Сполуки як інгібітори діацилгліцеринацилтрансферази

Реферат: Даний винахід стосується нових сполук, які є інгібіторами ацилкоферменту А: діацилгліцеринацилтрансферази 1 (ДГАТ-1), фармацевтичних композицій, що містять їх, способів їх отримання та їх застосування в терапії, окремо або у поєднанні з терапіями по корекції маси тіла або іншими терапіями по зниженню тригліцеридів, або для лікування захворювань, пов'язаних з дисфункцією ДГАТ-1 або в яких модулювання активності ДГАТ-1 може надати терапевтичну дію. UA 115079 C2 (12) UA 115079 C2 UA 115079 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід відноситься до нових сполук, які є інгібіторами ацил коферменту A: діацилгліцерин ацилтрансферази 1 (ДГАТ-1), до фармацевтичних композицій, що містять їх, до способів їх отримання та до їх застосування в терапії, окремо або у поєднанні з терапіями по корекції ваги та іншими терапіями по зниженню тригліцериду, для профілактики або лікування захворювань, пов'язаних з дисфункцією ДГАТ-1 або при яких модулювання активності ДГАТ-1 може надати терапевтичну користь, включаючи, але не обмежуючись ними, ожиріння, розлади, пов'язані з ожирінням, генетичні (гіперліпідемія за типом 1, за типом 5) і придбані форми розладів, пов'язаних з гіпертригліцеридемією або гіперліпопротеїнемією, викликані, але не обмежені ними, ліподистрофією, гіпотиреозом, лікарськими засобами (бета-блокатори, тіазиди, естроген, глюкокортикоїди, трансплантати) і іншими чинниками (вагітність, застосування алкоголю), гіперліпопротеїнемію, хіломікронемію, дисліпідемію, не алкогольний стеатогепатит, діабет, інсулінорезистентність, метаболічний синдром, серцево-судинні ускладнення, стенокардію, надлишкове зростання волосся (у тому числі синдроми, пов'язані з гірсутизмом), нефротичний синдром, фіброз, як-от інфаркт, фіброз нирок та печінки, зараження вірусом гепатиту З та акне або інші шкірні захворювання. Рівень техніки Ожиріння являє собою медичний стан, який набуває епідемічні масштаби серед населення по всьому світу. Це є стан, який також пов'язаний з або викликає інші захворювання або стани, які підривають життєву активність та стиль життя. Ожиріння визнається серйозним чинником ризику для інших захворювань та станів, як-от діабет, гіпертонія та артеріосклероз. Також відомо, що підвищена маса тіла через ожиріння може надавати сильне навантаження на суглоби, як-от колінні суглоби, що призводить до артриту, болю й тугорухливості. Оскільки переїдання й ожиріння стає значною проблемою серед населення, багато людей у даний час зацікавлено у втраті ваги, зниженні ваги і збереженні здорової маси тіла та бажаного способу життя. Одним з підходів для лікування ожиріння є зниження поглинання їжі та/або гіперліпідемії. Передбачають, що молекули, які розроблені для запобігання акумуляції тригліцеридів, не лише знижують ожиріння, але також надають додаткову сприятливу дію на зниження резистентності до інсуліну, первинного чинника, залученого у розвиток діабету. Ацил кофермент A: діацилгліцерин ацилтрансфераза 1 (ДГАТ-1) є одним з двох ДГАТ ферментів, які каталізують кінцеву стадію в синтезі тригліцериду у ссавців. ДГАТ-1 є ферментом, який залучений у розвиток діабету і резистентності до інсуліну. Дослідження мишей з дефіцитом ДГАТ-1 показали, що дефіцит ДГАТ-1 захищає від резистентності до інсуліну й ожиріння, див. Chen, H.C. et al., J Clin Invest., 109(8), 1049-1055 (2002). Тому інгібітори ДГАТ-1 мають бути корисні для лікування метаболічних розладів, наприклад, ожиріння, діабету 2 типу і синдрому резистентності до інсуліну (або метаболічного синдрому) та інших пов'язаних з ними або споріднених захворювань та станів. Суть винаходу Даний винахід відноситься до сполук формули (I) або їх фармацевтично прийнятних солей: , де: 2 X є CH, CR або N; 1 R є (C1-C4)алкілом, (C3-C7)циклоалкілом, 4-6-членним гетероциклоалкілом, фенілом або 5або 6-членним гетероарилом, де вказаний (C1-C4)алкіл необов'язково заміщений гідроксилом, (C1-C4)алкоксі, -CO2H або -CO2(C1-C4) алкілом, і де вказаний феніл або 5- або 6-членний гетероарил необов'язково заміщений -O(C1-C2)алкілO- або необов'язково заміщений від одного до трьох замісників, незалежно вибраних з галогену, ціано, оксо, гідроксилу, (C 1-C4) алкоксі, гало(C1-C4)алкоксі, (C3-C7)циклоалкоксі, феніл(C1-C2)алкоксі, (C1-C4) алкілу, гало(C1-C4)алкілу, гідроксі(C1-C4)алкілу, -CO2H і -CO2(C1-C4)алкілу; та 2 R є галогеном, (C1-C4)алкілом, гало(C1-C4)алкілом, (C3-C7)циклоалкілом, 4-6-членним гетероциклоалкілом, -NHC(O)(C1-C4)алкілу або -NHC(O)(C3-C7) циклоалкілу; за умови, що сполука не є 4-аміно-6-(1-пропіл-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4 1 UA 115079 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 f][1,4]оксазепін-5(6H)-оном, 4-аміно-6-(1-циклопропіл-1Н-піроло [2,3-b]піридин-5-іл)-7,8дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)-оном, 3-(5-(4-аміно-5-оксо-7,8-дигідропіримідо[5,4f][1,4]оксазепін-6(5H)-іл)-1Н-індол-1-іл) пропановою кислотою, 4-аміно-6-(1-(3-метоксипропіл)1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)-оном, 4-аміно-6-(1-метил-1Н-індол5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)-оном, 4-аміно-6-(1-(2-метоксіетил)-1Н-індол-5іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)-оном, 4-аміно-6-(1-ізопропіл-1Н-індол-5-іл)-7,8дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)-оном, 4-аміно-6-(1-пропіл-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4] оксазепін-5(6H)-оном, 4-аміно-6-(1-(2-метоксіетил)-1Нпіроло[2,3-b]піридин-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)-оном, 4-аміно-6-(1циклогексил-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)-оном, 4аміно-6-(1-ізопропіл-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4] оксазепін-5(6H)оном, 4-аміно-6-(1-(2-гідроксіетил)-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5(6H)-оном, 4-аміно-6-(1-циклопропіл-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5(6H)-оном, 4-аміно-6-(1-феніл-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5(6H)-оном, 4-аміно-6-(1-(4-(трифторметил)феніл)-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл)7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4] оксазепін-5(6H)-оном, 4-аміно-6-(1-(4-фторфеніл)-1Н-піроло[2,3b]піридин-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)-оном, 4-аміно-6-(1-(3-хлорфеніл)1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)-оном, 4-аміно-6-(1-(3хлорфеніл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)-оном, 6-аміно-4-(7-(2метоксифеніл)-7H-піроло[2,3-b]піридин-3-іл)-3,4-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(2H)-оном, 4-аміно-6-(1-(2-метоксифеніл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)-оном, 4-аміно-6-(1-феніл-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)оном, 4-аміно-6-(1-(2-фторфеніл)-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f] [1,4]оксазепін-5(6H)-оном, 4-аміно-6-(1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5(6H)-оном, 4-аміно-6-(1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл)-7,8дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)-оном, 4-аміно-6-(1-(2-фторфеніл)-1H-індол-5-іл)-7,8дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)-оном, 4-аміно-6-(1-(4-(трифторметил)феніл)-1Н-індол5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)-оном, 4-аміно-6-(1-(4-хлорфеніл)-1Нпіроло[2,3-b]піридин-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)-оном, 4-аміно-6-(1-(3(трифторметил)феніл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4] оксазепін-5(6H)-оном, 4аміно-6-(1-(3-(трифторметил)феніл)-1Н-піроло[2,3-b] піридин-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5(6H)-оном, 4-аміно-6-(1-(тіазол-2-іл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5(6H)-оном, 4-аміно-6-(1-(6-(трифторметил)піридин-3-іл)-1Н-індол-5-іл)-7,8дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)-оном, 4-аміно-6-(1-(піридин-2-іл)-1Н-індол-5-іл)-7,8дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)-оном, 4-аміно-6-(1-(піридин-2-іл)-1Н-піроло[2,3b]піридин-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)-оном, 4-аміно-6-(1-(піразин-2-іл)-1Нпіроло[2,3-b]піридин-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4] оксазепін-5(6H)-оном, 4-аміно-6-(1(піразин-2-іл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо [5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)-оном, 4-аміно-6-(1-(5(трифторметил)піридин-2-іл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)-оном, 4-аміно-6-(1-(5-(трифторметил)піридин-2-іл)-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл)-7,8дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)-оном, 4-аміно-6-(1-(тіазол-2-іл)-1Н-піроло[2,3b]піридин-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)-оном, 4-аміно-6-(1-(6(трифторметил) піридин-3-іл)-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5(6H)-оном, 4-аміно-6-(1-(6-метилпіридин-3-іл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо [5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)-оном, 4-аміно-6-(1-(4-(дифторметил)феніл)-1H-індол-5-іл)-7,8дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)-оном, 4-аміно-6-(1-(4-(дифторметил)феніл)-1Нпіроло[2,3-b]піридин-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4] оксазепін-5(6H)-оном або 4-аміно-6-(1(4-(трифторметил)піридин-2-іл)-1Н-піроло [2,3-b]піридин-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5(6H)-оном. Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (I) та фармацевтично прийнятний наповнювач. Даний винахід також відноситься до способу лікування ожиріння, що включає введення людині, яка потребує цього, ефективної кількості сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі. Детальний опис винаходу Даний винахід відноситься до сполук формули (I), визначених вище. 2 У іншому варіанті, даний винахід відноситься до сполук формули (I), де X є CH або CR . У конкретному варіанті, даний винахід відноситься до сполук формули (I), де Х є CH. У іншому конкретному варіанті, даний винахід відноситься до сполук формули (I), де Х є N. 2 У іншому варіанті, даний винахід відноситься до сполук формули (I), де R є (C3 2 UA 115079 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C7)циклоалкілом, 4-6-членним гетероциклоалкілом або -NHC(O)(C3-C7) циклоалкілом. У 2 конкретному варіанті, даний винахід відноситься до сполук формули (I), де R є циклопропілом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, азетидинілом, оксетанілом, піролідинілом, піперидинілом, піперазинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, тетрагідропіранілом, -NHC(O)циклопропілом, -NHC(O)циклобутилом, -NHC(O)циклопентилом або -NHC(O)циклогексилом. У конкретнішому варіанті, даний винахід стосується сполук 2 формули (I), де R є циклопропілом, морфолінілом або -NHC(O)циклопропілом. 2 У іншому конкретному варіанті, даний винахід відноситься до сполук формули (I), де R є циклопропілом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом. У конкретнішому варіанті, даний 2 винахід відноситься до сполук формули (I), де R є циклопропілом. 2 У іншому конкретному варіанті, даний винахід відноситься до сполук формули (I), де R є азетидинілом, оксетанілом, піролідинілом, піперидинілом, піперазинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом або тетрагідропіранілом. У конкретнішому варіанті, даний винахід відноситься 2 до сполук формули (I), де R є морфолінілом. 2 У іншому конкретному варіанті, даний винахід відноситься до сполук формули (I), де R є NHC(O)циклопропілом, -NHC(O)циклобутилом, -NHC(O)циклопентилом або -NHC(O)циклогексилом. У конкретнішому варіанті, даний 2 винахід відноситься до сполук формули (I), де R є -NHC(O)циклопропілом. 