Заміщені тетрагідропіранспіропіролідинон і тетрагідропіранспіропіперидинон, спосіб їх одержання й застосування в лікувальних цілях

Реферат: Даний винахід розкриває й заявляє групу заміщених N-фенілбіпіролідинкарбоксамідів з формулою (І) R2 O O N N N n m n p R1 , (I) де R1, R2, m, n і р представлені відповідно до опису, наведеного в даному документі. Більш конкретно, сполуки даного винаходу є модуляторами рецепторів Н3 і, отже, придатні для використання як фармацевтичних засобів, особливо при лікуванні й (або) запобіганні різним захворюванням, модульованим рецепторами Н3, включаючи захворювання, пов'язані із центральною нервовою системою. UA 104880 C2 (12) UA 104880 C2 Крім того, у даному винаході також розкриваються способи одержання заміщених Nфенілбіпіролідинкарбоксамідів і їх проміжних сполук. R2 O O N N m n N p R1 UA 104880 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Рівень техніки Галузь винаходу Даний винахід стосується групи заміщених похідних тетрагідропіранспіропіролідинону й тетрагідропіранспіропіперидинону. Сполуки даного винаходу є модуляторами рецепторів H3 і, отже, придатні для використання як фармацевтичні засоби, особливо при лікуванні й (або) запобіганні різним захворюванням, модульованим рецепторами H3, включаючи захворювання, пов'язані із центральною нервовою системою. Крім того, даний винахід також стосується способів одержання заміщених тетрагідропіранспіропіролідинону й тетрагідропіранспіропіперидинону і їх проміжних сполук. Опис галузі техніки Гістамін є універсальною молекулою-месенджером, що виділяється мастоцитами, ентерохромафіноподібними клітинами й нейронами. Фізіологічна дія гістаміну опосередкована чотирма фармакологічно визначуваними рецепторами (H1, H2, H3 і H4). Усі гістамінові рецептори мають сім трансмембранних доменів і належать до суперсімейства рецепторів, зв'язаних з G-білком (GPCR). Рецептор Н1 був першим членом сімейства гістамінових рецепторів, які вдалося визначити фармакологічно, у процесі розробки класичних антигістамінових препаратів (антагоністів), наприклад дифенгідраміну й фексофенадину. Незважаючи на те, що антагонізм рецептора Н1 в імунній системі звичайно використовується для лікування алергійних реакцій, рецептор Н1 також експресується в різних периферичних тканинах і центральній нервовій системі (ЦНС). У головному мозку Н1 бере участь у контролі неспання, настрою, апетиту й секреції гормонів. Рецептор Н2 також експресується в ЦНС, де він може модулювати декілька процесів, у тому числі когнітивну функцію. Разом з тим антагоністи рецепторів Н2 в основному розроблялися для поліпшення стану при виразках шлунка за рахунок інгібування опосередкованої гістамінами секреції шлункової кислоти парієтальними гландулоцитами. До класичних Н2 антагоністів належать циметидин, ранітидин і фамотидин. Слід також зазначити, що функція рецепторів Н4 як і раніше точно не встановлена, але вона може мати відношення до імунного регулювання й запальних процесів. З іншого боку, рецептори Н3 також були фармакологічно ідентифіковані в ЦНС, серці, легенях і шлунку. Рецептор Н3 суттєво відрізняється від інших гістамінових рецепторів, демонструючи низьку гомологію послідовності (Н1: 30%, H2: 28%, H4: 51%). Н3 є пресинаптичним ауторецептором на гістамінових нейронах у головному мозку, а також пресинаптичним гетерорецептором у нейронах, що не містять гістаміну, у центральній і периферичної нервових системах. Крім гістаміну, Н3 також модулює вивільнення й/або синтез інших нейтротрансмітерів, у тому числі ацетилхоліну, дофаміну, норепінефрину й серотоніну. Особливо важливо відзначити, що опосередкована Н3 пресинаптична модуляція вивільнення гістаміну забезпечує активне регулювання рецепторів Н1 і Н2 у головному мозку. Модулюючи множину каналів передачі сигналів нейротрансмітера, Н3 може брати участь у всіляких фізіологічних процесах. Насправді, результати великих доклінічних досліджень показують, що Н3 відіграє певну роль у когнітивності, циклі сон-неспання й енергетичному гомеостазі. Модулятори функції Н3 можуть використовуватися для лікування розладів центральної нервової системи, таких як когнітивні порушення при шизофренії (КПШ), деменція типу Альцгеймера (ДТА), шизофренія, хвороба Альцгеймера, синдром дефіциту уваги з гіперактивністю, хвороба Паркінсона, депресія, епілепсія, розлади сну (нарколепсія й безсоння), серцево-судинні захворювання (гострий інфаркт міокарда), захворювання органів дихання (астма), ожиріння й шлунково-кишкові розлади. Див., у загальному випадку, Hancock, Biochem. Pharmacol. 2006 Apr 14;71(8):1103-13 і Esbenshade et al. Mol Interv. 2006 Apr;6(2):77-88, 59. У патенті США № 7,223,788 розкривається група сполук, у тому числі заміщених біспіролідинів, що мають антагоністи рецептора меланінконцентруючого гормону (МКГ). Однак не наводяться відомості про активність сполук, представлених у даному документі, відносно сайта рецептора Н3. Усі наведені тут джерела включаються в даний документ повністю посиланням на них. Таким чином, метою даного винаходу є надати групу заміщених тетрагідропіранспіропіролідинону й тетрагідропіранспіропіперидинону як селективних рецепторів Н3 для лікування регульованих рецептором Н3 порушень ЦНС. Також метою даного винаходу є надати процеси одержання заміщених тетрагідропіранспіропіролідинону й тетрагідропіранспіропіперидинону, як зазначено в даному документі. Інші цілі й інші сфери застосування даного винаходу стануть очевидні з детального опису, представленого нижче. 1 UA 104880 C2 Короткий опис винаходу До даного часу було встановлено, що сполуки з формулою (I) можна використовувати як антагоністи і/або зворотні агоністи рецепторів Н3. Отже, відповідно до практики даного винаходу, пропонується сполука з формулою (I): R2 O O 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 N N N m p n R1 , (I) де m дорівнює 1 або 2; n дорівнює 1 або 2; p дорівнює 1 або 2; R1 - водень, (C1-C4)-алкіл, CF3, (C1-C4)-алкоксі-(C1-C4)-алкіл; R2 - водень, галоген, (C1-C4)-алкіл або CF3. Даний винахід також включає різні солі сполук з формулою (I), у тому числі різні енантіомери або діастереомери сполук з формулою (I). В інших аспектах даного винаходу також пропонуються різні лікарські препарати, що містять одну або більше сполук з формулою (I), а також їх застосування в лікувальних цілях для купірування різних захворювань, частково або повністю опосередкованих рецепторами H3. Докладний опис винаходу Використовувані в даному документі терміни мають наступні значення: Використовуваний в даному документі вираз "(C1-C4)-алкіл" включає метильну й етильну групи, а також лінійні або розгалужені пропільну й бутильну групи. Конкретними алкільними групами є метильна, етильна, н-пропільна, ізопропільна й трет-бутильна. Похідні вирази, такі як "(C1-C4)-алкокси", "(C1-C4)-алкоксі-(C1-C4)-алкіл" або "гідроксі-(C1-C4)-алкіл", слід тлумачити відповідним чином. Використовуваний тут вираз "(C1-C6)-перфторалкіл" означає, що всі атоми водню в зазначеній алкільній групі заміщені атомами фтору. Наочними прикладами є трифторметильна й пентафторетильна й лінійні або розгалужені гептафторпропільна, нонафторбутильна, ундекафторпентильна й тридекафторгексильна групи. Похідний вираз "(C1-C6)-перфторалкил" слід тлумачити відповідним чином. "Галоген" означає хлор, фтор, бром або йод. Використовуваний тут термін "пацієнт" означає теплокровних тварин, наприклад щурів, мишей, собак, кішок, морських свинок і приматів, таких як люди. Використовуваний в даному документі вираз "фармацевтично прийнятний носій" означає нетоксичний розчинник, диспергатор, наповнювач, допоміжну або іншу речовину, яку змішують зі сполукою, що складає предмет даного винаходу, щоб утворювати лікарський препарат, тобто лікарську форму, яку можна вводити пацієнту. Одним із прикладів такого носія є фармацевтично прийнятна олія, звичайно використовувана для парентерального введення. Використовуваний у даному документі термін "фармацевтично прийнятні солі" означає, що солі сполук даного винаходу можуть використовуватися в лікарських препаратах. Разом з тим і інші солі можуть бути корисні в приготуванні сполук відповідно до даного винаходу або їх фармацевтично прийнятних солей. До придатних фармацевтично прийнятних солей сполук даного винаходу належать солі, утворені при додаванні кислот, які можуть одержуватися, наприклад, при змішуванні розчину сполуки відповідно до даного винаходу з розчином фармацевтично прийнятної кислоти, наприклад соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, азотної кислоти, сульфамінової кислоти, сірчаної кислоти, метансульфонової кислоти, 2гідроксіетансульфонової кислоти, п-толуолсульфонової кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти, гідроксималеїнової кислоти, яблучної кислоти, аскорбінової кислоти, бурштинової кислоти, глутарової кислоти, оцтової кислоти, пропіонової кислоти, саліцилової кислоти, коричної кислоти, 2-феноксибензойної кислоти, гідроксибензойної кислоти, фенілоцтової кислоти, бензойної кислоти, щавлевої кислоти, лимонної кислоти, винної кислоти, гліколевої кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, вугільної кислоти або фосфорної кислоти. Можуть також одержуватися кислі солі металів, наприклад моногідроортофосфат натрію й гідросульфат калію. Крім того, одержувані таким чином солі можуть являти собою моно- або дизаміщені кислі солі й можуть бути в значній мірі зневодненими або існувати у формі гідратів. Більше того, якщо сполуки даного винаходу 2 UA 104880 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 включають кислотну функціональну групу, то до їх придатних фармацевтично прийнятних солей можуть бути віднесені солі лужних металів, наприклад солі натрію або калію, солі лужноземельних металів, наприклад солі кальцію або магнію, і солі, утворені придатними органічними лігандами, наприклад четвертинні амонієві солі. Вираз "стереоізомери" є загальним терміном, використовуваним для всіх ізомерів індивідуальних молекул, які відрізняються тільки просторовою орієнтацією своїх атомів. До них, як правило, належать дзеркальні ізомери, які звичайно існують при наявності принаймні одного центру асиметрії (енантіомери). Якщо сполуки, що складають предмет даного винаходу, мають два або більше центрів асиметрії, вони можуть також існувати у формі діастереоізомерів, крім того, деякі індивідуальні молекули можуть існувати у формі геометричних ізомерів (цис/транс). Аналогічним чином, сполуки даного винаходу можуть існувати в суміші двох або більше структурно відмінних форм, які знаходяться у стані швидкої рівноваги, звичайно відомих як таутомери. До характерних прикладів таутомерів належать кетоенольні таутомери, фенолкетонні таутомери, нітрозооксимні таутомери, іміноенамінові таутомери та ін. Слід розуміти, що всі подібні ізомери і їх суміші в будь-якій пропорції входять у сферу охоплення даного винаходу. Використовувані в даному документі позначення "R" і "S" застосовуються