Амінопохідні

1. Сполука загальної формули (1) OH OH A N B , , N NHSO2CH3 , HO HO O , (CH2) r та OH NHCOH , (19) 2) С6-С12алкілен, що необов'язково заміщено одним або двома С1-С4алкілами; 3) група формули (CH2) ** , CH2OH де * - точка приєднання А до карбону, який несе гідроксил; а В вибрано з нижченаведеного: 1) **-(CH2)2-(CH2)m-X1-(CH2)n-***, де X1 - О або S, m - ціле число 0-9, n - ціле число 0-9, a n+m є від 4 до 9 включно; * * (11) HO * HO UA * 91115 де А вибрано з групи: * HO C2 H N (13) (21) a200810439 (22) 07.03.2007 (24) 25.06.2010 (86) PCT/IB2007/000619, 07.03.2007 (31) 60/784,519 (32) 20.03.2006 (33) US (31) 60/803,745 (32) 02.06.2006 (33) US (46) 25.06.2010, Бюл.№ 12, 2010 р. (72) ДЖЕЙМС КІМ, GB, ДЖОНС ЛІН ГОВАРД, GB, ПРАЙС ДЕВІД АНТОНІ, GB s X2 (CH2) t *** , , 3 91115 де X2 - О або S, r - ціле число 2 - 7, s - ціле число 0-6, t - ціле число 0-6, s+t є від 1 до 6 включно, a r+s+t є від 3 до 8 включно; та 4) група формули: ** *** O ; ; ** - точка приєднання В до сусідньої NH-групи та *** - точка приєднання В до сусідньої фенілгрупи; та її солі четвертинного амонію або її фармацевтично прийнятні солі та/або ізомери, таутомери, сольвати або ізотопні варіанти. 2. Сполука за п. 1, де В - С6-С12алкілен. 4 3. Сполука за п. 2, де В вибрано з групи: (СН2)8, (СН2)9 або (СН2)10. 4. Сполука за п. 1, де В - (СH2)2-(СH2)m-X1-(СH2)n. 5. Сполука за п. 4, де X1 - О. 6. Сполука за п. 5, де В вибрано з групи: (СН2)6-О(СН2)3, (СН2)6-О-(СН2)4 та (СН2)7-О-. 7. Сполука за п. 1, де В - група формули (CH2) (CH2) . 8. Сполука за п. 7, де X2 - О. 9. Сполука за п. 8, де В вибрано з групи: (CH2)3 O (CH2)2 , (CH2)2 , (CH2)5 O (CH2)4 O (CH2) t r (CH2)2 O (CH2)2 X2 s (CH2)2 , або . 10. Сполука за п. 9, де В вибрано з групи: (CH2)2 O (CH2)2 , (CH2)3 O (CH2)2 , (CH2)4 O (CH2)2 (CH2)2 O (CH2)5 або ., 11. Сполука за п. 1, де В має формулу: ** * *** O * HO ; . 12. Сполука за п. 11, де В має формулу: N HO або NHSO2CH3 ** O , * *** O . ; 13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, де А має формулу: HO або NHCOH . 14. Сполука за п. 1, вибрана з групи: N-(5-{(1R)-2-[(10-{3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)-1фенілпропіл]-4-гідроксифеніл}децил)аміно]-1гідроксіетил}-2-гідроксифеніл)метансульфонамід; N-{5-[(1R)-2-({2-[4-(3-{3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)-1фенілпропіл]-4гідроксифеніл}пропокси)феніл]етил}аміно)-1гідроксіетил]-2-гідроксифеніл}метансульфонамід; N-{5-[(1R)-2-({2-[4-(4-{3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)-1фенілпропіл]-4 5 91115 6 гідроксифеніл}бутокси)феніл]етил}аміно)-15-[(1R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)-1гідроксіетил]-2-гідроксифеніл}метансульфонамід; фенілпропіл]-4-гідроксифеніл}етокси)феніл]-11N-(5-{(1R)-2-[(7-{3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)-1диметилетил}аміно)-1-гідроксіетил]-8фенілпропіл]-4-гідроксифенокси}гептил)аміно]-1гідроксихінолін-2(1Н)-он; гідроксіетил}-2-гідроксифеніл)метансульфонамід; та її солі четвертинного амонію або її фармацевN-{5-[(1R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)-1тично прийнятні солі та/або ізомери, таутомери, фенілпропіл]-4сольвати або ізотопні варіанти. гідроксифеніл}етокси)феніл]етил}аміно)-115. Сіль четвертинного амонію сполуки за п. 1, гідроксіетил]-2-гідроксифеніл}метансульфонамід; вказана сіль четвертинного амонію має формулу: OH N-{5-[(1R)-2-{[6-(4-{3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)-1OH XH фенілпропіл]-4+ N гідроксифеніл}бутокси)гексил]аміно}-1N B A гідроксіетил]-2-гідроксифеніл}метансульфонамід; N-{5-[(1R)-2-({2-[4-(4-{3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)-1фенілпропіл]-4гідроксифеніл}бутокси)феніл]етил}аміно)-1, гідроксіетил]-2-гідроксифеніл}формамід; де X - ацетат, фумарат, мезилат, бромід, хлорид, 5-[(1R)-2-({2-[4-(4-{3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)-1сульфат, D- та L-тартрат або ксинафоат. фенілпропіл]-416. Сіль четвертинного амонію сполуки за п. 1, гідроксифеніл}бутокси)феніл]етил}аміно)-1вказана сіль четвертинного амонію має формулу: гідроксіетил]-8-гідроксихінолін-2(1Н)-он; OH OH 5-[(1R)-1-{гідрокси}-2-({2-[4-(4-{3-[(1R)-3X2+ (діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4+ NH2 NH гідроксифеB A ніл}бутокси)феніл]етил}аміно)етил]бензол-1,3діол; N-{5-[(1R)-2-({2-[3-(2-{3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)-1, фенілпропіл]-4гідроксифеніл}етокси)феніл]етил}аміно)-1де X - сукцинат. гідроксіетил]-2-гідроксифеніл}метансульфонамід; 17. Фармацевтична композиція, що містить при2-[(1R)-3-(діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4-(2-{3наймні ефективну кількість сполуки формули (1) за [2-({(2R)-2-гідрокси-2-[4-гідрокси-3будь-яким з пп. 1-16 або її фармацевтично прийн(гідроксимеятну сіль або похідне. тил)феніл]етил}аміно)етил]феноксі}етил)фенол; 18. Фармацевтична композиція за п. 17, що містить 5-[(1R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)-1додатково один або більше фармацевтично прифенілпропіл]-4йнятних наповнювачів та/або добавок. гідроксифеніл}етокси)феніл]етил}аміно)-119. Сполука формули (1) за будь-яким з пп. 1-16 гідроксіетил]бензол-1,3-діол; або її фармацевтично прийнятна сіль, похідне або N-{5-[(1R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)-1композиція для застосування як медикаменту. фенілпропіл]-420. Сполука формули (1) за будь-яким з пп. 1-16 гідроксифеніл}етокси)феніл]етил}аміно)-1або її фармацевтично прийнятна сіль, похідне або гідроксіетил]-2-гідроксифеніл}формамід; композиція для застосування у лікуванні хвороб, 5-[(1R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)-1розладів та станів, у котрих приймають участь 2фенілпропіл]-4рецептори та М3-рецептори. гідроксифеніл}етокси)феніл]етил}аміно)-121. Сполука формули (1) за будь-яким з пп. 1-16 гідроксіетил]-8-гідроксихінолін-2(1Н)-он; або її фармацевтично прийнятна сіль, похідне або 2-[(1R)-3-(діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4-(2-{4композиція для застосування у лікуванні хвороб, [2-({(2R)-2-гідрокси-2-[4-гідрокси-3розладів та станів, вибраних з групи: (гідроксиме- астма будь-якого типу, етіології або патогенезу, тил)феніл]етил}аміно)етил]феноксі}етил)фенол; зокрема астма, яку вибрано з групи: атопічна астN-(5-{(1R)-2-[(8-{3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)-1ма, не атопічна астма, алергічна астма, атопічна фенілпропіл]-4-гідроксифеніл}октил)аміно]-1бронхіальна ІgE-опосередкована астма, бронхіагідроксіетил}-2-гідроксифеніл)метансульфонамід; льна астма, невід'ємна астма, справжня астма, N-(5-{(1R)-2-[(2-{4-[(5-{3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)ендогенна астма, спричинена патофізіологічними 1-фенілпропіл]-4порушеннями, екзогенна астма, спричинена факгідроксифеніл}пентил)окси]феніл}етил)аміно]-1торами зовнішнього середовища, притаманна асгідроксіетил}-2-гідроксифеніл)метансульфонамід; тма з невідомих або незрозумілих причин, не ато2-[(1R)-3-(діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4-(4-{4пічна астма, бронхіальна астма, емфізематозна [2-({(2R)-2-гідрокси-2-[4-гідрокси-3астма, індукована фізичними вправами астма, (гідроксимеіндукована алергеном астма, індукована холодним тил)феніл]етил}аміно)етил]фенокси}бутил)фенол; повітрям астма, професійна астма, інфекційна N-{5-[(1R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)-1астма, спричинена бактеріальною, грибковою, фенілпропіл]-4протозойною або вірусною інфекцією, неалергічна гідроксифеніл}етокси)феніл]етил}аміно)-1астма, початкова астма, дитячий астматичний сигідроксіетил]-2-гідроксифеніл}метансульфонамід ндром та бронхіоліт, сукцинат; 7 91115 8 - хронічний або гострий бронхостеноз, хронічний (d) 1 - та 2-адреноміметичні судинозвужувальні бронхіт, прогресуюча обструкція невеликих дихасимпатоміметичні агенти для протизастійного зальних шляхів та емфізема, стосування, - обструктивні або запальні хвороби дихальних (e) інгібітори PDE, наприклад, інгібітори PDE3, шляхів будь-якого типу, етіології або патогенезу, PDE4 та PDE5, зокрема обструктивна або запальна хвороба ди(f) теофілін, хальних шляхів, яку вибрано з групи: хронічна ео(g) натрій кромоглікат, зинофільна пневмонія, хронічна обструктивна хво(h) інгібітори СОХ, неселективні та селективні, роба легень (ХОХЛ), ХОХЛ, що охоплюють СОХ-1 або СОХ-2 (NSAID), хронічний бронхіт, емфізему легень або задишку, (і) антагоністи рецептора простагландину та інгібіасоційовану або не асоційовану з ХОХЛ, ХОХЛ, тори простагландинсинтази, що характеризується необоротною прогресуючою (j) пероральні та інгаляційні глюкокортикостероїди, обструкцією дихальних шляхів, респіраторний (k) дисоційовані агоністи кортикоїдного рецептора дистрес-синдром дорослих (РДСД), загострення (DAGR), гіперреактивності дихальних шляхів, що є наслід(l) моноклональні антитіла, активні проти ендогенком терапії іншими ліками, та хвороба дихальних них запальних чинників, шляхів, що є асоційованою з гіпертензією легень, (m) агенти проти некрозного фактора (анти-TNF- бронхіт будь-якого типу, етіології або патогенезу, ), зокрема бронхіт, що вибрано з групи: гострий бро(n) інгібітори адгезії молекул, охоплюючи антагонінхіт, гострий гортанно-трахеальний бронхіт, арахісти VLA-4, новий бронхіт, катаральний бронхіт, крупозний (о) антагоністи рецепторів кініну-В1 та -В2, бронхіт, сухий бронхіт, інфекційний астматичний (р) імунопригнічувальні агенти, охоплюючи інгібібронхіт, продуктивний бронхіт, стафілококовий або тори провідного шляху ІgЕ та циклоспорину, стрептококовий бронхіт та везикулярний бронхіт, (q) інгібітори матриксних металопротеаз (ММР), - гостре поранення легень, (r) антагоністи рецепторів тахікініну NK1, NK2 та - бронхоектаз будь-якого типу, етіології або патоNK3, генезу, зокрема бронхоектаз, що вибрано з групи: (s) інгібітори протеази, як-то інгібітори еластази, циліндричний бронхоектаз, осумкований бронхое(t) агоністи рецептора аденозину А2а та антагонісктаз, веретеноподібний бронхоектаз, капілярний ти А2b, бронхоектаз, кістозний бронхоектаз, сухий брон(u) інгібітори урокінази, хоектаз та фолікулярний бронхоектаз. (v) сполуки, що діють на рецептори допаміну, як-то 22. Застосування сполуки формули (1) за будьагоністи D2, яким з пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятної (w) модулятори провідного шляху NFk , як-то солі, похідного або композиції, для виробництва інгібітори ІКК, ліків, що мають активність -агоніста та М32 (х) модулятори провідних шляхів сигнальної переантагоніста. дачі цитокіну, як-то кіназа р38 МАР, кіназа РІЗ, 23. Застосування сполуки формули (1) за будькіназа JAK, кіназа syk, EGFR або МК-2, яким з пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятної (у) агенти, що можуть бути класифікованими як солі, похідного або композиції, для виробництва муколітики або протикашльові, ліків для лікування хвороб, розладів та станів, ви(z) агенти, котрі посилюють реакції на інгаляційні браних з групи, яку описано у п. 21. кортикостероїди, 24. Спосіб лікування ссавця, охоплюючи людину, (аа) антибіотики та антивірусні агенти, ефективні який полягає у лікуванні вказаного ссавця ефектипроти мікроорганізмів, котрі можуть колонізувати вною кількістю сполуки формули (1) за будь-яким з респіраторний тракт, пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятною сіллю, (bb) інгібітори HDAC, похідним або композицією. (сс) антагоністи CXCR2, 25. Спосіб за п. 24, де хворобу, розлад або стан (dd) антагоністи інтегрину, вибрано з групи, яку описано у п. 21. (ее) хемокіни, 26. Комбінація сполуки за будь-яким з пп. 1-16 з (ff) блокатори епітеліального натрієвого каналу іншими терапевтичними агентами, вибраними з (ENaK) або інгібітори епітеліального натрієвого групи: каналу (ENaK), (a) інгібітори 5-ліпоксигенази (5-LO) або антагоніс(gg) агоністи P2Y2 та інші агоністи нуклеотидних ти активувального білка 5-ліпоксигенази (FLAP), рецепторів, (b) антагоністи лейкотриєну (LTRA), охоплюючи (hh) інгібітори тромбоксану, антагоністи LTB4, LTC4, LTD4 та LTE4, (іі) ніацин, та (c) антагоністи рецептора гістаміну, охоплюючи (jj) фактори адгезії, охоплюючи VLAM, ІСАМ та антагоністи Н1 та Н3, ELAM. 27. Сполука формули: 9 91115 10 Ra Ra O O H2 N 2 N B N N B (22), (2), Ra Ra Rb O O Rc 2 N B N N Rc B N Rb (8) або (4) , де: В визначено у п. 1, Ra - гідроген або придатна захисна група гідроксилу, Rb та Rc - будь-які такі придатні замісники, щоб зв'язки між N та Rb та N та Rc можна було легко розщеплювати для отримання відповідного аміну, В2 вибрано з групи: - CH2-(CH2)m-X1-(CH2)n1, де X1 - О або S, m - ціле число 0-9, n1 - ціле число 1-7, а n1+m є від 2 до 7 включно; - С3-С9алкілен, що необов'язково заміщено одним або двома С1-С4алкілами; або - група формули: (CH2) X2 (CH2) t s 1 (CH2) r1 , де X2 - О або S, r1 - ціле число 1-6, s - ціле число 06 та t1 - ціле число 1-4, s+t1 є від 1 до 4 включно, a r1+s+t1 є від 2 до 5 включно. Цей винахід стосується сполук загальної формули (1): годіючий тіотропіум (q.d.). Мускаринові антагоністи розширюють бронхи інгібуванням холінергічного тонусу дихальних шляхів головним чином антагонізувальною дією ацетилхоліну на мускаринові рецептори на гладеньких м'язах дихального шляху. Ряд опублікованих досліджень продемонстрували, що комбіноване застосування інгаляційних 2-агоністів з інгаляційними мускариновими антагоністами (коротко- або довгодіючими) до пацієнтів з обструктивною хворобою легень призводить до чудового удосконалення функції легень, симптомів та якості життя у порівнянні з пацієнтами, що отримували будь-який агент поодинці. Дослідження обмежені дослідженнями комбінацій фармакологічних агентів, однак їх комбінація могла б бути бажаною, якщо це могло б дати збільшену бронхорозширювальну ефективність з терапевтичним індексом, подібним окремим агентам або подібною ефективністю з чудовим терапевтичним індексом. На додаток, комбінування обох фармакологій в одній молекулі могло б дати можливість комбінації з анти-запальними агентами, таким чином даючи потрійну терапію з одного інгалятору. Винахід стосується сполуки загальної формули (1): у котрій та В мають значення, вказані нижче, та способів та інтермедіатів для їх отримання, композицій, що їх містять та застосування таких похідних. 