1 У іншому варіанті, даний винахід відноситься до сполук формули (I), де R є (C1-C4)алкілом, гідроксі(C1-C4)алкілом, циклопропілом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, азетидинілом, оксетанілом, піролідинілом, піперидинілом, піперазинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, тетрагідропіранілом, фенілом, фуранілом, тієнілом, піролілом, імідазолілом, піразолілом, триазолілом, тетразолілом, тіазолілом, оксазолілом, ізоксазолілом, оксадіазолілом, тіадіазолілом, ізотіазолілом, піридинілом, піридазинілом, піразинілом, піримідинілом або триазинілом, де вказані феніл, фураніл, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, піридазиніл, піразиніл, піримідиніл або триазиніл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з хлору, брому, мітилу, етилу, трифторметилу, оксо, гідроксилу, метоксі, етоксі, ізопропілоксі, ізобутилоксі, дифторметоксі, трифторметоксі та 1 циклопентилоксі. В іншому варіанті, даний винахід відноситься до сполук формули (I), де R є (C1-C4)алкілом, гідроксі(C1-C4)алкілом, циклопропілом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, азетидинілом, оксетанілом, піролідинілом, піперидинілом, піперазинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, тетрагідропіранілом, фенілом, фуранілом, тієнілом, піролілом, імідазолілом, піразолілом, триазолілом, тетразолілом, тіазолілом, оксазолілом, ізоксазолілом, оксадіазолілом, тіадіазолілом, ізотіазолілом, піридинілом, піридазинілом, піразинілом, піримідинілом або триазинілом, де вказаний феніл, фураніл, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, піридазиніл, піразиніл, піримідиніл або триазиніл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з хлору, метилу, трифторметилу, оксо, гідроксилу, метоксі, етоксі, ізопропілоксі, ізобутилоксі, дифторметоксі, трифторметоксі та циклопентилоксі. У конкретному варіанті, даний винахід відноситься до 1 сполук формули (I) де R є н-пропілом, ізопропілом, 2-гідроксі-2-метилпроп-1-ілом, циклобутилом, оксетанілом, тетрагідропіранілом, 2-етилфенілом, 2,3-дихлорфенілом, 3,5дихлорфенілом, 2-гідроксифенілом, 2-метоксифенілом, 2-етоксифенілом, 2ізопропілоксифенілом, 3-ізобутилоксифенілом, 3-дифторметоксифенілом, 2трифторметоксифенілом, 3-трифторметоксифенілом, 2-метоксі-4-метилфенілом, 2-метоксі-4трифторметилфенілом, 3-хлор-2-метоксифенілом, 2-бром-3-метоксифенілом, 2циклопентилоксифенілом, 5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-ілом, 5-метил-1,3,4-триазол-2-ілом, 6метилпіридин-3-ілом, 2-метоксі-6-метилпіридин-3-ілом, 1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3ілом, 2-метилпіримідин-5-ілом, 2-етилпіримідин-5-ілом, 2-метоксипіримідин-5-ілом або 5метилпіразин-2-ілом. У іншому конкретному варіанті, даний винахід відноситься до сполук 1 формули (I), де R є н-пропілом, ізопропілом, 2-гідроксі-2-метилпроп-1-ілом, циклобутилом, оксетанілом, 2,3-дихлорфенілом, 3,5-дихлорфенілом, 2-гідроксифенілом, 2-метоксифенілом, 2етоксифенілом, 2-ізопропілоксифенілом, 3-ізобутилоксифенілом, 3-дифторметоксифенілом, 2трифторметоксифенілом, 3-трифторметоксифенілом, 2-метоксі-4-трифторметилфенілом, 2циклопентилоксифенілом, 5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-ілом, 6-метилпіридин-3-ілом, 1-метил-6оксо-1,6-дигідропіридин-3-ілом або 2-метилпіримідин-5-ілом. 1 У іншому варіанті, даний винахід відноситься до сполук формули (I), де R є (C1-C4)алкілом, який необов'язково заміщений гідроксилом, (C1-C4)алкоксі, -CO2H або -CO2(C1-C4)алкілом. У 3 UA 115079 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 іншому варіанті, даний винахід відноситься до сполук формули (I), де R є (C1-C4)алкілом або гідроксі(C1-C4)алкілом. У конкретному варіанті, даний винахід відноситься до сполук формули 1 (I), де R є н-пропілом, ізопропілом або 2-гідроксі-2-метилпроп-1-ілом. 1 У іншому варіанті, даний винахід відноситься до сполук формули (I), де R є (C3C7)циклоалкілом або 4-6-членним гетероциклоалкілом. У конкретному варіанті, даний винахід 1 відноситься до сполук формули (I), де R є циклопропілом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, азетидинілом, оксетанілом, піролідинілом, піперидинілом, піперазинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом або тетрагідропіранілом. У іншому конкретному варіанті, даний 1 винахід відноситься до сполук формули (I), де R є циклобутилом, оксетанілом або тетрагідропіранілом. У конкретнішому варіанті, даний винахід відноситься до сполук формули 1 (I), де R є циклобутилом або оксетанілом. 1 У іншому варіанті, даний винахід відноситься до сполук формули (I), де R є фенілом, фуранілом, тієнілом, піролілом, імідазолілом, піразолілом, триазолілом, тетразолілом, тіазолілом, оксазолілом, ізоксазолілом, оксадіазолілом, тіадіазолілом, ізотіазолілом, піридинілом, піридазинілом, піразинілом, піримідинілом або триазинілом, кожен з яких необов'язково заміщений -O(C1-C2)алкілO- або необов'язково заміщений від одного до трьох замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, оксо, гідроксилу, (C 1-C4)алкоксі, гало(C1C4)алкоксі, (C3-C7)циклоалкоксі, феніл(C1-C2)алкоксі, (C1-C4)алкілу, гало(C1-C4)алкілу, гідроксі(C1C4)алкілу, -CO2H і -CO2(C1-C4)алкілу. У іншому варіанті, даний винахід відноситься до сполук 1 формули (I), де R є фенілом, фуранілом, тієнілом, піролілом, імідазолілом, піразолілом, триазолілом, тетразолілом, тіазолілом, оксазолілом, ізоксазолілом, оксадіазолілом, тіадіазолілом, ізотіазолілом, піридинілом, піридазинілом, піразинілом, піримідинілом або триазинілом, кожен з яких необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з хлору, брому, мітилу, етилу, трифторметилу, оксо, гідроксилу, метоксі, етоксі, ізопропілоксі, ізобутилоксі, дифторметоксі, трифторметоксі та циклопентилоксі. У іншому 1 варіанті, даний винахід відноситься до сполук формули (I), де R є фенілом, фуранілом, тієнілом, піролілом, імідазолілом, піразолілом, триазолілом, тетразолілом, тіазолілом, оксазолілом, ізоксазолілом, оксадіазолілом, тіадіазолілом, ізотіазолілом, піридинілом, піридазинілом, піразинілом, піримідинілом або триазинілом, кожен з яких необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з хлору, метилу, трифторметилу, оксо, гідроксилу, метоксі, етоксі, ізопропілоксі, ізобутилоксі, дифторметоксі, трифторметоксі та циклопентилоксі. 1 У іншому варіанті, даний винахід відноситься до сполук формули (I), де R є фенілом, який необов'язково заміщений -O(C1-C2)алкілO- або необов'язково заміщений від одного до трьох замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, оксо, гідроксилу, (C 1-C4)алкоксі, гало(C1C4)алкоксі, (C3-C7)циклоалкоксі, феніл(C1-C2)алкоксі, (C1-C4)алкілу, гало(C1-C4)алкілу, гідроксі(C1C4)алкілу, -CO2H і -CO2(C1-C4)алкілу. У іншому варіанті, даний винахід відноситься до сполук 1 формули (I), де R є фенілом, який необов'язково заміщений -O(C1-C2)алкілO- або необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з фтору, хлору, гідроксилу, (C1-C4)алкоксі, гало(C1-C4)алкоксі, (C3-C7)циклоалкоксі, (C1-C4)алкілу та гало(C11 C4)алкілу. В іншому варіанті, даний винахід відноситься до сполук формули (I), де R є фенілом, який необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з хлору, брому, метилу, етилу, трифторметилу, гідроксилу, метоксі, етоксі, ізопропілоксі, ізобутилоксі, дифторметоксі, трифторметоксі та циклопентилоксі. В іншому варіанті, даний винахід 1 відноситься до сполук формули (I), де R є фенілом, який необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з хлору, метилу, трифторметилу, гідроксилу, метоксі, етоксі, ізопропілоксі, ізобутилоксі, дифторметоксі, трифторметоксі та циклопентилоксі. У 1 конкретному варіанті, даний винахід відноситься до сполук формули (I), де R є 2-етилфенілом, 2,3-дихлорфенілом, 3,5-дихлорфенілом, 2-гідроксифенілом, 2-метоксифенілом, 2етоксифенілом, 2-ізопропілоксифенілом, 3-ізобутилоксифенілом, 3-дифторметоксифенілом, 2трифторметоксифенілом, 3-трифторметоксифенілом, 2-метоксі-4-метилфенілом, 2-метоксі-4трифторметилфенілом, 3-хлор-2-метоксифенілом, 2-бром-3-метоксифенілом або 2циклопентилоксифенілом. У іншому конкретному варіанті, даний винахід відноситься до сполук 1 формули (I), де R є 2,3-дихлорфенілом, 3,5-дихлорфенілом, 2-гідроксифенілом, 2метоксифенілом, 2-етоксифенілом, 2-ізопропілоксифенілом, 3-ізобутилоксифенілом, 3дифторметоксифенілом, 2-трифторметоксифенілом, 3-трифторметоксифенілом, 2-метоксі-4трифторметилфенілом або 2-циклопентилоксифенілом. 1 У іншому варіанті, даний винахід відноситься до сполук формули (I), де R є фуранілом, тієнілом, піролілом, імідазолілом, піразолілом, триазолілом, тетразолілом, тіазолілом, оксазолілом, ізоксазолілом, оксадіазолілом, тіадіазолілом або ізотіазолілом, кожен з яких 4 UA 115079 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з гідроксилу, (C1-C4)алкоксі, гало(C1-C4)алкоксі, (C3-C7)циклоалкоксі, (C1-C4) алкілу та гало(C1-C4)алкілу. В 1 іншому варіанті, даний винахід відноситься до сполук формули (I), де R є фуранілом, тієнілом, піролілом, імідазолілом, піразолілом, триазолілом, тетразолілом, тіазолілом, оксазолілом, ізоксазолілом, оксадіазолілом, тіадіазолілом або ізотіазолілом, кожен з яких необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з метилу, трифторметилу, гідроксилу, метоксі, етоксі, ізопропілоксі, ізобутилоксі, дифторметоксі, трифторметоксі та циклопентилоксі. В конкретному варіанті, даний винахід відноситься до сполук формули (I), де 1 R є 5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-ілом або 5-метил-1,3,4-триазол-2-ілом. В іншому конкретному 1 варіанті, даний винахід відноситься до сполук формули (I), де R є 5-метил-1,3,4-оксадіазол-2ілом. 1 У іншому варіанті, даний винахід відноситься до сполук формули (I), де R є піридинілом, піридазинілом, піразинілом або піримідинілом, кожен з яких необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з оксо, гідроксилу, (C 1-C4)алкоксі, гало(C1-C4)алкоксі, (C3-C7)циклоалкоксі, (C1-C4)алкілу і гало(C1-C4)алкілу. В іншому варіанті, даний винахід 1 відноситься до сполук формули (I), де R є піридинілом, піридазинілом, піразинілом або піримідинілом, кожен з яких необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з метилу, трифторметилу, гідроксилу, оксо, метоксі, етоксі, ізопропілокси, ізобутилоксі, дифторметоксі, трифторметоксі та циклопентилоксі. В конкретному варіанті, даний 1 винахід відноситься до сполук формули (I), де R є 6-метилпіридин-3-ілом, 2-метоксі-6метилпіридин-3-ілом, 1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-ілом, 2-метилпіримідин-5-ілом, 2етилпіримідин-5-ілом, 2-метоксипіримідин-5-ілом або 5-метилпіразин-2-ілом. В іншому 1 конкретному варіанті, даний винахід відноситься до сполук формули (I), де R є 6-метилпіридин3-ілом, 1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-ілом або 2-метилпіримідин-5-ілом. У конкретному варіанті, даний винахід відноситься до сполук формули (I) або їх фармацевтично прийнятних солей, де: 2 Х є CH або CR ; 1 R є (C1-C4)алкілом, гідроксі(C1-C4)алкілом, циклопропілом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, азетидинілом, оксетанілом, піролідинілом, піперидинілом, піперазинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, тетрагідропіранілом, фенілом, фуранілом, тієнілом, піролілом, імідазолілом, піразолілом, триазолілом, тетразолілом, тіазолілом, оксазолілом, ізоксазолілом, оксадіазолілом, тіадіазолілом, ізотіазолілом, піридинілом, піридазинілом, піразинілом, піримідинілом або триазинілом, де вказаний феніл, фураніл, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, піридазиніл, піразиніл, піримідиніл або триазиніл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з хлору, брому, метилу, етилу, трифторметилу, оксо, гідроксилу, метоксі, етоксі, ізопропілоксі, ізобутилоксі, дифторметоксі, трифторметоксі і циклопентилоксі; та 2 R є циклопропілом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, азетидинілом, оксетанілом, піролідинілом, піперидинілом, піперазинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, тетрагідропіранілом, -NHC(O)циклопропілом, -NHC(O)циклобутилом, -NHC(O)циклопентилом або -NHC(O)циклогексилом. У конкретному варіанті, даний винахід відноситься до сполук формули (I) або їх фармацевтично прийнятних солей, де: 2 Х є CH або CR ; 1 R є (C1-C4)алкілом, гідроксі(C1-C4)алкілом, циклопропілом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, азетидинілом, оксетанілом, піролідинілом, піперидинілом, піперазинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, тетрагідропіранілом, фенілом, фуранілом, тієнілом, піролілом, імідазолілом, піразолілом, триазолілом, тетразолілом, тіазолілом, оксазолілом, ізоксазолілом, оксадіазолілом, тіадіазолілом, ізотіазолілом, піридинілом, піридазинілом, піразинілом, піримідинілом або триазинілом, де вказаний феніл, фураніл, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, піридазиніл, піразиніл, піримідиніл або триазиніл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з хлору, метилу, трифторметилу, оксо, гідроксилу, метоксі, етоксі, ізопропілокси, ізобутилоксі, дифторметоксі, трифторметоксі і циклопентилоксі; та 2 R є циклопропілом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, азетидинілом, оксетанілом, піролідинілом, піперидинілом, піперазинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, тетрагідропіранілом, -NHC(O)циклопропілом, -NHC(O)циклобутилом, -NHC(O)циклопентилом або -NHC(O)циклогексилом. 