як повсюдно застосовувані в органічній хімії для вказування специфічної конфігурації хірального центру. Позначення "R" (rectus, правий) стосується конфігурації хірального центру з розташуванням вищих по пріоритету груп за годинниковою стрілкою (від групи з найбільшим пріоритетом до групи із другим найменшим), якщо дивитися уздовж зв'язку в напрямку групи, з найменшим пріоритетом. Позначення "S" (sinister, лівий) стосується конфігурації хірального центру з розташуванням вищих по пріоритету груп проти годинникової стрілки (від групи з найбільшим пріоритетом до групи із другим найменшим), якщо дивитися уздовж зв'язку в напрямку групи, з найменшим пріоритетом. Пріоритет груп визначається правилами послідовності, причому пріоритет, у першу чергу, оснований на атомному номері (у порядку убування атомних номерів). Перелік і обговорення пріоритету груп наводиться в роботі Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Mander, editors, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Крім системи (R)-(S), у даному документі може також застосовуватися більш стара система D-L для позначення абсолютної конфігурації, особливо стосовно амінокислот. У даній системі формула проекції Фішера орієнтується таким чином, щоб перший атом вуглецю основного ланцюга знаходився у верхній частині. Префікс "D" використовується для опису абсолютної конфігурації ізомеру, у якому функціональна (визначальна) група знаходиться праворуч від вуглецю хірального центру, а "L" - для ізомеру, у якому вона розташована ліворуч. У широкому розумінні передбачається, що термін "заміщений" включає всі допустимі замісники органічних сполук. У наведеному в даному документі ряді конкретних здійснень термін "заміщений" означає заміщений одним або декількома замісниками, які незалежним чином вибираються із групи, що включає (C1-C6)-алкіл, (C2-C6)-алкеніл, (C1-C6)-перфторалкіл, феніл, гідрокси, CO2H, ефір, амід, (C1-C6)-алкокси, (C1-C6)-тіоалкіл, (C1-C6)-перфторалкокси, NH2, Cl, Br, I, F, NH(нижчий алкіл) і -N(нижчий алкіл)2. Разом з тим у зазначених здійсненнях може також використовуватися будь-який інший з придатних замісників, відомих фахівцям. "Терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, ефективну для лікування названого захворювання, розладу або стану. Термін "лікування" означає: (i) профілактику захворювання, розладу або стану у пацієнта, який може бути схильний до захворювання, розладу й/або стану, однак його наявність ще не була діагностована; (іі) пригнічення захворювання, розладу або стану, тобто уповільнення його розвитку; або (ііі) усунення захворювання, розладу або стану, тобто, регресія захворювання, розладу й/або стану. Отже, відповідно до даного винаходу, пропонується сполука з формулою I: R2 O O N N N m p n R1 де m дорівнює 1 або 2; 3 , (I) UA 104880 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 n дорівнює 1 або 2; p дорівнює 1 або 2; R1 - водень, (C1-C4)-алкіл, CF3, (C1-C4)-алкоксі-(C1-C4)-алкіл; R2 - водень, галоген, (C1-C4)-алкіл або CF3. Даний винахід також включає різні солі сполук з формулою (I), у тому числі різні енантіомери або діастереомери сполук з формулою (I). Як відзначено вище й у конкретних прикладах, що наводяться нижче, усі солі, які можуть бути утворені, включаючи фармацевтично прийнятні солі, є частиною даного винаходу. Як також було відзначено вище й у продовженні даного документа, усі можливі енантіомерні й діастереомерні форми сполук з формулою (I) є частиною даного винаходу. В одному зі здійснень пропонуються сполуки з формулою (I), де m, n і p дорівнюють 1, R1 метил, етил, ізопропіл, н-пропіл або метоксиметил, R2 - водень, фтор, хлор, метил, етил або CF3. В іншому здійсненні даного винаходу пропонується сполука з формулою (I), де n дорівнює 2 і m дорівнює 1 або n дорівнює 1 і m дорівнює 2, p дорівнює 1 або 2, R1 - метил, етил, ізопропіл, н-пропіл або метоксиметил, R2 - водень, фтор, хлор, метил, етил або CF3. У наступному аспекті даного винаходу можна перелічити наступні сполуки, що входять без обмеження в сферу застосування даного винаходу: 2-[2-метил-4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1он; 2-[2-метил-4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан1-он; 2-[4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1-он; 2-[3-фтор-4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1он; 2-{2-метил-4-[4-((S)-2-метилпіролідин-1-іл)-піперидин-1-іл]-феніл}-8-окса-2азаспіро[4.5]декан-1-он; 2-[2-метил-4-((2R,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1он; 2-[4-(2-етил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-2-фторфеніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1-он; 2-[2-фтор-4-(2-ізопропіл-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1-он; 2-[2-фтор-4-(2-пропіл-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1-он; 2-{2-фтор-4-[4-((S)-2-метилпіролідин-1-іл)-піперидин-1-іл]-феніл}-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан1-он; 2-[2-фтор-4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1он; 2-[2-фтор-4-((S)-2-метил-[1,4']біпіперидиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1-он; 2-{4-[4-(2-ізопропілпіролідин-1-іл)-піперидин-1-іл]-феніл}-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1-он; 2-{4-[4-(2-пропілпіролідин-1-іл)-піперидин-1-іл]-феніл}-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1-он; 2-[4-(2-метоксиметил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1-он; 2-{4-[4-((S)-2-метилпіролідин-1-іл)-піперидин-1-іл]-феніл}-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1-он; 2-[3-фтор-4-(2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан-1-он; 2-{4-[4-(2-етилпіролідин-1-іл)-піперидин-1-іл]-2-трифторметилфеніл}-8-окса-2азаспіро[4.5]декан-1-он; 2-{4-[4-(2-ізопропілпіролідин-1-іл)-піперидин-1-іл]-2-трифторметилфеніл}-8-окса-2азаспіро[4.5]декан-1-он; 2-[4-(2-пропіл-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-2-трифторметилфеніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1он; 2-{4-[4-((S)-2-метилпіролідин-1-іл)-піперидин-1-іл]-2-трифторметилфеніл}-8-окса-2азаспіро[4.5]декан-1-он; 2-[4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-2-трифторметилфеніл]-8-окса-2азаспіро[4.5]декан-1-он; 2-[4-((S)-2-метил-[1,4']біпіперидиніл-1'-іл)-2-трифторметилфеніл]-8-окса-2азаспіро[4.5]декан-1-он; 2-{2-етил-4-[4-(2-пропілпіролідин-1-іл)-піперидин-1-іл]-феніл}-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1он; 2-{2-етил-4-[4-(2-метоксиметилпіролідин-1-іл)-піперидин-1-іл]-феніл}-8-окса-2азаспіро[4.5]декан-1-он; 2-[2-етил-4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1-он; 2-[2-фтор-4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан-1 4 UA 104880 C2 он; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-[2-метил-4-((2R,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан1-он; 2-[2-метил-4-((2R,3'R)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1он; 2-[2-метил-4-((2S,3'R)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1он; 2-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1-он; 2-[2-метил-4-((2R,3'R)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан1-он; 2-[2-метил-4-((2S,3'R)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан1-он; 2-[4-((2R,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан-1-он; 2-[4-((2R,3'R)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан-1-он; 2-[4-((2S,3'R)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан-1-он; 2-[4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан-1-он; 2-[2-фтор-4-((2R,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан-1он; 2-[2-фтор-4-((2R,3'R)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан-1он і 2-[2-фтор-4-((2S,3'R)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан-1он. Усі перераховані вище сполуки можуть також включати, де це можливо, відповідні солі, у тому числі їх фармацевтично прийнятні солі. У наступному аспекті даного винаходу можна перелічити наступні сполуки, що входять без обмеження в сферу застосування сполуки з формулою (I) даного винаходу: 2-[2-метил-4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1он; 2-[2-метил-4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан1-он; 2-[4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1-он; 2-[3-фтор-4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1он; 2-{2-метил-4-[4-((S)-2-метилпіролідин-1-іл)-піперидин-1-іл]-феніл}-8-окса-2азаспіро[4.5]декан-1-он; 2-[2-метил-4-((2R,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1он; 2-{2-фтор-4-[4-((S)-2-метилпіролідин-1-іл)-піперидин-1-іл]-феніл}-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан1-он; 2-[2-фтор-4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1он; 2-[2-фтор-4-((S)-2-метил-[1,4']біпіперидиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1-он; 2-{4-[4-((S)-2-метилпіролідин-1-іл)-піперидин-1-іл]-феніл}-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1-он; 2-[3-фтор-4-(2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан-1-он; 2-{4-[4-((S)-2-метилпіролідин-1-іл)-піперидин-1-іл]-2-трифторметилфеніл}-8-окса-2азаспіро[4.5]декан-1-он; 2-[4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-2-трифторметилфеніл]-8-окса-2азаспіро[4.5]декан-1-он; 2-[4-((S)-2-метил-[1,4']біпіперидиніл-1'-іл)-2-трифторметилфеніл]-8-окса-2азаспіро[4.5]декан-1-он; 2-[2-етил-4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1-он; 2-[2-фтор-4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан-1он; 2-[2-метил-4-((2R,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан1-он; 2-[2-метил-4-((2R,3'R)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1он; 2-[2-метил-4-((2S,3'R)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1он; 2-[2-метил-4-((2R,3'R)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан 5 UA 104880 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1-он; 2-[2-метил-4-((2S,3'R)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан1-он; 2-[4-((2R,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан-1-он; 2-[4-((2R,3'R)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан-1-он; 2-[4-((2S,3'R)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан-1-он; 2-[4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан-1-он; 2-[2-фтор-4-((2R,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан-1он; 2-[2-фтор-4-((2R,3'R)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан-1он і 2-[2-фтор-4-((2S,3'R)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан-1он. Усі можливі солі перерахованих вище сполук, у тому числі фармацевтично прийнятні солі, також є частиною даного винаходу. У наступному аспекті даного винаходу можна перелічити наступні сполуки, що входять у сферу застосування даного винаходу: 2-[2-метил-4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1он; 2-[2-метил-4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан1-он; 2-[4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1-он; 