Сполуки для лікування ішемії

Винахід стосується агоністів аденозин А-3 рецепторів, фармацевтичних композицій, що містять такі інгібітори, та використання таких інгібіторів для лікування, наприклад, ішемії, зокрема, ішемічне ушкодження міокарду під час хірургічного втручання у ссавців, у тому числі, людей. Ішемічне ушкодження міокарду може відбуватися у амбулаторних пацієнтів, а також в умовах хірургічного втручання і може приводити до випадків раптової смерті, інфаркту міокарду або застійної серцевої недостатності. Існує постійна медична потреба в попередженні або мінімізації ішемічного ушкодження міокарду, особливо інфаркту міокарду під час хірургічного втручання. Така терапія повинна бути направлена на збереження життя та зменшення випадків госпіталізації, підвищення якості життя та зменшення загальних витрат на охорону здоров'я пацієнтів з високим ризиком. Фармакологічна кардіопротекція буде зменшувати випадки та розвиток інфаркту міокарду та дисфункції, що відбувається в умовах таких хірургічних втручань (періоперативних). На додаток до зменшення ушкоджень міокарду та покращення пост-ішемічної функції міокарду у пацієнтів з ішемічною хворобою серця кардіопротекція повинна також зменшувати випадки серцевих захворювань та смертності внаслідок інфаркту міокарду та дисфункції у пацієнтів, що входять до групи "ризику" (такої як, вік пацієнтів, більший ніж 65 років, нездатність витримувати напруження, захворювання коронарних артерій, цукровий діабет, гіпертензія), що потребує некардіальної хірургії. В патенті U.S. №5,604,210 розкрито використання певних сполук типу аденозину для попередження або лікування набряку мозку, внутрішньочерепного крововиливу та церебрального інфаркту. В патенті U.S. №5,688,774 розкриті селективні А3 агоністи, зокрема, сполуки аденіну, що мають селективні замісники в 2, 6 та 9 положеннях, та споріднені заміщені сполуки, зокрема, сполуки, що мають замісники на бензильній і/або уронамідній групах, як агенти, що активують А3 рецептори. В патенті U.S. №5,773,423 розкриті N6-бензиладенозин-5'-N-уронамід та споріднені заміщені сполуки, зокрема, сполуки, що мають замісники на бензильній і/або уронамідній групах, та модифіковані ксантинові рибозиди для активування А3 аденозинових рецепторів. В J. Med. Chem. 1994, 37, 636-646, "Structure-Activity Relationships of N6-Benzyladenosine-5'-uronamides as А3-Selective Agonists" описано синтез аналогів аденозину, модифікованих в 5'-положенні, як уронамідних і/або як N6-бензильних похідних, що є потенційно придатними, як фармакологічні або біохімічні проби для А3 рецепторів. В J. Med. Chem. 1995, 38, 1174-1188, "Search for New Purine- and Ribose-Modified Adenosine Analogues as Selective Agonists and Antagonists at Adenosine Receptors", описано, що були визначені зв'язувальні афінності Α1, А2а та А3 аденозинових рецепторів щурів в широкому інтервалі похідних аденозину. Зокрема, було визначено, що 3'-b-аміносполуки не мають такої активності. В J. Med. Chem. 1995, 38, 1720-1735, "Structure-Activity Relationships of 9-Alkyladenine and Ribose-Modified Adenosine Derivatives at Rat A3 Adenosine Receptors" описано синтез 9-алкіладенінових похідних та модифікованих рибозою N6-бензиладенозинових похідних як напрямок для розвитку антагоністів А3 рецепторів аденозину шурів. В патенті U.S. № 5,817,760 розкриті рекомбінантні А1, А2а, А2b та A3 рецептори аденозину людини, які були одержані за методикою кДНК-клонування та реакції полімеразного ланцюга. Рекомбінантні рецептори аденозину можуть використовуватися в тестах для ідентифікації або оцінки об'єкту, що зв'язується або підвищує зв'язування з рецепторами аденозину. Таким чином, не зважаючи на те, що існує певний прогрес в цій галузі, цілком зрозуміло, що існує потреба та постійний пошук в цій галузі щодо лікування періоперативної міокардіальної ішемії. Даний винахід стосується сполук Формули І їх проліків та фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук та згаданих проліків, в яких X є окси, метилен або тіо; Υ є СН або Ν; Ζ є Н, (С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкілокси, трифторметил або гало; R1 є гідроксиметил, (С1-С3)алкоксиметил, (С3-С5)циклоалкоксиметил, карбокси, (С1-С3)алкоксикарбоніл, (С3-С5)циклоалкоксикарбоніл, 1,1-аміноімінометил, 1,1-(моно-N- або ди-N,N-(С1-С4)алкіламіно)імінометил, 1,1(моно-Nабо ди-N,N-(С3-С5)-циклоалкіламіно)імінометил, карбамоїл, моно-Nабо ди-N,N-(С1 С4)алкіламінокарбоніл, моно-N- або ди-N,N-(С3-С5)циклоалкіламінокарбоніл або N-(С1-С4)алкіл-N-(С3-С5)циклоалкіламінокарбоніл; R2 є Н, (С1-С3)алкіл або (С3-С5)циклоалкіл; R3 є гало, трифторметил, ціано, (С1-С3)алкіл, (С1-С3)алкілокси, етеніл або етиніл; D є окси, тіо, NH, (С1-С6)алкілокси, (С1-С6)алкілтіо або (С1-С6)алкіламіно; G є частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від п'яти до восьми, яке необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту, або біциклічна система, яка складається з двох сконденсованих, частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених кілець з кількістю атомів в кільці від трьох до шести, взятих незалежно, які необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, сірки та кисню; в яких згаданий G є необов'язково моно-, ди- або тризаміщеним незалежно гало, (С1-С3)алкілом, трифторметилом, трифторметокси, нітро, ціано, (С3-С5)циклоалкілом, гідрокси або (С1-С3)алкокси, або G є ціано, (С1-С4)алкоксикарбоніл, (С3-С5)циклоалкоксикарбоніл. C(O)NR4R5, C(S)NR4R5, C(NH)NR4R5, C(N(C1-C3)алкіл)NR4R5 або С(N(С3-С10)циклоалкіл)NR4Р5; R4 є зв'язок, Η, (С1-С10)алкіл, гідрокси, (С3-С10)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від п'яти до восьми, необов'язково зв'язане через (С1-С3)алкіл, і яке необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту, або біциклічна система або біциклічна система з необов'язковим (С1-С3) містком (наприклад, адамантан), необов'язково зв'язана через (С1-С3)алкіл, причому згадана біциклічна система або з'єднана містком біциклічна система необов'язково має від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, сірки та кисню, причому згадані (C1-С10)алкіл(С1-С10)алкокси, (С3С10)циклоалкокси або R4 кільце(я) необов'язково моно-, ди-або тризаміщені незалежно гало, (С1-С3)алкілом, трифторметилом, нітро, ціано, (С3-С5)циклоалкілом, гідрокси або (С1-С5)алкокси; R5 є зв'язок, Н, (С1-С10)алкіл або (С1-С10)циклоалкіл; або R4 та R5, взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють повністю насичене або частково ненасичене кільце, з кількістю атомів в кільці від чотирьох до дев'яти, причому згадане кільце необов'язково має місток, необов'язково має від одного до трьох додаткових гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту, і згадане кільце необов'язково моно- або дизаміщене незалежно оксо, гідрокси, (С1-С6)алкокси, (C1-С8)алкілом, аміно, моно-N- або ди-N,N-(С1-С4)алкіламінокарбонілом, моно-N- або ди-Ν,Ν-(С3С5)циклоалкіламінокарбонілом, N-(С1-С4)алкіл-N-(С3-С5)циклоалкіламінокарбонілом, моно-N- або ди-N,N-(С1С4)алкіламіно, моно-Nабо ди-N,N-(С3-С5)циклоалкіламіно, N-(C1-С4)алкіл-N-(С3-С5)циклоалкіламіно, форміламіно, (С1-С4)алкілкарбоніламіно, (С3-С5)циклоалкілкарбоніламіно, (С1-С4)алкоксикарбоніламіно, N-(С1С4)алкоксикарбоніл-N-(С1-С4)алкіламіно, (С1-С4)сульфамоїл, (С1-С4)алкілсульфоніламіно, (С3С5)циклоалкілсульфоніламіно, або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від п'яти до восьми, необов'язково зв'язане через (С1-С3)алкіл, і яке необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту, або біциклічну систему, яка складається з двох сконденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених кілець з кількістю атомів в кільці від трьох до шести, взятих незалежно, необов'язково зв'язаних через (С1-С3)алкіл, які необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, сірки та кисню, і які необов'язково моно- або дизаміщені метилом, трифторметилом, трифторметокси. (С1-С3)алкілом або (С1С3)алкокси. Переважна група сполук, позначена як Група А, містить такі сполуки, які мають Формулу І, що наведена вище, в якій X є окси; Y є N; Ζ є Η; R1 є (С1-С6)алкілкарбамоїл; R2 є Η; R3 є гало, трифторметил, ціано, (С1-С3)алкіл, (С1-С3)алкілокси, етеніл або етиніл; D є окси, тіо, (С1-С6)алкілокси або (С1-С6)алкілтіо; G є феніл, піридил, піримідиніл, піразиніл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридиназиніл, тетразоліл, ізотіазоліл, тіофеніл, фураніл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, піразоліл, піроліл, індоліл, нафталеніл, хінолініл, ізохінолініл, бензо[b]фураніл, бензо[b]тіофеніл, бензотіазоліл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, де згаданий G необов'язково моно-, ди- або тризаміщений незалежно гало, (С1-С3)алкілом або (С1-С3)алкокси; та їх фармацевтично прийнятні солі. Група сполук, яка є переважною серед сполук Групи А, позначена як Група В, містить такі сполуки, в яких R1 є метилкарбамоїл; R3 є гало; D є (С1-С6)алкокси; G є феніл, піридил, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, фураніл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,4тіадіазоліл, піразоліл, піроліл, де згаданий G необов'язково моно-, ди- або тризаміщений незалежно гало, (С1С3)алкілом, трифторметокси або (С1-С3)алкокси; та їх фармацевтично прийнятні солі. Група сполук, яка є переважною серед сполук Групи В, позначена як Група С, містить такі сполуки, в яких D є (С1-С2)алкокси; G є феніл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, піперидиніл або морфолініл, де згаданий Γ необов'язково моно-, ди- або три заміщений незалежно гало, (С1-С3)алкілом або (С1-С3)алкокси; та їх фармацевтично прийнятні солі. Особлива перевага серед сполук Групи В надається сполукам, в яких a. R3 є хлоро; D є метиленокси; і G є феніл, b. R3 є хлоро; D є метиленокси; і G є 3-фураніл, с R3 є хлоро; D є метиленокси; і G є 2-фураніл, d. R3 є хлоро, D є метиленокси; і G є 2-тіазоліл, е. R3 є хлоро; D є метиленокси; і G є 5-(3-метилізоксазоліл); та фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук. Особлива перевага серед сполук даного винаходу надається таким сполукам: метиламід (2S,3S,4R,5R)3аміно-5-[6-(2-бензилокси-5-хлоробензиламіно)-пурин-9-іл]-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти, метиламід (2S,3S,4R,5R)3-аміно-5-{6-[5-хлоро-2-(фуран-3-ілметокси)бензиламіно]-пурин-9-іл}-4гідрокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти, метиламід (2S,3S,4R,5R)3-аміно-5-{6-[5-хлоро-2-(фypaн-2ілметокси)-бензиламіно]пурин-9-іл}-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти, метиламід (2S,3S,4R,5R)3-аміно-5-{6-[5-хлоро-2-(тіазол-2-ілметокси)-бензиламіно]-пурин-9-іл}-4-гідрокситетрагідрофуран2-карбонової кислоти, метиламід (2S,3S,4R,5R)3-аміно-5-{6-[5-хлоро-2-(3-метилізоксазол-5ілметокси)бензиламіно]пурин-9-іл}-4-гідрокситетрагідро-фуран-2-карбонової кислоти та фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук. Переважна група сполук, позначена як Група D, містить такі сполуки, що мають Формулу І, вказану вище, в якій: X є окси; Y є N; Ζ є Η; R1 є (С1-С6)алкілкарбамоїл; R2 є H; R3 є гало, трифторметил, ціано, (С1-С3)алкіл, (С1-С3)алкілокси, етеніл або етиніл; D є (С1-С6)алкілокси або (С1-С6)алкілтіо; G є C(О)NR4R5aбo C(S)NR4R5, де R4 та R5, взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють повністю насичене кільце з кількістю атомів в кільці від чотирьох до дев'яти, що необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту, причому згадане кільце необов'язково моно- або дизаміщене незалежно оксо, (С1-С6)алкокси, (С1-С8)алкілом, аміно, моно-N- або ди-N,N-(С1-С4)алкіламінокарбонілом, моноN- або ди-Ν,Ν-(С3-С5)циклоалкіламінокарбонілом, N-(С1-С4)алкіл-N-(С3-С5)циклоалкіламінокарбонілом, моно-Nабо ди-N,N-(С1-С4)алкіламіно, моно-N- або ди-N,N-(С3-С5)циклоалкіламіно або N-(С1-С4)алкіл-N-(С3С5)циклоалкіламіно, форміламіно, (С1-С4)алкілформіламіно, (С3-С5)циклоалкілформіламіно, сульфамоїлом, (С1-С4)алкілсульфоніламіно, (С3-С5)циклоалкілсульфоніламіно, або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від п'яти до восьми, необов'язково зв'язане через (С1С3)алкіл, і яке необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту, або біциклічну систему, яка складається з двох сконденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених кілець з кількістю атомів в кільці від трьох до шести, взятих незалежно, необов'язково зв'язаних через (С1-С3)алкіл, які необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, сірки та кисню; та їх фармацевтично прийнятні солі. Група сполук, яка є переважною серед сполук Групи D, позначена як Група Е, містить такі сполуки, в яких: R1 є метилкарбамоїл; R3 є гало; D є (С1-С2)алкокси; G є C(O)NR4R5 aбо C(S)NR4R5; де R4 та R5 взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, азетидиніл або піролідиніл, причому згадане кільце необов'язково моно- або дизаміщене незалежно оксо, гідрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С8)алкілом, аміно, карбамоїлом, моно-N- або ди-N,N-(С1С4)алкіламінокарбонілом, моно-N- або ди-N,N-(С3-С5)циклоалкіламінокарбонілом, N-(С1-С4)алкіл-N-(С3С5)циклоалкіламіно-карбонілом, моно-N- або ди-N,N-(С1-С4)алкіламіно, моно-N- або ди-N,N-(С3С5)циклоалкіламіно або N-(C1-C4)aлкiл-N-(C3-C5)циклoaлкiлaмiнo, форміламіно, (С1-С4)алкілформіламіно, (С3С5)циклоалкілформіламіно, сульфамоїлом, (С1-С4)алкіл-сульфоніламіно, (С3-С5)циклоалкілсульфоніламіно, або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від чотирьох до восьми, необов'язково зв'язане через (С1-С3)алкіл, і яке необов'язково має від одного до двох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту; та їх фармацевтично прийнятні солі. Група сполук, яка є переважною серед сполук Групи Е, позначена як Група F, містить такі сполуки, в яких: G є C(O)NR4R5; де R4 та R5, взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, азетидиніл, піролідиніл, причому згадане кільце необов'язково моно- або дизаміщене незалежно гідрокси, оксо, (С1-С5)алкокси, (С1-С8)алкілом, аміно, карбамоїлом, моно-N- або ди-N,N-(С1С4)алкіламінокарбонілом, моно-N- або ди-N,N-(С1-С4)алкіламіно, або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від чотирьох до восьми, необов'язково зв'язане через (С1-С3)алкіл, яке необов'язково має від одного до двох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту; та їх фармацевтично прийнятні солі. Особлива перевага серед сполук Групи F надається сполукам, в яких: a. R3 є хлоро; D є метиленокси; G є C(O)NR4R5; де R4 та R5 взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють піперазиніл, заміщений в четвертому положенні метилом, b. R3 є хлоро; D є метиленокси; G є C(O)NR4R5; де R4 та R5 взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють піперазиніл, с. R3 