Енантіомерно чисті аміногетероарильні сполуки як інгібітори протеїнкінази

1. Енантіомерно чиста сполука формули 1 2 (19) 1 3 тероарил); і кожний з атомів водню в R8 необов'язково заміщений R11; кожний з R9 і R10 незалежно являє собою водень, галоген, С1-12алкіл, С3-12циклоалкіл, С6-12арил, 312-членну гетероаліциклічну групу, 5-12-членний гетероарил, -S(O)m R4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 або -C(O)NR4R5; R9 або R10 можуть об'єднуватися з кільцевим атомом А або замісником А з утворенням С3-12циклоалкільного, 3-12-членного гетероаліциклічного, С6-12арильного або 5-12-членного гетероарильного кільця, конденсованого з А; і кожний з атомів водню в R9 і R10 необов'язково заміщений R3; кожний з R11 незалежно являє собою галоген, С1-12алкіл, С1-12алкокси, С3-12циклоалкіл, С6-12арил, 3-12-членну гетероаліциклічну групу, 5-12-членний гетероарил, -О-С1-12алкіл, -О-(СН2)nС312циклоалкіл, -О-(СН2)nС6-12арил, -О-(СН2)n(3-12членну гетероаліциклічну групу), -О-(СН2)n(5-12членний гетероарил) або -CN, і кожний з атомів водню в R11 необов'язково заміщений галогеном, ОН, -CN, -С1-12алкілом, що може бути частково або повністю галогенованим, -O-C1-12алкілом, що може бути частково або повністю галогенованим, -CO, -SO або -SO2; R12 являє собою водень, галоген, С1-12алкіл, С2-12алкеніл, С2-12алкініл, С3-12циклоалкіл, С6-12арил, 3-12-членну гетероаліциклічну групу, 512-членний гетероарил, -S(O)m R4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 або -C(O)NR4R5, і кожний з атомів водню в R12 необов'язково заміщений R3; кожний з R13 незалежно являє собою галоген, С112алкіл, С2-12алкеніл, С2-12алкініл, С3-12циклоалкіл, С6-12арил, 3-12-членну гетероаліциклічну групу, 512-членний гетероарил, -S(O)m R4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nOR4, -(CR6R7)nC(O)NR4R5, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5, -C(O)NR4R5, -(CR6R7)n(3-12-члeннy гетероаліциклічну групу), -(CR6R7)n(С3-12циклоалкіл), -(CR6R7)n(C6-12арил), -(CR6R7)n(5-12-членний гетероарил), -(CR6R7)nC(O)NR4R5 або -(CR6R7)nC(O)R4, групи R13 на сусідніх атомах можуть об'єднуватися з утворенням С6-12арилу, 5-12-членного гетероарилу, С3-12циклоалкілу або 3-12-членної гетероаліциклічної групи, і кожний з атомів водню в R13 необов'язково заміщений R3; кожний з m незалежно являє собою 0, 1 або 2; кожний з n незалежно являє собою 0, 1, 2, 3 або 4; кожний з p незалежно являє собою 1 або 2; або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват. 2. Сполука за п.1, у якій R2 являє собою водень. 3. Сполука за п.1, у якій Υ являє собою N. 4. Сполука за п.1, у якій Υ являє собою N і R2 являє собою водень. 87153 4 5. Сполука за п.1, у якій Υ являє собою CR12. 6. Сполука за п.1, у якій Υ являє собою CR12 і R12 являє собою Н. 7. Сполука за п.1, у якій R1 являє собою фуранову, тіофенову, пірольну, піролінову, піролідинову, діоксоланову, оксазольну, тіазольну, імідазольну, імідазолінову, імідазолідинову, піразольну, піразолінову, піразолідинову, ізоксазольну, ізотіазольну, оксадіазольну, триазольну, тіадіазольну, піранову, піридинову, піперидинову, діоксанову, морфолінову, дитіанову, тіоморфолінову, піридазинову, піримідинову, піразинову, піперазинову, триазинову, тритіанову, азитидинову або фенільну групу, і кожний з атомів водню в R1 необов'язково заміщений R3. 8. Сполука за п.1, у якій R1 являє собою 7-12членну гетероарильну групу з конденсованим кільцем і кожний з атомів водню в R1 необов'язково заміщений однією або декількома групами R3. 9. Сполука за п.1, у якій R1 являє собою водень. 