2-[3-фтор-4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1он; 2-[2-метил-4-((2R,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1он; 2-[2-фтор-4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1он; 2-[3-фтор-4-(2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан-1-он; 2-[4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-2-трифторметилфеніл]-8-окса-2азаспіро[4.5]декан-1-он; 2-[2-етил-4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1-он; 2-[2-фтор-4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан-1он; 2-[2-метил-4-((2R,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан1-он; 2-[2-метил-4-((2R,3'R)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1он; 2-[2-метил-4-((2S,3'R)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1он; 2-[2-метил-4-((2R,3'R)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан1-он; 2-[2-метил-4-((2S,3'R)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан1-он; 2-[4-((2R,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан-1-он; 2-[4-((2R,3'R)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан-1-он; 2-[4-((2S,3'R)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан-1-он; 2-[4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан-1-он; 2-[2-фтор-4-((2R,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан-1он; 2-[2-фтор-4-((2R,3'R)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан-1он і 2-[2-фтор-4-((2S,3'R)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан-1он. Усі можливі солі перерахованих вище сполук, у тому числі фармацевтично прийнятні солі, також є частиною даного винаходу. У наступному аспекті даного винаходу можна перелічити наступні сполуки, що входять у сферу застосування даного винаходу: 2-[2-метил-4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1он; 6 UA 104880 C2 5 10 15 20 25 30 2-[2-метил-4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан1-он; 2-[4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1-он; 2-[2-фтор-4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1он; 2-[2-етил-4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1-он; 2-[2-фтор-4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан-1он; 2-[4-((2R,3'R)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан-1-он; 2-[4-((2S,3'R)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан-1-он; 2-[4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан-1-он; 2-[2-фтор-4-((2R,3'R)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан-1он і 2-[2-фтор-4-((2S,3'R)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан-1он. Усі можливі солі перерахованих вище сполук, у тому числі фармацевтично прийнятні солі, також є частиною даного винаходу. У наступному аспекті даного винаходу можна перелічити наступні сполуки, що входять у сферу застосування даного винаходу: 2-[2-метил-4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1он; 2-[2-метил-4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан1-он; 2-[4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1-он; 2-[2-фтор-4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1он; 2-[2-фтор-4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан-1он і 2-[4-((2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніл]-9-окса-2-азаспіро[5.5]ундекан-1-он. Усі можливі солі перерахованих вище сполук, у тому числі фармацевтично прийнятні солі, також є частиною даного винаходу. Ще в одному аспекті даного винаходу сполука даного винаходу може бути представлена певною стереоізомеричною формою формули (II): R2 O O N N N m p n 35 40 45 50 55 R1 , (II) де R1, R2, m, n і p представлені відповідно до визначень вище. Сполуки даного винаходу можуть бути синтезовані будь-яким з відомих фахівцям методів. Зокрема, деякі вихідні матеріали, використовувані при одержанні сполук даного винаходу, є відомими або комерційно доступними. Сполуки даного винаходу й деякі вихідні сполуки також можуть бути одержані методами, використовуваними для одержання аналогічних сполук, як повідомляється в літературі, а також як описано далі в даному документі. Див., наприклад, Larock R. C., "Comprehensive Organic Transformations", VCH publishers, 1989. Також добре відомо, що в різних органічних реакціях може виникати необхідність захистити реакційні функціональні групи, наприклад аміногрупи, щоб уникнути їх небажаної участі в реакціях. Звичайні захисні групи можуть використовуватися згідно зі стандартними процедурами, відомими фахівцям в даній галузі, наприклад, див. Greene T.W. and Wuts P.G.M., "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, Inc., 1991. Наприклад, придатні амінозахисні групи включають, без обмеження, сульфоніл (наприклад, тозил), ацил (наприклад, бензилоксикарбоніл або трет-бутоксикарбоніл) і арилалкіл (наприклад, бензил), які можуть бути надалі видалені гідролізом або гідруванням, залежно від конкретного випадку. Інші придатні амінозахисні групи включають трифторацетил [-C(=O)CF3], який може бути видалений каталізованим основами гідролізом, або твердофазна полімернозв'язана бензильна група, така як зв'язана з полімером Мерріфілда 2,6-диметоксибензильна група (лінкер Елмана) або 2,6диметокси-4-[2-(полістирилметоксі)етокси]бензил, який може бути видалений кислотнокаталізованим гідролізом, наприклад ТФК. Більш конкретно, описані в даному документі сполуки й різні попередники, використані для 7 UA 104880 C2 5 10 15 них, можуть бути синтезовані за допомогою наступних методів, зазначених у схемах 1-7, де R1, R2, m, n і p відповідають визначенням, наведеним для формули I, якщо не зазначене інше. Наприклад, на схемі 1 наведений приклад одержання проміжної сполуки з формулою (4), у якій R1, m і p відповідають визначенню в даному документі. Спочатку на стадії 1, схема 1, придатним чином захищений (наприклад трет-бутоксикарбонілом (ВОС)) піролідинон з формулою (1) конденсується із шуканим заміщеним піролідином з формулою (2) будь-якими відомими методами відновного амінування для утворення проміжної сполуки з формулою (3). Так, подібні реакції конденсації звичайно протікають у присутності відновлювальних агентів, таких як триацетоксиборгідрид, в інертній атмосфері, наприклад в атмосфері азоту. Реакція може протікати при значеннях температури й тиску нижче кімнатних, при кімнатних значеннях або при значеннях вище кімнатних. Звичайно такі реакції протікають при кімнатній температурі й атмосферному тиску азоту. Реакційну суміш потім обробляють за допомогою процесів, відомих фахівцям у даній галузі, для виділення проміжної сполуки з формулою (3). На стадії 2, схема 1, у проміжній сполуці (3) потім видаляються захисні групи для утворення шуканого [1,3']-піролідинілпіролідину з формулою (4). Такі реакції видалення захисних груп звичайно протікають у кислому середовищі, наприклад у присутності соляної кислоти, при температурі нижче кімнатної до кімнатної температури, наприклад у діапазоні температур від приблизно -10°C до кімнатної температури. Однак також можуть використовуватися інші придатні температури реакції, залежно від характеру проміжної сполуки з формулою (3). 20 25 30 35 40 На схемі 2 наведений приклад одержання енантіомерно чистих ізомерів [1,3']піролідинілпіролідину з формулою (9), де R1, m і p відповідають визначенню в даному документі. На стадії 1, схема 2, придатним чином захищений (наприклад ВОС) піролідиновий або піперидиновий спирт із формулою (5) обробляється п-толуолсульфонілхлоридом для утворення проміжної сполуки з формулою (6). Дана реакція може проводитися з використанням будь-якого методу, відомого фахівцям в даній галузі, наприклад проведення реакції в присутності придатної основи, наприклад триетиламіну й DMAP, у придатному органічному розчиннику, переважно апротонному розчиннику, наприклад дихлорметані, при температурах, які нижче температури навколишнього середовища або дорівнюють їй. На стадії 2, схема 2, проміжна сполука з формулою (6) конденсується із шуканим піролідином або піперидином з формулою (7). Такі реакції конденсації також можуть бути проведені з використанням будь-якого відомого фахівцям методу для одержання проміжної сполуки з формулою (8). Як правило, такі реакції конденсації проводяться в присутності основи, наприклад карбонату калію, у присутності розчинників, таких як ацетонітрил, при температурі навколишнього середовища або підвищеній температурі. На стадії 3, схема 2, проміжна сполука з формулою (8) потім реагує з кислотою, наприклад соляною кислотою, у придатному розчиннику, наприклад діоксані, з утворенням шуканого стереоспецифічного ізомеру проміжної сполуки з формулою (9). До даного часу встановлено, що проміжні сполуки з формулою (9) можуть легко одержуватися відповідно до процесу даного винаходу з високою енантіомерною чистотою, причому конкретні деталі даного процесу наводяться нижче в даному документі в різних прикладах. У загальному випадку, енантіомерну 8 UA 104880 C2 чистоту можна визначити за допомогою хіральної ВЕРХ. 5 10 15 20 25 На схемі 3 наведений приклад одержання проміжного амінофенілпіролідинілпіролідину з формулою (12), де R1, R2, m і p відповідають визначенню в даному документі. На стадії 1, схема 3, належним чином заміщений нітробензол з формулою (10), де X, що позначає прийнятну відхідну групу, наприклад Cl, F, Br або трифлат (OTf), конденсується з [1,3']піролідинілпіролідином з формулою (4) для одержання проміжної сполуки з формулою (11). Такі реакції відновлення також можуть проводитися з використанням будь-якого з відомих у даній галузі методів. Наприклад, така реакція заміщення може проводитися в полярному розчиннику, такому як ДМСО, у присутності такої основи, як карбонат калію, при кімнатній температурі або при температурі, що перевищує кімнатну. На стадії 2, схема 3, проміжна сполука з формулою (11) відновлюється шляхом гідрування або іншими відомими хімічними методами, наприклад шляхом використання двохлористого олова в соляній кислоті, для утворення основної проміжної сполуки (12). На схемі 4 наведений приклад одержання сполук з формулою (16). На стадії 1, схема 4, комерційно доступні ефіри тетрагідропіран-4-карбонової кислоти, наприклад метиловий або етиловий ефір формули (13), обробляють відповідною основою, такою як nBuLi, у присутності ГМФА в ТГФ, з наступним додаванням алкенілгалогенідів, для одержання проміжної сполуки з формулою (15). Дана реакція може проводитися з використанням будь-якого методу, відомого фахівцям в даній галузі, наприклад, описаного в літературі (Nagumo S., Matoba A., et al., Tetrahedron, 2002, 58(49), 9871-9877; Stafford J.A., Heathcock C.H., J. Org. Chem., 1990, 55(20), 5433-5434). На стадії 2, схема 4, алкен (15) розщеплюють за допомогою OsO 4 і NaIO4 на пропанол і воду з утворенням альдегіду (16). 