Карбоксизаміщені циклічні похідні карбоксаміду, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб лікування кашлю, астми та бронхіту

1 Карбоксизаміщена циклічна похідна карбоксаміду формули (1) О An представляє радикал, вибраний із групи, що складається з де Rs представляє від 1 до 3 замісників, кожний із яких незалежно вибирають із групи, що складається з водню, галогену, -CF3, Сі-Сє алкілу і Сі-Сє алкокси, Rg представляє від 1 до 2 замісників, кожний із яких незалежно вибирають із групи, що складається з водню, галогену, -CF3, Сі-Сє алкілу і Сі-Сє алкокси, А представляє радикал, вибраний із групи, що складається з R О G1 N-G2-(CH2)n ,0) де Gi представляє СЬЬ або С(О), G2 представляє СЬЬ або С(О), m дорівнює 2 або З, п дорівнює 0 або 1, Ri представляє від 1 до 3 замісників, кожний із яких незалежно вибирають із групи, що складається з водню, галогену, CF3, Сі-Сє алкілу і Сі-Сє алкокси, F 2 представляє від 1 до 3 замісників, кожний із ? яких незалежно вибирають із групи, що складається з водню, галогену, ціано, -CF3, Сі-Сє алкілу і С г Сє алкокси, F 3 представляє водень або радикал, вибраний із ? групи, що складається з R, де R4 вибирають із групи, що складається з водню, С1-С4 алкілу і -CF3, де р дорівнює 1, 2, 3 або 4, X представляє -О-, -S(O)k- або -СЬЬ-, у яких k дорівнює 0, 1 або 2, R-іо представляє водень, С-і-Сє алкіл або радикал, вибраний із групи, що складається з О О ю 00 ю 58529 де q дорівнює 2 або З, Rs представляє С1-С4 алкіл або -(СН2)2ОН, R6 представляє С1-С4 алкіл, -(СН2)2ОН або (CH2)2N(CH3)2, R51 представляє С1-С4 алкіл, R61 представляє С1-С4 алкіл, R7 представляє С-і-Сє алкіл, за умови, що, коли d є -С(О)-, то G2 є -СН2-, і, крім того, коли G2 є -С(О)-, то d є -СН2-, і його стереоізомери і фармацевтично прийнятні солі 2 Сполука згідно з пунктом 1, де п дорівнює 0 3 Сполука згідно з пунктом 2, де m дорівнює 2 4 Сполука згідно з пунктом 3, де d представляє СН2-, і G2 представляє -С(О)5 Сполука згідно з пунктом 4, де А представляє радикал де р дорівнює 1, і R-іо вибирають із групи, що складається з водню і С-і-Сб алкілу 6 Сполука згідно з пунктом 5, де R-ю представляє водень 7 Сполука згідно з пунктом 5, де R-ю представляє етил 8 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (R)або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл4-(((R)або (3)-2-карбоксипіролідин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю 9 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (R)або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл4-(((R)або (3)-2-карбометоксипіролідин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю 10 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (R)або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-(пірид3-ил)-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю 11 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (R)або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-(пірид3-ил)-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю 12 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (R)або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю 13 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (R) або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл4-((4-карбоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю 14 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (R)або (S)-1 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-1 -іл)бензоіл)3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю 15 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (R)або (S)-1 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-1 -іл)бензоіл) 3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю 16 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (R)або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл4-((4-карбоетоксипіперидин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю 17 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (R)або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл4-((4-карбоксипіперидин-1 іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю 18 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (R)- або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідину і щавлевої кислоти або їхньою сумішшю 19 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (R)- або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідину і соляної кислоти або їхньою сумішшю 20 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (R)- або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідину і малеїнової кислоти або їхньою сумішшю 21 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (R)- або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідину і фумарової кислоти або їхньою сумішшю 22 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (R)- або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідину і лимонної кислоти або їхньою сумішшю 23 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (R)- або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідину і метансульфонової кислоти або їхньою сумішшю 24 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (R)- або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідину і 2-пдроксиетансульфонової кислоти або їхньою сумішшю 25 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (R)- або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідину і бромистоводневої кислоти або їхньою сумішшю 26 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (R)- або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин)етил)-3-(3,4 58529 дихлорфеніл)піролідину і винної кислоти або їхньою сумішшю 27 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (R)- або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідину і етансульфонової кислоти або їхньою сумішшю 28 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (R)- або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідину і (1 R)-(-)-10камфорсульфонової кислоти або їхньою сумішшю 29 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (R)або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин)етил)-3-(3,4дифторфеніл)піролідином або їхньою сумішшю 30 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (R)- або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дифторфеніл)піролідину і соляної кислоти або їхньою сумішшю 31 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (R)або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл4-((4-карбоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дифторфеніл)піролідином або їхньою сумішшю 32 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (R)або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл4-((2-карбоетоксиморфолш-4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю 33 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (R)- або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4феніл-4-((2-карбоетоксиморфолш-4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідину і фумарової кислоти або їхньою сумішшю 34 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (R)або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл4-((2-карбоксиморфолш-4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю 35 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (R)або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл4-((4-карбоетоксіетилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю 36 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (R)- або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4феніл-4-((4-карбоетоксіетилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідину і фумарової кислоти або їхньою сумішшю 37 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (R)- або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4феніл-4-((4-карбоетоксіетилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідину і соляної кислоти або їхньою сумішшю 38 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (R)або (3)-І-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4((4-карбоксіетилпіперазин-1 іл)карбоксамідо)піперидин)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю 39 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (R)- або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4феніл-4-((4-карбоксіетилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідину і соляної кислоти або їхньою сумішшю 40 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (R)- або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4феніл-4-((4-карбоетоксипропілпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю 41 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (R)- або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4феніл-4-((4-карбоетоксипропілпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідину і фумарової кислоти або їх сумішшю 42 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (R)- або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4феніл-4-((4-карбоетоксипропілпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідину і соляної кислоти або їх сумішшю 43 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (R)або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл4-((4-карбоксипропілпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю 44 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (R)- або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4феніл-4-((4-карбоксипропілпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідину і соляної кислоти або їхньою сумішшю 45 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (R)або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл4-((4карбо(етоксикарбонілоксиметокси)метилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю 46 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (R)- або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4феніл-4-((4карбо(етоксикарбонілоксиметокси)метилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідину і фумарової кислоти або їхньою сумішшю 47 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (R)або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл4-((4-карбо(третбутилкарбонілоксиметокси)метилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю 48 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (R)- або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4феніл-4-((4-карбо(третбутилкарбонілоксиметокси)метилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідину і фумарової кислоти або їхньою сумішшю 49 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (R)або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл 58529 8 дихлорфеніл)піролідину і фумарової кислоти або їхньою сумішшю діетилкарбоксамідометокси)метилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин)етил)-3-(3,459 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (R)дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл4-((4-карбо(5-метил-2-оксо-1,3-дюксол-450 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю ілметокси)метилпіперазин-1(R)- або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4феніл-4-((4-карбо(г\І,г\Ідихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю діетилкарбоксамідометокси)метилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин)етил)-3-(3,460 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю дихлорфеніл)піролідину і фумарової кислоти або (R)- або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4їх сумішшю феніл-4-((4-карбо(5-метил-2-оксо-1,3-дюксол-4ілметокси)метилпіперазин-151 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (R)іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-фенілдихлорфеніл)піролідину і фумарової кислоти або 4-((4їх сумішшю карбо(метилкарбонілоксиметокси)метилпіперазин1-іл)карбоксамідо)піперидин)етил)-3-(3,461 Фармацевтична композиція, яка виявляє антадихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю гоністичну активність по відношенню до рецепторів NK1 та NK2, що включає активний компонент і 52 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю фармацевтично прийнятний носій, яка відрізня(R)- або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4ється тим, що як активний компонент включає феніл-4-((4сполуку за п 1 карбо(метилкарбонілоксиметокси)метилпіперазин1-іл)карбоксамідо)піперидин)етил)-3-(3,462 Спосіб лікування астми у пацієнта, який вклюдихлорфеніл)піролідину і фумарової кислоти або чає введення пацієнту, якому це потрібно, ефектиїхньою сумішшю вної КІЛЬКОСТІ активного компоненту, який відрізняється тим, що як вказаний активний компонент 53 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (R)використовують сполуку за п 1 або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл4-((463 Спосіб лікування кашлю у пацієнта, який вклюкарбо(пропілкарбонілоксиметокси)метилпіперазинчає введення пацієнту, якому це потрібно, ефекти1-іл)карбоксамідо)піперидин)етил)-3-(3,4вної КІЛЬКОСТІ активного компоненту, який відріздихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю няється тим, що як вказаний активний компонент використовують сполуку за п 1 54 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (R)- або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(464 Спосіб лікування бронхіту у пацієнта, який феніл-4-((4включає введення пацієнту, якому це потрібно, ефективної КІЛЬКОСТІ активного компоненту, який карбо(пропілкарбонілоксиметокси)метилпіперазинвідрізняється тим, що як вказаний активний ком1-іл)карбоксамідо)піперидин)етил)-3-(3,4понент використовують сполуку за п 1 дихлорфеніл)піролідину і фумарової кислоти або їх сумішшю 65 Сполуказа п 1 як активний компонент фармкомпозицм, корисної при станах, які вимагають 55 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (R)пригнічування активності NK1 та NK2 рецепторів або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл4-((4-Kap6o(N,N-flH-(266 Сполука за п 65, де вказаним станом є астма пдроксіе67 Сполука за п 65, де вказаним станом є кашель тил)карбоксамідометокси)метилпіперазин-168 Сполука за п 65, де вказаним станом є бронхіт іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,469 Спосіб одержання сполуки за п 1 формули (1) дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю о 56 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (R)- або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4N-G 2 -(CH 2 ) n феніл-4-((4-карбо(г\І,г\І-ди-(2пдроксіетил)карбоксамідометокси)метилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4,0) дихлорфеніл)піролідину і фумарової кислоти або де Gi представляє СЬЬ або С(О), їхньою сумішшю G2 представляє СЬЬ або С(О), 57 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (R)m дорівнює 2 або З, або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-фенілп дорівнює 0 або 1, 4-((4-карбо(г\І-метил-І\І-(2Ri представляє від 1 до 3 замісників, кожний із диметиламшоеяких незалежно вибирають із групи, що складаєтьтил)карбоксамідометокси)метилпіперазин-1ся з водню, галогену, -CF3, Сі-Сє алкілу і Сі-Сє іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4алкокси, дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю R2 представляє від 1 до 3 замісників, кожний із 58 Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю яких незалежно вибирають із групи, що складаєть(R)- або (3)-1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4ся з водню, галогену, ціано групи, -CF3, Сі-Сє алкіфеніл-4-((4-карбо(І\І-метил-г\І-(2лу і Сі-Сє алкокси, диметиламшоеR3 представляє водень або радикал, вибраний із тил)карбоксамідометокси)метилпіперазин-1групи, що складається з іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4 4-((4-Kap6o(N,N 58529 4CH.)q де F 4 вибирають із групи, що складається з водню, ? С1-С4 алкілу і -CF3, An представляє радикал, вибраний із групи, що складається із де Rs представляє від 1 до 3 замісників, кожний із яких незалежно вибирають із групи, що складається з водню, галогену, -CF3, С-і-Сє алкілу і С-і-Сє алкокси, Rg представляє від 1 до 2 замісників, кожний із яких незалежно вибирають із групи, що складається з водню, галогену, -CF3, С-і-Сє алкілу і С-і-Сє алкокси, А представляє радикал, вибраний із групи, що складається з де q дорівнює 2 або З, Rs представляє С1-С4 алкіл або -(СН2)2ОН, R6 представляє С1-С4 алкіл, -(СН2)2ОН або (CH2)2N(CH3)2, 1 R5 представляє С1-С4 алкіл, 1 R6 представляє С1-С4 алкіл, R7 представляє С-і-Сє алкіл, за умови, що, коли d є -С(О)-, то G2 є -СН2-, і, крім того, коли G2 є -С(О)-, то d є -СН2-, і и стереоізомерів і фармацевтично прийнятних солей, який відрізняється тим, що включає взаємодію сполуки формули Ц-(СН2) N-G2-(CH2)n де m, n, Gi, G2, R1, R2 i R3 такі, як описано вище, а І_і представляє групу, що відходить, яка вибрана з групи, яка складається з хлору, брому, йоду, мезилату і тозилату, із сполукою формули о NH де р дорівнює 1, 2, 3 або 4, X представляє -О-, -S(O)k- або -СН2-, у яких k дорівнює 0, 1 або 2, R-іо представляє водень, С-і-Сє алкіл або радикал, вибраний із групи, що складається з о О Даний винахід стосується нових карбоксизаміщених циклічних похідних карбоксаміду (тут зазначені як сполуки або сполуки формули (1)) і їхніх стереоізомерів і фармацевтичне придатних солей, а також їхнього застосування в якості антагоністів рецепторів тахікіншу