10. Сполука за п.1, у якій R1 являє собою галоген. 11. Енантіомерно чиста сполука формули 1а R1 Cl CH3 O Cl F Y N NH2 1a, де: Y являє собою N або СН; R1 являє собою фуранову, тіофенову, пірольну, піролінову, піролідинову, діоксоланову, оксазольну, тіазольну, імідазольну, імідазолінову, імідазолідинову, піразольну, піразолінову, піразолідинову, ізоксазольну, ізотіазольну, оксадіазольну, триазольну, тіадіазольну, піранову, піридинову, піперидинову, діоксанову, морфолінову, дитіанову, тіоморфолінову, піридазинову, піримідинову, піразинову, піперазинову, триазинову, тритіанову, азитидинову або фенільну групу; і кожний з атомів водню в R1 необов'язково заміщений R3; кожний з R3 незалежно являє собою галоген, С1-12алкіл, С2-12алкеніл, С2-12алкініл, С3-12циклоалкіл, С6-12арил, 3-12-членну гетероаліциклічну групу, 5-12-членний гетероарил, -S(O)m R4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nOR4, -(CR6R7)nC(O)NR4R5, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 або C(O)NR4R5, кожний з атомів водню в R3 необов'язково заміщений R8, і групи R3 на сусідніх атомах можуть об'єднуватися з утворенням С6-12арилу, 512-членного гетероарилу, С3-12циклоалкілу або 312-членної гетероаліциклічної групи; кожний з R4, R5, R6 і R7 незалежно являє собою водень, галоген, С1-12алкіл, С2-12алкеніл, С2-12алкініл, С3-12циклоалкіл, С6-12арил, 3-12членну гетероаліциклічну групу, 5-12-членний гетероарил; або будь-які два з R4, R5, R6 і R7, зв'язані 5 з одним і тим самим атомом азоту, можуть разом з азотом, з яким вони зв'язані, об'єднуватися з утворенням 3-12-членної гетероаліциклічної групи або 5-12-членної гетероарильної групи, що необов'язково містить 1-3 додаткових гетероатоми, вибрані з N, О і S; або будь-які два з R4, R5, R6 і R7, зв'язані з одним і тим самим атомом вуглецю, можуть об'єднуватися з утворенням С3-12циклоалкільної, С6-12арильної, 3-12-членної гетероаліциклічної групи або 5-12-членної гетероарильної групи; і кожний з атомів водню в R4, R5, R6 і R7 необов'язково заміщений R8; кожний з R8 незалежно являє собою галоген, С1-12алкіл, С2-12алкеніл, С2-12алкініл, С3-12циклоалкіл, С6-12арил, 3-12-членну гетероаліциклічну групу, 5-12-членний гетероарил, -NH2, -CN, -ОН, -О-С1-12алкіл, -О-(СН2)nC3-12циклоалкіл, -О-(СН2)nС6-12арил, -О-(СН2)n(3-12-членну гетероаліциклічну групу) або -О-(СН2)n(5-12-членний гетероарил); і кожний з атомів водню в R8 необов'язково заміщений R11; кожний з R9 і R10 незалежно являє собою водень, галоген, С1-12алкіл, С3-12циклоалкіл, С6-12арил, 312-членну гетероаліциклічну групу, 5-12-членний гетероарил, -S(O)m R4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 або -C(O)NR4R5; R9 або R10 можуть об'єднуватися з кільцевим атомом А або замісником А з утворенням С3-12циклоалкільного, 3-12-членного гетероаліциклічного, С6-12арильного або 5-12-членного гетероарильного кільця, конденсованого з А; і кожний з атомів водню в R9 і R10 необов'язково заміщений R3; кожний з R11 незалежно являє собою галоген, С1-12алкіл, С1-12алкокси, С3-12циклоалкіл, С6-12арил, 3-12-членну гетероаліциклічну групу, 5-12-членний гетероарил, -О-С1-12алкіл, -О-(СН2)nС3-12циклоалкіл, -О-(СН2)nС6-12арил, -О-(СН2)n(3-12-членну гетероаліциклічну групу), -О-(СН2)n(5-12-членний гетероарил) або -CN, і кожний з атомів водню в R11 необов'язково заміщений галогеном, -ОН, -CN, -C1-12алкілом, що може бути частково або повністю галогенованим, -О-С1-12алкілом, що може бути частково або повністю галогенованим, -CO, -SO або -SO2; кожний з R13 незалежно являє собою