є хлоро; D є метиленокси; G є C(O)NR4R5; де R4 та R5 взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл заміщений в четвертому положенні Ν,Ν-диметиламіно, d. R3 є хлоро; D є метиленокси; G є C(O)NR4R5; де R4 та R5 взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл заміщений в четвертому положенні піперидин-1-ілом, е. R3 є хлоро; D є метиленокси; G є C(O)NR4R5; де R4 та R5 взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл заміщений в четвертому положенні метиламіно; та фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук. Переважна група сполук, позначена як Група G, містить такі сполуки, що мають Формулу І, вказану вище, в якій: X є окси; Y є N; Ζ є Η; R1 є (С1-С6)алкілкарбамоїл; R2 є H; R3 є гало, трифторметил, ціано, (С1-С3)алкіл, (С1-С3)алкілокси, етеніл або етиніл; D є (С1-С6)алкілокси або (С1-С6)алкілтіо; G є C(O)NR4R5 aбo C(S)NR4R5; R4 є Η, (С1-С3)алкіл, гідрокси, (С1-С10)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від п'яти до восьми, необов'язково зв'язане через (С1-С3)алкіл, яке необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту, або біциклічна система, яка складається з двох конденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених кілець з кількістю атомів в кільці від трьох шести, взятих незалежно, необов'язково зв'язаних через (С1-С3)алкіл, які необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, сірки та кисню; R5 є Н, (С1-С10)алкіл або (С1-С10)циклоалкіл; та їх фармацевтично прийнятні солі. Група сполук, яка є переважною серед сполук Групи G, позначена як Група Н, містить такі сполуки, в яких: R1 є метилкарбамоїл; R3 є гало; D є (С1-С2)алкокси; G є C(O)NR4R5 aбo C(S)NR4R5; R4 є Η, (С1-С10)алкіл, гідрокси, (С1-С10)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від п'яти до восьми, необов'язково зв'язане через (С1-С3)алкіл, яке необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту; R5 є Н, (С1-С10)алкіл або (С1-С10)циклоалкіл; та їх фармацевтично прийнятні солі. Група сполук, яка є переважною серед сполук Групи Н, позначена як Група І, містить такі сполуки, в яких G є C(O)NR4R5; R4 є Η, (С1-С10)алкіл, (С3-С6)циклоалкіл, гідрокси, (С1-С10)алкокси або (С3-С10)циклоалкокси; R5 є Н, (С1-С10)алкіл або (С3-С10)циклоалкіл; та їх фармацевтично прийнятні солі. Особливо переважною сполукою серед сполук Групи І є сполука, в якій R3 є хлоро; D є метиленокси; G є C(O)NR4R5; R4 є H; R5 є Η; та їх фармацевтично прийнятні солі. Переважна група сполук, позначена як Група J, містить такі сполуки, що мають Формулу І, наведену вище, в якій D є окси, тіо, (С1-С6)алкілокси або (С1-С6)алкілтіо; G є феніл, піридил, піримідиніл, піразиніл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридиназиніл, тетразоліл, ізотіазоліл, тіофеніл, фураніл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, піразоліл, піроліл, індоліл, нафталеніл, хінолініл, ізохінолініл, бензо[b]фураніл, бензо[b]тіофеніл, бензотіазоліл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, причому згаданий G є необов'язково моно-, ди- або тризаміщеним незалежно гало, (С1-С3)алкілом або (С1-С3)алкокси; та їх фармацевтично прийнятні солі. Група сполук, яка є переважною серед сполук Групи J, позначена як Група К, містить такі сполуки, в яких D є (С1-С6)алкокси; G є феніл, піридил, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, фураніл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,4тіадіазоліл, піразоліл, піроліл, причому згаданий G є необов'язково моно-, ди- або тризаміщеним незалежно гало, (С1-С3)алкілом або (С1-С3)алкокси; та їх фармацевтично прийнятні солі. Переважна група сполук, позначена як Група L, яка містить такі сполуки, що мають Формулу І, вказанувище, в яких D є (С1-С6)алкілокси або (С1-С6)алкілтіо; G є C(O)NR4R5 aбo C(S)NR4R5, де R4 та R5, взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють повністю насичене кільце з кількістю атомів в кільці від чотирьох до дев'яти, яке необов'язково має від одного до трьох додаткових гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту, причому згадане кільце необов'язково моно- або дизаміщене незалежно оксо, гідрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С8)алкілом, аміно, моно-N- або ди-N,N-(С1С4)алкіламінокарбонілом, моно-N- або ди-N,N-(С3-С5)циклоалкіламінокарбонілом, N-(С1-С4)алкіл-N-(С3С5)цикло-алкіламінокарбонілом, моно-N- або ди-N,N-(С1-С4)алкіламіно, моно-N- або ди-N,N-(С3С5)циклоалкіламіно або N-(С1-С4)алкіл-N-(С3-С5)циклоалкіламіно, форміламіно, (С1-С4)алкілформіламіно, (С3С5)циклоалкілформіламіно, сульфамоїлом, (С1-С4)алкілсульфоніламіно, (С3-С5)циклоалкіламіно, або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від п'яти до восьми, необов'язково зв'язане через (С1-С3)алкіл, яке необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту, або біциклічну систему, яка складається з двох сконденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених кілець з кількістю атомів в кільці від одного до трьох, взятих незалежно, необов'язково зв'язаних через (С1-С3)алкіл, які необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, сірки та кисню; та їх фармацевтично прийнятні солі. Група сполук, яка є переважною серед сполук Групи L, позначена як Група М, містить такі сполуки, в яких: D є (С1-С2)алкокси; G є C(O)NR4R5 aбo C(S)NR4R5; де R4 та R5, взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, азетидиніл або піролідиніл, причому згадане кільце необов'язково моно- або дизаміщене незалежно оксо, (С1-С6)алкокси, (С1-С8)алкілом, аміно, карбамоїлом, моно-N- або ди-N,N-(С1С4)алкіламінокарбонілом, моно-N- або ди-N,N-(С3-С5)циклоалкіламінокарбонілом, N-(С1-С4)алкіл-N-(С3С5)циклоалкіламінокарбоніл, моно-Nабо ди-N,N-(С1-С4)алкіламіно, моно-Nабо ди-N,N-(С3С5)циклоалкіламіно або N-(С1-С4)алкіл-N-(С3-С5)циклоалкіламіно, форміламіно, (С1-С4)алкілформіламіно, (С3С5)циклоалкілформіламіно, сульфамоїлом, (С1-С4)алкілсульфоніламіно, (С3-С5)циклоалкілсульфоніламіно, або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від чотирьох до восьми, необов'язково зв'язане через (С1-С3)алкіл, яке необов'язково має від одного до двох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту; та їх фармацевтично прийнятні солі. Група сполук, які є переважними серед сполук Групи М, позначена як Група N, містить такі сполуки, в яких G є C(O)NR4R5; де R4 та R5, взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, азетидиніл, піролідиніл, причому згадане кільце необов'язково моно- або дизаміщене незалежно оксо, гідрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С8)алкілом, аміно, карбамоїлом, моно-N- або ди-N,N-(С1С4)алкіламінокарбонілом, моно-N- або ди-N,N-(C1-С4)алкіламіно, або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від чотирьох до восьми, необов'язково зв'язане через (С1-С3)алкіл, яке необов'язково має від одного до двох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту; та їх фармацевтично прийнятні солі. Переважна група сполук, позначена як Група О, містить такі сполуки, які мають Формулу І, наведену вище, в якій D є (С1-С6)алкілокси або (С1-С6)алкілтіо; G є C(O)NR4R5 aбo C(S)NR4R5; R4 є Η, (С1-С10)алкіл, гідрокси, (С1-С10)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від п'яти до восьми, необов'язково зв'язане через (С1-С3)алкіл, яке необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту, або біциклічна система, яка складається з двох сконденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених кілець з кількістю атомів в кільці від трьох до шести, взятих незалежно, необов'язково зв'язаних через (С1-С3)алкіл, які необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, сірки та кисню; R5 є Н, (С1-С10)алкіл або (С3-С10)циклоалкіл; та їх фармацевтично прийнятні солі. Група сполук, які є переважними серед сполук Групи О, позначена як Група Р, містить такі сполуки, в яких D є (С1-С2)алкокси; R4 є Н, (С1-С10)алкіл, гідрокси, (С1-С10)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від п'яти до восьми, необов'язково зв'язане через (С1-С3)алкіл, яке необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту; R5 є Н, (С1-С10)алкіл або (С3-С10)циклоалкіл; та їх фармацевтично прийнятні солі. Група сполук, які є переважними серед сполук Групи Р, позначена як Група Q, містить такі сполуки, в яких G є C(O)NR4R5; R4 є Н, (С1-С10)алкіл, (С3-С6)циклоалкіл, гідрокси, (С1-С10)алкокси або (С3-С10)циклоалкокси; R5 є Н, (С1-С10)алкіл або (С3-С10)циклоалкіл; та їх фармацевтично прийнятні солі. Інший аспект даного винаходу стосується сполук, що мають Формулу С в якій R20 та R21 кожний незалежно є (С1-С4)алкіл, Н, феніл, феніл(С1-С4)алкіл або, взяті разом, утворюють піперидинільне, піролідинільне або морфолінільне кільце; R22 та R23 кожний незалежно (С1-С4)алкіл або, взяті разом, утворюють 5-6 членне карбоциклічне кільце; і R24 є (С1-С4)алкіл, феніл або феніл(С1-С4)алкіл, причому згаданий феніл або феніл(С1-С4)алкіл необов'язково моно-, ди-, або тризаміщені незалежно на фенільному залишку нітро, гало або трифторметилом. Інший аспект даного винаходу стосується сполук, що мають Формулу СІ в якій R20 та R21 кожний незалежно є (С1-С4)алкіл, Н, феніл, феніл(С1-С4)алкіл або, взяті разом, утворюють піперидинільне, піролідинільне або морфолінільне кільце; і R24 є (С1-С4)алкіл, феніл або феніл(С1-С4)алкіл, причому згаданий феніл або феніл(С1-С4)алкіл необов'язково моно-, ди-, або тризаміщені незалежно на фенільному залишку нітро, гало або трифторметилом. Інший аспект даного винаходу стосується сполук, що мають Формулу СІІ в якій R20 та R21 кожний незалежно є (С1-С4)алкіл, Н, феніл, феніл(С1-С4)алкіл або, взяті разом, утворюють піперидинільне, піролідинільне або морфолінільне кільце; R24 є (С1-С4)алкіл, феніл або феніл(С1-С4)алкіл, причому згаданий феніл або феніл(С1-С4)алкіл необов'язково моно-, ди-, або тризаміщені незалежно на фенільному залишку нітро, гало або трифторметилом; і R25 та R26 кожний незалежно є (С1-С4)алкіл або феніл. Інший аспект даного винаходу стосується сполук, що мають Формулу СІІІ в якій R3 є метил, трифторметил, ціано, (С1-С3)алкіл, (С1-С3)алкілокси, етеніл або етиніл. Особлива перевага надається сполукам, що мають Формулу СІІІ, наведену вище, в якій a. R3 є трифторметил; b. R3 є фторо; і с. R3 є хлоро. Інший аспект даного винаходу стосується сполук, що мають Формулу CIV в якій R3 є гало, трифторметил, ціано, (С1-С3)алкіл, (С1-С3)алкілокси, етеніл або етиніл. Особлива перевага надається сполукам, що мають Формулу CIV, наведену вище, в якій a. R3 є трифторметил; b. R3 є фторо; і c. R3 є хлоро. Інший аспект даного винаходу стосується сполук, що мають Формулу CV в якій R3 є метил, трифторметил, ціано, (С1-С3)алкіл, (С1-С3)алкілокси, етеніл або етиніл. Особлива перевага надається сполукам, що мають Формулу CV, наведену вище, в якій a. R3 є трифторметил; b. R3 є фторо; і с. R3 є хлоро. Інший аспект даного винаходу стосується сполук, що мають Формулу CVI в якій R2 є Н, (С1-С3)алкіл або (С1-С5)циклоалкіл; і R3 є метил, трифторметил, ціано, (С1-С3)алкіл. (С1-С3)алкілокси, етеніл або етиніл. Особлива перевага надається сполукам, що мають Формулу CVI, наведену вище, в якій a. R2 є Н; і R3 є хлоро, b. R2 є H; і R3 є фторо, с. R2 є циклопропіл; і R3 є фторо. Інший аспект даного винаходу способу стосується одержання сполуки Формули CVII в якій Τ є (С1-С4)алкіл; R2 є Н, (С1-С3)алкіл або (С3-С5)циклоалкіл; і R3 є гало, трифторметил, ціано, (С1-С3)алкіл, (С1-С3)алкілокси, етеніл або етиніл; який полягає в ацилюванні (С1-С4)алкіламіну сполукою Формули CVI. в якій R2 є Н, (С1-С3)алкіл або (С3-С5)циклоалкіл; і R3 є гало, трифторметил, ціано, (С1-С3)алкіл, (С1-С3)алкілокси, етеніл або етиніл. В переважному аспекті вищенаведеного способу R2 є Η або циклопропіл; R3 є фторо, хлоро або трифторметил; і кислоту Формули CVI естерифікують до (С1-С6)алкілового естеру перед ацилюванням (С1С4)алкіламіном. В особливо переважному аспекті безпосередньо попереднього способу кислоту Формули CVI естерифікують спиртом в присутності кислоти при температурі від приблизно оточуючого середовища до температури кипіння протягом часу від приблизно 1 години до приблизно 12 годин. В особливо переважному аспекті безпосередньо попереднього способу естер піддають реакції з аміном при температурі від приблизно оточуючого середовища до температури кипіння протягом часу від приблизно однієї години до приблизно 12 годин в спиртовому розчиннику. В особливо переважному аспекті безпосередньо попереднього способу, позначеному як спосіб X, етерифікація відбувається при температурі близько 50°С, і ацилювання відбувається при температурі близько 50°С. В переважному аспекті способу X спиртом є метанол; кислотою є НСІ; аміном є метиламін; R2 є H; і R3 є хлоро. В особливо переважному аспекті способу X спиртом є метанол; кислотою є НСІ; аміном є метиламін; R2 циклопропіл; і R3 є фторо. В особливо переважному аспекті способу X спиртом є метанол; кислотою є НСІ; аміном є метиламін; R2 є H; і R3 є трифторметил. Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування ссавця (наприклад, людини), що має захворювання або стан, опосередкований рецептором А3 аденозину, який полягає в уведенні ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її проліків, або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків. Інший аспект даного винаходу стосується способів зменшення ушкодження тканин (наприклад, в значній мірі попередження ушкодження тканин, у тому числі захищення тканин), яке є наслідком ішемії або гіпоксії, який полягає в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку), який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її проліків, або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків. Перевага надається тканинам, що піддалися ушкодженню внаслідок ішемії/гіпоксії, взятим окремо або як група, які представляють собою тканини серця, мозку, печінки, нирок, легень, кишок, скелетних м'язів, селезінки, підшлункової залози, нервів, спинного мозку, ретинальні тканини, судин або інтестинальні тканини. Особлива перевага серед тканин, що піддалися ушкодженню внаслідок ішемії/гіпоксії, надається тканинам серця. Особлива перевага надається уведенню сполук з метою попередження періоперативної травми при ішемії міокарду. Сполуки даного винаходу переважно уводяться з профілактичною ціллю. Ішемічні/гіпоксичні ушкодження можуть відбуватися в процесі трансплантації органів. Переважно сполуки даного винаходу уводять перед, в процесі або зразу ж після кардіальної хірургії або некардіальної хірургії (наприклад, від трьох до чотирьох інфузій на день) В одному з аспектів даного винаходу сполука Формули І уводиться місцево. Переважні дозування сполуки Формули І, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків лежать в межах від 0.001 до 100мг/кг/день. Особливо переважні дози сполуки Формули І, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків складають від 0.01 до 50мг/кг/день. Інший аспект даного винаходу стосується способів зменшення ушкоджень тканин міокарду (наприклад, в значній мірі попередження ушкодження тканин, у тому числі захист тканин) в процесі хірургічного втручання (наприклад, хірургічне шунтування коронарних артерій (CABG), судинна хірургія, підшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика (РТСА) або будь-яке підшкірне транслюмінальне коронарне втручання (РТСІ), трансплантація органів або інша некардіальна хірургія), які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків. Інший аспект даного винаходу стосується способів зменшення ушкоджень тканин міокарду (наприклад, в значній мірі попередження ушкодження тканин, у тому числі захист тканин) у пацієнтів з наявними випадками кардіальної (гострий коронарний синдром, наприклад, інфаркт міокарду або нестабільна стенокардія) або церебральної ішемії (наприклад, інсульт), які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків. Інший аспект даного винаходу стосується постійних способів зменшення ушкоджень тканин міокарду (наприклад, в значній мірі попередження ушкодження тканин, у тому числі захист тканин) у пацієнта з встановленим коронарним серцевим захворюванням (наприклад, передінфарктний стан або нестабільна стенокардія) або у пацієнтів з високою ступінню ризику інфаркту міокарда (наприклад, вік > 65 та два або більше факторів ризику коронарної хвороби серця), які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків. Інший аспект даного винаходу стосується способів попередження ішемічного/гіпоксичного ушкодження, який полягає в постійному пероральному уведенні ссавцю, який потребує такого лікування терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків. Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування серцево-судинних захворювань, які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків. Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування атеросклерозу, які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків. Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування аритмії, які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків. Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування стенокардії, які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків. Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування гіпертрофії міокарду, які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків. Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування ниркових захворювань, які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків. Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування діабетичних ускладнень, які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків. Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування рестенозу, які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків. Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування гіпертрофії органів або гіперплазії, які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків. Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування септичного шоку та інших запальних захворювань (септицемія, ендотоксемія), які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків. Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування церебро-ішемічних захворювань, які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків. Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування міокардіальних кризів, які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків. Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування дисфункції міокарду, які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків. Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування цереброваскулярних захворювань, які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків. Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування гіпертрофії органів або гіперплазії, які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків. Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містятьтерапевтично ефективну кількість сполуки Формули І, її проліків, або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків та фармацевтично прийнятний носій, розчинник або розбавник. Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій для зменшення ушкодження тканин внаслідок ішемії або гіпоксії, які містять терапевтично ефективну кількість сполуки Формули І, її проліків, або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків та фармацевтично прийнятний носій, розчинник або розбавник. Даний винахід також стосується набору для використання споживачем, що має або має ризик мати захворювання або стан, що є результатом, наприклад, ішемії або гіпоксії, який може бути поліпшений А3 агоністом. Набір містить а) придатну дозовану форму, таку як, парентеральний розчин для ін'єкцій, особливо адаптований для внутрішньовенної або внутрішньом'язової ін'єкції, яка містить сполуку Формули І; та б) інструкцію, що описує спосіб використання дозованої форми для зменшення ушкодження тканин внаслідок ішемії або гіпоксії. У вищенаведених фармацевтичних композиціях та способах, переважні сполуки Формули І включають переважні групи сполук, описані вище та позначені як Група А -Група Q. Крім того, іншим аспектом даного винаходу є комбінації сполук Формули І, їх проліків, або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків та іншої сполуки, як описується нижче. Даний винахід також стосується фармацевтичної комбінованої композиції, яка містить: терапевтично ефективну кількість композиції, до складу якої входять перша сполука, причому згадана перша сполука є сполукою Формули І або її проліками, або фармацевтично прийнятною сіллю згаданої сполуки або згаданих проліків; друга сполука, причому згадана друга сполука є серцево-судинним агентом; та, необов'язково, фармацевтичний носій, розчинник або розбавник. Іншим аспектом даного винаходу є способи зменшення ушкоджень тканин (наприклад, в значній мірі попередження ушкодження тканин, у тому числі захист тканин), що є результатом або може бути результатом ішемії або гіпоксії, які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) a. першої сполуки, причому згадана перша сполука є сполукою Формули І або її проліками, або фармацевтично прийнятною сіллю згаданої сполуки або згаданих проліків; та b. другої сполуки, причому згадана друга сполука є серцево-судинним агентом, де кількість першої та другої сполук приводить до одержання терапевтичного ефекту. Іншим аспектом даного винаходу є набори, які містять: a. сполуку Формули І, її проліки, або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданих проліків та фармацевтично прийнятний носій, розчинник або розбавник в першій одиничній дозованій формі; b. серцево-судинний агент та фармацевтично прийнятний носій, розчинник або розбавник в другій одиничній дозованій формі; та с. засоби для зберігання згаданих першої та другої дозованих форм, де кількість першої та другої сполук приводить до одержання терапевтичного ефекту. У вищенаведених комбінованих композиціях, комбінованих методах та наборах переважними серцевосудинними агентами та їх солями (наприклад, агентами, що мають серцево-судинний ефект), є, наприклад, βблокатори (наприклад, ацебутолол, атенолол, бопіндолол, лабетолол, мепіндолол, надолол, окспренол, піндолол, пропранолол, соталол), блокатори кальцієвих каналів (наприклад, амлодипін, ніфедипін, нісолдипін, нітрендипін, верапаміл), відкривачі калієвих каналів, аденозин, агоністи аденозину, інгібітори натрій-водневого обміну типу 1 (NHE-1), АСЕ інгібітори (наприклад, каптоприл, еналаприл), нітрати (наприклад, ізосорбіду динітрат, ізосорбіду 5-мононітрат, гліцерилу тринітрат), діуретики (наприклад, гідрохлоротіазид, індапамід, піретанід, ксипамід), глікозиди (наприклад, дігоксин, метилдігоксин), тромболітики (наприклад, tPA), інгібітори тромбоцитів (наприклад, реопро), аспірин, дипіридамол, хлорид калію, клонідин, празосин, інгібітори піруватдегідрогенази-кінази (наприклад, дихлорацетат), активатори піруват-дегідрогеназного комплексу, бігуаніди (наприклад, метформін) або інші агоністи аденозин А3 рецепторів. Інші серцево-судинні агенти включають антагоністи ангіотензин II (All) рецепторів, С5а інгібітори, розчинний комплементний рецептор типу 1 (sCR1) або аналоги, інгібітори часткового окиснення жирних кислот (PFOX) (особливо, ранолазин), активатори ацетил СоА карбоксилази, інгібітори малоніл СоА декарбоксилази, інгібітори 5'АМР-активованої протеїнкінази (АМРК), інгібітори аденозин-нуклеозидів, антиапоптотичні агенти (наприклад, інгібітори каспази), монофосфорил ліпід А або аналоги, активатори/інгібітори синтази оксиду азоту, активатори протеїнкінази С (зокрема, протеїнкінази e), інгібітор протеїнкінази дельта, інгібітори полі(ADP рибози) синтази (PARS, PARP), метформін (інгібітори глюконеогенезу, сенсибілізатори інсуліну), інгібітори ендотелін-конвертувального ферменту (ЕСЕ), антагоністи рецепторів ендотеліну ЕТА, (активований тромбіном інгібітор фібринолізу) TAFI інгібітори та модулятори Na/Ca обміну. Особливо переважними NHE-1 інгібіторами є [1-(8-бромохінолін-5-іл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(6-хлорохінолін-5-іл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(індазол-7-іл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(бензімідазол-5-іл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(1-ізохіноліл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [5-циклопропіл-1-(4-хінолініл)-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [5-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [5-циклопропіл-1-(хінолін-8-іл)-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(індазол-6-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(індазол-5-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(бензімідазол-5-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(1-метилбензімідазол-6-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; 1-(5-хінолініл)-5-н-пропіл-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(5-хінолініл)-5-ізопропіл-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [5-етил-1-(6-хінолініл)-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(2-метилбензімідазол-5-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(1,4-бензодіоксан-6-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(бензотриазол-5-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(3-хлороіндазол-5-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(5-хінолініл)-5-бутил-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [5-пропіл-1-(6-хінолініл)-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [5-ізопропіл-1-(6-хінолініл)-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(2-хлоро-4-метилсульфонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(2-хлорофеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(2-трифторметил-4-фторофеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(2-бромофеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(2-фторофеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(2-хлоро-5-метоксифеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(2-хлоро-4-метиламіносульфонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(2,5-дихлорофеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(2,3-дихлорофеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(2-хлоро-5-амінокарбонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(2-хлоро-5-аміносульфонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(2-фторо-6-трифторметилфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(2-хлоро-5-метилсульфонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(2-хлоро-5-диметиламіносульфонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4карбоніл]гуанідин; [1-(2-трифторметил-4-хлорофеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(2-хлорофеніл)-5-метил-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [5-метил-1-(2-трифторметилфеніл)-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [5-етил-1-феніл-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [5-циклопропіл-1-(2-трифторметилфеніл)-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [5-циклопропіл-1-феніл-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [5-циклопропіл-1-(2,6-дихлорофеніл)-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; та їх фармацевтично прийнятні солі. У вищенаведених комбінованих композиціях, комбінованих способах та наборах переважні сполуки Формули І включають переважні групи сполук, описаних вище і позначених як Група А до Групи Q. Даний винахід також стосується фармацевтичної комбінованої композиції, яка містить: терапевтично ефективну кількість композиції, до складу якої входять перша сполука, причому згадана перша сполука є сполукою Формули І, її проліками, або фармацевтично прийнятною сіллю згаданої сполуки або згаданих проліків; друга сполука, причому згадана друга сполука є інгібітором глікоген-фосфорилази; і, необов'язково, фармацевтичний носій, розчинник або розбавник. Інший аспект даного винаходу стосується способів зменшення ураження тканин (наприклад, в значній мірі попередження ушкодження тканин, у тому числі захист тканин), що є результатом або може бути результатом ішемії або гіпоксії, які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) a. першої сполуки, причому згадана перша сполука є сполукою Формули І або її проліками, або фармацевтично прийнятною сіллю згаданої сполуки або згаданих проліків; та b. другої сполуки, причому згадана друга сполука є інгібітором глікоген-фосфорилази, де кількість першої та другої сполук приводить до одержання терапевтичного ефекту. Іншим аспектом даного винаходу є набори, які містять: a. сполуку Формули І, її проліки, або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданих проліків та фармацевтично прийнятний носій, розчинник або розбавник в першій одиничній дозованій формі; b. інгібітор глікоген-фосфорилази та фармацевтично прийнятний носій, розчинник або розбавник в другій одиничній дозованій формі; та с. засоби для зберігання згаданих першої та другої дозованих форм, де кількість першої та другої сполук приводить до одержання терапевтичного ефекту. У вищенаведених комбінованих композиціях, комбінованих способах та наборах переважні сполуки Формули І включають переважні групи сполук, описаних вище і позначених як Група А до Групи Q. У вищенаведених комбінованих композиціях, комбінованих способах та наборах переважними інгібіторами глікоген-фосфорилази є [(1S)-((R)-гідроксидиметилкарбамоїлметил)-2-фенілетил]амід 