Такі антагоністи корисні при лікуванні тахікінш-опосередкованих захворювань і розкритих тут симптомів, включаючи астму, кашель і бронхіт Даний винахід стосується нових карбоксизаміщених циклічних похідних карбоксаміду формули (1) де An такий, як описано вище, і А або представляє А, як потрібно для кінцевого продукту формули (1), або після зняття захисту дає А, як потрібно для кінцевого продукту формули (1), або після амідування дає А, як потрібно в кінцевому продукті формули (1), необов'язкове зняття захисту або амідування і необов'язкове утворення фармацевтично придатної солі и_ Q 2 -—(сн г) де Gi представляє СН 2 або С (О), G2 представляє СН 2 або С (О), m дорівнює 2 або З, п дорівнює 0 або 1, Ri представляє від 1 до 3 замінників, кожний із яких незалежно вибирають із групи, що складаєть 11 58529 ся з водню, галогену, CF3, С-і-Сє алкілу і С-і-Сє алкокси, R2 представляє від 1 до 3 замінників, кожний із яких незалежно вибирають із групи, що складається з водню, галогену, ціано, CF3, С-і-Сє алкілу і d Сє алкокси , F?3 представляє водень або радикал, обраний із групи, що складається з н /**=a-N 4 V \ де R4 вибирають із групи, що складається з водню, С1-С4 алкілу і -CF3, An представляє радикал, обраний із групи, що складається з де Rs представляє від 1 до 3 замінників, кожний із яких незалежно вибирають із групи, що складається з водню, галогену, CF3, С-і-Сє алкілу і С-і-Сб алкокси, Rg представляє від 1 до 2 замінників, кожний із яких незалежно вибирають із групи, що складається з водню, галогену, CF3, С-і-Сє алкілу і С-і-Сє алкокси , А представляє радикал, обраний із групи, що складається з и \ де r дорівнює 1, 2, 3 або 4, X представляє -О-, -S(O)k- або -СН 2 -, у яких k дорівнює 0, 1 або 2, R-іо представляє водень, С-і-Сє алкіл або радикал, обраний із групи, що складається з о о де q дорівнює 2 або З, Rs представляє С1-С4 алкіл або -(СН 2 ) 2 ОН, R6 представляє С1-С4 алкіл, -(СН 2 ) 2 ОН або (CH 2 ) 2 N(CH 3 )2, R5 - представляє Сі-С4-алкіл, R6 представляє Сі-С4-алкіл, 12 R7 представляє С-і-Сє алкіл, за умови, що, коли d є -С(О)-, то G 2 є -СН 2 -, і коли G 2 є -С(О)-, то Gi є -СН 2 -, і їхніх стереоізомерів і фармацевтичне прийнятних солей Фахівцю ясно, що сполуки формули (1) існують у вигляді стереоізомерів Вважають, що будь-яке нагадування в даній заявці одної з сполук формули (1) припускає або специфічні стереоізомери, або суміш стереоізомерів Зазначено, що сполуки забезпечені позначеннями (+) - і (-) - або позначеннями за Каном-Інголодом-Прелогом (R)- і (S) для стереохімії сполук, поданих формулою (1) і їхніх проміжних сполук Спеціально відзначено, що нові карбоксизаміщенні ЦИКЛІЧНІ ПОХІДНІ карбоксаміду даного винаходу є асиметричними за 3положенням 3,3-дизаміщеного піролідину і можуть існувати в (R) - або (З)-конфігурацм або можуть являти собою їхню суміш Також спеціально відзначено, що нові заміщені ЦИКЛІЧНІ ПОХІДНІ карбоксаміду даного винаходу можуть бути асиметричні по місцю приєднання карбоксильного замінника до циклічного карбоксаміду, і що, при асиметричности за місцем приєднання карбоксильний замінник може бути в (R)- або (З)-конфігурацм або являти собою їхню суміш Специфічні стереоізомери можна одержати шляхом стереоспецифічного синтезу, використовуючи енантюмерно чисті або енантюмерно збагачені ВИХІДНІ матеріали Специфічні стереоізомери вихідних матеріалів або продуктів можна розділити і виділити відомими фахівцям способами, такими як хроматографія на хірально стаціонарних фазах, ферментативне розчинення або фракційна перекристалізація солей приєднання, утворених використовуваними для цієї мети реагентами Корисні способи поділу і виділення специфічних стереоізомерів ВІДОМІ у практиці й описані в Stereochemistry of Organic Compounds, E L Ehel і S H Wilen, Wiley (1994) і Enantiomers Racemates and Resolutions, J Jacques, A Collet і S H Wilen, Wiley (1981) Як уже ясно фахівцям, деякі сполуки формули (1) можуть існувати у вигляді таутомеріє Вважають, що будь-які нагадування в цій заявці одного з таутомерних сполук формули (1) припускає кожну таутомерну форму і їхні суміші У даній заявці використані наступні позначення а) термін «галоген» відноситься до атому фтору, атому хлору, атому брому або атому йоду, б) термін « Сі Сє алкіл» відноситься до розгалуженого або ЛІНІЙНОГО алкільного радикала, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, такому як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил і ін , в) термін «С1-С4 алкіл» відноситься до розгалуженого або ЛІНІЙНОГО алкільного радикалу, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, такого як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, вторбутил, трет-бутил і ін , г) термін « Сі С4 алкокси» відноситься до лінійної або розгалуженої алкоксигрупи, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, такої як метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексокси й ІН , 14 13 58529 д) позначення «-С(О)-» або «С(О)>> відноситьзамінники, подані як R, можуть бути приєднані по будь-якому з 2, 4, 5 або 6 положень, і коли радися до карбонільної групи формули кал приєднаний за 4-положенням, замінник або замінники, подані як R, можуть бути приєднані за будь-яким з 2, 3, 5 або 6 положень, м) термін «енантюмірний надлишок» або «еі» позначає відсоток, що відповідає надлишку одного є) позначення « ^ ^Л> відноситься до зв'язку, енантюмеру (Е1) у суміші двох енантюмерів (Е1 для якого стереохімія не визначена, плюс Е2), розрахований як &і= ж) позначення «'^ "» відноситься до зв'язку, {(Е1-Е2) (Е1+Е2)}хЮ0%=еі, що спрямований уперед від площини сторінки, н) термін «їх фармацевтичне прийнятні солі» позначає або солі приєднання кислот, або основні з) позначення «І' ""'» відноситься до зв'язсолі приєднання ку, що спрямований назад від площини сторінки, Вираження «фармацевтичне прийнятні солі і) використані в одержаннях і прикладах терміприєднання кислот» призначено для позначення ни мають зазначені значення «нг» позначає нанобудь-якої нетоксично'і органічної або неорганічної грами «мкг» позначає мікрограми, «мг» позначає солі приєднання кислоти основними сполуками, міліграми, «г» позначає грами, «кг» позначає кілоподаними формулою (1) Ілюстративні неорганічні грами, «нмоль» позначає наномолі, «ммоль» покислоти, що утворюють солі, які підходять, вклюзначає МІЛІМОЛІ, «моль» позначає молі, «мкл» почають соляну, бромистоводневу, сірчану і фосфозначає мікролітри, «мл» позначає мілілітри, «л» рну кислоти, і кислі солі металів, такі як монопдпозначає літри, «Rf» позначає чинник утримуванрофосфат натрію і гідросульфат калію ня, «°С» позначає градуси Цельсію, «тому що» Ілюстративні органічні кислоти, що утворюють ВІДпозначає температуру кипіння, «мм рт ст » познаПОВІДНІ СОЛІ, включають моно-, ди- і трикарбонові чає тиск у мм ртутного стовпа, «т пл » позначає кислоти Прикладами таких кислот є, наприклад, температуру плавлення, «розкл » позначає розоцтова, гліколева, молочна, піровиноградна, макладання, «[а]2о°» позначає специфічне обертання лонова, бурштинова, глутарова, фумарова, яблучD лінії натрію при 20°С, отримане в 1 дециметрона, винна, лимонна, аскорбінова, малеїнова, оксивій кюветі, «к» позначає концентрацію в г/мл, «нМ» малешова, бензойна, оксибензойна, фенілоцтова, позначає наномолярний, «цМ» позначає мікромокорична, саліцилова, 2-феноксибензойна, паралярний, «мМ» позначає мілімолярний, «М» позна2 толуолсульфонова кислота і сульфонові кислоти, чає молярний, «кг/см » позначає кг на квадратний такі як бензолсульфонова, метансульфонова, етаCM, «HPLC» позначає високоефективну рідинну нсульфонова і 2-пдроксіетансульфонова кислота хроматографію, «HRMS» позначає масТакі солі можуть існувати у вигляді гідратів або спектрометрію високого дозволу, «ТГФ» позначає власне кажучи безводних форм В основному, солі тетрапдрофуран, «розсіл» позначає насичений приєднання кислот таких сполук розчинні у воді і водяний розчин хлориду натрію, «В С » позначає різних гідрофільних органічних розчинниках і в втрати при сушінні, «АІБН» позначає 2,2'порівнянні з ВІДПОВІДНИМИ вільними основами звиазобісізобутиронітрил, «цкюрі» позначає мікрокючайно мають більш високі температури плавлення ри, «в б » позначає внутрішньобрюшинний, «в в » позначає внутрішньовенний, і «розпадів/хв» поВираження «фармацевтичне прийнятні основзначає КІЛЬКІСТЬ розпадів у хвилину, к) під познані солі приєднання» призначено для позначення ченням будь-яких нетоксичних органічних або неорганічних основних солей приєднання сполук, поданих формулою (1) Ілюстративні основи, що утворюють ВІДПОВІДНІ солі, включають гідроксиди лужних або лужноноземельних металів, такі як гідроксиди натрію, калію, кальцію, магнію або барію, аміак і аліфатичні, аліциклічні або ароматичні органічні аміни, такі як метиламін, диметиламін, триметиламін і розуміють, що радикал приєднаний по 1ПІКОЛІН Ці сполуки можуть утворювати моно- або положенню, і замінник або замінники подані як R, дюсновні солі можуть бути приєднані за будь-яким з 2, 3, 4, 5 або Що стосується груп особо корисних структурно 6 положень, родинних сполук, то для кінцевого застосування л) позначення сполуки формули (1) кращими є визначені групи і конфігурації Нижче приведені кращі варіанти сполук формули (1) 1) кращі сполуки, у яких m дорівнює 2, 2) кращі сполуки, у яких п дорівнює 0, 3) кращі сполуки, у яких Gi представляє -СЬЬ-, відноситься до піридилу або заміщеному піриі G2 представляє -С(О)-, дилу, і розуміють, що радикал може бути приєдна4) кращі сполуки, у яких m дорівнює 2, п дорівний за 2-положенням, 3-положенням або 4нює 0, Gi представляє -СЬЬ-, і G2 представляє положенням, крім цього, розуміють, що коли ради кал приєднаний за 2-положенням, замінник або замінники, подані як R, можуть бути приєднані за будь-яким з 3, 4, 5 або 6 положень, або коли радикал приєднаний за 3-положенням, замінник або 5) кращі сполуки, у яких дихлор-групу, представляє 3,4 15 58529 6) кращі сполуки, у яких R3 представляє водень, і F?2 представляє 3,4,5-триметоксигрупу, 7) для сполуки, у якій R3 не є воднем, кращі сполуки, у яких R3 представляє радикал, обраний із групи 16 Rio CCH2V 0 R4 N •N N де R4 такий, як визначено вище, 8) для сполуки, у якій R3 не є воднем, більш кращі сполуки, у яких R3 представляє радикал R4 / де R4 такий, як визначено вище, 9) для сполуки, у якій R3 не є воднем, більш кращі сполуки, у яких R2 представляє 2-метокси, і R3 знаходиться в 5-положенні і представляє радикал R 4 / де R4 такий, як визначено вище, 10) кращі сполуки, у яких А представляє радикал, обраний із групи Rio о о де Rio, p і Х т а к і , як визначено вище, 11) більш кращі сполуки, у яких А представляє радикал де R-іо і р такі, як визначено вище, 12) ще більш кращі сполуки, у яких А представляє радикал Rio (СНа) Р —N Н О де р дорівнює 1, і R-іо представляє водень або Сі-Сє алкіл, 13) найбільш кращі сполуки, у яких А представляє радикал де р дорівнює 1, і R-іо представляє водень або етил Зрозуміло, що при вимозі одного (або більш) із кращих варіантів із 1 по 13 формули (1) або, розглядаючи приведені тут приклади, можна ще вибрати кращі варіанти формули (1) Далі приведені приклади сполук, включених у даний винахід Зрозуміло, що приклади охоплюють (RJ-ізомери і (З)-ізомери сполуки за 3положенням 3,3-дизаміщенного піролідину і, де можливо, по місцю приєднання карбоксильного замінника до циклічного карбоксаміду, і їхньої суміші Вважають, що цей список приведений тільки як приклад і ніяким способом не обмежує область даного винаходу 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4((4-карбоетоксиметилпіперазин-ііл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3фенілпіролідин , 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4((4-карбоетоксиметилпіперазин-ііл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3хлорфеніл)піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4((4-карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дифторфеніл)піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4((4-карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3фторфеніл)піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензот)-3-(2-(4-феніл-4-((4карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(4фторфеніл)піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4((4-карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4((4-карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(4трифторметилфеніл)піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4((4-карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4диметилфеніл)піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4((4-карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4диметоксифеніл)піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоІл)-3-(2-(4-феніл-4((4-карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3метоксифеніл)піролідин, 1 -бензоіл-3-(2-(4-феніл-4-((4карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)-піролідин, 58529 18 17 1-(4-хлорбензоіл)-3-(2-(4-феніл-4-((41-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоіл)-3-(2карбоетоксиметилпіперазин-1(4-пірид-4-ил)-4((4-карбоетоксиметилпі-перазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4іл)карбоксамідо)пиперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл) піролідин, дихлорфеніл)піролідин, 1-(3-(2-пропілокси)бензоіл-3-(2-(4-феніл-4-((41 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-4-іл)бензоіл)-3-(2карбоетоксиметилпіперазин-1(4-(пірид-4-ил)-4-((4-карбоетокси-метилпіперидиніл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,41 -іл)карбоксамідо)піперидин-1 -іл)етил-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, дихлорфеніл)піролідин, 1-(2-метоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4-((41-бензоіл)-3-(2-(4-пірид-4-ил)-4((4карбоетоксиметилпіперазин-1карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо) іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4піперидин-1-іл)етил)-3-фенілпирролидин, дихлорфеніл)піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензил)-3-(2-(4-пірид-4-ил)4((4-карбоетоксиметилпіперазин-11 -(3-1 Н-тетразол-1 -іл)бензот-3-(2-(4-феніл-4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3((4-карбоетоксиметилпіперазин-іфенілпіролідин, іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоІл)-3-(2-(4-пірид-4ил)-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-11 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-1 -іл)бензоіл)-3-(2іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпі-перазин-1дифхлорфеніл)піролідин, іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-бензоіл-3-(2-(4-пірид-3-ил)-4-((4карбоетоксиметилпіперазин-11-(2-метокси-5-(5-трифторметил-1Н-тетразоліл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,41-іл)бензоіл)-3-(2-(4-феніл-4-((4дихлорфеніл) піролідин, карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,41-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоіл)-3-(2дихлорфеніл)піролідин, (4-(пірид-2-ил)-4-((4-карбоетоксиме-тилпіперазин1 -іл)карбоксамідо)піперидин-1 -іл)етил)-3-(3,41 -(2-метокси-5-(5-метил-1 Н-тетразол-1 дихлорфеніл)піролідин, іл)бензоіл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-11 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-4-іл)бензоіл)-3-(2іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин, (4-(пірид-2-ил)-4-((4-карбоетокси-метилпіперазин1 -іл)карбоксамідо)піперидин-1 -іл)етил)-3-(3,41-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоіл)-3-(2дихлорфеніл)піролідин, (4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпі-перазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,41-бензоіл-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-((4дихлорфеніл)піролідин, карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)пілеридин-1-іл)етил)-31 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-5-іл)бензоіл)-3-(2фенілпіролідин, (4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпі-перазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,41-(3,4,5-триметоксибензил)-3-(2-(4-(пірид-2дихлорфеніл)піролідин, ил)-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-31-(3,5-біс-(трифторметил)бензоіл)-3-(2-(4фенілпіролідин, феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,41-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-(пірид-2дихлорфеніл)піролідин, ил)-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,41 -бензоіл-3-(2-(4-феніл-4-((4дихлорфеніл)піролідин, карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-31-бензоіл-3-(2-(4-(пірид-3-ил)-4-((4фенілпіролідин, карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,41 -бензоіл-3-(2-(4-феніл-4-((4дихлорфеніл)піролідин, карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,41-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоіл)-3-(2дихлорфеніл)-піролідин, (4-(пірид-2-ил)-4-((4-карбоетоксиметил-піперазин1 -іл)карбоксамідо)піперидин-1 -іл)етил)-3-(3,41 -бензоіл-3-(3-(4-феніл-4-((4дихлорфеніл)піролідин, карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)пропіл)-3-(3,41 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-1 -іл)бензоіл)-3-(2дихлорфеніл)-піролідин, (4-(пірид-2-ил)-4-((4-карбоетокси-метилпіперазин1 -іл)карбоксамідо) піперидин-1 -іл)етил)-3-(3,41-(3,5-біс(трифторметил)бензил-3-(3-(4-фенілдихлорфеніл)піролідин, 4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)пропіл)-3-(3,41-бензот-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-((4дихлорфеніл)-5-оксопіролідин, карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(31-бензоіл-3-(2-(4-пірид-4-ил)-4-((4фенілпіролідин), карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,41-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-(пірид-2дихлорфеніл) піролідин, ил)-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-31-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-пірид-4фенілпіролідин, ил)-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)3-(3,41-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4дихлорфеніл)піролідин, ((4-карбоксиметилпіперазин-1 19 іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3фенілпіролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4((4-карбоксиметилпіперазин-ііл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3хлорфеніл)піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4((4-карбоксиметилпіперазин-ііл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дифторфеніл)піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4((4-карбоксиметилпіперазин-ііл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3фторфеніл)піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4((4-карбоксиметилпіперазин-ііл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(4фторфеніл)піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4((4-карбоксиметилпіперазин-ііл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4((4-карбоксиметилпіперазин-ііл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(4трифторметилфеніл)піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4((4-карбоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4диметилфеніл)піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4((4-карбоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4диметоксифеніл)піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4((4-карбоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3метоксифеніл)піролідин, 1 -бензоіл-3-(2-(4-феніл-4-((4карбоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-(4-хлорбензоіл)-3-(2-(4-феніл-4-((4карбоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-(3-(2-пропілокси)бензоіл)-3-(2-(4-феніл-4-((4карбоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-(2-метоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4-((4карбоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1 -(3-(1 Н-тетразол-1 -іл)бензоіл)-3-(2-(4-феніл4-((4-карбоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-1-іл)бензот)-3-(2(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпі-перазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-(2-метокси-5-(5-трифторметил-1Н-тетразол1-іл)бензоіл)-3-(2-(4-феніл-4-((4карбоксиметилпіперазин-1 58529 20 іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1 -(2-метокси-5-(5-(метил-1 Н-тетразол-1 іл)бензоіл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин, 1-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоіл)-3-(2(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-5-іл)бензоіл)-3-(2(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпі-перазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-(3,5-біс-(трифторметил)бензоіл)-3-(2-(4феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1 -бензоіл-3-(2-(4-феніл-4-((4карбоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3фенілпіролідин, 1 -бензоіл-3-(2-(4-феніл-4-((4карбоксиметилпіперазин-1-іл) карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1 -бензоіл-3-(3-(4-феніл-4-((4карбоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)пропіл)-3-(3,4дихлорфеніл) піролідин, 1-(3,5-біс(трифторметил)бензил)-3-(3-(4феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)пропіл)-3-(3,4дихлорфеніл)-5-оксопіролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-(пірид-4ил)-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-бензоіл-3-(2-(4-пірид-4-ил)-4-((4карбоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоіл)-3-(2(4-(пірид-4-ил)-4-((4-карбоксиметил-піперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-1 -іл)бензоіл)-3-(2(4-(пірид-4-ил)-4-((4-карбоксиметил-піперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-бензоіл-3-(2-(4-(пірид-4-ил)-4-((4карбоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4фенілпіролідин), 1-(3,4,5-триметоксибензил)-3-(2-(4-(пірид-4ил)-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3фенілпіролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-(пірид-3ил)-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-(бензоіл)-3-(2-(4-(пірид-3-ил)-4-((4карбоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 58529 22 21 1-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоіл)-3-(2іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4(4-(пірид-3-ил)-4-((4-карбоксиметилпі-перазин-1дихлорфеніл)піролідин, іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,41 -бензоіл-3-(2-(4-феніл-4-((4дихлорфеніл)піролідин, карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1іл)етил)-3-фенілпіролідин, 1 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-1 -іл)бензоіл)-3-(2(4-(пірид-3-ил)-4-( (4-карбоксиметил-піперазин-і1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-(пірид-4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4ил)-4-((4-карбоксипіперидин-1 дихлорфеніл) піролідин, іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-бензоіл-3-(2-(4-(пірид-3-ил)-4-((4карбоксиметилпіперазин-11-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоіл)-3-(2іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3(4-(пірид-4-ил)-4-((4-карбоксипіпери-дин-1фенілпіролідин, іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензил)-3-(2-(4-(пірид-3ил)-4-((4-карбоксиметилпіперазин-11 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-1 -іл)бензоіл)-3-(2іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3(4-(пірид-4-ил)-4-((4-карбоксипіперидин-1фенілпіролідин, іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-(пірид-2ил)-4-((4-карбоксиметилпіперазин-11-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-(піриділ)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,44-ил)-4-((4-карбоксипіперидин-1дихлорфеніл)піролідин, іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-бензоіл-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-((4карбоксиметилпіперазин-11-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоіл)-3-(2іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4(4-(пірид-3-ил)-4-((4-карбоксипіперидин-1дихлорфеніл) піролідин, іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоіл)-3-(2(4-(пірид-2-ил)-4-((4-карбоксиметил-піперазин-11 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-1 -іл)бензоіл)-3-(2іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4(4-(пірид-3-ил)-4-((4-карбоксипіперидин-1дихлорфеніл)піролідин, іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-(2-метокси-5-(ІН-тетразол)-1-ил)бензоіл)-3(2-(4-(пірид-2-ил)-4-((4-карбоксиметил-піперазин-11-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-(пірид-2іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4ил)-4-((4-карбоксипіперидин-1 дихлорфеніл)піролідин, іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3, 4дихлорфеніл)піролідин, 1-бензоіл-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-((4карбоксиметилпіперазин-11-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоіл)-3-(2іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3(4-(пірид-2-ил)-4-((4-карбоксипіпери-дин-1фенілпіролідин, іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-(пірид-2ил)-4-((4-карбоксиметилпіперазин-11 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-1 -іл)бензо'Іл)-3іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3(2-(4-(пірид-2-ил)-4-((4-карбоксипіперидин-1фенілпіролідин, іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4((4-карбоксипіперидин-1 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3((З-карбоксипіперидин-1 фенілпіролідин, іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-фенілпіролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4((4-карбоксипіперидин-1 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(4((З-карбоксипіперидин-1 фторфеніл)піролідин, іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(4фторфеніл)піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл4-((4-карбоксипіперидин-1 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4((З-карбоксипіперидин-1 дихлорфеніл)піролідин, Іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1 -бензоіл-3-(2-(4-феніл-4-((4карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-11 -бензоіл-3-(2-(4-феніл-4-((3іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин, карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин, 1 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-1 -іл)бензоіл)-3-(2(4-феніл-4-((4-карбоксипіперидин-11 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-1 -іл)бензоіл-3-(2іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл) етил)-3-(3,4(4-феніл-4-((3-карбоксипіперидин-1дихлорфеніл)піролідин, іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоіл)-3-(2(4-феніл-4-((4-карбоксипіперидин-11-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоіл)-3-(2іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4(4-феніл-4-((3-карбоксипіперидин-1дихлорфеніл)піролідин, іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-5-іл)бензоіл)-3-(2(4-феніл-4-((4-карбоксипіперидин-11 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-5-іл)бензоіл)-3-(2(4-феніл-4-((3-карбоксипіперидин-1 58529 24 23 іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, дихлорфеніл)піролідин, 1 -бензоіл-3-(2-(4-феніл-4-((31 -бензоіл-3-(2-(4-феніл-4-((2карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1іл)етил)-3-фенілпіролідин, іл)етил)-3-фенілпіролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-пірид-41-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-пірид-4ил)-4-((3-карбоксипіперидинил)-4-((2-карбоксипіперидин-1 1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл(етил)-3-(3,4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, дихлорфеніл)піролідин, 1-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоіл)-3-(21-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоіл)-3-(2(4-(пірид-4-ил)-4-((3-карбоксипіперидин-1(4-(пірид-4-ил)-4-((2-карбоксипіперидин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл) етил)-3-(3,4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, дихлорфеніл)піролідин, 1 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-5-іл)бензоіл)-3-(21 -(2-метокси-5-(4Н-тетразол-1 -іл)бензоіл)-3-(2(4-пірид-4-ил)-4-((3-карбоксипіперидин-1(4-(пірид-4-ил)-4-((2-карбоксипіперидин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4ш)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, дихлорфеніл)піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-(пірид-31-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-пірид-3ил)-4-((3-карбоксипіперидин-1 ил)-4-((2-карбоксипіперидин-1 іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, дихлорфеніл)піролідин, 1-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоіл)-3-(21-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоіл)-3-(2(4-(пірид-3-ил)-4-((3-карбоксипіперидин-1(4-(пірид-3-ил)-4-((2-карбоксипіперидин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, дихлорфеніл)піролідин, 1 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-1 -іл)бензоіл)-3-(21 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-1 -іл)бензоіл)-3-(2(4-(пірид-3-ил)-4-((3-карбоксипіперидин-1(4-(пірид-3-ил)-4-((2-карбоксипіперидин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, дихлорфеніл)піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-(пірид-21-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-(пірид-2ил)-4-((3-карбоксипіперидин-1 ил)-4-((2-карбоксипіперидин-1 іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, дихлорфеніл)піролідин, 1-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоіл)-3-(21-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоіл)-3-(2(4-(пірид-2-ил)-4-((3-карбоксипіперидин-1(4-(пірид-2-ил)-4-((2-карбоксипіперидин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, дихлорфеніл)піролідин, 1 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-1 -іл)бензоІл)-3-(21 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-1 -іл)бензоіл)-3-(2(4-(пірид-2-ил)-4-((3-карбоксипіперидин-1(4-(пірид-2-ил)-4-((2-карбоксипіпери-дин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, дихлорфеніл)піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-41-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4((2-карбоксипіперидин-1 ((З-карбоксипіролідин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-фенілфенілпіролідин), піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-41-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4((2-карбоксипіперидин-1 ((З-карбоксипіролідин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(4фторфеніл)піролідин, фторфеніл)піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензот)-3-(2-(4-феніл-4-((21-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1((З-карбоксипіролідин-1іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл) піролідин, іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1 -бензоіл-3-(2-(4-феніл-4-((2карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-11 -бензоіл-3-(2-(4-феніл-4-((3іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин, карбоксипіролідин-1 -іл)карбоксамідо)піперидин-1 іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин, 1-(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-1-іл)бензот)-3-(2(4-феніл-4-((2-карбоксипіперидин-11 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-1 -іл)бензоіл)-3-(2іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4(4-феніл-4-((3-карбоксипіролідин-1дихлорфеніл)піролідин, іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1 -(2-метокси-5-(4Н-триазол-1 -іл)бензоіл)-3-(2(4-феніл-4-((2-карбоксипіперидин-11-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоіл)-3-(2іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4(4-феніл-4-((3-карбоксипіролідин-1дихлорфеніл)піролідин, іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-5-іл)бензоіл)-3-(2(4-феніл-4-((2-карбоксипіперидин-11 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-1 -іл)бензоіл)-3-(2(4-феніл-4-((3-карбоксипіролідин-1 58529 26 25 іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, дихлорфеніл)піролідин, 1 -бензоіл-3-(2-(4-феніл-4-((31 -бензоіл-3-(2-(4-феніл-4-((2карбоксипіролідин-1 -іл)карбоксамідо)піперидин-1 карбоксипіролідин-1 -іл)карбоксамідо)піперидин-1 іл)етил)-3-фенілпіролідин, іл)етил)-3-фенілпіролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензот)-3-(2-(4-(пірид-41-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-(пірид-4ил)-4-((3-карбоксипіролідин-1ил)-4-((2-карбоксипіролідин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил-3-(3,4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил-3-(3,4дихлорфеніл) піролідин, дихлорфеніл)піролідин, 1-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоіл)-3-(21-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоіл)-3-(2(4-(пірид-4-ил)-4-((3-карбоксипіролідин-1(4-(пірид-4-ил)-4-((2-карбоксипіролідин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(Зт4дихлорфеніл)піролідин, дихлорфеніл)піролідин, 1 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-1 -іл)бензоіл)-3-(21 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-1 -іл)бензоіл)-3-(2(4-(пірид-4-ил)-4-((3-карбоксипіролідин-1(4-(пірид-4-ил)-4-((2-карбоксипіролідин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, дихлорфеніл)піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-(пірид-31-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-(пірид-3ил)-4-((3-карбоксипіролідин-1ил)-4-((2-карбоксипіролідин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил-3-(3,4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, дихлорфеніл)піролідин, 1-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоіл)-3-(21-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоіл)-3-(2(4-(пірид-3-ил)-4-((3-карбоксипіролідин-1(4-(пірид-3-ил)-4-((2-карбоксипіролідин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, дихлорфеніл)піролідин, 1 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-1 -іл)бензоіл)-3-(21 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-1 -іл)бензоіл)-3-(2(4-(пірид-3-ил)-4-((3-карбоксипіролідин-1(4-(пірид-3-ил)-4-((2-карбоксипіролідин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, дихлорфеніл)піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибеізоил)-3-(2-(4-(пірид-21-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-(пірид-4ил)-4-((3-карбоксипіролідин-1ил)-4-((2-карбоксипіролідин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, дихлорфеніл)піролідин, 1-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоіл)-3-(21-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоіл)-3-(2(4-(пірид-2-ил)-4-((3-карбоксипіролідин-1(4-(пірид-2-ил)-4-((2-карбоксипіролідин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, дихлорфеніл)піролідин, 