9 UA 104880 C2 5 10 15 Сполуки даного винаходу можуть бути одержані за допомогою проміжних сполук, що готуються згідно зі схемами 1-4, іпотім з використанням способу (А) або способу (В), як більш докладно показано нижче. На схемі 5 показаний спосіб одержання сполук даного винаходу з використанням способу (А). На стадії 1, схема 5, альдегід з формулою (16) конденсують із шуканою проміжною сполукою з формулою (12) будь-якими відомими методами відновного амінування для утворення проміжної сполуки з формулою (17). Так, подібні реакції конденсації звичайно протікають у присутності відновлювальних агентів, таких як триацетоксиборгідрид, в інертній атмосфері, наприклад в атмосфері азоту. Реакція може протікати при температурі й тиску нижче кімнатних, при кімнатних або при температурі й тиску вище кімнатних. Звичайно такі реакції протікають при кімнатній температурі й атмосферному тиску азоту. Реакційну суміш потім обробляють за допомогою процесів, відомих фахівцям у даній галузі, для виділення проміжної сполуки з формулою (17). Потім викликають циклізацію каталітичною кількістю основи, наприклад трет-бутоксиду калію, в апротонних розчинниках, таких як ТГФ, для утворення сполук з формулою (18). 20 На схемах 6 і 7 показаний спосіб одержання сполук даного винаходу з використанням 10 UA 104880 C2 5 10 способу (В). Альдегід з формулою (16) конденсують із шуканим комерційно доступним бромідом з формулою (19) будь-якими відомими методами відновного амінування для утворення проміжної сполуки з формулою (20). Так, подібні реакції конденсації звичайно протікають у присутності відновлювальних агентів, таких як триацетоксиборгідрид, в інертній атмосфері, наприклад в атмосфері азоту. Реакція може протікати при температурі й тиску нижче кімнатних, при кімнатних або при температурі й тиску вище кімнатних. Звичайно такі реакції протікають при кімнатній температурі й атмосферному тиску азоту. Реакційну суміш потім обробляють за допомогою процесів, відомих фахівцям у даній галузі, для виділення проміжної сполуки з формулою (20). Потім викликають циклізацію каталітичною кількістю основи, наприклад третбутоксиду калію, в апротонних розчинниках, таких як ТГФ, для утворення сполук з формулою (21). Проміжну сполуку з формулою (21) потім конденсують із проміжною сполукою аміну (4) або (9), приготовленою згідно зі схемами 6 і 7, для одержання сполук даного винаходу (18). 15 20 Як вже відзначалося вище в даному документі, сполуки даного винаходу можна без складностей перетворювати в солі. Зокрема, сполуки даного винаходу є основними, і такі сполуки корисні у формі вільної основи або у формі фармацевтично прийнятної солі такої сполуки, одержаної при додаванні кислоти. Солі, одержані при додаванні кислот, можуть бути 11 UA 104880 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 більш зручною формою при використанні, і на практиці використання солі, по суті, зводиться до використання форми вільної основи. Кислоти, які можуть бути використані для приготування таких солей, включають переважно такі кислоти, які дають при комбінації їх з вільною основою фармацевтично прийнятні солі, тобто солі, аніони яких не токсичні для пацієнта у фармацевтичних дозах солей, і позитивний інгібувальний ефект, здійснюваний вільною основою, не руйнується побічними ефектами, приписуваними аніонам. Незважаючи на те, що фармацевтично прийнятні солі зазначеної основної сполуки є переважними, усі солі, одержані при приєднанні кислот, корисні як джерела форм вільної основи, навіть якщо конкретна сіль як така необхідна тільки як проміжний продукт, як, наприклад, у випадку, коли сіль утворюється тільки з метою очищення й ідентифікації або коли вона використовується як проміжна сполука в приготуванні фармацевтично прийнятної солі шляхом іонообмінних процесів. В іншому аспекті даного здійснення за допомогою сполуки даного винаходу можна попереджати й (або) лікувати конкретне захворювання, розлад або стан, включаючи, серед інших, наступні: розлади сну (конкретні приклади включають, серед іншого, нарколепсію, синдром дефіциту уваги, порушення циркадного ритму сну, обструктивне сонне апное, синдром періодичних рухів кінцівок і синдром неспокійних ніг, надмірну сонливість і млявість, які є побічним ефектом лікарського препарату, і т. д.), неврологічні розлади (як конкретні приклади можна назвати, серед іншого, деменцію, хворобу Альцгеймера, розсіяний склероз, епілепсію й нейропатичний біль), нейропсихологічні й когнітивні розлади (конкретні приклади включають, без обмеження, шизофренію, синдром гіперактивності з дефіцитом уваги, хворобу Альцгеймера, депресію, сезонні афективні розлади й когнітивні порушення). У число розладів також входять когнітивне порушення при шизофренії (КПШ), тривожні розлади, такі як генералізований тривожний розлад, панічний розлад, посттравматичний стресовий стан і великий депресивний розлад. Інші розлади включають деменцію типу Альцгеймера (ДТА), когнітивні розлади, пов'язані з неврологічними захворюваннями, такими як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона або хвороба Хантінгтона, вікове когнітивне порушення, помірне когнітивне порушення, судинну деменцію, деменцію тілець Леві й будь-які інші порушення когнітивної здатності, пов'язані з когнітивними розладами. Як показано нижче в конкретних прикладах даного документа, сполуки з формулою (I) зв'язуються з рецепторами Н3 і проявляють зворотний агонізм стосовно функціональної активності Н3. Тому сполуки даного винаходу можуть бути корисні для лікування захворювань або станів, які полегшують лігандами рецептора Н3. Більш конкретно, сполуки даного винаходу є лігандами рецептора Н3, які модулюють функцію рецептора Н3, виступаючи як антагоністи активності рецептора. Крім того, сполуки даного винаходу можуть виступати як зворотні агоністи, які інгібують базальну активність рецептора, або ж можуть виступати як антагоністи, які повністю блокують дію агоністів, що активують рецептор. Більше того, сполуки даного винаходу можуть також бути частковими агоністами, які частково блокують або частково активують рецептор Н3, або можуть бути агоністами, які активують рецептор. Таким чином, сполуки даного винаходу можуть диференціально діяти як антагоністи, зворотні агоністи й/або часткові агоністи залежно від функціонального виходу, гістамінового тонусу й/або стану тканин. Відповідно, диференціальна активність цих сполук може допускати їх використання для лікування множини патологічних станів, які були конкретно перераховані вище. Так, одним аспектом даного винаходу є методика лікування захворювання у пацієнта, причому зазначене захворювання вибирається із групи, що включає порушення, пов'язане з розладом сну, деменцію, хворобу Альцгеймера, розсіяний склероз, когнітивний розлад, синдром гіперактивності з дефіцитом уваги й депресію, шляхом призначення даному пацієнту терапевтично ефективної дози сполуки з формулою (I). Для фахівця в даній галузі очевидно, що патології й патологічні стани, явно зазначені в даному документі, призначені не обмежувати, але скоріше ілюструвати ефективність сполук, що складають предмет даного винаходу. Так, необхідно розуміти, що сполуки даного винаходу можуть бути використані для лікування будь-якого захворювання, викликаного ефектами рецепторів H3. Іншими словами, як було відзначено вище, сполуки даного винаходу є модуляторами рецепторів H3 і можуть ефективно призначатися для полегшення хворобливого стану, який повністю або частково опосередкований рецепторами H3. Усі різні здійснення сполук даного винаходу, як зазначено в даному документі, можуть бути використані в способі лікування різних патологічних станів, як описано в даному документі. Як сформульовано в даному документі, сполуки, використовувані в способі даного винаходу, здатні протидіяти ефектам рецептора H3 і, таким чином, пом'якшувати дію й (або) стани, викликані активністю рецептора H3. У ще одному здійсненні способу даного винаходу сполуки даного винаходу можуть 12 UA 104880 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 призначатися будь-якими відомими способами. Особливо, сполуки даного винаходу можуть призначатися перорально, внутрішньом’язово, підшкірно, ректально, інтратрахеально, інтраназально, інтраперитонально або місцево. На закінчення, ще в одному здійсненні даного винаходу також пропонується лікарський препарат, що складається з фармацевтично прийнятного носія й сполуки з формулою (I), включаючи енантіомери, стереоізомери й таутомери зазначеної сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або похідні, причому зазначена сполука має загальну структуру, показану у формулі I, як описано в даному документі. Як описано в даному документі, лікарські препарати даного винаходу відрізняються інгібувальною дією H3 і, таким чином, застосовні при лікуванні будь-якого захворювання, стану або розладу, викликаного у пацієнта ефектами H3. Знову, як описано вище, усі переважні здійснення сполук даного винаходу, як розкрито в даному документі, можуть бути використані при одержанні лікарських препаратів, як описано в даному документі. Переважно, лікарські препарати даного винаходу представлені в дозованих формах, таких як таблетки, пігулки, капсули, порошки, гранули, стерильні парентеральні розчини або суспензії, дозовані аерозолі й рідкі розпилювані розчини, краплі, ампули, автоінжекторні пристрої або супозиторії, призначені для перорального, інтраназального, сублінгвального або ректального введення або введення за допомогою інгаляції або інсуфляції. Як альтернатива ці препарати можуть мати форму, оптимальну для щотижневого або щомісячного застосування; наприклад нерозчинна сіль активної сполуки, така як сіль деканоату, може бути пристосована для приготування депо для внутрішньом'язових ін'єкцій. Можливе використання полімеру, що руйнується, який містить активний інгредієнт. Для приготування твердих препаратів, таких як таблетки, основну діючу речовину змішують із фармацевтичним носієм, наприклад звичайними для таблеток інгредієнтами, такими як кукурудзяний крохмаль, лактоза, сахароза, сорбіт, тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію, дикальцію фосфат або смоли, а також іншими фармацевтичними розріджувачами, такими як вода, щоб утворювати твердий попередній склад, що містить гомогенну суміш сполуки, що складає предмет даного винаходу, або її фармацевтично прийнятну сіль. Коли такі попередні препарати називають гомогенними, мається на увазі, що активний інгредієнт перемішаний рівномірним чином у всьому складі, і препарат можна розділити на стандартні лікарські форми, що мають рівну ефективність, наприклад таблетки, пігулки й капсули. Потім цей твердий попередній препарат розділяють на стандартні лікарські форми описаного вище типу, що містять від 0,1 до приблизно 500 мг активного інгредієнта, що складає предмет даного винаходу. Ароматизовані стандартні лікарські форми містять від 1 до 100 мг, наприклад 1, 2, 5, 10, 25, 50 або 100 мг, активного інгредієнта. Таблетки й пігулки нового препарату можуть бути покриті оболонкою або сформовані іншим способом, щоб забезпечити пролонговану дію лікарської форми. Наприклад, таблетка або