5-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти, {(1S)-[(R)-гідрокси(метоксиметилкарбамоїл)метил]-2-фенілетил}амід 5,6-дихлоро-1H-індол-2-карбонової кислоти, {(1S)-[(R)-гідрокси(метоксиметилкарбамоїл)метил]-2-фенілетил}амід 5-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти, ((1R)-{(R)-гідрокси[(2-гідроксиетил)метилкарбамоїл]метил}-2-фенілетил)амід 5-хлоро-1H-індол-2карбонової кислоти, {(1R)-[(R)-гідрокси(метилпіридин-2-ілкарбамоїл)метил]-2-фенілетил}амід 5-хлоро-1H-iндол-2-карбонової кислоти, ((1S)-{(R)-гідрокси[метил(2-піридин-2-ілетил)карбамоїл]метил}-2-фенілетил)амід 5-хлоро-1H-індол-2карбонової кислоти, гідрохлорид [(1S)-бензил-(2R)-гідрокси-3-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-оксопропіл]-аміду 5-хлоро-1H-індол-2карбонової кислоти, [(1S)-бензил-(2R)-пдрокси-3-(3-гідроксиазетидин-1-іл)-3-оксопропіл]амід 5-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти, ((1S)-бензил-(2R)-гідрокси-3-ізоксазолідин-2-іл-3-оксопропіл)амід 5-хлоро-1H-індол-2-карбонової кислоти, ((1S)-бензил-(2R)-гідрокси-3-[1,2]оксазинан-2-іл-3-оксопропіл)амід 5-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти, [(1S)-бензил-(2R)-гідрокси-3-((3S)-гідроксипіролідин-1-іл)-3-оксопропіл]амід 5-хлоро-1H-iндол-2-карбонової кислоти, [(1S)-бензил-3-((3S,4S)-дигідроксипіролідин-1-іл)-(2R)-гідрокси-3-оксопропіл]амід 5-хлоро-1H-індол-2карбонової кислоти, [(1S)-бензил-3-((3R,4S)-дигідроксипіролідин-1-іл)-(2R)-гідрокси-3-оксопропіл]амід 5-хлоро-1H-індол-2карбонової кислоти, ((1S)-бензил-(2R)-гідрокси-3-морфолін-4-іл-3-оксопропіл)амід 5-хлоро-1H-індол-2-карбонової кислоти, [(1S)-бензил-2-(3-гідроксиімінопіролідин-1-іл)-2-оксоетил]амід 5-хлоро-1H-індол-2-карбонової кислоти, [2-(цис-3,4-дигідроксипіролідин-1-іл)-2-оксоетил]амід 5-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти, [2-((3S,4S)-дигідроксипіролідин-1-іл)-2-оксоетил]амід 5-хлоро-1H-індол-2-карбонової кислоти, [(1S)-бензил-2-(цис-3,4-дигідроксипіролідин-1-іл)-2-оксоетил]амід 5-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти, [2-(1,1-діоксотіазолідин-3-іл)-2-оксоетил]амід 5-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти, (2-оксо-2-тіазолідин-3-ілетил)амід 5-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти, [(1S)-(4-фторобензил)-2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-2-оксоетил]амід 5-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти, [(1S)-бензил-2-((3RS)-гідроксипіперидин-1-іл)-2-оксоетил]амід 5-хлоро-1H-індол-2-карбонової кислоти, [2-оксо-2-((1RS)-оксо-1-тіазолідин-3-іл)етил]амід 5-хлоро-1H-індол-2-карбонової кислоти, [(1S)-(2-фторобензил)-2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-2-оксоетил]амід 5-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти, [(1S)-бензил-2-((3S,4S)-дигідроксипіролідин-1-іл)-2-оксоетил]амід 5-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти, [(1S)-бензил-2-(3-гідроксиазетидин-1-іл)-2-оксоетил]амід 5-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти, [(1S)-бензил-2-(3-гідроксиіміноазетидин-1-іл)-2-оксоетил]амід 5-хлоро-1Н-індоп-2-карбонової кислоти або [(1S)-бензил-2-(4-гідроксиімінопіперидин-1-іл)-2-оксоетил]амід 5-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти. Даний винахід також стосується фармацевтичної комбінованої композиції, яка містить: терапевтично ефективну кількість композиції, до складу якої входять перша сполука, причому згадана перша сполука є сполукою Формули І, її проліками, або фармацевтично прийнятною сіллю згаданої сполуки або згаданих проліків; друга сполука, причому згадана друга сполука є інгібітором альдоз-редуктази; і, необов'язково, фармацевтичний носій, розчинник або розбавник. Інший аспект даного винаходу стосується способів зменшення ураження тканин (наприклад, в значній мірі попередження ушкодження тканин, у тому числі захист тканин), що є результатом або може бути результатом ішемії або гіпоксії, які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) a. першої сполуки, причому згадана перша сполука є сполукою Формули І або її проліками, або фармацевтично прийнятною сіллю згаданої сполуки або згаданих проліків; та b. другої сполуки, причому згадана друга сполука є інгібітором альдоз-редуктази, де кількість першої та другої сполук приводить до одержання терапевтичного ефекту. Іншим аспектом даного винаходу є набори, які містять: a. сполуку Формули І, її проліки, або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданих проліків та фармацевтично прийнятний носій, розчинник або розбавник в першій одиничній дозованій формі; b. інгібітор альдоз-редуктази та фармацевтично прийнятний носій, розчинник або розбавник в другій одиничній дозованій формі; та с. засоби для зберігання згаданих першої та другої дозованих форм, де кількість першої та другої сполук приводить до одержання терапевтичного ефекту. У вищенаведених комбінованих композиціях, комбінованих способах та наборах переважні сполуки Формули І включають переважні групи сполук, описаних вище і позначених як Група А до Групи Q. У вищенаведених комбінованих композиціях, комбінованих способах та наборах переважним інгібітором альдоз-редуктази є зополрестат: 1-фталазиноцтова кислота, 3,4-дигідро-4-оксо-3-[[5-трифторметил)-2бензотіазоліл]метил]-. В способах лікування стосовно комбінацій, описаних вище, перевага надається нижченаведеним шляхам уведення, способам і т.д. Серед тканин, що зазнали впливу ішемії або гіпоксії, взятим окремо або як група, перевага надається ішемічним/гіпоксичним тканинам серця, мозку, печінки, нирок, легень, кишок, м'язів скелету, селезінки, підшлункової залози, нервів, спинного мозку, ретинальним тканинам, судинної системи або інтестинальним тканинам. Особлива перевага серед тканин, що зазнали впливу ішемії або гіпоксії, надається тканинам серця. Особливо переважним є те, що комбінацію уводять для попередження періоперативного ішемічного ушкодження міокарду. Комбінації даного винаходу переважно уводять з метою профілактики. Ішемічне/гіпоксичне ушкодження може відбуватися в процесі трансплантації органу. Комбінації даного винаходу переважно уводять перед, в процесі і/або зразу ж після кардіальної хірургії або некардіальної хірургії. В одному з аспектів даного винаходу комбінацію уводять місцево. В одному з аспектів цього винаходу ушкодження тканин міокарду зменшують в процесі або після хірургічного втручання. В іншому аспекті цього винаходу ушкодження тканин міокарду зменшують у пацієнтів з наявністю кардіальної або церебральної ішемії. Крім того, в іншому аспекті даного винаходу ушкодження тканин міокарду зменшують постійним уведенням вищезазначених комбінацій пацієнту з встановленим коронарним серцевим захворюванням. Під терміном "зменшення" розуміється часткове попередження або попередження, результати якого, хоча й вищі, ніж у випадках, коли пацієнт не приймав сполуки або приймав плацебо, все ж є меншими, ніж 100% на додаток до суттєво повного попередження. Термін "ушкодження внаслідок ішемії або гіпоксії" в даному контексті стосується станів, безпосередньо пов'язаних зі зменшенням кровотоку або постачанням кисню до тканин, наприклад, внаслідок згустків або обструкції кровоносних судин, які постачають кров до конкретних тканин, що приводить, inter alia, до зниження транспортування кисню до таких тканин, погіршення функціонування тканин, тканинної дисфункції і/або некрозу, і/або апоптозу. Альтернативно, коли кровоток або перфузія органу можуть бути кількісно адекватні, здатність крові переносити кисень або перфузія органу можуть бути зменшені, наприклад, в гіпоксичному середовищі, таким чином, що кількість кисню, що постачається до тканин, зменшується, що викликає погіршення функціонування тканин, тканинну дисфункцію, і/або некроз тканин і/або апоптоз. Термін "терапія", "лікувати" або "лікування" в даному контексті включає превентивне (наприклад, профілактичне) та паліативне лікування. Термін "фармацевтично прийнятний" означає, що носій, розбавник, екціпієнти, і/або сіль повинні бути сумісні з іншими інгредієнтами фармацевтичної композиції, і не повинні бути шкідливими для її реціпієнта. Вираз "проліки" стосується сполук, які є прекурсорами ліків, які після уведення вивільняють лікарську речовину in vivo шляхом певних хімічних та фізіологічних процесів (наприклад, проліки при знаходженні їх при фізіологічному рН або під дією ензимів перетворюються в необхідну форму лікарської речовини). Прикладами ароматичних кілець з кількістю атомів від п'яти до шести, які необов'язково мають від одного до двох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, азоту та сірки, є феніл, фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, піридіазиніл, піримідиніл та піразиніл. Прикладами частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених кілець з кількістю атомів в кільці від п'яти до восьми, які необов'язково мають від одного до трьох гетеро атомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту, є циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил та феніл. Подальшими прикладами п'ятичленних кілець є фурил, тієніл, піроліл, 2-піролініл, 3-піролініл, піролідиніл, 1,3-діоксоланіл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, 2Н-імідазоліл, 2-імідазолініл, імідазолідиніл, піразоліл, 2-піразолініл, піразолідиніл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, 1,2-дитіоліл, 1,3-дитіоліл, 3Н-1,2-оксатіоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 3Н-1,2,3діоксазоліл, 1,2,4-діоксазоліл, 1,3,2-діоксазоліл, 1,3,4-діоксазоліл, 5Н-1,2,5-оксатіазоліл та 1,3-оксатіоліл. Подальшими прикладами шестичленних кілець є 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, піридиніл, піперидиніл, 1,2діоксиніл, 1,3-діоксиніл, 1,4-діоксаніл, морфолініл, 1,4-дитіаніл, тіоморфолініл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, піперазиніл, 1,3,5-триазиніл, 1,2,4-триазиніл, 1,2,3-триазиніл, 1,3,5-тритіаніл, 4Н-1,2-оксазиніл, 2Н1,3-оксазиніл, 6Н-1,3-оксазиніл, 6Н-1,2-оксазиніл, 1,4-оксазиніл, 2Н-1,2-оксазиніл, 4Н-1,4-оксазиніл, 1,2,5оксатіазиніл, 1,4-оксазиніл, о-ізоксазиніл, п-ізоксазиніл, 1,2,5-оксатіазиніл, 1,2,6-оксатіазиніл та 1,4,2оксадіазиніл. Подальшими прикладами семичленних кілець є азепиніл, оксепиніл, тієпиніл та 1,2,4-діазепиніл. Подальшими прикладами восьмичленних кілець є циклооктил, циклооктеніл та циклооктадієніл. Прикладами біциклічних систем, які складаються з двох сконденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених п'яти- і/або шестичленних кілець, взятих незалежно, які необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів вибраних незалежно з азоту, сірки та кисню, є індолізиніл, індоліл, ізоіндоліл. індолініл, циклопента(b)піридиніл, пірано(3,4-b)піроліл, бензофурил. ізобензофурил, бензо(b)тієніл, бензо(с)тієніл, 1Н-індазоліл, індоксазиніл, бензоксазоліл, антраніліл, бензімідазоліл, бензтіазоліл, пуриніл, хінолініл, ізохінолініл, цинолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, 1,8-нафтиридиніл, птеридиніл, інденіл, ізоінденіл, нафтил, тетралініл, декалініл, 2Н-1-бензопіраніл, піридо(3,4-b)-піридиніл, піридо(3,2-b)-піридиніл, піридо(4,3-b)-піридиніл, 2Н-1,3-бензоксазиніл, 2Н-1,4-бензоксазиніл, 1 Н-2,3-бензоксазиніл, 4H-3,1бензоксазиніл, 2Н-1,2-бензоксазиніл та 4Н-1,4-бензоксазиніл. Під "алкіленом" розуміють насичений вуглеводень (з прямим або розгалуженим ланцюгом), в якому атом водню видалений від кожного з кінцевих атомів вуглецю. Прикладами таких груп (приймаючи, що вказана довжина охоплює конкретний приклад) є метилен, етилен, пропілен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен. Звичайно, такі зв'язувальні залишки можуть також згадуватися як замісники без суфікса "ен" (наприклад, метил), так як це зазвичай робиться фахівцями, але тим не менше стосується зв'язувальної групи. Під терміном "гало" розуміється хлоро, бромо, йодо або фторо. Під "алкілом" розуміється насичений вуглеводень з лінійним ланцюгом або насичений вуглеводень з розгалуженим ланцюгом. Прикладами таких алкільних груп (приймаючи, що вказана довжина охоплює конкретний приклад) є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, третинний бутил, пентил, ізопентил, неопентил, третинний пентил, 1 -метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, гексил, ізогексил, гептил та октил. Під терміном "алкокси" розуміють насичений алкіл з лінійним ланцюгом або насичений алкіл з розгалуженим ланцюгом, які приєднуються через кисень. Прикладами таких алкокси-групп (приймаючи, що вказана довжина охоплює конкретний приклад) є метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, третинний бутокси, пентокси, ізопентокси, неопентокси, третинний пентокси, гексокси, ізогексокси, гептокси та октокси. В даному контексті термін моно-N- або ди-N,N-(С1-Сх)алкіл... стосується (С1-Сх)алкільних залишків, взятих незалежно, коли це ди-N,N-(С1-Сх)алкіл...