2-адренергічні агоністи та холінергічні мускаринові антагоністи є добре встановленими терапевтичними агентами для лікування обструктивних респіраторних хвороб, як-то ХОХЛ та астма. Зараз застосовувані інгаляційні 2-адренергічні агоністи охоплюють короткодіючі агенти, як-то салбутамол (q.i.d.), та тербуталін (t.i.d) та довгодіючі агенти якто салметерол, та формотерол (b.i.d.), що розширюють бронхи стимулюванням адренергічних рецепторів на гладеньких м'язах дихального шляху. Інгаляційні мускаринові антагоністи у клінічних застосуваннях охоплюють короткодіючі іпратропіум бромід (q.i.d.), окситропіум бромід (q.i.d) та дов 11 де А вибрано з групи: 91115 12 ** - точка приєднання В до сусідньої NH-групи, а *** - точка приєднання В до сусідньої фенілгрупи; та її солі четвертинного амонію або, якщо прийнятно, її фармацевтично прийнятні солі та/або ізомери, таутомери, сольвати або ізотопні варіанти. Сполуки формули (1) є агоністами 2адренергічного рецептору та агоністами мускаринового рецептору, є особливо корисними для лікування хвороб та/або станів, в яких задіяні вказані рецептори, виявляють чудову ефективність, зокрема, при застосуванні інгаляцією. Сполуки формули (1) , , можна отримувати, застосовуючи звичайні процедури, як-то наступними ілюстративними способами, у котрих А та В є попередньо визначеними для сполуки формули (1), якщо не визначено інше. Амінопохідне формули (1) можна отримувати реакцією аміну формули (2): , , та де * - точка приєднання А до карбону з гідроксилом; а В вибрано з групи: 1) **-(CH2)2-(CH2)m-X1-(CH2)n-***, де X1 - О або S, m - ціле число 0-9, n - ціле число 0-9, a n+m є між 4 та 9 включно; 2) С6-С12 алкілен, що необов'язково заміщено одним або двома С1-С4 алкілами; 3) група формули де X2 - О або S, r - ціле число 2-7, s - ціле число 0-6, t - ціле число 0-6, s+t є між 1 та 6 включно, a r+s+t є між 3 та 8 включно; та 4) група формули де Ra - гідроген або придатна захисна група гідроксилу, переважно бензил, з бромідом формули (3): де А визначено вище для сполуки формули (1). Переважно гідроксили А є захищеними придатними захисними групами гідроксилу. Переважно захисною групою гідроксилу є бензил. У типовій процедурі амін формули (2) реагує з бромідом формули (3) необов'язково у присутності розчиннику або суміші розчинників (як-то диметилсульфоксид, толуол, Ν,Ν-диметилформамід, пропіонітрил, ацетонітрил), необов'язково у присутності придатної основи (як-то триетиламін, діізопропілетиламін, калій карбонат, калій гідрокарбонат, натрій гідрокарбонат) при температурі між 80°С та 120°С, протягом 12-48 годин. Захисні гру 13 91115 14 пи можна тоді видалити, застосовуючи стандартну де В1 - (СН2)2-(СН2)m або група формули: методологію відщеплення захисних груп оксигену як-то у Т. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1981. Броміди формули (3) можна отримувати способами з WO2005/080324, US2005/222128, WO2004/032921, US2005/215590, WO2005/092861. Амін формули (2) можна отримувати з відповіУ типовій процедурі спирт формули (6) спершу дно захищеного аміну формули (4): перетворюють у галогенід (як-то бромід, хлорид, йодид) або сульфонат (як-то мезилат), застосовуючи стандартні процедури (як-то трифенілфосфін/йод; трифенілфосфін/карбон тетрабромід; тіоніл хлорид; метансульфоніл хлорид/триетиламін) у присутності розчиннику або суміші розчинників (як-то диметилсульфоксид, дихлорометан, толуол, Ν,Ν-диметилформамід, пропіонітрил, ацетонітрил). Цей продукт тоді реагує зі сполукою формули (5) у присутності розчиннику або суміші розчинників (як-то диметилсульфоксид, толуол, Ν,Ν-диметилформамід, ацетонітрил, тетрагідрофуран) необов'язково у де Rb та Rc - будь-які такі придатні замісники, присутності придатної основи (як-то триетиламін, щоб зв'язки між атомом N та Rb та атомом N та Rc діізопропілетиламін, калій карбонат, калій гідрокаможна було легко розщеплювати для отримання рбонат, натрій гідрокарбонат) при температурі між вільного аміну формули (2), застосовуючи станда60°С та 120°С, протягом 4-48 годин. ртну методологію відщеплення захисних груп нітАльтернативно, можна застосовувати проторогену, як у Т. W. Greene, Protective Groups in кол Місунобу (як-то діетил азодикарбоксиOrganic Synthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, лат/трифенілфосфін) у присутності розчиннику 1981. Наприклад Rb та Rc можна вибрати з групи: або суміші розчинників (як-то толуол, ацетонітрил, аліл, бензил, т-бутил карбамат або разом вони тетрагідрофуран) при температурі між 25°С та утворюють фталімід. Переважно Rb та Rc, обидва, 60°С, протягом 2-4 годин. - трет-бутил карбамат або Rb - Η, a Rc є трет-бутил Сполуку формули (5), де X3 - О, можна отрикарбамат. мувати з альдегіду формули (7): Амін формули (4), де Ra - бензил, а В вибрано з групи: (CH2)2-(CH2)m-X1-(CH2)n, де n дорівнює 0, a m та X1 є визначеними для сполуки формули (1) або групи формули де t дорівнює 0, a r, s та X2 є визначеними для сполуки формули (1); можна отримувати реакцією сполуки формули (5): У типовій процедурі альдегід (7) обробляють окисником (як-то гідроген пероксид; метахлоропербензойна кислота) у присутності розчиннику або суміші розчинників (як-то метанол, вода, ацетонітрил), у присутності кислоти (як-то сульфатна кислота) при температурі між 25°С та 60°С, протягом 6-24 годин. Альдегід формули (7) можна отримувати способом WO 2005/012227. Сполуку формули (5), де X3 - S, можна отримувати з галогеніду формули (13): де X3 - О або S, зі сполукою формули (6): 15 У типовій процедурі вказаний галогенід (13) реагує із триізопропілсилантіол у присутності придатного паладієвого каталізатору (як-то паладій ацетат/ три-орто-толілфосфін формули Pd(OAc)2/{P(o-Tol)3}2) у присутності розчиннику або суміші розчинників (як-то толуол, ацетонітрил,гексан) у присутності основи (як-то триетиламін, діізопропілетиламін, калій карбонат, натрій гідрокарбонат). Переважно, реакцію проводять при температурі між 70°С та 110°С протягом 4-16 годин. Продукт силіл-тіоетер тоді позбавляють захисту, застосовуючи способи з Т. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wileylnterscience Publication, 1981. Арилбромід формули (13) можна отримувати способом WO 1994/11337. Спирт формули (6) можна отримувати з продажних амінів, застосовуючи способи з Т. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1981. Амін формули (4), де В вибрано з групи: - (CH2)2-(CH2)m-X1-(CH2)n, де X1 - О або S, m ціле число 0-9, n - ціле число 3 до 9, a n+m є між 4 та 9; - С6-С12 алкілен, що необов'язково заміщено одним або двома С1-С4 алкілами; - група формули: де X2 - О або S, r - ціле число 2-7, s - ціле число 0-6 та t - ціле число 3 до 6 та s+t є між 3 та 6 та r+s+t є між 5 та 8, можна отримувати з аміну формули (8): де В2 - -CH2-(CH2)m-X1-(CH2)n1, де Χ1 - О або S, m - ціле число 0-9, n1 - ціле число 1-7 та n1+m є між 2 та 7; - С3-С9 алкілен, що необов'язково заміщено одним або двома С1-С4 алкілами; - група формули 91115 16 де X2 - О або S, r1 - ціле число 1-6, s - ціле число 0-6 та t1 - ціле число 1-4 та s+t1 є між 1 та 4 та n+s+t1 є між 2 та 5. У типовій процедурі амін формули (8) гідрують, застосовуючи металевий каталізатор (як-то паладій на вугіллі; платина оксид) у присутності розчиннику (як-то метанол, етанол, етил ацетат, тетрагідрофуран) з джерелом гідрогену (як-то амоній форміат; мурашина кислота, водень) при температурі між 20°С та 90°С, протягом 1-6 годин. Амін формули (8) можна отримувати реакцією альдегіду формули (7), як попередньо описано, з сіллю фосфонію формули (9): У типовій процедурі сіль фосфонію (9), оброблена придатною основою (як-то натрій гідрид, триетиламін, н-бутиллітий, гексаметилдисилазид), тоді реагує з альдегідом (8) у присутності розчиннику або суміші розчинників (як-то толуол, тетрагідрофуран, ацетонітрил). Переважно, реакцію проводять при температурі між 50°С та 110°С протягом 4-24 годин. Сіль фосфонію (9) можна отримувати реакцією трифенілфосфіну з бромідом формули (10): У типовій процедурі бромід формули (10) реагує з трифенілфосфіном, необов'язково у присутності розчиннику або суміші розчинників (як-то толуол, тетрагідрофуран, ацетонітрил). Переважно, реакцію проводять при температурі між 50°С та 110°С протягом 1-5 доби. Бромід формули (10) можна утворювати реакцією придатного аміну або еквіваленту аміну з дибромідом формули (11): У типовій процедурі дибромід формули (11) реагує з придатним аміном або еквівалентом аміну (як-то фталімід, ді-трет-бутилімінодикарбамат) у присутності розчиннику або суміші розчинників (якто толуол, тетрагідрофуран, ацетонітрил) та з придатною основою (як-то натрій гідрид, триетиламін, н-бутиллітий). Переважно, реакцію прово 17 91115 18 дять при температурі між 25°С та 110°С протягом температурі між 70°С та 110°С протягом 4-16 го4-24 годин. дин. Дибромід (11) може бути продажним або утвоАрилбромід формули (13) можна отримувати реним з диспирту формули (12): способом WO 1994/11337. Амін формули (14) можна отримувати з продажних галогенідів формули (15): застосуванням стандартних способів (як-то трифенілфосфін/карбон тетрабромід), у присутності розчиннику або суміші розчинників (як-то дихлорометан, толуол, Ν,Ν-диметилформамід, пропіонітрил, ацетонітрил). Сполуки формули (12) є продажними або можуть бути легко отриманими спеціалістами, застосовуючи продажні матеріали та стандартні способи. Альтернативно амін формули (4), де В вибрано з групи: - (CH2)2-(CH2)m-X1-(CH2)n, де X1 - О або S, m ціле число 0-9, n - ціле число 3 до 9, a n+m є між 4 та 9; - С6-С12 алкілен, що необов'язково заміщено одним або двома С1-С4 алкілами; - або група формули: де X2 - О або S, r - ціле число 2-7, s - ціле число 0-6 та t - ціле число 3 до 6 та s+t є між 3 та 6 включно та r+s+t є між 5 та 8 включно, можна отримувати реакцією броміду формули (13): де X - Cl, Br або I. У типовій процедурі галогенід (15) реагує з придатним аміном або еквівалентом аміну (як-то фталімід, ді-трет-бутилімінодикарбамат) у присутності розчиннику або суміші розчинників (як-то толуол, тетрагідрофуран, ацетонітрил) та з придатною основою (як-то натрій гідрид, триетиламін, нбутиллітий). Переважно, реакцію проводять при температурі між 25°С та 110°С протягом 4-24 годин. Альтернативно, якщо амін (14) має формулу (16): де X2 - О або S, a t2 - ціле число 1-4, тоді його можна утворювати реакцією сполуки формули (17): з продажними галогенідами формули (18): з алкеном формули (14): де В2 визначено вище. У типовій процедурі арилгалогенід формули (13) реагує з алкеном формули (14) у присутності придатного паладієвого каталізатору (як-то паладій ацетат/три-орто-толілфосфін формули Pd(OAc)2/{P(o-Tol)3}2) у присутності розчиннику або суміші розчинників (як-то толуол, ацетонітрил, гексан) у присутності основи (як-то триетиламін, діізопропілетиламін, калій карбонат, калій гідрокарбонат). Переважно, реакцію проводять при де X - Cl, Br або I. У типовій процедурі сполуку формули (17) обробляють галогенідом (18) у присутності розчиннику або суміші розчинників (як-то диметилсульфоксид, толуол, Ν,Ν-диметилформамід, ацетонітрил, тетрагідрофуран), необов'язково у присутності придатної основи (як-то триетиламін, діізопропілетиламін, калій карбонат, калій гідрокарбонат, натрій гідрид) при температурі між 0°С та 80°С, протягом 1-48 годин. Сполуки формули (17), де X2 - О, можна отримувати продажного 3-(2-аміноетил)фенолу або 4(2-аміноетил)фенолу, застосовуючи способи з Т. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1981. Сполуки формули (17), де X2 - S, можна утворювати з галогеніду формули (17а): 19 91115 20 дихлорометан, толуол, Ν,Ν-диметилформамід, пропіонітрил, ацетонітрил). Цей продукт тоді реагує зі сполукою формули (17) у присутності розчиннику або суміші розчинників (як-то диметилсульфоксид, толуол, Ν,Ν-диметилформамід, ацетонітрил, тетрагідрофуран) необов'язково у присутності придатної основи (як-то триетиламін, де X - Cl, Br або I. діізопропілетиламін, калій карбонат, калій гідрокаУ типовій процедурі вказаний галогенід (17а) рбонат) при температурі між 60°С та 120°С, протяреагує із триізопропілсилантіолом у присутності гом 4-48 годин. придатного паладієвого каталізатору (як-то палаАльтернативно, можна застосовувати протодій ацетат/три-орто-толілфосфін формули кол Місунобу (як-то діетил азодикарбоксиPd(OAc)2/{P(o-Tol)3}2) у присутності розчиннику або лат/трифенілфосфін) у присутності розчиннику суміші розчинників (як-то толуол, ацетонітрил, гекабо суміші розчинників (як-то толуол, ацетонітрил, сан) у присутності основи (як-то триетиламін, діітетрагідрофуран) при температурі між 25°С та зопропілетиламін, калій карбонат, натрій гідрокар60°С, протягом 2-4 годин. бонат). Переважно, реакцію проводять при Сполуку формули (20) можна утворювати з температурі між 70°С та 110°С протягом 4-16 гоалкену формули (21): дин. Продукт силіл-тіоетер тоді позбавляють захисту, застосовуючи способи з Т. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wileylnterscience Publication, 1981. Галогеніди формули (17а) можна отримувати з продажних галогенідів формули (17b): застосуванням способів з Т. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wileylnterscience Publication, 1981. Альтернативно, якщо амін (4) має формулу (19): тоді його можна утворювати реакцією сполуки формули (17) зі сполукою формули (20): У типовій процедурі сполуку формули (20) спершу перетворюють у галогенід (як-то бромід, хлорид, йодид) або сульфонат (як-то мезилат), застосовуючи стандартні процедури (як-то трифенілфосфін/йод; трифенілфосфін/карбон тетрабромід; тіоніл хлорид; метансульфоніл хлорид/триетиламін) у присутності розчиннику або суміші розчинників (як-то диметилсульфоксид, реакцією з борувальним агентом (як-то боран, 9-Борабіцикло[3,3,1]нонан) у присутності придатного розчиннику (як-то тетрагідрофуран) при температурі між 60°С та 100°С протягом 4-24 годин, а далі окисненням гідроген пероксидом у придатному розчиннику або суміші розчинників (як-то вода, метанол, тетрагідрофуран) з придатною основою (як-то натрій гідроксид). Алкен формули (21) можна утворювати з арилброміду (13) реакцією з придатною вінілсполукою (як-то вінілтрибутилстанан; калій вінілтетрафлуорборат; комплекс 2,4,6тривінілциклобороксан-піридин). У типовій процедурі арилгалогенід (13) та вініл-сполука реагують у присутності придатного паладієвого каталізатору (як-то паладій ацетат/три-орто-толілфосфін формули Pd(OAc)2/{P(o-Tol)3}2) у присутності розчиннику або суміші розчинників (як-то толуол, ацетонітрил, гексан), у присутності основи (як-то триетиламін, діізопропілетиламін, калій карбонат, калій гідрокарбонат). Переважно, реакцію проводять при температурі між 70°С та 110°С протягом 4-16 годин. Альтернативно, сполуку формули (20) можна утворювати з естеру формули (37): 21 91115 22 реакцією з відновником (як-то літій алюмогідде X3 - О або S, рид, літій борогідрид) у присутності придатного В4 - СН2-(СН2)m, де m - ціле число 0-9 та В5 розчиннику (як-то тетрагідрофуран) при темпера(СН2)n1, де n1 - ціле число 1-7, та n1+m є між 2 та 7 турі між 0°С та 100°С протягом 4-24 годин. включно, або, Естер формули (37) можна утворювати з ариВ4 - група формули: лброміду формули (13), як тут перед тим описано, реакцією з аніоном трет-бутилацетату з каталізом паладієм. У типовій процедурі арилгалогенід (13) та естер-аніон реагують у присутності придатного паладієвого каталізатору (як-то паладій дибензиліден ацетат або паладій ацетат/три-ортоде r1 - ціле число 1-6, s - ціле число 0-6, та В5 толілфосфін формули Pd(OAc)2/{P(o-Tol)3}2) у пригрупа (CH2)t1 де t1 - ціле число 1-4, та s+t1 є між 1 сутності розчиннику або суміші розчинників (як-то та 4 включно та r1+s+t1 є між 2 та 5 включно; толуол, ацетонітрил, гексан), у присутності основи тоді вказану сполуку формули (24) можна (як-то триетиламін, діізопропілетиламін, калій карутворювати реакцією сполуки формули (25): бонат, калій гідрокарбонат, літій гексаметилдисилазид). Переважно, реакцію проводять при температурі між 0°С та 110°С протягом 4-16 годин. Альтернативно, амін формули (2) можна отримувати з відповідного нітрилу формули (22): зі сполукою формули (26): де В2 визначено вище. У типовій процедурі нітрил формули (22) гідрують, застосовуючи металевий каталізатор або комбінацію каталізаторів (як-то паладій на вугіллі; платина оксид, нікель Рені) у присутності розчиннику (як-то метанол, етанол, етил ацетат, тетрагідрофуран) з джерелом гідрогену (як-то амоній форміат, мурашина кислота, водень) при температурі між 20°С та 90°С, протягом 1-6 годин. Нітрил формули (22) можна отримувати реакцією арилброміду (13) з алкеном формули (23): У типовій процедурі арилгалогенід формули (13) реагує з алкеном формули (14) у присутності придатного паладієвого каталізатору (як-то паладій ацетат/три-орто-толілфосфін формули Pd(OAc)2/{P(o-Tol)3}2) у присутності розчиннику або суміші розчинників (як-то толуол, ацетонітрил, гексан) у присутності основи (як-то триетиламін, діізопропілетиламін, калій карбонат, калій гідрокарбонат). Переважно, реакцію проводять при температурі між 70°С та 110°С протягом 4-16 годин. Алкен формули (23) може бути продажним. Альтернативно, якщо алкен (23) має формулу (24): У типовій процедурі сполуки (25) або (26) спершу перетворюють у галогенід (як-то бромід, хлорид, йодид) або сульфонат (як-то мезилат), застосовуючи стандартні процедури (як-то трифенілфосфін/йод; трифенілфосфін/карбон тетрабромід; тіоніл хлорид; метансульфоніл хлорид/триетиламін) у присутності розчиннику або суміші розчинників (як-то диметилсульфоксид, дихлорометан, толуол, Ν,Ν-диметилформамід, пропіонітрил, ацетонітрил). Цей продукт тоді реагує з іншою сполукою (26) або (25) у присутності розчиннику або суміші розчинників (як-то вода, диметилсульфоксид, толуол, Ν,Νдиметилформамід, ацетонітрил, тетрагідрофуран, дихлорометан) у присутності придатної основи (якто натрій гідроксид, калій трет-бутоксид, натрій гідрид) необов'язково у присутності каталізатору фазо-переносу (як-то тетраетиламоній бромід) при температурі між 25°С та 120°С, протягом 4-48 годин. Сполуки формули (25) та (26) є продажними або їх можна легко отримувати, застосовуючи добре відомі процедури. Альтернативно, амін формули (2) можна отримувати з відповідного нітрилу формули (32): де В2 визначено вище. У типовій процедурі нітрил формули (32) гідрують, застосовуючи металевий каталізатор або 23 91115 24 комбінацію каталізаторів (як-то паладій на вугіллі; дихлорометан, толуол, Ν,Ν-диметилформамід, платина оксид, нікель Рені) у присутності розчинпропіонітрил, ацетонітрил). Цей продукт тоді реанику (як-то метанол, етанол, етилацетат, тетрагідгує з іншою сполукою (36) або (35) у присутності рофуран) з джерелом гідрогену (як-то амоній форозчиннику або суміші розчинників (як-то вода, рміат, мурашина кислота, водень) при температурі диметилсульфоксид, толуол, Ν,Νміж 20°С та 90°С, протягом 1-6 годин. диметилформамід, ацетонітрил, тетрагідрофуран, Нітрил формули (32) можна отримувати реакдихлорометан) у присутності придатної основи (якцією арилброміду (13) з алкіном формули (33): то натрій гідроксид, калій трет-бутоксид, натрій гідрид) необов'язково у присутності каталізатору фазо-переносу (як-то тетраетиламоній бромід) при температурі між 25°С та 120°С, протягом 4-48 годин. Сполуки формули (35) та (36) є продажними або легко отримуваними добре відомими спосоУ типовій процедурі арилгалогенід формули бами. (13) реагує з алкіном формули (33) у присутності Сполуки формули (1), де В вибрано з групи: придатного паладієвого каталізатору (як-то пала(CH2)2-(CH2)m-X1-(CH2)n, де n дорівнює 1 або групи дій тетракіс(трифенілфосфін) або паладій ацеформули тат/три-орто-толілфосфін формули Pd(OAc)2/{P(oTol)3}2) у присутності розчиннику або суміші розчинників (як-то толуол, ацетонітрил, гексан) у присутності основи (як-то триетиламін, піперидин, діізопропілетиламін, калій карбонат, калій гідрокарбонат). Переважно, реакцію проводять при температурі між 70°С та 110°С протягом 4-16 годин. де t дорівнює 1, можна отримувати реакцією Алкін формули (33) може бути продажним. аміну формули (27): Альтернативно, якщо алкін (33) має формулу (34): 3 де X -О або S, В4 - CH2-(CH2)m, де m - ціле число 0-9 та В5 (СН2)n1, де n1 - ціле число 1-7, та n1+m є між 2 та 7 включно, або В4 - група формули: де n - ціле число 1-6, s - ціле число 0-6, та В5 група (СН2)t1, де t1 - ціле число 1-4, та s+t1 є між 1 та 4 включно та r1+s+t1 є між 2 та 5 включно; тоді вказану сполуку формули (34) можна утворювати реакцією сполуки формули (25): зі сполукою формули (36): У типовій процедурі сполуки (35) або (36) спершу перетворюють у галогенід (як-то бромід, хлорид, йодид) або сульфонат (як-то мезилат), застосовуючи стандартні процедури (як-то трифенілфосфін/йод; трифенілфосфін/карбон тетрабромід; тіоніл хлорид; метансульфоніл хлорид/триетиламін) у присутності розчиннику або суміші розчинників (як-то диметилсульфоксид, де X3, В1 та Ra визначені вище, з бромідом формули (3). У типовій процедурі амін формули (27) реагує з бромідом формули (3) необов'язково у присутності розчиннику або суміші розчинників (як-то диметилсульфоксид, толуол, Ν,Ν-диметилформамід, пропіонітрил, ацетонітрил), необов'язково у присутності придатної основи (як-то триетиламін, діізопропілетиламін, калій карбонат, натрій гідрокарбонат) при температурі між 80°С та 120°С, протягом 12-48 годин. Захисні групи можна тоді видалити, застосовуючи стандартну методологію відщеплення захисних груп оксигену з Т. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wileylnterscience Publication, 1981. Амін формули (27) можна отримувати з відповідно захищеного аміну формули (28): 25 91115 26 де Rb та Re визначені вище. тоді його можна утворювати реакцією сполуки Амін (28) можна отримувати реакцією спирту формули (39): (29): зі сполукою формули (20): зі сполукою формули (30): У типовій процедурі спирт формули (29) спершу перетворюють у галогенід (як-то бромід, хлорид, йодид) або сульфонат (як-то мезилат), застосовуючи стандартні процедури (як-то трифенілфосфін/йод; трифенілфосфін/карбон тетрабромід; тіоніл хлорид; метансульфоніл хлорид/триетиламін) у присутності розчиннику або суміші розчинників (як-то диметилсульфоксид, дихлорометан, толуол, Ν,Ν-диметилформамід, пропіонітрил, ацетонітрил). Цей продукт тоді реагує зі сполукою формули (30) у присутності розчиннику або суміші розчинників (як-то вода, диметилсульфоксид, толуол, Ν,Ν-диметилформамід, ацетонітрил, тетрагідрофуран, дихлорометан) у присутності придатної основи (як-то натрій гідроксид, калій трет-бутоксид, натрій гідрид) необов'язково у присутності каталізатору фазо-переносу (як-то тетраетиламоній бромід) при температурі між 25°С та 120°С, протягом 4-48 годин. Спирт формули (29) можна отримувати з альдегіду формули (7). У типовій процедурі альдегід (7) обробляють відновником (як-то натрій борогідрид; літій алюмогідрид) у присутності розчиннику (як-то тетрагідрофуран, метанол, толуол) при температурі між 0°С та 40°С, протягом 1-24 годин. Сполуку формули (30) можна отримувати з продажного спирту формули (31): Вищеописані сполуки формули (39) можна отримувати способами, описаними у WO97/34905. У типовій процедурі сполуку формули (20) спершу перетворюють у галогенід (як-то бромід, хлорид, йодид) або сульфонат (як-то мезилат), застосовуючи стандартні процедури (як-то трифенілфосфін/йод; трифенілфосфін/карбон тетрабромід; тіоніл хлорид; метансульфоніл хлорид/триетиламін) у присутності розчиннику або суміші розчинників (як-то диметилсульфоксид, дихлорометан, толуол, Ν,Ν-диметилформамід, пропіонітрил, ацетонітрил). Цей продукт тоді реагує зі сполукою формули (39) у присутності розчиннику або суміші розчинників (як-то диметилсульфоксид, толуол, Ν,Ν-диметилформамід, ацетонітрил, тетрагідрофуран) необов'язково у присутності придатної основи (як-то триетиламін, діізопропілетиламін, калій карбонат, калій гідрокарбонат) при температурі між60°С та 120°С, протягом 4-48 годин. Альтернативно, можна застосовувати протокол Місунобу (як-то діетил азодикарбоксилат/трифенілфосфін) у присутності розчиннику або суміші розчинників (як-то толуол, ацетонітрил, тетрагідрофуран) при температурі між 25°С та 60°С, протягом 2-4 годин. Солі сполуки четвертинного амонію формули (1) охоплюють сполуки формули застосуванням способів з Т. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wileylnterscience Publication, 1981. Зрештою, якщо амін (4) має формулу (38): - де R1 вибрано з групи: Н, С1-С4 алкіл, бензил або фенетил та Х - придатний протиіон як-то ацетат, мезилат, ксинафоат, тартрат, хлорид, бромід, йодид, сульфат, фосфат, нітрат, цитрат, метансульфонат, карбоксилат з 1-6 атомами карбону, дикарбоксилат з 2-6 атомами карбону, малеат, фу 27 91115 28 марат та бензоат. Для інших прийнятних солей , четвертинного амонію, дивись Int. J. Pharm, 33, 201-217 (1986). Переважно X - ацетат, фумарат, мезилат, бромід, хлорид, сульфат, D та L тартрат , або ксинафоат. Вказані солі четвертинного амонію можна отримувати реагуванням сполуки формули (4) з алкілувальним агентом R1-X, де R1 - С1-С4 алкіл, бензил або фенетил та X - придатна відщеплювана група (переважно R1-X - метилйодид) у присутності розчиннику або суміші розчинників (якто диметилсульфоксид, толуол, Ν,Ν- Переважно, оксиген є у мета- або парадиметилформамід, пропіонітрил, ацетонітрил, диположенні. Більш переважно оксиген є у парахлорометан) необов'язково у присутності придатположенні. ної основи (як-то триетиламін, діізопропілетиламін, - Згідно з ще одним втіленням, коли В має фокалій карбонат, калій гідрокарбонат) при темперармулу: турі між 60°С та 120°С, протягом 4-48 годин. Утворену четвертинну сіль амонію сполуки формули (4) тоді позбавляють захисту та тоді вона реагує з бромідом формули (3), як розкрито вище, даючи вказану четвертинну сіль амонію сполуки формули (1). - Тоді оксиген у пара-положенні є переважним. Для деяких етапів вищеописаного способу - Солі четвертинного амонію сполук формули отримання сполук формули (1), може бути необ(1) є також переважними. Переважні солі четверхідним захист потенційно реактивної функціональтинного амонію є: ної групи, що не повинна реагувати, та для відщеплення в результаті вказаної захисної групи. У такому випадку можна застосовувати будь-як сумісний захисний радикал. Зокрема способи захисту та зняття захисту описані T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) або P. J. Kocienski (Protective Groups, Georg Thieme Verlag, 1994). Усі вищеописані реакції та препарати нових вихідних матеріалів, застосовуваних у вищенаведених способах, є звичайними та прийнятними - де X - ацетат, фумарат, мезилат, бромід, реагентами та умовами реакцій стосовно їх харакхлорид, сульфат, D та L тартрат або ксинафоат. теристик або отримання, а також способів виді- Згідно з ще одним втіленням заявленого вилення бажаних продуктів добре відомі спеціаліснаходу, солі четвертинного амонію формули: там. - Також, сполуки формули (1), а також інтермедіати для їх отримання можна очищати добре відомими способами, як-то кристалізація або хроматографія. - Переважні визначення В вказані тут нижче. - Згідно з одним втіленням, (СН2)8, (СН2)9 та (СН2)10 є переважними, коли В - С6-С12 алкілен, що необов'язково заміщено одним або двома С1-С4 алкілами. - Згідно з ще одним втіленням -(СН2)6-О- де X - сукцинат, є також переважними. (СН2)3, -(СН2)6-О-(СН2)4, та -(СН2)7-О- є переваж- Переважно А - група формули: ними, коли В має формулу **-(CH2)2-(CH2)m-X1(CH2)n-***. - Згідно з ще одним втіленням, коли В має формулу: або - тоді переважними є групи: , - Більш переважно, А - група формули: або 29 91115 , або . - Особливо переважними сполуками згідно з винаходом є: - N-(5-{(1R)-2-[(10-{3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)1-фенілпропіл]-4-гідроксифеніл}децил)аміно]-1гідроксіетил}-2-гідроксифеніл)метансульфонамід; N-{5-[(1R)-2-({2-[4-(3-{3-[(1R)-3(діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4гідроксифеніл}пропокси)феніл]етил}аміно)-1гідроксіетил]-2-гідроксифеніл}метансульфонамід; N-{5-[(1R)-2-({2-[4-(4-{3-[(1R)-3(Діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4гідроксифеніл}бутокси)феніл]етил}аміно)-1гідроксіетил]-2-гідроксифеніл}метансульфонамід; N-(5-{(1R)-2-[(7-{3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)-1фенілпропіл]-4-гідроксифенокси}гептил)аміно]-1гідроксіетил}-2-гідроксифеніл)метансульфонамід; N-{5-[(1R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1R)-3(діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4гідроксифеніл}етокси)феніл]етил}аміно)-1гідроксіетил]-2-гідроксифеніл}метансульфонамід; N-{5-[(1R)-2-{[6-(4-{3-[(1R)-3-(Діізопропіламіно)1-фенілпропіл]-4гідроксифеніл}бутокси)гексил]аміно}-1гідроксіетил]-2-гідроксифеніл}метансульфонамід; N-{5-[(1R)-2-({2-[4-(4-{3-[(1R)-3(діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4гідроксифеніл}бутокси)феніл]етил}аміно)-1гідроксіетил]-2-гідроксифеніл}формамід; 5-[(1R)-2-({2-[4-(4-{3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)1-фенілпропіл]-4гідроксифеніл}бутокси)феніл]етил}аміно)-1гідроксіетил]-8-гідроксихінолін-2(1Н)-он; 5-[(1R)-1-{[гідрокси}-2-({2-[4-(4-{3-[(1R)-3(діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4гідроксифеніл}бутокси)феніл]етил}аміно)етил]бензеnе-1,3діол; N-{5-[(1R)-2-({2-[3-(2-{3-[(1R)-3(діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4гідроксифеніл}етокси)феніл]етил}аміно)-1гідроксіетил]-2-гідроксифеніл}метансульфонамід; 2-[(1R)-3-(діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4(2-{3-[2-({(2R)-2-гідрокси-2-[4-гідрокси-3(гідроксиметил)феніл]етил}аміно)етил]фенокси}етил)фенол; 5-[(1R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)1-фенілпропіл]-4гідроксифеніл}етокси)феніл]етил}аміно)-1гідроксіетил]бензеnе-1,3-діол; N-{5-[(1R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1R)-3(діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4гідроксифеніл}етокси)феніл]етил}аміно)-1гідроксіетил]-2-гідроксифеніл}формамід; 5-[(1R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)1-фенілпропіл]-4гідроксифеніл}етокси)феніл]етил}аміно)-1гідроксіетил]-8-гідроксихінолін-2(1Н)-он; 30 2-[(1R)-3-(діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4(2-{4-[2-({(2R)-2-гідрокси-2-[4-гідрокси-3(гідроксиметил)феніл]етил}аміно)етил]фенокси}етил)фенол; N-(5-{(1R)-2-[(8-{3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)-1фенілпропіл]-4-гідроксифеніл}октил)аміно]-1гідроксіетил}-2-гідроксифеніл)метансульфонамід; N-(5-{(1R)-2-[(2-{4-[(5-{3-[(1R)-3(діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4гідроксифеніл}пентил)окси]феніл}етил)аміно]-1гідроксіетил}-2-гідроксифеніл)метансульфонамід; 2-[(1R)-3-(діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4(4-{4-[2-({(2R)-2-гідрокси-2-[4-гідрокси-3(гідроксиметил)феніл]етил}аміно)етил]фенокси}бутил)фенол; N-{5-[(1R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1R)-3(діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4гідроксифеніл}етокси)феніл]етил}аміно)-1гідроксіетил]-2гідроксифеніл}метансульфонамідсукцинат; та 5-[(1R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)1-фенілпропіл]-4-гідроксифеніл}етокси)феніл]-11диметилетил}аміно)-1-гідроксіетил[-8гідроксихінолін-2(1Н)-он, - або, якщо прийнятно, їх фармацевтично прийнятні солі та/або ізомери, таутомери, сольвати або ізотопні варіанти. - Найбільш переважними сполуками згідно з винаходом є: N-{5-[(1R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1R)-3(діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4гідроксифеніл}етокси)феніл]етил}аміно)-1гідроксіетил]-2-гідроксифеніл}метансульфонамід; N-{5-[(1R)-2-{[6-(4-{3-[(1R)-3-(Діізопропіламіно)1-фенілпропіл]-4гідроксифеніл}бутокси)гексил]аміно}-1гідроксіетил]-2-гідроксифеніл}метансульфонамід; 5-[(1R)-2-({2-[4-(4-{3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)1-фенілпропіл]-4гідроксифеніл}бутокси)феніл]етил}аміно)-1гідроксіетил]-8-гідроксихінолін-2(1Н)-он; N-{5-[(1R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1R)-3(діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4гідроксифеніл}етокси)феніл]етил}аміно)-1гідроксіетил]-2-гідроксифеніл}формамід; 5-[(1R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)1-фенілпропіл]-4гідроксифеніл}етокси)феніл]етил}аміно)-1гідроксіетил]-8-гідроксихінолін-2(1Н)-он; N-{5-[(1R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1R)-3(діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4гідроксифеніл}етокси)феніл]етил}аміно)-1гідроксіетил]-2-гідроксифеніл}метансульфонамід сукцинат; та 5-[(1R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)1-фенілпропіл]-4-гідроксифеніл}етокси)феніл]-11диметилетил}аміно)-1-гідроксіетил]-8гідроксихінолін-2(1Н)-он; - або, якщо прийнятно, їх фармацевтично прийнятні солі та/або ізомери, таутомери, сольвати або ізотопні варіанти. Фармацевтично прийнятні солі сполук формули (1) та їх солі четвертинного амонію охоплюють кислотно-адитивні солі та солі основ. Придатні кислотно-адитивні солі є утвореними з кислот, котрі утворюють нетоксичні солі. Прикла 31 91115 32 ди охоплюють ацетат, аспартат, бензоат, безилат, Далі усі посилання на сполуки формули (1) гідрокарбонат/карбонат, гідросульфат/сульфат, охоплюють посилання на їх солі, сольвати та комборат, камзилат, цитрат, едизилат, езилат, форміплекси та на їх сольвати та комплекси солей. ат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, Сполуки винаходу охоплюють сполуки формугексафлуорфосфат, гібензат, гідрохлорид/хлорид, ли (1), які визначено перед тим, охоплюючи усі їх гідробромід/бромід, гідройодид/йодид, ізетіонат, поліморфи та кристалічні форми, проліки та ізомелактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилри (охоплюючи оптичні, геометричні та таутомерні сульфат, нафтилат, 1,5-нафталіндисульфонат, 2ізомери), як далі визначено, та мічені ізотопами напзилат, нікотинат, нітрат, оротат, оксалат, пальсполуки формули (1). мітат, памоат, фосЯк вказано, так звані 'про-ліки' сполук формуфат/гідрофосфат/дигідрофосфат, сахарат, стеали (1) є також у рамках винаходу. Таким чином рат, сукцинат, тартрат, тозилат та певні похідні сполук формули (1), котрі мають слатрифлуорацетат. бку фармакологічну активність або не мають її, Придатні солі основ є утвореними з основ, коможуть при застосуванні перетворюватися у спотрі утворюють нетоксичні солі. Приклади охоплюлуки формули (1), що мають бажану активність, ють алюміній, аргігін, бензатин, кальцій, холін, діенаприклад, гідролітичним розщепленням. Такі потиламін, діоламін, гліцин, лізин, магній, меглумін, хідні стосуються 'проліків'. Наступну інформацію оламін, калій, натрій, трометамін та цинку солі. про застосування проліків можна отримати з 'ProГемісолі кислот та основ можна також утворюdrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS вати, наприклад, гемісульфат та гемікальцієві солі. Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) та Для огляду дивись "Handbook of 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" Press, 1987 (ed. Ε. Β Roche, American by Stahl та Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Pharmaceutical Association). Germany, 2002). Проліки згідно з винаходом можна, наприклад, Фармацевтично прийнятні солі сполук формуотримувати заміщенням прийнятної функціональли (1) та солі четвертинного амонію можна отриної групи у сполуках формули (1) певними групамувати одним або більше з трьох способів: ми, відомими спеціалістам як 'про-групи' як описа(і) реагуванням сполук формули (1) із бажаною но, наприклад, у "Design of Prodrugs" by H. кислотою або основою; Bundgaard (Elsevier, 1985). (іі) видаленням кислотно- або основноДеякі приклади проліків згідно з винаходом лабільних захисних груп з придатного попереднику охоплюють: сполуки формули (1) або розкриттям кільця прида(і) ті, де сполука формули (1) містить метил, тного циклічного попереднику, наприклад, лактону його гідроксиметил-похідне (-СН3 -СН2ОН): або лактаму, застосовуючи бажану кислоту або (іі) ті, де сполука формули (1) містить алкокоснову; або сил, його гідрокси-похідне (-OR -ОН); (ііі) перетворенням одної солі сполуки форму(ііі) ті, де сполука формули (1) містить третинли (1) у ще одну реакцією з прийнятною кислотою ну аміногрупу, її вторинне амінопохідне (-NR1R2 або основою або на придатній іонообмінній колонNHR1 або -NHR2); ці. (iv) ті, де сполука формули (1) містить вторинУсі три реакції звичайно проводять у розчині. ну аміногруп, її первинне похідне (-NHR1 -NH2); Утворену сіль можна осаджувати та збирати філь(ν) ті, де сполука формули (1) містить фенільтруванням або можна отримувати випарюванням ну частину, її фенол-похідне (-Ph -РhОН); та розчиннику. Ступінь іонізації утвореної солі може (vi) ті, де сполука формули (1) містить амідну варіювати від повністю іонізованої до майже неіогрупу, її карбоксильне похідне (-CONH2 СООН). нізованої. Більш того, певні сполуки формули (1) можуть Сполуки винаходу можуть існувати у несольсамі діяти як проліки інших сполук формули (1). ватованій та сольватованій формах. Термін 'сольТакож охоплені рамками винаходу є метаболіват' застосовують тут для опису молекулярного ти сполук формули (1), ці сполуки утворюються in комплексу, що містить сполуку винаходу та стехіvivo при застосуванні ліків. Деякі приклади метаометричну кількість одної або більше молекул фаболітів згідно з винаходом охоплюють рмацевтично прийнятного розчиннику, наприклад, (і) ті, де сполука формули (1) містить вторинну етанолу. Термін 'гідрат' застосовують, коли вказааміногрупу, її первинне похідне (-NHR1 -NH2), та ним розчинником є вода. (іі) ті, де сполука формули (1) містить фенільну Охоплені рамками винаходу є комплекси як-то частину, її фенол-похідне (-Ph -PhOH). клатрати, комплекси уведення ліки-хазяїн, де на Охоплені рамками заявленого винаходу є усі відміну від вищезгаданих сольватів, ліки та хазяїн стереоізомери, геометричні ізомери та таутомерні є у стехіометричній або нестехіометричній кількосформи сполук формули (1), охоплюючи сполуки, ті. Також охопленими є комплекси ліків, що містять що виявляють більше, ніж один тип ізомерії, та два або більше органічних та/або неорганічних суміші одної або більше їх. Також охопленими є компонентів, котрі можуть бути у стехіометричній кислотно-адитивні солі або солі основ, де протиіон або нестехіометричній кількості. Утворені комплеє оптично активним, наприклад, d-лактат або Iкси можуть бути іонізованими, частково іонізовалізин, або рацемічним, наприклад, dl-тартрат або ними, або неіонізованими. Для огляду так комплеdl-аргігін. кси, дивись J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Цис/транс ізомери можна розділяти звичайниHaleblian (August 1975). ми способами, добре відомими спеціалістам, на 33 91115 34 приклад, хроматографією та фракційною кристаліФармацевтично прийнятні сольвати згідно з зацією. винаходом охоплюють сольвати, де розчинник Звичайні способи отримання/виділення індивікристалізації може бути заміщеним ізотопами, надуальних енантіомерів охоплюють хіральний синприклад, D2O, d6-ацетон, d6-ДМСО. тез з придатного оптично чистого попереднику або Сполуки формули (1), їх фармацевтично прирозділення рацемату (або рацемату солі або похійнятні солі та/або похідні є фармацевтично активдного), застосовуючи, наприклад, хіральну висоними сполуками, котрі є придатними для терапії та коефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ). профілактики ряду розладів, у котрих агонізм 2Альтернативно, рацемат (або рацемічний порецептору та антагонізм мускаринового рецептору передник) може реагувати із придатною оптично можуть індукувати корисність, зокрема стосовно активною