5 UA 115079 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У конкретному варіанті, даний винахід відноситься до сполук формули (I) або їх фармацевтично прийнятних солей, де: Х є CH; та 1 R є (C1-C4)алкілом, гідроксі(C1-C4)алкілом, циклопропілом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, азетидинілом, оксетанілом, піролідинілом, піперидинілом, піперазинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, тетрагідропіранілом, фенілом, фуранілом, тієнілом, піролілом, імідазолілом, піразолілом, триазолілом, тетразолілом, тіазолілом, оксазолілом, ізоксазолілом, оксадіазолілом, тіадіазолілом, ізотіазолілом, піридинілом, піридазинілом, піразинілом, піримідинілом або триазинілом, де вказаний феніл, фураніл, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, піридазиніл, піразиніл, піримідиніл або триазиніл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з хлору, метилу, трифторметилу, оксо, гідроксилу, метоксі, етоксі, ізопропілоксі, ізобутилоксі, дифторметоксі, трифторметоксі та циклопентилоксі. У конкретному варіанті, даний винахід відноситься до сполук формули (I) або їх фармацевтично прийнятних солей, де: Х є N; 1 R є (C1-C4)алкілом, гідроксі(C1-C4)алкілом, циклопропілом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, азетидинілом, оксетанілом, піролідинілом, піперидинілом, піперазинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, тетрагідропіранілом, фенілом, фуранілом, тієнілом, піролілом, імідазолілом, піразолілом, триазолілом, тетразолілом, тіазолілом, оксазолілом, ізоксазолілом, оксадіазолілом, тіадіазолілом, ізотіазолілом, піридинілом, піридазинілом, піразинілом, піримідинілом або триазинілом, де вказаний феніл, фураніл, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, піридазиніл, піразиніл, піримідиніл або триазиніл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з хлору, метилу, трифторметилу, оксо, гідроксилу, метоксі, етоксі, ізопропілоксі, ізобутилоксі, дифторметоксі, трифторметоксі та циклопентилоксі. Даний винахід також відноситься до сполук, які представлені в експериментальному розділі. Конкретні сполуки даного винаходу включають: 4-аміно-6-(1-(оксетан-3-іл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4] оксазепін-5(6H)-он; 4-аміно-6-(1-(3-(трифторметоксі)феніл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо [5,4f][1,4]оксазепін-5(6H)-он; 4-аміно-6-(1-циклобутил-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл)-7,8-дигідропіримідо [5,4f][1,4]оксазепін-5(6H)-он; 4-аміно-6-(1-(2-гідроксі-2-метилпропіл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо [5,4f][1,4]оксазепін-5(6H)-он; 4-аміно-6-(1-(2-(трифторметоксі)феніл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо [5,4f][1,4]оксазепін-5(6H)-он; 4-аміно-6-(1-(2-метоксі-4-(трифторметил)феніл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5(6H)-он; 4-аміно-6-(1-(3-(дифторметоксі)феніл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо [5,4f][1,4]оксазепін-5(6H)-он; 4-аміно-6-(1-(3-ізобутоксифеніл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)он; 4-аміно-6-(1-(2-ізопропоксифеніл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін5(6H)-он; 4-аміно-6-(1-(3,5-дихлорфеніл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)он; 4-аміно-6-(1-(3,5-дихлорфеніл)-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5(6H)-он; 4-аміно-6-(1-(2,3-дихлорфеніл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)он; 4-аміно-6-(1-(2-метилпіримідин-5-іл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін5(6H)-он; 4-аміно-6-(1-(6-метилпіридин-3-іл)-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5(6H)-он; 4-аміно-6-(1-(1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5(6H)-он; 4-аміно-6-(1-(2-гідроксифеніл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H) 6 UA 115079 C2 он; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4-аміно-6-(1-(2-(циклопентилоксі)феніл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо [5,4f][1,4]оксазепін-5(6H)-он; 4-аміно-6-(1-(2-гідроксифеніл)-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5(6H)-он; 4-аміно-6-(1-(2-(циклопентилоксі)феніл)-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл)-7,8дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)-он; 4-аміно-6-(1-(2-етоксифеніл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)-он; 4-аміно-6-(1-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5(6H)-он; 4-аміно-6-(7-циклопропіл-1-пропіл-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін5(6H)-он; N-(5-(4-аміно-5-оксо-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-6(5H)-іл)-1-(2-метоксифеніл)-1Ніндол-7-іл)циклопропанкарбоксамід; 4-аміно-6-(1-ізопропіл-7-морфоліно-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін5(6H)-он; N-(5-(4-аміно-5-оксо-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-6(5H)-іл)-1-ізопропіл-1H-індол-7іл)циклопропанкарбоксамід; 4-аміно-6-(7-циклопропіл-1-(6-метилпіридин-3-іл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5(6H)-он; 4-аміно-6-(1-(2-етилпіримідин-5-іл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін5(6H)-он; 4-аміно-6-(1-(3-хлор-2-метоксифеніл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін5(6H)-он; 4-аміно-6-(1-(2-метоксі-4-метилфеніл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін5(6H)-он; 4-аміно-6-(1-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо [5,4f][1,4]оксазепін-5(6H)-он; 4-аміно-6-(1-(2-метоксі-6-метилпіридин-3-іл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5(6H)-он; 4-аміно-6-(1-(2-метоксипіримідин-5-іл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін5(6H)-он; 4-аміно-6-(1-(2-етилфеніл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)-он; 4-аміно-6-(1-(5-метилпіразин-2-іл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін5(6H)-он; 4-аміно-6-(1-(5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-іл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5(6H)-он; 4-аміно-6-(1-(2-бром-3-метоксифеніл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін5(6H)-он; 4-аміно-6-(7-циклопропіл-1-(5-метилпіримідин-2-іл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5(6H)-он; 4-аміно-6-(1-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5(6H)-он; 4-аміно-6-(1-(2-метоксі-2-метилпропіл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін5(6H)-он; 4-аміно-6-(7-циклопропіл-1-(2-гідроксі-2-метилпропіл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5(6H)-он; та 4-аміно-6-(7-циклопропіл-1-(2-гідроксі-2-метилпропіл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5(6H)-он; або їх фармацевтично прийнятні солі. Фахівець у даній галузі техніки розуміє, що сполуки за даним винаходом можуть мати альтернативні найменування, якщо застосовується інше програмне забезпечення для присвоювання найменувань. Даний винахід також відноситься до сполук формули (I) або будь-якої з представлених сполук або їх фармацевтичних солей для застосування в терапії. Зокрема, для застосування при лікуванні захворювань, опосередкованих ацил коферментом A: діацилгліцерин ацилтрансферазою 1 (ДГАТ-1), як-от ожиріння, споріднені ожирінню розлади, генетичних (гіперліпідемія типу 1, типу 5) і придбаних розладів, пов'язаних з гіпертригліцеридемією або гіперліпопротеїнемією, гіперліпопротеїнемії, хіломікронемії, дисліпідемії, не алкогольного стеатогепатиту, діабету, резистентності до інсуліну, метаболічного синдрому, серцево-судинних 7 UA 115079 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 результатів, стенокардії, надлишкового зростання волосся (у тому числі синдромів, пов'язаних з гірсутизмом), нефротичного синдрому, фіброзу, такого, як фіброзу міокарду, нирок і печінки, вірусу гепатиту З і акне або інших шкірних розладів. Зокрема, даний винахід відноситься до сполук формули (I) або будь-яких з представлених сполук або їх фармацевтичних солей для застосування в терапії ожиріння. Даний винахід також відноситься до сполук формули (I) або будь-яких з представлених сполук або їх фармацевтичних солей для застосування як лікарський засіб. Даний винахід також відноситься до сполук формули (I) або будь-яких з представлених сполук або їх фармацевтичних солей для виробництва лікарського засобу для лікування ожиріння. Зазвичай, але не завжди, солі за даним винаходом є фармацевтично прийнятними солями. Солі, визначувані терміном "фармацевтично прийнятні солі", відносяться до не токсичних солей сполук відповідно до даного винаходу. Солі описаних сполук, що містять основний амін або іншу основну функціональну групу, можуть бути отримані будь-яким прийнятним способом, відомим у даній галузі техніки, включаючи обробку вільної основи неорганічною кислотою, як-от хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і подібні, або органічною кислотою, як-от оцтова кислота, трифтороцтова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, мигдалева кислота, фумарова кислота, малонова кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, гліколева кислота, саліцилова кислота, піранозидильна кислота, як-от глюкуронова кислота або галактуронова кислота, альфа-гідроксикислота, як-от лимонна кислота або винна кислота, амінокислота, як-от аспарагінова кислота або глутамінова кислота, ароматична кислота, як-от бензойна кислота або корична кислота, сульфонова кислота, як-от п-толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота або подібні. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають сульфати, піросульфати, бісульфати, сульфіти, бісульфіти, фосфати, хлориди, броміди, йодиди, ацетати, пропіонати, деканоати, каприлати, акрилати, форміати, ізобутирати, капроати, гептаноати, пропіолати, оксалати, малонати, сукцинати, суберати, себакати, фумарати, малеати, бутин-1,4-діоати, гексин-1,6-діоати, бензоати, хлорбензоати, метилбензоати, динітробензоати, гідроксибензоати, метоксибензоати, фталати, фенілацетати, фенілпропіонати, фенілбутирати, цитрати, лактати γ-гідроксибутирати, гліколяти, тартрати, манделати і сульфонати, як-от ксилолсульфонати, метансульфонати, пропансульфонати, нафталін-1-сульфонати та нафталін-2-сульфонати. Солі описаних сполук, що містять карбонову кислоту або іншу кислотну функціональну групу, можуть бути отримані взаємодією з відповідною основою. Така фармацевтично прийнятна сіль може бути отримана з основою, яка забезпечує фармацевтично прийнятний катіон, і включає солі лужних металів (особливо натрію і калію), солі лужноземельних металів (особливо кальцію і магнію), солі алюмінію і солі амонію, а також солі, отримані з фізіологічно прийнятних органічних основ, як-от триметиламін, триетиламін, морфолін, піридин, піперидин, піколін, дициклогексиламін, N, N-дибензилетилендіамін, 2-гідроксіетиламін, біс(2гідроксіетил)амін, три(2-гідроксіетил)амін, прокаїн, дибензилпіперидин, дегідроабіетиламін, N, N-бісдегідроабіетиламін, глюкамін, N-метилглюкамін, колідин, холін, хінін, хінолін і основні амінокислоти, як-от лізин та аргінін. Інші солі, які не є фармацевтично прийнятними, можуть застосовуватися в отриманні сполук відповідно до даного винаходу, і вони складають ще один аспект даного винаходу. Ці солі, як-от щавлеві або трифторацетати, хоча і не є самі по собі фармацевтично прийнятними, можуть застосовуватися в отриманні солей, застосованих як проміжні сполуки при отриманні сполук за даним винаходом і їх фармацевтично прийнятних солей. У даному описі термін "сполука формули (I)" відноситься до однієї або більш сполук формули (I). Сполука формули (I) може існувати у твердій або рідкій формі. У твердому стані, вона може існувати в кристалічній або не кристалічній формі або у вигляді їх суміші. Фахівець у даній галузі техніки зрозуміє, що фармацевтично прийнятні сольвати можуть бути утворені для кристалічних або не кристалічних сполук. У кристалічних сольватах молекули розчинника вводять у кристалічну решітку під час кристалізації. Сольвати можуть включати не водні розчинники, такі як, але не обмежені ними, етанол, ізопропанол, ДМСО, оцтову кислоту, етаноламін або етилацетат, або вони можуть включати воду як розчинник, який введений у кристалічну решітку. Сольвати, в яких вода є розчинником, введеним в кристалічну решітку, зазвичай називають "гідрати". Гідрати включають стехіометричні гідрати, а також композиції, що містять різні кількості води. Винахід включає всі такі сольвати. Фахівець у даній галузі техніки також зрозуміє, що певні сполуки відповідно до даного винаходу, які існують у кристалічній формі, включаючи різні їх сольвати, можуть мати поліморфізм (тобто здатність існувати в різних кристалічних структурах). Ці різні кристалічні 8 UA 115079 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 форми зазвичай відомі як "поліморфи". Даний винахід включає