1 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-1 -іл)бензоіл)-3-(21 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-1 -іл)бензоіл)-3-(2(4-(пірид-2-ил)-4-((3-карбоксипіролідин-1(4-(пірид-2-ил)-4-((2-карбоксипіролідин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, дихлорфеніл)піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-фент-4-((21-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4карбоксипіролідин-1-т)карбоксамідо)піперидин-1((З-карбоксиморфолш-4іл)етил)-3-феніл-піролідин, іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-(3фенілпіролідин), 1-(3,4,5-триметоксибензоІл)-3-(2-(4-феніл-4((2-карбоксипіролідин-11-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил-3-(4((З-карбоксиморфолш-4фторфеніл)піролідин, іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил-3-(4фторфеніл) піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4((2-карбоксипіролідин-11-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил-3-(3,4((З-карбоксиморфолш-4дихлорфеніл)піролідин, іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1 -бензоіл-3-(2-(4-феніл-4-((4карбоксипіролідин-1 -іл)карбоксамідо)піперидин-1 1 -бензоіл-3-(2-(4-феніл-4-((4іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин, карбоксиморфолш-4-іл)карбоксамідо)піперидин-1іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин, 1 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-1 -іл)бензоіл)-3-(2(4-феніл-4-((2-карбоксипіролідин-11 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-1 -іл)бензоіл)-3-(2іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4(4-феніл-4-((3-карбоксиморфолш-4дихлорфеніл)піролідин, іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоіл)-3-(2(4-феніл-4-((2-карбоксипіролідин-11-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоіл)-3-(2іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4(4-феніл-4-((3-карбоксиморфолш-4дихлорфеніл)піролідин, іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-5-іл)бензоіл)-3-(2(4-феніл-4-((2-карбоксипіролідин-11 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-5-іл)бензоіл)-3-(2(4-феніл-4-((3-карбоксиморфолш-4 27 58529 іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1 -бензоіл-3-(2-(4-феніл-4-((3карбоксиморфолш-4-іл)карбоксамідо)піперидин-1іл)етил)-3-фенілпіролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-(пірид-4ил)-4-((3-карбоксиморфолш-4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоіл)-3-(2(4-(пірид-4-ил)-4-((3-карбоксиморфолш-4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1 -(2-метокси-5-(ЗН-тетразол-1 -іл)бензоіл)-3-(2(4-(пірид-4-ил)-4-((3-карбоксиморфолш-4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-(пірид-4ил)-4-((3-карбоксиморфолш-4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоіл)-3-(2(4-(пірид-3-ил)-4-((3-карбоксиморфолш-4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензот)-3-(2(4-(пірид-3-ил)-4-((3-карбоксиморфолш-4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-(пірид-2ил)-4-((3-карбоксиморфолш-4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоіл)-3-(2(4-(пірид-2-ил)-4-((3-карбоксиморфолш-4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-1 -іл)бензоіл)-3-(2(4-(пірид-2-ил)-4-((3-карбоксиморфолш-4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл4-((2-карбоксиморфолш-4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил-3фенілпіролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4((2-карбоксиморфолш-4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил-3-(4фторфеніл)піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4((2-карбоксиморфолІн-4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1 -бензоіл-3-(2-(4-феніл-4-((2карбоксиморфолш-4-іл)карбоксамідо)піперидин-1іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин, 1 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-1 -іл)бензоіл)-3-(2(4-феніл-4-((2-карбоксиморфолш-4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоіл)-3-(2(4-феніл-((2-карбоксиморфолш-4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-5-іл)бензоіл)-3-(2(4-феніл-4-((2-карбоксиморфолш-4 28 іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1 -бензоіл-3-(2-(4-феніл-4-((2карбоксиморфолш-4-іл)карбоксамідо)піперидин-1іл)етил)-3-фенілпіролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-(пірид-4ил)-4-((2-карбоксиморфолш-4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоіл)-3-(2(4-(пірид-4-ил)-4-((2-карбоксиморфолш-4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-1 -іл)бензоіл)-3-(2(4-(пірид-4-ил)-4-((2-карбоксиморфолш-4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-(пірид-3ил)-4-((2-карбоксиморфолш-4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоіл)-3-(2(4-(пірид-3-ил)-4-((2-карбоксиморфолш-4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1 -(2-метокси-5-(1 Н-триазол-1 -іл)бензоіл)-3-(2(4-(пірид-3-ил)-4-((2-карбоксиморфолш-4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-(пірид-2ил)-4-((2-карбоксиморфолш-4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоіл)-3-(2(4-(пірид-2-ил)-4-((2-карбоксиморфолш-4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин, 1 -(2-метокси-5-(1 Н-тетразол-1 -іл)бензоіл)-3-(2(4-(пірид-2-ил)-4-((2-карбоксиморфолш-4іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин На Реакційній Схемі А показана основна синтетична процедура для одержання таких сполук формул (1) Реагенти і ВИХІДНІ матеріали легко доступні для фахівців Усі речовини в Реакційній Схемі А попередньо ідентифіковані, якщо не зазначено інше 29 58529 Реакційна схема А НО-(СН Яз формула II) або формула (1) i s иахясдаом необов'язкова стадія з (X) На стадії 1 Реакційної Схеми А гідроксильну групи ВІДПОВІДНОГО З-(со-пдроксіалкіл) піролідину формули 2 перетворюють у відповідну групу І_і що видаляється, ВІДПОВІДНИЙ ЗО турі від -10°С до кімнатної Реакція звичайно займає від 5 хвилин до 24 годин Продукт можна виділити й очистити відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація Сполуки, у яких І_і представляє бром, утворюються також при взаємодії ВІДПОВІДНОГО 3-(СОпдроксіалкіл)піролідину формули 2 із невеликим молярним надлишком диброміду трифенілфосфіну (R F Borch і ш J Org Chem 99, 1612-1619 (1977)) Реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як тетрапдрофуран або діетиловий ефір Реакцію здійснюють у присутності відповідної основи, такої як піридин Звичайно проводять реакцію при температурі від 0 до 50°С Реакція звичайно займає від 5 хвилин до 24 годин Продукт можна виділити й очистити відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація 3-(СО пдроксіалкіл)піролідину формули 2 є речовиною, у якій m, n, Gi, G2, R1, R2 і R3 такі, як потрібно для кінцевого продукту формули (1) ВІДПОВІДНИЙ 3-((СОпдроксіалкіл)піролідину формули 2 також може мати стереохімію, як потрібно для кінцевого продукту формули (1) ВІДПОВІДНІ сполуки формули 2 можна одержати так, як описано тут і в Патентах США №№5340822 і 5635510 і в РСТ WO 94/26735 і WO 96/06094 Відповідна група І_і, що видаляється, є групою, що можна видалити піридином формули 3, отримавши сполуку формули (1) або захищену сполуку формули (1) ВІДПОВІДНІ групи І_і, що видаляються, включають (але не обмежені цим) хлор, бром, йод, мезилат, тозилат і подібні, при цьому кращий мезилат Перетворення гідроксильних груп у групи, що видаляються, такі як хлор, бром, йод, мезилат і тозилат, добре відомо і високо оцінене на практиці Наприклад, сполуки, у яких І_і представляє бром, утворюються при взаємодії ВІДПОВІДНОГО 3(со-пдроксіалкіл)піролідину формули 2 із 1,0-1,5 молярними еквівалентами чьотирибромістого вуглецю і 1,0-1,75 молярними еквівалентами трифенілфосфшу (Р J Kocienski і ш J Org Chem 42, 353355 (1977)) Реакцію проводять, з'єднуючи 3-(сопдроксіалкіл)піролідин формули 2 із чьотирибромистим вуглецем у відповідному розчиннику, такому як дихлорметан або хлороформ, і додаючи потім розчин трифенілфосфшу у відповідному розчиннику, такому як дихлорметан або хлороформ Звичайно проводять реакцію при темпера Інакше утворюються, наприклад, сполуки, у яких І_і представляє мезилат, шляхом взаємодії ВІДПОВІДНОГО 3-(со-пдроксіалкіл)піролідину формули 2 із 1-2 молярними еквівалентами метансульфонілхлориду Реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як дихлорметан, хлороформ, толуол, бензол або піридин Реакцію проводять у присутності відповідної основи, такої як триетиламін, г\І,г\І-діізопропілетиламін, N-метилморфолш або піридин Звичайно проводять реакцію при температурі від-20 до 50°С Реакція звичайно займає від 1 години до 24 годин Продукт можна виділити й очистити відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація Сполуки формули 2а, у яких І_і представляє йод, можна одержати зі сполуки формули 2а, у яких І_і представляє мезилат, хлор або бром, по реакції обміну, такій як реакція Фінкельштеину Наприклад, сполуки формули 2а, у яких І_і представляє мезилат, хлор або бром, взаємодіють із 1,0-10,0 молярними еквівалентами йодиду, такого як йодид натрію або калію Реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як ацетон або бутанон Звичайно проводять реакцію при температурі від кімнатної до температури кипіння розчинника зі зворотним холодильником Реакція звичайно займає від 1 години до 24 годин Продукт можна виділити й очистити відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація На стадії 2 Реакційної Схеми А ВІДПОВІДНИЙ 3(со-І_і-алкіл)піролідин формули 2а реагує з ВІДПОВІДНОЮ піперидиновою сполукою формули 3 або и сіллю Відповідна піперидинова сполука формули 3 є речовиною, у якій ап такий, як потрібно в кінцевому продукті формули (1), а А або представляє А, як потрібно в кінцевому продукті формули (1), або після зняття захисту дає А, як потрібно в кінцевому продукті формули (1), або після амідування дає А, як потрібно в кінцевому продукті формули (1) Наприклад, 3-(со-І_і-алкіл)піролідин формули 2а, який підходить, реагує з ВІДПОВІДНОЮ піперидиновою сполукою формули 3 або її сіллю, даючи сполуки формули (1) або сполуки формули (1) із захистом Реакцію проводять у відповідному влас 32 31 58529 не кажучи безводному розчиннику, такому як тетрапдрофуран, піридин, ацетонітрил, толуол або диметилформамід, використовуючи від 1,0 до 6,0 молярних еквівалентів відповідної основи, такої як триетиламш, піридин або N N-дмзопропілетиламін Якщо використовують сіль ВІДПОВІДНОГО піперидину формули 3, то застосовують додатковий молярний надлишок відповідної основи Протіканню реакції можна сприяти, додаючи каталітичну КІЛЬКІСТЬ (ВІД 0,1 до 0,5 молярних еквівалентів) йодиду, такого як йодид натрію або калію Звичайно проводять реакцію при температурі від кімнатної до температури кипіння розчинника зі зворотним холодильником Реакція звичайно займає від 1 до 72 годин Продукт можна виділити й очистити відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація Інакше, проводять реакцію у відповідному змішаному розчиннику, такому як суміші толуол /вода , суміші етилацетат /вода або суміші тетрапдрофуран /вода, із використанням від 1,0 до 6,0 молярних еквівалентів відповідної основи, такої як гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат натрію, бікарбонат натрію, карбонат калію або бікарбонат калію Як зазначено вище, якщо використовують сіль ВІДПОВІДНОГО піперидину формули 3, то беруть додатковий молярний надлишок відповідної основи Протіканню реакції можна сприяти, додаючи каталітичну КІЛЬКІСТЬ (ВІД 0,1 до 0,5 молярних еквівалентів) йодиду, такого як йодид натрію або калію Звичайно проводять реакцію при температурі від кімнатної до температури кипіння змішаного розчинника зі зворотним холодильником Реакція звичайно займає від 1 до 150 годин Продукт можна виділити й очистити відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація На необов'язковій стадії 3 Реакційної Схеми А знімають захист із захищеної сполуки формули (1), одержуючи сполуки формули (1) Реакція видалення захисту, така як, видалення захисту з карбоксильної групи при використанні ВІДПОВІДНИХ захисних груп, таких як описані в роботі Т Greene Protecting Groups in Organic Synthesis, добре відома й оцінена на практиці Крім того, добре відомими й оціненими фахівцями способами із сполуки формули (1) легко одержати фармацевтичне прийнятні солі сполуки формули (1) Реакційна Схема В є основною схемою одержання спиртів структури 2, використовуваних у якості вихідних матеріалів у Реакційній Схемі А Реагенти і вихідних матеріалів легко доступні для фахівців Усі речовини в Реакційній Схемі В попередньо ідентифіковані, якщо не зазначено інакше Реакційна схема В вобоя'яакоиа стадія" Реакційна схема В (продовження) PgjCHCHz). пенсне -и ~С(0) На стадії 1 Реакційної Схеми У ВІДПОВІДНИЙ нітрил структури 5 алкілують ВІДПОВІДНИМ захищеним спиртом структури 5Ь, одержуючи со(захищений гідрокси) алкілнітрил структури 6 ВІДПОВІДНИЙ нітрил структури 5 є речовиною, у якій Ri такий, як потрібно в кінцевому продукті фо 33 58529 рмули (1) ВІДПОВІДНИЙ захищений спирт структури 5Ь є речовиною, у якій, m таке, як потрібно в кінцевому продукті формули (1), і група І_і, що видаляється, така, яку можна замістити аніоном, похідним ВІДПОВІДНОГО нітрилу структури 6 ВІДПОВІДНІ групи, що видаляються, включають (але не обмежені цим) хлор, бром, йод і мезилат, при цьому кращий йод і бром Фахівці добре знають і цінують вибірці застосування ВІДПОВІДНИХ ДЛЯ захисту гідроксилу груп (Pg-і), таких як описані в роботі Т Greene Protecting Groups in Organic Synthesis На стадії 1 Реакційної Схеми В звичайно віддають перевагу застосовуванню захисних груп тетрапдропіран-2-іл і трет-бутилдиметилсиліл Наприклад, ВІДПОВІДНИЙ нітрил структури 5 взаємодіє з 1,0-1,2 молярними еквівалентами ВІДПОВІДНОГО захищеного спирту структури 5Ь Реакцію проводять у присутності приблизно еквімолярноі КІЛЬКОСТІ відповідної основи, такої як гідрид натрію, натрій біс-(триметилсиліл)амід, третбутилат калію або ЛІТІЙ дмзопропіламід, при цьому кращі гідрид натрію, натрій біс(триметилсиліл)амід Реакцію проводять у розчиннику, такому як диметилформамід або тетрапдрофуран Звичайно проводять реакцію при температурі від -78 до 0°С Реакція звичайно займає від 1 до 72 годин Продукт можна виділити й очистити відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація На стадії 2 Реакційні Схеми В со-(захищений пдрокси)алкілнітрил структури 6 алкілують етилбром-ацетатом, одержуючи складноефірні сполуки нітрилу структури 7 Наприклад, со-(захищений гідрокси) алкіл нітрил структури 6 реагує з приблизно молярним еквівалентом етил б ром ацетату Реакцію проводять у присутності приблизно молярного еквіваленту відповідної основи, такої як натрій біс(триметилсиліл)амід або ЛІТІЙ дизопропіламід Реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як тетрапдрофуран Звичайно проводять реакцію при температурі від -78 до 0°С Реакція звичайно займає від 1 до 72 годин Продукт можна виділити й очистити відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація На стадії 3 Реакційної Схеми В складноефірні сполуки нітрилу структури 7 відновлюють і циклізують, одержуючи 3-(со-(захищений пдрокси)алкіл)5-оксопіролідинову сполуку структури 8 Циклізація може відбуватися спонтанно після відновлення або и можна проводити на окремій стадії після виділення проміжного аміну Наприклад, складноефірна сполука нітрилу структури 7 взаємодіє з надлишком ВІДПОВІДНОГО відновника, такого як боргідрид натрію в присутності гексапдрату хлориду кобальту (II) або водню в присутності ВІДПОВІДНОГО каталізатора, такого як нікель Ренею або оксид платини Якщо використовують боргідрид натрію в присутності гексапдрату хлориду кобальту, реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як метанол або етанол Звичайно проводять реакцію при температурі від 0 до 50°С Реакція звичайно займає від 1 до 72 годин Як правило, кристаліза 34 ція в цих умовах відбувається спонтанно Продукт можна виділити й очистити відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація Якщо використовують нікель Ренею, реакцію проводять у відповідному розчиннику, що містить аміак, такому як етанол/водяний гідроксид амонію або метанол/водяний гідроксид амонію Звичайно проводять реакцію при температурі від кімнатної до 70°С Реакцію з воднем здійснюють при тиску від 1,055кг/см2 (15 psi) до 8,44кг/см2 (120 psi) в апараті, призначеному для проведення реакції під тиском Як правило, у цих умовах відбувається спонтанна циклізація Продукт можна виділити шляхом ретельного видалення каталізатора фільтруванням і випарювання Очистити продукт можна відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація Якщо використовують оксид платини, реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як етанол, метанол, хлороформ, суміші етанол /хлороформ або суміші метанол /хлороформ Звичайно проводять реакцію при температурі від кімнатної до 50°С Реакцію з воднем здійснюють при тиску від 1,055кг/см2 (15 psi) до 8,44кг/см2 (120 psi) в апараті, призначеному для проведення реакції під тиском, такому як апарат Парра (Parr) Звичайно в цих умовах одержують проміжний продукт амін і виділяють його шляхом