Конденсовані похідні азолпіримідину

1. Конденсована похідна азолпіримідину формули (І), її таутомерна або стереоізомерна форма: 2 (19) 1 3 82205 4 або Z', Z2 , Z 3 і Z4 незалежно означають СН, 5-7-членне насичене або ненасичене кільце, що CR2 або N; містить від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з гр упи, R1означає С1-6алкіл, що необов'язково яка включає N, і необов'язково містить від 1 до 3 містить як замісники 1, 2 чи 3 атоми галогену, або замісників, вибраних з групи, що включає R101, одне з таких кілець, вибраних із групи, яка включає де: циклопропіл, циклогексил, піперидиніл, R101 означає галоген, карбокси, аміно-, Nпіперазиніл, піроліл, піразоліл, фурил, тієніл, (C1-6алкіл)аміно-, N,N-ді(С1-6алкіл)аміно-, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, амінокарбоніл, N-(С1-6алкіл)амінокарбоніл, N,Nімідазоліл, ізоімідазоліл, піразоліл, 1,2,3ді(С1-6алкіл)амінокарбоніл, С1-6алкіл і С 1-6алкокси; тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, R2 означає гідрокси, галоген, нітро-, ціано1,3,4-тіадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4, аміно-, N-(С1-6алкіл)аміно-, N,N-ді(C1-6алкіл)амінооксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4, N-(гідроксіС 1-6алкіл)аміно-, N-(гідроксіС 1-6алкіл)-Nоксадіазоліл, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,2,5(С1-6алкіл)аміно-, С1-6ацилокси, аміноС 1-6ацилокси, триазол, 1,3,4-триазол, феніл, піридил, піразиніл, С3-6алкеніл, феніл, піримідиніл, піридазиніл, 1-бензотіофеніл, 5-7-членне насичене або ненасичене бензотіазоліл, бензимідазоліл, 3Н-імідазо[4,5гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 2 b]піридиніл, бензотриазоліл, індоліл, індазоліл, гетероатомів, вибраних з групи, яка включає О і N, імідазо[1,2-а]піридиніл, хінолініл і 1,8і необов'язково містить як замісники гідрокси, С1нафтиридиніл, де: 6алкіл, N-(C 1-6ацил)аміно-, феніл, фенілС 1-6алкіл, С1-6алкіл, що необов'язково містить як замісники зазначені кільця необов'язково містять від R21, 1 до 3 замісників, вибраних з гр упи, яка включає або гідрокси, галоген, нітро-, ціаногрупу, карбокси, С1-6алкокси; що необов'язково містить як замісники аміно-, N-(С1-6алкіл)аміно-, N,N-ді(С1-6алкіл)аміно-, R21, N-(С1-6ацил)аміно-, N-(C1-6алкоксикарбоніл)аміно-, де: N-(форміл)-N-(C1-6алкіл)аміно-, N[N,N-ді(C1R21 означає ціаногрупу, 1, 2 чи 3 атоми N[N,N-ді(C16алкіл)амінометилен]аміно-, галогену, гідрокси, аміно-, N-(C1-6алкіл)аміно-, N,NС1- 6алкілтіо, 6алкіл)аміно(C 2-6алкеніл)аміногрупу, ді(С1-6алкіл)аміно-, С1-6алкокси, гідроксіС1-6алкокси, С1-6алкансульфоніл, сульфамоїл, С1-6алкокси, С1-C(O)-R201, -NHC(O)-R201, С3-8циклоалкіл, 6алкоксикарбоніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, фталімідил, 2-оксо-1,3-оксазолідиніл, феніл або 5піролідиніл, піридил, фенілС 1-6алкоксикарбоніл, чи 6-членне насичене або ненасичене тіазоліл, що необов'язково містить як замісник гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 4 піридил, піперазиніл, що необов'язково містить як гетероатомів, вибраних з групи, яка включає О і N, замісники С 1-6алкіл або С 1-6алкокси і С 1-6алкіл, що і необов'язково містить як замісники гідрокси, С1необов'язково містить як замісники 1, 2 чи 3 атоми галогену; 6алкіл, N-(С 1-6ацил)аміногрупу або бензил, де: R2 означає гідрокси, галоген, нітро-, 201 R означає гідрокси, аміно-, N-(С1ціаногрупу, аміно-, N-(C1-6алкіл)аміно-, NN,N-ді(С1-6алкіл)аміно-, N(гідроксіС1-6алкіл)аміно-, N,N-ді(С1-6алкіл)аміно-, N6алкіл)аміно-, (галогенфенілС1-6алкіл)аміногрупу, С1-6алкіл, (гідроксіС1-6алкіл)-N-(С1-6алкіл)аміногрупу, С2аміноС 1-6алкіл, С1-6алкокси, 5- або 6-членне 6алкеніл, С 1-6ацилокси, аміноС 1-6ацилокси, фурил, насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, морфоліно, феніл, піперидино, піролідиніл, що що містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з необов'язково містить як замісник С 1групи, яка включає О і N; 6ациламіногрупу, піперидино, що необов'язково R3 означає водень, галоген, амінокарбоніл містить як замісники гідрокси, С1-6алкіл, або С1-6алкіл, що необов'язково містить як піперазиніл, що необов'язково містить як замісники замісники фенілС1-6алкокси або 1, 2 чи 3 атоми С1-6алкіл, С1-6алкіл, що необов'язково містить як галогену; замісники ціаногрупу, 1,2 чи 3 атоми галогену, R4 означає водень або С1-6алкіл; гідрокси, аміно-, N-(С1-6алкіл)аміно-, N,N-ді(С1R5 означає водень або С1-6алкіл; і С3-6циклоалкіл, тетразоліл, 6алкіл)аміногрупу, R6 означає галоген, водень або С1-6алкіл тетрагідропіраніл, морфоліно, фталімідил, 2-оксоабо їх фізіологічно прийнятні солі. 1,3-оксазолідиніл, феніл, -С(O)-R201, піролідиніл, 2. Конденсована похідна азолпіримідину що необов'язково містить як замісник С 1формули (І), її та утомерна або стереоізомерна 6ациламіногрупу, піперидино, що необов'язково форма або їх фізіологічно прийнятні солі за п. 1, містить як замісники гідрокси, С1-6алкіл, де: R3 означає водень, галоген, С1-6алкіл, що 5 6 Х означає CR R або NH; необов'язково містить як замісники фенілС 1Y1 означає CR3 або N; 6алкокси або 1, 2 чи 3 атоми галогену; 2 R4 означає водень або С1-6алкіл; Y3 означає хімічний зв'язок між Y R5 означає водень або С1-6алкіл; і одинарний зв'язок або подвійний зв'язок, R6 означає водень, галоген або С1-6алкіл. Y2 Y3 означає подвійний за умови, що якщо 3. Конденсована похідна азолпіримідину зв'язок, то формули (І), її та утомерна або стереоізомерна Y2 і Y3 означають CН, і форма або їх фізіологічно прийнятні солі за п. 1, Y2 Y3 означає одинарний зв'язок, де якщо Х означає CR5R6 або NH; то Y2 і Y3 незалежно означають CR3R4; 5 82205 6 Y1означає N; піперазиніл, що необов'язково містить як замісники Y2 і Y3 означають CR3R4; бензил; R3 означає водень; Y2 Y3 означає хімічний зв'язок між R4 означає водень; одинарний зв'язок; R5 означає водень; і Z4 означає СН; R6 означає водень. Z1, Z2 і Z3 незалежно означають СН, CR2 4. Конденсована похідна азолпіримідину або N; формули (І), її та утомерна або стереоізомерна R1означає С1-6алкіл, що необов'язково форма або їх фізіологічно прийнятні солі за п. 1, містить як замісники 1, 2 чи 3 атоми галогену, або де одне з таких кілець, вибраних із групи, яка включає Х означає CR5R6 або NH; циклопропіл, циклопентил, циклогексил, Y1означає N; піперидиніл, піперазиніл, піроліл, піразоліл, фурил, Y2 і Y3 означають СR3R4; тієніл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, 2 Y3 означає імідазоліл, ізоімідазоліл, піразоліл, 1,2,3хімічний зв'язок між Y тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, одинарний зв'язок; 1,3,4-тіадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4Z4 означає СН; оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4Z1, Z 2 і Z3 незалежно означають N, СН або оксадіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, CR2; 1,2,5-триазоліл, 1,3,4-триазоліл, феніл, піридил, R1 означає циклопропіл, циклопентил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, 1циклогексил, 2-фурил, 3-фурил, імідазоліл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензимідазоліл, 3Нпіримідиніл, піридазиніл, піперазиніл, 1,2,3імідазо[4,5-b]піридиніл, бензотриазоліл, індоліл, тіадіазоліл, 1,3-бензотіазоліл, хіноліл, 3Ніндазоліл, імідазо[1,2-а]піридиніл, хінолініл і 1,8імідазо[4,5-b]піридиніл, 1Н-пірол-2-іл, що нафтиридиніл, необов'язково містить як замісники С 1-6алкіл, де 1Н-пірол-3-іл, що необов'язково містить як зазначені кільця необов'язково містять від замісники С1-6алкіл, 1 до 3 замісників, вибраних з гр упи, яка включає піразоліл, що необов'язково містить як замісники 1 гідрокси, галоген, нітро-, ціаногрупу, карбокси, або 2 групи С1-6алкіл, аміно-, N-(С1-6алкіл)аміно-, N-(гідроксіС 1ізоксазоліл, що необов'язково містить як замісники N,N-ді(С1-6алкіл)аміно-, N,N-(С11 або 2 групи С1-6алкіл, 6алкіл)аміно-, N-(C1-6алкоксикарбоніл)аміно-, N2-тієніл, що необов'язково містить як замісники 6ацил)аміно-, (форміл)-N-(C1-6алкіл)аміно-, N,N-ді(С1хлор, нітро-, ціаногрупу або С1-6алкіл, N-(С13-тієніл, що необов'язково містить як замісники 6алкіл)аміно(С 2-6алкеніл)аміно, N[N,N-ді(С1хлор, нітро-, ціаногрупу або С1-6алкіл, 6алкан)сульфоніламіно-, піперидиніл, що необов'язково містить як 6алкіл)амінометилен]аміногрупу, С 1-6алкілтіо, С 1замісники С 1-6алкоксикарбоніл або 6алкансульфоніл, сульфамоїл, С 1-6алкокси, С 1бензилоксикарбоніл, феніл, що необов'язково 6алкоксикарбоніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, піролідиніл, піридил, фенілС 1-6алкоксикарбоніл, містить від 1 до 3 замісників, вибраних з групи, яка піперазиніл, що необов'язково містить як замісники включає фтор, хлор, гідрокси, нітро-, ціаногрупу, С1-6алкіл або С1-6алкоксил і С 1-6алкіл, що карбокси, С1-6алкіл, С1-6алкокси, С1необов'язково містить як замісники 1, 2 чи 3 атоми 6алкоксикарбоніл, аміно-, N(С 1-6алкіл)аміно-, N-(C 1галогену; 6ацил)аміно-, N-(С 1-6алкоксикарбоніл)аміно-, N,NR2 означає галоген, гідрокси, нітро-, ціаноді(С1-6алкіл)аміно-, N-(форміл)-N-С1, аміно-, N-(С1-6алкіл)аміно-, N,N-ді(C1-6алкіл)аміно6алкіламіногрупу, С 1-6алкілтіо, С 1-6алкансульфоніл, , N-(гідроксіC1-6алкіл)-N-(C1-6алкіл)аміногрупу, (С2сульфамоїл, піроліл, імідазоліл, піразоліл і піперазиніл, що необов'язково містить як замісники 6)алкеніл, фурил, піперидино, морфоліно, феніл, піролідиніл, що необов'язково містить як замісник С1-6алкіл, N-(C1-6ацил)аміно-, піперидино, що необов'язково піридил, що необов'язково містить 1 або 2 містить як замісники гідрокси, піперазиніл, що замісники, вибрані з групи, яка включає хлор, необов'язково містить як замісники С1-6алкіл, гідрокси, карбокси, С1-6алкокси, С1-6алкілтіо, амінофенілС 1-6алкіл; , N-(С1-6алкіл)аміно-, N-(гідроксіС 1-6алкіл)аміно-, С1-6алкіл, що необов'язково містить як замісники N,N-ді(С1-6алкіл)аміно-, N-(С1-6ацил)аміно-, N-(C1аміно-, ціаногрупу, С1-6алкоксикарбоніл, N[N,N-ді(С16алкан)сульфоніламіно-, морфоліно або 1, 2 чи 3 атоми галогену, 6алкіл)амінометилен]аміногрупу, і або С1-6алкіл, що необов'язково містить як замісники 3 С1-6алкокси, що необов'язково містить як замісники атоми галогену, гідрокси, ціаногрупу, карбокси, С1-6алкокси, С1піразиніл, що необов'язково містить як замісники С1-6алкоксикарбоніл, аміно-, N-(C1С1-6алкіл, 1,3-триазоліл, що необов'язково містить 6ацил, 1 або 2 замісники, вибрані з групи, що включає С16алкіл)аміногрупу, N-(C 1-6алкіл)амінокарбоніл, N,Nді(С1-6алкіл)аміногрупу, N,N-ді(С1піридил і N-(C 16алкіл, амінокарбоніл, аміноС16алкіл)амінокарбоніл, 6алкоксикарбоніл)аміногрупу, N-(галогенбензил)амінокарбоніл, індоліл, що необов'язково містить як замісники С 16алкілкарбоніл, гідроксіС1-6алкокси, С3-6циклоалкіл, морфоліно, 6алкіл, морфолінокарбоніл, піролідиніл, піроліл, бензимідазоліл, що необов'язково містить як піперидино, фталімідил, замісники С1-6алкіл або тригалогенС1-6алкіл, або 7 82205 8 1,2,3-бензотриазоліл, що необов'язково містить як хлор, гідрокси, нітро-, ціаногрупу, карбокси, С1замісники С1-6алкіл, 6алкіл, С 1-6алкокси, С 1-6алкоксикарбоніл, аміно-, N1,8-нафтиридиніл, що необов'язково містить як (С1-6алкіл)аміно-, N-(С1-6ацил)аміно-, N-(C 1замісники С1-6алкіл, що необов'язково містить як N,N-ді(С1-6алкіл)аміно-, 6алкоксикарбоніл)аміно-, замісники 3 атоми галогену, N-(форміл)-N-С1-6алкіламіногрупу, С1-6алкілтіо, С1С1-6алкіл, що необов'язково містить як замісники 6алкансульфоніл, сульфамоїл, піроліл, імідазоліл, три атоми галогену; піразоліл і піперазиніл, що необов'язково містить R2 означає фтор, хлор, бром, гідрокси, як замісники С 1-6алкіл, нітрогрупу, вініл, ціано-, аміногрупу, піридил, що необов'язково містить 1 або 2 аміноацетокси, N-(С1-6алкіл)аміно-, N,N-ді(С1замісники, вибрані з групи, яка включає хлор, N-(гідроксіС 1-6алкіл)-N-(С1гідрокси, карбокси, С1-6алкокси, С1-6алкілтіо, аміно6алкіл)аміно-, 2-фурил, піперидино, , N-(С1-6алкіл)аміно-, N-(гідроксіС 1-6алкіл)аміно-, 6алкіл)аміногрупу, морфоліно, феніл, піролідиніл, що необов'язково N,N-ді(С1-6алкіл)аміно-, N-(С1-6ацил)аміно-, N-(C1містить як замісник ацетамідогрупу, N[N,N-ді(С16алкан)сульфоніламіно-, піперидино, що необов'язково містить як замісники 6алкіл)амінометилен]аміногрупу, і С 1-6алкіл, що гідрокси, необов'язково містить як замісники 3 атоми піперазиніл, що необов'язково містить як замісники галогену, метил, бензил, піразиніл, що необов'язково містить як замісники С1-6алкіл, що необов'язково містить як замісники С1-6алкіл, 1,3-тіазоліл, що необов'язково містить 1 ціаногрупу, 3 атоми фтору, карбокси, або 2 замісники, вибрані з групи, що включає С1метоксикарбоніл, амінокарбоніл, третпіридил і N-(С16алкіл, бутоксикарбоніл, тетрагідропіраніл або морфоліно, індоліл, що 6алкоксикарбоніл)аміногрупу, С1-6алкокси, що необов'язково містить як замісники необов'язково містить як замісники