всі такі поліморфи. Поліморфи мають однакову хімічну композицію, але відрізняються заповненням, геометричним розташуванням і іншими описовими властивостями кристалічного твердого стану. Поліморфи, тому, можуть мати різні фізичні властивості, як-от форма, щільність, твердість, деформованість, стабільність та властивості розчинення. Поліморфи зазвичай мають різні температури плавлення, ІЧ спектр та порошкову рентгенівську дифрактограму, які можуть застосовуватися для ідентифікації. Фахівець у даній галузі техніки зрозуміє, що різні поліморфи можуть бути отримані, наприклад, зміною або коректуванням умов реакції або реагентів, застосованих при отриманні сполуки. Наприклад, зміни температури, тиску або розчинника можуть дати поліморфи. Крім того, один поліморф може спонтанно перетворюватися на інший поліморф у певних умовах. Сполука формули (I) або її сіль може існувати в стереоізомерних формах (наприклад, вона містить один або більше асиметричних атомів вуглецю). Окремі стереоізомери (енантіомери і діастереомери) і їх суміші включені в обсяг даного винаходу. Також зрозуміло, що сполука або сіль формули (I) може існувати в таутомерних формах, відмінних від тих, які показані у формулах, і вони також включені в обсяг даного винаходу. Також зрозуміло, що даний винахід включає всі поєднання та підмножини конкретних груп, визначених вище. Обсяг даного винаходу включає суміші стереоізомерів, а також очищені енантіомери або енантіомерно/діастереомерно насичені суміші. Має бути зрозуміло, що даний винахід включає всі поєднання та підмножини конкретних груп, визначених вище. Даний винахід також включає ізотопно-мічені сполуки, які ідентичні тим, які представлені у формулі (I) і нижче, але в яких один або більше атомів заміщені атомом, що має атомну масу або масове число, відмінне від атомної маси або масового числа, що зазвичай існують у природі. Приклади ізотопів, які можуть бути введені у сполуки за даним винаходом і їх фармацевтично прийнятні солі, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, 2 3 11 13 14 15 17 18 31 32 35 18 36 123 125 сірки, фтору, йоду і хлору, як-от H, H, C, C, C, N, O, O, P, P, S, F, Cl, I та I. Сполуки за даним винаходом та фармацевтично прийнятні солі вказаних сполук, які містять вказані вище ізотопи та/або інші ізотопи інших атомів, включені в обсяг даного винаходу. Ізотопно-мічені сполуки відповідно до даного винаходу, наприклад, такі, в яких включені 3 14 радіоактивні ізотопи, як-от H або C, застосовуються в дослідженнях розподілу лікарського 3 14 засобу та/або субстрату в тканинах. Тритовані, тобто H, і вуглець-14, тобто, C, ізотопи 11 18 особливо переважні завдяки простоті їх застосування і визначуваності. C і F ізотопи 125 особливо корисні при ПЕТ (позитронно-емісійній томографії) і I ізотопи особливо корисні при ОФЕКТ (однофотонній емісійній комп'ютерній томографії), які застосовуються для отримання 2 зображень головного мозку. Далі, заміщення важчими ізотопами, як-от дейтерій, тобто H, можуть дати певні терапевтичні переваги, що полягають у більшій метаболічній стабільності, наприклад, підвищений період напіврозпаду in vivo і знижену дозу і, отже, можуть бути переважні в деяких обставинах. Ізотопно-мічені сполуки формули (I) та інші за даним винаходом можуть бути отримані методами, описаними на схемах та/або в прикладах нижче, із заміною легкодоступним ізотопно-міченим реагентом не ізотопно-міченого реагенту. ВИЗНАЧЕННЯ Терміни застосовуються з їх загальноприйнятим значенням. Наступні визначення представлені для пояснення, але не обмеження, певних термінів. У даному описі термін "алкіл" представляє насичену, пряму або розгалужену частину, що має певну кількість атомів вуглецю. Термін "(C1-C4)алкіл" відноситься до алкільної частини, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Типові алкіли включають, але не обмежені ними, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил та трет-бутил. Якщо термін "алкіл" застосовують у поєднанні з іншими замінними групами, такими як "гало(C1-C4)алкіл" або "гідроксі(C1-C4)алкіл", термін "алкіл" охоплює двовалентний прямий або розгалужений вуглеводневий радикал, де точка приєднання проходить через алкільну частину. "Гало(C1-C4)алкіл" означає радикал, що має один або більше атомів галогену, які можуть бути однаковими або різними, на одному або більше атомах вуглецю алкільної групи, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, яка є прямим або розгалуженим вуглецевим радикалом. Приклади "гало(C1-C4)алкільних" груп, застосовуваних відповідно до даного винаходу, включають, але не обмежені ними, -CHF2 (дифторметил), -CF3 (трифторметил), -CCl3 (трихлорметил), 1,1дифторетил, 2,2,2-трифторетил та гексафторизопропіл. Приклади "гідроксі(C 1-C4)алкільних" груп, застосовуваних відповідно до даного винаходу, включають, алене обмежені ними, гідроксиметил, гідроксіетил та гідроксіізопропіл. У даному описі термін "циклоалкіл" відноситься до не ароматичного, насиченого, циклічного вуглеводневого кільця, що містить певну кількість атомів вуглецю. Термін "(C 3-C7)циклоалкіл" 9 UA 115079 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відноситься до не ароматичного циклічного вуглеводневого кільця, що містить від трьох до семи атомів вуглецю в кільці. Типові "(C3-C7)циклоалкільні" групи, застосовувані відповідно до даного винаходу, включають, але не обмежені ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклогептил. "Алкоксі" відноситься до групи, що включає алкільний радикал, визначений вище, приєднаний через сполучний атом кисню. Термін "(C1-C4)алкоксі" відноситься до прямого або розгалуженого вуглеводневого радикала, що містить, щонайменше, 1 і аж до 4 атомів вуглецю, приєднаних через сполучний атом кисню. Типові "(C1-C4)алкоксі" групи, застосовувані відповідно до даного винаходу, включають, але не обмежені ними, метоксі, етоксі, н-пропоксі, ізопропоксі, н-бутоксі, втор-бутоксі, ізобутоксі та трет-бутоксі. Термін "гало(C1-C4)алкоксі" відноситься до прямого або розгалуженого вуглеводневого радикала, що містить, щонайменше, 1 і аж до 4 атомів вуглецю з одним або більш атомами галогену, які можуть бути однаковими або різними, приєднаними до одного або більше атомів вуглецю, де радикал приєднаний через сполучний атом кисню. Типові "гало(C 1-C4)алкоксі" групи, застосовувані відповідно до даного винаходу, включають, але не обмежені ними, -OCHF2 (дифторметоксі), -OCF3(трифторметоксі) та -OCH(CF3)2(гексафторизопропоксі). "Циклоалкоксі" відноситься до групи, що містить циклоалкільний радикал, визначений вище, приєднаний через сполучний атом кисню. Термін "(C3-C7)циклоалкоксі" відносяться до не ароматичного, насиченого, циклічного вуглеводневого кільця, що містить від трьох до семи атомів вуглецю в кільці, приєднаних через сполучний атом кисню. Типові "(C 3-C7)циклоалкоксі" групи, застосовувані відповідно до даного винаходу, включають, але не обмежені ними, циклопропілоксі, циклобутилоксі, циклопентилоксі, циклогексилоксі та циклогептилоксі. У даному описі, "галоген" або "гало" відноситься до F, Cl, Br або I. "Оксо" представляє кисневу групу з подвійним зв'язком; наприклад, якщо вона приєднана безпосередньо до атома вуглецю, карбонільну групу (C=O). "Гідроксі" або "гідроксил" означає радикал -OH. У даному описі термін "ціано" відноситься до групи -CN. У даному описі, "4-6-членний гетероциклоалкіл" представляє групу або частину, що містить не ароматичний одновалентний моноциклічний радикал, який насичений або частково ненасичений, що містить 4, 5 або 6 атомів у кільці, який включає один або два гетероатоми, незалежно вибраних з кисню, сірки й азоту. Ілюстративні приклади 4-6-членних гетероциклоалкільних груп, застосовуваних відповідно до даного винаходу, включають, але не обмежені ними азетидиніл, оксетаніл, піролідиніл, піразолідиніл, піразолініл, імідазолідиніл, імідазолініл, оксазолініл, тіазолініл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, 1,3-діоксоланіл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, 1,3діоксаніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-оксатіоланіл, 1,3-оксатіаніл та 1,3-дитіаніл. У даному описі, "5- або 6-членний гетероарил" представляє групу або частину, що містить ароматичний одновалентний моноциклічний радикал, що містить 5 або 6 атомів у кільці, включаючи, щонайменше, один атом вуглецю і від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню та сірки. Вибрані 5-членні гетероарильні групи містять один гетероатом азоту, кисню або сірки в кільці і необов'язково містять 1, 2 або 3 додаткових атомів азоту в кільці. Вибрані 6-членні гетероарильні групи містять 1, 2 або 3 гетероатоми азоту в кільці. Ілюстративні приклади 5- або 6-членних гетероарильних груп, застосовуваних відповідно до даного винаходу, включають, але не обмежені ними фураніл, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридиніл, піридазиніл, піразиніл, піримідиніл та триазиніл. У даному описі термін "необов'язково" означає, що описувана подія може статися або не статися, і включає і подію, яка сталася, і подію, яка не сталася. Термін "незалежно" означає, що якщо більш за одного замісника вибирають з безлічі можливих замісників, ці замісники можуть бути однаковими або різними. Альтернативні визначення різних груп і замінних груп формули (I), представлені в описі, призначені для конкретного опису кожного виду сполук, представлених тут, окремо, а також груп з одного або більше видів сполук. Обсяг даного винаходу включає будь-яке поєднання визначень цих груп та замінних груп. Фармацевтичні композиції У винаході також представлена фармацевтична композиція (також названа фармацевтичний склад), що містить сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль і один або більше наповнювачів (також називаних носіями та/або розчинниками в галузі фармацевтики). Наповнювачі є фармацевтично прийнятними в тому, що вони сумісні з іншими інгредієнтами композиції і не шкідливі для їх реципієнта (тобто пацієнта). 10 UA 115079 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Згідно з іншим аспектом даного винаходу, представлений спосіб отримання фармацевтичної композиції, що включає змішування (або домішування) сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, з, щонайменше, одним наповнювачем. Фармацевтичні композиції можуть бути в стандартній лікарській формі, що містить певну кількість активного інгредієнта на лікарську форму. Така форма може містити терапевтично ефективну дозу сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, або частину терапевтично ефективної дози, таку, що декілька стандартних лікарських форм може вводитися в даний проміжок часу для досягнення бажаної терапевтично ефективної дози. Переважні стандартні лікарські композиції включають добову дозу або субдозу, як вказано вище, або її відповідну частину, активного інгредієнта. Далі, такі фармацевтичні композиції можуть бути отримані будь-якими способами, відомими в галузі фармацевтики. Фармацевтичні композиції можуть бути адаптовані для введення будь-яким прийнятним шляхом, наприклад, пероральним (включаючи букальний або під'язиковий), ректальним, назальним, місцевим (включаючи букальний, під'язиковий або черезшкірний), вагінальним або парентеральним (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, внутрішньовенний або внутрішньошкірний) шляхом. Такі композиції можуть бути отримані будь-якими способами, відомими в галузі фармацевтики, наприклад, змішуванням активного інгредієнта з наповнювачем(ами). Якщо вони призначені для перорального введення, фармацевтичні композиції можуть являти собою окремі одиници, як-от таблетки або капсули, порошки або гранули, розчини або суспензії у водних або не водних рідинах, їстівні піни або збиті креми, масло у воді рідкі емульсії або вода у маслі рідкі емульсії. Сполука або сіль за даним винаходом або фармацевтична композиція за даним винаходом також можуть бути включені до складу цукерок, вафель та/або пластинки на язик для введення як "швидкорозчинний" лікарський засіб. Наприклад, для перорального введення у формі таблетки або капсули, активний лікарський компонент може бути об'єднаний з пероральним, не токсичним, фармацевтично прийнятним інертним носієм, як-от етанол, гліцерин, вода та подібні. Порошки або гранули отримують подрібненням сполуки до прийнятного розміру частинок і змішуванням з таким самим тонкоподрібненим фармацевтичним носієм, як-от їстівний вуглевод, як-от, наприклад, крохмаль або маніт. Також можуть бути присутніми смакові добавки, консерванти, диспергуючі агенти та фарбники. Капсули отримують приготуванням порошкової суміші, як описано