сполукою, наприклад, спиртом, або, у алергічних та неалергічних хвороб дихальних випадку, де сполука формули (1) містить кислотну шляхів. або основну частину, кислотою або основою як-то Сполуки винаходу, призначені для фармацеввинною кислотою або 1-фенілетиламіном. Утворетичного застосування, можна застосовувати як ну діастереомерну суміш можна розділяти хромакристалічні або аморфні продукти. Їх можна отритографією та/або фракційною кристалізацією та мувати, наприклад, як тверді тампони, порошки, один або обидва діастереоізомери перетворювати або плівки осадженням, кристалізацією, сублімаціу відповідний чистий енантіомер засобами добре єю, сушкою розпиленням або випарювальною сувідомими спеціалісту. шкою. Мікрохвильову або радіочастотну сушку Хіральні сполуки винаходу (та їх хіральні поможна застосовувати для цього. передники) можна отримувати у енантіомерно збаЇх можна застосовувати поодинці або у комбігаченій формі, застосовуючи хроматографію, звинації із одною або більше іншими сполуками виначайно ВЕРХ, на асиметричній смолі з мобільною ходу або у комбінації із одними або більше іншими фазою, що складається з вуглеводню, звичайно ліками (або як будь-якою їх комбінацією). Загалом, гептану або гексану, що містить 0-50% за об'ємом їх треба застосовувати як композицію в асоціації з ізопропанолу, звичайно від 2% до 20%, та 0-5% за одним або більше фармацевтично прийнятними об'ємом алкіламіну, звичайно 0,1% діетиламіну. наповнювачами. Термін "наповнювач" застосовуКонцентрація елюату дає збагачену суміш. ють тут для опису будь-якого інгредієнт, що не є Стереоізомерні конгломерати можна розділяти сполукою винаходу. Вибір наповнювачу залежить звичайними способами, відомими спеціалістам від факторів як-то певний режим застосування, дія дивись, наприклад, "Stereochemistry of Organic наповнювачу на розчинність та стабільність, та Compounds" by Ε. L. Eliel (Wiley, New York, 1994). природа дозованої форми. Заявлений винахід стосується усіх фармацевФармацевтичні композиції, придатні для постично прийнятних мічених ізотопами сполук фортавляння сполук заявленого винаходу, та способи мули (1), де один або більше атомів є заміненими їх отримання зрозумілі спеціалістам. Такі композиатомами, що мають те ж атомне число, але атомції та способи їх отримання є, наприклад, у ну масу, відмінну від атомної маси, котра є у при"Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Edition роді. (Mack Publishing Company, 1995). Приклади ізотопів, придатних для уведення у Сполуки винаходу можна застосовувати перосполуки винаходу, охоплюють ізотопи гідрогену, рально. Пероральне застосування може полягати як-то 2Н та 3Н, карбону, як-то 11С, 13С та 14С, хлору, у ковтанні, коли сполука входить у шлунковояк-то 36СІ, флуору, як-то 18F, йоду, як-то 123І та 125І, кишковий тракт, або букальному або сублінгвальнітрогену, як-то 13N та 15N, оксигену, як-то 15О, 17О ному застосуванні, коли сполука входить у кров та 18О, фосфору, як-то 32Р, та сульфуру, як-то 35S. безпосередньо з рота. Композиції, придатні для Певні мічені ізотопами сполуки формули (1), перорального застосування, охоплюють тверді як-то радіоактивним ізотопом, є корисними у доскомпозиції як-то таблетки, капсули, що містять лідженнях розподілення ліків та/або субстратів частинки, рідини, або порошки, пастилки, гелі, тканин. Радіоактивні ізотопи тритій, тобто 3Н, та твердий розчин, ліпосоми, плівки, спреї та рідкі 14 карбон-14, тобто С, є особливо корисними для композиції. цього внаслідок легкості уведення та готових заРідкі композиції охоплюють суспензії, розчини, собів визначення. сиропи та еліксири. Такі композиції можна застоЗаміщення важчими ізотопами як-то дейтерій, совувати як наповнювачі у м'яких та твердих каптобто 2Н, можуть мати певні терапевтичні перевасулах та звичайно містять носій, наприклад, воду, ги від більшої метаболічної стабільності, наприетанол, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, метиклад, збільшеного in vivo періоду напіввиведення лцелюлозу або придатну оливу, та один або більабо зменшеного дозування. ше емульгаторів та/або суспендувальних агентів. Заміщення емітуючими позитрон ізотопами, Рідкі композиції можна також отримувати відтвояк-то 11С, 18F, 15O та 13N, може бути корисним у ренням з твердого продукту, наприклад, з пакетипозитронній емісійній томографії (PET). ку. Мічені ізотопами сполуки формули (1) можна Сполуки винаходу можна також застосовувати загалом отримувати звичайними способами, відоу швидкорозчиній, швидкорозпадній дозованих мими спеціалістам, або способами, аналогічними формах як-то описаних у Expert Opinion in описаним у прикладах, застосовуючи прийнятні Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, by Liang та мічені ізотопами реагенти замість попередньо заChen (2001). стосовуваного неміченого реагенту. Для таблеток, залежно від дози, ліки можуть складати 1-80 мас % дозованої форми, більш зви 35 91115 36 чайно 5-60 мас % дозованої форми. На додаток до дифікування в'язкості та розчинник. Деякі комполіків, таблетки загалом містять дезинтегратор. ненти композиції можуть мати більше, ніж одну Приклади дезинтеграторів охоплюють натрійфункцію. крохмаль-гліколят, натрійСполука формули (1) може бути водорозчинкарбоксиметилцелюлозу, кальційною або нерозчинною. Водорозчинна сполук звикарбоксиметилцелюлозу, натрій-кроскармелозу, чайно містить від 1 мас % до 80 мас %, більш звикросповідон, полівінілпіролідон, метилцелюлоу, чайно від 20 мас % до 50 мас %, розчинених мікрокристалічну целюлозу, заміщену нижчим алречовин. Менш розчинні сполуки можуть містити кілом гідроксипропілцелюлозу, крохмаль, пептизобільші пропорції композиції, звичайно до 88 мас % ваний крохмаль та натрій альгінат. Загалом, дезирозчинених речовин. Альтернативно, сполука фонтегратор складає від 1 мас % до 25 мас %, рмули (1) може бути у формі кульок з багатьох переважно від 5 мас % до 20 мас % дозованої фочастинок. рми. Плівкотвірний полімер можна вибрати з групи: Зв'язуючі є загалом застосовуваними для наприродні полісахариди, білки, або синтетичні гіддання когезійних властивостей композиції таблетроколоїди та є звичайно у межах 0,01-99 мас %, ки. Придатні зв'язуючі охоплюють мікрокристалічну більш звичайно у межах 30-80 мас %. целюлозу, желатин, цукри, поліетиленгліколь, Інші можливі інгредієнти охоплюють антіоксиприродні та синтетичні камеді, полівінілпіролідон, данти, барвники, ароматизатори та підсилювачі пептизований крохмаль, гідроксипропілцелюлозу смаку, консерванти, агенти стимулювання слини, та гідроксипропілметилцелюлозу. Таблетки моохолоджувальн агенти, співрозчинники (охоплююжуть також містити розріджувачі, як-то лактоза чи оливи), пом'якшувачі, об'ємні агенти, протипінні (моногідрат, висушений розпиленням моногідрат, агенти, ПАР та агенти маскування смаку. безводна тощо), маніт, ксиліт, декстроза, сахароПлівки згідно з винаходом звичайно отримуза, сорбіт, мікрокристалічна целюлоза, крохмаль ють випарювальною сушкою тонких водних плівок та двоосновний кальцій фосфат дигідрат. на гнучкій підкладці. Це можна робити у сушильній Таблетки можуть також необов'язково містити шафі, звичайно комбінованій покривальній сушарповерхнево-активні агенти, як-то натрій лаурилсуці, або сублімацією чи вакуумуванням. льфат та полісорбат 80, та гліданти як-то силіцій Тверді композиції для перорального застосудіоксид та тальк. Поверхнево-активні агенти мовання можна формувати для негайного та/або жуть складати від 0,2 мас % до 5 мас % таблетки, модифікованого вивільнення. Композиції для мота гліданти можуть складати від 0,2 мас % до 1 дифікованого вивільнення охоплюють затримане, мас % таблетки. безперервне, імпульсне, регульоване, цільове та Таблетки також загалом містять лубриканти програмоване вивільнення. як-то магній стеарат, кальцій стеарат, цинк стеаПридатні композиції для модифікованого вивірат, натрій стеарилфумарат, та суміші магній стельнення описано у патенті США №6,106,864. Деарату з натрій лаурилсульфатом. Лубриканти заталі інших придатних технологій вивільнення є у галом складають від 0,25 мас % до 10 мас %, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, by переважно від 0,5 мас % до З мас % таблетки. Verma et al (2001). Застосування жувальної гумки Інші можливі інгредієнти охоплюють антіоксидля досягнення регульованого вивільнення описаданти, барвники, ароматизатори та консерванти. но у WO 00/35298. Зразкові таблетки містять приблизно до 80% Сполуки винаходу можна також застосовувати ліків, приблизно 10-90 мас % зв'язуючого, приблибезпосередньо у кров, м'язи або внутрішній орган. зно 0-85 мас % розріджувачу, приблизно 2-10 мас Придатні засоби для парентерального застосу% дезинтегратору та приблизно 0,25-10 мас % вання охоплюють внутрішньовенні, інтраартеріалубриканту. льні, інтраперитонеальні, інтратекальні, інтравентСуміші для таблеток можна пресувати безпорикулярні, інтрауретральні, інтрастернальні, середньо для утворення таблеток. Суміші для інтракраніальні, внутрішньом'язові та підшкірні. таблеток або порції сумішей можуть альтернативПридатні пристрої для парентерального застосуно бути волого-, сухо-, або плавленовання охоплюють голкові (охоплюючи мікроголкогранульованими, плавлено-застиглими або екстві) ін'єктори, безголкові ін'єктори та способи інфурудованими перед таблетуванням. Кінцева композії. зиція може містити один або більше шарів та може Парентеральні композиції є звичайно водними бути покритою або непокритою; і може навіть бути розчинами, котрі можуть містити наповнювачі як-то інкапсульованою. солі, вуглеводи та буферувальні агенти (переважКомпозицію таблеток обговорено у но до рН від 3 до 9), але, для деяких застосувань, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. їх можна краще формувати як стерильний неводLieberman та L. Lachman (Marcel Dekker, New York, ний розчин або як висушену форму для застосу1980). вання разом з придатним носієм, як-то стерильна Пероральні плівки для застосування до людивода без пірогену. ни або тварини є звичайно гнучкими водорозчинОтримання парентеральних композицій у стеними або водонабрякальними тонкими плівками рильних умовах, наприклад, ліофілізацією, можна для дозованих форм, котрі можуть бути швидко легко досягти, застосовуючи стандартні фармацерозчинюваними або мукоадгезивними та звичайно втичні способи, добре відомі спеціалістам. містять сполуку формули (1), плівкотвірний поліРозчинність сполук формули (1), застосовувамер, зв'язуюче, розчинник, зволожувач, пластифіних при отриманні парентеральних розчинів, можкатор, стабілізатор або емульгатор, агент для мона збільшувати застосуванням прийнятних спосо 37 91115 38 бів композиції, як-то уведення агентів посилення гти будь-яким прийнятним способом для утворенрозчинності. ня наночастинки або сушкою розпилюванням. Композиції для парентерального застосування Капсули (утворені, наприклад, з желатину або можна формувати для негайного та/або модифікогідроксипропілметилцелюлози), блістери та картваного вивільнення. Композиції для модифікованориджі для застосування в інгаляторі або апараті го вивільнення охоплюють затримане, безперервдля вдування можна формувати як суміш порошку не, імпульсне, регульоване, цільове та сполуки винаходу, придатної порошкової основи, програмоване вивільнення. Таким чином сполуки як-то лактоза або крохмаль, та модифікатору як-то винаходу можна формувати як тверді, напівтверді, І-лейцин, маніт, або магній стеарат. Лактоза може або тиксотропні рідини для застосування як імбути безводною або у формі моногідрату. Інші плантованого депо, забезпечуючи модифіковане придатні наповнювачі охоплюють декстран, глюковивільнення активної сполуки. Приклади таких зу, мальтозу, сорбіт, ксиліт, фруктозу, сахарозу та композицій охоплюють покриті ліками стенти та трегалозу. мікросфери з полі(dl-молочно-когліколевої) кислоПридатна композиція розчину для застосуванти (PGLA). ня у пульверизаторі, застосовуючи електрогідроСполуки винаходу можна також застосовувати динаміку для отримання дрібного туману, може місцево до шкіри або слизової дермально або містити від 1 мкг до 20 мг сполуки винаходу на трансдермально. Типові композиції для цього оховикид та об'єм викиду може варіювати від 1 мкл до плюють гелі, гідрогелі, лосьйони, розчини, креми, 100 мкл. А Типова композиція може містити сполумазі, порошки, матеріали для перев'язування, піни, ку формули (1), пропіленгліколь, стерильну воду, плівки, шкірні пластири, облатки, імплантати, губетанол та натрій хлорид. Альтернативні розчинники, волокна, бинти та мікроемульсії. Ліпосоми моки, котрі можна застосовувати замість пропіленгліжна також застосовувати. Типові носії охоплюють колю, охоплюють гліцерин та поліетиленгліколь. спирт, воду, мінеральну оливу, рідкий вазелін, Придатні ароматизатори, як-то ментол та лебілий вазелін, гліцерин, поліетиленгліколь та провоментол, або підсолоджувачі, як-то сахарин або піленгліколь. Підсилювачі проникності можна увонатрій-сахарин, можна додавати до композиції дити - дивись, наприклад, J Pharm Sci, 88 (10), винаходу, призначеної для інгаляційно955-958 by Finnin та Morgan (October 1999). го/інтраназального застосування. Інші засоби місцевого застосування охоплюКомпозиції для інгаляційного/інтраназального ють поставляння електропорацією, іонофорезом, застосування можна формувати для негайного фонофорезом, сонофорезом та мікроголковими та/або модифікованого вивільнення, застосовуючи, наприклад, PGLA. Композиції для модифіковаабо безголковими (як-то Powderject , Bioject , ного вивільнення охоплюють затримане, безпереetc.) ін'єкціями. рвне, імпульсне, регульоване, цільове та Композиції для місцевого застосування можна програмоване вивільнення. формувати для негайного та/або модифікованого У випадку інгаляторів сухого порошку та аеровивільнення. Композиції для модифікованого вивізолів одиницю дозування визначають за допомольнення охоплюють затримане, безперервне, імгою клапану, котрий поставляє виміряну кількість. пульсне, регульоване, цільове та програмоване Одиниці згідно з винаходом звичайно регулюють вивільнення. для призначення виміряної дози, що містить від Сполуки винаходу можна також застосовувати 0,001 мг до 10 мг сполуки формули (1). Загалом інтраназально або інгаляцією, звичайно у формі добова доза звичайно є у межах 0,001 мг - 40 мг, сухого порошку (поодинці, як суміш, наприклад, з що можна застосовувати одною дозою або, більш лактозою, або як компонент змішаних частинок, звичайно, як поділені дози протягом доби. наприклад, з фосфоліпідами, як-то фосфатидилСполуки формули (1) є особливо придатними холін) з інгалятору сухого порошку або як аерозодля застосування інгаляцією. льний спрей з упаковки під тиском, насосу, розпиСполуки винаходу можна застосовувати реклювачу, пульверизатора (переважно пульверизатально або вагінально, наприклад, у формі супотора, застосовуючи електрогідродинаміку для зиторію, песарію або клізми. Масло какао є традиотримання дрібного туману), із застосуванням або ційною основою супозиторію, але можна без застосування придатного пропеленту, як-то застосовувати різні альтернативи. 