С1-6алкіл, гідрокси, ціаногрупу, метокси, метоксикарбоніл, бензимідазоліл, що необов'язково містить як трет-бутоксикарбоніл, карбокси, аміноацетил, замісники С1-6алкіл або тригалогенС1-6алкіл, диметиламіногрупу, амінокарбоніл, 1,2,3-бензотриазоліл, що необов'язково містить як метиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл, замісники С 1-6алкіл, 1,8-нафтиридиніл, що ізопропіламінокарбоніл, необов'язково містить як замісники С 1-6алкіл, що фторбензиламінокарбоніл, циклопропіл, необов'язково містить як замісники 3 атоми піролідиніл, піперидино, тетрагідропіраніл, галогену, морфоліно, морфолінокарбоніл, 2-оксо-1,3С1-6алкіл, що необов'язково містить як замісники оксазолідин-4-іл, фталімід-N-ил, три атоми галогену; R3 означає водень; R2 означає фтор, хлор, бром, гідрокси, 4 R означає водень; нітрогрупу, вініл, ціано-, аміногрупу, R5означає водень; і аміноацетокси, N-(С1-6алкіл)аміно-, N,N-ді(С1R6 означає водень. N-(гідроксіС 1-6алкіл)-N-(С16алкіл)аміно-, 5. Конденсована похідна азолпіримідину 2-фурил, піперидино, 6алкіл)аміногрупу, формули (І), її та утомерна чи стереоізомерна морфоліно, феніл, форма або їх фізіологічно прийнятні солі за п. 1, піролідиніл, що необов'язково містить як замісник де ацетамідогрупу, Х означає CR5R6 або NH; піперидино, що необов'язково містить як замісники Y1 означає N; гідрокси, Y2 і Y3 означають CR3R4; піперазиніл, що необов'язково містить як замісники метил, бензил, Y2 Y3 означає хімічний зв'язок між С1-6алкіл, що необов'язково містить як замісники одинарний зв'язок; 3 4 ціаногрупу, 3 атоми фтору, карбокси, Z і Z означають СН; метоксикарбоніл, амінокарбоніл, третZ1 і Z 2 незалежно означають СН або CR2; 1 бутоксикарбоніл, тетрагідропіраніл або морфоліно, R означає циклопропіл, циклопентил, або циклогексил, 2-фурил, 3-фурил, імідазоліл, 1НС1-6алкокси, що необов'язково містить як замісники пірол-2-іл, 1Н-пірол-3-іл, піримідиніл, піридазиніл, гідрокси, ціаногрупу, метокси, метоксикарбоніл, піперазиніл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,3-бензотіазоліл, трет-бутоксикарбоніл, карбокси, аміноацетил, хіноліл, 3Н-імідазо[4,5-b]піридиніл, диметиламіногрупу, амінокарбоніл, піроліл, що необов'язково містить як замісники С 1метиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл, алкіл, піразоліл, що необов'язково містить як 6 ізопропіламінокарбоніл, замісники 1 або 2 групи С1-6алкіл, ізоксазоліл, що фторбензиламінокарбоніл, циклопропіл, необов'язково містить як замісники 1 або 2 групи піролідиніл, піперидино, тетрагідропіраніл, С1-6алкіл, морфоліно, морфолінокарбоніл, 2-оксо-1,32-тієніл, що необов'язково містить як замісники оксазолідин-4-іл, фталімід-N-ил; хлор, нітро-, ціаногрупу або С1-6алкіл, R3 означає водень; 3-тієніл, що необов'язково містить як замісники R4 означає водень; хлор, нітро-, ціаногрупу або С1-6алкіл, R5 означає водень; і піперидиніл, що необов'язково містить як R6 означає водень. замісники С 1-6алкоксикарбоніл або 6. Конденсована похідна азолпіримідину бензилоксикарбоніл, формули (І), її та утомерна чи стереоізомерна феніл, що необов'язково містить від 1 до 3 форма або їх фізіологічно прийнятні солі за п. 1, замісників, вибраних з групи, яка включає фтор, 9 де Х означає CR5R6 або NH; Y1 означає N; Y2 і Y3 означають СR3R4; 2 хімічний зв'язок між Y 82205 10 6алкіл)-N-(С 1-6алкіл)аміногрупу, Y3 означає одинарний зв'язок; Z1 і Z 4 означають СН; Z2 і Z 3 незалежно означають СН або CR2; R1 означає циклопропіл, циклопентил, циклогексил, 2-фурил, 3-фурил, імідазоліл, 1Нпірол-2-іл, 1Н-пірол-3-іл, піримідиніл, піперазиніл, піридазиніл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,3-бензотіазоліл, хіноліл, 3Н-імідазо[4,5-b]піридиніл, піроліл, що необов'язково містить як замісники С 16алкіл, піразоліл, що необов'язково містить як замісники 1 або 2 групи С1-6алкіл, ізоксазоліл, що необов'язково містить як замісники 1 або 2 групи С1-6алкіл, 2-тієніл, що необов'язково містить як замісники хлор, нітро-, ціаногрупу або С1-6алкіл, 3-тієніл, що необов'язково містить як замісники хлор, нітро-, ціаногрупу або С1-6алкіл, піперидиніл, що необов'язково містить як замісники С 1-6алкоксикарбоніл або бензилоксикарбоніл, феніл, що необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних з групи, яка включає фтор, хлор, гідрокси, нітро-, ціаногрупу, карбокси, С16алкіл, С 1-6алкокси, С 1-6алкоксикарбоніл, аміно-, N(С1-6алкіл)аміно-, N-(С1-6ацил)аміно-, N-(C 1N,N-ді(C1-6алкіл)аміно-, 6алкоксикарбоніл)аміно-, N-(форміл)-N-С1-6алкіламіногрупу, С1-6алкілтіо, С16алкансульфоніл, сульфамоїл, піроліл, імідазоліл, піразоліл і піперазиніл, що необов'язково містить як замісники С 1-6алкіл, піридил, що необов'язково містить 1 або 2 замісники, вибрані в групи, яка включає хлор, гідрокси, карбокси, С1-6алкокси, С1-6алкілтіо, аміно, N-(С1-6алкіл)аміно-, N-(гідроксіС 1-6алкіл)аміно-, N,N-ді(С1-6алкіл)аміно-, N-(С1-6ацил)аміно-, N-(C1N[N,N-ді(С16алкан)сульфоніламіно-, С16алкіл)амінометилен]аміногрупу, і С1-6алкіл, що 6алкоксифенілС 1-6алкокси необов'язково містить як замісники 3 атоми галогену, піразиніл, що необов'язково містить як замісники С1-6алкіл, 1,3-триазоліл, що необов'язково містить 1 або 2 замісники, вибрані в групи, яка включає С1-6алкіл, піридил і N-(C1-6алкоксикарбоніл)аміногрупу, індоліл, що необов'язково містить як замісники С 16алкіл, бензимідазоліл, що необов'язково містить як замісники С1-6алкіл або тригалогенС1-6алкіл, 1,2,3-бензотриазоліл, що необов'язково містить як замісники С 1-6алкіл, 1,8-нафтиридиніл, що необов'язково містить як замісники С 1-6алкіл, що необов'язково містить як замісники 3 атоми галогену, С1-6алкіл, що необов'язково містить як замісники три атоми галогену; R2 означає фтор, хлор, бром, гідрокси, нітрогрупу, вініл, ціано-, аміногрупу, аміноацетокси, N-(С16алкіл)аміно-, N,N-ді(С 1-6алкіл)аміно-, N-(гідроксіС 1 2-фурил, піперидино, морфоліно, феніл, піролідиніл, що необов'язково містить як замісник ацетамідогрупу, піперидино, що необов'язково містить як замісники гідрокси, піперазиніл, що необов'язково містить як замісники метил, бензил, С1-6алкіл, що необов'язково містить як замісники ціаногрупу, 3 атоми фтору, карбокси, метоксикарбоніл, амінокарбоніл, третбутоксикарбоніл, тетрагідропіраніл або морфоліно, або С1-6алкокси, що необов'язково містить як замісники гідрокси, ціаногрупу, метокси, метоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, карбокси, аміноацетил, диметиламіногрупу, амінокарбоніл; метиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл, ізопропіламінокарбоніл, фторбензиламінокарбоніл, циклопропіл, піролідиніл, піперидино, тетрагідропіраніл, морфоліно, морфолінокарбоніл, тетразоліл, 2оксо-1,3-оксазолідин-4-іл, фталімід-N-ил; R3 означає водень; R4 означає водень; R5 означає водень; і R6 означає водень. 7. Конденсована похідна азолпіримідину формули (І), її та утомерна чи стереоізомерна форма або їх фізіологічно прийнятні солі за п. 1, де Х означає CR5R6 або NH; Y1означає N; Y2 і Y3 означають СR3R4; 2 Y3 означає хімічний зв'язок між Y одинарний зв'язок; Z3 і Z 4 означають СН; Z1 і Z 2 незалежно означають СН або CR2; R1 означає 3Н-імідазо[4,5-b]піридиніл, бензимідазоліл, піридил, що необов'язково містить як замісники гідрокси, аміно- або метилсульфоніламіногрупу, або 1,3-тіазоліл, що необов'язково містить як замісник 1 або 2 метильні групи; R2 означає фтор, хлор, бром, морфоліно, піперазиніл, метилпіперазиніл, метил, трифторметил або С 1-6алкокси, що необов'язково містить як замісники гідрокси, ціаногрупу, карбокси, диметиламінокарбоніл, тетрагідропіраніл, морфоліно, морфолінокарбоніл, тетразоліл або фталімід-N-ил; R3 означає водень; R4 означає водень; R5 означає водень; і R6 означає водень. 8. Конденсована похідна азолпіримідину формули (І), її та утомерна чи стереоізомерна форма або їх фізіологічно прийнятні солі за п. 1, Х означає CR5R6 або NH; Y1 означає N; Y2 і Y3 означають CR3R4; 2 Y3 означає хімічний зв'язок між Y одинарний зв'язок; Z1, Z3 і Z4 означають СН; Z2 означає CR2; 11 82205 12 R1 означає 3Н-імідазо[4,5-b]піридиніл, N-(8,9-диметокси-2,3-дигідроімідазо[1,2бензимідазоліл, с]хіназолін-5-іл)-5-гідроксинікотинамід; піридил, що необов'язково містить як замісники 5-гідрокси-N-(7-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2гідрокси, аміно- або метилсульфоніламіногрупу, с]хіназолін-5-іл)нікотинамід; або N-(7,8-диметокси-2,3-дигідроімідазо[1,21,3-тіазоліл, що необов'язково містить як замісник с]хіназолін-5-іл)-5-[(41 або 2 метильні групи, метоксибензил)окси]нікотинамід; R2 означає фтор, хлор, бром, морфоліно, N-(7,8-диметокси-2,3-дигідроімідазо[1,2піперазиніл, метилпіперазиніл, метил, с]хіназолін-5-іл)-5-гідроксинікотинамід; трифторметил, С1-6алкокси, що необов'язково 5-гідрокси-N-[8-(трифторметил)-2,3містить як замісники гідрокси, ціаногрупу, дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5-іл]нікотинамід; карбокси, диметиламінокарбоніл, N-(7-бром-8-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2тетрагідропіраніл, морфоліно, морфолінокарбоніл, с]хіназолін-5-іл)нікотинамід; тетразоліл або фталімід-N-ил; 6-аміно-N-(8-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2R3 означає водень; с]хіназолін-5-іл)нікотинамід; R4 означає водень; 1-(1Н-бензимідазол-5-іл)-2-(8,9-диметокси-2,3R5 означає водень; і дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5-іл)етиленол; R6 означає водень. 2-(8,9-диметокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін9. Конденсована похідна азолпіримідину 5-іл)-1-(2,4-диметил-1,3-тіазол-5-іл)етиленол; формули (І), її та утомерна чи стереоізомерна N-(9-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5форма або їх фізіологічно прийнятні солі за п. 1, іл)-1Н-бензимідазол-5-карбоксамід; де зазначена похідна вибрана з групи, яка включає N-(8-бром-2,3-дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5такі сполуки: іл)нікотинамід; N-(7,8-диметокси-2,3-дигідроімідазо[1,2N-(8-бром-2,3-дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5-іл)с]хіназолін-5-іл)нікотинамід; 1Н-бензимідазол-5-карбоксамід; 2-(7,8-диметокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-с]хіназолінN-(8-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-55-іл)-1-піридин-3-ілетиленол; іл)-1Н-бензимідазол-5-карбоксамід; N-(7,8-диметокси-2,3-дигідроімідазо[1,2N-(8-метил-2,3-дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5-іл)с]хіназолін-5-іл)-1Н-бензимідазол-5-карбоксамід; 1Н-бензимідазол-5-карбоксамід; 6-(ацетамідо)-N-(7,8-диметокси-2,3N-[8-(трифторметил)-2,3-дигідроімідазо[1,2дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5-іл)нікотинамід; с]хіназолін-5-іл]-1Н-бензимідазол-5-карбоксамід; N-{5-[2-(7,8-диметокси-2,3-дигідроімідазо[1,2N-(7-фтор-2,3-дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5-іл)с]хіназолін-5-іл)-1-гідроксивініл]піридин-21Н-бензимідазол-5-карбоксамід; іл}ацетамід; N-(7-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-52-({5-[2-гідрокси-2-піридин-3-ілвініл]-7-метокси-2,3іл)нікотинамід; дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-8-іл}окси)-N,NN-(8-хлор-2,3-дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5-іл)диметилацетамід; 1Н-бензимідазол-5-карбоксамід; 2-[7-метокси-8-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілметокси)6-(ацетамідо)-N-(8-морфолін-4-іл-2,32,3-дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5-іл]-1-піридин-3дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5-іл)нікотинамід; ілетиленол; 1-(1Н-бензимідазол-5-іл)-2-(8-морфолін-4-іл-2,32-[8-(2-гідроксіетокси)-7-метокси-2,3дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5-іл)етиленол; дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5-іл]-1-піридин-3N-{5-[1-гідрокси-2-(8-морфолін-4-іл-2,3ілетиленол; дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5-іл)вініл]піридин-2({5-[2-гідрокси-2-піридин-3-ілвініл]-7-метокси-2,3іл}ацетамід; дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-8-іл}окси)оцтова 6-метил-N-(8-морфолін-4-іл-2,3-дигідроімідазо[1,2кислота; с]хіназолін-5-іл)нікотинамід; 4-({5-[2-гідрокси-2-піридин-3-ілвініл]-7-метокси-2,31-(1Н-бензимідазол-5-іл)-2-[8-(4-метилпіперазин-1дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-8-іл}окси)бутанова іл)-2,3-дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5-іл]етиленол; кислота; N-(2,3-дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5-іл)-3Н({5-[2-гідрокси-2-піридин-3-ілвініл]-7-метокси-2,3імідазо[4,5-b]піридин-6-карбоксамід; дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-8N-(7,8-диметокси-2,3-дигідроімідазо[1,2іл}окси)ацетонітрил; с]хіназолін-5-іл)-3Н-імідазо[4,5-b]піридин-62-[7-метокси-8-(2Н-тетразол-5-ілметокси)-2,3карбоксамід; дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5-іл]-1-піридин-3N-[7-(трифторметил)-2,3-дигідроімідазо[1,2ілетиленол; с]хіназолін-5-іл]-1Н-бензимідазол-5-карбоксамід; 2-[7-метокси-8-(4-морфолін-4-іл-4-оксобутокси)N-(7,9-диметокси-2,3-дигідроімідазо[1,22,3-дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5-іл]-1-піридин-3с]хіназолін-5-іл)-1Н-бензимідазол-5-карбоксамід; ілетиленол; N-{5-[2-(7,9-диметокси-8-метил-2,35-[1-гідрокси-2-(8-морфолін-4-іл-2,3дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5-іл)-1дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5-іл)вініл]піридин-3гідроксивініл]піридин-2-іл}ацетамід; ол; N-{5-[2-(7-бром-9-метил-2,3-дигідроімідазо[1,2N-(2,3-дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5-іл)-5с]хіназолін-5-іл)-1-гідроксивініл]піридин-2гідроксинікотинамід; іл}ацетамід і 6-(ацетамідо)-N-(7,9-диметокси-8-метил-2,32-(8,9-диметокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-с]хіназоліндигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5-іл)нікотинамід; 5-іл)-1-піридин-3-ілетиленол. 