вище, яку засипають в желатинові або не желатинові оболонки. Гліданти і змащуючі агенти, як-от колоїдний двоокис кремнію, тальк, стеарат магнію, стеарат кальцію, твердий поліетиленгліколь, можуть бути додані в порошкову суміш до операції заповнення. Розпушувальний або солюбілізуючий агент, як-от агар-агар, карбонат кальцію або карбонат натрію, також можуть бути додані для поліпшення доступності лікарського засобу при переварюванні капсули. Більш того, за бажання або необхідності, прийнятні сполучні агенти, мастильні агенти, розпушувальні агенти та фарбники можуть бути додані в суміш. Прийнятні сполучні агенти включають крохмаль, желатин, природні цукри, як-от глюкоза або бета-лактоза, кукурудзяні підсолоджувачі, природні і синтетичні камеді, як-от аравійська камедь, трагакант, альгінат натрію, карбоксиметилцелюлоза, поліетиленгліколь, воски та подібні. Мастильні агенти, застосовувані в даних лікарських формах, включають олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію та подібні. Розпушувачі включають, без обмежень, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову камедь та подібні. Таблетки отримують, наприклад, отриманням порошкової суміші, гранулюванням або брикетуванням, додаванням мастильного агента і розпушувача і пресуванням у таблетки. Порошкову суміш отримують змішуванням сполуки, відповідним чином подрібненої, з розчинником або основою, як описано вище, і, необов'язково, зі сполучним агентом, як-от карбоксиметилцелюлоза і альгінат, желатин або полівінілпіролідон, сповільнювачем розчинення, як-от парафін, прискорювачем резорбції, як-от четвертинна сіль, та/або агентом абсорбції, як-от бентоніт, каолін або дикальційфосфат. Порошкова суміш може бути гранульована змочуванням сполучним агентом, як-от сироп, крохмальна паста, клеєм на основі аравійської камеді або розчинами целюлозних або полімерних матеріалів, і пропущена через сито. Альтернативно гранулюванню, порошкова суміш може бути пропущена через машину для виробництва таблеток, що дає не повністю сформовані брикети, розбивані на гранули. Гранули можуть бути змащені для запобігання прилипанню до голівок для отримання таблеток додаванням стеаринової кислоти, стеарату, тальку або мінерального масла. Змащену суміш потім пресують у таблетки. Сполука або сіль за даним винаходом також можуть бути об'єднані з вільноплинним інертним носієм і спресовані в таблетки відразу, без проходження стадій 11 UA 115079 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гранулювання або брикетування. Може бути нанесене чисте непрозоре покриття, що складається із захисного шару шелаку, покриття з цукру або полімерного матеріалу і поліруюче покриття з воску. У ці покриття можуть бути додані фарбники для того, щоб розрізняти різні дози. Пероральні рідини, як-от розчини, сиропи і еліксири, можуть бути отримані у вигляді стандартних лікарських форм так, щоб певна кількість форми містила певну кількість активного інгредієнта. Сиропи можуть бути отримані розчиненням сполуки або її солі за даним винаходом у водному розчині з прийнятним смаком, еліксири отримують із застосуванням не токсичних спиртових носіїв. Суспензії можуть бути отримані диспергуванням сполуки або її солі за даним винаходом у не токсичному носієві. Солюбілізатори і емульгатори, як-от етоксильовані ізостеарилові спірти і прості ефіри поліоксіетиленсорбиту, консерванти, смакові добавки, як-от перцева м'ята, природні підсолоджувачі, сахарин або інші штучні підсолоджувачі і подібні також можуть бути додані. Якщо це можливо, стандартні лікарські композиції для перорального введення можуть бути мікроінкапсульовані. Композиція також може бути отримана так, щоб забезпечувати пролонговане або сповільнене виділення, наприклад, нанесенням покриття або укладання порошку в полімери, віск або подібні. Відповідно до даного винаходу, таблетки і капсули переважні для введення фармацевтичної композиції. У даному описі термін "лікування" відноситься до полегшення вказаного стану, усунення або зниження одного або більш симптомів стану, уповільненню або усуненню розвитку стану і профілактиці або затримці повторного настання стану у пацієнта або персони, що раніше страждала або була діагностована. У даному винаході представлений спосіб лікування ссавця, особливо людини, що страждає на ожиріння, цукровий діабет, гіпертонію, депресію, тривожність, наркоманію, залежність від речовин або їх поєднання. Таке лікування включає стадію введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, вказаному ссавцеві, особливо людині. Лікування також включає стадію введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, вказаному ссавцеві, особливо людині. У даному описі термін "ефективна кількість" означає кількість лікарського засобу або фармацевтичного агента, яке викликає біологічну або медичну реакцію тканин, системи, тварини або людини, яка очікується, наприклад, дослідником або клініцистом. Термін "терапевтично ефективна кількість" означає будь-яку кількість яку, в порівнянні з відповідним пацієнтом, який не отримував таку кількість, дає покращуване лікування, загоєння, профілактику або полегшення захворювання, розладу або побічного ефекту, або зниження швидкості розвитку захворювання або розладу. Термін також включає в свій обсяг кількості, ефективні для поліпшення нормальної фізіологічної функції. Для застосування в терапії, терапевтично ефективна кількість сполуки формули (I), а також її солі, може вводитися у вигляді хімічної сировини. Додатково, активний інгредієнт може бути представлений у вигляді фармацевтичної композиції. Хоча можливо, аби, для застосування в терапії, терапевтично ефективна кількість сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, могла вводитися у вигляді хімічної сировини, вона зазвичай представлена у вигляді активного інгредієнта фармацевтичної композиції або складу. Точна терапевтично ефективна кількість сполуки або її солі за даним винаходом залежить від безлічі чинників, що включають, але не обмежених ними, вік і масу тіла пацієнта, точного розладу, що потребує лікування і його тяжкості, природи фармацевтичної композиції/складу і способу введення, і, кінець кінцем, знаходиться на розсуді терапевта або ветеринара. Зазвичай, сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль, вводиться для лікування в кількості від близько 0,1 до 100 мг/кг маси тіла реципієнта (пацієнта, ссавця) на добу, і переважніше, в інтервалі від 0,1 до 10 мг/кг маси тіла на добу. Прийнятні добові дози можуть бути від близько 0,1 до близько 1000 мг/доба і, переважно, від близько 1 до близько 100 мг/доба. Ця кількість може даватися однією дозою на добу або безліччю (наприклад, двома, трьома, чотирма, п'ятьма або більше) субдоз на добу так, щоб загальна добова доза була такою самою. Ефективна кількість солі може бути визначена як пропорція до найефективнішої кількості сполуки формули (I). Подібні дози мають бути прийнятними для лікування інших станів, вказаних тут для лікування. Загалом, визначення прийнятних доз може бути легко проведене фахівцем у галузі медицини або фармацевтики. Додатково, в даному винаході представлено застосування сполуки за даним винаходом у поєднанні з терапіями по корекції маси тіла або іншими терапіями, що знижують тригліцериди. 12 UA 115079 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Зокрема, в даному винаході представлено поєднання сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції з, щонайменше, одним іншим терапевтично активним агентом, включаючи інші лікарські засоби від ожиріння та/або протидіабетичні лікарські засоби. Такий інший терапевтично активний агент може включати, ® наприклад, метформін (Glucophage ), антагоністи рецептора CB1, агоністи GLP-1, опіоідні антагоністи та інгібітори повторного поглинання нейротрансмітерів. Якщо сполуку за даним винаходом застосовують у поєднанні з іншим лікарським засобом від ожиріння або протидіабетичним лікарським засобом, фахівцеві у даній галузі техніки буде зрозуміло, що доза кожної сполуки або лікарського засобу може відрізнятися від дози сполуки, коли вона застосовується окремо. Прийнятні дози легко розуміються і визначаються фахівцем у даній галузі техніки. Прийнятна доза сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі і іншого терапевтично активного агента(ів) і відповідний час введення вибирається так, щоб досягти бажаного об'єднаного терапевтичного ефекту, і це знаходиться в компетенції лікаря або клініциста. Одержання СПОЛУК Загальні схеми синтезу Сполуки за даним винаходом можуть бути отримані безліччю способів, включаючи добре відомі стандартні способи синтезу. Ілюстративні загальні способи синтезу представлені нижче, потім у робочих прикладах отримують конкретні сполуки відповідно до даного винаходу. Фахівець у даній галузі техніки зрозуміє, що якщо описаний тут замісник не сумісний із способами синтезу, описаними тут, замісник може бути захищений відповідною захисною групою, яка стабільна в умовах реакції. Захисна група може бути видалена у відповідний момент ходу реакції із отриманням бажаної проміжної або цільової сполуки. На всіх схемах, описаних нижче, захисні групи для чутливих або реакційоноздатних груп застосовують, де необхідно, згідно із загальними принципами синтетичної хімії. Захисні групи використовують згідно із стандартними способами органічного синтезу (T.W. Green and P.G.M. Wuts, (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, включеною сюди як посилання в тому, що стосується захисних груп). Ці групи видаляють на зручній стадії синтезу сполуки із застосуванням способів, які очевидні фахівцям у даній галузі техніки. Вибір способів, а також умов реакцій та порядку їх проведення відповідає отриманню сполук відповідно до даного винаходу. Синтез сполук загальної формули (I) і його фармацевтично прийнятних похідних і солей може здійснюватися, як показано на схемах 1-5 фахівцем у даній галузі техніки. У представленому нижче описі групи є такими, як визначені вище для сполуки формули (I), якщо не вказано інакше. Вихідні матеріали комерційно доступні або можуть бути отримані з комерційно доступних матеріалів із застосуванням способів, відомих фахівцям у даній галузі техніки. Сполуки формули (I) можуть бути отримані, як показано на схемі 1. Відповідним чином заміщена похідна 5-броміндолу або азаїндолу A може бути оброблена відповідним чином заміщеним алкільним (або циклоалкільним або гетероциклоалкільним) або фенільним (або гетероарильним) попередником поєднання, як-от бромід, йодид або трифлат, у стабільних умовах для проведення відповідного алкілування або арилювання із отриманням похідної індолу або азаїндолу B. Індол або азаїндол B може бути підданий амінуванню в умовах Бухвальда із застосуванням відповідним чином захищеного етаноламіну за наявності реагентів, як-от ацетат паладію, ліганд, як-от X-Phos і основа, як-от карбонат цезію, в толуолі при 110C. Отриману проміжну сполуку C потім може бути піддано поєднанню з хлоридом 4,6дихлорпіримідин-5-карбонілу із отриманням сполуки D. Дезилування проміжної сполуки D у стандартних умовах TBAF дає сполуку E, яку потім піддають замиканню кільця нагріванням реакційної суміші в ацетонітрилі при 80C за наявності основи, як-от триетиламін, із отриманням сполуки F. Заміщення хлорного залишку в проміжній сполуці F аміногрупою за допомогою обробки аміаком при кімнатній температурі дає сполуку формули (I) (1a). 13 UA 115079 C2 . Схема 1. Реагенти та умови: a) R -Br або R -OTf, Cs2CO3, ДМФ, 70C АБО R -I/R -Br, CuBr, l l Cu(OAc)2, K2CO3, NaOH, ДМФ, 105C АБО R -I/R -Br, CuBr, Cu(OAc)2, K2CO3, NaOH, ДМФ, 130C; b) Pd(OAc)2, Cs2CO3, X-Phos, толуол, 110C; c) ДХМ, Et3N, КТ; d) TBAF, ТГФ, КТ; e) CH3CN, Et3N, 80C; f) NH3, діоксан, КТ. Сполуки формули (I) також можуть бути отримані, як показано на схемі 2. Прийнятним чином заміщена похідна 5-броміндолу або азаїндолу A може бути оброблене 1-(бензилоксі)-2бромбензолом для проведення відповідного арилювання із отриманням сполуки G. Сполука G може бути піддана амінуванню в умовах Бухвальда із застосуванням прийнятним чином заміщеного етаноламіну за наявності реагентів, як-от ацетат паладію, ліганд, як-от X-Phos, і основа, як-от карбонат цезію, в толуолі при 110C. Отримана проміжна сполука H потім може бути піддана поєднанню з хлоридом 4,6-дихлорпіримідин-5-карбонілу із отриманням сполуки I. Дезилування проміжної сполуки I у стандартних умовах TBAF дає сполуку J, яку потім піддають замиканню кільця нагріванням реакційної суміші в ацетонітрилі при 80C за наявності основи, як-от триетиламін, із отриманням сполуки K. Заміщення хлорного залишку в проміжній сполуці K аміногрупою за допомогою обробки аміаком при кімнатній температурі дає амінопіримідин L. Захищений фенол у сполуці L потім вивільняють в умовах каталізованого паладієм на вугіллі гідрогенолізу із отриманням фенолу M, який потім може бути алкілований прийнятними алкілбромідами R-Br у стандартних умовах із отриманням сполуки формули (I) (1b). 