(х означає цілі числа). Необхідно розуміти, що якщо карбоциклічний або гетероциклічний залишки можуть бути зв'язані або іншим чином приєднані до вказаного субстрату через різні кільцеві атоми без зазначення конкретної точки приєдання, то передбачаються усі можливі точки, або через атом вуглецю, або, наприклад, через атом тривалентного азоту. Наприклад, термін "піридил" означає 2-, 3-, або 4-піридил, термін "тієніл" означає 2- або 3-тієніл, і так далі. Вираз "фармацевтично прийнятна сіль" стосується нетоксичних аніонних солей, які містять аніони, такі як (але не обмежуються ними) хлорид, бромід, йодид, сульфат, бісульфат, фосфат, ацетат, малеат, фумарат, оксалат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, метансульфонат та 4-толуолсульфонат. Коли існує більше, ніж один основний залишок вираз також охоплює складні солі (наприклад, дисолі). Вираз також стосується нетоксичних катіонних солей, таких як (але не обмежуються ними), солі натрію, калію, кальцію, магнію, амонію або протонованого бензатину (Ν,Ν'-дибензилетилендіаміну), холіну, етаноламіну, діетаноламіну, етилендіаміну, мегламіну (N-метил-глюкаміну), бенетамін (N-бензилфенетиламіну), піперазину або трометаміну (2-аміно-2-гідроксиметил-1,3-пропандіолу). В даному контексті вирази "реакційно інертний розчинник" та "інертний розчинник" стосується розчинника або суміші розчинників, які не взаємодіють з вихідними матеріалами, реагентами, проміжними сполуками або продуктами таким чином, що несприятливо впливають на вихід цільового продукту. Хіміку звичайної кваліфікації буде зрозумілим, що певні сполуки даного винаходу будуть містити один або більше атомів, які можуть бути в особливій стереохімічній або геометричній конфігурації, утворюючи стереоізомери та конфігураційні ізомери. Усі такі ізомери та їх суміші включено в даний винахід. Гідрати сполук даного винаходу також входять в об'єм винаходу. ДМФ означає Ν,Ν-диметилформамід. ДМСО означає диметилсульфоксид. ТГФ означає тетрагідрофуран. Предметом винаходу є також мічені ізотопами сполуки, які є ідентичними тім, що перераховані у Формулі І, але фактично в яких один або більше атомів замінені атомами, які мають атомну масу або масовий номер, які відрізняються від атомної маси або атомного номера, що зазвичай існують у природі. Прикладами ізотопів, що можуть бути включені в сполуки винаходу, є ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору та хлору, такі як, 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18O, 17О, 31P, 32P, 35S, 18F та 36СІ, відповідно. Сполуки даного винаходу, їх проліки та фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук або згаданих проліків, які містять вищенаведені ізотопи і/або інші ізотопи інших атомів, входять в межі даного винаходу. Певні мічені ізотопами сполуки даного винаходу, наприклад, ті, в які включені радіоактивні ізотопи, такі як, 3Н та 14С, є корисними в випробуваннях лікарських засобів і/або дослідах по розподіленню в тканинах. Особлива перевага надається ізотопам тритію, тобто, 3Н, та вуглецю-14, тобто, 14С, завдяки легкості їх одержання та виявлення. Крім того, заміщення більш важкими ізотопами, таким як, дейтерій, тобто, 2Н, може надавати певні терапевтичні переваги, що є наслідком більшої метаболічної стабільності, наприклад, підвищений in vivo час напівжиття або необхідність знижених доз, і, таким чином, в певних умовах їм може надаватися перевага. Мічені ізотопами сполуки Формули І даного винаходу та їх проліки загалом можуть бути одержані проведенням процесів, розкритих в Схемах і/або в Прикладах, що наводяться нижче, заміною реагента, не міченого ізотопом, легко доступним реагентом, міченим ізотопом. Інші особливості та переваги будуть зрозумілими з даного опису та формули винаходу, які описують винахід. Загалом, сполуки винаходу можуть бути одержані способами, що включають способи, аналогічні тим, які відомі в галузі хімії, зокрема, згідно з наведеним описом. Певні способи виготовлення сполук даного винаходу зумовлюють подальші ознаки винаходу і ілюструються наступними схемами реакцій. Інші способи описані в експериментальній частині. Загалом, сполуки винаходу можуть бути одержані сполученням необхідного хлоропуринового рибозиду та бензиламіну з наступним відновленням азиду. Наступний текст, який є поясненням до вищенаведених схем, забезпечує більш детальний опис. Згідно з реакційною схемою І цільові сполуки Формули І, в яких R1, R2, R3, Χ, Υ, Ζ, D та G є такими, як визначено вище, можуть бути одержані відновленням азиду до відповідної сполуки Формули II. Зазвичай відновлення проводять уведенням в реакцію сполуки Формули II з триалкіл- або триарилфосфіном, переважно трифенілфосфіном, в реакційно інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурі від приблизно 0°С до приблизно 65°С, зазвичай при температурі оточуючого середовища, протягом від приблизно тридцяти хвилин до приблизно двох годин. Реакційну суміш потім обробляють основою, переважно, амінною основою, найбільш переважно, гідроксидом амонію, протягом від приблизно шести годин до приблизно сорока восьми годин при температурі від приблизно 0°С до приблизно 65°С, зазвичай при температурі оточуючого середовища. Необхідна сполука Формули II, в якій R2, R3, Χ, Υ, Ζ, D та G є такими, як визначено вище, a R1 є естерною групою, може бути одержана з відповідної сполуки Формули III та похідного бензиламіну (де R3, О та G є такими, як визначено вище). Зазвичай, реакція конденсації відбувається в полярному розчиннику, такому як, етанол, в присутності основи, переважно, амінної основи, найбільш переважно триетиламіну, при підвищеній температурі від приблизно 40°С до приблизно 75°С протягом від приблизно двох годин до приблизно двадцяти чотирьох годин. Аналогічно, необхідна сполука Формули II, в якій R2, R3, Χ, Υ, Ζ, D та G є такими, як визначено вище, a R1 є амідною групою, може бути одержана з відповідної сполуки Формули VI та похідного бензиламіну (де R3, D та G є такими, як визначено вище). Зазвичай, реакція конденсації відбувається в полярному розчиннику, такому як, етанол, в присутності основи, переважно, амінної основи, найбільш переважно триетиламіну, при підвищеній температурі від приблизно 40°С до приблизно 75°С протягом від приблизно двох годин до приблизно двадцяти чотирьох годин. Амід Формули VI може бути одержаний з відповідного естеру Формули III додаванням аміну. Зазвичай, придатний амін додають до естеру Формули III при температурі від приблизно 15°С до приблизно 50°С протягом від приблизно однієї години до приблизно двадцяти чотирьох годин в полярному розчиннику, такому як метанол. Деякі зі способів, корисних для одержання описаних тут сполук, можуть вимагати захисту віддалених функціональних груп (наприклад, первинної аміногрупи, вторинної аміногрупи, карбоксильної групи в прекурсорах Формули І). Необхідність такого захисту буде змінюватися в залежності від природи віддаленої функціональної групи та умов способів одержання. Необхідність такого захисту легко визначається фахівцем даної галузі. Використання таких методів "захисту / зняття захисту" також знаходиться в компетенції фахівця. Загальний опис захисних груп та їх використання див. у T.W.Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. Так, наприклад, в альтернативній послідовності реакцій цільова сполука Формули І, в якій R1, R2, R3, Χ, Υ, Ζ, D та G є такими, як визначено вище, може бути одержана з відповідної сполуки Формули VI шляхом захисту і додаванням аміну з наступним зняттям захисту. Таким чином, сполука Формули VI, в якій R1, R2, Χ, Υ та Ζ є такими, як визначено вище, піддається азидному відновленню. Зазвичай відновлення здійснюється шляхом взаємодії сполуки Формули VI з три алкіл- або триарилфосфіном, переважно трифенілфосфіном, в реакційно інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурі від приблизно 0°С до приблизно 65°С, зазвичай при температурі оточуючого середовища, протягом від приблизно тридцяти хвилин до приблизно двох годин. Реакційну суміш потім оброблюють основою, переважно, амінною основою, найбільш переважно, гідроксидом амонію, протягом від приблизно шести годин до приблизно сорока восьми годин при температурі від приблизно 0°С до приблизно 65°С. Після відновлення амінний фрагмент захищають (Р1). Переважно амін захищають трет-бутоксикарбонільною групою. Захист здійснюють обробкою аміну третбутоксикарбонілангідридом та основою, переважно амінною основою, найбільш переважно триетиламіном, в безводному розчиннику, такому як дихлорметан, при температурі оточуючого середовища протягом від приблизно п'яти годин до приблизно двадцяти чотирьох годин. Необхідну сполуку Формули IV, в якій R1, R2, R3, Χ, Υ, Ζ, D та G є такими, як визначено вище, одержують з відповідної сполуки Формули V та похідного бензиламіну (де R3, D та G є такими, як визначено вище). Зазвичай, реакція конденсації відбувається в полярному розчиннику, такому як, етанол, в присутності основи, переважно, амінної основи, найбільш переважно триетиламіну, при підвищеній температурі від приблизно 40°С до приблизно 75°С протягом від приблизно двох годин до приблизно двадцяти чотирьох годин. Після додавання аміну цільова сполука Формули І може бути отримана з відповідної захищеної сполуки Формули IV реакцією зняття захисту в присутності придатного каталізатора. Зазвичай захищену (наприклад, трет-бутилестером) сполуку обробляють сильною кислотою, переважно трифтороцтовою кислотою, при 1060°С, переважно при температурі оточуючого середовища, протягом від приблизно однієї години до приблизно восьми годин для видалення захисної групи. Згідно з реакційною схемою II цільові сполуки Формули ІА, в яких R1, R2, R3, Χ, Υ, Ζ, R4 та R5 є такими, як визначено вище, a D є окси, тіо або NH, можуть бути одержані відновленням азиду до відповідної сполуки Формули XX. Зазвичай відновлення проводять уведенням в реакцію сполуки Формули XX з триалкіл- або триарилфосфіном, переважно трифенілфосфіном, в реакційно інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурі від приблизно 0°С до приблизно 65°С, зазвичай при температурі оточуючого середовища, протягом від приблизно тридцяти хвилин до приблизно двох годин. Реакційну суміш потім обробляють основою, переважно, амінною основою, найбільш переважно, гідроксидом амонію, протягом від приблизно шести годин до приблизно сорока восьми годин при температурі від приблизно 0°С до приблизно 65°С, зазвичай при температурі оточуючого середовища. Естер формули XXI (після перетворення в кислоту) зв'язують з відповідним аміном в присутності придатного зв'язувального агента для одержання необхідної сполуки Формули XX. Придатним зв'язувальним агентом є такий, який перетворює карбонову кислоту в реакційноздатну форму, яка утворює амідний зв'язок при взаємодії з аміном. Зв'язувальним агентом може бути реагент, який здійснює таку конденсацію в однорезервуарному процесі, коли змішують разом карбонову кислоту та амін. Прикладами зв'язувальних агентів є 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду гідрохлорид гідроксибензотриазол (ЕКД/ГОБТ), дициклогексилкарбодіімід / гідроксибензотриазол (ГОБТ), 2-етокси-1етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін (ЕЕДХ) та діетилфосфорилціанід. Зв'язування відбувається в інертному розчиннику, переважно, в апротонному розчиннику при температурі від приблизно -20°С до приблизно 50°С протягом від приблизно однієї до приблизно сорока восьми годин в присутності надлишку аміну, як основи. Приклади розчинників включають ацетонітрил, дихлорметан, диметилформамід та хлороформ або їх суміші. Зв'язувальним агентом також може бути агент, який перетворює карбонову кислоту на активовану проміжну сполуку, яку виділяють і/або утворюють на першій стадії і залишають реагувати з аміном на другій стадії. Прикладами таких зв'язувальних агентів та активованих проміжних сполук є тіонілхлорид або оксалілхлорид для утворення хлорангідридів, ціанурфторид для утворення фторангідридів або алкілхлорформат, такий як, ізобутил- або ізопропенілхлорформат або пропанфосфоновий ангідрид (ангідрид пропанфосфонової кислоти, ПФК) (з трет-амінною основою) для утворення змішаного ангідриду карбонової кислоти, або карбонілдіімідазол для утворення ацилимідазолу. Якщо зв'язувальним агентом є оксалілхлорид, слід застосовувати переважно невелику кількість диметилформаміду як сорозчинника з іншим розчинником (таким як, дихлорметан), щоб каталізувати утворення хлорангідриду. Це активоване похідне кислоти може бути зв'язане шляхом змішуванням з надлишком аміну в придатному розчиннику разом з відповідною основою. Комбінаціями "придатний розчинник/основа" є, наприклад, дихлорметан, диметилформамід або ацетонітрил або їх суміш в присутності надлишку аміну, як основи. Інші комбінації "придатний розчинник/основа" включають воду або (С1-С5)спирт або їх суміш разом з сорозчинниками, такими як, дихлорметан, тетрагідрофуран або діоксан, та основу, таку як, гідроксид калію, натрію або літію, в достатній кількості, щоб зв'язувати кислоту, яка вивільняється в реакції. Використання таких зв'язувальних агентів та відповідний вибір розчинників та температури добре відомі фахівцю і можуть бути легко визначені з літератури. Ці та інші типові умови, придатні для зв'язування карбонових кислот описані в Houben-Weyl, Том XV, частина II, Е. Wunsch, Ed., Г. Theime Verlag, 1974, Stuttgart; M. Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin 1984; та The Peptides. Analysis. Synthesis and Biology (ed. E. Gross та J. Meienhofer), vols 1-5 (Academic Press, NY 1979-1983). Сполука Формули XXI може бути перетворена у відповідну кислоту каталізованим зняттям захисту з кислоти. Зазвичай, захищену (наприклад, трет-бутилестерний захист) сполуку обробляють сильною кислотою, переважно, трифтороцтовою кислотою при температурі від 10°С до 50°С, переважно, при температурі оточуючого середовища протягом від приблизно однієї години до приблизно восьми годин, для утворення відповідної кислоти. Необхідна сполука Формули XXI, в якій R1, R2, R3, Χ, Υ, Ζ, D та R є придатними естерними залишками (алкіл) може бути отримана з відповідних сполук Формули XXII, в яких R1, R2, R3, Χ, Υ, Ζ та D є такими, як визначено вище (зазвичай DH представляє D як окси, тіо або ΝΗ, тобто перед алкілуванням) реакцією алкілування. Загалом, сполука Формули XXII змішують з алкілбромацетатом в присутності сильної основи, такої як, гідрид натрію, в полярному апротонному розчиннику, такому як, ДМФ, при температурі від приблизно 0°С до приблизно 30°С протягом періоду від приблизно однієї до приблизно двадцяти чотирьох годин. Сполука Формули XXII, в якій R1, R2, R3, Χ, Υ, Ζ, D є такими, як визначено вище, може бути одержана з відповідної сполуки Формули III та придатного похідного бензиламіну. Зазвичай, реакцію конденсації проводять в полярному розчиннику, такому як, етанол, в присутності основи, переважно амінної основи, найбільш переважно триетиламіну, при підвищеній температурі від приблизно 40°С до приблизно 75°С протягом від приблизно двох годин до приблизно двадцяти чотирьох годин. Згідно зі схемою III сполуки Формули XXX, в яких X та Υ є такими, як визначено вище, одержують за реакцією глікозидування між відповідною сполукою Формули XXXI та силілованим 6-хлорпурином. Зазвичай, реакцію каналізують за допомогою кислоти Л'юїса, переважно триметилсилілтрифлату, в реакційно інертному розчиннику, такому як, дихлоретан або ацетонітрил, при температурі від приблизно 30°С до приблизно 75°С, зазвичай при 60°С, протягом від приблизно тридцяти хвилин до приблизно шести годин. Необхідні сполуки Формули XXXI, в яких X є таким, як визначено вище, можуть бути одержані каталізованим кислотою гідролізом, відповідної сполуки Формули XXXII. Зазвичай кислотою є сильна мінеральна кислота, переважно сірчана кислота, в суміші протонних розчинників: оцтової кислоти та оцтового ангідриду при температурі від приблизно 5°С до приблизно 40°С протягом від приблизно двох годин до приблизно двадцяти чотирьох годин. Аналогічно, необхідні сполуки Формули XXXVI, в якій Υ та X є такими, як визначено вище, можуть бути одержані з відповідної сполуки Формули XXXIII з використанням реакцій глікозидування та гідролізу, описаних вище. Необхідну сполука Формули XXXII, в якій X є таким, як визначено вище, одержують з відповідної сполуки Формули XXXIII активуванням карбонової кислоти з наступною реакцією з аміном. Зазвичай, сполука Формули XXXIII може бути активована шляхом перетворення у хлорангідрид, наприклад, обробкою оксалілхлоридом в неполярному апротонному розчиннику, переважно в дихлорметані, з каталітичною кількістю