ретельного видалення каталізатора фільтруванням і випарювання Проміжний амін циклізують при нагріванні у відповідному розчиннику, такому як етанол, метанол, толуол або хлорбензол Звичайно проводять реакцію при температурі від 50°С до температури кипіння розчинника зі зворотним холодильником Реакція звичайно займає від 8 до 48 годин Продукт можна очистити за допомогою екстракції, випарювання, розтирання, хроматографії і перекристалізації На необов'язковій стадії 4 Реакційної Схеми В 3-(із-(захищений пдрокси)алкіл)-5оксопіролідинову сполуку структури 8 алкілують ВІДПОВІДНИМ агентом, що алкілує, одержуючи сполуки структури 9 ВІДПОВІДНИЙ агент, що алкілує, Xi-CH2-(CH2)n-Phi є речовиною, у якій Хі представляє метансульфоніл, хлор, бром або йод, п таке, як потрібно в кінцевому продукті формули (1), і Phi представляє феніл або заміщений феніл, що має Ri і R3 такі, як потрібно в кінцевому продукті формули (1) Наприклад, 3-(со-(захищений гідрокси) алкіл)-5оксопіролідинова сполука структури 8 взаємодіє з 1-5 молярними еквівалентами ВІДПОВІДНОГО агента, що алкілує Реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як тетрапдрофуран, диметилсульфоксид або диметилформамід Реакцію проводять у присутності основи, такої як гідрид натрію, трет-бутилат калію, калій біс (триметилсиліл)амід або ЛІТІЙ дмзопропіламід, при цьому кращі гідрид натрію і калій біс(триметилсиліл)амід Звичайно проводять реакцію при температурі від 0 до 50°С Реакція звичайно займає від 1 до 72 годин Продукт можна виділити й очистити добре відомими в практиці 35 способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація На стадії 5 Реакційної Схеми В знімають захист із сполуки структури 9, одержуючи спирт струїсгури 2, у якій Gi представляє-С(О)-, і G2 представляє -СНг- Реакція видалення захисту, така як видалення груп, що захищають гідроксил, із використанням ВІДПОВІДНИХ захисних груп, таких як описані в роботі Т Greene Protecting Groups in Organic Synthesis, добре відома й оцінена на практиці На необов'язковій стадії 6 Реакційної Схеми В 3-(со-(захищений пдрокси)алкіл)-5оксопіролідинову сполуку структури 8 відновлюють, одержуючи 3-(со-(захищений гщрокси)алкіл)піролідинову сполуку структури 11 Наприклад, 3-(3-(со-(захищений пдрокси)алкіл)5-оксопіролідинова сполука 8 взаємодіє з надлишком ВІДПОВІДНОГО відновника, такого як літійалюмінійпдрид, алюмшійпдрид або диметилсульфоксидний комплекс бора Реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як тетрапдрофуран Звичайно проводять реакцію при температурі від 0°С до температури кипіння розчинника зі зворотним холодильником Реакція звичайно займає від 1 до 72 годин Продукт можна виділити й очистити добре відомими в практиці способами, такими як різке охолодження комплексів бору або алюмінію, екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація На необов'язковій стадії 7 Реакційної Схеми В 3-(со-(захищений пдрокси)алкіл)піролідинову сполуку структури 11 обробляють ВІДПОВІДНОЮ ароіловою (агоуі) кислотою, ароіловим ефіром, галогенідом ароілової кислоти, ароіловим ангідридом або ароіловим змішаним ангідридом, Х2-С(о)(СН2)п-Рп2, одержуючи сполуки структури 12 Відповідна ароілова кислота, ароіловий ефір, галогенід ароілової кислоти, ароіловий ангідрид або ароїловий змішаний ангідрид, Хг-С (О)-СН2)п-Рп2, є речовиною, у якій Хг представляє гідроксил, активований ефір, такий як О-пдроксисукцинімід, Опдроксибензтриазол, активовану групу, що видаляється, таку як хлор, бром, або групу, що утворює ангідрид, або змішаний ангідрид, п таке, як потрібно в кінцевому продукті формули (1), і Phi2 представляє феніл або заміщений феніл, що має Ri і Рзтакі, як потрібно у формулі (1) Наприклад, 3-(со-(захищений гідрокси) алкіл) піролідинова сполука структури 11 взаємодіє з 11,5 молярними еквівалентами відповідної ароіловоі кислоти, ароілового ефіру, галогеніду ароіловоі кислоти, ароілового ангідриду або ароілового змішаного ангідриду Реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як дихлорметан, тетрапдрофуран, ацетонітрил, диметилформамід або піридин Реакцію проводять у присутності основи, такої як триетиламш, N-метилморфолш, N,Nдмзопропілетиламін або піридин Звичайно проводять реакцію при температурі від -20 до 50°С Звичайно реакція займає від 1 до 6 годин Продукт можна виділити й очистити добре відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація 36 Інакше, 3-(со-(захищений гідрокси) алкіл) піролідинова сполука структури 11 взаємодіє, наприклад, із 1-1,5 молярними еквівалентами відповідної ароілової кислоти, ароілового ефіру, галогеніду ароілової кислоти, ароілового ангідриду або грошового змішаного ангідриду Реакцію проводять у відповідному змішаному розчиннику, такому як тетрапдрофуран/вода, ацетон/вода або етилацетат/вода Реакцію проводять у присутності основи, такої як карбонат натрію, бікарбонат натрію, карбонат калію, бікарбонат калію, гідроксид натрію або гідроксид калію Реакцію можна проводити в присутності ВІДПОВІДНОГО каталізатора, такого як йодид натрію або йодид калію Звичайно проводять реакцію при температурі від -20 до 50°С Реакція звичайно займає від 1 до 24 годин Продукт можна виділити й очистити добре відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація 58529 На стадії 8 Реакційної Схеми В знімають захист із сполуки структури 12, одержуючи спирт струїсгури 2, у якій Gi представляє -СНг-, і G2 представляє -С(О)- Реакція видалення захисту, така як видалення груп, що захищають гідроксил, із використанням ВІДПОВІДНИХ захисних груп, таких як описані в роботі Т Greene Protecting Groups in Organic Synthesis, добре відома й оцінена на практиці На необов'язковій стадії 9 Реакційної Схеми В 3-(со-(захищений пдрокси)алкіл)піролідинову сполуку структури 11 алкілують ВІДПОВІДНИМ алкілгалогенідом X3-CH2-CH2)n-Ph3, одержуючи сполуки структури 13 ВІДПОВІДНИЙ алкілгалогенід представляє сполуку, у якій Хз є хлором, бромом або мезилатом, п таке, як потрібно в кінцевому продукті формули (1), і РЬіз є фенілом або заміщеним фенілом, що має R21 R3, як потрібно у формулі (1) Наприклад, 3-(со-(захищений пдрокси)алкіл)піролідинова сполука структури 11 взаємодіє з 1,0-1,2 молярними еквівалентами ВІДПОВІДНОГО алкіл галогеніду Реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як тетрапдрофуран, д и метил сульфоксид, ацетонітрил, толуол або диметилформамід Реакцію звичайно проводять у присутності основи, такої як карбонат натрію, бікарбонат натрію, карбонат калію, триетиламш, N Nдмзопропілетиламін або піридин Звичайно реакцію проводять при температурі від 0°С до температури кипіння розчинника зі зворотним холодильником Реакція звичайно займає від 1 до 72 годин Продукт можна виділити й очистити добре відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація Інакше, наприклад, 3-(со-(захищений пдрокси)алкіл)піролідинова сполука структури 11 взаємодіє з 1-1,2 молярними еквівалентами ВІДПОВІДНОГО алкіл галогеніду Реакцію проводять у відповідному змішаному розчиннику, такому як тетрапдрофуран/вода, толуол/вода або етилацетат/вода Реакцію проводять у присутності основи, такої як карбонат натрію, бікарбонат натрію, карбонат калію або бікарбонат калію Звичайно проводять реакцію при температурі від 0°С до температури кипіння розчинника зі зво 37 58529 ротним холодильником Звичайно реакція займає від 1 до 72 годин Продукт можна виділити й очистити добре відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація На стадії 10 Реакційної Схеми В знімають захист із сполуки структури 13, одержуючи спирт структури 2, у якій Gi і G2 представляють -СНгРеакція видалення захисту, така як видалення груп, що захищають гідроксил, із використанням ВІДПОВІДНИХ захисних груп, таких як описані в роботі Т Greene Protecting Groups in Organic Synthesis, добре відома й оцінена на практиці На Реакційній Схемі С показана синтетична процедура одержання спирту структури 2, у якій m дорівнює 2, і проміжний продукт структури 8, у якій m дорівнює 2, використовуваний у Реакційній Схемі В Для одержанняя спирту структури 2, у якій m дорівнює 2, звичайно кращий спосіб Реакційної Схеми С Реагенти і ВИХІДНІ матеріали Реакційної Схеми С легко доступні звичайним фахівцям, і всі речовини, за винятком зазначених окремо, попередньо ідентифікують Ееахцхйка схема С ЕЮ!О)С-СН 2 -8г ЕЮ(О)С -СИ; -4-СН;—CSOJOEt 38 Реакцхйна схема С (продовження) стадія 4 сгадія 7 стадхя 9 но-!СН2)г {2} д е т д о р і в і п о е Gl $3 означає -С(О) Gj о в н а ч а є -CHj •аадія 5 Р5їО-(СН 2 ) I да m дорівняє З / \ (2) д е ні доріашое 2 G; о з н а ч а є -СН;- и Qj о з н а ч а є -С(О) НО(О)С-СН На стадії 1 Реакційної Схеми С ВІДПОВІДНИЙ нітрил структури 5 біс-алкілують етил бо ром ацетатом, одержуючи біс-ефір нітрилу структури 14 ВІДПОВІДНИЙ нітрил структури 5 є сполукою, визначеною на стадії 1 Реакційної Схеми В Наприклад, ВІДПОВІДНИЙ нітрил структури 5 взаємодіє з 2,0-3,0 молярними еквівалентами етилбромацетату Реакцію проводять у присутності приблизно 2,0-3,0 молярних еквівалентів відповідної основи, такої як натрію біс(триметил-силіл)амід або ЛІТІЙ дизопропіламід Реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як тетрапдрофуран Звичайно реакцію проводять при температурі від -78 до 0°С Реакція звичайно займає від 1 до 72 годин Продукт можна виділити й очистити добре відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація На стадії 2 Реакційні Схеми С біс-ефір нітрилу структури 14 відновлюють і циклізують, одержуючи 5-оксо-З-оцтовокислий ефір пірол ід ин структури 15 Наприклад, нітрил біс-ефирна сполука структури 14 взаємодіє з ВІДПОВІДНИМ відновлювачем, таким як бор-пдрид натрію в присутності гексапдрату хлориду кобальту (II) або водень у присутності ВІДПОВІДНОГО каталізатора, такого як нікель Ренею або оксид платини, як вважають на стадії З Реакційної Схеми В Інакше, наприклад, нітрил біс-ефірна сполука структури 14 взаємодіє з бораном або комплексом борану, таким як диметилсульфоксиднии комплекс борану Реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як діетиловий ефір або тетрапдрофуран Звичайно проводять реакцію при температурі від -20°С до температури кипіння розчинника зі зворотним холодильником Звичайно реакція за 39 ймає від 1 до 72 годин Продую" можна виділити й очистити добре відомими в практиці способами, такими як швидке охолодження, екстракція, випарювання, розтирання, перегонка, хроматографія і перекристалізація На необов'язковій стадії 3 Реакційні Схеми С 5-оксо-З-оцтовокислий ефір піролідин структури 15 пдролізують, одержуючи 5-оксо-З-оцтовокислий піролідин структури 16 Наприклад, 5-оксо-З-оцтовокислий ефір піролідин структури 15 взаємодіє з ВІДПОВІДНИМ агентом, що пдролізує, таким як гідроксид натрію, гідроксид калію або гідроксид ЛІТІЮ Реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як вода, суміші тетрапдрофуран/вода, метанол, суміші метанол /вода або суміші етанол-/вода Звичайно проводять реакцію при температурі від 0°С до температури кипіння розчинника зі зворотним холодильником Реакція звичайно займає від 1 до 72 годин Продукт можна виділити й очистити добре відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація На стадії 4 Реакційні Схеми С 5-оксо-Зоцтовокислий піролідин структури 16 відновлюють, одержуючи 3-(2-пдроксіетил)-5-оксопіролідин структури 17 Наприклад, 5-оксо-З-оцтовокислий піролідин структури 16 взаємодіє з ВІДПОВІДНИМ борановим реагентом, таким як диметилсульфоксидний комплекс борану Реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як тетрапдрофуран або діетиловий ефір Звичайно проводять реакцію при температурі від 0°С до температури кипіння розчинника зі зворотним холодильником По завершенні реакції и гасять, обережно додаючи ВІДПОВІДНИЙ водяний розчин кислоти, такий як 1М розчин соляної кислоти Продукт можна виділити й очистити добре відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація Інакше, 5-оксо-5-оцтовокислий піролідин структури 16 можна відновити через утворення проміжного змішаного ангідриду, що піддають взаємодії із ВІДПОВІДНИМ м'яким відновлювачем, таким як боргідрид натрію Наприклад, 5-оксо-З-оцтова кислота піролідин структури 16 взаємодіє з 1,2-1,7 еквівалентами відповідної основи, такої як N-метилморфолш, у відповідному розчиннику, такому як тетрапдрофуран або діетиловий ефір Реакційну суміш прохолоджують до температури в інтервалі від (-50°С) до 0°С (переважно від (-25°С) до (-20°С) перед додаванням 1,2-1,7 еквівалентів ізобутилхлорформіату Реакцію залишають перемішуватися протягом періоду від ЗО хвилин до 3 годин для утворення змішаного ангідриду По завершенні утворення змішаного ангідриду додають боргідрид натрію Продукт можна виділити й очистити добре відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, хроматографія і перекристалізація На стадії 5 Реакційної Схеми С у 3-(2пдроксіетил)-5-оксопіролідин структури 17 уводять захист, одержуючи 3-(со-(захищений пдроксіетил)5-оксопіролідин структури 8, використовуваний у 58529 40 Реакційній Схемі В Спеціалісти добре знають і цінують вибір і застосування ВІДПОВІДНИХ захисних груп, таких як описані в роботі Т Greene Protecting Groups in Organic Synthesis На необов'язковій стадії б Реакційної Схеми С 5-оксо-З-оцтовокислий ефір піролідин структури 15 відновлюють, одержуючи 3-(сопдроксіетил)піролідин структури 18, як показано на необов'язковій стадії 6 Реакційної Схеми В, використовуючи відновлювач, що підходить для відновлення амідної і ефірної груп На стадії 7 Реакційної Схеми С 3-(сопдроксіетил) піролідин структури 18 взаємодіє з ВІДПОВІДНИМ ароілгалогенідом, ароіловим ангідридом або ароіловим змішаним ангідридом, даючи спирт структури 2 ВІДПОВІДНИЙ ароїлгалогенід, ароіловий ангідрид або ароіловий змішаний ангідрид є сполукою, описаною на необов'язковій стадії 7 Реакційної Схеми В Наприклад, 3-(со-пдроксіетил)піролідин структури 18 взаємодіє з 1-1,1молярними еквівалентами ВІДПОВІДНОГО ароілгалогеніду, ароілового ангідриду або ароілового змішаного ангідриду Реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як тетрапдрофуран, дихлорметан, ацетон, етилацетат, толуол або діетиловий ефір Реакцію проводять у присутності основи, такої як Nметилморфолін, карбонат натрію, триетиламш, г\І,г\І-діізопропілетиламін, карбонат калію або бікарбонат натрію Звичайно проводять реакцію при температурі від -78°С до кімнатної температури Реакція звичайно займає від 1 до 24 годин Продукт можна виділити й очистити добре відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація Інакше, наприклад, З-(со-пдроксіетил) піролідин структури 18 взаємодіє з 1-1,1 молярними еквівалентами ВІДПОВІДНОГО ароілгалогеніду, ароілового ангідриду або ароілового змішаного ангідриду в умовах Schotten-Baumann Реакцію проводять у ВІДПОВІДНІЙ суміші розчинників, такій як толуол/вода, ацетон/вода, тетрапдрофуран/вода або етилацетат/вода Реакцію проводять у присутності основи, такої як карбонат калію, бікарбонат калію, бікарбонат натрію, карбонат натрію, гідроксид натрію або гідроксид калію Звичайно проводять реакцію при температурі від -20 до 50°С Реакція звичайно займає від 15 хвилин до 24 годин Продукт можна виділити й очистити добре відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація На необов'язковій стадії 8 Реакційної Схеми С 5-оксо-З-оцтовокислий ефір піролідину структури 15 алкілують ВІДПОВІДНИМ алкілгалогенідом, одержуючи 1-арилалкіл-5-оксо-3-оцтовокислий ефір піролідин структури 19 ВІДПОВІДНИЙ алкілгалогенід є сполукою, описаною на необов'язковій стадії 4 Реакційної Схеми В Наприклад, 5-оксо-З-оцтовокислий ефір піролідин структури 15 взаємодіє з 1,0-1,2 молярними еквівалентами ВІДПОВІДНОГО алкілгалогеніду Реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як тетрапдрофуран, диметилсульфоксид, ацетонітрил або диметилформамід Реакцію проводять у 42 41 58529 присутності основи, такої як гідрид натрію, натрій група (Рдг) може бути С1-С4 алкілом, бензилом, біс(триметилсиліл)амід, трет-бутилат калію Звизаміщеним бензилом, пара-толуолсульфонілом, чайно проводять реакцію при температурі від 0 до бензолсульфонілом або карбаматом, таким як 50°С Реакція звичайно займає від 1 до 72 годин трет-бутоксикарбоніл або етоксикарбоніл ВІДПОВІПродукт можна виділити й очистити добре відомиДНИЙ арилацетонітрил формули 5а є сполукою, у ми в практиці способами, такими як екстракція, якій Аг-і, такий, як потрібно в кінцевому продукті випарювання, розтирання, хроматографія і переформули (1) Алкілування такого типу добре відокристалізація мо й оцінено на практиці, деякі приклади такого типу реакцій знайдені серед інших у роботах На стадії 9 Реакційної Схеми С 1-арилалкіл-5Т Cammack і Р С Reeves, J Heterocvchc Chem 23, оксо-3-оцтовокислий ефір піролідин структури 19 73-75 (1986) і С V Bercz і R D Ice, J Pharmaceutical пдролізують, одержуючи 1-арилалкіл-5-оксо-3Sci 21, 1316-1317(1972) оцтову кислоту піролідин структури 20 Наприклад, 1 -арилалкіл-5-оксо-ЗНаприклад, біс-(2-хлоретил)амш, що підходить, із захистом формули 21 взаємодіє з ВІДПОВІоцтовокислий ефір піролідин структури 19 взаємоДНИМ арилацетонітрилом формули 5а Реакцію діє з ВІДПОВІДНИМ агентом, що пдролізує, таким як проводять у присутності основи, такої як амід нагідроксид натрію, гідроксид калію або гідроксид трію, гідрид