пігулка може містити внутрішній і зовнішній дозовані компоненти, коли останній утворює оболонку, що містить перший компонент. Два компоненти можуть бути розділені ентеральним шаром, який не піддається руйнуванню в шлунку й дозволяє внутрішньому компоненту в незруйнованому стані потрапити у дванадцятипалу кишку, або відстрочити вивільнення. Як такі ентеральні шари або покриття можуть використовуватися різноманітні речовини, у тому числі ряд полімерних кислот і сумішей полімерних кислот з такими речовинами, як шелак, цетиловий спирт і ацетилцелюлоза. Рідкі форми, у яких нові сполуки, що складають предмет даного винаходу, можуть вводитися перорально або за допомогою ін'єкції, включають водні розчини, сиропи з придатним ароматизатором, водні й масляні суспензії й ароматизовані емульсії з їстівною олією, наприклад бавовняною, кунжутною, кокосовою або арахісовою олією, а також еліксири й аналогічні фармацевтичні носії. До придатних диспергувальних або суспендувальних речовин для водних суспензій належать синтетичні й натуральні смоли, наприклад трагакант, аравійська камедь, альгінат, декстран, натрійкарбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, полівінілпіролідон або желатин. Лікарські препарати даного винаходу можуть вводитися будь-якими відомими способами. У цілому фармацевтичні сполуки даного винаходу можуть вводитися перорально, внутрішньом’язово, підшкірно, ректально, інтратрахеально, інтраназально, інтраперитонально або місцево. Переважними способами введення лікарських препаратів даного винаходу є пероральний і інтраназальний шляхи. Будь-який з відомих способів введення лікарських препаратів пероральним або інтраназальним шляхом може використовуватися для введення лікарських препаратів даного винаходу. При лікуванні різних патологічних станів, описаних у даному документі, придатні дози становлять приблизно від 0,01 до 250 мг/кг на день, переважно приблизно від 0,05 до 100 мг/кг 13 UA 104880 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 на день, а особливо приблизно від 0,05 до 20 мг/кг на день. Сполуки можуть вводитися згідно зі схемою 1-4 рази на день. Даний винахід далі ілюструється наступними прикладами, які наводяться для цілей пояснення й жодним чином не обмежують сферу охоплення даного винаходу. Приклади (загальна частина) Використовувані в прикладах і наступних препаратах терміни мають наступні зазначені значення: кг означає кілограм, г - грам, мг - міліграм, мкг - мікрограм, пг - пікограм, ф - фунт, у унція, моль - моль, ммоль - мілімоль, мкмоль - мікромоль, нмоль - наномоль, л - літр, мл мілілітр, мкл - мікролітр, гал - галон, °С - градуси Цельсія, Rf - коефіцієнт утримання, ТПабо т. п. - точка плавлення, розкл. - розкладання, тк або т. к. - точка кипіння, мм Hg - тиск у міліметрах ртутного стовпа, см - сантиметр, нм - нанометр, абс. - абсолютний, конц. - концентрований, с концентрація в г/мл, ДМСО - диметилсульфоксид, ДМФ - N,N-диметилформамід, CDI - 1,1'карбонілдіімідазол, ДХМ або CH2Cl2 - дихлорметан, ДХЕ - 1,2-дихлоретан, HСl - соляна кислота, EtOAc - етилацетат, PBS - фосфатний буферний фізіологічний розчин, IBMX - 3-ізобутил-1метилксантин, PEG - поліетиленгліколь, MeОН - метанол, MeNH2 - метиламін, N2 - газоподібний азот, iPrOH - ізопропіловий спирт, Et2O - етиловий ефір, LAH - алюмогідрид літію, гептан - нгептан, HMBA-AM - амінометильна смола 4-гідроксиметилбензойної кислоти, PdCl2(dppf)2 комплекс із дихлорметаном дихлориду 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероценпаладію(II), HBTU - 2(1H-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуроній гексафторфосфату, DIEA діізопропілетиламін, CsF - фторид цезію, MeI - йодистий метил, AcN, MeCN або CH3CN ацетонітрил, ТФО - трифтороцтова кислота, ТГФ - тетрагідрофуран, НМП - 1-метил-2піролідинон, H2O - вода, BOC - трет-бутилоксикарбоніл, сольовий розчин - насичений водний розчин хлориду натрію, М - молярність, мМ - мілімолярність, мкМ - мікромолярність, нМ наномолярність, Н - нормальність, ТШХ - тонкошарова хроматографія, ВЕРХ - високоефективна рідинна хроматографія, МСВР - мас-спектр із високим розрізненням, В.П.В. - втрати при висушуванні, мкКі - мікрокюрі, в/о - внутрішньоочеревинно, в. в. - внутрішньовенно, безв. безводний, вод. - водний, хв. - хвилини, год. - години, д. - день, нас. - насичений, с - синглет, д дублет, т - триплет, к - квартет, м - мультиплет, дд - дублет дублетів, ш. - широкий, РХ рідинний хроматограф, МС - мас-спектрограф, ЕСІ/МС - іонізація електророзпиленням/масспектрограф, ЧУ - час утримання, М - молекулярний іон, ~ - приблизно. Реакції, як правило, проводять в атмосфері азоту. Розчинники висушують над сульфатом магнію й випарюють під вакуумом на роторному випарнику. Аналізи ТШХ виконують на планшетках із силікагелем EM Science 60 F254 із проявленням УФ-випромінюванням. Флеш1 хроматографію виконують на колонках Alltech, попередньо заповнених силікагелем. Спектри HЯМР одержують на частоті 300 МГц на спектрометрі Gemini 300 або Varian Mercury 300 з 5 мм датчиком ASW і звичайно записують при кімнатній температурі в дейтерованому розчиннику, такому як D2O, ДМСО-d6 або CDCl3, якщо не зазначене інше. Величини хімічного зсуву (δ) зазначені в мільйонних частках (м. ч.) відносно тетраметилсилану (TMS) як внутрішнього стандарту. Експерименти по рідинній хроматографії високого тиску й мас-спектрометрії (РХМС) для визначення часу втримування (RT) і відповідних мас іонів проводять із використанням одного з наступних методів. Мас-спектри (МС) записують на мас-спектрометрі Micromass. Як правило використовували іонізацію позитивним електророзпиленням зі скануванням маси m/z від 100 до 1000. Рідинну хроматографію здійснювали за допомогою бінарного насоса й дегазатора Hewlett Packard серії 1100; як допоміжні детектори використовували: УФ-детектор Hewlett Packard серії 1100, довжина хвилі = 220 нм, і випарний детектор світлорозсіювання (ELS) Sedere SEDEX 75, температура детектора = 46C, тиск N2 = 4 бар. LCT: градієнт (AcN+0,05% TFA):(H2O+0,05% TFA) = 5:95 (0 хв.) до 95:5 (2,5 хв.) до 95:5 (3 хв.). Колонка: YMC Jsphere 33x24 мкМ, 1 мл/хв. MUX: колонка: YMC Jsphere 33x2, 1 мл/хв. градієнт (AcN+0,05% TFA):(H2O+0,05% TFA) = 5:95 (0 хв.) до 95:5 (3,4 хв.) до 95:5 (4,4 хв.). LCT2: YMC Jsphere 33x2 4 мкМ, (AcN+0,05% TFA):(H2O+0,05% TFA) = 5:95 (0 хв.) до 95:5 (3,4 м хв.) до 95:5 (4,4 хв.) QU: YMC Jsphere 33x2 1 мл/хв., (AcN+0,08% мурашина кислота):(H 2O+0,1% мурашина кислота) = 5:95 (0 хв.) до 95:5 (2,5 хв.) до 95:5 (3,0 хв.) Наступні приклади описують методики, застосовувані для одержання різних вихідних матеріалів, використовуваних для приготування сполук даного винаходу. ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ Проміжна сполука (i) 14 UA 104880 C2 Трет-бутиловий ефір 2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-карбонової кислоти N N CH3 O O CH3 H3 C CH3 5 10 15 До розчину N-BOC-3-піролідинону (4,22 г, 22,9 ммоль) і 2-метилпіроліну (1,95 г, 22,9 ммоль) (сіль HСl одержана додаванням 22,9 мл 1М HСl в ефірі в розчин 2-метилпіроліну в ДХМ із наступним випарюванням) у ДХЕ (60 мл) повільно додавали порошкоподібний триацетоксиборгідрид натрію в струмені N2 при кімнатній температурі. Непрозорий розчин жовтуватого кольору перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. РХ/МС - m/z 255 і 199 (основний пік і пік M-tBu). Реакційну суміш гасили водним розчином NaHCO3 (100 мл). Дві фази фракціонували, і водну фазу екстрагували дихлорметаном (20 мл x 2). Об'єднані екстракти ДХМ промивали бікарбонатом натрію (10 мл) і сольовим розчином (5 мл x 2), сушили (безводним карбонатом калію), фільтрували й концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали на силікагелевій колонці, елююючи ДХМ і 7,5% MeОН у ДХМ, до одержання шуканої сполуки у вигляді рідини, 5,50 г (вихід: 94%). + МС: 255 (M+H ), ТШХ: 0,5 (10% MeОН у ДХМ). Проміжна сполука (ii) Гідрохлорид 2-метил-[1,3']біпіролідинілу N . N H 20 25 30 2HCl CH3 Трет-бутиловий ефір 2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-карбонової кислоти (5,50 г, 21,62 ммоль) обробляли 20 мл 4M HСl у діоксані при темп. 0°C. Розчин перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом ночі. Аналіз ТШХ (10% MeОН у ДХМ) не показав присутності вихідного матеріалу. N2 був пропущений через розчин у процесі перемішування. Вихідний потік пропускали через розчин KОН протягом 30 хв., щоб поглинути HСl. Розчинник відганяли випарюванням до сухого стану для одержання шуканої сполуки у вигляді гігроскопічної смолистої речовини, 5,3 г (~100%). Даний матеріал використовували без додаткового очищення в наступних стадіях, як показано нижче. РХ/МС: RT = 0,35 хв., МС: 155 (M+H). 1 Н-ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м. ч.) 4,30 (м), 3,85 (м), 3,76 (с), 3,5 (м), 3,46 (м), 3,32 (м), 2,66 (м) 2,28 (м), 2,10 (м), 1,46 (ш. с). Проміжна сполука (iii) 4-(2-Пропілпіролідин-1-іл)-піперидин N CH3 N H 35 Дану проміжну сполуку синтезують, по суті, відповідно до методу, описаного для синтезу гідрохлориду 2-метил-[1,3']біпіролідинілу, з 1,6 г кетону для одержання 1,48 г (94% вихід) шуканого продукту у вигляді прозорої маслянистої речовини. РХ/МС: RT = 3,42 хв., МС: 197,19 (M+H). 1 H-ЯМР (300 МГц CDCl3): δ (м. ч.) 4,72 (1H, ш.), 3,28 (1H, д, J=12,65 Гц), 3,04 (2H, м), 2,86 15 UA 104880 C2 2,53 (4H, м), 2,05-1,47 (10H, м), 1,47 (3H, м), 0.93 (3H, м). Проміжна сполука (iv) 4-(2-Ізопропілпіролідин-1-іл)-піперидин CH3 N CH3 N H 5 10 Дану проміжну сполуку синтезують, по суті, відповідно до методу, описаного для синтезу гідрохлориду 2-метил-[1,3']біпіролідинілу, з 1,6 г кетону для одержання 1,57 г (100% вихід) шуканого продукту у вигляді прозорої маслянистої речовини. РХ/МС: RT = 3,69 хв., МС: 197,19 (M+H). 1 H-ЯМР (300 МГц CDCl3): δ (м. ч.) 5,77 (1H, ш.), 3,35 (1H, м), 2,98 (2H, м), 2,84-2,46 (4H, м), 2,05-1,46 (10H, м), 0,86 (6H, дт, J=10,40, 6,05 Гц). Проміжна сполука (v) 4-(2-Метоксиметилпіролідин-1-іл)-піперидин N O CH3 N H 15 Дану проміжну сполуку синтезують, по суті, відповідно до методу, описаного для синтезу гідрохлориду 2-метил-[1,3']біпіролідинілу, з 1,6 г кетону для одержання 1,40 г (89% вихід) шуканого продукту у вигляді прозорої маслянистої речовини. РХ/МС: 199 (M+H). Проміжна сполука (vi) 2-Пропіл-[1,3']біпіролідиніл N N H 20 25 CH3 Дану проміжну сполуку синтезують, по суті, відповідно до методу, описаного для синтезу гідрохлориду 2-метил-[1,3']біпіролідинілу, з 1,48 г кетону для одержання 1,46 г (100% вихід) шуканого продукту у вигляді прозорої маслянистої речовини. РХ/МС: RT = 3,64 хв., МС: 183,18 (M+H). 1 H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м. ч.) 3,39 (1H, м), 3,17 (1H, м), 2,94 (3H, м), 2,69-2,40 (4H, м), 2,13-1,10 (10H, м), 0,92 (3H, м). Проміжна сполука (vii) 2-Ізопропіл-[1,3']біпіролідиніл N N H H3C 16 CH3 UA 104880 C2 5 Дану проміжну сполуку синтезують, по суті, відповідно до методу, описаного для синтезу гідрохлориду 2-метил-[1,3']біпіролідинілу, з 1,48 г кетону для одержання 1,46 г (100% вихід) шуканого продукту у вигляді прозорої маслянистої речовини. РХ/МС: RT = 0,45 хв., МС: 183,19 (M+H). 