13 82205 14 10. Лікарський засіб, що має властивості розладу або захворювання, пов’язаного з інгібітора фосфатидилінозитол-3-кінази (РІ3К), що активністю РІ3К. містить як активний інгредієнт конденсовану 14. Застосування конденсованої похідної похідну азолпіримідину, її таутомерну або азолпіримідину формули І, її таутомерної або стереоізомерну форму або її фізіологічно стереоізомерної форми або її фізіологічно прийнятну сіль, вказану в п. 1. прийнятної солі, вказаної в п. 1, для виготовлення 11. Лікарський засіб за п. 10, що лікарського засобу для лікування і/або запобігання додатково містить один або більшу кількість розладу або захворювання, пов’язаного з фармацевтично прийнятних наповнювачів. активністю РІ3К- g . 12. Лікарський засіб за п. 10, в якому 15. Спосіб інгібування РІ3К шляхом конденсована похідна азолпіримідину, її введення ефективної кількості сполуки формули І, таутомерна або стереоізомерна форма або її вказаної в п. 1. фізіологічно прийнятна сіль є інгібітором РІ3К- g . 16. Спосіб інгібування РІ3К- g шляхом 13. Застосування конденсованої похідної введення ефективної кількості сполуки формули І, азолпіримідину формули І, її таутомерної або вказаної в п. 1. стереоізомерної форми або її фізіологічно прийнятної солі, вказаної в п. 1, для виготовлення лікарського засобу для лікування і/або запобігання Даний винахід стосується нових конденсованих похідних азолпіримідину, способів їх одержання та фармацевтичних композицій, які їх містять. Конденсовані похідні азолпіримідину, що відповідають цьому винаходу, мають підвищену активність при інгібуванні фосфо тидилінозитол-3-кінази (PI3K), особливо при інгібуванні PI3K-g, та можуть використовува тися для профілактики і лікування захворювань, пов'язаних з активністю PI3K, і особливо - PI3K-g. Точніше, конденсовані похідні азолпіримідину, що відповідають цьому винаходу, можуть застосовуватись для лікування і профілактики таких захворювань: запальних та імунорегуляторних захворювань, таких як астма, атопічний дерматит, риніт, алергійні захворювання, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), септичний шок, захворювань суглобів, аутоімунних патологій, таких як ревматоїдний артрит і хвороба Грейвса, раку, порушення скорочувальної здатності міокарда, серцевої недостатності, тромбоемболії, ішемії й атеросклерозу. Сполуки, що відповідають цьому винаходу, є застосовними для лікування легеневої гіпертензії, ниркової недостатності, гіпертрофії серця, а також нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, діабету й вогнищевої ішемії, оскільки в людей і тварин ці захворювання також пов'язані з активністю PI3K. Вважається, що шляхи сигнальної трансдукції, що йдуть від хемоатрактантних рецепторів, є важливими мішенями в керуванні рухливістю лейкоцитів при запальних захворюваннях. Перенос лейкоцитів керується хемоатрактантними факторами, що активують рецептори, пов'язані з G-білком (GPCR), і таким чином запускають складну послідовність наступних клітинних подій. Сигнальна трансдукція по одному з цих шля хів, що приводить до мобілізації вільного внутрішньоклітинного Са 2+, реорганізації цитоскелету і спрямованому руху, з умовлюється ліпідними вторинними месенджерами, які утворилися внаслідок активності фосфоінозитид3-кінази (PI3K) [1, 2]. PI3K фосфорилює D3-гідроксил мембранного фосфоліпіду фосфатидилінозит-4,5-біфосфату (PtdIns(4,5)P2) з утворенням фосфа тидилінозитол3,4,5-трифосфату (PtdIns(3,4,5)P3). Згідно зі специфічністю субстрату і стр уктурою білка сімейство PI3K утворює три класи [4-6]. Для переносу лейкоцитів особливо важливим є клас І PDKs, що бере участь в індукованих рецептором відповідях клітин зони запалення; у свою чергу, він поділяється на підкласи ІА (рі 10α β δ) та IB (pi 10γ). Ферменти класу ΙΑ (p110a b d) асоціюються з адаптерною субодиницею р85, що містить два домени SH2, з утворенням гетеродимерного комплексу. Цей комплекс здатний перебудовува ти фосфо тирозинові мотиви ΥxxΜ, що приводить до асоціації з тирозинкіназами рецептора і подальшої активації ферменту за допомогою тирозинкіназ рецептора [1, 2]. Вважається, що підтипи класу ІА пов'язані з проліферацією клітин і канцерогенезом. Підтип ІА при прояві своєї ферментної активності зв'язується з активованим онкогеном ras, що виявляється в багатьох ракових пухлинах. Також виявлено, що і р110a , і b відіграють важливу роль у рості ракових пухлин людини [3]. Ферменти класу IB (p110g), експресія яких в основному обмежена лейкоцитами, активуються bg-комплексом G-білка і діють після 7 трансмембранними хемоатрактантних рецепторів [7-9]. Адаптерний білок р101, що не виявляє подібності з будь-яким іншим відомим білком, необхідний для вироблення відповіді р110g (ΡΙ3Κg) на вплив bg-комплексу G-білка [10-12]. Недавні дослідження, проведені на мишах, у яких була відсутня функціональна PI3Kg (миші PI3Kg -/-) і які були життєздатними, фертильними і мали нормальну тривалість життя за звичайних для мишей умов, показали, що при стимуляції агоністами GPCR, такими як fMLP, C5a чи IL-8, нейтрофіли не здатні продукувати PtdIns(3,4,5)P3. 15 82205 16 Це показало, що ΡΒΚγ є єдиною PI3K, що Інгібітор PI3K, який, як припускається, блокує зв'язується з цими GPCR у цих клітинах [13-16]. трансдукцію сигналів від GPCR і активацію різних Крім того, PtdIns(3,4,5)P3-залежна активація імунокомпетентних клітин, повинен мати широкий протеїнкінази В (РКВ) у ци х нейтрофілах також не профіль протизапального впливу та потенційну відбувалася, тоді як РKВ все ж могла активуватися застосовність для лікування запальних та GM-CSF або зимозаном, покритим Ig/С3b, за імунорегуляторних захворювань [2], включаючи астму, атопічний дерматит, риніт, алергійні допомогою р110a, b чи d. У той самий час опосередковувані G-білком відповіді, такі як захворювання, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), септичний шок, активація PLCP , не порушувалися. У мишей ΡΙ3Κg захворювання суглобів, аутоімунні патології, такі -/порушувався розвиток тимоцитів і як ревматоїдний артрит і хвороба Грейвса, діабет, збільшувалася кількість нейтрофілів, моноцитів та рак, порушення скорочувальної здатності еозинофілів [14]. Крім того, для нейтрофілів і міокарда, тромбоемболію [18] і атеросклероз. макрофагів, виділених з мишей ΡΙ3Κg -/-, Виявлено деякі інгібітори РІ3-кінази: спостерігалися серйозні порушення міграції й вортманін, вперше виділений, як грибний токсин з окисний вибух (respiratory burst) у відповідь на Реnісіllium wortmannii [19], споріднений, але менш вплив агоністів GPCR і хемотаксичних факторів повно охарактеризований деметоксивіридин і [14, 16]. Також досліджено експресію ΡΙ3Κg у LY294002, морфолінова похідна кверцитину трансгенних мишей, які експресують зелений інгібітор кінази [20], що має широкий спектр дії. флуоресцентний білок (GFP) під контролем У [патенті США №3644354] розкриті 5-заміщені ендогенного стимулятора PI3Kg. GFP виявлений у 2,3-дигідроімідазо[1,2-e]хіназоліни, які описуються клітинах селезінки і кісткового мозку й у загальною формулою: нейтрофілах, що свідчить про те, що експресія PI3Kg обмежена кровотворними клітинами [15]. Здається, що в цілому фосфоінозитид-3-кіназа PI3Kg класу IB відіграє головну роль у керуванні транспортом лейкоцитів і в зв'язку з цим для забезпечення протизапального впливу повинна становити інтерес розробка ізотипно-селективних інгібіторів PI3Kg. Гіпертрофічну відповідь може бути ініційовано за допомогою сигнальних шляхів PI3K. Зараз опубліковані дані нових досліджень, у яких установлено роль шляху PTEN-PI3Kg при модулюванні скорочувальної здатності серцевого м'яза. У той час як PI3Ka опосередковує зміну розміру клітини, що виявляється при гіпертрофії серця аж до паралічу серця, PI3Kg діє, як негативний регулятор скорочувальної здатності серця. PTEN являє собою протеїнфосфатазу, що має "подвійну" специфічність, і недавно встановлено, що вона є фосфоінозитид фосфатазою, яка бере участь у передачі сигналів росту клітин. Показано, що супресор пухлини PTEN де фосфорилює фосфа тидилінозитол-3,4,5-трифосфат (РІР3), що є важливим другим месенджером, який специфічно утворюється при впливі PI3K. PTEN знижує концентрацію РІР3 у клітинах і впливає на передачу сигналів клітинам, опосередковувану PI3K. Також повідомляють, що експресія домінантно-негативного PTEN у кардіомітоцитах пацюків у тканинній культурі приводить до гіпертрофії. ΡΙ3Κg модулює базові рівні сАМР і регулює скорочувальну здатність клітин. У цьому дослідженні також показано, що зміни базового рівня сАМР сприяють посиленню скорочувальної здатності в мутантних мишей [17]. Тому результати цього дослідження показують, що ΡΒΚγ бере участь у скороченні міокарда і тому інгібітори, можливо, виявляться придатними препаратами для лікування застійної серцевої недостатності, ішемії, легеневої гіпертензії, ниркової недостатності, гіпертрофії серця, атеросклерозу, тромбоемболії та діабету. де R і R0 незалежно означають водень, нижчий алкіл, нижчий алкеніл; R' і R'' незалежно означають водень, галоген, нижчий алкіл, нижчий алкоксил або як гіпотензивні агенти та дилататори коронарних судин. Однак у жодному з посилань не розкрито конденсований азолпіримідин, такий як (без накладення обмежень), азолхіназолін, азолпіридопіримідин, азолпіримідопіримідин, азолпіримідопіридазин, азолпіримідотриазин, азолптеридин, азолпіримідотетразин та інші похідні, що містять ациловану аміногрупу або CR5R6-С(О)- (R5 означає водень або С 1-6алкіл і R6 означає галоген, водень або С 1-6алкіл) лінкер у положенні 5 чи 6 конденсованого азолпіримідину, що також справляє інгібуючу активність щодо PI3K. Все ще залишається бажаним одержання сполуки, яка є придатною для лікування і профілактики запального захворювання, раку і/або порушень скорочувальної здатності міокарда, пов'язаних з активністю PI3K. У результаті великих досліджень хімічної модифікації конденсованих похідних азолпіримідину автори цього винаходу виявили, що сполуки, які мають нову хімічну стр уктуру, що 17 82205 18 належать до даного винаходу, справляють арильний фрагмент необов'язково містить від 1 до інгібуючу активність щодо PI3K і, зокрема, 3 замісників, вибраних з групи, що включає R101, арилС1-6алкоксикарбоніл, де зазначений арильний справляють інгібуючу активність щодо PI3K-g. фрагмент необов'язково містить від 1 до 3 Даний винахід здійснено на підставі цих даних. замісників, вибраних з групи, що включає R101, Цей винахід стосується нових конденсованих С1-6алкіл, що необов'язково містить в якості похідних азолпіримідину формули (І), їх замісників 1, 2 чи 3 атоми галогену, аміно-, N-(С1таутомерних і стереоізомерних форм та їх солей. 