1 5 10 15 20 25 1 l l . Схема 2. Реагенти та умови: a) CuBr, етан-1,2-діамін, K2CO3, ДМФ, 100C; b) Pd(OAc)2, Cs2CO3, X-Phos, толуол, 100C; c) ДХМ, Et3N, КТ; d) 3N HCl-MeOH, КТ; e) CH3CN, Et3N, 80C; f) 1 NH3, діоксан, КТ; g) MeOH, HCO2NH3, Pd/C, кип'ячення із зворотним холодильником; h) R -Br, ДМФ, Cs2CO3, КТ. Сполуки формули (I) також можуть бути синтезовані, як показано на схемі 3. Прийнятним чином заміщену похідну 5-броміндолу або азаїндолу A обробляють спочатку фосгеном при 0C 14 UA 115079 C2 5 10 15 20 25 30 для перетворення її на реакційноздатну похідну ацилу, яку потім обробляють прийнятним чином заміщеним ацилгідразином за наявності триетиламіну при кімнатній температурі з отриманням діацилгідразину N. Перетворення сполуки N на похідну оксадіазолу O може проводитися обробкою POCl3 у киплячому із зворотним холодильником толуолі. Арилбромід O може бути підданий амінуванню в умовах Бухвальда із застосуванням прийнятним чином захищеного етаноламіну за наявності реагентів, як-от ацетат паладію, ліганд, як-от X-Phos, і основа, як-от карбонат цезію в толуолі при 110C. Отримана проміжна сполука P потім може бути залучена в поєднанні з хлоридом 4,6-дихлорпіримідин-5-карбонілу із отриманням сполуки Q. Дезилування проміжної сполуки Q у стандартних кислих умовах дає сполуку R, яку потім піддають замиканню кільця нагріванням реакційної суміші в ацетонітрилі при 80C за наявності основи, як-от триетиламін, із отриманням сполуки S. Заміщення хлорного залишку в проміжній сполуці S аміногрупою за допомогою обробки аміаком при кімнатній температурі дає сполуку формули (I) (1c). . Схема 3. Реагенти та умови: a) 20 % COCl2 в толуолі, ТЭА, ТГФ, 0C; потім NH2NHCOR, ТЕА, КТ; b) POCl3, толуол, 110C; c) Pd(OAc)2, X-Phos, Cs2CO3, толуол, 110C; d) Et3N, ДХМ, КТ; e) 3 % HCl-MeOH, КТ; f) Et3N, CH3CN, 80C; g) NH3, діоксан, КТ. Сполуки формули (I) також можуть бути синтезовані, як показано на схемі 4. Похідну нітроіндоліну T бромують на першій стадії із застосуванням брому в оцтовій кислоті із отриманням мета-бромованного продукту U. Індолін U потім окислюють до стабільнішого індолу 1 V, який потім алкілують (або арилюють, відповідно) прийнятним бромідним реагентом R -Br за наявності карбонату цезію і ДМФ із отриманням індолу W. Бром у сполуці W може бути підданий реакції поєднання з прийнятною бороновою кислотою (або складним ефіром боронату) у стандартних умовах Сузуки (або аміном в умовах Бухвальда) із отриманням 7-заміщеного похідної індолу AA. Нітрогрупу відновлюють до відповідного аміну гідрогенолізом за наявності паладію на вугіллі із отриманням сполуки AB. Анілін AB потім може бути алкілований з прийнятним чином заміщеним бромідом в умовах нагрівання із отриманням проміжної сполуки C, яка може бути перетворена на сполуку формули (I) (1d) як описано на схемі 1. . 1 Схема 4. Реагенти та умови: a) Br2, AcOH, 0C; b) ДДХ, EtOH, ІПА, 80C; c) R -Br, Cs2CO3, 2 ДМФ, 70C; d) R -B(OH)2, Cs2CO3, PdCl2(dppf), толуол-H2O, 100C; e) Pd/C, EtOH, H2, КТ; f) K2CO3, CH3CN, 80C. Сполуки формули (I) також можуть бути синтезовані, як показано на схемі 5. Індол AC може бути ацилований обробкою відповідним хлорангідридом R'COCl із отриманням індолу AD. N 15 UA 115079 C2 Алкілування або арилювання дає проміжну сполуку AE. Поєднання броміндолу AE з прийнятним чином заміщеним етаноламіном у стандартних умовах Бухвальда дає похідну індолу AF. Проміжна сполука AF може бути перетворена на сполуку формули (I) (1e) як показано на схемі 1. 5 10 15 20 25 . l l Схема 5. Реагенти та умови: a) R'COCl, ДХМ, Et3N, КТ; b) R -I/R -Br, CuBr, Cu(OAc)2, K2CO3, NaOH, ДМФ, 140C; c) Pd(OAc)2, X-Phos, Cs2CO3, толуол, 100C. ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА Представлені нижче приклади ілюструють даний винахід. Ці приклади не обмежують обсяг даного винаходу, але являють собою керівництво для фахівця в даній галузі техніки по отриманню й застосуванню сполук, композицій та способів відповідно до даного винаходу. Хоча описані конкретні варіанти даного винаходу, фахівець у даній галузі техніки зрозуміє, що різні зміни і модифікації можуть бути зроблені не виходячи за суть та обсяг винаходу. Якщо не вказано інакше, реагенти комерційно доступні або можуть бути отримані методами, описаними в літературі. Символи і умовні позначення, застосовувані в описах способів, схем і прикладів, відповідають тим, які застосовують у сучасній хімічній літературі, наприклад, Journal of the American Chemical Society або Journal of Biological Chemistry. У прикладах: хімічні зсуви описані як мільйонні долі (м.д.). Константи взаємодії (J) дани в герцах (Гц). Структури розщеплювання описують очевидну безліч і позначені як с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), дд (дублет дублетів), дт (дублет триплетів), м (мультиплет), розш (розширений). Флеш-хроматографію на колонці проводять на силікагелі. Програмою, що надає назви, є ChemDraw®. Абревіатури: Ac ацетил АЦН ацетонітрил AсOH оцтова кислота Cs2CO3 карбонат цезію ДХЕ дихлоретан ДХМ дихлорметан ДДХ 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінон ДМФ диметилформамід ДМСО диметилсульфоксид Et3N триетиламін EtOH етанол г грам(и) год. година(и) m/z відношення маси до заряду MеOH метанол ммоль мілімолі ЯМР ядерний магнітний резонанс Oxz оксазепінони Pd паладій Pd/C паладій на вугіллі Pd(Cl2)dppf [1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладій(II) Pd(OAc)2 ацетат паладію Py піридин кт кімнатна температура ФТБА фторид тетрабутиламонію ТБДМС(ТБС) трет-бутилдиметилсиліл Tf2O трифторметансульфоновий ангідрид ТФК трифтороцтова кислота ТФУА трифтороцтовий ангідрид 16 UA 115079 C2 ТГФ X-Phos тетрагідрофуран 2-дициклогексилфосфіно-2',4',6'-триізопропілбіфеніл Приклад 1 5 10 15 20 25 30 . Реагенти та умови: а) Оксетан-3-іл-метансульфонат, Cs2CO3, ДМФ, 70C, 1 год.; b) NH2(CH2)2OТБДМС, Pd(OAc)2, Cs2CO3, X-Phos, толуол, 110C, 12 год.; с) хлорид 4,6дихлорпіримідин-5-карбоніл, ДХМ, Et3N, КТ, 4 год.; d) ФТБА, ТГФ, КТ, 2 год.; e) CH3CN, Et3N, 80C, 6 год.; f) NH3, діоксан, КТ, 2 год. Методики 4-Аміно-6-(1-(оксетан-3-іл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо [5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)-он: 5-Бром-1-(оксетан-3-іл)-1Н-піроло[2,3-b]піридин (1A): . Оксетан-3-іл-метансульфонат (1,397 г, 9,18 ммоль) додавали до розчину 5-бром-1Н-індолу (1,5 г, 7,65 ммоль) в ДМФ (15 мл) з подальшим додаванням карбонату цезію (3,74 г, 11,48 ммоль) і суміш перемішували при 70C протягом 1 год. Нерозчинні тверді речовини фільтрували, фільтрат концентрували і залишок розділяли між етилацетатом та водою. Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску і очищали флеш-хроматографією із застосуванням 5 % етилацетату в гексані із отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,6 г, 30,5 %) у вигляді масла. l H ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ 7,77 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,42 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,30 (дд, J1=2,0 Гц, J2=8,8 Гц, 1H), 6,54 (д, J=2,8 Гц, 1H), 5,58-5,45 (м, 1H), 5,17 (т, J=7,2 Гц, 2H), + 5,05 (т, J=6,8 Гц, 2H). ІЕР-МС m/z=252 (M+H) . N-(2-(трет-Бутилдиметилсилілоксі)етил)-1-(оксетан-3-іл)-1Ніндол-5-амін (1B): . Суміш Прикладу 1A (0,6 г, 2,38 ммоль), 2-(трет-бутилдиметилсилілоксі)етанаміну (0,501 г, 2,86 ммоль), карбонату цезію (1,163 г, 3,57 ммоль), ацетату паладію (0,0534 г, 0,238 ммоль) і XPhos (0,113 г, 0,238 ммоль) в толуолі (20 мл) кип'ятили із зворотним холодильником при 110C в атмосфері аргону протягом 12 год. Реакційну суміш охолоджували, розбавляли етилацетатом, промивали водою (220 мл). Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі і очищали флеш-хроматографією із застосуванням 10 % етилацетату в гексані із отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,45 г, 17 UA 115079 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 33 %) у вигляді масла. H ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ 7,40 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,34-7,30 (м, 2H), 7,026,87 (м, 1H), 6,43 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,49 (м, 1H), 5,13 (т, J=6,8 Гц, 2H), 5,05 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,84 + (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,27 (т, J=5,2 Гц, 2H), 0,89 (с, 9H), 0,06 (с, 6H). ІЕР-МС m/z=347 (M+H) . N-(2-(трет-Бутилдиметилсилілоксі)етил)-4,6-дихлор-N-(1-(оксетан-3-іл)1Н-індол-5-іл)піримідин-5-карбоксамід (1C): . Розчин хлориду 4,6-дихлорпіримідин-5-карбонілу (0,276 г, 1,558 ммоль) в ДХМ (5 мл) додавали по краплях до крижаного розчину Прикладу 1B (0,45 г, 1,299 ммоль) і триетиламіну (0,543 мл, 3,90 ммоль) в ДХМ (20 мл) і суміші перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і залишок розділяли між етилацетатом і водою. Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі і очищали флеш-хроматографією із застосуванням 15 % етилацетату в гексані із 1 отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,45 г, 62 %) у вигляді жовтої твердої речовини. H ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ 8,46 (с, 1H), 7,68 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,43 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,23 (м, 1H), 6,50 (д, J=6,8 Гц, 1H), 5,47 (м, 1H), 5,12 (т, J=7,2 Гц, 2H), 4,97 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,03 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,89 (т, J=5,6 Гц, 2H), 0,85 (с, 9H), 0,05 (с, 6H). ІЕР-МС m/z=521 + (M+H) . 4,6-дихлор-N-(2-гідроксіетил)-N-(1-(оксетан-3-іл)-1Н-індол-5-іл)піримідин5-карбоксамід (1D): . ФТБА (0,301 г, 1,151 ммоль) в ТГФ (10 мл) додавали до розчину Прикладу 1C (0,3 г, 0,575 ммоль) в ТГФ (5 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. ТГФ видаляли у вакуумі, і залишок розділяли між етилацетатом та водою. Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі із отриманням 1 вказаної в заголовку сполуки (0,21 г, 46 %) у вигляді твердої речовини. H ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ 8,49 (с, 1H), 7,69 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,46 (м, 1H), 7,33 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,23 (дд, J1=2,0 Гц, J2=10,4 Гц, 1H), 6,55 (д, J=3,6 Гц, 1H), 5,49 (м, 1H), 5,14 (т, J=8,0 Гц, 2H), 4,99 (т, J=6,8 Гц, + 2H), 4,14 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,93 (т, J=5,2 Гц, 2H). ІЕР-МС m/z=407 (M+H) . 4-Хлор-6-(1-(оксетан-3-іл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4] оксазепін-5(6H)-он (1E): . Суспензію Прикладу 1D (0,21 г, 0,516 ммоль) і триетиламіну (0,216 мл, 1,547 ммоль) в ацетонітрилі (8 мл) перемішували при 80C протягом 6 год. Реакційну суміш охолоджували, концентрували у вакуумі і розділяли між етилацетатом та водою. Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі із 1 отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,16 г, 73 %) у вигляді білої твердої речовини. H 18 UA 115079 C2 5 10 15 20 25 30 35 ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ 8,77 (с, 1H), 7,63 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,58 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,48 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,22 (дд, J1=1,6 Гц, J2=8,8 Гц, 1H), 6,64 (д, J=3,6 Гц, 1H), 5,57 (м, 1H), 5,20 (т, J=7,2 Гц, + 2H), 5,07 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,80 (т, J=4,8 Гц, 2H), 4,08 (т, J=5,2 Гц, 2H). ІЕР-МС m/z=371 (M+H) . 4-Аміно-6-(1-(оксетан-3-іл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4] оксазепін-5(6H)-он (1): . Розчин Прикладу 1E (0,15 г, 0,405 ммоль) в 0,5M аміаку в 1,4-діоксані (8 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і розділяли між етилацетатом та водою. Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску із отриманням вказаної в заголовку 1 сполуки (0,08 г, 52,3 %) у вигляді білуватої твердої речовини. H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6): δ 8,17 (с, 1H), 7,81 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,65-7,58 (м, 3H), 7,55 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,13 (дд, J 1=1,8 Гц, J2=9,0 Гц, 1H), 6,58 (д, J=3,0 Гц, 1H), 5,78 (м, 1H), 5,06 (т, J=7,5 Гц, 2H), 4,93 (т, J=6,6 Гц, 2H), + 4,64 (т, J=4,5 Гц, 2H), 3,98 (т, J=4,5 Гц, 2H). ІЕР-МС m/z=352 (M+H) ; ВЕРХ чистота: 94 %. Приклад 2 . Реагенти та умови: а) 1-йод-4-(трифторметоксі)бензол, CuBr, Cu(OAc)2, K2CO3, NаOH, ДМФ, 105C, 16 год.; b) NH2(CH2)2OТБДМС, Pd(OAc)2, Cs2CO3, X-Phos, толуол, 110C, 4 год.; с) хлорид 4,6-дихлорпіримідин-5-карбонілу, ДХМ, Et3N, КТ, 2 год.; d) 1M HCl-MeOH, КТ, 2 год.; e) CH3CN, Et3N, 90C, 12 год.; f) NH3, діоксан, КТ, 2 год. Методики 4-Аміно-6-(1-(3-(трифторметоксі)феніл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5(6H)-он: 5-Бром-1-(3-(трифторметоксі)феніл-1H-індол (2A): . 