Однореакторний спосіб отримання перголіду

1. Однореакторный способ получения перголида, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что включает взаимодействие 8,9-дигидроэлимоклавина с 1йодпропаном при повышенной температуре в присутствии карбоната или бикарбоната щелочного металла и растворителя - метилпирролидона, или выбранного из диметилпропиленмочевины, диметилэтиленмочевины и гексаметилфосфорамида, до практически полного расходования исходного 8,9-дигидроэлимоклавина, с получением первой промежуточной смеси, разбавление последней большим объемом растворителя - пиридина или выбранного из пиколинов и лутидинов — охлаждение разбавленной смеси до низкой температуры, объединение с С,-С3-алкансульф6нилгалоидом, с выдерживанием реакционной смеси при низкой температуре до полного расходования первого промежуточного продукта с получением второй промежуточной смеси, объединение холодной второй промежуточной смеси с холодным раствором тиометоксида щелочного металла и выдерживание этой смеси при повышенной температуре до полного расходования второй промежуточной смеси с получением смеси, содержащей сырой перголид, разбавление этой смеси водой с получением твердого перголида и промыванием перголида водой с получением перголида с чистотой, по меньшей мере, 90%. 2. Способ п о п . 1 , о т л и ч а ю щ и й с я тем, что С,-С3-алкансульфонилгалоид во второй промежуточной смеси представляет собой С^С фонилхлорид. Перголид, как он раскрывается в Патенте США № 4177182, является хорошо известным лекарством, особенно пригодным для лечения болезни Паркинсона. Настоящее изобретение обеспечивает быстрый и экономичный способ получения перголида с высокой чистотой и превосходным выходом, используя для получения безопасные и легко получаемые ингредиенты. Изобретение относится к об ласти органической и фармацевтической химии. В то время как изобретение обеспечивает исключительно высокую экономию исходных и промежуточных соединений и обеспечивает высокий выход чистого продукта, наибольшее преимущество настоящего изобретения состоит в том, что оно позволяет избежать выделения промежуточных соединений, которые трудно хра С > о 26747 нить, и которые представляют опасность в обращении и переработке. Таким образом, важным преимуществом способа настоящего изобретения является обеспечение защиты операторов и окружающей среды. Это изобретение предлагает однореакторный способ получения перголида, включающий взаимодействие 8,9дигидроэлимоклавина с 1 -иодпропаном при повышенной температуре в присутствии карбоната или бикарбоната кальция, магния или щелочного металла и растворителя, выбранного из N-метилпирролидона, гекса метил фосфора мида, диметилпропиленмочевины и диметилэтиленмочевины до по-существу полного использования, 8,9-дигидроэлимоклавина с получением первой промежуточной смеси; разбавление первой промежуточной смеси большим объемом растворителя основного характера выбранного из пиридина, пиколина, и лутидина, охлаждением разбавленной смеси до низкой температуры, объединение с толуолом или С,-С3 алкансульфонилгалоидом, предоставление реакции возможности продолжаться при низкой температуре до no-существу полного расходования, первого интермедиата с получением второй промежуточной смеси; объединение холодной второй промежуточной смеси с холодным раствором тиометоксида щелочного металла, позволяя реакции продолжаться при повышенной СН 2 ОН 10 15 20 25 30 СН 2 ОН CH 2 SCH 3 н Рг перголыЭ 5 температуре до по-существу полного расходования, второго интермедиата, до получения сырой перголиднои смеси; разбавление сырой перголиднои смеси водой до получения твердого перголида и промывание перголида водой до получения перголида с, по крайней мере, 90% чистотой. В настоящем изобретении все количества, пропорции, отношения и т.д. выражаются в весовых единицах, если не оговорено особо. Все температуры выражаются в 'С. В настоящем, способе в качестве исходного используется 8,9-дигидроэлимоклавин, который был раскрыт в патенте США 4166182. Это соединение в настоящее время продается фирмой Gedeon Richter Будапешт, Венгрия и Kawaken Fine Chemicals Co Ltd, Токио, Япония. Способ включает проведение реакции исходного соединения с 1-иодпропаном до получения первой промежуточной смеси, затем взаимодействие первой промежуточной смеси с толуолом или С,-С3 алкансульфонилгалоидом до образования второй промежуточной смеси и затем взаимодействие этой промежуточной смеси с тиометоксидом щелочного металла до получения перголида, который выделяют и очищают простым промыванием водой. Способ а общих чертах показан на следующей схеме. 