6алкіл)аміно- або N,N-ди(С 1-6алкіл)аміногрупу, С1-6алкоксил, що необов'язково містить в якості замісників 1, 2 чи 3 а томи галогену, N-(C16алкіл)сульфонамід або N-(арил)сульфонамід, або 5- - 7-членне насичене або ненасичене кільце, що містить від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з групи, що включає О, S і N, та необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних з групи, що де включає R101, X означає CR5R6 або ΝΗ; дe Y1 означає CR3 або N; R101 означає галоген, карбоксил, аміно-, N-(С1хімічний зв'язок між Y2----Y3 означає алкіл)аміно-, N,N-ди(С1-6алкіл)аміногрупу, 6 ординарний зв'язок або подвійний зв'язок, амінокарбоніл, N-(С1-6алкіл)амінокарбоніл, N,Nза умови, що, якщо Y2----Y3 означає подвійний ди(C1-6алкіл)амінокарбоніл, піридил, зв'язок, то С1-6алкіл, що необов'язково містить в якості Υ2 і Υ3 незалежно означають CR4 або Ν, і замісників ціаногрупу або 1,2 чи 3 атоми галогену, якщо Y2----Y3 означає ординарний зв'язок, то або 2 Y і Y3 незалежно означають CR3R4 або NR4; С1-6алкоксил, що необов'язково містить в Ζ1, Ζ 2, Ζ 3 і Z4 незалежно означають СН, CR2 якості замісників ціаногрупу, карбоксил, аміно-, Nабо N; (С1-6алкіл)аміно-, N,N-ди(С1-6алкіл)аміногрупу, R1 означає арил, що необов'язково містить від амінокарбоніл, N-(C1-6алкіл)амінокарбоніл, N,N1 до 3 замісників, вибраних з групи, що включає ди(С-6алкіл)амінокарбоніл або 1, 2 чи 3 атоми R11, С3-8циклоалкіл, що необов'язково містить від 1 галогену; до 3 замісників, вибраних з групи, що включає R11, R2 означає гідроксил, галоген, нітро-, ціано-, С1-6алкіл, що необов'язково містить в якості аміно-, N-(С1-6алкіл)аміно-, N,N-ди(C1-6алкіл)аміно-, замісників арил, гетероарил, С1-6алкоксіарил, N-(гідроксиС 1-6алкіл)аміно-, N-(гідроксиС 1-6алкіл)арилоксил, гетероарилоксил або один чи більшу N-(C1-6алкіл)аміногрупу, С1-6ацилоксил, аміноС1кількість атомів галогенів, 6ацилоксил, С 2-6алкеніл, арил, 5- - 7-членне С1-6алкоксил, що необов'язково містить в насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, якості замісників карбоксил, арил, гетероарил, С1що містить від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з групи, що включає О, S і N, та необов'язково 6алкоксіарил, арилоксил, гетероарилоксил або один чи більшу кількість атомів галогенів, містить в якості замісників гідроксил, С1-6алкіл, С1або 6алкоксил, оксо-, аміногрупу, аміноС 1-6алкіл, N-(C 13- - 15-членне моно- або біциклічне N,N-ди(С1-6алкіл)аміно-, N-(С16алкіл)аміно-, гетероциклічне кільце, що є насиченим або N-(C1-6алкіл)карбоніламіногрупу, 6ацил)аміно-, ненасиченим і містить від 1 до 3 гетероатомів, феніл, фенілС 1-6алкіл, карбоксил, С1вибраних із групи, що включає Ν, Ο і S, і амінокарбоніл, N-(С16алкоксикарбоніл, необов'язково містить від 1 до 3 замісників, або N,N-ди(С16алкіл)амінокарбоніл, 20 вибраних з групи, що включає R11 , 6алкіл)аміногрупу, -C(O)-R , де де R11 означає галоген, нітро-, гідрокси-, R20 означає С 1-6алкіл, С1-6алкоксил, аміно-, Nкарбокси-, аміно-, N-(С1-6алкіл)аміно-, N(С1-6алкіл)аміно-, Ν,Ν-ди(С1-6алкіл)аміно-, N-(С1(гідроксиС1-6алкіл)аміно-, N,N-ди(С1-6алкіл)аміно-, 6ацил)аміногрупу або 5- - 7-членне насичене або N-(С1-6ацил)аміно-, Ν-(форміл)-Ν-(С1-6алкіл)аміно-, ненасичене гетероциклічне кільце, що містить від N-(С1-6алкансульфоніл)аміно-, N-(карбоксиС 11 до 3 гетероатомів, вибраних з групи, що включає N-(С1О, S і Ν, та необов'язково містить в якості 6алкіл)-N-(С 1-6алкіл)аміно-, N-[N,N-ди(C16алкоксикарбоніл)аміно-, замісників С 1-6алкіл, С1-6алкоксил, оксо-, аміно-, Nетилен)аміно-, N-[N,N-ди(С16алкіл)аміном (С1-6алкіл)аміно-, Ν,Ν-ди(С1-6алкіл)аміно-, N-(С1N-[N,N6алкіл)аміно(С 1-6алкіл)метилен]аміно-, 6ацил)аміногрупу, феніл або бензил, ди(С1-6алкіл)аміноС 2-6алкеніл]аміногрупу, С1-6алкіл, що необов'язково містить в якості амінокарбоніл, N-(C1-6алкіл)амінокарбоніл, N,Nзамісників R21, ди(С1-6алкіл)амінокарбоніл, С3-8циклоалкіл, С1або 6алкілтіоїл, С 1-6алкансульфоніл, сульфамоїл, С 1С1-6алкоксил, що необов'язково містить в 6алкоксикарбоніл, якості замісників R21, N-ариламіногрупу, де зазначений арильний дe фрагмент необов'язково містить від 1 до 3 R21 означає ціаногрупу, 1,2 чи 3 атоми 101 замісників, вибраних з групи, що включає R , Nгалогену, гідроксил, аміно-, N-(С1-6алкіл)аміно-, (арилС 1-6алкіл)аміногрупу, де зазначений N,N-ди(С1-6алкіл)аміно-, N-(гідроксиС 1-6алкіл)аміно 19 82205 20 N-(галогенфенілС 1-6алкіл)аміногрупу, аміноС2захворюванню, пов'язаному з активністю PI3K, 6алкіленіл, С 1-6алкоксил, гідроксиС 1-6алкоксил, особливо PI3K-g, у людини або тварини, що C(O)-R201, -NHC(O)-R201, С3-8циклоалкіл, включає введення зазначеному суб'єкту ізоіндоліноїл, фталімідил, 2-оксо-1,3терапевтично ефективної кількості конденсованих оксазолідиніл, арил або 5- чи 6-членне насичене похідних азолпіримідину, що описуються або ненасичене гетероциклічне кільце, що містить формулою (І), їх та утомерних або стереоізомерних від 1 до 4 ге тероатомів, вибраних з гр упи, що форм або їх фізіологічно прийнятної солі. включає О, S і N, яке необов'язково містить в Крім того, цей винахід стосується якості замісників гідроксил, С1-6алкіл, С1-6алкоксил, застосування нових конденсованих похідних С1-6алкоксикарбоніл, гідроксиС 1-6алкоксил, оксо-, азолпіримідину, що описуються формулою (І), їх аміногрупу, аміноС 1-6алкіл, N-(С1-6алкіл)аміно-, таутомерних або стереоізомерних форм або їх N,N-ди(С1-6алкіл)амiно-, N-(С1-6ацил)аміногрупу фізіологічно прийнятної солі для приготування або бензил, лікарського засобу. де В одному варіанті втілення цей винахід R201 означає гідроксил, аміно-, N-(С1стосується конденсованої похідної азолпіримідину N,N-ди(С1-6алкіл)аміно-, N6алкіл)аміно-, формули (І), її та утомерної або стереоізомерної (галогенфенілС1-6алкіл)аміногрупу, С1-6алкіл, форми або її солі; де аміноС 1-6алкіл, аміноС2-6алкіленіл, С1-6алкоксил, 5X означає CR5R6 або NH; або 6-членне насичене або ненасичене Y1 означає CR3 або N; гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 4 хімічний зв'язок між Y2----Y3 означає гетероатомів, вибраних з групи, що включає О, S і ординарний зв'язок або подвійний зв'язок, за N, умови, що, якщо Y2----Y3 означає подвійний необов'язково містить в якості замісників зв'язок, то гідроксил, С1-6алкіл, С1-6алкоксил, С1Υ2 і Υ3 незалежно означають CR4 або Ν, та гідроксиС1-6алкоксил, оксо-, 6алкоксикарбоніл, якщо Y2----Y3 означає ординарний зв'язок, то 2 аміно-, N-(С1-6алкіл)аміно-, N,N-ди(С1-6алкiл)аміно-, Υ і Υ3 незалежно означають CR3R4 або NR4; N-(С1-6ацил)аміно- або бензил; Ζ1, Ζ 2, Ζ 3 і Z4 незалежно означають СН, CR2 R3 означає водень, галоген, амінокарбоніл або або N; С1-6алкіл, що необов'язково містить в якості R1 означає С1-6алкіл, що необов'язково містить замісників арилС 1-6алкоксил або 1, 2 чи 3 атоми в якості замісників 1, 2 чи 3 атоми галогену, феніл, галогену; метоксифеніл, феноксил або тієніл, R4 означає водень або С1-6алкіл; С1-6алкоксил, що необов'язково містить в R5 означає водень або С1-6алкіл; і якості замісників 1, 2 чи 3 атоми галогену, феніл, 6 R означає галоген, водень або С1-6алкіл. метоксифеніл, феноксил або тієніл, Сполуки, що відповідають цьому винаходу, або мають інгібуючу активність щодо РІ3K та інгібуючу одне з названих далі карбоциклічних або активність щодо PI3K-g. Тому вони придатні для гетероциклічних кілець, вибраних із групи, що виготовлення лікарського засобу або лікарської включає циклопропіл, циклогексил, піпєридиніл, композиції, що може використовува тися для піперазиніл, піроліл, піразоліл, фурил, тієніл, лікування і профілактики захворювань, пов'язаних тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, імідазоліл, ізоімідазоліл, піразоліл, 1,2,3з PI3K і/або PI3K-g, наприклад, запальних та тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазолш, 1,2,5-тіадіазоліл, імунорегуляторних захворювань, таких як астма, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4атопічний дерматит, риніт, алергійні оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4захворювання, хронічне обструктивне оксадіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, захворювання легень (ХОЗЛ), септичний шок, 1,2,5-триазоліл, 1,3,4-триазоліл, феніл, піридил, захворювань суглобів, аутоімунних патологій, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, 1таких як ревматоїдний артрит і хвороба Грейвса, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензимідазоліл, 3Hпорушень скорочувальної здатності міокарда, імідазо[4,5-b]піридиніл, бензотриазоліл, індоліл, серцевої недостатності, тромбоемболії, ішемії, індазоліл, імідазо[1,2-а]піридиніл, хінолініл і 1,8гіпертрофії серця, атеросклерозу і раку, такого як нафтиридиніл, рак шкіри, рак сечового міхура, рак молочної де залози, рак матки, рак яєчників, рак зазначені карбоциклічні та гетероциклічні передміхурової залози, рак легень, рак ободової кільця необов'язково містять від 1 до 3 замісників, кишки, рак підшлункової залози, рак нирки, рак вибраних з групи, що включає гідроксил, галоген, шлунка, пухлина головного мозку, лейкемія тощо. нітро-, ціаногрупу, карбоксил, аміно-, N-(С1Сполуки, що відповідають цьому винаходу, N,N-ди(С1-6алкіл)аміно-, N-(С1також є застосовними для лікування легеневої 6алкіл)аміно-, N-(С1-6алкоксикарбоніл)аміно-, Nгіпертензії, ниркової недостатності, хореї 6ацил)аміно-, (форміл)-N-(С1-6алкіл)аміно-, N[N,N-ди(C1Гентингтона і гіпертрофії серця, а також N[N,N-ди(C1нейродегенеративних захворювань, таких як 6алкіл)амінометилен]аміно-, N-[N,Nхвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, 6алкіл)аміно(С 1-6алкілен)метилен]аміно-, ди(C1-6алкіл)аміноС 2-6алкеніл] аміногрупу, С1діабету й вогнищевої ішемії, оскільки в людей і тварин ці захворювання також пов'язані з 6алкілтіоїл, С 1-6алкансульфоніл, сульфамоїл, С 1активністю PI3K. 6алкоксил, С 1-6алкоксикарбоніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, піролідиніл, піридил, фенілС1Даний винахід також стосується способу лікування або запобігання розладу або 6алкоксикарбоніл, , 21 82205 22 тіазоліл, що необов'язково містить в якості піперазиніл, що необов'язково містить в якості замісника піридил, замісників С1-6алкіл, піперазиніл, що необов'язково містить в якості де замісників С1-6алкіл або С1-6алкоксил R201 означає гідроксил, аміно-, N-(C1і N,N-ди()аміно-, N6алкіл)аміно-, С1-6алкіл, що необов'язково містить в якості (галогенбензил)аміногрупу, С1-6алкіл, С1-6алкоксил, замісників 1, 2 чи 3 атоми галогену; аміноС 2-6алкіленіл, тетразоліл, тетрагідропіраніл, R2 означає гідроксил, галоген, нітро-, морфоліноїл, ціаногрупу, карбоксил, аміно-, N-(C1-6алкіл)аміно-, піролідиніл, що необов'язково містить в якості N-(гідроксиС 1-6алкіл)аміно-, N,N-ди(С1-6алкіл)амінозамісника С 1-6ациламіногрупу, , N-(гідроксиС 1-6алкіл)-N-(С1-6алкіл)аміногрупу, С2піперидиноїл, що необов'язково містить в якості замісників гідроксил, С1-6алкіл, карбоксил, 6алкеніл, С 1-6алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, С 1аміноС1-6ацилоксил, фурил, амінокарбоніл, N-(C1-6алкіл)амінокарбоніл, або 6ацилоксил, морфоліноїл, феніл, піперидиноїл, арил, Ν,Ν-ди(С 1-6алкіл)амінокарбоніл, піролідиніл, що необов'язково містить в якості або замісника С1-6ациламіногрупу, піперидиноїл, що піперазиніл, що необов'язково містить в якості необов'язково містить в якості замісників замісників С1-6алкіл; гідроксил, С1-6алкіл, карбоксил, амінокарбоніл, NR3 означає водень, галоген, С1-6алкіл, що (С1-6алкіл)амінокарбоніл, або N,N-ди(C1необов'язково містить в якості замісників алкіл)амінокарбоніл, амінокарбоніл, арилС1-6алкоксил або 1, 2 чи 3 піперазиніл, що необов'язково містить в якості атоми галогену; замісників С1-6алкіл, R4 означає водень або С1-6алкіл; С1-6алкіл, що необов'язково містить в якості R5 означає водень або С1-6алкіл; і замісників ціаногрупу, 1, 2 чи 3 атоми галогену, R6 означає водень, галоген або С1-6алкіл. гідроксил, аміно-, N-(С1-6алкіл)аміно-, NВ іншому варіанті втілення даний винахід (гідроксиС1-6алкіл)аміно-, Ν,Ν-ди(С1стосується конденсованої похідної азолпіримідину С3-6циклоалкіл, тетразоліл, формули (І), її та утомерної або стереоізомерної 6алкіл)аміногрупу, тетрагідропіраніл, морфоліноїл, фталімідил, 2форми чи її солі: 201 оксо-1,3-оксазолідиніл, феніл, -C(O)-R , де піролідиніл, що необов'язково містить в якості X означає CR5R6 або ΝΗ; замісника С1-6ациламіногрупу, піперидиноїл, що Y1 означає N; необов'язково містить в якості замісників Y2 і Y3 означають CR3R4; гідроксил, С1-6алкіл, карбоксил, амінокарбоніл, Nхімічний зв'язок між Y2----Y3 означає (С1-6алкіл)амінокарбоніл або N,N-ди(C1ординарний зв'язок Ζ4 означає СН; 6алкіл)амінокарбоніл, або Ζ1, Ζ 2 і Ζ3 незалежно означають Ν, СН або піперазиніл, що необов'язково містить в якості CR2; замісників С1-6алкіл, R1 означає циклопропіл, циклопентил, де циклогексил, 2-фурил, 3-фурил, імідазоліл, R201 означає гідроксил, аміно-, N-(C1піримідиніл, піридазиніл, піперазиніл, 1,2,3N,N-ди(С1-6алкіл)аміно-, Nтіадіазоліл, 1,3-бензотіазоліл, хіноліл, 3H6алкіл)аміно-, (галогенбензил)аміногрупу, С1-6алкіл, С1-6алкоксил, імідазо[4,5-b]піридиніл, 1Н-пірол-2-іл, що тетразоліл, тетрагідропіраніл, морфоліноїл, необов'язково містить в якості замісників С 1-6алкіл, піролідиніл, що необов'язково містить в якості 1Н-пірол-3-іл, що необов'язково містить в замісника С С 1-6ациламіногрупу, якості замісників С 1-6алкіл, піразоліл, що піперидиноїл, що необов'язково містить в необов'язково містить в якості замісників 1 або 2 якості замісників гідроксил, С1-6алкіл, карбоксил, групи С1-6алкіл, ізоксазоліл, що необов'язково амінокарбоніл, N-(С1-6алкіл)амінокарбоніл, або містить в якості замісників 1 або 2 групи С 1-6алкіл, N,N-ди(C1-6алкіл)амінокарбоніл, 2-тієніл, що необов'язково містить в якості або замісників хлор, нітро-, ціаногрупу або С1-6алкіл, піперазиніл, що необов'язково містить в якості 3-тієніл, що необов'язково містить в якості замісників С 1-6 алкіл, С1-6алкоксил, що замісників хлор, нітро-, ціаногрупу або С1-6алкіл, необов'язково