галоген, С1-12алкіл, С2-12алкеніл, С2-12алкініл, С3-12циклоалкіл, С6-12арил, 3-12-членну гетероаліциклічну групу, 5-12-членний гетероарил, -S(O)m R4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nOR4, -(CR6R7)nC(O)NR4R5, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5, -C(O)NR4R5, -(CR6R7)n(3-12-члeннy гетероаліциклічну групу), -(CR6R7)n(C3-12циклоалкіл), -(CR6R7)n(C6-12aрил), -(CR6R7)n(5-12-члeнний гетероарил), -(CR6R7)nC(O)NR4R5 або -(CR6R7)nC(O)R4, групи R13 на сусідніх атомах можуть об'єднуватися з утворенням С6-12арильної, 5-12-членної гетероарильної, С3-12циклоалкільної або 3-12-членної 87153 6 гетероаліциклічної групи, і кожний з атомів водню в R13 необов'язково заміщений R3; кожний з m незалежно являє собою 0, 1 або 2; кожний з n незалежно являє собою 0, 1, 2, 3 або 4; кожний з p незалежно являє собою 1 або 2; або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват. 12. Енантіомерно чиста сполука, вибрана із групи, що складає з: 5-бром-3-[(R)-1-(2,6-дихлор-3фторфеніл)етокси]піразин-2-іламіну; 5-йoд-3-[(R)-l-(2,6-диxлop-3фтopфeнiл)eтoкcи]пipидин-2-iлaмiнy; 5-бром-3-[1(R)-(2,6-дихлор-3фторфеніл)етокси]піридин-2-іламіну; 4-{5-aмiнo-6-[(R)-l-(2,6-диxлop-3фтopфeнiл)eтoкcи]пipaзин-2-iл}бeнзoйнoї кислоти; (4-{5-аміно-6-[(R)-1-(2,6-дихлор-3фторфеніл)етокси]піразин-2-іл}феніл)піперазин-1ілметанону; трет-бутилового ефіру 4-(4-{5-аміно-6-[(R)-1-(2,6дихлор-3-фторфеніл)етокси]піразин-2іл}бензоїл)піперазин-1-карбонової кислоти; 3-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфеніл)етокси]-5-[4(піперазин-1-ілкарбоніл)феніл]піридин-2-аміну; 4-{6-аміно-5-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3фторфеніл)етокси]піридин-3-іл}-N-[2(диметиламіно)етил]-N-метилбензаміду; (4-{6-аміно-5-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3фторфеніл)етокси]піридин-3-іл}феніл)метанолу; 4-{6-аміно-5-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3фторфеніл)етокси]піридин-3-іл}-N-[3(диметиламіно)пропіл]-N-метилбензаміду; трет-бутил 4-(4-{6-аміно-5-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3фторфеніл)етокси]піридин-3-іл}бензоїл)піперазин1-карбоксилату; 3-[(R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфеніл)етокси]-5-[1-(1метилпіперидин-4-іл)-1Н-піразол-4-іл]піридин-2іламіну; 1-[4-(4-{6-аміно-5-[(R)-1-(2,6-дихлор-3фторфеніл)етокси]піридин-3-іл}піразол-1іл)піперидин-1-іл]-2-гідроксіетанону; 3-[(R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфеніл)етокси]-5-(1піперидин-4-іл-1Н-піразол-4-іл)піридин-2-іламіну; 3-[(R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфеніл)етокси]-5-(1піперидин-4-іл-1Н-піразол-4-іл)піридин-2-іламіну; 3-[(R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфеніл)етокси]-5-(1піперидин-4-іл-1H-піразол-4-іл)піразин-2-іламіну; 3-[(R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфеніл)етокси]-5-(1Нпіразол-4-іл)піразин-2-іламіну; 1-[4-(4-{5-аміно-6-[(R)-1-(2,6-дихлор-3фторфеніл)етокси]піразин-2-іл}піразол-1іл)піперидин-1-іл]-2-гідроксіетанону; 3-[(R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфеніл)етокси]-5-[1-(1метилпіперидин-4-іл)-1Н-піразол-4-іл]піразин-2іламіну; 1-[4-(4-{5-аміно-6-[(R)-1-(2,6-дихлор-3фторфеніл)етокси]піразин-2-іл}піразол-1іл)піперидин-1-іл]-2-диметиламіноетанону; 3-[(R)-1-(2-хлор-3,6-дифторфеніл)етокси]-5-(1піперидин-4-іл-1Н-піразол-4-іл)піридин-2-іламіну; або їх фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату. 13. Спосіб лікування аномального росту клітин у ссавців, який включає введення ссавцеві терапев 7 87153 8 тично ефективної кількості сполуки, солі, гідрату або сольвату за будь-яким із пп.1-12. 