1,1,1,2-тетрафлуоретан або 1,1,1,2,3,3,3Композиції для ректального/вагінального загептафлуорпропан. Для інтраназального застосустосування можна формувати для негайного вання, порошок може містити біоадгезивний агент, та/або модифікованого вивільнення. Композиції наприклад, хітозан або циклодекстрин. для модифікованого вивільнення охоплюють заУпаковка під тиском, насос, розпилювач або тримане, безперервне, імпульсне, регульоване, пульверизатор містять розчин або суспензію споцільове та програмоване вивільнення. луки винаходу, що містить, наприклад, етанол, Сполуки винаходу можна також застосовувати водний етанол, або придатний альтернативний безпосередньо до очей або вух, звичайно у формі агент для диспергування, розчинення, або подовкрапель мікронізованої суспензії або розчину в женого вивільнення активного продукту, пропеізотонічному, рН-скоректованому стерильному лент як розчинник, та необов'язково ПАР, як-то фізіологічному розчині. Інші композиції, придатні сорбітантриолеат, олеїнова кислота, або олігомодля очного та вушного застосування, охоплюють лочна кислота. мазі, губки та імплантати, облатки та сипучі або Перед застосуванням продукт мікронізують до везикулярні системи, як-то ніосоми або ліпосоми. розміру, придатного для поставляння інгаляцією Полімер, як-то перехресно зшиті поліакрилова (звичайно менше, ніж 5 мікрон). Цього можна дося 39 91115 40 кислота, полівініловий спирт, гіалуронова кислота, Ці дозування базуються на середній людині, целюлозний полімер, наприклад, гідроксипропіляка має масу приблизно 65 кг - 70 кг. Лікар повиметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза або метилнен легко визначити дози для індивідуалів, чия целюлоза, чи гетерополісахаридний полімер, намаса є цими межам. приклад, геланову камедь, можна уводити разом із Для уникнення невизначеності, посилання на консервантом, як-то бензалконій хлорид. Такі ком"лікування" охоплюють посилання на профілактичпозиції можна також поставляти іонофорезом. не лікування. Композиції для очного та вушного застосуванЗгідно з ще одним втіленням заявленого винаня можна формувати для негайного та/або модиходу, сполуки формули (1) їх або фармацевтично фікованого вивільнення. Композиції для модифікоприйнятні солі, похідні або композиції можна також ваного вивільнення охоплюють затримане, застосовувати як комбінацію з одним або більше безперервне, імпульсне, регульоване, цільове, додаткових терапевтичних агентів для співзастоабо програмоване вивільнення. сування для отримання особливо бажаного тераСполуки винаходу можна комбінувати із розпевтичного кінцевого результату, як-то лікування чинними макромолекулярними речовинами, як-то патофізіологічно-релевантних процесів хвороби, циклодекстрин, та їх придатними похідними, або охоплюючи, але без обмеження (і) бронхостеноз, поліетиленгліколь-вмісними полімерми, для по(іі) запалення, (ііі) алергію, (iv) руйнування тканин, ліпшення їх розчинності, швидкості розчинення, (ν) показники та симптоми, як-то порушення димаскування смаку, біозасвоюваності та/або стабіхання, кашель. Інші додаткові терапевтичні агенти льності для застосування у будь-якому з вищезгаможуть також бути сполукою формули (1), або її даних режимів застосування. фармацевтично прийнятною сіллю, похідним або Ліки-циклодекстринові комплекси, наприклад, композицією, або одним або більше 2-агоністами, є виявленими як загалом корисні для більшості мускариновими антагоністами або сполуками, акдозованих форм та шляхів застосування. Як комтивними як 2-агоніст та як мускариновий антагоплекси уведення, так і комплекси не уведення моніст, відомі у рівні техніки. Більш звичайно, інші жна застосовувати. Як альтернативу комплексутерапевтичні агенти слід вибирати з відмінних ванню з ліками, циклодекстрин можна класів терапевтичних агентів. застосовувати як носій, розріджувач, або солюбіліЯк застосовувано тут, терміни "співзастосузатор. Найбільше застосовуваними для цієї мети є вання", "співзастосовуваний" та "у комбінації з", альфа-, бета- та гамма-циклодекстрини, приклади стосуються сполук формули (1) та одного або бікотрих можуть бути виявленими у міжнародних льше інших терапевтичних агентів, та охоплюють патентних заявках №№ WO 91/11172, WO наступне: 94/02518 та WO 98/55148. - одночасне застосування такої комбінації споОскільки можна бажати застосовувати комбілук формули (1) та терапевтичних агентів до пацінацію активних сполук, наприклад, для лікування єнта при необхідності лікування, коли такі компопевної хвороби або стану, у рамках заявленого ненти формують разом в одиничну дозовану винаходу є, що дві або більше фармацевтичних форму, котра вивільняє вказані компоненти у той композиції, принаймні одна з котрих містить сполуже по суті час до вказаного пацієнта, ку згідно з винаходом, можна зручно комбінувати у - по суті одночасне застосування такої комбіформі комплекту, придатного для співзастосуваннації сполук формули (1) та терапевтичних агентів ня композицій. до пацієнта при необхідності лікування, коли такі Таким чином комплект винаходу містить дві компоненти формують окремо від кожного іншого у або більше окремі фармацевтичні композиції, приокремі дозовані форми, котрі приймає у той же по наймні одна з котрих містить сполуку формули (1) суті час вказаний пацієнт, де вказані компоненти згідно з винаходом, та засоби для окремого зберівивільняються у той же по суті час до вказаного гання вказаних композицій, як-то контейнер, подіпацієнта, лена фляга, або поділений пакет з фольги. Прик- послідовне застосування такої комбінації ладом такого комплекту є блістерна упаковка, сполук формули (1) та терапевтичних агентів до застосовувана для пакування таблеток, капсул пацієнта при необхідності лікування, коли такі комтощо. поненти формують окремо від кожного іншого у Комплект винаходу є особливо придатним для окремі дозовані форми, котрі приймає у послідовні застосування відмінних дозованих форм, напричаси вказаний пацієнт із значним інтервалом часу клад парентеральної, для застосування окремих між кожним застосуванням, де вказані компоненти композицій при відмінних інтервалах дозування, вивільняються у по суті відмінні часи до вказаного або для титрування окремих композицій одна пропацієнта; та ти одної. Для допомоги комплаєнсу комплект зви- послідовне застосування такої комбінації чайно містить інструкції для. сполук формули (1) та терапевтичних агентів до Для застосування до пацієнтів, загальна добопацієнта при необхідності лікування, коли такі комва доза сполуки винаходу є звичайно у межах поненти формують разом в одиничну дозовану 0,001-5000 мг, залежно, безумовно, від режиму форму, котра вивільняє вказані компоненти регузастосування. Наприклад, внутрішньовенна добольованим чином, де їх одночасно, послідовно, ва доза може потребувати тільки від 0,001 мг до та/або з перекриванням застосовує у той же 40 мг. Загальну добову дозу можна застосовувати та/або відмінний час вказаний пацієнт, одиничною або поділеними дозами, а при висновде кожну частину можна застосовувати однаку лікаря поза звичайними межами, даними тут. ковим то ж або відмінним шляхом. 41 91115 42 Придатні приклади інших терапевтичних аген(gg) Агоністи P2Y2 та інші агоністи нуклеотидтів, котрі можна застосовувати у комбінації зі споних рецепторів, лукою формули (1), або її фармацевтично прийня(hh) Інгібітори тромбоксану, тними солями, похідними або композиціями, (іі) Ніацин, та охоплюють, але без обмеження: (jj) Фактори адгезії, охоплюючи VLAM, ІСАМ, (a) Інгібітори 5-ліпоксигенази (5-LO) або антата ELAM. гоністи активувального білку 5-ліпоксигенази Згідно з заявленим винаходом, комбінації спо(FLAP), луки формули (1) з вибраним з групи: (b) Антагоністи лейкотриєну (LTRAs), охоплю- Антагоністи Н3, ючи антагоністи LTB4, LTC4, LTD4, та LTE4, - Інгібітори PDE4, (c) Антагоністи рецептору гістаміну, охоплюю- Пероральні та інгаляційні глюкокортикостерочи антагоністи Н1 та Н3, їди, (d) симпатоміметичні агенти вазоконстриктору - Дисоційовані агоністи кортикоїдного рецепои- та а2-адреноміметику для протизастійного затору (DAGR), стосування. - Агоністи рецептору аденозину А2а, (e) Інгібітори PDE, наприклад, інгібітори PDE3, - Модулятори провідних шляхів сигнальної пеPDE4 та PDE5, редачі цитокіну, як-то р38, кіназа МАР, кіназа РІ3, (f) Теофілін, кіназа JAK, кіназа syk, EGFR або МК-2, або (g) Натрій кромоглікат, - Антагоністи лейкотриєну (LTRAs), охоплюючи (h) Інгібітори СОХ неселективні та селективні антагоністи - LTB4, LTC4, LTD4, та LTE4, інгібітори СОХ-1 або СОХ-2 (NSAID), є переважними. (і) Антагоністи рецептору простагландину та Згідно з заявленим винаходом, комбінації споінгібітори простагландин-синтази. лук формули (1) із глюкокортикостероїдами, охоп(j) Пероральні та інгаляційні глюкокортикостелюючи преднізон, преднізолон, флунізолід, триамроїди, цинолон ацетонід, беклометазон дипропіонат, (k) Дисоційовані агоністи кортикоїдного рецепбудезонід, флутиказон пропіонат, циклезонід, мотору (DAGR); метазон фуроат та мометазон фуроат моногідрат, (І) Моноклональні антитіла, активні проти ена зокрема інгаляційними глюкокортикостероїдами догенних запальних об'єктів, із зменшеною системною побічною дією, є по(m) Агенти протинекрозного фактору (антидальш переважними. Треба розуміти, що усі посилання тут на лікуTNF- ), вання охоплюють цілюще, пом'якшувальне та (n) Інгібітори адгезійних молекул, охоплюючи профілактичне лікування. антагоністи VLA-4, Сполуки формули (1) мають здатність взаємо(о) Антагоністи кінін-В1 - та В2-рецепторів, (p) Імунопригнічувальні агенти, охоплюючи індіяти з 2-peцeптopoм та холінергічними мускаригібітори lgE-провідного шляху та циклоспорину, новими рецепторами, та таким чином мають ши(q) Інгібітори матриксних металопротеаз рокі межі терапевтичного застосування, як (ММР), описано нижче, внаслідок суттєвої ролі, котру 2(r) антагоністи рецепторів тахікінін NК1, NК2 та рецептор та мускаринові рецептори грають у фізіNК3, ології усіх ссавців. (s) Інгібітори протеази, як-то інгібітори еластаТому, наступний аспект заявленого винаходу зи, стосується сполук формули (1), або їх фармацев(t) агоністи А2а рецептору та антагоністи А2b тично прийнятних солей, похідних або композицій, аденозину, для застосування у лікуванні хвороб, розладів та (u) Інгібітори урокінази, станів, у котрих 2-рецептор та /або мускаринові (ν) Сполуки, що діють на рецептори допаміну, рецептори приймають участь. Більш специфічно, як-то агоністи D2, заявлений винахід також стосується сполук фор(w) Модулятори провідного шляху NF , як-то мули (1), або їх фармацевтично прийнятних солей, інгібітори ІКК, похідних або композицій, для застосування у ліку(х) Модулятори провідних шляхів сигнальної ванні хвороб, розладів та станів, вибраних з групи: передачі цитокіну, як-то р38, кіназа МАР, кіназа - астма будь-якого типу, етіології або патогеРІ3, кіназа JAK, кіназа syk, EGFR або МК-2, незу, зокрема астма, яку вибрано з групи: атопічна (у) Агенти, що можна класифікувати як муколіастма, неатопічна астма, алергічна астма, атопічтики або протикашльові, на бронхіальна опосередкована ІgЕ астма, бронхі(z) Агенти, котрі посилюють реакції на інгаляальна астма, невід'ємна астма, справжня астма, ційні кортикостероїди. ендогенна астма, спричинена патофізіологічними (аа) Антибіотики та антивірусні агенти, ефекпорушеннями, екзогенна астма, спричинена фактивні проти мікроорганізмів, котрі можуть колонізуторами зовнішнього середовища, невід'ємна астма вати респіраторний тракт, з невідомих або незрозумілих причин, неатопічна (bb) Інгібітори HDAC, астма, бронхітна астма, емфізематозна астма, (сс) Антагоністи CXCR2, індукована фізичними вправами астма, індукована (dd) Антагоністи інтегрину, алергеном астма, індукована холодним повітрям (ее) Хемокіни, астма, професійна астма, інфекційна астма, спри(ff) Блокатори