містить в якості замісників піперидиніл, що необов'язково містить в якості ціаногрупу, 1, 2 чи 3 атоми галогену, гідроксил, С1замісників С 1-6алкоксикарбоніл або гідроксиС 1-6алкоксил, аміно-, N-(C1бензилоксикарбоніл, 6алкоксил, феніл, що необов'язково містить від 1 до 3 6алкіл)аміно-, N,N-ди(С 1-6алкіл)аміногрупу, піроліл, тетразоліл, тетрагідропіраніл, морфоліноїл, замісників, вибраних з групи, що включає фтор, фталімідил, 2-оксо-1,3-оксазолідиніл, феніл, -С(О)хлор, гідроксил, нітро-, ціаногрупу, карбоксил, С1R201, 6алкіл, С 1-6алкоксил, С 1-6алкоксикарбоніл, аміно-, піролідиніл, що необов'язково містить в якості N-(С1-6алкіл)аміно-, N-(С1-6ацил)аміно-, N-(C1замісника С1-6ациламіногрупу, піперидиноїл, що N,N-ди(C1-6алкіл)аміно-, 6алкоксикарбоніл)аміно-, необов'язково містить в якості замісників N-(форміл)-N-С1-6алкіламіногрупу, С1-6алкілтіоїл, гідроксил, С1-6алкіл, карбоксил, амінокарбоніл, NС1-6алкансульфоніл, сульфамоїл, піроліл, (С1-6-алкіл)амінокарбоніл, або Ν,Ν-ди(С 1-6імідазоліл, піразоліл і піперазиніл, що алкіл)амінокарбоніл, необов'язково містить в якості замісників С 1-6алкіл, або 23 82205 24 піридил, що необов'язково містить 1 або 2 формули (І), її та утомерної або стереоізомерної замісника, вибрані з групи, що включає хлор, форми або її солі: X означає CR5R6 або NH; гідроксил, карбоксил, С1-6алкоксил, С1-6алкілтіоїл, Y1 означаєN; аміно-, N-(С1-6алкіл)аміно-, N-(гідроксиС 1Y2 і Y3 означають CR3R4; N,N-ди(С1-6алкіл)аміно-, N-(С1хімічний зв'язок між Y2----Y3 означає 6алкіл)аміно-, N-(С1-6алкан)сульфоніламіно-, Nординарний зв'язок 6ацил)аміно-, [N,N-ди(С1-6алкіл)амінометилен]аміногрупу, і С1Z3 і Z 4 означають СН; алкіл, що необов'язково містить в якості Z1 і Z 2 незалежно означають СН або CR2; 6 замісників 3 атоми галогену, R1 означає 3H-імідазо[4,5-b]піридиніл, піразиніл, що необов'язково містить в якості бензимідазоліл, замісників С1-6алкіл, піридил, що необов'язково містить в якості 1,3-триазоліл, що необов'язково містить 1 або замісників гідроксил, аміно-, ацетамідогрупу, 2 замісники, вибрані з групи, що включає С1-6алкіл, метоксибензилоксил або піридил та N-(С1-6алкоксикарбоніл)аміногрупу, метилсульфоніламіногрупу, індоліл, що необов'язково містить в якості або замісників С1-6алкіл, 1,3-тіазоліл, що необов'язково містить в якості бензимідазоліл, що необов'язково містить в замісника 1 або 2 метильні групи; якості замісників С1-6алкіл або тригалогенС 1-6алкіл, R2 означає фтор, хлор, бром, морфоліноїл, 1,2,3-бензотриазоліл, що необов'язково піперазиніл, метилпіперазиніл, метил, містить в якості замісників С 1-6алкіл, 1,8трифторметил або нафтиридиніл, що необов'язково містить в якості С1-6алкоксил, що необов'язково містить в замісників якості замісників гідроксил, ціаногрупу, карбоксил, С1-6алкіл, що необов'язково містить в якості диметиламінокарбоніл, тетрагідропіраніл, замісників 3 атоми галогену, морфоліноїл, морфолінокарбоніл, тетразоліл або С1-6алкіл, що необов'язково містить в якості фталімід-N-ил; замісників 3 атоми галогену, феніл, феноксил або R3 означає водень; тієніл, R4 означає водень; або R5 означає водень; і С1-6алкоксил, що необов'язково містить в R6 означає водень. якості замісників феніл, феноксил або тієніл; В іншому варіанті втілення цей винахід R2 означає фтор, хлор, бром, гідроксил, стосується конденсованої похідної азолпіримідину нітрогрупу, вініл, ціано-, аміногрупу, формули (І), її та утомерної або стереоізомерної аміноацетоксил, N-(С1-6алкіл)аміно-, N,N-ди(С1форми або її солі: N-(гідроксиС 1-6алкіл)-N-(С1де 6алкіл)аміно-, X означає CR5R6 або NH; 6алкіл)аміно-, 2-фурил, піперидиноїл, морфоліноїл, феніл, Y1 означає N; піролідиніл, що необов'язково містить в якості Y2 і Y3 означають CR3R4; замісника ацетамідогрупу, хімічний зв'язок між Y2----Y3 означає піперидиноїл, що необов'язково містить в ординарний зв'язок. якості замісників гідроксил, Z3 і Z 4 означають СН; піперазиніл, що необов'язково містить в якості Z1 і Z 2 незалежно означають СН або CR2; замісників метил, бензил, С1-6алкоксикарбоніл або В іншому варіанті втілення цей винахід амінокарбоніл, стосується конденсованої похідної азолпіримідину С1-6алкіл, що необов'язково містить в якості формули (І), її та утомерної або стереоізомерної замісників ціаногрупу, 3 атоми фтору, карбоксил, форми або її солі: метоксикарбоніл, амінокарбоніл, третX означає CR5R6 або NH; бутоксикарбоніл, тетрагідропіраніл або Y1 означає N; морфоліноїл, Y2 і Y3 означають CR3R4; С1-6алкоксил, що необов'язково містить в хімічний зв'язок між Y2----Y3 означає якості замісників гідроксил, ціаногрупу, метоксил, ординарний зв'язок метоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, карбоксил, Ζ1 і Ζ 4 означають СН; аміноацетил, диметиламіногрупу, амінокарбоніл, Ζ2 і Ζ 3 незалежно означають СН або CR2; метиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл, В іншому варіанті втілення цей винахід ізопропіламінокарбоніл, стосується конденсованої похідної азолпіримідину фторбензиламінокарбоніл, циклопропіл, формули (І), її та утомерної або стереоізомерної піролідиніл, піперидиноїл, тетрагідропіраніл, форми або її солі: морфоліноїл, морфолінокарбоніл, 2-оксо-1,3X означає CR5R6 або ΝΗ; оксазолідин-4-іл, фталімід-N-ил або гідроксиС 1Y1 означає N; Y2 і Y3 означають CR3R4; 6алкіленоксил, 3 R означає водень; хімічний зв'язок між Y2----Y3 означає R4 означає водень; ординарний зв'язок; R5 означає водень; і Ζ1, Ζ3 і Z4 означають СН; 6 R означає водень. Z2 означає CR2; В іншому варіанті втілення даний винахід Більш прийнятними сполуками, що стосується конденсованої похідної азолпіримідину відповідають цьому винаходу, є такі: 25 82205 26 N-(7,8-диметокси-2,3-дигідроімідазо[1,2N-(9-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2с]хіназолін-5-іл)нікотинамід; с]хіназолін-5-іл)-1Н-бензимідазол-5-карбоксамід; 2-(7,8-диметокси-2,3-Дигідроімідазо[1,2N-(8-бром-2,3-дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5с]хіназолін-5-іл)-1-піридин-3-ілетиленол; іл)нікотинамід; N-(7,8-диметокси-2,3-дигідроімідазо[1,2N-(8-бром-2,3-дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5с]хіназолін-5-іл)-1Н-бензимідазол-5-карбоксамід; іл)-1Н-бензимідазол-5-карбоксамід; 6-(ацетамідо)-N-(7,8-диметокси-2,3N-(8-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5-іл)нікотинамід; с]хіназолін-5-іл)-1Н-бензимідазол-5-карбоксамід; N-{5-[2-(7,8-диметокси-2,3-дигідроімідазо[1,2N-(8-метил-2,3-дигідроімідазо[1,2-с]хіназолінс]хіназолін-5-іл)-1-гідроксивініл]піридин-25-іл)-1Н-бензимідазол-5-карбоксамід; іл}ацетамід; N-[8-(трифторметил)-2,3-дигідроімідазо[1,22-({5-[2-гідрокси-2-піридин-3-ілвініл]-7-метоксис]хіназолін-5-іл]-1Н-бензимідазол-5-карбоксамід; 2,3-дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-8-іл}окси)-N,NN-(7-фтор-2,3-ДИгідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5диметилацетамід; іл)-1Н-бензимідазол-5-карбоксамід; 2-[7-метокси-8-(тетрагідро-2Н-піран-2N-(7-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2ілметокси)-2,3-Дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5-іл]с]хіназолін-5-іл)нікотинамід; 1-піридин-3-ілетиленол; N-(8-хлор-2,3-дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-52-[8-(2-гідроксіетокси)-7-метокси-2,3іл)-1Н-бензимідазол-5-карбоксамід; дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5-іл]-1-піридин-36-(ацетамідо)-N-(8-морфолін-4-іл-2,3ілетиленол; дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5-іл)нікотинамід; ({5-[2-гідрокси-2-піридин-3-ілвініл]-7-метокси1-(1Н-бензимідазол-5-іл)-2-(8-морфолін-4-іл2,3-дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-8-іл}окси)оцтова 2,3-Дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5-іл)етиленол; кислота; N-{5-[1-гідрокси-2-(8-морфолін-4-іл-2,34-({5-[2-гідрокси-2-піридин-3-ілвшіл]-7-метоксидигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5-іл)вініл] піридин-22,3-дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-8іл}ацетамід; іл}окси)бутанова кислота; 6-метил-N-(8-морфолін-4-іл-2,3({5-[2-гідрокси-2-піридин-3-ілвініл]-7-метоксидигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5-іл)нікотинамід; 2,3-Дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-81-(1Н-бензимідазол-5-іл)-2-[8-(4іл}окси)ацетонітрил; метилпіперазин-1-іл)-2,3-дигідроімідазо[1,22-[7-метокси-8-(2Н-тетразол-5-ілметокси)-2,3с]хіназолін-5-іл]етиленол; Дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5-іл]-1-піридин-3N-(2,3-Дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5-іл)-3Hілетиленол; імідазо[4,5-Ь]піридин-6-карбоксамід; 2-[7-метокси-8-(4-морфолін-4-іл-4N-(7,8-диметокси-2,3-дигідроімідазо[1,2оксобутокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5с]хіназолін-5-іл)-3H-імідазо[4,5-b]піридин-6іл]-1-піридин-3-ілетиленол; карбоксамід; 5-[1-гідрокси-2-(8-морфолін-4-іл-2,3N-[7-(трифторметил)-2,3-дигідроімідазо[1,2дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5-іл)вініл]піридин-3с]хіназолін-5-іл]-1Н-бензимідазол-5-карбоксамід; ол; N-(7,9-диметокси-2,3-дигідроімідазо[1,2N-(2,3-дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5-іл)-5с]хіназолін-5-іл)-1Н-бензимідазол-5-карбоксамід; гідроксинікотинамід; N-{5-[2-(7,9-диметокси-8-метил-2,36-(ацетамідо)-N-(7,9-диметокси-8-метил-2,3дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5-іл)-1дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5-іл)нікотинамід; гідроксивініл]піридин-2-іл}ацетамід; N-(8,9-диметокси-2,3-дигідроімідазо[1,2N-{5-[2-(7-бром-9-метил-2,3-дигідроімідазо[1,2с]хіназолін-5-іл)-5-гідроксинікотинамід; с]хіназолін-5-іл)-1-гідроксивініл] піридин-25-гідрокси-N-(7-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2іл}ацетамід; і с]хіназолін-5-іл)нікотинамід; 2-(8,9-диметокси-2,3-дигідроімідазо[1,2N-(7,8-диметокси-2,3-дигідроімідазо[1,2с]хіназолін-5-іл)-1-піридин-3-ілетиленол; с]хіназолін-5-іл)-5-[(4і їх таутомерні або стереоізомерні форми, їх метоксибензил)окси]нікотинамід; фармацевтично прийнятні солі. N-(7,8-диметокси-2,3-дигідроімідазо[1,2Крім того, даний винахід стосується с]хіназолін-5-іл)-5-гідроксинікотинамід; лікарського засобу, що включає одну з сполук, 5-гідрокси-N-[8-(трифторметил)-2,3описаних вище, і необов'язково фармацевтично Дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5-іл]нікотинамід; прийнятні наповнювачі. N-{8-[3-(1 )3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2Алкіл сам по собі і "алкіл" в алкані, алкоксилі, іл)пропокси]-2,3-дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5алканоїлі, алкіламіногрупі, алкіламінокарбонілі, іл}нікотинамід; алкіламіносульфонілі, алкілсульфонаміногрупі, N-(7-бром-8-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2алкоксикарбонілі, алкоксикарбоніламіногрупі й с]хіназолін-5-іл)нікотинамід; алканоїламіногрупі являє собою лінійний або 6-аміно-N-(8-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2розгалужений алкільний радикал, який звичайно с]хіназолін-5-іл)нікотинамід; містить від 1 до 6, більш прийнятно - від 1 до 4, а 1-(1Н-бензимідазол-5-ш)-2-(8,9-диметокси-2,3особливо прийнятно - від 1 до 3 атомів вуглецю, Дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5-іл)етиленол; наприклад і більш прийнятно - метил, етил, пропіл, 2-(8,9-диметокси-2,3-дигідроімідазо[1,2ізопропіл, ізобутил, трет-бутил, втор-бутил, с]хіназолін-5-іл)-1-(2,4-диметил-1,3-тіазол-5пентил, н-гексил тощо. іл)етиленол; Алкілен означає двовалентний лінійний або розгалужений ненасичений вуглеводневий 27 82205 28 радикал, що звичайно містить від 1 до 6, більш Алканоїламіногрупа ілюстративно і більш прийнятно - від 1 до 4, а особливо прийнятно - від прийнятно означає ацетамідогрупу, 1 до 3 атомів вуглецю, наприклад і більш етилкарбоніламіногрупу тощо. прийнятно -метилен, етилен, 2-метил-пропілен, Циклоалкіл сам по собі і у бутилен, 2-етилбутилен тощо. циклоалкіламіногрупі і у циклоалкілкарбонілі Алкоксил наприклад і більш прийнятно означає циклоалкільну групу, що звичайно містить означає метоксил, етоксил, н-пропоксил, від 3 до 8, більш прийнятно - від 5 до 7 атомів ізопропоксил, трет-бутоксил, н-пентоксил, нвуглецю, ілюстративно і більш прийнятно гексоксил тощо. циклопропіл, циклобутил, циклопентил, Алкіламіногрупа означає алкіламінний циклогексил, циклогептил тощо. радикал, що містить 1 або 2 (незалежно вибраних) Арил сам по собі і "арил" в ариламіногрупі, алкільні замісники, наприклад і більш прийнятно арилкарбонілі, алкоксіарилі означає моно- метиламіно-, етиламіно-, н-пропіламіно-, трициклічний ароматичний карбоциклічний ізопропіламіно-, трет-бутиламіно-, н-пентиламіно-, радикал, що звичайно містить від 6 до 14 атомів н-гексиламіно-, Ν,Ν-диметиламіно-, Ν,Νвуглецю, ілюстративно і більш прийнятно - феніл, діетиламіно-, N-етил-N-метиламіно-, N-метил-N-ннафтил, фенантреніл тощо. пропіламіно- N-ізопропіл-N-н-пропіламіно-, N-третАриламіногрупа