1 H-ЯМР (300 Мгц, CDCl3): δ (м. ч.) 3,39 (1H, м), 3,17 (1H, м), 3,05-2,74 (3H, м), 2,69-2,36 (3H, м), 2,10-1,69 (3H, м), 1,63 (4H, м), 0,84 (6H, м). Проміжна сполука (viii) 2-Метоксиметил-[1,3']біпіролідиніл N N H O CH3 10 15 Дану проміжну сполуку синтезують, по суті, відповідно до методу, описаного для синтезу гідрохлориду 2-метил-[1,3']біпіролідинілу, з 1,48 г кетону для одержання 1,47 г (100% вихід) шуканого продукту у вигляді прозорої маслянистої речовини. РХ/МС: RT = 0,42 хв., МС: 185,16 (M+H). 1 H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м. ч.) 3,38 (6H, м), 3,21 (2H, м), 3,06-2,40 (6H, м), 2,14-1,57 (5H, м). Проміжна сполука (ix) 4-(2-Етилпіролідин-1-іл)-піперидин N CH3 N H 20 25 Дану проміжну сполуку синтезують, по суті, відповідно до методу, описаного для синтезу гідрохлориду 2-метил-[1,3']біпіролідинілу, з 912 мг кетону для одержання 800 мг (96% вихід) шуканого продукту у вигляді прозорої маслянистої речовини. РХ/МС: RT = 3,57 хв., МС: 183,18 (M+H). 1 H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м. ч.) 3,19-2,76 (4H, м), 2,57 (4H, м), 2,15-1,20 (10H, м), 1,19 (1H, м), 0,86 (3H, т, J=7,51 Гц). Проміжна сполука (x) 2-Етил-[1,3']біпіролідиніл N N H 30 H3C Дану проміжну сполуку синтезують, по суті, відповідно до методу, описаного для синтезу гідрохлориду 2-метил-[1,3']біпіролідинілу, з 848 мг кетону для одержання 750 мг (97% вихід) шуканого продукту у вигляді прозорої маслянистої речовини. РХ/МС: RT = 3,64 хв., МС: 169,16 (M+H). 1 H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м. ч.) 3,11-2,29 (8H, м), 2,19-1,11 (9H, м), 0,87 (3H, т, J=7,51 Гц). Проміжна сполука (xi) 2-Метил-1'-(3-метил-4-нітрофеніл)-[1,3']біпіролідиніл 17 UA 104880 C2 H3C N N O2N 5 10 15 H3C Гідрохлорид 2-метил-[1,3']біпіролідинілу (проміжна сполука (ii), одержана вище, 5,3 г, 21,6 ммоль, 1,12 екв.) розчиняли в безводному ДМСО (30 мл). До даного розчину додавали 5-фтор2-нітротолуол (3,00 г, 18,78 ммоль, 1 екв.), з наступним додаванням порошкоподібного карбонату калію (8,9 г, 65 ммоль). Суспензію нагрівали в масляній бані до 85°C протягом 4 год., коли вихідний матеріал був витрачений, як показав аналіз ТШХ (5% MeОН у ДХМ) і РХ/МС. До суспензії додавали 20 мл води й 50 мл ДХМ. Дві фази розділяли, і водну фазу екстрагували дихлорметаном (20 мл x 2). Об'єднані екстракти ДХМ промивали бікарбонатом натрію (20 мл) і сольовим розчином (15 мл x 2), сушили (безводним карбонатом калію), фільтрували й концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали на силікагелевій колонці, елююючи 5% MeОН у ДХМ, до одержання шуканої сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору + після сушіння, 5,47 г (100%). МС: 290 (M+H ). 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м. ч.) 8,10 (д, 9 Гц, 1H), 6,36 (ш.д, 9 Гц, 1H), 6,28 (ш. с, 1H), 3,43,2 (м, 5H), 3,00-2,78 (м, 2H), 2,64 (с, 3H), 1,7-2,2 (м, 6H), 1,5 (м, 1H), 1,06 (м, 3H). Проміжна сполука (xii) 4-(2-Метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-іл)-феніламін H3C N H2N N H3C 20 25 Розчин 2-метил-1'-(3-метил-4-нітрофеніл)-[1,3']біпіролідинілу (проміжна сполука (iii), одержана вище, 2,23 г, 7,7 ммоль) в MeОН деаерували й наддували азотом. У даний розчин додавали Pd/C (10%). Дану суміш перемішували під тиском H2 при кімнатній температурі протягом 8 год. Аналіз ТШХ (10% MeОН у ДХМ) і РХ/МС показав, що реакція завершилася. Суміш була пропущена через шар целіту й промита метанолом. Фільтрат концентрували до сухого стану, з подальшим сушінням під високим вакуумом до утворення рідини червонуватокоричневого кольору після сушіння під високим вакуумом для одержання шуканої сполуки у вигляді смолистої рідини чорного кольору, 1,73 г (86%). Даний матеріал використовували в наступній стадії без додаткового очищення й зберігання. + МС: 260 (M+H ). Проміжна сполука (xiii) (R)-3-(толуол-4-сульфонілокси)-піролідин-1-карбонова кислота CH3 O S N O O H3 C 30 35 H3 C O O CH3 В 2-літрову круглодонну колбу, оснащену механічною мішалкою й краплинною лійкою, на 250 мл додавали хлорид п-тозилу (58 г, 305 ммоль, 1,5 екв.) і 600 мл безводного ДХМ. Розчин охолоджували в льодяній бані. Потім додавали Et3N (65 мл) і ДМАП (2,65 г). Повільно додавали розчин (R)-3-(-)-N-ВОС-гідроксипіролідину (38 г, 203 ммоль, 1,0 екв.) в 200 мл ДХМ. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Аналіз ТШХ показав, що реакція завершилася. Значення Rf продукту 0,3 (ТШХ проводили в ДХМ). Реакційну суміш охолоджували в льодяній бані. Додавали трисамін на полімерному носії (32 г) і перемішували протягом 30 хв. Гранули трисаміну відфільтровували й промивали 300~400 мл ДХМ. Органічний 18 UA 104880 C2 5 10 розчин двічі промивали 200 мл розчину H3PO4 (1M), потім насиченим розчином NaHCO3 (200 мл) і сольовим розчином (200 мл). Органічну фракцію висушували над K2CO3. Після концентрації неочищений продукт очищали на 750 г силікагелевій колонці (ДХМ в 5% MeОН у ДХМ) до одержання шуканої сполуки у вигляді маслянистої речовини бежевого кольору (52 г, 75%). + МС: 363 (M+Na ); ТШХ (ДХМ) Rf = 0,3. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м. ч.) 7,80 (д, 9.0 Гц, 2H), 7,35 (д, 7,8 Гц, 2H), 5,04 (ш. с, 1H), 3,45 (м, 4H), 2,46 (ш. с, 3H), 2,05 (м, 2H), 1,43 (с, 9H). Проміжна сполука (xiv) (S)-3-(толуол-4-сульфонілокси)-піролідин-1-карбонова кислота CH3 O S N O O H3 C H3 C 15 20 25 O O CH3 У круглодонну колбу помістили 80 мл безводного ДХМ. Розчинник вакуумували й продували азотом. До даного розчинника додавали (3S)-1-BOC-3-піролідинол (одержаний від Astatech), (16,32 г, 33,8 ммоль), ДМАП (0,4 г). Розчин охолоджували в льодяній бані. До даного охолодженого розчину додавали розчин п-толуолсульфонілхлориду (9,67 г, 50,87 ммоль, 1,5 екв.) в 20 мл ДХМ. Після видалення льодяної бані суміш перемішували в атмосфері азоту протягом ночі. Аналіз ТШХ (5% MeОН у ДХМ для ІМ, проявлення I2; ДХМ для продукту, УФ) показав, що реакція завершилася. Реакційну суміш гасили додаванням аміну на полімерному носії (4,5 г), перемішували протягом 30 хв., додавали 50 мл ДХМ і фільтрували. Фільтраційний шар промивали ДХМ. Органічну фракцію промивали H3PO4 (1M, 2x50 мл), потім NaHCO3 (50 мл), сольовим розчином (50 мл), висушували (K2CO3), відфільтровували й концентрували до утворення рідини. Одержаний продукт очищали на силікагелевій колонці (110 г) на Analogix, використовуючи 0-2% MeОН у ДХМ, для одержання очищеного продукту, 8,82 г (вихід: 77%). ТШХ (ДХМ): Rf = 0,3. РХ: Rt = 3,55 хв., 100% чистота по молекулярному іону, МС: 363 (M+Na); 342, 327, 286 (базова). 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м. ч.) 7,81 (д, 8,7 Гц, 2H), 7,37 (д, 8,7 Гц, 2H), 5,04 (ш. с, 1H), 3,45 (м, 4H), 2,46 (с, 3H), 1,44 (с, 9H). Проміжна сполука (xv) Трет-бутиловий ефір (2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-карбонової кислоти N N O H3 C H3 C 30 35 40 CH3 O CH3 В 2-літрову круглодонну колбу, оснащену механічною мішалкою й зворотним холодильником, додавали тозилат (52 г, 0,15 моль, 1,0 екв.), (2S)-2-метилпіролідин (25,2 г, 0,3 мл, 2,0 екв.), безводний CH3CN (500 мл) і порошкоподібний K2CO3 (50 г, 36 ммоль, 2,4 екв.). Одержану суспензію перемішували при 75°C протягом 20 год. Нагрівальне обладнання встановили на 88°C. РХ/МС показав невелику кількість вихідного матеріалу при m/z 363. Реакційну суміш концентрували під вакуумом. Залишок фракціонували між 200 мл води й 400 мл ДХМ. Водну фазу двічі промивали 50 мл ДХМ. Органічні екстракти об’єднували й промивали 150 мл насиченого розчину NaHCO3, 150 мл сольового розчину й сушили над K 2CO3. Неочищений продукт очищали на силікагелевій колонці, елююючи 5-10% MeОН у ДХМ. Продукт продовжував демонструвати слабке УФ-поглинання на 254 нм і 280 нм. Одержували маслянисту речовину блідо-жовтого кольору. Вихід: 24,5 г (64%). РХ/МС: RT = 1,27 хв., МС: 255 (M+H). 19 UA 104880 C2 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м. ч.) 3,15 (м, 2H), 3,3 (м, 3H), 2,97 (м, 1H), 2,71 (м, 1H), 2,47 (м, 1H), 1,98 (м, 2H), 1,96-1,67 (м, 4H), 1,46 (с, 9H), 1,06 (д, 6,2 Гц, 3H). Проміжна сполука (xvi) Трет-бутиловий ефір (2R,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-карбонової кислоти N N CH3 O H3 C 5 10 H3 C O CH3 Шукану сполуку одержували методом, по суті аналогічним одержанню проміжної сполуки трет-бутилового ефіру (2R,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-карбонової кислоти, шляхом конденсації трет-бутилового ефіру 3-(3R)-(толуол-4-сульфонілокси)-піролідин-1-карбонової кислоти і R-(-)-2-метилпіперидину (одержаний від Advanced Asymmetrics). РХ/МС: RT = 1,05 хв., МС: 255 (M+H). 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м. ч.) 3,30 (м, 1H), 3,14 (ш. с, 2H), 2,91 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,51 (м, 1H), 2,07-1,69 (м, 6H), 1,46 (с, 9H), 1,10 (д, 6,0 Гц, 3H). Проміжна сполука (xvii) Трет-бутиловий ефір (2S,3'R)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-карбонової кислоти N N CH3 O H3 C 15 20 25 30 H3 C O CH3 Трет-бутиловий ефір 3-(3S)-(толуол-4-сульфонілокси)-піролідин-1-карбонової кислоти (6,82 г, 19,97 ммоль, 1 екв.) і S-(+)-2-метилпіперидин (одержаний від Advanced Asymmetrics) (3,40 г, 40 ммоль, 2 екв.) розчиняли в безводному CH3CN (65 мл). До даного безбарвного розчину додавали порошкоподібний K2CO3 (порошок, 325 меш, 98+%, 6,10 г, 44,2 ммоль, 2,2 екв.) при кімнатній температурі. Суспензію нагрівали в процесі перемішування в атмосфері азоту над масляною банею при темп. 80°C протягом 24 год. Аналіз ТШХ (3% MeОН у ДХМ для ІМ, 7,5% MeОН у ДХМ для продукту) показав, що ІМ був витрачений майже повністю. РХ/МС показав незначну кількість вихідного матеріалу при m/z 363. Суспензію концентрували до сухого стану. Залишок розчиняли у воді (25 мл) і ДХМ (80 мл). Дві фази розділяли, і водну фазу екстрагували дихлорметаном (20 мл x 2). Об'єднані екстракти ДХМ промивали бікарбонатом натрію (25 мл) і сольовим розчином (25 мл), сушили (безводним карбонатом калію), фільтрували й концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали на силікагелевій колонці (70 г) на Analogix, елююючи MeОН у ДХМ ( від 0 до 7,5%), до одержання 4,08 г (80,3%) шуканої сполуки у вигляді смолистої речовини. РХ/МС: RT = 1,14 хв., МС: 255 (M+H). 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м. ч.) 3,30 (м, 1H), 3,14 (ш. с, 2H), 2,91 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,51 (м, 1H), 2,07-1,69 (м, 6H), 1,46 (с, 9H), 1,10 (д, 6,0 Гц, 3H). Проміжна сполука (xviii) Трет-бутиловий ефір (2R,3'R)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-карбонової кислоти N N O H3 C 35 H3 C O CH3 20 CH3 UA 104880 C2 5 Шукану сполуку одержували методом, по суті, аналогічним одержанню проміжної сполуки трет-бутилового ефіру (2R,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-карбонової кислоти, шляхом конденсації трет-бутилового ефіру 3-(3S)-(толуол-4-сульфонілокси)-піролідин-1-карбонової кислоти і R-(-)-2-метилпіперидину (одержаний від Advanced Asymmetrics). РХ/МС: RT = 1,09 хв., МС: 255 (M+H). 