1-Йод-3-(трифторметил)бензол (2,204 г, 7,65 ммоль) додавали до розчину 5-бром-1Н-індолу (1,5 г, 7,65 ммоль) і броміду міді(I) (0,110 г, 0,765 ммоль) в ДМФ (30 мл) з подальшим додаванням карбонату калію (2,115 г, 15,30 ммоль) і суміш перемішували при 100C протягом 10 хв. Потім додавали NаOH (0,0131 г, 0,765 ммоль) і ацетат міді(II) (0,138 г, 0,765 ммоль) при 110C і реакційну суміш перемішували протягом 16 год. Нерозчинні тверді речовини фільтрували, фільтрат концентрували і залишок розділяли між етилацетатом та водою. Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі із отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,8 г, 29 %), яку + переносили на наступну стадію без подальшого очищення. ІЕР-МС m/z=356 (M+H) . N-(2-(трет-Бутилдиметилсилілоксі)етил)-1-(3-(трифторметоксі) 19 UA 115079 C2 феніл)-1Н-індол-5-амін (2В): 5 10 15 20 25 30 35 . Суміш Прикладу 2A (0,8 г, 2,246 ммоль), 2-(трет-бутилдиметилсилілоксі)етанаміну (0,394 г, 2,246 ммоль), карбонату цезію (1,098 г, 3,37 ммоль), ацетату паладію (50,4 мг, 0,225 ммоль) і XPhos (0,107 г, 0,225 ммоль) в толуолі (20 мл) в атмосфері аргону кип'ятили із зворотним холодильником при 110C протягом 4 год. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і розділяли між етилацетатом та водою. Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі і очищали флеш-хроматографією із застосуванням 10 % етилацетату в гексані із отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,4 г, 1 39,5 %) у вигляді сиропу. H ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ 7,50 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,44 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,41-7,36 (м, 2H), 7,24 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,15 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,68 (дд, J1=1,6 Гц, J2=8,8 Гц, 1H), 6,54 (д, J=3,2 Гц, 1H), 3,97 (шир.с, 1H), 3,86 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,27 + (т, J=5,2 Гц, 2H), 0,94 (с, 9H), 0,07 (с, 6H). ІЕР-МС m/z=451 (M+H) . N-(2-(трет-Бутилдиметилсилілоксі)етил)-4,6-дихлор-N-(1-(3-(трифторметоксі) феніл)-1Н-індол-5-іл)піримідин-5-карбоксамід (2C): . Розчин хлориду 4,6-дихлорпіримідин-5-карбонілу (0,188 г, 0,888 ммоль) в ДХМ (5 мл) додавали по краплях в крижаний розчин Прикладу 2B (0,4 г, 0,888 ммоль) і триетиламіну (0,188 мл, 3,55 ммоль) в ДХМ (25 мл), і реакційну суміш перемішували протягом 2 год. Суміш потім концентрували у вакуумі, і залишок розділяли між етилацетатом та водою. Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі і очищали флеш-хроматографією із застосуванням 12 % етилацетату в гексані із 1 отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,3 г, 54 %) у вигляді сиропу. H ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ 8,50 (с, 1H), 7,75 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,54 (т, J=7,6 Гц, 1H), 738-7,30 (м, 5H), 7,22 (с, 1H), 6,62 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,06 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,93 (т, J=5,6 Гц, 2H), 0,88 (с, 9H), 0,07 (с, 6H). ІЕР+ МС m/z=626 (M+H) . 4,6-дихлор-N-(2-гідроксіетил)-N-(1-(3-(трифторметоксі)феніл)-1Н-індол-5-іл) піримідин-5-карбоксамід (2D): . HCl (0,12 мл, 3,29 ммоль) додавали до розчину Прикладу 2C (0,3 г, 0,480 ммоль) у метанолі (15 мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Метанол видаляли у вакуумі, залишок розчиняли в етилацетаті, промивали насиченим водним бікарбонатом натрію і насиченим водним розчином солі. Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі із отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,2 г, 82 %) у вигляді твердої речовини, яку переносять на наступну стадію без + подальшого очищення. ІЕР-МС m/z=511 (M+H) . 20 UA 115079 C2 4-Хлор-6-(1-(3-(трифторметоксі)феніл)-1Н-індол-5-іл)-7,8дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)-он (2E): 5 10 15 20 . Суспензію Прикладу 2D (0,2 г, 0,391 ммоль) і триетиламіну (0,156 мл, 1,565 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) перемішували при 90C протягом 12 год. Реакційну суміш охолоджували і концентрували у вакуумі, і залишок розділяли між етилацетатом та водою. Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі із отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,15 г, 81 %) у вигляді білої твердої 1 речовини. H ЯМР (300 MГц, CDCl3): δ 8,77 (с, 1H), 7,68 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,62-7,55 (м, 3H), 7,467,44 (м, 1H), 7,40-7,38 (м, 2H), 7,23 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,75 (д, J=3,3 Гц, 1H), 4,82 (т, J=4,8 Гц, 2H), + 4,10 (т, J=4,8 Гц, 2H). ІЕР-МС m/z=475 (M+H) . 4-Аміно-6-(1-(3-(трифторметоксі)феніл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо [5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)-он (2): . Розчин Прикладу 2E (0,15 г, 0,316 ммоль) в 0,5 M аміаку в 1,4-діоксані (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, залишок розділяли між етилацетатом та водою. Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску із отриманням вказаної в 1 заголовку сполуки (0,095 г, 59 %) у вигляді білої твердої речовини. H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6): δ 8,14 (с, 1H), 7,76 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,72-7,57 (м, 7H), 7,39 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,17 (дд, J 1=2,0 Гц, J2=8,8 Гц, 1H), 6,74 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,62 (т, J=4,4 Гц, 2H), 3,97 (т, J=4,4 Гц, 2H). ІЕР-МС m/z=456 + (M+H) ; LCMS чистота: 91 %. Приклади 3-12 отримували із застосуванням методик, аналогічних тим, які описані в прикладах 1-2 із застосуванням відповідних вихідних матеріалів. 25 Експ. 3 4 Структура Аналітичні дані H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6): δ 8,22 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,96 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,86 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,64 (шир.с, 2H), 6,53 (д, J=3,6 Гц, 1H), 5,29 (м, 1H), 4,67(т, J=4,5 Гц, 2H), 4,01 (т, J=4,8 Гц, 2H), 2,62-2,35 (м, 4H), 1,91-1,80 (м, 2H) 1 H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6): δ 8,17 (с, 1H), 7,60 (шир.с, 2H), 7,57 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,38 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,44 (с, 1H), 4,64 (м, 3H), 4,08 (с, 2H), 3,98 (м, 2H), 1,09 (с, 6H) 1 21 Маса/чистота ІЕР-МС m/z=351 + (M+H) ; ВЕРХ чистота: 93 % ІЕР-МС m/z=368 + (M+H) ; ВЕРХ чистота: 96,9 % UA 115079 C2 5 1 H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6): δ 8,14 (с, 1H), 7,67-7,60 (м, 7H), 7,55 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,147,10 (м, 2H), 6,72 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,61 (т, J=4,0 Гц, 2H), 3,98 (т, J=4,4 Гц, 2H) ІЕР-МС m/z=456 + (M+H) ; ВЕРХ чистота: 94 % 6 1 H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6): δ 8,18 (с, 1H), 7,68-7,58 (м, 5H), 7,56 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,12 (дд, J1=8,8 Гц, J2=2,0 Гц, 1H), 6,71 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,65 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,99 (т, J=4,4 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H) ІЕР-МС m/z=470 + (M+H) ; LCMS чистота: 93,7 % 7 1 ІЕР-МС m/z=438 + (M+H) ; ВЕРХ чистота: 96 % 8 9 10 H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6): δ 8,18 (с, 1H), 7,77 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,70-7,59 (м, 5H), 7,52 (дд, J1=1,6 Гц, J2=8,4 Гц, 1H), 7,43 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,22 (дт, J1=2,0 Гц, J2=8,4 Гц, 2H), 6,75 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,65 (т, J=4,4 Гц, 2H), 4,01 (т, J=4,4 Гц, 2H) 1 H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6): δ 8,18 (с, 1H), 7,73 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,7-7,6 (м, 3H), 7,48 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,2-7,1 (м, 4H), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,71 (д, J=3,3 Гц, 1H), 4,64 (т, J=4,5 Гц, 2H), 4,01 (т, J=4,5 Гц, 2H), 3,85 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,05 (м, 1H), 1,01 (д, J=6,6 Гц, 6H) 1 H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6): δ 8,14 (с, 1H), 7,59 (шир.с, 2H), 7,55 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,46 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,45-7,35 (м, 2H), 7,27 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,12 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,05 (м, 2H), 6,62 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,61 (т, J=4,8 Гц, 2H), 4,52 (м, 1H), 3,97 (т, J=4,4 Гц, 2H), 1,10 (д, J=6,4 Гц, 6H) 1 H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6): δ 8,18 (с, 1H), 7,82 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,74 (с, 2H), 7,70-7,55 (м, 5H), 7,22 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,77 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,65 (м, 2H), 4,01 (м, 2H) 22 ІЕР-МС m/z=444 + (M+H) ; ВЕРХ чистота: 91,6 % ІЕР-МС m/z=430 + (M+H) , LCMS чистота: 96,4 % ІЕР-МС m/z=440 + (M+H) , ВЕРХ чистота: 94,4 % UA 115079 C2 11 1 H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6): δ 8,42 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,228,15 (м, 5H), 7,67 (шир.с, 2H), 7,59 (т, J=1,5 Гц, 1H), 6,83 (д, J=3,6 Гц, 1H), 4,70 (т, J=4,5 Гц, 2H), 4,07 (т, J=6,9 Гц, 2H) ІЕР-МС m/z=441 + (M+H) , ВЕРХ чистота: 97,8 % 12 1 ІЕР-МС m/z:440 + (M+H) ; LCMS чистота: 95 % H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6): δ 8,18 (с, 1H), 7,86 (т, J=5,4 Гц, 1H), 7,65-7,56 (м, 6H), 7,14 (д, J1=8,7 Гц, J2=1,8 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,75 (д, J=3,3 Гц, 1H), 4,64 (т, J=5,4 Гц, 2H), 4,02 (т, J=5,1 Гц, 2H) Приклад 13 5 10 15 . Реагенти та умови: а) 5-бром-2-метилпіримідин, CuBr, Cu(OAc)2, K2CO3, NаOH, ДМФ, 130C, 12 год.; b) NH2(CH2)2OТБС, Pd(OAc)2, Cs2CO3, X-Phos, толуол, 80C, 12 год.; с) хлорид 4,6дихлорпіримідин-5-карбонілу, ДХМ, Et3N, КТ, 4 год.; d) 1M HCl-MeOH, КТ, 2 год.; e) CH3CN, Et3N, 85C, 6 год.; f) NH3, діоксан, кт, 2 год. Методики 4-Аміно-6-(1-(2-метилпіримідин-5-іл)-1Н-індол-5-іл)-7,8дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)-он: 5-Бром-1-(2-метилпіримідин-5-іл)-1Н-індол (13A): . 5-Бром-2-метилпіримідин (0,971 г, 5,61 ммоль) додавали до розчину 5-бром-1Н-індолу (1 г, 5,1 ммоль) і броміду міді(I) (0,073 г, 0,51 ммоль) в ДМФ (10 мл) з подальшим додаванням карбонату калію (1,762 г, 12,75 ммоль) і отриману суміш перемішували при 100C протягом 10 хв. Додавали NаOH (0,153 г, 3,83 ммоль) і ацетат міді(II) (0,009 г, 0,051 ммоль) при 110C, і реакційну суміш перемішували протягом 16 год. Нерозчинні тверді речовини фільтрували і фільтрат концентрували. Залишок розділяли між етилацетатом та водою. Відокремлений 23 UA 115079 C2 5 10 15 20 25 30 органічний шар сушили над сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі і очищали флеш-хроматографією із застосуванням 10 % етилацетату в гексані із 1 отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,25 г, 16 %) у вигляді білуватої твердої речовини. H ЯМР (300 MГц, CDCl3):δ 8,81 (с, 2H), 7,83 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,36 (дд, J 1=1,8 Гц, J2=8,7 Гц, 1H), + 7,33-7,26 (м, 2H), 6,71 (д, J=3,3 Гц, 1H), 2,82 (с, 3H). ІЕР-МС m/z=288 (M+H) . N-(2-(трет-Бутилдиметилсилілоксі)етил)-1-(2-метилпіримідин-5-іл)1Н-індол-5-амін (13В): . Суміш Прикладу 13A (0,25 г, 0,868 ммоль), 2-(трет-бутилдиметилсилілокси) етанаміну (0,183 г, 1,041 ммоль), карбонату цезію (0,424 г, 1,301 ммоль), ацетату паладію (0,019 г, 0,087 ммоль) і X-Phos (0,0414 г, 0,087 ммоль) в толуолі (10 мл) в атмосфері аргону кип'ятили із зворотним холодильником при 110C протягом 12 год. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і розділяли між етилацетатом та водою. Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі і очищали флеш-хроматографією із застосуванням 15 % етилацетату в гексані із отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,15 г, 1 32 %) у вигляді блідо-жовтого сиропу. H ЯМР (300 MГц, CDCl3): δ 8,82 (с, 2H), 7,31 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,18 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,70 (дд, J 1=2,1 Гц, J2=8,7 Гц, 1H), 6,60 (д, J=3,3 Гц, 1H), 4,0 (шир.