означає ариламінний бутил-N-метиламіно-, N-етил-N-н-пентиламіно-, Nрадикал, що містить 1 або 2 (незалежно вибрані) н-гексил-N-метиламіногрупу тощо. арильні замісники, ілюстративно і більш прийнятно Алкіламінокарбоніл означає радикал, що - феніламіно-, дифеніламіно-, нафтиламіногрупу містить 1 або 2 (незалежно вибрані) алкільні тощо. замісники, наприклад і більш прийнятно Гетероарил сам по собі і "гетероарил" у метиламінокарбоніл, етиламінокарбоніл,нгетероариламінній групі і гетероарилкарбонілі пропіламінокарбоніл, ізопропіламінокарбоніл, третозначає ароматичний моно- або біциклічний бутиламінокарбоніл, н-пентиламінокарбоніл, нрадикал, що звичайно містить від 5 до 15, а більш гексиламінокарбоніл, Ν,Ν-диметиламінокарбоніл, прийнятно - від 5 до 6 кільцевих атомів і до 5, а Ν,Ν-діетиламінокарбоніл, N-етил-Nбільш прийнятно - до 4 гетероатомів, вибраних із метиламінокарбоніл, Ν-метил-N-нгрупи, що включає S, О і N, наприклад і більш пропіламінокарбоніл, N-ізопропіл-N-нприйнятно - тієніл, фурил, піроліл, тіазоліл, пропіламінокарбоніл, N-трет-бутил-Nоксазоліл, імідазоліл, піразиніл, піридиніл, метиламінокарбоніл, N-етил-N-нпіримідиніл, піридазиніл, тіофеніл, індоліл, пентиламінокарбоніл, N-н-гексил-Nізоіндоліл, індазоліл, бензофураніл, метиламінокарбоніл тощо. бензотіофеніл, хіноліл, ізохіноліл, 1,3Алкіламіносульфоніл означає бензодіоксоліл, бензофуран-2,5-діїл, бензофураналкіламіносульфонільний радикал, що містить 1 3,5-діїл тощо. або 2 (незалежно вибрані) алкільні замісники, Гетероцикліл сам по собі і гетероциклільне наприклад і більш прийнятно кільце саме по собі означає моно- або метиламіносульфоніл, етиламіносульфоніл, нполіциклічний, більш прийнятно - моно- або пропіламіносульфоніл, ізопропіламіносульфоніл, біциклічний, неароматичний гетероциклічний трет-бутиламіносульфоніл, нрадикал, що звичайно містить від 4 до 10, а більш пентиламіносульфоніл, н-гексиламіносульфоніл, прийнятно від 5 до 8 кільцевих атомів і до 3, а Ν,Ν-диметиламіносульфоніл, Ν,Νбільш прийнятно - до 2 гетероатомів і/або діетиламіносульфоніл, N-етил-Nгетероатомних груп, вибраних із групи, що метиламіносульфоніл, N-метил-N-нвключає N, О, S, SO і SO2 . Гетероциклільні пропіламіносульфоніл, N-ізопропіл-N-нрадикали можуть бути насиченими або частково пропіламіносульфоніл, N-трет-бутил-Nненасиченими. Перевага віддається 5- - 8-членним метиламіносульфоніл, N-етил-N-нмоноциклічним насиченим гетероциклільним пентиламіносульфоніл, N-н-гексил-Nрадикалам, що містять до 2 гетероатомів, метиламіносульфоніл тощо. вибраних із групи, що включає О, N і S, таким як, Алкілсульфоніл ілюстративно і більш ілюстративно і більш прийнятно прийнятно означає метилсульфоніл, тетрагідрофуран-2-іл, піролідин-2-іл, піролідин-3етилсульфоніл, н-пропілсульфоніл, іл, піролініл, піперидиніл, морфоліноїл, ізопропілсульфоніл, трет-бутилсульфоніл, нпергідроазепініл. пентилсульфоніл, н-гексилсульфоніл тощо. Гетероциклілкарбоніл наприклад і більш Алкоксикарбоніл ілюстративно і більш прийнятно означає тетрагідрофуран-2-карбоніл, прийнятно означає метоксикарбоніл, піролідин-2-карбоніл, піролідин-3-карбоніл, етоксикарбоніл, н-пропоксикарбоніл, піролінкарбоніл, піперидинкарбоніл, ізопропоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, нморфолінкарбоніл, пергідроазепінкарбоніл. пентоксикарбоніл, н-гексоксикарбоніл тощо. Галоген означає фтор, хлор, бром і/або йод. Алкоксикарбоніламіногрупа ілюстративно і Крім того, даний винахід стосується більш прийнятно означає метоксикарбоніламіно-, лікарського засобу, що включає одну з сполук, етоксикарбоніламіно-, н-пропоксикарбоніламіно-, описаних вище, і необов'язково фармацевтично ізопропоксикарбоніламіно-, третприйнятні наповнювачі. бутоксикарбоніламіно-, н-пентоксикарбоніламіно-, Сполуку формули (І), що відповідає цьому н-гексоксикарбоніламіногрупу то що. винаходу, можна одержати (без накладення обмежень) реакціями, описаними нижче. У деяких 29 82205 30 варіантах втілення один чи більшу кількість Сполука формули (ІI') (в якій Υ1, Ζ1, Ζ2 , Ζ3 і Z4 є замісників, таких як аміногрупа, карбоксильна такими, як визначено вище, Y2 і Y3 незалежно група і гідроксильна група, у сполуках, що означають CR3R або NR4 і з'єднані ординарним використовуються як вихідні речовини або зв'язком) і сполука формули (II'') (в якій Υ1, Ζ1 , Ζ2, проміжні продукти, корисно захистити за Ζ3 і Z 4 є такими, як визначено вище, Υ2 і Υ3 допомогою захисних груп, відомих фа хівцям у цій незалежно означають СН або N і з'єднані галузі техніки. Приклади захисних груп описані в подвійним зв'язком) можна одержати (без [книзі "Protective Groups in Organic Synthesis (3nd накладення обмежень) за наведеною нижче Edition)" by Greene and Wuts]. методикою [А-і]. Сполуку формули (І), що відповідає цьому Методика [A-i] винаходу, можна одержати (без накладення обмежень) за методиками [А] і [В], які наведено нижче. Сполука формули (I-а): На стадії 1 сполуку формули (ІГ) (в якій Υ1, Ζ1 , Ζ , Ζ і Ζ4 є такими, як визначено вище, Υ2 і Υ3 незалежно означають CR3R4 або NR4 і з'єднані ординарним зв'язком) можна одержати, наприклад, шляхом проведення реакції сполуки формули (VI) (в якій Ζ1, Ζ2, Ζ3 і Z4 є такими, як визначено вище) з діаміноалканами, такими як етилендіамін. Реакцію з успіхом можна проводити з використанням придатних дегідратуючи х агентів, таких як SOCl2, POCl3, P 2O5 , P 2S5, CS2 тa ін. Реакцію можна проводити без використання розчинника або в розчиннику, включаючи, наприклад, прості ефіри, такі як діетиловий ефір, ізопропіловий ефір, діоксан і тетрагідрофуран (THF) і 1,2-диметоксіетан; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилол та ін. Необов'язково можна змішати і використовувати два або більшу кількість розчинників, вибраних з названих ви ще. Температура проведення реакції звичайно (але без накладення обмежень) становить приблизно від 10 до 200°С, а більш прийнятно приблизно від 50 до 200°С. Як правило, реакцію можна проводити протягом 10хв-48год, а більш прийнятно - протягом 30хв-24год. На стадії 2 сполуку формули (II'') (в якій Υ1, Ζ1 , Ζ2, Ζ3 і Z 4 є такими, як визначено вище, Y2 і Y3 незалежно означають СН або N і з'єднані подвійним зв'язком) можна одержати, наприклад, зі сполуки формули (Іl') (в якій Υ1, Ζ 1, Ζ2 , Ζ3 і Z4 є такими, як визначено вище, Y2 і Y3 незалежно означають CR3R4 або NR4 і з'єднані ординарним зв'язком) шляхом проведення реакції окислювання з використанням агента, такого як МnО2, KМnO4 та ін., або шляхом проведення реакції дегідрування з використанням паладію на вугіллі. Реакцію можна проводити в розчиннику, включаючи, наприклад, прості ефіри, такі як діетиловий ефір, ізопропіловий ефір, діоксан і тетрагідрофуран (THF) і 1,2-диметоксіетан; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилол; диметилформамід (DMF), диметилацетамід (DMAC), 1,3-диметил-3,4,5,6тетрагідро-2(1Н)-піримідинон (DMPU), 1,3диметил-2-імідазолідинон (DMI), N-метилпіролідон (NMP) та ін. Необов'язково можна змішати і 2 (у якій R1, R5, R6, Υ1 , Υ2, Υ3 , Ζ1 , Ζ2, Z3 і Z4 є такими, як визначено вище) можна одержати (без накладення обмежень) за наведеною нижче методикою А. Методика [A] Сполуку формули (1-а) можна отримати, наприклад, шляхом проведення реакції сполуки формули (II) (в якій Υ1, Υ2, Υ3 , Ζ1 , Ζ2, Ζ 3 і Z4 є такими, як визначено вище) зі сполукою формули (III) (у якій R1, R5 і R6 є такими, як визначено вище, і L означає С1-6алкіл). Реакцію можна проводити без використання розчинника або в розчиннику, включаючи, наприклад, прості ефіри, такі як діетиловий ефір, ізопропіловий ефір, діоксан і тетрагідрофуран (THF) і 1,2-диметоксіетан; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилол; аміди, такі як Ν,Νдиметилформамід (DMF), Ν,Ν-диметилацетамід і N-метилпіролідон; сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид (DMSO); спирти, такі як метанол, етанол, 1-пропанол, ізопропанол і третбутанол; воду та ін. Необов'язково можна змішати і використовувати два або більшу кількість розчинників, вибраних з названих вище. Температуру проведення реакції можна встановлювати залежно від того, які сполуки необхідно вводити в реакцію. Температура проведення реакції, як правило, (але без накладення обмежень) становить приблизно від 10 до 200°С, а більш прийнятно - приблизно від 50 до 160°С. Як правило, реакцію можна проводити протягом 10хв-48год, а більш прийнятно протягом 30хв-24год. Одержання проміжних продуктів 31 82205 32 використовува ти два або більшу кількість Реакцію можна проводити в присутності розчинників, вибраних з названих вище. кислоти Льюїса, включаючи солі магнію, такі як Температура проведення реакції звичайно бромід магнію, хлорид магнію, йодид магнію, (але без накладення обмежень) становить ацетат магнію та ін., або основи, такої як нприблизно від 0 до 200°С, а більш прийнятно бутиллітій, втор-бутиллітій та ін. Реакцію можна приблизно від 50 до 200°С. Як правило, реакцію проводити в розчиннику, включаючи, наприклад, можна проводити протягом 30хв-48год, а більш прості ефіри, такі як діетиловий ефір, прийнятно - протягом 2год-24год. ізопропіловий ефір, діоксан і тетрагідрофуран Сполуки формули (VI) наявні в продажу або (THF) і 1,2-диметоксіетан; ароматичні вуглеводні, можуть бути синтезовані за стандартними такі як бензол, толуол і ксилол та ін. методиками. Необов'язково можна змішати і використовувати Сполуку формули (III) можна одержати, два або більшу кількість розчинників, вибраних з наприклад, за наведеною нижче методикою [А-іі]. названих ви ще. Методика [A-ii] Одержання сполуки формули (І-b): Сполука формули (l-b): Сполуку формули (III) (в якій L, R1, R3 і R6 є такими, як визначено вище) можна одержати шляхом проведення реакції сполуки формули (VII) (в якій R1, R5 і R6 є такими, як визначено вище) зі сполукою формули (VIII) (в якій L є таким, як визначено вище) у присутності основи, такої як гідрид калію, гексаметилдисилазид калію та ін. Реакцію можна проводити в розчиннику, включаючи, наприклад, прості ефіри, такі як діетиловий ефір, ізопропіловий ефір, діоксан і тетрагідрофуран (THF) і 1,2-диметоксіетан; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилол; диметилформамід (DMF), диметилацетамід (DMAC), 1,3-диметил-3,4,5,6тетрагідро-2(1Н)-піримідинон (DMPU), 1,3диметил-2-імідазолідинон (DMI), N-метилпіролідон (NMP) та ін. Необов'язково можна змішати і використовува ти два або більшу кількість розчинників, вибраних з названих вище. Температура проведення реакції звичайно (але без накладення обмежень) становить приблизно від -100 до 100°С. Звичайно реакцію можна проводити протягом 30хв-48год, а більш прийнятно - протягом 2год-12год. Альтернативно, сполуку формули (III) можна одержати, наприклад, за наведеною нижче методикою [А-ііі]. Методика [A-iii] 1 5 6 Сполуку формули (III) (в якій L, R , R і R є такими, як визначено вище) можна одержати шляхом проведення реакції сполуки формули (IX) (в якій R1 є таким, як визначено вище, і L' є гр упою, що відщеплюється, такою як атом галогену, наприклад, атом хлору або брому, або імідазолом) зі сполукою формули (X) (в якій L, R5 і R6 є такими, як визначено вище) або її солями, наприклад, калієвою сіллю. (в якій R1, Υ1, Υ2 , Υ3 , Ζ1 , Ζ 2, Ζ 3 і Z4 є такими, як визначено вище) можна одержати (без накладення обмежень) за наведеною нижче методикою В. Методика [B] Сполуку формули (I-b) можна одержати, наприклад, шляхом проведення реакції сполуки формули (IV) (в якій Υ1, Υ2, Υ3, Ζ1, Ζ 2, Ζ 3 і Z 4 є такими, як визначено вище) зі сполукою формули (V) (в якій R1 є таким, як визначено вище, і L'' є групою, що відщеплюється, такою як гідроксил; атом галогену, наприклад, атом хлору, брому або йоду; імідазолом або де R1 є таким, як визначено вище). У випадку, якщо L" означає гідроксил, реакцію з успіхом можна провести з використанням агента, що здійснює реакцію сполучення, такого як бензотриазол-1-ілокси-триспіролідинофосфонійгексафторфосфа т (РуВОР), 1,1'-карбонілді(1,3-імідазол) (CDI), 1,1'карбонілди(1,2,4-триазол) (CDT) та ін. У випадку, якщо L'' означає атом галогену, імідазол або , реакцію з успіхом можна провести в присутності основи, включаючи, наприклад, такі, як піридин, триетиламін і Ν,Νдіізопропілетиламін, диметиланілін, діетиланілін та ін. Реакцію можна проводити без використання розчинника або в розчиннику, включаючи, наприклад, прості ефіри, такі як діетиловий ефір, ізопропіловий ефір, діоксан і тетрагідрофуран (THF) і 1,2-диметоксіетан; ароматичні вуглеводні, 33 82205 34 такі як бензол, толуол і ксилол; нітрили, такі як неорганічною чи органічною кислотою або ацетонітрил; аміди, такі як Ν,Ν-диметилформамід органічною чи неорганічною основою. Такі солі (DMF), Ν,Ν-диметилацетамід (DMAC) і Nвідомі, як кислотно-адитивні солі або основнометилпіролідон (ΝΜΡ); сечовини, такі як 1,3адитивні