диметилформаміду при температурі близько 0°С з нагріванням до температури оточуючого середовища протягом від приблизно двох годин до приблизно восьми годин. Потім хлорангідрид обробляють надлишком придатного аміну при температурі від 0°С до приблизно 30°С. Необхідну сполука Формули XXXIII, в якій X є таким, як визначено вище, одержують оксидуванням відповідної сполуки Формули XXXIV. Загалом оксидантом є тетраоксид рутенію, одержаний з використанням каталітичної кількості трихлориду рутенію та стехіометричної кількості періодату натрію в суміші розчинників: хлороформу, ацетонітрилу та води. Реакцію зручно проводити при кімнатній температурі протягом від приблизно чотирьох годин до приблизно двадцяти чотирьох годин. Необхідну сполуку Формули XXXIV, в якій X є таким, як визначено вище, одержують з відповідної сполуки Формули XXXV обробкою перйодною кислотою, яка гідролізує ізопропіліденову групу і розщеплює гліколь для отримання альдегіду. Реакція відбувається в етерному розчиннику, зазвичай діетиловому етері, зручно при температурі оточуючого середовища протягом від приблизно двох до приблизно двадцяти чотирьох годин. Необхідну сполуку Формули XXXV отримують з відповідної гідроксильної сполуки активуванням гідроксильної групи та заміщенням азидним іоном. Зазвичай активування досягають перетворенням гідроксильної групи у відповідне трифлатне похідне реакцією з трифлатним ангідридом в присутності амінної основи, переважно піридину, при температурі від приблизно -30°С до приблизно 0°С протягом від приблизно тридцяти хвилин до приблизно двох годин. Одержаний трифлат обробляють азидом лужного металу, переважно азидом натрію, в полярному апротонному розчиннику, переважно диметилформаміді, при температурі оточуючого середовища до приблизно 50°С протягом від приблизно шести годин до приблизно двадцяти чотирьох годин. Схема IV описує способи одержання бензиламінових похідних даного винаходу. Так, бензиламіни Формули L, в яких D, G та R3 є такими, як визначено вище (зазвичай DH представляє D як окси, тіо або ΝΗ, тобто перед алкілуванням) одержують, наприклад, одним з трьох способів. В першому способі імід Формули LII одержують з відповідної ароматичної сполуки Формули LI шляхом реакції імідоалкілування. Таким чином, відповідну сполуку Формули LI обробляють N-хлорметилфталімідом та кислотним каталізатором або кислотою Л'юїса, такою як хлорид цинку, в апротонному реакційно інертному розчиннику, такому як, ТГФ, при температурі оточуючого середовища до приблизно 100°С, переважно при 50°С. Одержану сполуку Формули LII алкілують для одержання відповідної сполуки Формули L взаємодією з придатним алкілувальним агентом в придатному апротонному розчиннику, такому як ДМФ, при від приблизно 0°С до приблизно 50°С протягом періоду від приблизно двох годин до приблизно двадцяти чотирьох годин. Альтернативно, алкілування може бути здійснено в умовах Mitsunobu з використанням придатного спирту, трифенлфосфіну, діетилазадикарбоксилату в етерному розчиннику, переважно ТГФ, при температурі оточуючого середовища протягом від приблизно чотирьох годин до приблизно двадцяти чотирьох годин. Одержаний фталімід Формули LIX захищають обробкою гідразингідратом в протонному розчиннику, такому як етанол, при температурі оточуючого середовища до приблизно 100°С, переважно 50°С, протягом від приблизно однієї до приблизно шести годин. Альтернативно, зняття захисту може бути здійснено спочатку відновленням іміду гідридним відновлювальним агентом, переважно борогідридом натрію, з наступним нагріванням з оцтовою кислотою при температурі від приблизно 50°С до приблизно 100°С протягом часу від приблизно десяти до приблизно двадцяти чотирьох годин. Альтернативно, бензиламін Формули L може бути одержаний наступною послідовністю реакцій. Сполуки Формули LV одержують з відповідних сполук Формули LIII двостадійною процедурою - алкілування та наступне відновлення гідридом металу. Сполуки Формули LV також можуть бути одержані з відповідних сполук Формули LIV обробкою борною кислотою, переважно фенілборною кислотою, та формальдегідом і кислотним каталізатором, таким як, пропіонова кислота, в апротонному розчиннику, такому як, бензол, при температурі від приблизно 30°С до приблизно 100°С протягом від приблизно однієї до приблизно двадцяти чотирьох годин. Сполука Формули LVI, в якій D, G та R3 є такими, як визначено вище, може бути одержана з відповідної сполуки Формули LV. Зазвичай, бензиловий спирт Формули LV обробляють дифенілфосфорилазидом та основою, переважно сильною амінною основою, такою як, діазобіциклоундекан (ДБУ), в апротонному розчиннику, переважно толуолі, при температурі від приблизно 0°С до приблизно 50°С, найбільш переважно, при температурі оточуючого середовища протягом від приблизно однієї до приблизно двадцяти чотирьох годин. Одержаний азид може бути відновлений для одержання сполуки Формули L. Загалом, відновлення здійснюють обробкою придатного азиду Формули LVI каталізатором гідрування, переважно паладієвим каталізатором, найбільш переважно 10% Pd на вугіллі, в реакційно інертному розчиннику, такому як, спиртовий розчинник, переважно, етанол. Реакційний резервуар поміщають в атмосферу водню, переважно під тиском від 15 до 50 psi, при температурі оточуючого середовища на період часу від приблизно тридцяти хвилин до приблизно чотирьох годин. Відновлення азиду може також бути здійснене взаємодією азиду з три алкіл- або триарилфосфіном при температурі від приблизно 0°С до приблизно 65°С, зазвичай, при температурі оточуючого середовища, протягом від приблизно півгодини до приблизно двох годин. Реакційну суміш потім обробляють основою, переважно амінною основою, найбільш переважно, гідроксидом амонію, протягом від приблизно шести до приблизно сорока восьми годин. Третій спосіб синтезу сполук Формули L з нітрилів Формули LVII полягає або в каталітичному гідруванні або відновленні гідридом металу. Загалом, каталітичне гідрування здійснюють обробкою відповідної сполуки Формули LVII каталізатором гідрування, переважно нікелем Ренея, в реакційно інертному розчиннику, такому як, спиртовий розчинник, переважно етанол, який містить близько 1% водного розчину гідроксиду амонію. Реакційний резервуар поміщають в атмосферу водню, переважно під тиском від 15 до 50 psi, при температурі оточуючого середовища на період часу від приблизно тридцяти хвилин до приблизно чотирьох годин. Альтернативно, відновлення може бути здійснене з використанням гідриду металу як відновного агенту, переважно, літійалюмінійгідриду, в етерному розчиннику, переважно, тетрагідрофурану, при температурі від приблизно 0°С до приблизно 60°С, переважно, при температурі оточуючого середовища, протягом від приблизно однієї до приблизно шести годин. Сполуки Формули LVII одержують алкілуванням відповідних сполук Формули LVIII методами, відомими фахівцю, і описаним для сполук Формули LIX. Вихідні матеріали та реагенти для вищеописаних сполук є легко доступними або можуть бути легко синтезовані фахівцем в даній галузі з використанням стандартних методів органічного синтезу. Наприклад, багато сполук, які використовуються тут, відносяться до, або походять від сполук, що існують в природі і які представляють великий науковий та комерційний інтерес, і відповідно, багато таких сполук є комерційно доступними або описаними в літературі, або легко одержуваними з інших, загалом доступних речовин методами, описаними в літературі. Деякі з таких сполук даного винаходу мають асиметричні атоми вуглецю і можуть, таким чином, існувати у вигляді енантіомерів або діастереомерів. Діастереомерні суміші можуть бути розділені на їх індивідуальні діастереомери на основі їх фізико-хімічних відмінностей методами, відомими per se. наприклад хроматографією і/або фракційною кристалізацією. Енантіомери можуть бути розділені шляхом перетворення енантіомерної суміші в діастереомерну суміш реакцією з придатною оптично активною сполукою (наприклад, спиртом), відокремлення діастереомерів та перетворення (наприклад, гідролізом) індивідуальних діастереомерів у відповідні чисті енантіомери. Всі такі ізомери, у тому числі, діастереомери, енантіомери та їх суміші розглядаються як частина цього винаходу. Також деякі сполуки цього винаходу є атропізомерами (наприклад, заміщеними біарилами) і розглядаються як частина даного винаходу. Фахівцям буде зрозумілим, що сполуки Формули І можуть існувати в декількох таутомерних формах. Усі такі таутомерні форми розглядаються як частина даного винаходу. Також, наприклад, усі енол-кето-форми сполук Формули І включені в цей винахід. Деякі зі сполук даного винаходу є кислотними за природою і можуть утворювати сіль з фармацевтично прийнятим катіоном. Усі сполуки цього винаходу є основними за природою і можуть утворювати сіль з фармацевтично прийнятним аніоном. Усі такі солі, у тому числі дисолі, входять в межі даного винаходу і можуть бути одержані загальноприйнятими методами. Наприклад, вони можуть бути одержані простою взаємодією кислотних та основних об'єктів або у водному, або в неводному, або частково водному середовищі. Солі виділяють фільтрацією, осадженням з нерозчинника з наступною фільтрацією, випарюванням розчинника або, у випадку водних розчинів, ліофілізацією. Крім того, коли сполуки даного винаходу утворюють метаболіти, гідрати або сольвати, вони також входять в межі винаходу. Інші серцево-судинні агенти (наприклад, агенти, що мають серцево-судинний ефект), відомі фахівцю даної галузі, такі як ті, що описані вище в розділі "Короткий зміст винаходу" можуть бути використані в поєднанні зі сполуками даного винаходу. В комбінованому терапевтичному лікуванні як сполуки даного винаходу, так і інші терапевтичні лікарські препарати уводяться ссавцям (наприклад, людям: чоловікам або жінкам) загальноприйнятими методами. Будь-який NHE-1 інгібітор може бути використаний як друга сполука (активний агент) даного винаходу для комбінованої терапії. Термін "NHE-1 інгібітор" стосується сполук, які інгібують натрій/протон (Na+/H+) обмінну транспортну систему і, таким чином, є корисними як лікувальні або профілактичні агенти для захворювань, що викликаються або загострюються прискоренням натрій/протон (Na+/H+) обмінної транспортної системи. Таке інгібування легко визначається фахівцем згідно зі стандартними випробуваннями, такими які описані нижче, та загальноприйнятими доклінічними дослідженнями кардіопротекторних властивостей [див. in vivo випробування в Klein, Η. та ін., Circulation 92:912-917 (1995); окремі дослідження серця в Scholz, W. та ін., Cardiovascular Research 29:260-268 (1995); дослідження антиаритмічних властивостей в Yasutake Μ. та ін., Am. J. Physiol., 36:Н2430-Н2440 (1994); ЯМР-дослідження в Koike та ін., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 112: 765-775 (1996)]. Численні інгібітори NHE-1 описуються та згадуються нижче, однак, й інші інгібітори NHE-1 будуть відомі фахівцям, такі як, описані в міжнародній заявці з номером публікації WO99/43663, опублікованій 2 вересня, 1999. Таким чином, приклади інгібіторів NHE-1, придатних в композиціях та способах даного винаходу, включають: [1-(8-бромохінолін-5-іл)-5-циклопропіл-1H-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(6-хлорохінолін-5-іл)-5-циклопропіл-1H-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(індазол-7-іл)-5-циклопропіл-1H-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(бензімідазол-5-іл)-5-циклопропіл-1H-ліразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(1-ізохіноліл)-5-циклопропіл-1H-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [5-циклопропіл-1-(4-хінолініл)-1H-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [5-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1H-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [5-циклопропіл-1-(хінолін-8-іл)-1H-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(індазол-6-іл)-5-етил-1H-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(індазол-5-іл)-5-етил-1H-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(бензімідазол-5-іл)-5-етил-1H-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(1-метилбензімідазол-6-іл)-5-етил-1H-піразол-4-карбоніл]гуанідин; 1-(5-хінолініл)-5-н-пропіл-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(5-хінолініл)-5-ізопропіл-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [5-етил-1-(6-хінолініл)-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(2-метилбензімідазол-5-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(1,4-бензодіоксан-6-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(бензотриазол-5-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(3-хлоріндазол-5-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(5-хінолініл)-5-бутил-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [5-пропіл-1-(6-хінолініл)-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [5-ізопропіл-1-(6-хінолініл)-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(2-хлоро-4-метилсульфонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(2-хлорофеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(2-трифторметил-4-фторофеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(2-бромофеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(2-фторофеніл)-5-циклопропіл-1Н1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(2-хлоро-5-метоксифеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(2-хлоро-4-метиламіносульфонілфеніл)-5-циклопропіл-1H-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(2,5-дихлорофеніл)-5-циклопропіл-1H-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(2,3-дихлорофеніл)-5-циклопропіл-1H-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(2-хлоро-5-амінокарбонілфеніл)-5-циклопропіл-1H-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(2-хлоро-5-аміносульфонілфеніл)-5-циклопропіл-1H-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(2-фтор-6-трифторметилфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(2-хлор-5-метилсульфонілфеніл)-5-циклопропіл-1H-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [1-(2-хлоро-5-диметиламіносульфонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4карбоніл]гуанідин; [1-(2-трифторметил-4-хлорофеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-карбоніл]гуанідин; [1-(2-хлорофеніл)-5-метил-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [5-метил-1-(2-трифторометилфеніл)-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [5-етил-1-феніл-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [5-циклопропіл-1-(2-трифторметилфеніл)-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [5-циклопропіл-1-феніл-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; [5-циклопропіл-1-(2,6-дихлорофеніл)-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин; та їх фармацевтично прийнятні солі. Будь-який інгібітор альдоз-редуктази може бути використаний як друга сполука (активний агент) даного винаходу для комбінованої терапії. Термін "інгібітор альдоз-редуктази" стосується сполук, які інгібують біоконверсію глюкози до сорбітолу, що каналізується ферментом альдоз-редуктазою. Таке інгібування легко визначається фахівцем згідно зі стандартними випробуваннями (J. Malone, Diabetes. 