натрію, натрій гексаметилдисилазид, ЛІТІЮ Реакцію проводять у відповідному розчиннитрет-бутилат калію і ЛІТІЙ дмзопропіламід Реакцію ку, такому як вода, суміші тетрапдрофурана/води, проводять у розчиннику, такому як диметилсульметанол, суміші метанолу/води або суміші етанофоксид і тетрапдрофуран Можна проводити реалу/води Звичайно реакцію проводять при темпекцію в присутності 0,01-0,5 молярних еквівалентів ратурі від 0°С до температури кипіння розчинника ВІДПОВІДНОГО каталізатора, такого як йодид натрію зі зворотним холодильником Реакція звичайно або йодид калію Звичайно проводять реакцію при займає від 1 до 72 годин Продукт можна виділити температурі від 0 до 80°С Реакція звичайно зай очистити добре відомими в практиці способами, ймає від 1 до 72 годин Продукт можна виділити й такими як екстракція, випарювання, розтирання, очистити добре відомими в практиці способами, хроматографія і перекристалізація такими як екстракція, випарювання, розтирання, На стадії 10 Реакційної Схеми С 1-арилалкілхроматографія і перекристалізація 5-оксо-З-оцтову кислоту піролідин структури 20 відновлюють, як показано на стадії 4 Реакційної Схеми С, одержуючи спирт структури 2, у якій m дорівнює 2, G-i, представляє -С(О)-, і G2 представляє-СНгДалі на Реакційній схемі D показана синтетична процедура для одержання піперидинових сполук структур 3 і За, використовуваних у якості вихідних матеріалів у Реакційних Схемах А 1 і А 2 Реакційна схема D NH (24) (3) На стадії 1 Реакційної схеми D ВІДПОВІДНИЙ біс(2-хлоретил) амін із захистом формули 21 алкілують підхожим арилацетонітрилом формули 5а, одержуючи 4-арил-4-ціанопіперидин із захистом формули 22 ВІДПОВІДНИЙ біс-(2-хлоретил)амш із захистом формули 21 є сполукою, у якій захисна Інакше, наприклад, біс-(2-хлоретил) амін із захистом формули 21 взаємодіє з ВІДПОВІДНИМ арилацетонітрилом формули 5а в умовах фазового переносу Реакцію можна проводити у воді або розчиннику, що складається з органічної і водяної фаз Реакцію проводять у присутності гідроксиду, такого як гідроксид натрію або гідроксид калію Реакцію проводять у присутності ВІДПОВІДНОГО каталізатора, що включає солі четвертинного амонію і фосфонію, такі як тетрабутиламоній бромід, тетрабутиламоній гідросульфат, гексадецилтрибутилфосфоній бромід, бензилтриметиламоній хлорид і подібні Реакцію інтенсивно перемішують і проводять звичайно при температурі від 0 до 100°С Реакція звичайно займає від 1 до 24 годин Продукт можна виділити й очистити добре відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація На стадії 2 Реакційні Схеми D 4-арил-4ціанопіперидин формули 22 пдролізують до 4арил-4-піперидин-4-карбоновоі кислоти формули 23 Гідроліз нітрилів до кислот можна проводити в кислих або лужних умовах, що добре знають і розуміють фахівці Фахівці добре знають і розуміють вибір і застосування умов гідролізу, що підходять для визначеної захисної групи (Рдг) Фахівцям зрозуміло, що видалення групи Рдг, яка захищає амін, може знадобитися до або після стадії 2 Наприклад, якщо Рдг представляє бензил, то захисну групу можна видалити, що буде сприяти гідролізу нітрилу, і потім знову ввести після гідролізу Якщо захист знятий, то повторне введення захисної групи Рдг (будь то бензильна або інша захисна група) після гідролізу дає 4-арилпіперидин-4-карбонову кислоту формупи 23 Інакше, захисну групу, використану на стадіях 1 і 2 Реакційної Схеми D, можна видалити і замінити 43 іншою групою для поліпшення зняття захисту сполуки 24 на стадії 4 Реакційної Схеми D Уведення захисних груп для аміну добре відомо й оцінено на практиці і показано в роботі Т Greene Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley-lnterscience (1981) На стадії З Реакційні Схеми D ефір 4арил-піперидин-4-карбоновоі кислоти формули 23 піддають реакції амідування ВІДПОВІДНИМ карбоксизаміщеним циклічним аміном, одержуючи 4-арил4-карбоксамідо-піперидин із захистом формули 24 ВІДПОВІДНИЙ карбокси-заміщений циклічний амін є сполукою, яка дає групу А', що є групою А, як потрібно в кінцевому продукті формули (1), або дає групу А (як потрібно в кінцевому продукті формули (1)) після зняття захисту або функционалізацм (functional ization) Ілюстративні приклади таких ВІДПОВІДНИХ карбокси-заміщених циклічних амінів включають 4карбоетоксипіперидин, 3-карбоетоксипіперидин, 2карбоетоксипіперидин, 4-карбометоксипіперидин, 3-карбометоксипіперидин, 2карбометоксипіперидин, 4-карбо-нпропілоксипіперидин, 4-карбо-третбутилоксипіперидин, 3-карбоетоксипіролідин, 2карбоетоксипіролідин, 3-карбометоксипіролідин, 2карбометоксипіролідин, 4карбометоксиметил піперазин, 2карбоетоксиморфолін, 3-карбоетоксиморфолін, 4карбоетоксиметил піперазин, 4-карбо-нпропілоксиметил піперазин, 4-карбоізопропілоксиметил піперазин, 4-карбо-нбутилоксиметил піперазин, 4-карбо-третбутилоксиметил піперазин, 4-феніл-4-((4карбоетоксіетилпіперазин-1-іл)карбоксамідо) піперидин, 4-феніл-4-((4-карбоетоксипропілпіперазин1-іл) карбоксамідо)піперидин, 4-феніл-4-((4карбо(етоксикарбонілоксиметокси)метилпіперазин-1іл)карбоксамідо) піперидин, 4-феніл-4-((4карбо (трет-бутил карбонілоксиметокси)метилпіперазин-1-іл) карбоксамідо)піперидин, 4-феніл-4-((4карбо(метилкарбонілоксиметокси)метилпіперазин1-іл)карбоксамідо) піперидин, 4-феніл-4-((4-карбо (пропіл карбонілоксиметокси) метил піперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин, 4-карбо-(5-метил-2оксо-1,3-дюксол-4-ілметокси)метил піперазин, 4карбо-(карбо-(2-(триметилсиліл)етокси)метилокси) метилпіперазин і подібні Фахівцям зрозуміло, що далі з карбоксильної функції ВІДПОВІДНОГО карбокси-заміщеного циклічного аміну можна зняти захист або функцюналізувати (functionahzed) після зняття захисту для одержання А, як потрібно в кінцевій сполуці формули (1) Таке зняття захисту або функцюналізація включає амідування, гідроліз складних ефірів, утворення складних ефірів і переетерифікацію Реакція амідування може протікати через кислоту формули 23, або спочатку кислотну функцію сполуки 23 можна перетворити в активований проміжний продукт, такий як ангідрид, змішаний ангідрид заміщеної фосфорної кислоти, такий як діалкілфосфорна кислота, дифенілфосфорна кислота, галогенфосфорна кислота, аліфатичної карбонової кислоти, такої як мурав'їна кислота, оцто 58529 44 ва кислота, пропюнова кислота, масляна кислота, ізомасляна кислота, півалінова кислота, 2етил масляна кислота, трихлороцтова кислота, трифтороцтова кислота і подібні, активований складний ефір, такий як ефір фенолу, ефір паранітрофенолу, ефір 2,4-динітрофенолу, ефір пентафторфенолу, ефір N-пдроксисукциніміду, ефір Nпдроксифталиміду, ефір 1-пдроксибензтриазолу і подібні, активований амід, такий як імідазол, диметилпіразол, триазол або тетразол, або проміжний продукт утворюється в присутності агента, що зв'язує, такого як дициклогексилкарбодимід або 1(З-диметиламшопрпіл)-З-етилкарбодимід Активовані проміжні продукти можна одержати і відразу використовувати або одержати і виділити перед додаванням ВІДПОВІДНОГО карбокси-заміщеного циклічного аміну Інакше, активовані проміжні продукти можна одержати, виділити й очистити перед додаванням ВІДПОВІДНОГО карбокси-заміщеного циклічного аміну Фахівці добре знають і розуміють використання й одержання активованих проміжних продуктів Наприклад, кислота формули 23 взаємодіє з невеликим молярним надлишком ВІДПОВІДНОГО карбокси-заміщеного циклічного аміну або солі ВІДПОВІДНОГО карбокси-заміщеного циклічного аміну і 1-пдроксибензотриазол гідрату в присутності невеликого молярного надлишку агента, що зв'язує, такого як дициклогексилкарбодммід або 1-(3диметил-амшопропіл)-3-етилкарбодммід Реакцію проводять у присутності відповідної основи, такої як г\І,г\І-діізопропілетиламін, N-метилморфолін або триетиламш, а якщо використовують сіль ВІДПОВІДНОГО карбоксизаміщеного циклічного аміну, то додатково додають приблизно молярну КІЛЬКІСТЬ ВІДПОВІДНОЇ основи Реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як дихлорметан, хлороформ або диметилформамід Продукт можна виділити й очистити добре відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, хроматографія і перекристалізація Інакше, наприклад, кислота формули 23 взаємодіє з 1,2-1,7 еквівалентами відповідної основи, такої як N-метилморфолш, у відповідному розчиннику, такому як тетрапдрофуран Як сказано вище, якщо використовують сіль ВІДПОВІДНОГО карбоксизаміщеного циклічного аміну, то додатково додають приблизно молярну КІЛЬКІСТЬ відповідної основи Реакційну суміш прохолоджують до температури від -50° до 0°С (переважно -25°С до 20°С ) перед додаванням 1,2-1,7 еквівалентів ізобутилхлорформіату Реакцію залишають перемішуватися протягом часу від ЗО хвилин до 3 годин для утворення активованого проміжного продукту змішаного ангідриду Підтримуючи температуру між -50°і 0°С, додають ВІДПОВІДНИЙ карбоксизаміщений циклічний амін По завершенні додавання аміну реакційну суміш можна нагріти до кімнатної температури Реакція звичайно займає від 2 до 48 годин Продукт можна виділити й очистити добре відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, хроматографія і перекристалізація На стадії 4 Реакційні Схеми D видаляють захист із захищеного 4-арил-4-карбоксамідопіперидину формули 24, одержуючи піперидин 45 формули 3 Видалення групи, що захищає амін, добре відомо, оцінене на практиці й описано в роботі Т Greene Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley-lnterscience (1981) Крім того, фахівцям зрозуміло, що 4-арилпіперидин-4-карбонову кислоту формули 23 можна одержати з 4-арил-4-ціанопіридину формули 22 подальшим гідролізом аміду 4-арилпіперидин-4карбонової кислоти, отриманого за допомогою гідролізу 4-арил-4-ціанопіперидину формули 22 Наприклад, ПІДХОДЯЩІЙ 4-арил-4ціанопіперидин формули 22 взаємодіє з основним пероксидом водню, даючи 4-арил-4карбокислотний амід-піперидин або 4-арил-4карбокислотний амід-піперидин N-оксид Застосування основного пероксиду водню для гідролізу нітрилів до карбоксамідів добре відомо й оцінено на практиці Reagents for Organic Synthesis, Fieser і Fieser, John Wiley & Sons, Inc (1967) ВІДПОВІДНИМИ основами для цієї реакції є гідроксиди лужних металів, такі як гідроксиди натрію і калію Реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як вода, етанол, метанол, суміші вода/етанол або суміші вода/метанол Реакцію проводять при температурі від 0°С до температури кипіння ВІДПОВІДНОГО розчинника зі зворотним холодильником Звичайно реакція займає приблизно від 4 годин до 4 днів Продукт можна виділити й очистити добре відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація Якщо одержують 4-арил-4-карбокислотний амід-піперидин, із нього видаляють захист, одержуючи амід 4-арил-піперидин-4-карбоновоі кислоти Якщо одержують 4-арил-4-карбокислотний амідпіперидин N-оксид, його відновлюють і видаляють захист, одержуючи амід 4-арил-піперидин4-карбоновоі кислоти Зрозуміло, що зняття захисту з аміну і відновлення оксиду аміну можна проводити одночасно або послідовно Відновлення оксидів амінів також добре відомо фахівцям Після відновлення N-оксиду видаляють групу, що захищає амін, Рдг Видалення групи, що захищає амін, такої як бензил і заміщений бензил, добре відомо, оцінено на практиці й описано в роботі Т Greene Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley-lnterscience (1981) Продукт можна виділити й очистити добре відомими в практиці способами, такимияк фільтрація, екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація Перевірено на практиці, що амід 4-арилпіперидин-4-карбоновоі кислоти можна далі пдролізувати у кислих або основних умовах, одержуючи 4-арил-піперидин-4-карбонову кислоту формули 23 Наступні далі приклади й одержання представляють типовий синтез сполук формули (1) Варто розуміти, що ці приклади є лише ілюстративними і зовсім не покликані обмежувати область даного винаходу ОДЕРЖАННЯ 1 сіль 4-феніл-4-((4-карбоетоксипіперидин-1іл)карбоксамідо) піперидину і соляної кислоти Об'єднують 4-фенілпіперидин-4-карбонову кислоту-па ратолуол сул ьфо нову кислоту (97,5г, 0,258 46 моль), г\І,г\І-діізопропілетиламін (55мл, 0,316 моль) і диметилформамід (900мл) Додають краплями розчин ди-трет-бутилд и карбонату (65,0г, 0,30 моль) у диметилформаміді Через 20 годин розбавляють реакційну суміш діетиловим ефіром і тричі екстрагують водою, а потім розсолом Сушать органічний шар над MgSO4, фільтрують, промивають MgSO4, дихлорметаном Упарюють у вакуумі, одержуючи і-трет-бутоксикарбоніл-4-фенілпіперидин4-карбонову кислоту Об'єднують 1-трет-бутоксикарбоніл-4фенілпіперидин-4-карбонову кислоту (18,7г, 97,5 ммоль), N.N-діізопропілетиламін (34,0мл, 0,195 моль) у дихлорметані (400мл) Додають гідрат 1пдроксибензотриазолу (13,2г, 97,7 ммоль) і етилізоніпекотат (4-карбоетоксипіперидин) (14,0г, 88,8 ммоль) Додають пдрохлорид 1-етил-3-(3диметиламшопропіл)карбодмміду Через 18 годин розбавляють реакційну суміш дихлорметаном і ДВІЧІ екстрагують водою Сушать органічний шар над MgSO4, фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи 1-трет-бутоксикарбоніл-4-феніл-4-((4карбоетоксипіперидин-1іл)карбоксамідо)піперидин 58529 Об'єднують 1-трет-бутоксикарбоніл-4-феніл-4((4-карбоетоксипіперидин-1іл)карбоксамідо)піперидин (25,0г, 56,6 ммоль) і дихлорметан (200мл) Додають розчин соляної кислоти в діоксані (50мл, 4М, 200 ммоль) Через З години додають діетиловий ефір (400мл) і фільтрують, одержуючи після сушіння зазначену у заголовку сполуку Способом Одержання 1 синтезують також а) сіль 4-феніл-4-((3-карбоетоксипіперидин-1іл)карбоксамідо)піперидину і соляної кислоти, використовуючи етилнипекотат(3карбоетоксипіперидин), б) сіль 4-феніл-4-((2-карбометоксипіролідин-1іл)карбоксамідо)піперидину і соляної кислоти, використовуючи пдрохлорид DL-пролшметилового ефіру (пдрохлорид 2-карбометоксипіролідину), в) сіль 4-феніл-4-((2-карбоетоксипіперидин-1іл)карбоксамідо)піперидину і соляної кислоти, використовуючи етил піпекол шат (2карбоетоксипіперидин), г) сіль 4-феніл-4-((2-карбоетоксиморфолін-4іл)карбоксамідо) піперидину і соляної кислоти, використовуючи 2-карбоетоксиморфолін) ПРИКЛАД 1 1-(3,4 5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4((4-карбоксипіперидин-1 іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4диметоксифеніл)піролідин О / \ . но 2 с н 3 со ОСНз 1 1 Синтез діетилового ефіру 3-ціано-3-(3,4диметоксифеніл)пентандюєвоі кислоти Об'єдну 47 58529 ють 3,4-диметоксифенілацетонітрил (20г, 113 ммоль) і безводний тетрапдрофуран (ЮОмл) Прохолоджують на лазні із сухим льодом/ацетоном Додають краплями розчин натрій біс-(триметилсиліл)аміду (226мл, 1М у тетрапдрофурані, 226 ммоль) Коли додавання закінчене, нагрівають реакційну суміш до 10°С и залишають перемішуватися на 15 хвилин Прохолоджують на лазні із сухим льодом/ацетоном, додають краплями етил б ром ацетат (37,7г, 226 ммоль) Коли додавання етил б ром ацетату закінчено, нагрівають реакційну суміш до кімнатної температури Через 18 годин розподіляють реакційну суміш між діетиловим ефіром і водою Екстрагують органічний шар водою і насиченим водяним розчином хлориду амонію Органічний шар відокремлюють, сушать над MgSO4, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи залишок Хроматографують залишок на силикагелі, елюючи сумішшю 33% етилацетатгексан Видаляють розчинник, що залишився, у вакуумі при 82°С, одержуючи зазначену в заголовку сполуку Rf=0,37 (силікагель, 33% етил ацетат-гексан) Елементний аналіз Розраховано для Ci8H23NO6 С 61,88, Н 6,64, N 4,01, знайдено С 61,79, Н 6,62, N 3,91 12 Синтез етилового ефіру (3-(3,4диметоксифеніл)-5-оксопіролідин-3-іл)оцтовоі кислоти Об'єднують діетиловий ефір 3-ціано-3-(3,4диметоксифеніл)пентандюєвоі кислоти (1,3г, 3,24 ммоль) і гексапдрат хлориду кобальту (II) (1,54г, 6,48 ммоль) у метанолі (50мл) Підтримуючи температуру при 20°С або нижче за допомогою лазні з льодом, додають порціями борпдрид натрію (2,17г, 57 ммоль) Коли додавання закінчене, залишають реакційну суміш стояти при кімнатній температурі на 18 годин Упарюють реакційну суміш у вакуумі, одержуючи залишок Розділяють залишок між дихлорметаном і 1М розчином соляної кислоти Декілька разів екстрагують водяний шар дихлорметаном, сушать над MgSO4, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи залишок Хроматографують залишок на силікагелі, елююючи сумішшю етил ацетат/метанол=20/1 Видаляють розчинник, що залишився, у вакуумі при 82°С, одержуючи зазначену в заголовку сполуку Rf=0,74 (силікагель, етилацетат/метанол=5/1), т пл 116118°С 4,56, Елементний аналіз Розраховане для Ci 6 H 2 iNO 5 С 62,53, Н 6,89, N знайдено С 62,52, Н 6,85, N 4,50 13 3-(3 4-диметоксифеніл)-3-(2пдроксіетил)піролідину Об'єднують літійалюмшійпдрид (0,99г, 26,0 ммоль) і безводний тетрапдрофуран (20мл) Повільно додають етиловий ефір (3-(3,4диметоксифеніл)-5-оксопіролідин-3-іл)оцтовоі кислоти (2,0г, 6,5 ммоль) у вигляді розчину в безводному тетрапдрофурані (40мл) Коли додавання закінчене, нагрівають суміш до кипіння зі зворотним холодильником Через 18 годин прохолоджують на лазні з льодом Додають краплями воду (1мл) із такою швидкістю, щоб температура реак 48 ційної суміші не піднімалася вище 20°С Охолоджуюють до 10°С, додають 15% розчин гідроксиду натрію (1,0мл) Додають воду (Змл) Через 15 хвилин фільтрують реакційну суміш і концентрують