солі, відповідно. диметил-2-імідазолідинон (DMI); сульфоксиди, такі Кислоти, що використовуються для одержання як диметилсульфоксид (DMSO); та ін. кислотно-адитивних солей, включають неорганічні Необов'язково можна змішати і використовувати кислоти, такі як (без накладення обмежень) два або більшу кількість розчинників, вибраних з сірчана кислота, фосфорна кислота, названих ви ще. хлористоводнева кислота, бромистоводнева Температура проведення реакції звичайно кислота, йодистоводнева кислота тощо, і органічні (але без накладення обмежень) становить від кислоти, такі як (без накладення обмежень) пблизько 40 до 200°С, а більш прийнятно - від толуолсульфонова кислота, метансульфонова близько 20 до 180°С. Звичайно реакцію можна кислота, щавлева кислота, ппроводити протягом 30хв-48год, а більш бромфенілсульфонова кислота, вугільна кислота, прийнятно - протягом 2год-12год. бурштинова кислота, лимонна кислота, бензойна Одержання проміжних продуктів кислота, оцтова кислота тощо. Сполуку формули (IV) можна одержати (без Основно-адитивні солі включають солі, накладення обмежень) за наведеною нижче отримані з неорганічних основ, таких як (без методикою [В-і]: накладення обмежень) гідроксид амонію, гідроксид Методика [В-і] лужного металу, гідроксиди лужноземельних металів, карбонати, бікарбонати тощо, і органічних основ, таких як (без накладення обмежень) етаноламін, триетиламін, три(гідроксиметил)амінометан тощо. Приклади неорганічних основ включають гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат калію, карбонат натрію, бікарбонат натрію, гідроксид кальцію, карбонат кальцію тощо. Сполука, що відповідає цьому винаходу, або її 1 2 3 1 2 Сполуку формули (IV) (в якій Υ , Υ , Υ , Ζ , Ζ , солі залежно від замісників, що містяться в ньому, 3 4 Ζ і Z є такими, як визначено вище) можна можуть бути модифіковані з утворенням нижчих одержати шляхом проведення реакції сполуки алкільних складних ефірів або інших відомих 1 2 3 1 2 3 4 формули (II) (в якій Υ , Υ , Υ , Z , Z , Z і Z є складних ефірів; і/або гідратів чи інших сольватів. такими, як визначено вище) з галогенціанами, Ці складні ефіри, гідрати і сольвати включені до такими як бромціан. обсягу цього винаходу. Реакцію можна проводити в розчиннику, Сполуку, що відповідає цьому винаходу, включаючи, наприклад, прості ефіри, такі як можна вводити в пероральних формах, таких як діетиловий ефір, ізопропіловий ефір, діоксан і (без накладення обмежень) звичайні таблетки і тетрагідрофуран (THF) і 1,2-диметоксіетан; таблетки з ентеросолюбільним покриттям, ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і капсули, пігулки, порошки, гранули, еліксири, ксилол; аміди, такі як Ν,Ν-диметилформамід настойки, розчини, суспензії, сиропи, тверді і рідкі (DMF), Ν,Ν-диметилацетамід і N-метилпіролідон; аерозолі й емульсії. їх також можна вводити в спирти, такі як метанол, етанол, 1-пропанол, парентеральних формах, таких як (без накладення ізопропанол і трет-бутанол; та ін. Необов'язково обмежень) внутрішньовенна, внутрішньочеревна, можна змішати і використовувати два або більшу підшкірна, внутрішньом'язова й аналогічна форми, кількість розчинників, вибраних з названих вище. добре відомі фахівцю з загальною підготовкою в Температура проведення реакції звичайно галузі фармацевтики. Сполуку, що відповідає (але без накладення обмежень) становить цьому винаходу, можна вводити у приблизно від -10 до 200°С. Звичайно реакцію внутрішньоназальній формі шляхом місцевого можна проводити протягом 30хв-48год, а більш застосування за допомогою придатних прийнятно - протягом 1год-24год. внутрішньоназальних розчинників або 1 2 3 1 2 Сполуку формули (II) (в якій Υ , Υ , Υ , Ζ , Ζ , черезшкірним (трансдермальним) шляхом за 3 4 Ζ і Z є такими, як визначено вище) можна допомогою придатних систем черезшкірної одержати в такий саме спосіб, як це описано в доставки, добре відомих фахівцю з загальною методиці [А-і]. підготовкою в даній галузі те хніки. Сполуки формул (VII), (VIII), (IX) і (X) наявні у Дозувальний режим для застосування сполук, продажу або можуть бути синтезовані за що відповідають цьому винаходу, вибирається стандартними методиками. фа хівцем із загальною підготовкою в цій галузі Якщо в стр уктурі сполуки, поданої формулою техніки з урахуванням численних факторів, (І), або її солі є асиметричний атом (атоми) включаючи (без накладення обмежень) вік, масу, вуглецю, то їх оптично активні ізомери і рацемічні стать і клінічний стан реципієнта, важкість суміші також включаються до обсягу цього патологічного стану, що підлягає лікуванню, шлях винаходу. введення, рівень метаболічної екскреторної Типові солі сполуки, поданої формулою (І), функції реципієнта, дозувальну форму, що включають солі, отримані шляхом проведення застосовується, конкретну сполуку, що реакції сполуки, що відповідає цьому винаходу, з застосовується, і її сіль. 35 82205 36 Сполуки, що відповідають цьому винаходу, наданням форми і розміру, необхідних для більш прийнятно до введення включати в виготовлення таблеток. Порошки і таблетки більш композицію з одним або більшою кількістю прийнятно містять від приблизно 1 до приблизно фармацевтично прийнятних наповнювачів. 99мас.% активного інгредієнта, що являє собою Наповнювачі являють собою інертні речовини, такі нову композицію, яка відповідає цьому винаходу. як (без накладення обмежень) носії, розріджувачі, Придатними твердими носіями є магнієва сіль ароматизатори, підсолоджувачі, змащувальні карбоксиметилцелюлози, низько плавкі воски й речовини, солюбілізатори (змащувальні олія какао. речовини), суспендувальні агенти, речовини, що До стерильних рідких композицій належать зв'язують, агенти для забезпечення розпадання суспензії, емульсії, сиропи й еліксири. Активний таблеток і капсулюючу речовину. інгредієнт можна розчинити або суспендувати у Ще одним варіантом втілення цього винаходу фармацевтично прийнятному носії, такому як є фармацевтична композиція, що включає стерильна вода, стерильний органічний розчинник сполуку, що відповідає цьому винаходу, і один або або суміш стерильної води зі стерильним більшу кількість фармацевтично прийнятних органічним розчинником. наповнювачів, які є сумісними з іншими Активний інгредієнт також можна розчинити в інгредієнтами композиції і не є шкідливими для її стерильному органічному розчиннику, наприклад, реципієнта. Фармацевтичні композиції, що водному розчині пропіленгліколю. Інші композиції відповідають цьому винаходу, готують шляхом можна приготувати шля хом диспергування об'єднання терапевтично ефективної кількості тонкоподрібненого активного інгредієнта у сполук, що відповідають цьому винаходу, з одним водному розчині крохмалю або розчині або більшою кількістю фармацевтично прийнятних карбоксиметилцелюлози, або в придатній олії. наповнювачів. При виготовленні композицій, що Композиція може являти собою разову відповідають цьому винаходу, активний інгредієнт дозувальну форму, що являє собою окрему можна змішати з розріджувачем або включити в фізичну одиницю, яка містить разову дозу, носій, що може являти собою капсулу, саше, придатну для введення людині або іншим паперовий пакет або інший контейнер. Носій може ссавцям. Разова доза може являти собою капсулу виступати як розріджувач, що може бути твердою, або таблетку або кілька капсул чи таблеток. напіврідкою або рідкою речовиною, що служить "Разова доза" являє собою попередньо задану носієм, або може являти собою таблетки, пігулки, кількість активної сполуки, що відповідає цьому порошки, лепішки, еліксири, суспензії, емульсії, винаходу, яка разом з одним або більшою розчини, сиропи, аерозолі, мазі, що містять, кількістю наповнювачів відповідно до розрахунків наприклад, до 10мас.% активної сполуки, капсули має забезпечити необхідну терапевтичну дію. з м'якого і твердого желатину, супозиторії, Кількість активного інгредієнта, що міститься в стерильні розчини для ін'єкції і стерильно разовій дозі, може мінятися або регулюватися в упаковані порошки. діапазоні від близько 0,1 до близько 1000мг або При використанні для перорального введення більше відповідно до конкретного застосування. активний інгредієнт можна об'єднати з Типові пероральні дози, що відповідають призначеним для перорального введення і цьому винаходу, при використанні для нетоксичним фармацевтично прийнятним носієм, забезпечення зазначеної дії, знаходяться в таким як (без накладення обмежень) лактоза, діапазоні від близько 0,01 до близько крохмаль, сахароза, глюкоза, карбонат натрію, 100мг/кг/день, більш прийнятно - від 0,1 до маніт, сорбіт, карбонат кальцію, фосфат кальцію, 30мг/кг/день, а найбільш прийнятно - від близько сульфат кальцію, метилцелюлоза тощо; 0,5 до близько 10мг/кг/день. У випадку необов'язково разом з агентами, що забезпечують парентерального введення звичайно виявляється, розпадання, такими як (без накладення обмежень) що більш прийнятно вводити кількості, що кукурудзяний крохмаль, метилцелюлоза, агарскладають від близько 0,001 до близько агар, бентоніт, ксантанова камедь, альгінова 100мг/кг/день, більш прийнятно - від 0,01 до кислота тощо; і необов'язково зв'язувальними 1мг/кг/день. Сполуки, що відповідають цьому агентами, наприклад (без накладення обмежень), винаходу, можна вводити у вигляді однієї денної желатином, натуральними цукрами, бетадози або повну денну дозу можна вводити у лактозою, кукурудзяними підсолоджувачами, вигляді розділених доз, два, три або більшу натуральними і синтетичними камедями, камеддю кількість разів на день. Зрозуміло, при введенні за акації, трагакантовою камеддю, альгінатом натрію, допомогою черезшкірних форм, введення є карбоксиметилцелюлозою, поліетиленгліколем, безперервним. восками тощо; і необов'язково змащувальними Приклади агентами, наприклад (без накладення обмежень), Нижче даний винахід буде докладно описано у стеаратом магнію, стеаратом натрію, стеариновою вигляді прикладів, але їх жодним чином не слід кислотою, олеатом натрію, бензоатом натрію, розглядати, як такі, що визначають границі і межі ацетатом натрію, хлоридом натрію, тальком тощо. даного винаходу. У порошкоподібних формах носій може являти Якщо не зазначено інакше, то в наведених собою тонкоподрібнену тверду речовину, що нижче прикладах усі кількісні дані виражені в змішана з тонкоподрібненим активним мас.%. 1 інгредієнтом. Активний інгредієнт можна в H ЯМР знімають за допомогою спектрометра придатних співвідношеннях змішати з носієм, що Bruker DRX-300 (300МГц для 1H) або Brucker 500 має зв'язувальну здатність й ущільнити з UltraShieledÔ (500МГц для 1Н). Хімічні зсуви 37 82205 38 наведені в частинах на мільйон (млн.-1) при температурі протягом 2год реакцію зупиняють використанні тетраметилсилану (TMS) як шляхом додавання 50мкл/лунка зупиняючого внутрішнього стандарту при 0млн -1. Константи розчину [50мм EDTA (етилендіамінтетраоцтова спін-спінової взаємодії (J) наведені в герцах і кислота), рН 8,0]. Потім планшет двічі промивають абревіатури s, d, t, q, m і br означають синглет, забуференим за допомогою Tris дублет, триплет, квартет, мультиплет і широкий [трис(гідроксиметиламіно)метан] фізіологічним сигнал, відповідно. Визначення маси проводять за розчином (TBS, рН 7,4). Додають MicroScint PSÔ допомогою МАТ95 (Finnigan MAT). (Packard) у кількості 100мкл/лунка і за допомогою Дані рідинної хроматографії массцинтиляційного лічильника TopCountÔ (Packard) спектроскопії (ЖХ-МС) отримують на колонці вимірюють радіоактивність. Micromass Platform LC with Shimadzu Phenomenex Для кожної концентрації сполуки розраховують ODS (діаметр 4,6ммХ30мм), елююючи сумішшю інгібування, виражене у відсотках, і по кривій ацетонітрил-вода (від 9:1 до 1:9) при швидкості інгібування визначають значення IC50. потоку, яка дорівнює 1мл/хв. Мас-спектри [Дослідження селективності ізоферменту для знімають за методикою іонізації PI3K] електророзпиленням (ЕР) (Micromass Platform LC). {Визначення значень ІС 50 для сполук при ТШХ (тонкошарову хроматографію) проводять на аналізі кінази ΡΙ3Κb} пластинах, попередньо покритих силікагелем Рекомбінантний бакуловірус ΡΙ3Κb p110b і (Merck силікагель 60 F-254). При всіх поділах на GST-p85a одержують у Dr. Katada (University of колонках використовують силікагель (WAKO-gel СTokyo). Рекомбінантний гетерокомплекс PI3K з 200 (75-150мкм)). Усі хімікати є хімічно чистими, і p110b і GST-p85a спільно експресують у клітинах їх о тримують в Sigma-Aldrich, Wako pure chemical комах відповідно до інструкцій виготовлювача industries, Ltd., Tokyo kasei kogyo Co., Ltd., Nacalai (Pharmingen, San Diego, CA) і очищають на афінній tesque, Inc., Watanabe Chemical Ind. Ltd., Maybridge колонці з глютатіоном. Зразок для аналізу кінази pic, Lancaster Synthesis Ltd., Merck KgaA, Kanto ΡΙ3Κb готують аналогічно до опису в розділі