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м. ч.) 3,15 (м, 2H), 3,3 (м, 3H), 2,97 (м, 1H), 2,71 (м, 1H), 2,47 (м, 1H), 1,98 (м, 2H), 1,96-1,67 (м, 4H), 1,46 (с, 9H), 1,06 (д, 6,2 Гц, 3H). Проміжна сполука (xix) Трет-бутиловий ефір (S)-3-((S)-2-метилпіперидин-1-іл)-піролідин-1-карбонової кислоти N N O H3 C 10 15 O H3 C CH3 Шукану сполуку одержували методом, по суті, аналогічним одержанню проміжної сполуки трет-бутилового ефіру (2R,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-карбонової кислоти, шляхом конденсації трет-бутилового ефіру 3-(3R)-(толуол-4-сульфонілокси)-піролідин-1-карбонової кислоти (5 г) і (S)-2-метилпіперидину для одержання 1,50 г (38% вихід) продукту у вигляді маслянистої речовини бежевого кольору. РХ/МС: RT=1,95 хв., МС: 269. Проміжна сполука (xx) Трет-бутиловий ефір 4-((S)-2-метилпіролідин-1-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти N H3 C O N H3 C 20 25 H3 C CH3 O Шукану сполуку одержували методом, по суті, аналогічним одержанню проміжної сполуки трет-бутилового ефіру (2R,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-карбонової кислоти, шляхом конденсації трет-бутилового ефіру 4-(толуол-4-сульфонілокси)-піперидин-1-карбонової кислоти й (S)-(-)-2-метилпіперидину для одержання 2,60 (97% вихід) продукту у вигляді маслянистої речовини блідо-жовтого кольору. РХ/МС: RT = 2,13 хв., МС: 269. Проміжна сполука (xxi) Дигідрохлорид (2S,3'R)-2-метил-[1,3']біпіролідинілу N . 2HCl N H 30 35 40 CH3 Трет-бутиловий ефір 2-(2S)-метил-[1,3'(3'R)]біпіролідиніл-1'-карбонової кислоти (7,91 г, 31,14 ммоль) обробляли 28,8 мл HСl у діоксані при темп. 0°C. Розчин перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом ночі. Аналіз ТШХ (10% MeОН у ДХМ) і РХ/МС не показали присутності вихідного матеріалу. N2 пропускали через розчин у процесі перемішування. Вихідний потік пропускали через розчин KОН протягом 1 год., щоб поглинути HСl. Розчинник випарювали до сухого стану для одержання шуканої сполуки у вигляді гігроскопічної дуже густої смолистої речовини (сіль 2HСl, гідрована - точний склад невідомий), 8,07 г (~100%). МС: 155 (M+H). 1 H-ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м. ч.) 11,6 (ш. с, 1H), 9,1 (ш. с, 1H), 4,12 (м, 1H) 3,5 (м, 2H), 3,3-3,1 (м, 3H), 2,4-2,1 (м, 4H), 2,4 (м, 2H), 1,6 (м, 1H), 1,4 (д, 6,0 Гц, 3H). Проміжна сполука (xxii) Дигідрохлорид (2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідинілу 21 UA 104880 C2 N . N H 5 10 2HCl CH3 Трет-бутиловий ефір (2S,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідиніл-1'-карбонової кислоти (24,5 г) розчиняли в 30 мл сухого 1,4-діоксану. Розчин HСl (85 мл, 4M у діоксані) додавали при 0°C і перемішували при кімнатній температурі. Приблизно через 20 хвилин з'явилася коричнева смолиста речовина. Через 4 год. реакція була завершена. N2 пропускали через колбу протягом 1 год. у процесі перемішування. Вихідний потік пропускали через розчин KОН, щоб поглинути HСl. Розчинник видаляли під вакуумом для одержання 29 г гігроскопічної смолистої речовини бежевого кольору. РХ/МС: RT = 0,37 хв., МС: 155 (M+H). 1 H-ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м. ч.) 11,6 (ш. с, 1H), 9,1 (ш. с, 1H), 4,12 (м, 1H) 3,5 (м, 2H), 3,3-3,1 (м, 3H), 2,4-2,1 (м, 4H), 2,4 (м, 2H), 1,6 (м, 1H), 1,4 (д, 6,0 Гц, 3H). Проміжна сполука (xxiii) Дигідрохлорид (2R,3'S)-2-метил-[1,3']біпіролідинілу N . N H 15 20 CH3 Шукану сполуку одержували методом, по суті, аналогічним одержанню проміжної сполуки дигідрохлориду (2S,3'R)-2-метил-[1,3']біпіролідинілу, шляхом кислотного гідролізу третбутилового ефіру 2-(2R)-метил-[1,3'(3'S)]біпіролідиніл-1'-карбонової кислоти. МС: 155 (M+H). 1 H-ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м. ч.) 11,6 (ш. с, 1H), 9,1 (ш. с, 1H), 4,12 (м, 1H) 3,5 (м, 2H), 3,3-3,1 (м, 3H), 2,4-2,1 (м, 4H), 2,4 (м, 2H), 1,6 (м, 1H), 1,4 (д, 6,0 Гц, 3H). Проміжна сполука (xxiv) Дигідрохлорид (2R,3'R)-2-метил-[1,3']біпіролідинілу N N H 25 30 2HCl . 2HCl CH3 Шукану сполуку одержували методом, по суті, аналогічним одержанню проміжної сполуки дигідрохлориду (2S,3'R)-2-метил-[1,3']біпіролідинілу, шляхом кислотного гідролізу третбутилового ефіру 2-(2R)-метил-[1,3'(3'R)]біпіролідиніл-1'-карбонової кислоти. МС: 155 (M+H). 1 H-ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м. ч.) 11,6 (ш. с, 1H), 9,1 (ш. с, 1H), 4,12 (м, 1H) 3,5 (м, 2H), 3,3-3,1 (м, 3H), 2,4-2,1 (м, 4H), 2,4 (м, 2H), 1,6 (м, 1H), 1,4 (д, 6,0 Гц, 3H). Проміжна сполука (xxv) 4-((S)-2-метилпіролідин-1-іл)-піперидин CH3 N N H 35 Шукану сполуку одержували методом, по суті, аналогічним одержанню проміжної сполуки дигідрохлориду (2S,3'R)-2-метил-[1,3']біпіролідинілу, шляхом кислотного гідролізу BOC-4-((S)-2метилпіролідин-1-іл)-піперидину, синтезованого конденсацією тозилату з (S)-(-)-2метилпіролідином, для одержання 1,28 г (95% вихід) шуканого продукту у вигляді прозорої маслянистої речовини. РХ/МС: 3,6 хв., МС: 169,17 (M+H). 22 UA 104880 C2 1 H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м. ч.) 3,12 (2H, м), 2,88 (2H, м), 2,59 (4H, м), 2,02-1,59 (6H, м), 1,59-1,31 (3H, м), 1,05 (3H, д, J=6,05 Гц). Проміжна сполука (xxvi) (S)-2-метил-[1,4']біпіперидиніл N 5 10 15 CH3 N H Шукану сполуку одержували методом, по суті, аналогічним одержанню проміжної сполуки дигідрохлориду (2S,3'R)-2-метил-[1,3']біпіролідинілу, шляхом кислотного гідролізу BOC-(S)-2метил-[1,4']-біпиперидинілу, синтезованого конденсацією відповідного тозилату з (S)-(-)-2метилпіперидином, для одержання 1,37 г (94% вихід) шуканого продукту у вигляді прозорої маслянистої речовини. РХ/МС: RT = 3,82 хв., МС: 183 (M+H). 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м. ч.) 3,11 (2H, м), 2,86 (2H, м), 2,58 (4H, м), 2,17 (1H, м), 1,91 (1H, м), 1,66 (5H, м), 1,51-1,20 (4H, м), 1,07 (3H, д, J=6,23 Гц). Проміжна сполука (xxvii) (2S,3'R)-2-метил-1'-(3-метил-4-нітрофеніл)-[1,3']біпіролідиніл H3C N O2N 20 25 30 35 H3C 2-(2S)-метил-[1,3'(3'R)]біпіролідиніл (0,23 г, 1,2 ммоль) розчиняли в безводному ДМСО (5 мл) у колбі. До даного розчину додавали 5-фтор-2-нітротолуол (223 мг, 1,44 ммоль), з наступним додаванням порошкоподібного карбонату калію (662 мг, 4,8 ммоль). Суспензію нагрівали в масляній бані до 85°C протягом 4 год., коли вихідний матеріал був витрачений, як показав аналіз ТШХ (5% MeОН/ДХМ) і РХ/МС. МС: 290 (основний пік). До суспензії додавали 2 мл води й 5 мл ДХМ. Дві фази розділяли, і водну фазу екстрагували дихлорметаном (10 мл x 2). Об'єднані екстракти ДХМ промивали бікарбонатом натрію (5 мл) і сольовим розчином (5 мл x 2), сушили (безводним карбонатом калію), фільтрували й концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали на силікагелевій колонці, елююючи 5% MeОН у ДХМ, до одержання шуканої сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору після сушіння. РХ/МС: RT = 1,38 хв., МС: 290 (M+H). 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м. ч.) 8,10 (д, 9,1 Гц, 1H), 6,36 (дд, 9,2, 2,5 Гц, 1H), 6,28 (д, 2,4 Гц, 1H), 3,654 (м, 2H), 3,37 (м, 3H), 2,99 (дт, 3,7 Гц, 8,8 Гц, 1H), 2,84 (секстет, 6,6 Гц, 1H), 2,65 (с, 3H), 2,56 (к, 8,1 Гц, 1H), 2,31 (м, 2H), 2,11 (м, 2H) 1,87 (м, 1H), 1,08 (д, 6,2 Гц, 3H). Аналітична хіральна ВЕРХ протікала в наступних умовах: ізократичний 100% ізопропанол з 0,5% IP-аміном 5 мл/хв., вихідний тиск 150 бар, 200 нМ. Були одержані наступні результати: RT = 10,92 хв.; ee 99%. Проміжна сполука (xxviii) 2-(2S)-метил-1'-(3-метил-4-нітрофеніл)-[1,3'(3'S)]біпіролідиніл H3 C N N H3 C O2 N 40 N Шукану сполуку одержували методом, по суті, аналогічним описаному вище, шляхом конденсації 2-(2S)-метил-[1,3'(3'S)]біпіролідинілу і 5-фтор-2-нітротолуолу. РХ/МС: RT = 1,43 хв., МС: 290 (M+H). 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м. ч.) 8,10 (д, 9,2 Гц, 1H), 6,36 (дд, 9,2, 2,8 Гц, 1H), 6,28 (д, 2,2 23 UA 104880 C2 5 Гц, 1H), 3,6 (м, 2H), 3,3 (м, 3H), 3,00-2,78 (дт, 3,5 Гц, 8,8 Гц, 2H), 2,79 (м, 1H), 2,64 (с, 3H), 2,56 (м, 1H), 2,03 (м, 2H) 1,98 (м, 2H), 1,45 (м, 1H), 1,08 (д, 6,2 Гц, 3H). Аналітичну хіральну ВЕРХ проводили в наступних умовах: ізократичний 100% ізопропанол з 0,5% IP-аміном 5 мл/хв., вихідний тиск 150 бар, 200 нМ. Одержали наступні результати: RT = 8,16 хв.; ee 100%. Проміжна сполука (xxix) 2-(2R)-метил-1'-(3-метил-4-нітрофеніл)-[1,3'(3'S)]біпіролідиніл H3 C N H3 C O2 N 10 15 Шукану сполуку одержували методом, по суті, аналогічним описаному вище, шляхом конденсації 2-(2R)-метил-[1,3'(3'S)]біпіролідинілу і 5-фтор-2-нітротолуолу. РХ/МС: RT = 1,41 хв., МС: 290 (M+H). 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м. ч.) 8,10 (д, 9,1 Гц, 1H), 6,36 (дд, 9,2, 2,5 Гц, 1H), 6,28 (д, 2,4 Гц, 1H), 3,654 (м, 2H), 3,37 (м, 3H), 2,99 (дт, 3,7 Гц, 8,8 Гц, 1H), 2,84 (секстет, 6,6 Гц, 1H), 2,65 (с, 3H), 2,56 (к, 8,1 Гц, 1H), 2,31 (м, 2H), 2,11 (м, 2H) 1,87 (м, 1H), 1,08 (д, 6,2 Гц, 3H). Аналітичну хіральну ВЕРХ проводили в наступних умовах: ізократичний 100% ізопропанол з 0,5% IP-аміном 5 мл/хв., вихідний тиск 150 бар, 200 нМ. Одержали наступні результати: RT = 11,93 хв.; ee 100%. Проміжна сполука (xxx) 2-(2R)-метил-1'-(3-метил-4-нітрофеніл)-[1,3'(3'R)]біпіролідиніл H3 C 20 25 30 N Шукану сполуку одержували методом, по суті, аналогічним описаному вище, шляхом конденсації 2-(2R)-метил-[1,3'(3'R)]біпіролідинілу і 5-фтор-2-нітротолуолу. РХ/МС: RT = 1,43 хв., МС: 290 (M+H). 