фільтрат у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку Rf=0,68 (силікагель, етилацетат/метанол=5/1) Готують аналітичний зразок у такий спосіб об'єднують 3-(3,4-диметоксифеніл)-3-(2пдроксіетил)піролідин (0,51г, 2,02 ммоль) і щавлеву кислоту (0,18г, 2 00 ммоль) у тетрапдрофурані (70мл) Через 18 годин фільтрують і сушать Розтирають із діетиловим ефіром (ЮОмл), фільтрують і сушать у вакуумі при 82°С, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді його солі-оксалату т п л 140-142°С Елементний аналіз Розраховане для Ci4H2iNO3*C2H2O4 C 56,30, Н6.79, N4,10, знайдено С 56,15, Н6 76, N4,13 14 1 Синтез 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3(3 4-диметоксифеніл)-3-(2-пдроксіетил) піролідину Об'єднують 3-(3,4-диметоксифеніл)-3-(2пдроксіетил) піролідин (2,27г, 9,03 ммоль) і Nметилморфолін (2,48мл, 22,6 ммоль) у безводному дихлорметані (ЮОмл) Прохолоджують реакційну суміш до 5°С на лазні з льодом Повільно додають 3,4,5-триметоксибензоілхлорид (2,2г, 9,5 ммоль) у вигляді розчину в дихлорметані (ЗОмл) Нагрівають суміш до кімнатної температури Через 18 годин екстрагують реакційну суміш насиченим розчином карбонату калію Сушать органічний шар над Na2SO4, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи залишок Залишок хроматографують на силікагелі, елююючі сумішшю 95% дихлорметан-метанол, одержуючи залишок Об'єднують залишок із дихлорметаном (ЮОмл) і екстрагують тричі 1М розчином соляної кислоти і насиченим розчином карбонату калію Сушать органічний шар над Na2SO4, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи залишок Залишок хроматографують на силікагелі, елююючі сумішшю етилацетат/метанол =20/1 і одержуючи масло Rf=0,14 (силікагель, етилацетат/метанол=20/1) Сушать у вакуумі при 1Ю°С, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді скла тпл 60-62°С 3,14, Елементний аналіз Розраховане для C24H31NO7 С 64,70, Н 7,01, N знайдено С 64,40, Н 7,21, N 2,85 14 2 Синтез 1-(3,4 5-триметоксибензоіл)-3(3 4-диметоксифеніл)-3-(2-пдроксіетил)піролідину Об'єднують 3-(3,4-диметоксифеніл)-3-(2пдроксіетил) піролідин (5,34г, 21,2 ммоль) і карбонат натрію (1,24г, 11,7 ммоль) у суміші етилацетатат/вода=4/1 (120мл) Прохолоджують реакційну суміш до -5°С на лазні із сіллю і льодом Повільно додають 3,4,5-триметоксибензоілхлорид (5,14г, 22,3 ммоль) у вигляді розчину в етилацетаті (60мл) із такою швидкістю, щоб температура реакційної суміші не піднімалася вище 0°С Підтримують температуру реакції біля 0°С Через 18 годин відокремлюють органічний шар Органічний шар екстрагують ДВІЧІ 1М ВОДЯНИМ розчином соляної кислоти, насиченим розчином карбонату калію, водою і насиченим розчином хлориду натрію Су 49 58529 шать органічний шар над Na2SO4, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи залишок Об'єднують водяні шари і нейтралізують насиченим розчином бікарбонату натрію Екстрагують нейтралізованні водяні-шари дихлорметаном Сушать органічний шар над Na2SO4, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи інший залишок Залишки об'єднують і хроматографують на силікагелі, елююючі сумішшю дихлорметан/метанол=10/1 і одержуючи залишок Об'єднують залишок із дихлорметаном (ЮОмл) і екстрагують тричі 1М розчином соляної кислоти і насиченого розчину карбонату калію Сушать органічний шар над Na2SO4, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку Rf=0,23 (силікагель, етил ацетат/метанол=10/1) 1 5 Синтез 1-(3 4 5-триметоксибензоТл)-3-(3 4диметоксифеніл)-3-(2метансульфонілоксієтил)піролідину Об'єднують 1-(3,4,5-триметоксибензот)-3-(3,4диметоксифеніл)-3-(2-пдроксіетил)піролідин (0,43г, 0,97 ммоль), триетиламш (3,3мл, 2,4 ммоль) і безводний дихлорметан (ЗОмл) Прохолоджують реакційну суміш до -5°С на лазні із сіллю і льодом Повільно додають метансульфоніл хлорид (0,082мл, 1,06 ммоль) із такою швидкістю, щоб температура реакційної суміші не піднімалася вище 2°С Нагрівають суміш до кімнатної температури Через 18 годин гасять реакцію, додаючи лід Органічний шар відокремлюють і екстрагують тричі 1М розчином соляної кислоти і ДВІЧІ насиченим розчином бікарбонату натрію Сушать органічний шар над Na2SO4, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку Rf=0,48 (силікагель, етилацетат/метанол=20/1) 1 6 Синтез 1-(3 4,5-триметоксибензоіл)-3(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксипіперидин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл) етил)-3-(3,4диметоксифеніл)піролідину Об'єднують 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(3,4диметоксифеніл)-3-(2метансульфонілоксіетил)піролідин (0,86г, 1,64 ммоль), сіль 4-феніл-4-((4-карбоетоксипіперидин1-іл)карбоксамідо)піперидину і соляної кислоти (0,57г, 1,97 ммоль), йодид натрію (0,25г, 1,64 ммоль) і г\І,г\І-діізопропілетиламід (0,84г, 6,6 моль) в ацетонітрилі (12мл) Нагрівають до температури кипіння зі зворотним холодильником Через 10 годин реакційну суміш прохолоджують і розбавляють етилацетатом Екстрагують тричі насиченим водяним розчином хлориду амонію, ДВІЧІ насиченим водяним розчином бікарбонату натрію і потім розсолом Сушать органічний шар над Na2SO4, фільтрують і упарюють вакуумі, одержуючи зазначену у заголовку сполуку 1 7 Синтез 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2(4-феніл-4-((4-карбоксипіперидин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1 -іл)етил)-3-(3 4диметоксифеніл)піролідину Об'єднують 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2(4-феніл-4-((4-карбоетоксипіперидин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл) етил)-3-(3,4диметоксифеніл)піролідин (0,3г, 0,4 ммоль) і гідроксид ЛІТІЮ (60мг, 2/4 ммоль) у суміші тетрапдрофуран/вода (бмл/бмл) Через 3 години реакційну 50 суміш концентрують у вакуумі, видаляючи велику частину тетрапдрофурану, і розбавляють водою Доводять рН приблизно до 7, застосовуючи 1М водяний розчин соляної кислоти Екстрагують тричі дихлорметаном, регулюють рН таким чином, щоб підтримувати рН 7 у водяному шарі Сушать органічний шар над MgSO4, фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи зазначену у заголовку сполуку ПРИКЛАД 2 1-(3 4 5-Триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл4-((3-карбоксипіперидин-1 іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин .0 "ОСНз ОСИз 2 11 Синтез діетилового ефіру 3-ціано-3-(3,4дихлорфеніл)пентандюєвоі кислоти Одержують способом Прикладу 1 1, використовуючи 3,4-дихлорфенілацетонітрил (30,0г, 0,161 моль) Обчищення виконують способом перекристалізації з діетилового ефіру, одержуючи зазначену в заголовку сполуку Rf=0,28 (силікагель, 20% етилацетат-гексан), т пл 68-69°С Елементний аналіз Розраховане для C16H17C12NO4 С 53,65, Н 4,78, N3,91, знайдено С 53,69, Н 4,79, N 3,93 2 1 2 Синтез діетилового ефіру 3-ціано-3-(3,4дихлорфеніл)пентадюєвоі кислоти Прохолоджують розчин натрій біс(триметилсиліл)аміду (480 фунтів=217,72кг, 1М у ТГФ) приблизно до -10°С и перемішують Додають розчин 3,4-дихлорфенілацетонітрилу у метилтрет-бутиловому ефірі (34,5% за вагою, 125 фунтів=56,7кг розчину) із такою швидкістю, щоб температура реакційної суміші не піднімалася вище приблизно 10°С Об'єднують етил б ром ацетат (94 фунта=42,64кг) і метил-трет-бутиловий ефір (приблизно 125 фунтів=56,7кг) і прохолоджують приблизно до -18 С, а потім додають розчин, отриманий вище, за 60-90 хвилин По завершенні реакції, яке визначають хроматографічне, додають воду (18 галонів=68,136л) Додають 12М водяний розчин соляної кислоти по рН приблизно 4 Якщо рН падає нижче 3, застосовують 20% водяний розчин гідроксиду натрію, підвищуючи рН приблизно до 4 Розділяють шари і екстрагують органічний шар розсолом Упарюють у вакуумі при температурі біля 40°С, одержуючи залишок Об'єднують залишок і ізопропанол (приблизно 45 фунтів=20,4кг) і упарюють у вакуумі при температурі біля 40°С, одержуючи залишок Додають ізопропанол (190 фунтів=86,18кг), нагрівають приблизно до 35°С и потім прохолоджують приблизно до -10°С, одержуючи тверду речовину Цю тверду речовину збирають фільтруванням, промивають холодним ізопропанолом і центрифугують, одержуючи 51 58529 зазначену в заголовку сполуку у вигляді вологого осаду, що містить ізопропанол 2 11 Синтез етилового ефіру (3-(3,4дихлорфеніл)-5-оксопіролідин-3-іл)оцтовоі кислоти Одержують способом Прикладу 1 2, використовуючи діетиловий ефір 3-ціано-3-(3,4дихлорфеніл)пентадюєвоі кислоти (10г, 28 ммоль) Обчищення проводять способом хроматографії на силікагелі, елююючи послідовно сумішшю 3% метанол/дихлорметан і потім 6% метанол/дихлорметан, одержуючи зазначену у заголовку сполуку 2 2 2 Синтез етилового ефіру (3-(3,4диллорфеніл)-5-оксопіролідин-3-іл]оцтовоі кислоти Об'єднують діетиловий ефір 3-ціано-3-(3,4дихлорфеніл) пентадюєвої кислоти (32г, 89 ммоль) і етанол (150мл) у склянці Парра (Parr) Додають нікель Ренею (100г) і водяний концентрований розчин аміаку (40мл), Проводять гідрування при 3,515кг/см2 (50 psi) протягом 24 годин Фільтрують через, шари целіту і промивають тверду речовину етанолом Упарюють фільтрат у вакуумі, одержуючи залишок Залишок хроматографують на силікагалі, елююючі 6% метанол, дихлорметан і одержуючи зазначену в заголовку сполуку Rf=0,34 (силікагель, 6% метанол/дихлорметан), т пл 87-90°С Елементний аналіз Розраховано для С14Н15СІ2О3 С 53,18, Н 4,78, N 4,43, знайдено С 53,34, Н 4,71, N 4,51 223 Синтез етилового ефіру (3-(3,4дихлорфеніл)-5-оксопіролідин-3-іл)оцтовоі кислоти Об'єднують нікель Ренею (24 фунта=10,89кг) і водяний-концентрований розчин аміаку (19 фунтів=8,62кг), У реактор для проведення процесів під тиском додають розчин діетилового ефіру 3-ціано3-(3,4-дихлорфеніл)пентадюєвоі кислоти (15 фунтів=6,80кг) і етанол (117 фунтів=53,07кг) Проводять гідрування при 14,06кг/см2 (200 psi) 1 температурі 35°С Через 20 годин реактор прохолоджують, відчиняють, провівають азотом і фільтрують реакційну суміш Промивають тверду речовину етанолом Фільтрат упарюють у вакуумі, одержуючи залишок Залишок кристалізувають, розчиняючи його в етилацетаті і розтираючи розчин із гептаном, одержують тверду речовину Збирають тверду речовину, одержуючи зазначену у заголовку сполуку Елементний аналіз Розраховане для C14H15CI2NO3 С 53, 18, Н 4,78, N 4,43, знайдено С 53,18, Н 4,72, N 4,46 224 Синтез етилового ефіру (3-(3,4дихлорфент)-5-оксопіролідин-3-іл)оцтовоі кислоти Об'єднують діетиловий ефір 3-ціано-3-(3,4дихлорфеніл) пентадюєвої кислоти (6,7кг, вологий осад, що містить ізопропанол, приблизно 3% П С) і ЗС етанол (52кг) у реакторі для роботи під тиском Додають нікель Ренею у воді (17,5кг, приблизно 11кг активного каталізатора) і водяний концентрований розчин аміаку (8,7кг) Проводять гідрування при 14,06кг/см2 (200 psi) і 35°С По завершенні реакції реактор прохолоджують, відчиняють і провівають азотом Фільтрують через мішечний фільтр, промивають етанолом і потім 52 фільтрують через фільтр ЩІЛЬНІСТЮ 0,2 мікрони і промивають тверду речовину етанолом Фільтрат упарюють у вакуумі, одержуючи зазначену у заголовку сполуку 225 Синтез етилового ефіру (3-(3,4дихлорфеніл)-5-оксопіролідин-3-іл)оцтовоі кислоти Об'єднують нікель Ренею (промитий ДВІЧІ водою і ДВІЧІ етанолом, 3,6кг), діетиловий ефір 3ціано-3-(3,4-дихлорфеніл)пентадюєвоі кислоти (1260г, 3,51 моль), етанол (9л) і водяний концентрований розчин аміаку (1,6л) у автоклаві на 18,9л (5 галонів) Гідрування проводять при 3,867кг/см3 (55 psi) Через 20 годин реактор відчиняють, провівають азотом і фільтрують реакційну суміш Тверду речовину промивають етанолом (приблизно 1л) Упарюють фільтрат у вакуумі, одержуючи залишок Об'єднують залишок і етилацетат (10л) і екстрагують ДВІЧІ ВОДОЮ (1Л) І ПОТІМ розсолом Су шать органічний шар над MgSO4, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи залишок Залишок кристалізувають із етилацетату (приблизно 1,8л) і гептану (приблизно 7,2л), одержуючи тверду речовину Збирають цю тверду речовину, одержуючи зазначену в заголовку сполуку т пл 9899°С 23 Синтез 3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2пдроксіетил)піролідину Прохолоджують розчин літійалюмінійпдриду (450мл, 1М у тетрапдрофурані (45 ммоль) до-10°С на лазні лід/ацетон Додають краплями розчин сірчаної кислоти (12мл, 99,999%, 225,3 ммоль) у тетрапдрофурані (35мл) (Сірчану кислоту обережно додають до тетрапдрофурану і також обережно-додають розчин сірчана кислота^етрагідрофуран до розчину літійалюмінійпдриду) Коли додавання завершене, перемішують реакційну суміш 1 годину Нагрівають до кімнатної температури і перемішують 2 години Додають краплями розчин етилового ефіру (3-(3,4-дихлорфеніл)-5-оксопіролідин-3ІЛ)ОЦТОВОІ кислоти (23,2г, 73,4 ммоль) у тетрапдрофурані (70мл) Нагрівають до 45-50°С протягом 36 годин Прохолоджують на лазні з льодом Додають краплями розчин тетрапдрофуран/вода (1/1, 70мл) Фільтрують і промивають залишок на фільтрі тетрапдрофураном і дихлорметаном, фільтрат зберігають Об'єднують залишок із фільтра із сумішшю тетрапдрофуран/вода/15% розчин гідроксиду натрію (1л, 70мл/20мл) і енергійно перемішують протягом 2 годин Фільтрують і об'єднують цей фільтрат із фільтратом, отриманим вище Концентрують об'єднані фільтрати у вакуумі, одержуючи залишок Залишок розчиняють у дихлорметані і сушать над MgSO4, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи інший залишок Перекристалізовують залишок із діетилового ефіру, одержуючи зазначену в заголовку сполуку Rf=0,27 (силікагель, дихлорметан/метанол/пдроксид амонію=9 1 0,2), т п л 91-94°С Елементний аналіз Розраховано для Ci 2 Hi 5 CI 2 NO С 55,40, Н 5,81, N 5,38, знайдено С 55,64, Н 5,88, N 5,20 2 4 Синтез 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(3,4дихлорсреніл)-3-(2-пдроксіетил)піролідину 53 58529 Об'єднують 3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2пдроксіетил)піролідин (288мг, 1,1 ммоль) і Nметилморфолін (0,25мл, 2,27 ммоль) у дихлорметані (Юмл) Прохолоджують до -78°С на лазні сухий лід/ацетон Додають розчин 3,4,5триметоксибензоілхлориду (250мг, 1,1 ммоль) у дихлорметані (Змл) Нагрівають суміш до 0°С Через 1 годину екстрагують реакційну суміш 1М розчином соляної кислоти і 5% розчином бікарбонату натрію Сушать органічний шар над MgSO4, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи залишок Залишок хроматографують на силікагелі, елююючи послідовно сумішшю 50% етилацетат/гексан і 6% метанол дихлорметан, одержуючи зазначену в заголовку сполуку Rf=0,38 (силікагель, 6% метанол дихлорметан) 2 5 1 Синтез 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-метансульфонілоксіетил)піролідину Одержують способом Прикладу 1 5, використовуючи для одержання зазначеної в заголовку сполуки 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(3,4дихлорфеніл)-3-(2-пдроксіетил)піролідин 2 5 2 Синтез 1-(3 4,5-триметоксибензоіл)-3(3 4-дихлорфеніл)-3-(2-метансульфонілоксіетил)піролідину Об'єднують 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(3,4дихлорфеніл)-3-(2-пдроксіетил) пірол ід ин (200мг, 0,44 ммоль) і г\І,г\І-діізопропілетиламін (0,17мл, 0,97 ммоль) у дихлорметані (25мл) Прохолоджують на лазні сухий лід/ацетон Додають краплями метансульфонілхлорид (0,066г, 0,57 ммоль) Через 2 години екстрагують реакційну суміш 1М розчином соляної кислоти і 5% розчином бікарбонату натрію Сушать органічний шар над MgSO4, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку Rf=0,42 (силікагель, 6% метанол/дихлорметан), т пл 64,0-66,0°С 2 5 3 Синтез 1-(3 4 5-триметоксибензот)-3(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-метансульфонілоксіетил)піролідину Об'єднують 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(3,4дихлорфеніл)-3-(2-пдроксіетил) піролідин (200 мг, 0,44 ммоль) і N-метилморфолш (0,97 ммоль) у толуолі (Юмл) Додають краплями метансульфонілхлорид (0,066г, 0,57 ммоль) Через 12 годин розбавляють толуолом (20мл) і екстрагують 1М розчином соляної кислоти і 5% розчином бікарбонату натрію Сушать органічний шар над MgSO4, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи зазначену у заголовку сполуку 2 6 Синтез 1-(3,4,5-триметоксибензоІл)-3-(2(4-феніл-4-((3-карбоетоксипіперидин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідину Одержують способом Прикладу 1 6, використовуючи для одержання зазначеної в заголовку сполуки 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(3,4дихлорфеніл)-3-(2метансульфонілоксіетил)піролідин і сіль 4-феніл4-((3-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо) піперидину і соляної кислоти 2 7 Синтез 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2(4-феніл-4-((3-карбоксипіперидин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил-3-(3,4дихлорфеніл)піролідину 54 Одержують способом Прикладу 1 7, використовуючи для одержання зазначеної в заголовку сполуки 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл4-((3-карбоетоксипіперидин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин ПРИКЛАД З 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл-4((2-карбоксипіперидин-1 іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3фенілпіролідин , со2н ОСНз 3 11 Синтез діетилового ефіру З-ціано-3фенілпентандюєвої кислоти Одержують способом Прикладу 1 1, використовуючи фенілацетонітрил (5,85г, 50,0 ммоль) Обчищення виконують способом хроматографії на силікагелі, елююючі 20% етилацетатом у гексані й одержуючи зазначену в заголовку сполуку Rf=0,23 (силікагель, 