Chemical Co., Ltd. [Визначення значень IC50 для сполук при аналізі Вплив сполук, що відповідають цьому кінази PI3Kg]. винаходу, досліджують за допомогою наведених [Дослідження селективності для інших кіназ] нижче аналізів. Селективність сполук щодо кіназ оцінюють з [Визначення значень ІС 50 для сполук при використанням кількох зразків кіназ, таких як аналізі кінази PI3Kg] зразок кінази Syk. Хімікати і матеріали для проведення аналізів {Дослідження інгібування тирозинкінази Syk Фосфатидилінозит (Ptdlns) і фосфатидилсерин для визначення селективності} (PtdSer) отримують у DOOSAN Serdary Research (1) Готування білка Syk Laboratories (Toronto, Canada). Рекомбінантну Фрагмент кДНК, що кодує відкриту рамку PI3Kg людини (PI3K p110g повної довжини, злита з зчитування Syk людини, клонують з повної РНК Ніs 6-мішенню на С-кінці, експресована в клітинах ліній клітин В-клітинної лімфоми, Raji (American комах S. frugiperda 9) одержують у Ale xis Type Culture Collection) за методикою RT-PCR. Biochemicals (#201-055-С010; San Diego, СА). [g Фрагмент кДНК вставляють у p AcG2T (Pharmingen, 33 Р]АТР і немічений АТР отримують у Amersham San Diego, CA) для одержання вектора переносу Pharmacia Biotech (Buckinghamshire, UK) і Roche бакуловірусу. Потім вектор разом з переведеним у Diagnostics (Mannheim, Germany), відповідно. лінійну форму бакуловірусом (BaculoGoldTM, Сцинтиляційні суміші і MicroScint PSÔ отримують Pharmingen) використовують для трансфекції у Packard (Meriden, CT). Планшети Ma xisorpÔ клітин Sf21 (Invitrogen, San Diego, CA). отримують у Nalge Nunc International K.K. (Tokyo, Отриманий рекомбінантний бакуловірус Japan). Всі інші додатково не описані хімікати клонують і ампліфікують у клітинах Sf21. Клітини одержують у Wako Pure Chemicals (Osaka, Japan). Sf21 інфікують цим ампліфікованим вірусом, що Твердофазний аналіз кінази на ліпідах має великий титр, і одержують химерний білок Для оцінки інгібування PI3Kу сполуками кінази Syk, злитий із глутатіон-S-трансферазою планшети MaxisorpÔ покривають за допомогою (GST). 50мкл/лунка розчину, що містить 50мкг/мл Ptdlns і Отриманий GST-Syk очищають за допомогою 50мкг/мл PtdSer, розчинених у суміші колонки з глутатіоном (Amersham Pharmacia хлороформ:етанол (3:7). Потім планшети сушать Biotech AB, Uppsala, Sweden) відповідно до на повітрі при інкубуванні протягом не менше 2год інструкцій виробника. За допомогою SDS-PAGE у витяжній шафі. Реакцію проводять шляхом (електрофорез у поліамідному гелі з змішування 25мкл/лунка буфера для аналізу 2х застосуванням додецилсульфату натрію) (100мМ MOPSO/NaOH, 0,2Μ NaCl, рН 7,0, 8мМ підтверджують, що чистота білка становить понад MgCI2, 2мг/мл BSA (бичачий сироватковий 90%. альбумін) (не містить жирних кислот)) і 50нг/лунка (2) Синтез пептиду PI3Kg на попередньо покритому ліпідами планшеті Потім за допомогою пептидного синтезатора і додають 10х досліджуваних сполук у 2% DMSO. синтезують пептидний фрагмент, що містить 30 Реакцію починають шляхом дадавання залишків, включаючи 2 тирозинові залишки, 20мкл/лунка суміші АТР (аденозинтрифосфат) KISDFGLSKALR ADENYYKAQTHGKWPVKW. Потім (кінцеві значення - 10мкМ АТР; 0,05мкКі/лунка [g N-кінець фрагмента біотинілюють та одержують 33 Ρ]ΑΤΡ). Після інкубування при кімнатній біотинільований активуючий петлевий пептид (AL). 39 82205 40 (3) Дослідження активності щодо (HBSS: Nissui, Japan) з додаванням 10мМ Naтирозинкінази Syk Hepes (натрієва сіль N-2-гідроксіетилпіперазин-NУсі реагенти розводять буфером для аналізу 2-етансульфонової кислоти) (рН 7,6), 0,1% BSA і кінази Syk (50мМ Tris-HCl (pH 8,0), 10мМ MgCl2, до наступного використання тримають на льоді. 0,1мМ Na3VO4 , 0,1% BSA, 1мМ ОТТ(дитіотреїтол)). Для дослідження того, як сполуки ингібують Спочатку в кожну лунку 96-лункових планшетів утворення супероксидів, індуковане формілприміщують суміш (35мкл), що містить 3,2мкг GSTметіоніл-лейцил-фенілаланіном (fMLP), у 96Syk і 0,5мкг AL. Потім у кожну лунку додають 5мкл лунковий прозорий планшет з чорним дном досліджуваної сполуки в присутності 2,5% (Cat.#3904, Costar), що містить HBSS, 10мМ Naдиметилсульфоксиду (DMSO). До цієї суміші Hepes (рН 7,6), 0,1% . BSA, висівають PMNs додають 300мкМ АТР (10мкл) для ініціювання (2x105клітин/лунка) і попередньо обробляють реакції кінази. Кінцева реакційна суміш (50мкл) люмінолом (1мкг/лунка; Sigma) иа досліджуваними містить 0,65нМ GST-Syk, 3мкМ AL, 30мкМ АТР, сполуками протягом 10хв при 37°С. Пептид fMLP досліджувану сполуку, 0,25% DMSO і буфер для (Cat.#4066; Peptide Institute Inc, Japan) готують у аналізу кінази Syk. концентрації 10мкМ у тому самому буфері і Суміш інкубують протягом 1год при кімнатній готують у поліпропіленовому (Cat.#3365, Coster). температурі і реакцію зупиняють шляхом Хемілюмінесценцію (CL) вимірюють за допомогою додавання 120мкл зупиняючого буфера (50мм FDSS-6000 (Hamamatsu Photonics) через 15хв Tris-HCl (pH 8,0), 10мм EDTA, 500мм NaCl, 0,1% після стимуляції за допомогою 1мкМ fMLP. За BSA). Суміш переносять у планшети, покриті характеристиками першого піка CL приблизно стрептавідином, і інкубують протягом 30хв при через 1хв після додавання стимулятора Для кімнатній температурі для зв'язування системи кожної концентрації сполуки розраховують біотин-AL з лунками. Після триразового інгібування, виражене у відсотках, і по кривій промивання планшетів забуференим за інгібування визначають значення ІС50. допомогою Tris фізіологічним розчином (TBS) Для стимуляції, що проводиться за допомогою (50мМ Tris-HCl (pH 8,0), 138мМ NaCl, 2,7мМ KСI), опсонізованого зимозану (OZ) і форбол-12що містить 0,05% Tween-20, додають 100мкл міристат-13-ацетату (РМА), зимозан A (Sigma) розчину антитіл, що містить 50мМ Tris-HCl (pH суспендують у HBSS при концентрації, що 8,0), 138мМ NaCl, 2,7мМ KСI, 1% BSA, 60нг/мл дорівнює 1мг/мл, і інкубують із сумішшю сироватки моноклональних антитіл проти фосфотирозину, людини при кінцевій концентрації в діапазоні від 9 4G10 (Upstate Biotechnology), які попередньо до 80% при 37°С протягом 30хв для опсонізації мітять європієм за допомогою комплекту зимозану, а потім центрифугують при 500xg Amersham Pharmacia, і інкубують при кімнатній протягом 10хв при 4°С. Потім осади двічі температурі протягом 60хв. Після промивання промивають у HBSS і після цього повторно додають 100мкл підкріплювального розчину суспендують у HBSS до концентрації в (Amersham Pharmacia Biotech) і потім діапазоні.від 1 до 10мг/мл. Для стимуляції флуоресценцію з розділом за часом вимірюють за опсонізований зимозан (OZ) використовують у допомогою здатного працювати в різних режимах концентрації 5мг/мл. Форбол-12-міристат-13(multi-label) лічильника AR VO (Wallac Oy, Finland) ацетат (РМА) спочатку розчиняють у D MSO при при довжині хвилі збудження 340нм і довжині хвилі концентрації, що дорівнює 0,1мг/мл, і одержують випромінювання 615нм із затримкою 400мс і вихідний розчин, який зберігають замороженим тривалістю вимірювання 400мс. при -20°С. Розчин РМА готують з вихідного [Визначення значень ІС 50 для сполук при розчину шля хом додаткового розведення за утворенні супероксидів з периферичних допомогою HBSS до концентрації, яка дорівнює моноядерних клітин людини] 100нг/мл. PMNs (2x105клітин/лунка) висівають у Кров (100мл/донор) беруть у здорових HBSS, 10мМ Na-Hepes (рН 7,6), 0,1% BSA у 96добровольців за допомогою венепункції з лунковому білому планшеті (Packard) і попередньо використанням шприців об'ємом 50мл, що містять обробляють люмінолом (1мкг/лунка; Sigma) і 50 одиниць гепарину. Еритроцити вилучають досліджуваними сполуками протягом 10хв при шляхом інкубування з 1% (мас/об.) декстрану і 37°С. CL вимірюють за допомогою лічильника Arvo 0,45% (мас./об.) глюкози, проведеного протягом (Wallac)) через 30хв після стимуляції за допомогою 30хв при кімнатній температурі. Після OZ або РМА. Для кожної концентрації сполуки центрифугування при 350xg протягом 10хв осад розраховують інгібування, виражене у відсотках, і клітин повторно суспендують у 10мл PBS по кривій інгібування визначають значення IC50. (забуферений фосфатом фізіологічний розчин). [Визначення значень IC50 для сполук щодо Суспензію клітин обережно нашаровують на вивільнення еластази з периферичних градієнт, утворений перколом (Amersham моноядерних клітин людини] Pharmacia Biotech, Sweden) (20мл of 60% і 20мл of Для дослідження інгібування вивільнення 80% у PBS), у пробірці об'ємом 50мл (#2335-050, еластази сполуками, PMNs (5x10Dклітин/лунка) у Iwaki, Japan). Після центрифугування при 400xg 96-лунковому планшеті висівають у HBSS з протягом 30хв при кімнатній температурі додаванням 10мМ Na-Hepes (рН 7,6), 0,1% BSA. периферичні поліморфноядерні лейкоцити (PMNs) Клітини попередньо обробляють за допомогою одержують з місця контакту між 60% і 80% фазами цитохалазину В (0,1мкг/лунка; Nakarai, Japan), а перколу. Двічі промивають за допомогою PBS і потім досліджуваними сполуками по 90мкл/лунка суспендують PMNs при концентрації 107клітин/мл протягом 10хв при 37°С. Клітини стимулюють за у збалансованому сольовому розчині Хенка допомогою 1мкМ fMLP протягом 15хв при 37°С. 41 82205 42 Для визначення активності еластази надосадові рекомбінантного еотаксину людини (Cat.#23209, рідини (40мкл/лунка) збирають у 384-лунковому Genzyme Techne), розведеного буфером для чорному планшеті (Packard). Реакцію еластази, що дослідження хемотаксису. Потім хемотаксис супроводжується флуоресценцією, проводять при досліджують в інкубаторі з СО2 при 37°С протягом кімнатній температурі шляхом додавання в 3844год. Після 4год інкубування кількість клітин, що лунковий планшет 10мкл 0,5мм Suc-Ala-Ala-Alaперемістилися, підраховують за допомогою MC A (Cat. #3133v; Peptide institute Inc, Japan). FACScan (Becton Dickinson). Для кожної Випромінювання флуоресценції вимірюють при концентрації сполуки розраховують інгібування, довжині хвилі 460нм (довжина хвилі збудження виражене у відсотках, і за кривою інгібування визначають значення ІС50. lex=360нм) за допомогою лічильника Wallac-Arvo [Експериментальне дослідження викликаного (PerkinElmer, Boston, MA), призначеного для fMLP плевриту в мишей] вивчення флуоресценції планшетів, протягом 120хв. Значення IC50 для сполук визначають при Самок мишей лінії BALB/c у віці 7 тижнів розділяють на 3 групи: групу, що не одержує початковій швидкості реакції. сполуку, гр уп у, що одержує наповнювач, і групу, [Визначення значень IC50 для сполук при що одержує сполуку. Мишам групи, що одержує дослідженні хемотаксису з використанням PMNs сполуку, спочатку в різних дозах внутрішньовенно людини] Свіжоприготовлені PMNs (1,1x107клітин/мл) вводять сполуку, що відповідає цьому винаходу. Мишам групи, що одержує наповнювач, уводять інкубують зі сполуками в поліпропіленовому 96наповнювач, що являє собою 10% Cremophor EL лунковому планшеті (Cat.#3365, Coster) протягом (Nacalai Tesque) у фізіологічному розчині. Через 10хв у HBSS з додаванням 10мМ Na-Hepes (рН 3хв після введення мишам групи, що одержує 7,6), 0,1% BSA. Клітини (100мкл) інкубують з досліджуваною сполукою або розчинником наповнювач, і групи, що одержує сполуку, внутрішньоплеврально вводять fMLP у 3,3% протягом 30хв і переносять у вставний 24DMSO у PBS у кількості 1мг/миша. Через 4 години лунковий планшет Multiwell (Cat.# 351183; Falcon). після ін'єкції fMLP мишей умертвляють і У нижню камеру планшета додають FMLP (10нМ, плевральну рідину збирають шляхом дворазового 0,5мл) і хемотаксис досліджують в інкубаторі з СО2 при 37°С протягом 1 год. Кількість клітин, що промивання плевральної порожнини за допомогою 2мл PBS. Повну кількість клітин у 1мл плевральній перемістилися, підраховують за допомогою рідині підраховують за допомогою гемоцитометру. FACScan (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ). Диференціацію клітин плевральної рідини Для кожної концентрації сполуки розраховують визначають на основі підрахунку не менше 200 інгібування, виражене у відсотках, і за кривою інгібування визначають значення ІС50. клітин у забарвленому за Гимзе препараті, отриманому за допомогою цитоцентрифуги. [Визначення значень ІС 50 для сполук при Статистичний аналіз проводять за допомогою tдослідженні хемотаксису з використанням критерію Стьюдента для парних даних або трансфектантів] дисперсійного аналізу за допомогою (1) Клітини Використовують CCR3-трансформовані L1.2 апостеріорного критерію Даннетта з використанням програмного забезпечення клітини людини. Стабільні трансформовані ССR3GraphPadPRISM для Windows, версія 2.01. експресуючі L1.2 клітини людини визначають за З практичних міркувань сполуки поділені на методикою, описаною в [J. Exp. Med. 183:2437такі кілька класів активності: 2448, 1996]. CCR3-трансформовані L1.2 клітини людини зберігають у RPMI-1640 з додаванням In vitro IC 50 = A (= або