14. Спосіб за п.13, у якому аномальний ріст клітин являє собою рак. 15. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку, сіль, гідрат або сольват за будь-яким із пп.1-12 і фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід належить, у цілому, до нових хімічних сполук і способів. Більш конкретно, даний винахід представляє енантіомерно чисті аміногетероарильні сполуки, зокрема амінопіридини й амінопіразини, які мають активність протеїнтирозинкінази, і способи синтезу й застосування таких сполук. Кращі сполуки являють собою інгібітори cMet, придатні для лікування аномального росту клітин, такого як рак. Тирозинкіназний рецептор (RTK) фактора росту гепатоцитів (HGF) (c-Met або HGFR), як показано, при багатьох ракових захворюваннях людини залучається в онкогенез, розвиток пухлини з підвищеною клітинною рухливістю й інвазією, а також у метастазування [див., наприклад, Ма, Р.С., Maulik, G., Christensen, J. & Salgia, R. (2003b). Cancer Metastasis Rev, 22, 309-25; Maulik, G., Shrikhande, Α., Kijima, Т., Ma, P.C., Morrison, P.T. & Salgia, R. (2002b). Cytokine Growth Factor Rev, 13, 41-59]. c-MET (HGFR) може бути активований за допомогою надекспресії або мутацій при різних ракових захворюваннях людини, включаючи дрібноклітинний рак легенів (SCLC) [Ма, Р.С., Kijima, Т., Maulik, G., Fox, E.A., Sattler, M., Griffin, J.D., Johnson, B.E. & Salgia, R. (2003a). Cancer Res, 63, 6272-6281]. c-MET являє собою тирозинкіназу рецептора, яка кодується протоонкогеном Met і передає біологічні впливи фактора росту гепатоцитів (HGF), який згадується також як розсіюючий фактор (SF). [Jiang et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 29: 209-248 (1999)]. c-MET і HGF експресуються в численних тканинах, хоча їхня експресія звичайно обмежується в основному клітинами епітеліального й мезенхімального походження, відповідно. с-МЕТ і HGF необхідні для нормального розвитку ссавців і, як показано, є важливими при клітинній міграції, клітинній проліферації й виживанні, морфогенній диференціації й організації тривимірних трубчастих структур (наприклад, ниркових трубчастих клітин, при формуванні залоз тощо). На додаток до їхніх впливів на епітеліальні клітини, HGF/SF, як повідомляється, являють собою ангіогенний фактор, і сигналізація за допомогою с-МЕТ в ендотеліальних клітинах може індукувати багато-які із клітинних реакцій, необхідних для ангіогенезу (проліферація, рухливість, інвазія). с-МЕТ рецептор, як показано, експресується при ряді ракових захворювань людини. c-Met і його ліганд, HGF, також, як показано, спільно експресуються на підвищених рівнях при багатьох ракових захворювання людини (зокрема, при саркомах). Однак, оскільки рецептор і ліганд звичайно експресуються різними типами клітин, сигналізація за допомогою с-МЕТ найчастіше регулюється за допомогою взаємодій пухлина-строма (пухлинахазяїн). Крім того, ампліфікація, мутація і перегрупування гена с-МЕТ спостерігаються в підмножині ракових захворювань людини. Родини з мутаціями по лінії одного з батьків, які активують с-МЕТ кіназу, схильні до множини ниркових пухлин, а також до пухлин в інших тканинах. Численні дослідження корелюють експресію с-МЕТ і/або HGF/SF зі станом розвитку захворювання різних типів раку (включаючи рак легенів, товстої кишки, грудей, простати, печінки, підшлункової залози, мозку, нирок, яєчників, шлунка, шкіри й кісток). Крім того, надекспресія с-МЕТ або HGF, як показано, корелює з поганим прогнозом і результатом захворювання при