20% етилацетат/гексан) 3 1 2 Синтез діетилового ефіру З-ціано-3фенілпентандюєвої кислоти Об'єднують фенілацетонітрил (5,85г, 50,0 ммоль) і тетрапдрофуран (140мл) Прохолоджують реакційну суміш приблизно до 5°С Добавляют краплями розчин натрій біс(триметилсиліл)аміду (800мл, 1М у тетрапдрофурані, 800 ммоль) По завершенні додавання нагрівають реакційну "суміш до кімнатної температури і залишають перемішуватися на 1 годину Отриманий розчин переносять через трубку в охолоджений (-8°С) розчин етил б ром ацетату (84,5мл, 762 ммоль) у тетрапдрофурані (500мл) із такою швидкістю, щоб температура реакційної суміші не піднімалася вище приблизно 20°С Залишають перемішуватися при кімнатній температурі Через 18 годин розбавляють реакційну суміш діетиловим ефіром (1,5л) і екстрагують насиченим водяним розчином хлориду амонію, потім водою і насиченим водяним розчином хлориду натрію Сушать органічний шар над MgSO4, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи залишок Залишок переганяють способом «bulb-to-bulb distillation», одержуючи зазначену в заголовку сполуку т кип 140-150°С при 0,2мм рт ст 3 1 3 Синтез діетилового ефіру З-ціано-3фенілпентандюєвої кислоти Об'єднують фенілацетонітрил (175,5г, 1,5 моль) і тетрапдрофуран (1,95л) Прохолоджують реакційну суміш приблизно до 0°С Додають краплями приблизно за 15 хвилин розчин натрій біс(триметилсиліл)аміду (3,2л, 1М у тетрапдрофурані, 3,2 моль) По завершенні додавання нагрівають реакційну суміш до кімнатної температури і залишають перемішуватися на 1 годину Отриманий вище розчин переносять приблизно за 45 хвилин в охолоджений (приблизно -20°С) розчин етилбромацетату (510г, 3,05 моль) у тетрапдрофурані 55 (1,95л) Нагрівають до кімнатної температури і залишають перемішуватися Через 18 годин розбавляють реакційну суміш діетиловим ефіром (Зл) і водою (1,5л) Екстрагують ДВІЧІ насиченим водяним розчином хлориду амонію (2,25л) і потім розсолом Сушать органічний шар над MgSC^, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи залишок Залишок переганяють способом «bulb-tobulb distillation», одержуючи зазначену в заголовку сполуку т кип 180-190°С при 30мм рт ст Елементний аналіз Розраховане для Ci 6 Hi 9 NO 4 С 66,43, Н 6,62, N 4,84, знайдено С 66,34, Н 6,57, N 4,82 3 2 1 Синтез етилового ефіру (З-феніл-5оксопіролідин-3-іл)оцтовоі кислоти Одержують способом Прикладу 2 2 2, використовуючи для одержання зазначеної в заголовку сполуки діетиловий ефір З-ціано-3-фенілпентадіоєвоі кислоти Rf=0,60 (силікагель, 6% метанол/дихлорметан) 3 2 2 Синтез етилового ефіру (З-феніл-5оксопіролідин-3-іл)оцтовоі кислоти Об'єднують діетиловий ефір З-ціано-3фенілпентадюєвої кислоти (93г, 321 ммоль) і етанол (400мл) в автоклаві на 7,5л (2 галони) Додають нікель Ренею (280г) Нагрівають до 50°С і закачують водень при 14,6кг/см2 (200 р s і) Через 15хв реактор відчиняють і додають водяний концентрований розчин аміаку (120мл) Закачують реактор воднем при 14,6кг/см2 (200 р s і) Через 7 годин реактор відчиняють і витримують протягом 18 годин Фільтрують реакційну суміш через шар целіту і промивають тверду речовину етанолом Фільтрат упарюють у вакуумі, одержуючи залишок Об'єднують залишок і суміш діетиловий ефір/гексан 1/5 (500мл) і прохолоджують до (20°С) Через 18 годин, суміш декантують і додають суміш діетиловий ефір/гексан 1/5 (500мл) і прохолоджують до (-20°С), одержуючи тверду речовину Збирають отриману тверду речовину фільтрацією і розтирають із сумішшю діетиловий ефір/гексан 1/5 (500мл) Фільтрують і розчиняють у діетиловому ефірі (ЗООмл) і додають гексан (700мл), одержуючи тверду речовину Збирають отриману тверду речовину і сушать, одержуючи названу в заголовку сполуку Елементний аналіз Розраховано для C14H17NO3 С 68,00, Н 6,93, N 5,66, знайдено С 67,63, Н 6,99, N 5,81, 3 2 3 Синтез етилового ефіру (З-феніл-5оксопіролідин-3-іл)оцтовоі кислоти Об'єднують діетиловий ефір З-ціано-3фенілпентадюєвої кислоти (396,6г, 1,37 ммоль), етанол (4л) і концентрований водяний аміак (530мл) в автоклаві на 7,5л (2 галони) Додають нікель Ренею (410г) Нагрівають до 24°С и закачують водень при 14,96кг/см2 (205 р s і) - через 26 годин, реактор відчиняють і провівають азотом Реакційну суміш фільтрують через шар целіту і промивають отриману тверду речовину еталоном (1,5л) Упарюють фільтрат у вакуумі одержуючи зазначену у заголовку сполуку 3 2 4 Синтез етилового ефіру (З-феніл-5оксопіролідин-3-іл)оцтовоі кислоти 58529 56 Об'єднують діетиловий ефір З-ціано-3фенілпентандюєвої кислоти (243г, 0,84 моль) і етанол (2,5л), концентрований водяний розчин аміаку (325мл) і нікель Ренею (250г, попередньо тричі промитий водою) в автоклаві на 7 57л (2 галони) Закачують водень, до 14,06кг/см (200 psi) Нагрівають до 50°С Через 24 години відчиняють реактор і провівають азотом Фільтрують реакційну суміш через шар целіту і промивають тверду речовину етанолом (1л) Упарюють фільтрат у вакуумі, одержуючи зазначену у заголовку сполуку З 31 Синтез 3-феніл-3-(2пдроксіетил)піролідину Одержують способом Прикладу 1 3, використовуючи етиловий ефір (піролідин-З-іл)оцтовоі кислоти (8,7г, 35 ммоль) для одержання після перекристалізації із суміші дихлорметан/діетиловий ефір зазначеної в заголовку сполуки т пл 115,0117,0°С, Rf=0,03 (силікагель, 6% метанол/дихлорметан) Елементний аналіз Розраховане для C12H17NO С 75,36, Н 8,96, N 7,32, знайдено С 75,78, Н 8,96, N 7,45 332 Синтез 3-феніл-3-(2пдроксіетил)піролідину Об'єднують етиловий ефір (З-феніл-5оксопіролідин-3-іл)оцтовоі кислоти (301 г, 1,25 моль) і тетрапдрофуран (3,5л) Прохолоджують приблизно до 5°С Повільно краплями додають за 45 хвилин розчин літійалюмінійпдриду в тетрапдрофурані (3,9л, 1М, 3,9 моль) Коли додавання завершене, нагрівають до 60°С Через 18 годин прохолоджують на лазні з льодом Додають краплями суміш водал'етрапдрофуран=1/1 (1,95л) із такою швидкістю, щоб температура реакційної суміші не підвищувалася вище 20°С Розбавляють реакційну суміш тетрапдрофураном (2,25л) і перемішують Через 1,5 години реакційну суміш фільтрують Тверду речовину суспендують у діетиловому ефірі (Зл) і фільтрують Фільтрати об'єднують і концентрують у вакуумі, одержуючи залишок Залишок об'єднують із дихлорметаном (4л) і екстрагують тричі водою (1л) Сушать органічний шар над MgSO4, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи тверду речовину Цю тверду речовину розтирають із діетиловим ефіром (0,3л), збирають фільтруванням, промивають діетиловим ефіром і сушать, одержуючи зазначену в заголовку сполуку Rf=0,12 (силікагель, дихлорметан/метанол/концентрований водяний аміак=9 1 0,1) 333 Синтез 3-феніл-3-(2пдроксіетил)піролідину Об'єднують етиловий ефір (З-феніл-5оксопіролідин-3-іл)оцтовоі кислоти (171г, 0,69 моль) і тетрапдрофуран (2л) Прохолоджують приблизно до 5°С Повільно краплями додають за 15 хвилин розчин літійалюмінійпдриду в тетрапдрофурані (2,24л, 1М, 2,24 моль) Коли додавання завершене нагрівають до 60°С Через 18 годин прохолоджують на лазні з льодом Повільно гасять реакційну суміш, додаючи насичений водяний розчин тартрату натрію-калію (208мл) По завершенні гасіння додають Na2SO4 (100г) і целіт (150г) і перемішують Через 3 години реакційну суміш роз 57 58529 бавляють тетрапдрофураном (2л) і фільтрують Тверду речовину суспендують у діетиловому ефірі (2л) і фільтрують Фільтрати об'єднують і концентрують у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку т пл 106-110°С, RpO,12 (силікагель, дихлорметан/метанол/концентрований водяний аміак=9 1 0,1) 3 4 1 Синтез 1-(3,4 5-триметоксибензоіл)-3феніл-3-(2-пдроксіетил)піролідину Одержують способом Прикладу 1 4 1, використовуючи 3-феніл-3-(2-пдроксіетил)піролідин для одержання зазначеної в заголовку сполуки Rf=0,38 (силікагель, 6% метанол/дихлорметан) 3 4 2 Синтез 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3феніл-3-(2-пдроксіетил)піролі дину Одержують способом Прикладу 1 4 2, використовуючи 3-феніл-3-(2-пдроксіетил)піролідин для одержання зазначеної в заголовку сполуки Rf=0,05 (силікагель, етилацетат) З5 Синтез 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3феніл-3-(2-метансульфонілоксіетил)піролідину Об'єднують 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3феніл-3-(2-пдроксіетил) пірол ідин (0,5г, 1,3 ммоль), N.N-діізопропілетиламін (0,5мл, 2,9 ммоль) і безводний дихлорметан (Юмг) Охолоджують на лазні з льодом Додають метансульфонілхлорид (201 мг, 1,36 ммоль) Через 2 години розбавляють реакційну суміш дихлорметаном і екстрагують насиченим розчином бікарбонату натрію Сушать органічний шар над MgSO4, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку Rf=0,26 (силікагель, етилацетат) З 6 Синтез 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2(4-феніл-4((2-карбоетоксипіперидин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3фенілпіролідину Одержують способом Прикладу 1 6, використовуючи для одержання зазначеної в заголовку сполуки 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-феніл-3-(2метансульфо-нілоксіетил)піролідин і сіль 4-феніл4-((2-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо) піперидину і соляної кислоти 3 7 Синтез 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4феніл-4-((2-карбоксипіперидин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3фенілпіролідину Одержують способом Прикладу 1 7, використовуючи для одержання зазначеної в заголовку сполуки 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-феніл4-((2-карбоетоксипіперидин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3фенілпіролідин ПРИКЛАД 4 1 -(3,4,5-Триметоксибензоіл)-3- (2-(4-феніл-4((2-карбоксипіролідин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин 58 C | H3CQJ ОСНз 4 1 Синтез 1-(3,4,5-Триметоксибензоіл)-3-(2(4-феніл-4-((2-карбометоксипіролідин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідину Одержують способом Прикладу 1 6, використовуючи для одержання зазначеної в заголовку сполуки 1-(3,4,5-триметокси-бензоіл)-3-(3,4дихлорфеніл)-3-(2метансульфонілоксіетил)піролідин і сіль 4-феніл4-((2-карбометоксипіролідин-1-іл)карбоксамідо) піперидину і соляної кислоти 4 2 Синтез 1-(3,4,5-Триметоксибензоіл)-3-(2(4-феніл-4-((2-карбоксипіролідин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідину Одержують способом Прикладу 1 7, використовуючи для одержання зазначеної в заголовку сполуки 1-(3,4,5-триметокси-бензоіл)-3-(2-(4феніл-4-((2-карбометоксипіролідин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин ОДЕРЖАННЯ 2 4-(Пірид-3-ил)-4-((4карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин Об'єднують г\І-бензил-г\І-біс-(2-хлоретил)амш пдрохлорид (72,0г, 269 ммоль), пірид-3илацетонітрил (31,8г, 269 ммоль) і гексадецилтрибутилфосфонійбромід (6г) у водяному розчині гідроксиду натрію (50% за вагою, 400мл) Нагрівають на паровій лазні й інтенсивно перемішують Через 1,5 години прохолоджують реакційну суміш до кімнатної температури Тричі екстрагують реакційну суміш дихлорметаном Об'єднують органічні шари і ДВІЧІ екстрагують водяним 10% розчином соляної кислоти Об'єднують водяні шари і доводять рН до основного водяним розчином гідроксиду натрію (50% за вагою) Водяний шар після підлуговування екстрагують тричі діетиловим ефіром Сушать об'єднані ефірні шари над MgSO4 і фільтрують, одержуючи фільтрат Провівають фільтрат газоподібним хлористим воднем, одержуючи тверду речовину Збирають тверду речовину фільтруванням і сушать у вакуумі при 65°С, одержуючи 1бензил-4-(піридил-3-іл)-4-ціанопіперидин пдрохлорид Об'єднують 1-бензил-4-(пірид-3-ил)-4ціанопіперидин пдрохлорид (10,0г, 28 ммоль), гідроксид натрію (7,6г, 190 ммоль) і воду (2мл) у етиленгліколі (120мл) Нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником Через 15 годин упарюють у вакуумі, одержуючи залишок Об'єднують залишок із метанолом (20мл) і етанолом (20мл) і перемішують, одержуючи тверду речовину Видаляють тверду речовину фільтруванням Додають до фільтрату етанол (50мл) і перемішують протягом 1 59 58529 години, одержуючи другу тверду речовину Видаляють другу тверду речовину фільтруванням і підкислюють фільтрат водяним 12М розчином соляної кислоти Упарюють підкислений фільтрат, одержуючи залишок Об'єднують залишок із дихлорметаном Екстрагують водою Доводять рН водяного шару до 7, використовуючи бікарбонат натрію Упарюють водяний шар у вакуумі, одержуючи залишок, об'єднують залишок із етанолом і знову упарюють у вакуумі, одержуючи залишок Об'єднують залишок із метанолом і нагрівають приблизно до 50°С, одержуючи суспензію Суспензію фільтрують, додають до фільтрату ацетон (ЗОмл), одержуючи тверду речовину Збирають тверду речовину фільтруванням, промивають ацетоном і сушать, одержуючи 1 -бензил-4-(пірид-3ил)піперидин-4-карбонову кислоту Об'єднують 1-бензил-4-(пірид-3-ил)піперидин4-карбонову кислоту (5,1г), 4карбоетоксиметил піперазин (5,8г), 1-(3диметиламшопропіл)-3-етилкарбодммід пдрохлорид (5,0г) і 1-пдроксибензотриазол гідрат (3,6г) у диметилформаміді (130мл) Через 60 годин розбавляють реакційну суміш етилацетатом (1л) Екстрагують розведену реакційну суміш насиченим водяним розчином бікарбонату натрію Сушать органічний шар над MgSO4, фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи залишок Розтирають залишок із діетиловим ефіром, фільтрують і сушать, одержуючи 1-бензил-4-(пірид-3-ил)-4-((4карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин Rf=0,52 (силікагель, дихлорметан/метанол/концентрований водяний аміак=90/10/1) Об'єднують 1-бензил-4-(пірид-3-ил)-4-((4карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин (1,9г) і етанол (200мл) Додають 5% паладій на вуглеці (1/2г) Гідрують в апараті для роботи під тиском при 4,57кг/см2 (65 psi) Через 17 годин фільтрують через целіт, видаляючи каталізатор, і упарюють фільтрат у вакуумі, одержуючи залишок Залишок хроматографують на силікагелі, елююючі послідовно сумішшю дихлорметан/метанол=98/2, дихлорметан/метанол=96/4, дихлорметан/метанол/ концентрований водяний аміак=94/6/0,6 і дихлорметан/метанол/концентрований водяний аміак=94/8/0,6, одержуючи зазначену у заголовку сполуку ПРИКЛАД 5 (Р)-1-(3,4,5-Триметоксибензоіл)-3-(2-(4-(пірид3-ил)-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4дихлорфеніл)піролідин ОСН 3 5 1 1 Поділ СОЛІ (3)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2пдроксіетил)піролідину і (R.R)-flH-napaанізоїл винної кислоти і солі (R)-3-(3,4 60 дихлорфеніл)-3-(2-пдроксіетил)піролідину і (R R)ди-пара-анізоілвинної кислоти Об'єднують 3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2пдроксіетил)піролідин (1,0г, 38,5 ммоль) і бутаном Додають розчин (R,R)-flH-napa-aHi3oinBHHHOi кислоти (1,6г, 38,0 ммоль) у бутаноні (80мл) Нагрівають до температури кипіння зі зворотним холодильником Через 15 хвилин прохолоджують до кімнатної температури і потім прохолоджують далі на лазні сіль із льодом Відфільтровують тверду речовину, що утворилася, і промивають бутаноном Перекристалізовують цю тверду речовину із суміші вода/метанол, одержуючи сіль (S)-(-)-3-(3,4дихлорфеніл)-3-(2-пдроксіетил)піролідин (R/RJ-дипара-анізомлвинної кислоти т пл 201-204°С (розкладання) [a]°D2=-18,9° (c=0,60, диметилсульфоксид) Дослідження рентгенівської дифракції окремого кристала підтверджує (З)-конфігурацію Аналіз способом високоефективної рідинної хроматографії (ВЕЖХ) аналітичного зразка вільного аміну, отриманого екстракцією з використанням колонки CHIRAL-PAK AD 25смхО,46см при елююванні сумішшю пентан/метанолл'риетиламш=80/10/0,1 і швидкості потоку 1,0мл/хв, показує 96% енантюмірний надлишок (96% еі), час утримування (З)-ізомеру 11,2 хвилини, час утримування (R)-i3OMepy 14,5 хвилини 5 1 2 Поділ СОЛІ (3)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2пдроксіетил)піролідину і (R R)-flH-napaанізоїл винної кислоти і солі (R)-3-(3,4дихлорфеніл)-3-(2-пдроксіетил)піролідину і (R,R)ди-пара-анізоілвинної кислоти Об'єднують (R,R)-flH-napa-aHi30inBHHHy кислоту (0,8г, 19 ммоль) і водяний 12М розчин соляної кислоти (0,16мл, 19 ммоль) у суміші вода/метанол (Юмл/Юмл) Нагрівають до температури кипіння зі зворотним холодильником Додають краплями розчин 3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2пдроксіетил)піролідину (1,0г, 38,5 ммоль) у метанолі (Юмл) Через 15 хвилин повільно прохолоджують реакційну суміш до кімнатної температури Відфільтровують тверду речовину, що утворилася, і промивають водою, одержуючи сіль (S)-3(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-пдроксіетил)піролідину і (R, RJ-д и-пара-анізоїл винної кислоти т пл 201204°С (розкладання) Аналіз ВЕЖХ, описаний у Прикладі 5 1 1 , показує 97% енантюмірний надлишок (97% еі) 5 1 3 Синтез і поділ солі (S)-3-(3,4дихлорфеніл)-3-(2-пдроксіетил)піролідину і (R,R)ди-пара-анізоілвинної кислоти Об'єднують етиловий ефір (3-(3,4дихлорфеніл)-5-оксопіролідин-3-іл)оцтовоі кислоти (18,14кг=40фунтів) і тетрапдрофуран (117,93кг=260 фунтів) Провівають посуд азотом Додають розчин диметилсульфоксидного комплексу борану (17,24кг=38фунтів, 2М розчин у тетрапдрофурані) Нагрівають до температури дефлегмації Через 60 годин переганяють доти, поки внутрішня температура не підніметься приблизно до 70°С, і тоді повільно гасять реакцію метанолом (294,83кг=650фунтів) Додають воду (294,83кг=650фунтів) Додають м етан сул ьфо нову кислоту (7,26кг=16фунтів) Нагрівають до темпера