29:861 -864.1980. "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control"). Численні інгібітори альдоз-редуктази описуються і згадуються нижче, однак, інші інгібітори альдоз-редуктази будуть відомі фахівцю в даній галузі. Розкриття об'єктів винаходу за патентами США, наведеними в списку нижче, включено в опис як посилання. Також загальні хімічні USAN назви або інші назви подані в дужках, де це є прийнятним, разом з іншими посиланнями на відповідну патентну літературу, що описує сполуку. Активність інгібітора альдоз-редуктази в тканині може бути визначена дослідженням кількості інгібітора альдоз-редуктази, що є необхідною для зниження тканинного сорбітолу (тобто, інгібуванням подальшого утворення сорбітолу внаслідок блокування альдоз-редуктази) або зниження тканинної фруктози (інгібуванням утворення сорбітолу внаслідок блокування альдоз-редуктази і, як результат, утворення фруктози). Поки немає побажань віднайти будь-яку конкретну теорію чи механізм, вважається, що інгібітор альдоз-редуктази шляхом інгібування альдоз-редуктази попереджує або зменшує ішемічні або гіпоксичні ураження, як описано тут нижче. Таким чином, приклади інгібіторів альдоз-редуктази, що є придатними в композиціях та способах винаходу, включають: 1. 3-(4-бром-2-фторбензил)-3,4-дигідро-4-оксо-1-фталазиноцтова кислота (поналрестат, US 4,251,528); 2. N[[(5-трифторметил)-6-метокси-1-нафталеніл]тіоксометил}-N-метилгліцин (толрестат, US 4,600,724); 3. 5-[(Z,Е)-b-метилцинаміліден]-4-оксо-2-тіоксо-3-тіазоліденоцтова кислота (епалрестат, US 4,464.382; US 4,791,126; US 4,831,045); 4. 3-(4-бром-2-фторбензил)-7-хлор-3,4-дигідро-2,4-діоксо-1(2Н)-хіназоліноцтова кислота (зенарестат, US 4,734,419 та 4,883,800); 5. 2R,4R-6,7-дихлор-4-гідрокси-2-метилхроман-4-оцтова кислота (US 4,883,410); 6. 2R,4R-6,7-дихлор-6-фтор-4-гідрокси-2-метилхроман-4-оцтова кислота (US 4,883,410); 7. 3,4-дигідро-2,8-діізопропіл-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-оцтова кислота (US 4,771,050); 8. 3,4-дигідро-3-оксо-4-[(4,5,7-трифтор-2-бензотіазоліл)метил]-2Н-1,4-бензотіазин-2-оцтова кислота (SPR210, US 5,252,572); 9. N-[3,5-диметил-4-[(нітрометил)сульфоніл]фенілі-2-метилбензолацетамід (ZD5522, US 5,270,342 та US 5,430,060); 10. (S)-6-фтороспіро[хроман-4,4¢-мідазолідин]-2,5'-діон (сорбініл, US 4,130,714); 11. d-2-метил-6-фтороспіро(хроман-4',4'-імідазолідин)-2',5'-діон (US 4,540,704); 12. 2-фтороспіро(9Н-флуорен-9,4'-мідазолідин)-2',5'-діон (US 4,438,272); 13. 2,7-дифтороспіро(9Н-флуорен-9,4'-імідазолідин)-2',5'-діон (US 4,436,745, US 4,438,272); 14. 2,7-дифтор-5-метоксиспіро(9Н-флуорен-9,4'-мідазолідин)-2',5'-діон (US 4,436,745, US 4,438,272); 15. 7-фтороспіро(5Н-інденол[1,2-b]піридин-5,3'-піролідин)-2,5'-діон (US 4,436,745, US 4,438,272); 16. d-цис-6'-хлоро-2',3'-дигідро-2'-метилспіро(імідазолідин-4,4'-4'-Н-пірано(2,3-b)піридин)-2,5-діон (US 4,980,357); 17. спіро[імідазолідин-4,5'(6Н)-хінолін]2,5-діон-3'-хлоро-7',8'-дигідро-7'-метил-(5'-цис) (US 5,066,659); 18. (2S,4S)-6-фтор-2',5'-діоксоспіро(хроман-4,4'-імідазолідин)-2-карбоксамід (US 5,447,946); та 19. 2-[(4-бромо-2-фторофеніл)метил]-6-фтороспіро[ізохінолін-4(1Н),3'-піролідин]-1,2',3,5'(2Н)-тетрон (ARI509, US 5,037,831). Інші інгібітори альдоз-редуктази включають сполуки, що мають Формулу IB, та їх фармацевтично прийнятні солі, в яких Ζ є О або S; R1 є гідрокси або група, здатна бути видаленою in vivo з одержанням сполуки Формули IB, в якій R1 є ОН; і X та Υ є однаковими або різними і вибрані з водню, трифторметилу, фторо та хлоро. Переважна підгрупа в межах вищенаведеної групи інгібіторів альдоз-редуктази включає сполуки під номерами 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10 та 17, і наступні сполуки Формули IB: 20. 3,4-дигідро-3-(5-фторобензотіазол-2-ілметил)-4-оксофталазин-1-ілоцтова кислота [R1=гідрокси ; X=F; Y=H]; 21. 3-(5,7-дифторобензотіазол-2-ілметил)-3,4-дигідро-4-оксофталазин-1-ілоцтова кислота [R1= гідрокси; X=Y=F]; 22. 3-(5-хлоробензотіазол-2-ілметил)-3,4-дигідро-4-оксофталазин-1-ілоцтова кислота [R1=гідрокси ; Х=СІ ; Y=H]; 23. 3-(5,7-дихлоробензотіазол-2-ілметил)-3,4-дигідро-4-оксофталазин-1-ілоцтова кислота [R1= гідрокси; X=Y=CI]; 24. 3,4-дигідро-4-оксо-3-(5-трифторметилбензоксазол-2-ілметил)фталазин-1-ілоцтова кислота [R1=гідрокси; Х=СF3; Y=H]; 25. 3,4-дигідро-3-(5-фторобензоксазол-2-ілметил)-4-оксофталазин-1-ілоцтова кислота [R1=гідрокси ; X=F; Y=H]; 26. 3-(5,7-дифторобензоксазол-2-ілметил)-3,4-дигідро-4-оксофталазин-1-ілоцтова кислота [R1= гідрокси; X=Y=F]; 27. 3-(5-хлоробензоксазол-2-ілметил)-3,4-дигідро-4-оксофталазин-1-ілоцтова кислота [R1=гідрокси ; X=CI; Y=H]; 28. 3-(5,7-дихлоробензоксазол-2-ілметил)-3,4-дигідро-4-оксофталазин-1-ілоцтова кислота [R1= гідрокси; X=Y=CI]; та 29. зополрестат; 1-фталазиноцтова кислота, 3,4-дигідро-4-оксо-3-[[5-(трифторметил)-2бензотіазоліл]метил]-[R1=гідрокси; Х=трифторметил; Y=H]. В сполуках 20-23 та 29 Ζ є S. В сполуках 24-28 Ζ є О. З вищенаведеної підгрупи перевага надається сполукам 20-29, а особлива перевага - сполуці 29. Особливо переважним інгібітором альдоз-редуктази є 1-фталазиноцтова кислота, 3,4-дигідро-4-оксо-3-[[5трифторметил)-2-бензотіазоліл]метил]-. Сполуки даного винаходу, що є інгібіторами альдоз-редуктази, легко доступні або можуть бути легко синтезовані фахівцем з використанням стандартних методів органічного синтезу, зокрема, с точки зору описів до патентів, що стосуються цих питань. Може бути використана кількість інгібітору альдоз-редуктази даного винаходу, що є ефективною для функціонування даного винаходу. Зазвичай, ефективна доза для інгібіторів альдоз-редуктази для комбінованих композицій, способів та наборів даного винаходу лежить в межах від приблизно 0.1мг/кг/день до 100мг/кг/день в одній або розділених дозах, переважно від 0.1мг/кг/день до 20мг/кг/день в одній або розділених дозах. Як друга сполука даного винаходу може бути використаний будь-який інгібітор глікоген-фосфорилази. Термін "інгібітор глікоген-фосфорилази" стосується будь-якої речовини або агенту або будь-якої комбінації речовин і/або агентів, які зменшують, уповільнюють або усувають ферментну дію глікоген-фосфорилази. На сьогоднішній день відомо, що ферментна дія глікоген-фосфорилази полягає в руйнуванні глікогену шляхом каталізу зворотної реакції перетворення макромолекули глікогену та неорганічного фосфату в глюкоза-1фосфат та макромолекулу глікогену, в якій один глюкозильний залишок є коротшим, ніж в вихідній макромолекулі глікогену (сприяє глікогенолізу). Така поведінка легко визначається фахівцем у відповідності до стандартних випробувань (наприклад, як описаних тут нижче). Численні такі сполуки включені в наступні опубліковані міжнародні заявки: заявки РСТ з номером публікації WO 96/39384 та WO 96/39385. Однак, й інші інгібітори глікоген-фосфорилази, що є придатними в комбінаціях, способах та наборах даного винаходу, будуть відомі фахівцеві. До переважних інгібіторів глікоген-фосфорилази відносять сполуки, що мають Формулу lС та їх фармацевтично прийнятні солі та проліки, в яких точкова лінія (.....) є необов'язковий зв'язок; А є -С(Н)=, -С((С1-С4)алкіл)= або -С(гало)=, коли точкова лінія (.....) є зв'язок, або А є метилен або -СН((С1С4)алкіл)-, коли точкова лінія (.....) не є зв'язком; R1, R10 або R11 кожний незалежно є Н, гало, 4-, 6- або 7-нітро, ціано, (С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси, фторметил, дифторметил або трифторметил; R2 є H; R3 є Η або (С1-С5)алкіл; R4 є Н, метил, етил, н-пропіл, гідрокси(С1-С3)алкіл, (С1-С3)алкокси(С1-С3)алкіл, феніл(С1-С4)алкіл, фенілгідрокси(С1-С4)алкіл, феніл(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкіл, тієн-2- або -3-іл(С1-С4)алкіл або фур-2- або -3іл(С1-С4)алкіл, де згадані R4 кільця є моно-, ди- або тризаміщеними незалежно на атомі вуглецю воднем, метилом, (С1-С4)алкілом, (С1-С4)алкокси, трифторметилом, гідрокси, аміно або ціано; або R4 є пірид-2-, -3- або -4-іл(С1-С4)алкіл, тіазол-2-, -4- або -5-іл(С1-С4)алкіл, імідазол-1-, -2-, -4- або -5-іл(С1С4)алкіл, пірол-2- або -3-іл(С1-С4)алкіл, оксазол-2-, -4- або -5-іл(С1-С4)алкіл, піразол-3-, -4- або -5-іл(С1С4)алкіл, ізоксазол-3-, -4- або -5-іл(С1-С4)алкіл, ізотіазол-3-, -4- або -5-іл(С1-С4)алкіл, піридазин-3- або -4-іл(С1С4)алкіл, піримідин-2-, -4-, -5- або -6-іл(С1-С4)алкіл, піразин-2- або -3-іл(С1-С4)алкіл або 1,3,5-триазин-2-іл(С1С4)алкіл, де попередньо згадані R4 гетероцикли є необов'язково моно- або дизаміщені незалежно гало, трифторметилом, (С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси, аміно або гідрокси і згадані моно-або дизамісники зв'язані з атомом вуглецю; R5 є Н, гідрокси, фторо, (С1-С5)алкіл, (С1-С5)алкокси, (С1-С6)алканоїл, аміно(С1-С4)алкокси, моно-N- або диN,N-(С1-С4)алкіламіно(С1-С4)алкокси, карбокси(С1-С4)алкокси, (С1-С5)алкоксикарбоніл(С1-С4)алкокси, бензилоксикарбоніл(С1-С4)алкокси або карбонілокси, де згаданий карбонілокси зв'язаний за допомогою вуглець-вуглецевого зв'язку з фенілом, тіазолілом, імідазолілом, 1Н-індолілом, фурилом, піролілом, оксазолілом, піразолілом, ізоксазолілом, ізотіазолілом, піридазинілом, піримідинілом, піразинілом або 1,3,5триазинілом і де попередньо згадані R5 кільця необов'язково монозаміщені гало, (С1-С4)алкілом, (С1С4)алкокси, гідрокси, аміно або трифторметилом і згадані монозамісники зв'язані з атомом вуглецю; R7 є Н, фторо або (С1-С5)алкіл; або R5 та R7, взяті разом можуть бути оксогрупою; R6 є карбокси, (С1-С8)aлкоксикарбоніл, C(O)NR8R9 або C(O)R12, де R8 є Н, (С1-С3)алкіл, гідрокси або (С1-С3)алкокси; і R9 є Н, (С1-С8)алкіл, гідрокси, (С1-С8)алкокси, метиленперфторований(С1-С8)алкіл, феніл, піридил, тієніл, фурил, піроліл, піролідиніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піраніл, піперидиніл, морфолініл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, піперазиніл або 1,3,5триазиніл, де попередньо згадані R9 кільця є зв'язаними зв'язком вуглець-азот; або R9 є моно-, ди- або тризаміщений (С1-С5)алкіл, де згаданими замісниками є незалежно Н, гідрокси, аміно, моно-N- або ди-N,N-(С1-С5)алкіламіно; або R9 є моно- або дизаміщений (С1-С5)алкіл, де згаданими замісниками є незалежно феніл, піридил, фурил, піроліл, піролідиніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піраніл, піридиніл, піперидиніл, морфолініл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, піперазиніл або 1,3,5-триазиніл, де неароматичні азотмісткі R9 кільця необов'язково монозаміщені на атомі азоту (С1-С6)алкілом, бензилом, бензоїлом або (С1-С6)алкоксикарбонілом і де R9 кільця необов'язково монозаміщені на вуглецевому атомі метилом, (С1-С4)алкілом, (С1-С4)аікокси, гідрокси, аміно, або моно-N- та ди-N,N-(С1-С5)алкіламіно, за умови, що не міститься ніякого четвертинного атому азота і немає зв'язків азот-кисень, азот-азот або азот-метил; R12 є піперазин-1-іл, 4-(С1-С4)алкілпіперазин-1-іл, 4-формілпіперазин-1-іл, морфоліно, тіоморфоліно, 1оксотіоморфоліно, 1,1-діоксотіоморфоліно, тіазолідин-3-іл, 1-оксотіазолідин-3-іл, 1,1 -діоксотіазолідин-3-іл, 2(С1-С6)алкоксикарбонілпіролідин-1-іл, оксазолідин-3-іл або 2(R)-гідроксиметилпіролідин-1-іл; або R12 є 3- і/або 4-моно- або дизаміщений оксазетидин-2-іл, 2-, 4-, і/або 5-моно- або дизаміщений оксазолідин-3-іл, 2-, 4- і/або 5-моно- або дизаміщений тіазолідин-3-іл, 2-, 4- і/або 5-моно- або дизаміщений 1оксотіазолідин-3-іл, 2-, 4- і/або 5-моно- або дизаміщений 1,1-діоксотіазолідин-3-іл, 3- і/або 4-моно- або дизаміщений піролідин-1-іл, З-, 4- і/або 5-моно-, ди- або тризаміщений піперидин-1-іл, 3-, 4- і/або 5-моно-, диабо тризаміщений піперазин-1-іл, 3-заміщений азетидин-1 -іл, 4- і/або 5-моно- або дизаміщений 1,2-оксазинан2-іл, 3-і/або 4-моно- або дизаміщений піразолідин-1-іл, 4- і/або 5-моно- або дизаміщений ізоксазолідин-2-іл, 4і/або 5-моно- і/або дизаміщений ізотіазолідин-2-іл, де згадані R12 замісники є незалежно Н, гало, (С1-С5)-алкіл, гідрокси, аміно, моно-N- або ди-N,N-(С1-С5)алкіламіно, форміл, оксо, гідроксиіміно, (С1-С5)алкокси, карбокси, карбамоїл, моно-N-або ди-N,N-(С1-С4)алкілкарбамоїл, (С1-С4)алкоксиіміно, (С1-С4)алкоксиметокси, (C1С6)алкоксикарбоніл, карбокси(С1-С5)алкіл або гідрокси(С1-С5)алкіл; за умови, що, коли R4 є Н, метил, етил або н-пропіл, то R5 є ОН; за умови, що, коли R5 та R7 є Н, то R4 не є Н, метил, етил, н-пропіл, гідрокси(С1-С3)алкіл або (С1С3)алкокси(С1-С3)алкіл and R6 є C(O)NR8R9, C(O)R12 або (С1-С4)алкоксикарбоніл. Переважні інгібітори глікоген-фосфорилази включають сполуки, які мають Формулу ID та їх фармацевтично прийнятні солі та проліки, де точкова лінія (....) є необов'язковим зв'язком; А є -С(Н)=, -С((С1-С4)алкіл)=, -С(гало)= або -N=, коли точкова лінія (....) є зв'язком, або А є метилен або -СН((С1-С4)алкіл)-, коли точкова лінія (....) не є зв'язком; R1, R10 або R11 кожний незалежно є Н, метил, ціано, 4-, 6- або 7-нітро, (С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси, фторметил, дифторметил або трифторметил; R2 є Н; R3 є Η або (С1-С5)алкіл; R4 є Н, метил, етил, н-пропіл, гідрокси(С1-С3)алкіл, (С1-С3)алкокси(С1-С3)алкіл, феніл(С1-С4)алкіл, фенілгідрокси(С1-С4)алкіл, (феніл)((С1-С4)-алкокси)(С1-С4)алкіл, тієн-2- або -3-іл(С1-С4)алкіл або фур-2- або -3іл(С1-С4)алкіл, де згадані R4 кільця є моно-, ди- або тризаміщеними незалежно на атомі вуглецю воднем, гало, (С1-С4)алкілом, (С1-С4)алкокси, трифторметилом, гідрокси, аміно, ціано або 4,5-дигідро-1 Н-імідазо-2-ілом; або R4 є пірид-2-, -3- або -4-іл(С1-С4)алкіл, тіазол-2-, -4- або -5-іл(С1-С4)алкіл, імідазол-2-, -4- або -5-іл(С1С4)алкіл, пірол-2- або -3-іл(С1-С4)алкіл, оксазол-2-, -4- або -5-іл(С1-С4)алкіл, піразол-3-, -4- або -5-іл(С1С4)алкіл, ізоксазол-3-, -4- або -5-іл(С1-С4)алкіл, ізотіазол-3-, -4- або -5-іл(С1-С4)алкіл, піридазин-3- або -4-іл(С1С4)алкіл, піримідин-2-, -4-, -5- або -6-іл(C1-С4)алкіл, піразин-2- або -3-іл(С1-С4)алкіл, 1,3,5-триазин-2-іл(С1С4)алкіл або індол-2-(С1-С4)алкіл, де попередньо згадані R4 гетероцикли необов'язково моно- або дизаміщені незалежно гало, трифторметилом, (С1-С4)алкілом, (С1-С4)алкокси, аміно, гідрокси або ціано і згадані замісники зв'язані з атомом вуглецю; або R4 є R15-карбонілоксиметил, де згаданий R15 є феніл, тіазоліл, імідазоліл, 1Н-індоліл, фурил, піроліл, оксазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл або 1,3,5-триазиніл і де раніше згадані R15 кільця необов'язково моно- або дизаміщені незалежно метилом, аміно, гідрокси, (С1С4)алкілом, (С1-С4)алкокси або трифторметилом і згадані моно- або дизамісники зв'язані з атомом вуглецю; R5 є Н; R6 є карбокси, (С1-С8)алкоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, C(O)NR8R9 або C(O)R12, де R8 є Η, (С1-С6)алкіл, цикло(С3-С6)алкіл, цикло(С3-С6)алкіл(С1-С5)алкіл, гідрокси або (С1-С8)алкокси; та R9 є Н, цикло(С3-С8)алкіл, цикло(С3-С8)алкіл(С1-С5)алкіл, цикло(С1-С7)алкеніл, цикло(С3-С7)алкіл(С1С5)алкокси, цикло(С3-С7)алкілокси, гідрокси, метилен-перфторований(С1-С8)алкіл, феніл або гетероцикл, де згаданим гетероциклом є піридил, фурил, піроліл, піролідиніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піраніл, піридиніл, піперидиніл, морфолініл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, піперазиніл, 1,3,5-триазиніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензімідазоліл, тіохроманіл або тетрагідробензотіазоліл, де згадані гетероциклічні кільця зв'язані по зв'язку вуглець-азот; або R9 є (С1-С6)алкіл або (С1-С8)алкокси, де згадані (С1-С6)алкіл або (С1-С8)алкокси необов'язково монозаміщені цикло(С4-С7)алкен-1-ілом, фенілом, тієнілом, піридилом, фурилом, піролілом, піролідинілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, піразолілом, піразолінілом, піразолідинілом, ізоксазолілом, ізотіазолілом, піранілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, 1-оксотіоморфолінілом, 1,1діоксотіоморфолінілом, піридазинілом, піримідинілом, піразинілом, піперазинілом, 1,3,5-триазинілом або індолілом і де згадані (С1-С6)алкілом або (С1-С8)алкокси необов'язково додатково незалежно моно- або дизаміщений метилом, гідрокси, (С1-С5)алкокси, аміно, моно-N- або ди-N,N-(С1-С5)алкіламіно, ціано, карбокси. або (С1-С4)алкоксикарбоніл; і де R9 кільця необов'язково моно- або дизаміщені незалежно на атомі вуглецю гало, (С1-С4)алкілом, (С1С4)алкокси, гідрокси, гідрокси(С1-С4)алкілом, аміно(С1-С4)алкілом, моно-N- або ди-N,N-(С1-С4)алкіламіно(С1С4)алкілом, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкілом, аміно, моно-N- або ди-N,N-(С1-С4)алкіламіно, ціано, карбокси, (С1C5)алкоксикарбонілом, карбамоїлом, формілом або трифторметилом і згадані R9 кільця можуть необов'язково бути додатково моно- або дизаміщені незалежно (С1-С5)алкілом або гало; за умови, що немає четвертинного атому азоту на будь-якому R9 гетероциклі; R12 є морфоліно, тіоморфоліно, 1-оксотіоморфоліно, 1,1-діоксотіоморфоліно, тіазолідин-3-іл, 1оксотіазолідин-3-іл, 1,1-діоксотіазолідин-3-іл, піролідин-1-іл, піперидин-1-іл, піперазин-1-іл, піперазин-4-іл, азетидин-1-іл, 1,2-оксазинан-2-іл, піразолідин-1-іл, ізоксазолідин-2-іл, ізотіазолідин-2-іл, 1,2-оксазетидин-2-іл, оксазолідин-3-іл, 3,4-дигідроізохінолін-2-іл, 1,3-дигідроізоіндол-2-іл, 3,4-дигідро-2Н-хінол-1-іл, 2,3-дигідро бензо[1,4]оксазин-4-іл, 2,3-дигідро-бензо[1,4]тіазин-4-іл, 3,4-дигідро-2Н-хіноксалін-1-іл, 3,4-дигідробензо[с][1,2]оксазин-1-іл, 1,4-дигідро-бензо[d][1,2]оксазин-3-іл, 3,4-дигідро-бензо[е][1,2]-оксазин-2-іл, 3Нбензо[d]ізоксазол-2-іл, 3Н-бензо[с]ізоксазол-1-іл або азепан-1-іл, де згадані R12 кільця необов'язково моно-, ди- або тризаміщені незалежно гало, (С1-С5)алкілом, (С1С5)алкокси, гідрокси, аміно, моно-N- або ди-N,N-(С1-С5)алкіламіно, формілом, карбокси, карбамоїлом, моно-Nабо ди-N,N-(С1-С5)алкілкарбамоїлом, (C1-С6)алкокси(С1-С3)алкокси, (С1-С5)алкоксикарбонілом, бензилоксикарбонілом, (С1-С5)алкоксикарбоніл(С1-С5)алкілом, (С1-С4)алкоксикарбоніламіно, карбокси(С1С5)алкілом, карбамоїл(С1-С5)алкілом, моно-N- або ди-N,N-(С1-С5)алкілкарбамоїл(С1-С5)алкілом, гідрокси(С1С5)алкілом, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкілом, аміно(С1-С5)алкілом, моно-N- або ди-N,N-(С1-С5)алкіламіно(С1С4)алкілом, оксо, гідроксиіміно або (С1-С6)алкоксиіміно, і де не більше, ніж два замісника вибрані з оксо, гідроксиіміно або (С1-С6)алкоксиіміно, і оксо, гідроксиіміно або (С1-С6)алкоксиіміно знаходяться на неароматичному атомі вуглецю; і де згадані R12 кільця необов'язково додатково моно- або дизаміщені незалежно (С1-С5)алкілом або гало; за умови, що, коли R6 є (С1-С5)алкоксикарбоніл або бензилоксикарбоніл, то R1 e 5-гало, 5-(С1-С4)алкіл або 5-ціано і R4 є (феніл)(гідрокси)(С1-С4)алкіл. (феніл)((С1-С4)алкокси)(С1-С4)алкіл, гідроксиметил або Аr(С1С2)алкіл, де Аr є тієн-2- або -3-іл, фур-2-або -3-іл або феніл, де згаданий Аr необов'язково моно- або дизаміщений незалежно гало; за умови, що, коли R4 є бензил і R5 є метил, R12 не є 4-гідроксипіперидин-1-ілом або коли R4 є бензил і R5 є метил, R6 не є С(О)N(СН3)2; за умови, що коли R1 і R10 та R11 є Н, R4 не є імідазол-4-ілметилом, 2-фенілетилом або 2-гідрокси-2фенілетилом; за умови, що, коли обидва R8 та R9 є н-пентил, R1 є 5-хлоро, 5-бромо, 5-ціано, 5(C1-С5)алкіл, 5(С1С5)алкокси або трифторметил; за умови, що, коли R12 є 3,4-дигідроізохінол-2-іл, згаданий 3,4-дигідроізохінол-2-іл не заміщений карбокси(С1-С4)алкілом; за умови, що, коли R8 є Η і R9 є (С1-С6)алкіл, R9 не заміщений карбокси або (C1-С4)алкоксикарбонілом на атомі вуглецю, який приєднаний до атому азота N групи NHR9; і за умови, що, коли R6 є карбокси, a R1, R10, R11 та R5 усі є Η, то R4 не є бензилом, Η, (феніл)(гідрокси)метилом, метилом, етилом або н-пропілом. Загалом, ефективна доза фармакологічних комбінованих композицій даного винаходу, наприклад, комбінацій для зменшення дії ішемічних ушкоджень, які містять сполуки даного винаходу, що є інгібіторами глікоген-фосфорилази, знаходиться в межах від 0.005 до 50мг/кг/день , переважно від 0.01 до 25мг/кг/день і найбільш переважно від 0.1 до 15мг/кг/день. Як друга речовина даного винаходу може використовуватися будь-який інгібітор глікоген-фосфорилази. Термін "інгібітор глікоген-фосфорилази" стосується будь-якої речовини або агенту або будь-якої комбінації речовин і/або агентів, які зменшують, уповільнюють або усувають ферментну дію глікоген-фосфорилази. На сьогоднішній день відомо, що ферментна дія глікоген-фосфорилази полягає в руйнуванні глікогену шляхом каталізу зворотної реакції перетворення макромолекули глікогену та неорганічного фосфату в глюкоза-1фосфат та макромолекулу глікогену, в якій один глюкозильний залишок є коротшим, ніж в вихідній макромолекулі глікогену (сприяє глікогенолізу). Така поведінка легко визначається фахівцем у відповідності до стандартних випробувань (наприклад, як описаних тут нижче). Численні такі сполуки включені в наступні опубліковані міжнародні заявки: заявки РСТ з номером публікації WO 96/39384 та WO 96/39385. Однак, й інші інгібітори глікоген-фосфорилази, що є придатними в комбінаціях, способах та наборах даного винаходу, будуть відомі фахівцеві. Будь-які інгібітори сорбітол-дегідрогенази можуть бути використані як друга сполука даного винаходу. Такі сполуки інгібують утворення сорбітол-дегідрогенази. Така поведінка легко визначається фахівцем даної галузі у відповідності до стандартних випробувань (наприклад, як описаних тут нижче). Численні такі сполуки будуть відомі фахівцеві [наприклад, патент US №5,728,704]. Сполуки даного винаходу фармакологічно імітують кардіопротекторний ефект на передішемічний стан активуванням рецепторів аденозину А-3 і, таким чином, є придатними як лікувальні та профілактичні агенти для захворювань, викликаних або погіршених ішемією або гіпоксією, або ішемією/реперфузією, наприклад, для серцево-судинних захворювань [наприклад, ішемічної аритмії, аритмії внаслідок інфаркту міокарда, раптової зупинки серця, міокардної дисфункції, аритмії після РТСА або після тромболізису, і т.ін.), стенокардії, гіпертрофії міокарду, інфаркту міокарда, серцевої недостатності (наприклад, застійної серцевої недостатності, гострої серцевої недостатності, кардіальної гіпертрофії, і т.ін.), рестенозу після РТСА, РТСІ, шоку (наприклад, геморагічного шоку, ендотоксичного шоку і т. ін.)], ниркових захворювань (наприклад, цукрового діабету, діабетичної нефропатії, ішемічної гострої ниркової недостатності, і т.ін.), органічних розладів, пов'язаних з ішемією або ішемічною реперфузією [(наприклад, розладів, пов'язаних з ішемічною реперфузією серцевого м'язу, гострої ниркової недостатності або розладів, викликаних хірургічним лікуванням, таким як хірургічне шунтування коронарної артерії (CABG), судинна хірургія, трансплантація органів, некардіальна хірургія або черезшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика (РТСА)], цереброваскулярних захворювань (наприклад, ішемічного інсульту, геморагічного інсульту, і т.ін.), цереброішемічних розладів (наприклад, розладів, пов'язаних з церебральним інфарктом, розладів, пов'язаних з церебральною апоплексією, як ускладнення або церебральний набряк. Сполуки даного винаходу можуть також використовуватися як препарат для захисту міокарду в процесі хірургічного шунтування коронарної артерії (CABG), судинної хірургії, черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (РТСА), РТСІ, трансплантації органу або некардіальної хірургії. Переважно сполуки даного винаходу можуть використовуватися як засоби для захисту міокарду до, в процесі або після хірургічного шунтування коронарної артерії (CABG), судинної хірургії, черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (РТСА), трансплантації органу або некардіальної хірургії. Переважно сполуки даного винаходу можуть використовуватися як засоби для захисту міокарду у пацієнтів з проявою кардіальних (гострий коронарний синдром, наприклад, інфаркт міокарду або нестабільна стенокардія) або церебральних ішемічних випадків (наприклад, інсульт). Переважно сполуки даного винаходу можуть використовуватися як засоби для постійного захисту міокарду у пацієнтів з діагностованим коронарним серцевим захворюванням (наприклад, попередній інфаркт міокарду або нестабільна стенокардія) або у пацієнтів, які мають ризик інфаркту міокарду (наприклад, вік, більший ніж 65 і два або більше факторів ризику коронарного серцевого захворювання). Відповідно, сполуки даного винаходу зменшують смертність. Придатність сполук даного винаходу як медичних засобів для лікування захворювань, таких як, детально розкриті тут, у ссавців (наприклад, людей), наприклад, захисту міокарду в процесі хірургічного втручання або захисту міокарду у пацієнтів з наявними випадками кардіальної або церебральної ішемії, або випадків гіпоксії, або постійного кардіопротектування у пацієнтів з діагностованим коронарним серцевим захворюванням, або з ризиком коронарного серцевого захворювання, кардіальною дисфункцією або раптовою зупинкою серця, підтверджується активністю сполук даного винаходу в стандартних доклінічних випробуваннях кардіопротектування [див. випробування in vivo в Klein, Η. та ін. Circulation 92:912-917 (1995); окремі випробування на серці в Tracey, W. R. та ін., Cardiovascular Research 33:410-415 (1997); антиаритмічні дослідження в Yasutake Μ. та ін., Am. J. Physiol., 36.Ή2430-Η2440 (1994); ЯМР дослідження в Koike та ін., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 112: 765-775 (1996)] і додаткові випробування in vitro та in vivo, наведені нижче. Такі дослідження передбачують також засоби, завдяки яким активність сполук даного винаходу може бути порівняна з активністю інших відомих сполук. Результати такого порівняння є придатними для визначення рівнів дозування у ссавців, у тому числі людей, при лікуванні цих захворювань. Аналізи ч аденозинових рецепторів А1 та А3 людини Матеріали кДНК повної довжини людських аденозинових рецепторів Α1 та А3 субклонували в еукаріотичний експресійний вектор pRcCMV (Invitrogen), який одержували з Гарванського Інституту, Сідней, Австралія. Клітини яєчника китайського хом'яка (СНО-К1) одержували з Американської колекції типових культур (Rockville, MD, USA). Культуральні середовища DMEM та DMEM/F12, а також фетальну сироватку великої рогатої худоби одержували від Gibco-BRL (Grand Island, NY, USA). Агоніст Α1/А3 аденозинового рецептора N6(4-aміно-3-[125І]йодобензил)аденозин (125І-АВА) був приготовлений New England Nuclear (Boston, MA, USA). Аденозин дезаміназу (ADA) одержували від Boehringer Mannheim (Indianopolis, IN, USA). Фосфодіестеразний інгібітор RO-20-1724 одержували від Research Biochemicals International (Matick, MA, USA). Експресія людських Α1 та А3 аденозинових рецепторів Для вивчення стабільної експресії аденозинових рецепторів А1 та А3 експресійні плазміди (20мкг) трансфікували у СНО-К1 клітини або у НЕК 293s клітини, відповідно, вирощували у DMEM/F12 (СНО) або у DMEM (НЕК 293s) середовищі, що містить 10% фетальної сироватки великої рогатої худоби, використовуючи набір для трансфекції клітин ссавців з фосфатом кальцію (5-Prime-3-Prime). Стабільні трансфектанти одержували при селекції у повному середовищі, що містить 500мкг/мл (СНО) або 700мкг/мл (НЕК 293s) активного неоміцину (G418), та піддавали відбору на експресію шляхом [125І]-АВА зв'язування. Приготування мембранних рецепторів Клітини, що стабільно експресують людський Α1 або А3 рецептор, збирали шляхом центрифугування при 300 ´ g протягом 5 хвилин, супернатант відкидали, а клітинний осад ресуспендували у буфері для клітин, що складається з (мМ/л): HEPES (10), MgCI2 (5), PMSF (0,1), бацитрацину (100мкг/мл), лейпептину (10мкг/мл), ДНКази I (100мкг/мл), ADA (2од./мл), рН 7,4. Неочищені клітинні мембрани готували шляхом повторюваного пропускання через голку 21 калібру, збирали центрифугуванням при 60,000 ´ g протягом 10 хвилин та зберігали у буфері для клітин при -80°С. Оцінка констант (Кі) афінного зв'язування сполук Рецепторні мембрани ресуспендували в інкубаційному буфері, що складається з (мМ/л): HEPES (10), ЕДТА (1), МgСІ2 (5), рН 7,4. Реакції зв'язування (10-20мкг мембранного білка) проводили протягом однієї години при кімнатній температурі у 250мкл інкубаційного буфера, що містить 0,1нМ 125І-АВА (2200 Кюрі/мМ) та сполуки в концентраціях, що збільшуються (0,1нМ - 30мкМ). Зупиняли реакцію шляхом швидкої фільтрації через скляні волоконні фільтри (попередньо просякнуті поліетиленіміном) з охолодженим до температури льоду PBS, використовуючи Tomtec планшети на 96 комірок (Orange, CT, USA). Фільтри піддавали підрахунку на рідинному сцинтиляційному лічильнику Wallac Microbeta (Gaithersberg, MD, USA). Неспецифічне зв'язування визначали в присутності 5мкМ І-АВА. Константи інгібування для сполук (Кi) підраховували шляхом проведення даних зв'язування через нелінійний регресійний аналіз найменших квадратів для вирівнювання: % інігібування = 100/[1+(10C/10X)D], де Х= log [концентрації лікарського засобу], С (ІС50)=[концентрація лікарського засобу при 50%-ному інгібуванні], а D=стала Хілла. При концентраціях радіоліганду, що використовувались у даному вивченні (десятикратний розмір