ряді основних ракових захворювань людини, включаючи рак легенів, печінки, шлунка й грудей, с-МЕТ також безпосередньо бере участь у ракових захворюваннях без успішного режиму лікування, таких як рак підшлункової залози, гліома й гепатоцелюлярна карцинома. Приклади інгібіторів с-МЕТ (HGFR), їхнього синтезу й застосування можна знайти [в заявці на патент США, серійний №10/786610, озаглавленій "Aminoheteroaryl Compounds as Protein Kinase Inhibitors", зареєстрованій 26 лютого 2004 року, і у відповідній заявці на Міжнародний патент PCT/US2004/005495 з таким же заголовком, зареєстрованій 26 лютого 2004 року], описи яких включені тут як посилання у всій їхній повноті. Було б бажаним одержання нових інгібіторів сМЕТ (HGFR) і способів застосування таких інгібіторів для лікування аномального росту клітин, такого як рак. В одному з варіантів здійснення даний винахід представляє енантіомерно чисту сполуку формули 1 1 де: Υ являє собою N або CR12; R1 вибраний з водню,галогену, С6-12арилу, 512-членного гетероарилу, С3-12циклоалкілу, 3-12членної гетероаліциклічної групи, -O(CR6R7)nR4, C(O)R4, -C(O)OR4, -CN, -NO2, -S(O)m R4, -SO2NR4R5, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, -C(=NR6)NR4R5, С18алкілу, С2-8алкенілу й С2-8алкінілу; і кожний з атомів водню в R1 необов'язково заміщений однією або декількома групами R3; R2 являє собою водень, галоген, С1-12алкіл, С212алкеніл, С2-12алкініл, С3-12циклоалкіл, С6-12арил, 3-12-членну гетероаліциклічну групу, 5-12-членний гетероарил, -S(O)m R4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, 9 O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, (CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, NR4S(O)pR5 або -C(O)NR4R5, і кожний з атомів водню в R2 необов'язково заміщений R8; кожний з R3 незалежно являє собою галоген, С1-12алкіл, С2-12алкеніл, С2-12алкініл, С312циклоалкіл, С6-12арил, 3-12-членну гетероаліциклічну групу, 5-12-членний гетероарил, -S(O)m R4, SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5. -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nOR4, 6 7 4 5 (CR R )nC(O)NR R , -(CR6R7)nNCR4R5, C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 або C(O)NR4R5, кожний з атомів водню в R3 необов'язково заміщений R8, і групи R3 на сусідніх атомах можуть об'єднуватися з утворенням С6-12арилу, 512-членного гетероарилу, С3-12циклоалкілу або 312-членної гетероаліциклічної групи; кожний з R4, R5, R6 і R7 незалежно являє собою водень, галоген, С1-12алкіл, С2-12алкеніл, С212алкініл, С3-12циклоалкіл, С6-12арил, 3-12-членну гетероаліциклічну групу, 5-12-членний гетероарил; або будь-які два з R4, R5, R6 і R7, зв'язані з одним і тим самим атомом азоту, можуть разом з азотом, з яким вони зв'язані, об'єднуватися з утворенням 312-членної гетероаліциклічної групи або 5-12членної гетероарильної групи, що необов'язково містить 1-3 додаткових гетероатоми, вибрані з N, О і S; або будь-які два з R4, R5, R6 і R7, зв'язані з одним і тим самим атомом вуглецю, можуть об'єднуватися з утворенням С3-12циклоалкілу, С612арилу, 3-12-членної гетероаліциклічної групи або 5-12-членної гетероарильної групи; і кожний з атомів водню в R4, R5, R6 і R7 необов'язково заміщений R8; кожний з R8 незалежно являє собою галоген, С1-12алкіл, С2-12алкеніл, С2-12алкініл, С312циклоалкіл, С6-12арил, 3-12-членну гетероаліциклічну групу, 5-12-членний гетероарил, -NH2, -CN, ОН, -О-С1-12алкіл, -О-(СН2)nС3-12Циклоалкіл, -О(СН2)nС6-12арил, -О-(СН2)n(3-12-членну гетероаліциклічну групу) або -О-(СН2)n(5-12-членний гетероарил); і кожний з