епітеліального натрієвого каначинена бактеріальною, грибковою, протозойною, лу (ENaC) або інгібітори епітеліального натрієвого або вірусною інфекцією, неалергічна астма, початканалу (ENaC), кова астма, синдром дитячої астми та бронхіоліт, 43 91115 44 - хронічний або гострий бронхостеноз, хронічний бронхіт, обструкція невеликих дихальних шляхів, що прогресує, та емфізема, - обструктивні або запальні хвороби дихальних шляхів будь-якого типу, етіології або патогенезу, зокрема обструктивна або запальна хвороб дихальних шляхів, яку вибрано з групи: хронічна еозинофільна пневмонія, хронічна обструктивна Натрій гідрид (1,31г 60% дисперсія в оливі, хвороба легень (ХОХЛ), ХОХЛ, що охоплює хроні30,0 ммоль) додавали одною порцією при перемічний бронхіт, емфізему легень або задишку, асошуванні до розчину ді-трет-бутил імінодикарбамаційовану або не асоційовану з ХОХЛ, ХОХЛ, що ту (6,50 г, 30,0 ммоль) у Ν,Ν-диметилформамід (5 характеризується необоротною обструкцією дихамл) при 0°С під азотом. Реакційну суміш перемільних шляхів, що прогресує, респіраторний дисшували протягом 5 хвилин при 0°С та тоді перетрес-синдром дорослих (ARDS), загострення гіпемішували при кімнатній температурі протягом 30 рреактивності дихальних шляхів, що є наслідком хвилин. Реакційну суміш охолоджували до 0°С та терапії іншими ліками та хвороба дихальних шля1,9-дибромнонан (8,60 г, 30,0 ммоль) додавали хів, що є асоційованою з гіпертензією легень, краплями, реакційній суміші давали нагрітися до - бронхіт будь-якого типу, етіології або патогекімнатної температури та перемішували протягом незу, зокрема бронхіт, що вибрано з групи: гострий 3 діб. Діетил-етер (50 мл) та воду (20 мл) обережбронхіт, гострий гортанно-трахеальний бронхіт, но додавали та органічні матеріали відділяли, воарахіновий бронхіт, катаральний бронхіт, крупоздний шар промивали діетил-етером (50 мл) та ний бронхіт, сухий бронхіт, інфекційний астматичкомбіновані органічні матеріали сушили (магній ний бронхіт, продуктивний бронхіт, стафілококовий сульфатом) та розчинник видаляли під вакуумом, або стрептококовий бронхіт та везикулярний бронотримуючи прозору оливу. Оливу очищали хромахіт, тографією на колонці на силікагелі, елюючи сумі- гостре поранення легень, шшю діетил-етер:гексан (10/90 за об'ємом), даючи - бронхоектаз будь-якого типу, етіології або заголовну сполуку як безбарвну оливу, 5,80 г. патогенезу, зокрема бронхоектаз, що вибрано з 1 Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): = 1,30 (10Н, m), групи: циліндричний бронхоектаз, осумкованний 1,50 (20Н, m), 1,83 (2Н, m), 3,42 (2Н, t), 3,58 (2H,t) бронхоектаз, веретеноподібний бронхоектаз, капімлн-1. лярний бронхоектаз, кистозний бронхоектаз, сухий Отримання 2 бронхоектаз та фолікулярний бронхоектаз. Ді-трет-бутил [10-{4-(бензилокси)-3-[(1R)-3У ще одному аспекті заявлений винахід також (діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]феніл}дец-9-ен-1стосується застосування сполук формули (1), або іл]імідодикарбонат їх фармацевтично прийнятних солей, похідних або композицій, для виробництва ліків, що мають 2агоністичну активність та М3-агоністичну активність. Зокрема, заявлений винахід стосується застосування сполук формули (1), або їх фармацевтично прийнятних солей, похідних або композицій, для виробництва ліків для лікування хвороб та/або станів, в яких задіяні бета2- та М3-рецептори, зокрема вищеописаних хвороб та/або станів. Як наслідок, заявлений винахід особливо стосується способу лікування ссавця, охоплюючи люДі-трет-бутил (9-бромноніл)імідокарбонат дину, ефективною кількістю сполуки формули (1), (Отримання 1, 1,80 г, 4,26 ммоль) та трифенілфоабо її фармацевтично прийнятної солі, похідного сфін (2,00 г, 7,63 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі або композиції. Більш конкретно, заявлений вина(40 мл) та гріли при кипінні під зворотним холодихід стосується способу лікування 2льником протягом 48 годин. Реакційну суміш охоопосередкованих хвороб та/або станів, в яких залоджували до кімнатної температури та розчинник діяні бета2- та М3-рецептори, у ссавця, охоплюювидаляли під вакуумом до 8 мл. Реакційну суміш чи людину, зокрема вищеописаних хвороб та/або гріли при кипінні під зворотним холодильником станів, що полягає у застосуванні до вказаного протягом 12 годин та реакційну суміш охолоджуссавця ефективної кількості сполуки формули (1), вали до кімнатної температури. Розчинник видаїї фармацевтично прийнятної солі та/або похідноляли під вакуумом, даючи проміжну сіль фосфонію го. як смолу. Камедь (1,70 г, 2,48 ммоль) розчиняли у Наступні приклади ілюструють отримання спотетрагідрофурані (15 мл) та охолоджували до лук формули (1): 78°С під азотом, н-бутиллітий (0,90 мл 2,5М розОтримання 1 чин у гексанах, 2,25 ммоль) додавали краплями Ді-трет-бутил (9-бромноніл)імідокарбонат для отримання оранжевого розчину, котрий тоді нагрівали до 0°С та перемішували протягом 45 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до -78°С та розчин 4-(бензилокси)-3-[(1R)-3(діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]бензальдегіду (Отримано згідно з WO 2005/012227, 320 мг, 0,75 45 91115 46 ммоль) у тетрагідрофурані (5 мл) додавали крапна колонці на силікагелі, елюючи сумішшю дихлолями та реакційну суміш перемішували при -78°С рометан:метанол:880 аміак (90/10/1,0 за об'ємом), протягом 10 хвилин. Реакційну суміш нагрівали до даючи заголовну сполуку як білу смолу, 140 мг. кімнатної температури та перемішували протягом МСНР: m/z 755,7 [М+Н]+. 12 годин та тоді виливали у етилацетат (30 мл) та Отримання 3 воду (20 мл). Органічні матеріали розділяли, су10-{4-(Бензилокси)-3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)шили (магній сульфатом) та розчинник видаляли 1-фенілпропіл]феніл}дец-9-ен-1-амін під вакуумом, залишок очищали хроматографією Хлоридну кислоту (10,0 мл 2М розчин у діетил-етері) додавали одною порцією при перемішуванні до розчину ді-трет-бутил [10-{4(бензилокси)-3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)-1фенілпропіл]феніл}дец-9-ен-1іл]імідодикарбонату (Отримання 2, 450 мг, 0,59 ммоль) при кімнатній температурі у дихлорометані (5 мл) під азотом. Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин та розчинник видаляли під вакуумом, залишок розчиняли в етилацетаті (30 мл) та насиченому водному натрій гідрокарбонаті (20 мл). Органічні матеріали розділяли, промивали водою (10 мл), сушили (магній суль фатом) та розчинник видаляли під вакуумом. Залишок очищали хроматографією на колонці на силікагелі, елюючи сумішшю дихлорометан:метанол:880 аміак (90/10/1,0 за об'ємом), отримуючи заголовну сполуку як скло, 180 мг. МСНР: m/z 556 [М+Н]+. Отримання 4 N-{2-(бензилокси)-5-[(1R)-2-{[10-|4(бензилокси)-3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)-1фенілпропіл]феніл}дец-9-ен-1-іл]аміно}-1-([третбутил(диметил)силіл]окси}етил]феніл}метансульфо намід 10-{4-(Бензилокси)-3-[(1R)-3(діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]феніл}дец-9-ен1-амін (Отримання 3, 170 мг, 0,33 ммоль) та N-{2(бензилокси)-5-[(1R)-2-бром-1-{[третбутил(диметил)силіл]окси}етил]феніл}метансульфо намід (Отримано згідно з WO2005/080324, 180 мг, 0,33 ммоль) гріли при 90°С у диметилсульфоксид (0,5 мл) протягом 12 годин. Етилацетат (20 мл) та водa (10 мл) додавали та органічні матеріали відділяли, промивали водою (10 мл), сушили (ма гній сульфатом) та розчинник видаляли під вакуумом. Залишок очищали хроматографією на колонці на силікагелі, елюючи сумішшю дихлорометан:метанол:880 аміак (80/20/2,0 за об'ємом), отримуючи заголовну сполуку як скло, 90 мг. МСНР: m/z 989 [М+Н]+. Отримання 5 трет-бутил {2-[4(алілокси)феніл]етил}карбамат Алілбромід (2,10 мл, 24,8 ммоль) додавали одною порцією до суспензії калій карбонату (4,40 г, 31,8 ммоль) та трет-бутил [2-(4гідроксифеніл)етил]карбамату (Отримано згідно з 47 91115 48 Journal of Organic Chemistry 1999, 64, 1074, 5,00 г, заголовну сполуку як білий твердий матеріал, 21,1 ммоль) в ацетонітрилі (50 мл) при кімнатній 3,80 г. 1 температурі. Реакційну суміш перемішували проН ЯМР (400 МГц, CDCI3): = 1,42 (9Н, s), тягом 12 годин та розчинник видаляли під вакуу2,78 (2Н, m), 3,37 (2Н, m), 4,58 (ЗН, m), 5,28 (1Н, мом. Діетил-етер (50 мл) та воду (20 мл) додаваdd), 5,40 (1Н, dd), 6,10 (1Н, m), 6,84 (2Н, d), 7,10 -1 ли та органічні матеріали відділяли, промивали (2Н, d) млн . водою (20 мл), сушили (магній сульфатом) та Отримання 6 розчинник видаляли під вакуумом, отримуючи трет-бутил [2-(4-{[(2Е)-3-{4-(бензилокси)-3прозору оливу. Оливу очищали хроматографією [(1R)-3-(діізопропіламіно)-1на колонці на силікагелі, елюючи сумішшю етифенілпропіл]феніл}проп-2-ен-1лацетат:пентан (25/75 за об'ємом), отримуючи іл]окси}феніл)етил]карбамат (3R)-3-[2-(бензилокси)-5-бромфеніл]-N,Nдіізопропіл-3-фенілпропан-1-амін (Отримано згідно з WO1994/11337, 800 мг, 1,66 ммоль), третбутил {2-[4-(алілокси)феніл]етил}карбамат (Отримання 5, 924 мг, 3,33 ммоль), паладій ацетат (37 мг, 0,16 ммоль), три(о-толіл)фосфін (101 мг, 0,33 ммоль), та діізопропілетиламін (435ul, 2,50 ммоль) гріли при 90°С в ацетонітрилі (10 мл) під азотом протягом 12 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та виливали у етилацетат (30 мл) та воду (20 мл). Органічні матеріали розділяли, промивали насиченим водним натрій гідрокарбонатом (20 мл), водою (20 мл), розсолом (20 мл), сушили (магній сульфатом) та розчинник видаляли під вакуумом, залишок очищали хроматографією на колонці на силікагелі, елюючи сумішшю дихлорометан:метанол:880 аміак (90/10/1,0 за об'ємом), отримуючи заголовну сполуку як скло, 475 мг. МСНР: m/z 677 [М+Н]+. Отримання 7 трет-бутил {2-[4-(3-{3-[(1R)-3(діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4гідроксифеніл}пропокси)феніл]етил}карбамат трет-бутил [2-(4-{[(2Е)-3-{4-(бензилокси)-3[(1R)-3-(діізопропіламіно)-1фенілпропіл]феніл}проп-2-ен-1іл]окси}феніл)етил]карбамат (Отримання 6, 475 мг, 0,70 ммоль) розчиняли у етанолi (20 мл) та додавали 10% паладій на вугіллі (50 мг). Реакційну суміш гріли до 40°С під воднем при 50 фунт/кв.дюйм протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та філь трували через Arbocel , фільтрат збирали та розчинник видаляли під вакуумом, отримуючи заголовну сполуку як скло, 400 мг. МСНР: m/z 589 [М+Н]+. Отримання 8 4-{3-[4-(2-аміноетил)фенокси]пропіл}-2-[(1R)3-(діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]фенол трет-бутил{2-[4-(3-{3-[(1R)-3(діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4 гідроксифеніл}пропокси)феніл]етил}карбамат (Отримання 7, 400 мг, 0,68 ммоль) розчиняли у 49 91115 50 дихлорометані (15 мл) та додавали хлоридну силікагелі, елюючи сумішшю дихлоромекислоту (10 мл 2М розчин у діетил-етері) при петан:метанол:880 аміак (80/20/2,0 за об'ємом), ремішуванні до розчину при 0°С. Через 3 години отримуючи заголовну сполуку як скло, 135 мг. розчинник видаляли під вакуумом, та етилацетат МСНР: m/z 489 [М+Н]+. (20 мл) та насичений водний натрій гідрокарбоОтримання 9 нат (10 мл) додавали та органічні матеріали відN-{2-(бензилокси)-5-[(1R)-1-{[третділяли. Водні промивали сумішшю дихлоромебутил(диметил)силіл]окси}-2-({2-[4-(3-{3-[(1R)-3тан:метанол (90:10, за об'ємом, 2x20 мл) та (діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4органічні матеріали комбінували, сушили (магній гідроксифесульфатом) та розчинник видаляли під вакуумом. ніл}пропокси)феніл]етил}аміно)етил]феніл}метан Залишок очищали хроматографією на колонці на сульфонамід 4-{3-[4-(2-аміноетил)фенокси]пропіл}-2-[(1R)-3(діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]фенол (Отримання 8, 134 мг, 0,27 ммоль) та N-{2-(бензилокси)-5[(1R)-2-бром-1-{[третбутил(диметил)силіл]окси}етил]феніл}метансульфон амід (Отримано згідно з WO2005/080324, 145 мг, 0,28 ммоль) гріли при 90°С у диметилсульфоксиді (0,5 мл) протягом 24 годин. Етилацетат (20 мл) та воду (10 мл) додавали та органічні матеріали відділяли. Водні промивали етилацетатом (20 мл) та комбіновані органічні матеріали промивали розсолом (10 мл), сушили (магній сульфатом) та роз чинник видаляли під вакуумом. Залишок очищали хроматографією на колонці на силікагелі, елюючи сумішшю дихлорометан:метанол:880 аміак (80/20/2,0 за об'ємом), отримуючи заголовну сполуку як скло, 101 мг. МСНР: m/z 923 [М+Н]+. Отримання 10 N-{5-[(1R)-1-{[трет-бутил(диметил)силіл]окси}2-({2-[4-(3-{3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)-1фенілпропіл]-4гідроксифеніл}пропокси)феніл]етил}аміно)етил]-2гідроксифеніл}метансульфонамід N-{2-(бензилокси)-5-[(1R)-1-{[третбутил(диметил)силіл]окси}-2-({2-[4-(3-{3-[(1R)-3(діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4гідроксифеніл}пропокси)феніл]етил}аміно)етил]феніл}метан сульфонамід (Отримання 9, 100 мг, 0,11 ммоль) розчиняли у етанол (10 мл) та додавали амоній форміат (68 мг, 1,07 ммоль) та 10% паладій гідроксид на вугіллі (20 мг). При перемішуванні реакційну суміш гріли при 90°С протягом 2 годин, охолоджували до кімнатної температури та філь трували через Arbocel , фільтрат збирали та розчинник видаляли під вакуумом, отримуючи заголовну сполуку як жовте скло, 98 мг. МСНР: m/z 833 [М+Н]+. Отримання 11 трет-бутил [2-(4-{[(3Е)-4-{4-(бензилокси)-3[(1R)-3-(діізопропіламіно)-1фенілпропіл]феніл}бут-3-ен-1іл]окси}феніл)етил]карбамат 51 91115 52 трет-бутил [2-(4-гідроксифеніл)етил]карбамат (Отримано згідно з Journal of Organic Chemistry 1999, 64, 1074, 1 г, 4,2 ммоль) розчиняли у диметилформаміді (8 мл) та додавали калій карбонат (698мг, 5,1 ммоль), а