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м. ч.) 8,10 (д, 9,2 Гц, 1H), 6,36 (дд, 9,2, 2,8 Гц, 1H), 6,28 (д, 2,2 Гц, 1H), 3,6 (м, 2H), 3,3 (м, 3H), 3,00-2,78 (дт, 3,5 Гц, 8,8 Гц, 2H), 2,79 (м, 1H), 2,64 (с, 3H), 2,56 (м, 1H), 2,03 (м, 2H) 1,98 (м, 2H), 1,45 (м, 1H), 1,08 (д, 6,2 Гц, 3H). Аналітичну хіральну ВЕРХ проводили в наступних умовах: ізократичний 100% ізопропанол з 0,5% IP-аміном 5 мл/хв., вихідний тиск 150 бар, 200 нМ. Одержали наступні результати: RT = 8,95 хв.; ee 100%. Проміжна сполука (xxxi) 2-Метил-4-(2-(2S)-метил-[1,3'(3'R)]біпіролідиніл-1'-іл)-феніламін N N H3C H2N 40 N H3 C O2 N H3C 35 N Розчин 2-(2S)-метил-1'-(3-метил-4-нітрофеніл)-[1,3'(3'R)]біпіролідинілу (2,02 г, 6,98 ммоль) в MeОН (40 мл) деаерували й наддували азотом. У даний розчин додавали Pd/C (10%, 0,2 г). Дану суміш перемішували під тиском H2 при кімнатній температурі протягом 4 год. Аналіз ТШХ (10% MeОН у ДХМ) і РХ/МС показав, що реакція завершилася, і продукт детектували за допомогою МС на 261. Суміш пропускали через шар целіту й промивали метанолом. Фільтрат концентрували до сухого стану, з подальшим сушінням до одержання шуканої сполуки у вигляді рідини червонувато-коричневого кольору після сушіння під високим вакуумом, 1,81 г (вихід 100%). РХ/МС: 260, ТШХ (10% MeОН/ДХМ): Rf = 0,3. Проміжна сполука (xxxii) 2-Метил-4-(2-(2S)-метил-[1,3'(3'S)]біпіролідиніл-1'-іл)-феніламін 24 UA 104880 C2 H3 C N N H3 C H2 N 5 Шукану сполуку одержували методом, по суті, аналогічним одержанню проміжної сполуки (xxiii), шляхом гідрування 2-(2S)-метил-1'-(3-метил-4-нітрофеніл)-[1,3'(3'S)]біпіролідинілу. РХ/МС: 260, ТШХ (10% MeОН/ДХМ): Rf = 0,3. Проміжна сполука (xxxiii) 2-Метил-4-(2-(2R)-метил-[1,3'(3'S)]біпіролідиніл-1'-іл)-феніламін H3C N N H3C H2N 10 Шукану сполуку одержували методом, по суті, аналогічним одержанню проміжної сполуки (xxiii), шляхом гідрування 2-(2R)-метил-1'-(3-метил-4-нітрофеніл)-[1,3'(3'S)]біпіролідинілу. РХ/МС: 260, ТШХ (10% MeОН/ДХМ): Rf = 0,3. Проміжна сполука (xxxiv) 2-Метил-4-(2-(2R)-метил-[1,3'(3'R)]біпіролідиніл-1'-іл)-феніламін H3C N N H3 C H2N 15 Шукану сполуку одержували методом, по суті, аналогічним одержанню проміжної сполуки (xxiii), шляхом гідрування 2-(2R)-метил-1'-(3-метил-4-нітрофеніл)-[1,3'(3'R)]біпіролідинілу. РХ/МС: 260, ТШХ (10% MeОН/ДХМ): Rf = 0,3. Проміжна сполука (xxxv) Метиловий ефір 4-алілтетрагідропіран-4-карбонової кислоти O O O CH3 CH2 20 25 30 35 У круглодонну колбу ємністю 250 мл помістили 6,1 г (60 ммоль) діізопропіламіну й розчиняли в ТГФ (100 мл). Даний розчин охолоджували до -78°C. До нього додавали 37,5 мл розчину 1,6М бутиллітію в гексані, перемішували 15 хв., нагрівали до 0°C протягом 20 хв. і знову охолоджували до -78°C. До даного розчину додавали розчин метилового ефіру тетрагідропіран-4-карбонової кислоти (7,2 г, 50 ммоль) у ТГФ (10 мл). Зміни кольору майже не спостерігалося (деяке прояснення). Одержаний розчин перемішували при -78°C протягом 45 хв. Потім через порожнисту голку додавали суміш 5 г ГМФА й 10,92 г йодистого алілу. Коли було додано 90%, раптово утворювався білий осад. Дану суміш перемішували при -78°C протягом 20 хв., потім баню із сухого льоду видаляли й продовжували перемішування доти, поки реакційна суміш не нагрівалася до кімнатної температури протягом 30 хв. Після розчинення осаду реакційну суміш вливали в льодяну воду (100 мл) і ефір (50 мл). Дві фази розділяли, і водну фазу екстрагували ефіром (3х50 мл). Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили (K 2CO3), фільтрували й концентрували під вакуумом, щоб одержати 8,75 г (вихід 95%) шуканої сполуки у вигляді рідини жовтого кольору. РХМС RT = 2,70 хв., МС: 185 (M+H). 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м. ч.) 5,55 (м, 1H), 5,02 (м, 2H), 3,85 (дт, 3,9 Гц, 12,0 Гц, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,44 (дт, 2,4 Гц, 11,4 Гц, 2H), 2,30 (д, 7,5 Гц, 2H), 2,09 (м, 2H), 1,54 (м, 2H). Проміжна сполука (xxxvi) Метиловий ефір 4-(2-оксоетил)-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти 25 UA 104880 C2 O O O CH3 O H 5 10 15 20 Метиловий ефір 4-алілтетрагідропіран-4-карбонової кислоти (11 г, 59,78 ммоль) розчиняли в iPrOH (300 мл). До даного розчину додавали водний розчин NaIO 4 (28 г, 130,4 ммоль, 2,18 екв.) у воді (300 мл), а потім OsО4 (50 мг, кристали, однією порцією) при кімнатній температурі. Розчин перемішували механічною мішалкою при кімнатній температурі (водяна баня). Через 30 хв. утворювався мутний білуватий продукт. Перемішування продовжували протягом 4 год. Аналіз ТШХ (1% MeОН у ДХМ і 5% MeОН у ДХМ) не виявив ІМ. Аліквоту відібрали й розчинили в CDCl3 для проведення ЯМР, пік алкену в зразку не виявили. Реакцію визнали завершеною. Реакційну суміш вливали в льодяну воду (200 мл) і EtOAc (200 мл). Дві фази фракціонували, і водну фазу екстрагували EtOAc (5x50 мл). Після розчинення твердої речовини в результаті додавання додаткової кількості води одержали прозорий розчин. Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином і концентрували до сухого стану, щоб одержати рідину. Рідину відганяли при зниженому тиску для видалення ізопропанолу. Рідину, що залишилася, очищали на 80 г силікагелевій колонці, елююючи MeОН у ДХМ: 0% 0-5 хв.; 5-10% 5-25 хв.; 10-12% 25-60 хв. Примітка: продукт не є УФ-активним. Застосовували проявлення анісовим альдегідом. Фракції продукту об’єднували й концентрували до одержання 6,6 г рідини (вихід 60%) шуканої сполуки. РХ/МС: RT = 1,26 хв., МС: 187 (M+H). 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м. ч.) 9,68 (с, 1H), 3,85 (дт, 3,9 Гц, 12,0 Гц, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,44 (дт, 2,4 Гц, 11,4 Гц, 2H), 2,30 (д, 7,5 Гц, 2H), 2,09 (м, 2H), 1,54 (м, 2H), Проміжна сполука (xxxvii) Метиловий ефір 4-[2-(4-бром-2-метилфеніламіно)-етил]-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти O CH3 O O H N Br H3 C 25 30 35 40 45 2-Метил-4-метилброманілін (1,20 г, 6,45 ммоль) розчиняли в ДХМ (30 мл); до даного розчину додавали розчин метилового ефіру 4-(2-оксоетил)-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти (1,20 г, 6,44 ммоль) у ДХЕ (30 мл). Колбу занурювали у водяну баню при кімнатній температурі. До даного прозорого розчину потім додавали оцтову кислоту (1,2 г, 20 ммоль, 3,1 екв.), з наступним додаванням порошкоподібної NaBH(OAc)3 (24,1 г, 19,3 ммоль, 3 екв.) двома порціями в струмені N2 при кімнатній температурі. Непрозору суспензію жовтуватого кольору перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. РХ/МС показав m/z 356/358 при t = 3,955 хв. і невелику кількість ІМ аніліну при t = 2,078 (186/188). Діалкілованого продукту виявлено не було (Mw 526,47). Аналіз ТШХ (5% MeОН у ДХМ) не виявив присутності ІМ альдегіду, але виявив присутність аніліну. Реакцію розбавляли ДХМ (30 мл), охолоджували в льодяній бані й гасили водним розчином 10 мл концентрованої NH4OH (7,45 М) в 30 мл води. (2M NH4OH). Дві фази розділяли, і водну фазу екстрагували дихлорметаном (20 мл x 2). Об'єднані екстракти ДХМ промивали бікарбонатом натрію (20 мл) і сольовим розчином (20 мл), сушили (безводним карбонатом калію), фільтрували й концентрували. Продукт очищали на силікагелевій колонці (40 г силікагелю, 0-5% B: 0-4 хв.; 5-15% B 4-13 хв.; 20% B: 13-25 хв. (B - 10% MeОН у ДХМ) для одержання 2,0 г (87%) шуканої сполуки у вигляді маслянистої речовини. РХ/МС: RT = 3,29 хв., МС: 356 (M+H). 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м. ч.) 7,20 (дд, 2,3 Гц, 8,4 Гц, 1H), 7,14 (м, 1H), 6,42 (д, 8,4 Гц, 1H), 3,86 (дт, 3,6 Гц, 11,7 Гц, 2H), 3,69 (с, 3H), 3,51 (дт, 2,4 Гц, 11,4 Гц, 3H), 3,12 (м, 2H), 2,17 (м, 1H), 2,07 (с, 3H), 1,91 (т, 7,5 Гц, 3H), 1,58 (м, 2H). Проміжна сполука (xxxviii) Метиловий ефір 4-[2-(4-бром-2-фторфеніламіно)-етил]-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти 26 UA 104880 C2 O O CH3 O H N 5 Br F Дану проміжну сполуку синтезують по суті, відповідно до методу, описаного вище, з 850 г альдегіду для одержання 1,4 г (85% вихід) шуканого продукту у вигляді маслянистої речовини коричнюватого кольору. РХ/МС: RT = 1,05 хв., МС: 360 (M+H). Проміжна сполука (xxxix) Метиловий ефір 4-[2-(4-бромфеніламіно)-етил]-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти O O CH3 O H N 10 15 Br Дану проміжну сполуку синтезують відповідно до методу, описаного вище, з 850 г альдегіду для одержання 1,32 г (85% вихід) шуканого продукту у вигляді маслянистої речовини коричнюватого кольору. РХ/МС: RT = 1,0 хв., МС: 342 (M+H). Проміжна сполука (xxxx) Метиловий ефір 4-[2-(4-бром-2-трифторметилфеніламіно)-етил]-тетрагідропіран-4карбонової кислоти O O CH3 O H N Br F F 20 F Дану проміжну сполуку синтезують відповідно до методу, описаного вище, з 850 г альдегіду для одержання 1,66 г (89% вихід) шуканого продукту у вигляді маслянистої речовини коричневого кольору. РХ/МС: RT = 1,12 хв., МС: 410 (M+H). Проміжна сполука (xxxxi) Метиловий ефір 4-[2-(4-бром-2-етилфеніламіно)-етил]-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти O O CH3 O H N Br H3 C 25 Дану проміжну сполуку синтезують відповідно до методу, описаного вище, з 850 г альдегіду для одержання 1,39 г (82% вихід) шуканого продукту у вигляді маслянистої речовини коричневого кольору. РХ/МС: RT = 1,10 хв., МС: 370 (M+H) Проміжна сполука (xxxxii) 2-(4-Бром-2-метилфеніл)-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1-он O O H3 C N 30 До прозорого розчину метилового Br ефіру 27 4-[2-(4-бром-2-метилфеніламіно)-етил] UA 104880 C2 5 10 15 тетрагідропіран-4-карбонової кислоти (2 г, 5,6 ммоль) у ТГФ (80 мл) додавали розчин третбутоксиду калію (1М у ТГФ) 2,5 мл (2,5 ммоль, 0,45 екв.) при кімнатній температурі (водяна баня при кімнатній температурі). Прозорий розчин трохи замутнився. Через 30 хв. аналіз ТШХ (5% MeОН у ДХМ) вказував на завершення реакції (по плямах), по РХ/МС реєстрували пік продукту на 324/326 (t = 3,267 хв.). Реакцію охолоджували в льодяній бані, розбавляли 100 мл ДХМ і гасили 20 мл води. Дві фази фракціонували. Водну фазу екстрагували ДХМ (2х20 мл). Об'єднані екстракти ДХМ промивали сольовим розчином і концентрували на роторному вакуумному випарнику для одержання 1,79 г (вихід 98%) шуканого продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. РХ/МС: RT = 3,27 хв., МС: 324 (M+H). 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м. ч.) 7,42 (д, 2,1 Гц, 1H), 7,36 (дд, 2,1 Гц, 8,4 Гц, 1H), 7,00 (д, 8,4 Гц, 1H), 4,06 (дт, 4,2 Гц, 11,7 Гц, 2H), 3,61 (м, 4H), 2,21 (т, 6,9 Гц, 2H), 2,17 (с, 3H), 2,11 (м, 2H), 1,51 (м, 2H). Проміжна сполука (xxxxiii) 2-(4-Бром-2-фторфеніл)-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1-он O O F N 20 Br Дану проміжну сполуку синтезують відповідно до методу, описаного вище, з 1,40 г ефіру для одержання 590 мг (46% вихід) шуканого продукту у вигляді твердої речовини коричнюватого кольору. РХ/МС: RT = 3,25 хв., МС: 328 (M+H). 1 H-ЯМР (300 МГц, CDCl3):δ (м. ч.) 7,34 (3H, м), 4,03 (2H, дт, J=11,73, 4,22 Гц), 3,76 (2H, т, J=6,96 Гц), 3,60 (2H, м), 2,19 (2H, т, J=6,96 Гц), 2,08 (2H, м), 1,51 (2H, д, J=13,56 Гц). Проміжна сполука (xxxxiv) 2-(4-Бромфеніл)-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1-он O O N 25 30 Br Дану проміжну сполуку синтезують, по суті, відповідно до методу, описаного вище, з 1,32 г ефіру для одержання 760 мг (63% вихід) шуканого продукту у вигляді твердої речовини коричнюватого кольору. РХ/МС: RT = 3,42 хв., МС: 310 (M+H). 1 H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м. ч.) 7,46 (2H, м), 7,57 (2H, м), 4,03 (2H, дт, J=11,73, 4,22 Гц), 3,78 (2H, т, J=6,78 Гц), 3,58 (2H, тд, J=10,81, 2,57 Гц), 2,17 (2H, т, J=6,96 Гц), 2,08 (2H, м), 1,46 (2H, д, J=13,56 Гц). Проміжна сполука (xxxxv) 2-(4-Бром-2-трифторметилфеніл)-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1-он F O O F F N 35 40 Br Дану проміжну сполуку синтезують, по суті, відповідно до методу, описаного вище, з 1,66 г ефіру для одержання 840 мг (55% вихід) шуканого продукту у вигляді твердої речовини коричнюватого кольору. РХ/МС: RT = 3,45 хв., МС: 378 (M+H). 1 H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м. ч.) 7,87 (1H, д, J=2,20 Гц), 7,74 (1H, дд, J=8,43, 1,83 Гц) 7,15 (1H, д, J=8,43 Гц), 4,03 (2H, дт, J=11,73, 4,40 Гц), 3,63 (4H, м), 2,22 (2H, т, J=6,96 Гц), 2,08 (2H, м), 1,51 (2H, д, J=13,75 Гц). Проміжна сполука (xxxxvi) 2-(4-Бром-2-етилфеніл)-8-окса-2-азаспіро[4.5]декан-1-он CH3 O O N Br 45 28