26747 Как подчеркивалось выше первая и Вторая промежуточные смеси не выделяются, но реакция успешно выполняется одним лишь добавлением реагентов к последующим промежуточным смесям. Способ начинают объединением ис-. ходных соединений, небольшого избытка 1-иодпропана, бикарбоната или карбоната и растворителя, из которых предпочтителен, N-метилпирролидон, в реакционном сосуде соответствующего размера. Избыточные количества 1-иодпропана находятся в области от 1,05 до 2,0 эквивалентов, более предпочтительно, от 1,1 до 1,3 эквивалентов, но используют только очень небольшое количество основания от 0,01 до 0,3 эквивалентов. Предпочтительно, основание представляет карбонат натрия, но могут также быть использованы и карбонаты или бикарбонаты кальция, магния, натрия, калия и лития. Необходим только минимальный объем растворителя, так как реакция на этой стадии может быть вполне проведена при высоких концентрациях. Например, если используют N -метилпирролидон, необходимо использовать только 1-4 объема растворителя, по сравнению с объемом 8,9-дигидроэлимоклавина, более предпочтительно, 2 объема. Реакционный сосуд должен сохраняться в инертной атмосфере, такой как сухой азот и реакционную смесь нагревают до повышенной температуры, такой как от 50 до 100"С, более предпочтительно от 65 до 85'С. Реакционную смесь выдерживают при повышенной температуре, предпочтительно с перемешиванием до тех пор, пока все исходные соединения, в основном, не израсходуются, что типично имеет место через 3-5 часов при температуре около 75*С. За протеканием реакции можно следить хроматографически, используя колонку, наполненную кремнием, обработанным нитрилом и элюируя водным раствором ацетонитрильного буфера. Более предпочтительно, реакции позволяют протекать до исчезновение около 99% исходных соединений, определенных хроматографически. После того как реакция протекает до желаемой степени превращения реакционную смесь охлаждают до температуры ниже 30*С. Хотя следующую стадию способа можно выполнять тотчас же, это необязательно, так как первый промежуточный продукт является вполне устойчивым. Таким образом, первая промежуточная смесь может храниться в инертной ат 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 мосфере при комнатной температуре в течение достаточно длительного времени - нескольких недель до проведения остальной части опыта. Первую промежуточную смесь разбавляют большим объемом пиридина, пиколина или лутидина, по-прежнему в инертной атмосфере. Объем растворителя основного характера должен быть в области от З до 10 объемов от объема растворителя в первой промежуточной смеси. Более предпочтительно используют от 4 до 7 объемов, особенно около 5 объемов растворителя основного характера. Предпочтительным растворителем основного характера является пиридин. Разбавленную промежуточную смесь затем охлаждают до низкой температуры в области от -50 до 0°С, более предпочтительно, около -Ю'С. Пока поддерживают температуру и не позволяют ей подниматься выше 0'С, медленно добавляют сульфонилгалоид. Более предпочтительным галоидом является метансульфонилхлорид, но могут использоваться любые толуол-, метан-, этан- и н-пропансульфонилбромиды, хлориды и иодиды, особенно хлориды и, наиболее предпочтительно, С,С2-алкансульфонилхлориды. Используют существенный избыток галоида, более предпочтительно, около 2,5 эквивалентов, но в области от 1,5 до 5 эквивалентов. Так как требуется низкая температура, то добавление сул ьфони л хлорида должно быть медленным и подавляющая часть реакции во второй промежуточной смеси протекает, когда добавление проведено. Таким образом, найдено что обычно только от 1 до 3 часов дополнительного времени требуется после окончания добавления для того чтобы по-существу полностью израсходовать первый промежуточный продукт. За протеканием реакции можно следить хроматографически как описано выше. Вторая промежуточная смесь не очень устойчива и поэтому вторая промежуточная смесь не должна храниться более 12 дней до проведения конечной стадии способа. Если вторая промежуточная смесь должна храниться, то при низкой температуре как описано выше. Вторая промежуточная смесь превращается в перголид реакцией с тиометоксидом натрия, калия или лития. Используют большой избыток тиометоксида, в области от 5 до 15 эквивалентов на количество исходного соединения. Предпочтительно, использование от 8 до 14 экви 26747 валентов и, наиболее предпочтительно, около 12 эквивалентов. Удобно получать тиометоксид in situ реакциейметантиола с метоксидом щелочного металла, которая легко проводится при, предпочтительно, низкой температуре как описано выше. Если тиометоксид получают in situ важно использовать небольшой избыток метантиола для уверенности, что не остается не вошедшего в реакционную смесь метоксида. Взаимодействие не осложняется присутствием воды, так что метоксид можно добавлять в виде водного раствора, более удобно в водном растворителе или в сухом органическом растворителе. Растворитель может быть тем жэ самым растворителем, который используют для получения первой промежуточной смеси, или может быть выбран из амидов, таких как ди метил формам ид или диметилацетамид, эфиров, таких как тетрагидрофуран, спиртов и других смешивающихся с водой