потім 4-бромбут-1-ен (0,51 мл, 5,1 ммоль) та суміш гріли до 60°С. Через 5 годин охолоджували до кімнатної температури, тоді ще порцію калій карбонату (698 мг, 5,1 ммоль) та 4-бромбут-1-ен (0,51 мл, 5,1 ммоль) додавали та суміш знов гріли до 60°С. Через 18 годин охолоджували до кімнатної температури, тоді додавали ще порцію калій карбонату (698 мг, 5,1 ммоль) та 4-бромбут-1-ену (0,51 мл, 5,1 ммоль) та суміш знов гріли до 60°С. Через ще 5 годин охолоджували до кімнатної температури, тоді додавали ще порцію калій карбонату (350 мг, 2,5 ммоль) та 4-бромбут-1-ену (0,25 мл, 2,5 ммоль) та суміш знов гріли до 60°С. Перемішували протягом ночі, тоді охолоджували до кімнатної температури, додавали воду та екстрагували етилацетатом, сушили (магній сульфатом) та розчинник видаляли під вакуумом, залишок очищали хроматографією на колонці на силікагелі, елюючи сумішшю пентан/етилацетат (80/20 за об'ємом). Вищеописану реакцію повторювали, отримуючи 1,1 г інтермедіату, котрий розчиняли в ацетонітрилі (10 мл), додавали (3R)-3-[2(бензилокси)-5-бромфеніл]-N,N-діізопропіл-3фенілпропан-1-амін (Отримано згідно з WO9411337, 1,2 г, 2,5 ммоль), трис(2метилфеніл)фосфін (760 мг, 2,5 ммоль) та діізопропілетиламін (0,87 мл, 4,99 ммоль) та суміш дегазували струмом аргону. Паладій діацетат (280 мг, 1,25 ммоль) додавали та суміш гріли до 90°С. Через 5 годин охолоджували до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Суміш фільтрували через Arbocel та розчинник видаляли під вакуумом. Додавали воду та екстрагували етилацетатом, органічний шар відділяли та сушили (магній сульфатом) та розчинник видаляли під вакуумом, залишок очищали хроматографією на колонці на силікагелі, елюючи сумішшю дихлорометан:метанол:880 аміак (98/2/0,2 до 96/4/0,4 за об'ємом), отримуючи заголовну сполуку як безбарвну смолу, 1,45 г. МСНР: m/z 691 [М+Н]+. Отримання 12 трет-бутил {2-[4-(4-(3-[(1R)-3(діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4гідроксифеніл}бутокси)феніл]етил}карбамат трет-бутил [2-(4-{[(3Е)-4-{4-(бензилокси)-3[(1R)-3-(діізопропіламіно)-1фенілпропіл]феніл}бут-3-ен-1іл]окси}феніл)етил]карбамат (Отримання 11, 725 мг, 1,05 ммоль) розчиняли в етанолі (10 мл), паладій гідроксид (20 мас.% на вугіллі, 181 мг, 0,25 ммоль) тоді додавали амоній форміат (529 мг, 8,39 ммоль) та гріли до 80°С протягом 5 хвилин, тоді перемішували при 75°С протягом 1 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та суміш фільтрували через Arbocel та розчинник видаляли під вакуумом. Залишок очищали хроматографією на колонці на силікагелі, елюючи сумішшю дихлорометан:метанол:880 аміак (97/3/0,3 до 94/6/0,6 за об'ємом), отримуючи заголовну сполуку як білу піну, 460 мг. МСНР: m/z 603 [М+Н]+. Отримання 13 4-{4-[4-(2-Аміноетил)фенокси]бутил}-2-[(1R)3-(діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]фенол бісгідрохлорид 53 91115 54 трет-бутил {2-[4-(4-{3-[(1R)-3(діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4гідроксифеніл}бутокси)феніл]етил}карбамат (Отримання 12, 450 мг, 0,75 ммоль) розчиняли у дихлорометані (10 мл), додавали гідроген хлорид (2М у діетил-етері, 6 мл, 12 ммоль), а потім етанол (1 мл). Через 3 доби розчинники видаляли під вакуумом, отримуючи заголовну сполуку як жовту піну, 420 мг. МСНР: m/z 503 [М(вільна основа)+Н]+. Отримання 14 N-{2-(Бензилокси)-5-[(1R)-1-{[третбутил(диметил)силіл]окси}-2-({2-[4-(4-{3-[(1R)-3(діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4гідроксифеніл}бутокси)феніл]етил}аміно)етил]феніл}метансу льфонамід 4-{4-[4-(2-аміноетил)фенокси]бутил}-2-[(1R)3-(діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]фенол бісгідрохлорид (Отримання 13, 420 мг, 0,73 ммоль), N{2-(бензилокси)-5-[(1R)-2-бром-1-{[третбутил(диметил)силіл]окси}етил]феніл}метансульфо намід (Отримано згідно з WO2005/080324, 375 мг, 0,73 ммоль), натрій гідрокарбонат (245 мг, 2,92 ммоль) та калій йодид (121 мг, 0,73 ммоль) додавали до ацетонітрилу (15 мл) та гріли до 90°C протягом 30 хвилин та залишали при кімнатній температурі протягом 48 годин, додавали воду та екстрагували етилацетатом, сушили (магній су льфатом) та розчинник видаляли під вакуумом, залишок очищали хроматографією на колонці на силікагелі, елюючи сумішшю дихлорометан:метанол:880 аміак (97/3/0,3 до 92/8/0,8 за об'ємом), отримуючи заголовну сполуку як білу піну, 207 мг. МСНР: m/z 937 [М+Н]+. Отримання 15 Ν-{5-[(1R)-1-{[трет-бутил(диметил)силіл]окси}2-({2-[4-(4-{3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)-1фенілпропіл]-4гідроксифеніл}бутокси)феніл]етил}аміно)етил]-2гідроксифеніл}метансульфонамід NІ-{2-(бензилокси)-5-[(1R)-1-{[третбутил(диметил)силіл]окси}-2-({2-[4-(4-{3-[(1R)-3(діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4гідроксифеніл}бутокси)феніл]етил}аміно)етил]феніл}метансу льфонамід (Отримання 14, 200 мг, 0,2 ммоль), та паладій гідроксид (20 мас.% на вугіллі, 50 мг, 0,07 ммоль) розчиняли в етанолі (5 мл), тоді додавали амоній форміат (74 мг, 1,2 ммоль) та гріли до 80°С протягом 5 хвилин, тоді перемішували при 75°С протягом 1 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та суміш фільтрували через Arbocel та розчинник видаляли під вакуумом., отримуючи заголовну сполуку як білу піну, 190 мг. МСНР: m/z 847 [М+Н]+. Отримання 16 4-(Бензилокси)-3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)-1фенілпропіл]фенол 4-(бензилокси)-3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)-1фенілпропіл]бензальдегід (Отримано згідно з WO2005012227, 1 г, 2,32 ммоль) розчиняли у метанолі (40 мл), додавали сульфатну кислоту (2М, 6 мл), тоді гідроген пероксид (30 мас.% у воді, 2 мл), та реакційну суміш перемішували протягом ночі. Суміш розподіляли між водою та 55 91115 56 діетил-етером, органічний шар відділяли, проми(24/1/0,1 до 23/2/0,2 за об'ємом), отримуючи завали насиченим водним натрій сульфітом, сушиголовну сполуку як темно-жовту піну, 560 мг. ли (магній сульфатом), фільтрували та розчинник МСНР: m/z 418 [M+H]+. видаляли під вакуумом та залишок очищали Отримання 17 хроматографією на колонці на силікагелі, елюючи Ді-трет-бутил (7-{4-(бензилокси)-3-[(1R)-3сумішшю дихлорометан:метанол:880 аміак (діізопропіламіно)-1фенілпропіл]фенокси}гептил)імідодикарбонат 4-(Бензилокси)-3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)-1фенілпропіл]фенол (Отримання 16, 150 мг, 0,36 ммоль) розчиняли у диметилформаміді (2 мл), додавали цезій карбонат (140 мг, 0,43 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, трет-бутил (7бромгептил)карбамат (Отримано згідно з J. Med. Chem., 1994, 137, р. 2537-2551; 170 мг, 0,43 ммоль) розчиняли у диметилформаміді (1 мл) і додавали та гріли до 70°С. Через 2,5 години цезій карбонат (70 мг, 0,22 ммоль) додавали та ще через 10 хвилин додавали трет-бутил (7бромгептил)карбамат (70 мг, 0,18 ммоль). Через 1 годину додавали цезій карбонат (20 мг, 0,06 ммоль) та трет-бутил (7-бромгептил)карбамат (35 мг, 0,09 ммоль) та через 1 годину при 70°C суміш охолоджували до кімнатної температури та перемішували протягом 3 діб перед додаванням води та розсолу, суміш екстрагували етилацетатом, сушили (магній сульфатом), фільтрували та розчинники видаляли під вакуумом та залишок очищали хроматографією на колонці на силікагелі, елюючи сумішшю дихлорометан:метанол:880 аміак (98/2/0,2 до 95/5/0,5 за об'ємом), отримуючи заголовну сполуку як безбарвну смолу, 220 мг. МСНР: m/z 731 [М+Н]+. Отримання 18 7-{4-(бензилокси)-3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)1-фенілпропіл]фенокси}гептан-1-амін бісгідрохлорид Ді-трет-бутил (7-{4-(бензилокси)-3-[(1R)-3(діізопропіламіно)-1фенілпропіл]фенокси}гептил)імідодикарбонат (Отримання 17, 220 мг, 0,30 ммоль) розчиняли у дихлорометані (6 мл), тоді додавали гідроген хлорид (2М розчин у діетил-етері, 6 мл, 12 ммоль) та через 30 хвилин додавали етанол (1 мл) та залишали протягом ночі. Розчинник видаляли під вакуумом, отримуючи заголовну сполуку як блідо-коричневу піну, 190 мг. МСНР: m/z 531 [М(вільна основа)+Н]+. Отримання 19 N-{2-(Бензилокси)-5-[(1R)-2-[(7-(4(бензилокси)-3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)-1фенілпропіл]фенокси}гептил)аміно]-1-{[третбутил(диметил)силіл]окси}етил]феніл}метансульфо намід 57 91115 58 7-{4-(бензилокси)-3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)1-фенілпропіл]фенокси}гептан-1-амін бісгідрохлорид (Отримання 18, 190 мг, 0,31 ммоль), N-{2(бензилокси)-5-[(1R)-2-бром-1-{[третбутил(диметил)силіл]окси}етил]феніл}метансульфо намід (Отримано згідно з WO2005/080324, 161 мг, 0,32 ммоль), натрій гідрокарбонат (106 мг, 1,26 ммоль) та калій йодид (52 мг, 0,32 ммоль) додавали до ацетонітрилу (5 мл) та гріли до 90°C протягом 24 годин, тоді залишали при кімнатній температурі протягом ночі, додавали воду та розсіл та екстрагували етилацетатом, сушили (магній сульфатом) та розчинник видаляли під вакуумом, залишок очищали хроматографією на колонці на силікагелі, елюючи сумішшю дихлорометан:метанол:880 аміак (98/2/0,2 до 92/8/0,8 за об'ємом), отримуючи заголовну сполуку як безбарвну смолу, 100 мг. МСНР: m/z 965 [М+Н]+. Отримання 20 N-(5-{(1R)-1-{[третбутил(диметил)силіл]окси}-2-[(7-{3-[(1R)-3(діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4гідроксифенокси}гептил)аміно]етил}-2гідроксифеніл)метансульфонамід N-{2-(Бензилокси)-5-[(1R)-2-[(7-{4(бензилокси)-3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)-1енілпропіл]фенокси}гептил)аміно]-1-{[третбутил(диметил)силіл]окси}етил]феніл}метансульфо намід (Отримання 19, 96 мг, 0,10 ммоль) та паладій гідроксид (20 мас.% на вугіллі, 25 мг, 0,04 ммоль) розчиняли в етанолі (3 мл), тоді додавали амоній форміат (69 мг, 1,1 ммоль) та гріли до 80°C протягом 1 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та суміш фільтрували через Arbocel та розчинник видаля ли під вакуумом. Залишок розчиняли у дихлорометані (що містить сліди метанолу) та промивали водою (розсіл додавали для відокремлення), органічний шар сушили (магній сульфатом), фільтрували, та розчинники видаляли під вакуумом, отримуючи заголовну сполуку як білу піну, 68 мг. МСНР: m/z 785 [М+Н]+. Отримання 21 (3R)-3-[5-{2-[4-(2-аміноетил)фенокси]етил}-2(бензилокси)феніл]-N,N-діізопропіл-3фенілпропан-1-амін 2-{4-(бензилокси)-3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)1-фенілпропіл]феніл}етанол (Отримано згідно з WO9843942, 390 мг, 0,88 ммоль) розчиняли у тетрагідрофурані (6 мл), додавали трифенілфосфін (344 мг, 1,31 ммоль) тоді ді-трет-бутил (Е)діазеnе-1,2-дикарбоксилат (265 мг, 1,31 ммоль) 59 91115 60 та суміш перемішували протягом 20 хвилин, третшю дихлорометан:метанол:880 аміак (242/8/0,8 бутил [2-(4-гідроксифеніл)етил]карбамат (Отри95/5/0,5 за об'ємом), отримуючи заголовну сполумано згідно з WO2004/020415, 311 мг, 1,31 ку як безбарвну оливу, 100 мг. ммоль) тоді додавали та реакційну суміш переМСНР: m/z 566 [М+Н]+. мішували протягом ночі. Гідроген хлорид (4М у Отримання 22 діетил-етері, 5 мл) додавали та перемішували N-{2-(бензилокси)-5-[(1R)-2-({2-[4-(2-{4протягом 3 діб, тоді додавали хлоридну кислоту (бензилокси)-3-[(1R)-3-(діізопропіламіно)-1(2М, 5 мл) та через 1 годину суміш промивали фенілпропіл]феніл}етокси)феніл]етил}аміно)-1діетил-етером, підлужували 2Η натрій гідрокси{[третдом, екстрагували діетил-етером, сушили (магній бусульфатом), фільтрували та розчинники видалятил(диметил)силіл]окси}етил]феніл)метансульфо ли під вакуумом та залишок очищали хроматогнамід рафією на колонці на силікагелі, елюючи суміш (3R)-3-[5-{2-[4-(2-аміноетил)фенокси]етил}-2(бензилокси)феніл]-N,N-діізопропіл-3фенілпропан-1-амін (Отримання 21, 95 мг, 0,17 ммоль), N-{2-(бензилокси)-5-[(1R)-2-бром-1{[третбутил(диметил)силіл]окси}етил]феніл}метансульфо намід (WO2005/080324, 86 мг, 0,17 ммоль), натрій гідрокарбонат (42 мг, 0,51 ммоль) та калій йодид (28 мг, 0,17 ммоль) додавали до ацетонітрилу (2,5 мл) та гріли до кипіння під зворотним холодильником протягом 24 годин, тоді охолоджували до кімнатної температури та розчинники видаляли під вакуумом, залишок очищали хроматографією на колонці на силікагелі, елюючи сумішшю дихлорометан:метанол:880 аміак (242/8/0,8 95/5/0,5 за об'ємом), отримуючи заголовну сполуку як білу піну, 78 мг. МСНР: m/z 999 [М+Н]+. Отримання 23 6-(Бут-3-ен-1-ілокси)гексан нітрил 6-Бромкапронітрил (1,19 мл, 9,00 ммоль) та 3-бутен-1-ол (946ul, 11,0 ммоль) додавали при перемішуванні до розчину калій гідроксиду (6,16 г, 110 ммоль) та тетра-бутиламоній броміду (434 мг, 1,35 ммоль) у воді (6 мл) та дихлорометані (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 діб та тоді промивали діетил-етером (2x50 мл). Комбіновані органічні матеріали промивали водою (3x30 мл), сушили (магній сульфатом) та розчинник видаляли під вакуумом, отримуючи заголовну сполуку як безбарвну оливу, 1,48 г. МСНР: m/z 168 [M+H]+. Отримання 24 6-{[(3Е)-4-(4-(Бензилокси)-3-[(1R)-3(діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]феніл}бут-3-ен1-іл]окси}гексан нітрил (3R)-3-[2-(Бензилокси)-5-бромфеніл]-N,Nдіізопропіл-3-фенілпропан-1-амін (WO9411337, 1,21 г, 2,50 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (8 мл) та додавали 6-(бут-3-ен-1-ілокси)гексаннітрил (Отримання 23, 708 мг, 4,20 ммоль), діізопропілетиламін (0,64 мл, 3,75 ммоль), паладій ацетат (54 мг, 0,25 ммоль) та три(о-толіл)фосфін (145 мг, 0,25 ммоль). При перемішуванні реакційну суміш гріли при 90°С, під азотом, протягом 12 годин, охолоджували до кімнатної температури та розчинник видаляли під вакуумом. Залишок розчиняли в етилацетаті (50 мл) та промивали насиче