с, 1H), 3,86 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,27 (т, J=5,1 Гц, 2H), 2,81 (с, 3H), 0,92 (с, 9H), 0,08 + (с, 6H). ІЕР-МС m/z=383 (M+H) . N-(2-(трет-Бутилдиметилсилілоксі)етил)-4,6-дихлор-N-(1-(2метилпіримідин-5-іл)-1Н-індол-5-іл)піримідин-5-карбоксамід (13С): . Розчин хлориду 4,6-дихлорпіримідин-5-карбонілу (0,099 г, 0,47 ммоль) в ДХМ (3 мл) додавали по краплях в крижаний розчин Прикладу 13B (0,15 г, 0,392 ммоль) і триетиламіну (0,164 мл, 1,176 ммоль) в ДХМ (8 мл), і суміш перемішували протягом 4 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, розбавляли етилацетатом і промивали водою (215 мл). Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі і очищали флеш-хроматографією із застосуванням 15 % етилацетату в гексані із отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,1 г, 36 %) у вигляді блідо-жовтої твердої 1 речовини. H ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ 8,78 (с, 2H), 8,50 (с, 1H), 7,77 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,31 (дд, J1=2,0 Гц, J2=8,8 Гц, 1H), 7,28-7,26 (м, 2H), 6,68 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,06 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,93 (т, + J=6,0 Гц, 2H), 2,83 (с, 3H),0,88 (с, 9H), 0,07 (с, 6H). ІЕР-МС m/z=557 (M+H) . 4,6-дихлор-N-(2-гідроксіетил)-N-(1-(2-метилпіримідин-5-іл)-1Н-індол5-іл)піримідин-5-карбоксамід (13D): . 35 24 UA 115079 C2 5 10 15 20 25 30 Розчин Прикладу 13C (0,1 г, 0,179 ммоль) в 5 мл метанольного розчину HCl (1M) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Метанол видаляли у вакуумі і залишок розчиняли в етилацетаті і промивали насиченим водним бікарбонатом натрію і насиченим водним розчином солі. Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі із отриманням вказаної в заголовку сполуки 1 (0,07 г, 87 %) у вигляді білої твердої речовини. H ЯМР (300 MГц, CDCl3): δ 8,76 (с, 2H), 8,53 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,32-7,24 (м, 3H), 6,71 (д, J=3,3 Гц, 1H), 4,16 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,95 (т, J=5,1 Гц, + 2H), 2,83 (с, 3H). ІЕР-МС m/z=443 (M+H) . 4-Хлор-6-(1-(2-метилпіримідин-5-іл)-1Н-індол-5-іл)-7,8дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)-он (13E): . Суспензію Прикладу 13D (0,07 г, 0,158 ммоль) і триетиламіну (0,066 мл, 0,474 ммоль) в ацетонітрилі (6 мл) перемішували при 85C протягом 6 год. Реакційну суміш охолоджували та концентрували у вакуумі, і залишок розділяли між етилацетатом та водою. Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі із отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,055 г, 86 %) у вигляді білої твердої 1 речовини. H ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ 8,85 (с, 2H), 8,77 (с, 1H), 7,71 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,35 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,27 (дд, J 1=2,0 Гц, J2=8,8 Гц, 1H), 6,81 (д, J=3,6 Гц, 1H), 4,82 + (т, J=4,4 Гц, 2H), 4,10 (т, J=4,4 Гц, 2H), 2,87 (с, 3H). ІЕР-МС m/z=407 (M+H) . 4-Аміно-6-(1-(2-метилпіримідин-5-іл)-1Н-індол-5-іл)-7,8дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)-он (13): . Розчин Прикладу 13E (0,055 г, 0,135 ммоль) в 0,5 M аміаку в 1,4-діоксані (6 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і розділяли між етилацетатом та водою. Відокремлений органічний шар промивали насиченим водним розчином солі, сушили над сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі із отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,035 г, 60 %) у вигляді 1 білої твердої речовини. H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6): δ 9,03 (с, 2H), 8,18 (с, 1H), 7,81 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,68-7,58 (м, 4H), 7,21 (дд, J1=1,5 Гц, J2=9,0 Гц, 1H), 6,81 (д, J=3,3 Гц, 1H), 4,65 (т, J=3,9 + Гц, 2H), 4,01 (т, J=3,9 Гц, 2H), 2,73 (с, 3H). ІЕР-МС m/z=388 (M+H) ; ВЕРХ чистота: 98,8 %. Приклади 14-15 отримували із застосуванням методик, аналогічних тим, які описані в прикладі 13 із застосуванням відповідних вихідних матеріалів. 25 UA 115079 C2 Експ. 14 Структура 15 Аналітичні дані H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6): δ 8,95 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,31 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,20 (дд, J1=8,4 Гц, J2=3,0 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,10 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,03 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,64 (с, 2H), 7,43 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,77 (д, J=3,6 Гц, 1H), 4,66 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,03 (т, J=4,2 Гц, 2H), 2,52 (с, 3H) 1 H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6): δ 8,18 (с, 1H), 8,13 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,67 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,66-7,58 (м, 3H), 7,54 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,15 (дд, J1=2,1 Гц, J2=8,7 Гц, 1H), 6,67 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,55 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,65 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,99 (т, J=4,5 Гц, 2H), 3,51 (с, 3H) 1 Маса/чистота ІЕР-МС m/z=388 + (M+H) ; ВЕРХ чистота: 99 % ІЕР-МС m/z=403 + (M+H) ; ВЕРХ чистота: 95,7 % Приклади 16 і 17 5 10 . Реагенти та умови: а) 1-(Бензилоксі)-2-бромбензол, CuBr, етан-1,2-діамін, K2CO3, ДМФ, 100C, 14 год.; b) NH2(CH2)2OТБДМС, Pd(OAc)2, Cs2CO3, X-Phos, толуол, 100C, 12 год.; с) хлорид 4,6-дихлорпіримідин-5-карбонілу, ДХМ, Et3N, КТ, 1 год.; d) 3N HCl-MeOH, КТ, 1 год.; e) CH3CN, Et3N, 80C, 16 год.; f) NH3, діоксан, КТ, 2 год.; g) MеOH, HCO2NH3, Pd/C, кип'ячення із зворотним холодильником, 3 год.; h) ДМФ, Cs2CO3, КТ, 12 год. Методики 4-Аміно-6-(1-(2-(циклопентилоксі)феніл)-1Н-індол-5-іл)-7,8дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)-он: 1-(Бензилоксі)-2-бромбензол (16A): . 26 UA 115079 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Карбонат калію (47,9 г, 347 ммоль) і бензилбромід (21,75 г, 127 ммоль) додавали в крижаний розчин 2-бромфенолу (20 г, 116 ммоль) в ДМФ (200 мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Реакційну суміш розділяли між етилацетатом та водою. Відокремлений органічний шар промивали насиченим розчином солі, сушили над сульфатом натрію і фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі із отриманням вказаної в заголовку сполуки (26 г, 85 %) у вигляді сиропу, який переносили на наступну стадію без подальшого 1 очищення. H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6): δ 7,59 (дд, J1=7,5, J2=1,2 Гц, 1H), 7,48 (д, J=6,6 Гц, 2H), 7,43-7,31 (м, 4H), 7,18 (дд, J1=7,2 Гц, J2=1,2 Гц, 1H), 6,91 (дт, J1=1,2 Гц, J 2=7,8 Гц, 1H), 5,21 (с, + 2H). ІЕР-МС m/z=263 (M+H) . 1-(2-(Бензилоксі)феніл)-5-бром-1Н-індол (16В): . Карбонат калію (21,15 г, 153 ммоль), бромід міді (I) (1,463 г, 10,2 ммоль) і етан-1,2-діамин (0,307 г, 5,1 ммоль) додавали до суміші прикладу 16A (17,45 г, 66,3 ммоль) і 5-бром-1Н-індолу (10 г, 51,0 ммоль) в ДМФ (80 мл), і отриману суміш перемішували при 100C протягом 14 год. Нерозчинні тверді речовини фільтрували, і фільтрат концентрували і розділяли між етилацетатом та водою. Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали флешхроматографією із застосуванням 2 % етилацетату в гексані із отриманням вказаної в заголовку 1 сполуки (4,5 г, 23 %) у вигляді білуватої твердої речовини. H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6): δ 7,81 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,54 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,50-7,36 (м, 3H), 7,28-7,08 (м, 8H), 6,63 (д, J=3,0 Гц, 1H), + 5,12 (с, 2H). ІЕР-МС m/z=378 (M+H) . 1-(2-(Бензилоксі)феніл)-N-(2-(трет-бутилдиметилсилілоксі) етил)-1Н-індол-5-амін (16С): . Суміш Прикладу 16B (4,5 г, 11,90 ммоль), 2-(трет-бутилдиметилсилілоксі) етанаміну (4,17 г, 23,79 ммоль) і карбонату цезію (11,63 г, 35,7 ммоль) в толуолі (30 мл) дегазували аргоном протягом 15 хв і потім додавали ацетат паладію (0,40 г, 1,78 ммоль) і X-Phos (0,85 г, 1,78 ммоль). Отриману суміш перемішували при 100C протягом 12 год. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом та промивали водою. Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі і очищали флеш-хроматографією із застосуванням 10 % етилацетату в гексані із 1 отриманням вказаної в заголовку сполуки (2,6 г, 46 %) у вигляді сиропу. H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6): δ 7,40-7,34 (м, 3H), 7,31 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,28–7,20 (м, 5H), 7,10 (дт, J1=1,5 Гц, J2=7,5 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,71 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,56 (дд, J 1=8,7 Гц, J2=2,1 Гц, 1H), 6,39 (д, J=2,7 Гц, 1H), 5,11 (с, 2H), 4,93 (с, 1H), 3,76 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,16 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 0,88 (с, 9H), + 0,02 (с, 6H). ІЕР-МС m/z=473 (M+H) . N-(1-(2-(Бензилоксі)феніл)-1Н-індол-5-іл)-N-(2-(трет-бутилдиметилсилілоксі) етил)-4,6-дихлорпіримідин-5-карбоксамід (16D): . Розчин хлориду 4,6-дихлорпіримідин-5-карбонілу (1,39 г, 6,60 ммоль) в ДХМ (5 мл) додавали по краплях в крижаний розчин Прикладу 16C (2,6 г, 5,50 ммоль) і триетиламіну (3,83 мл, 27,5 27 UA 115079 C2 5 10 15 20 25 30 35 ммоль) в ДХМ (30 мл), і суміш перемішували протягом 1 год. Суміш потім концентрували у вакуумі, розбавляли етилацетатом та промивали водою (220 мл). Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі і очищали флеш-хроматографією із застосуванням 20 % етилацетату в гексані із отриманням 1 вказаної в заголовку сполуки (2,8 г, 79 %) у вигляді жовтої рідини. H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6): δ 8,70 (с, 1H), 7,71 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,52 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,44 (м, 1H), 7,36 (дд, J 1=7,5 Гц, J2=1,2 Гц, 2H), 7,24-7,21 (м, 3H), 7,19-7,07 (м, 4H), 7,03 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,60 (д, J=3,3 Гц, 1H), 5,08 (с, 2H), 3,98 (т, J=5,7 Гц, 2H), 3,78 (т, J=5,7 Гц, 2H), 0,85 (с, 9H), 0,02 (с, 6H). ІЕР-МС m/z=647 + (M+H) . N-(1-(2-(Бензилоксі)феніл)-1Н-індол-5-іл)-4,6-дихлор-N-(2-гідроксіетил) піримідин-5-карбоксамід (16E): . Розчин Прикладу 16D (2,8 г, 4,32 ммоль) в 15 мл метанольного розчину HCl (3N) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Метанол видаляли у вакуумі, залишок розчиняли в етилацетаті і промивали насиченим водним бікарбонатом натрію та насиченим водним розчином солі. Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі із отриманням вказаної в заголовку сполуки (2,1 г, 91 %) у вигляді білуватої твердої речовини, яку переносили на наступну стадію без 1 подальшого очищення. H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6): δ 8,70 (с, 1H), 7,71 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,52 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,42 (дд, J1=7,5 Гц, J2=1,5 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H) 7,36 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,28-7,22 (м, 3H), 7,19-7,03 (м, 5H), 6,63 (д, J=3,3 Гц, 1H), 5,09 (с, 2H), 4,84 (с, 1H), 3,93 (т, J=6,0 Гц, 2H), + 3,61 (кв, J=4,8 Гц, 2H). ІЕР-МС m/z=533 (M+H) . 6-(1-(2-(Бензилоксі)феніл)-1Н-індол-5-іл)-4-хлор-7,8-дигідропіримідо [5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)-он (16F): . Розчин Прикладу 16E (2,1 г, 3,94 ммоль) і триетиламіну (4,39 мл, 31,5 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) перемішували при 80C протягом 8 год. Реакційну суміш охолоджували і концентрували у вакуумі, і залишок розділяли між етилацетатом та водою. Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі із отриманням 1 вказаної в заголовку сполуки (1,7 г, 87 %) у вигляді білуватої твердої речовини. H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6): δ 8,83 (с, 1H), 7,67 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,58 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,46 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,39 (м, 1H), 7,31-7,13 (м, 8H), 6,70 (д, J=3,3 Гц, 1H), 5,15 (с, 2H), 4,76 (т, J=5,4 Гц, 2H), 4,16 (т, + J=4,8 Гц, 2H). ІЕР-МС m/z=497 (M+H) . 4-Аміно-6-(1-(2-(бензилоксі)феніл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо [5,4-f][1,4]оксазепін-5(6H)-он (16G): . Розчин Прикладу 16F (1,7 г, 3,19 ммоль) в 0,5M аміаку в 1,4-діоксані (20 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок розділяли між етилацетатом та водою. Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом 28