растворителей. Раствор тиометоксида объединяют при низкой температуре с холодной второй промежуточной смесью, и то и другое используют при низкой температуре, как подчеркнуто выше, но более предпочтительно при температуре около -10*С, Добавление одного продукта к другому проводят с контролируемой скоростью для поддержания температуры конечной смеси ниже температуры окружающей среды. Когда добавление заканчивают, температуре позволяют подняться и смесь может быть тотчас нагрета до повышенной температуры как показано выше, более предпочтительно до 80'С. В зависимости от концентрации реакционной смеси может оказаться необходимым добавление большого количества растворителя для того чтобы облегчить хорошее перемешивание смеси. Реакции позволяют продолжаться до расходования, по-существу, второй промежуточной смеси и превращения в перголид, для чего требуется несколько часов, так около 1-4 часов при температуре около 80°С, но конечно требуется более продолжительное время при более низких температурах, как обычно наблюдается для органических реакций. За протеканием конечной реакции можно следить хроматографически как подчеркивалось выше, Если вторая промежуточная смесь израсходована и желаемая степень окончания реакции достигнута, полученную сырую перголидную смесь разбавляют во= дой. Необходим умеренный объем воды, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 8 более предпочтительно от 1 до 1,5 объемов по отношению к сырой перголидной смеси, но количество воды не очень важно, так как перголид практически не растворим Б воде. Перголид осаждается тотчас же и промывается обычным образом, отделяется от промывной воды и промывается дополнительно до получения достаточно чистого перголида, по данным хроматографического анализа с чистотой, по меньшей мере, 90%" Перголид маркируют и используют как фармацевтический препарат в форме его метансульфоната. Когда вариант данной однореакторный способ перголидный продукт предпочтительно очищают хроматографически и затем превращают в его метансульфонатную соль, готовую для фармацевтического использования, как показано в патенте США № 4782152. П р и м е р . Первый интермедиат. В колбу при перемешивании добавляют 12Г8 г 8,9-дигидроэлимоклавина (Kawaken), 10,6 г 1-иодпропана, 0,42 г безводного карбоната натрия и 25 мл высушенного над молекулярными ситами N -метилпирролидона. Смесь перемешивают и нагревают до 75°С, выдерживая ее в атмосфере азота. Реакции позволяют, протекать в течение 18 часов при постоянной температуре и затем анализируют жидкостной хроматографией на колонке Zorb ax CN, элюируя смесью 4:1 метанол : 0,1 М ацетат аммония, используя детектор 290 нм (Zorb ах CN получают от Du Pont). В реакционной смеси не обнаружено 8,9-дигидроэлимоклавина, что иллюстрирует полное превращение в первую промежуточную смесь. Реакционную смесь объемом около 39 мл делят на пять равных аликвот ДЛИ дальнейших опытов. Второй интермедиат. Одну аликвотную часть полученной выше первой промежуточной реакционной смеси объединяют в атмосфере азота с 39 мл пиридина, высушенного над молекулярными ситами, и помещают в 100 мл колбу, снабженную вводом для подачи азота, термометром, мешалкой и баней со льдом. Раствор охлаждают до 0*С и добавляют по каплям 2,86 г метансульфонилхлорида, проводя это очень осторожно, чтобы температура реакционной смеси не превышала 5°С. Время добавления около 8 мин. За реакционной смесью следят с помощью жидкостной хроматографии как об 10 26747 Перголид. ъяснено в стадии выше и было найдено, В полученной выше второй промежучто через 1 ч перемешивания при 0°С, точной смеси позволяют подняться темсмесь содержит 5,9% компонентов перпературе до 2ГС экзотермически. Смесь вой промежуточной смеси. Через 2,5 ч реакции содержание компонентов перво- 5 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 минут и затем го интермедиата снижается до 4% и реакнагревают до 80*С и перемешивают при ционная смесь готова для следующей стаэтой температуре в течение 2 часов. Задии способа. тем реакцию гасят добавлением 60 мл Тиометоксид натрия. 30 мл N-метилпирролидона, высушен- 10 воды и водную смесь охлаждают до 5'С и фильтруют. Твердый остаток промыного над молекулярными ситами, под азотвают 60 мл воды и сушат в вакууме при ной подушкой добавляют в реактор и ох50*С в течение ночи. Анализ сухого тверлаждают до ~5'С. Затем добавляют 6,2 мл дого осадка показывает, что это пергометантиола и 4,0 г порошкообразной гидроокиси натрия. Температура смеси тот- 15 лид с чистотой 94,1%. Выход составляет час же поднимается до 5*С и смесь ох2,86 г, что эквивалентно 90,8% выходу на лаждают и перемешивают в течение 1 ч, исходный основной 8,9-дигидроэлимокподдерживая температуру при -2'С. лавин. Упорядник Техред М. Келемеш Коректор Т. Лазоренко Замовлення 528 Тираж Підписне Державне патентне відомство України, 254655, ГСП, Київ-53, Львівська пл., 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101