атомів водню в R8 необов'язково заміщений R11; кожний з R9 і R10 незалежно являє собою водень, галоген, С1-12алкіл, С3-12циклоалкіл, С612арил, З-12-членну гетероаліциклічну групу, 5-12членний гетероарил, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, C(O)R4, -OC(O)R4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, (CR6R7)nNCR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 або -C(O)NR4R5; R9 або R10 можуть об'єднуватися з кільцевим атомом А або замісником А з утворенням С3-12циклоалкільного, 3-12-членного гетероаліциклічного, С6-12арильного або 5-12-членного гетероарильного кільця, конденсованого з А; і кожний з атомів водню в R9 і R10 необов'язково заміщений R3; кожний з R11 незалежно являє собою галоген, С1-12алкіл, С1-12алкокси, С3-12циклоалкіл, С6-12арил, З-12-членну гетероаліциклічну групу, 5-12-членний гетероарил, -О-С1-12алкіл, -О-(СН2)nС312циклоалкіл, -О-(СН2)nС6-12арил, -О-(СН2)n(3-12членну гетероаліциклічну групу), -О-(СН2)n(5-12членний гетероарил) або -CN, і кожний з атомів 87153 10 водню в R11 необов'язково заміщений галогеном, ОН, -CN, -С1-12алкілом, який може бути частково або повністю галогенованим, -O-C1-12алкілом, який може бути частково або повністю галогенованим, CO, -SO або -SO2; R12 являє собою водень, галоген, С1-12алкіл, С2-12алкеніл, С2-12алкініл, С3-12циклоалкіл, С612арил, 3-12-членну гетероаліциклічну групу, 5-12членний гетероарил, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, (CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, 6 4 5 4 C(=NR )NR R , -NR C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 або C(O)NR4R5, і кожний з атомів водню в R12 необов'язково заміщений R3; кожний з R13 незалежно являє собою галоген, С1-12алкіл, С2-12алкеніл, С2-12алкініл, С312циклоалкіл, С6-12арил, 3-12-членну гетероаліциклічну групу, 5-12-членний гетероарил, -S(O)m R4, SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nOR4, 6 7 4 5 (CR R )nC(O)NR R , -(CR6R7)nNCR4R5, C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5, C(O)NR4R5, -(CR6R7)n(3-12-члeннy гетероаліциклічну групу), -(CR6R7)n(C3-12циклоалкіл), 6 7 (CR R )n(C6.12apил), -(CR6R7)n(5-12-члeнний гетероарил), -(CR6R7)nC(O)NR4R5 або -(CR6R7)nC(O)R4, групи R13 на сусідніх атомах можуть об'єднуватися з утворенням С6-12арилу, 5-12-членного гетероарилу, С3-12циклоалкілу або 3-12-членної гетероаліциклічної групи, і кожний з атомів водню в R13 необов'язково заміщений R3; кожний з m незалежно являє собою 0, 1 або 2; кожний з n незалежно являє собою 0, 1, 2, 3 або 4; кожний з p незалежно являє собою 1 або 2; або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват. У конкретному аспекті цього варіанта здійснення R2 являє собою водень. В іншому конкретному аспекті цього варіанта здійснення Υ являє собою N. В іншому конкретному аспекті цього варіанта здійснення Υ являє собою N і R2 являє собою водень. В іншому конкретному аспекті цього варіанта здійснення Υ являє собою CR12. В іншому конкретному аспекті цього варіанта здійснення Υ являє собою CR і R12 являє собою Н. В іншому конкретному аспекті цього варіанта здійснення, і в сполученні з будь-яким іншим конкретним аспектом, що не є несумісним, R1 являє собою фуранову, тіофенову, пірольну, піролінову, піролідинову, діоксоланову, оксазольну, тіазольну, імідазольну, імідазолінову, імідазолідинову, піразольну, піразолінову, піразолідинову, ізоксазольну, ізотіазольну, оксадіазольну, триазольну, тіадіазольну, піранову, піридинову, піперидинову, діоксанову, морфолінову, дитіанову, тіоморфолінову, піридазинову, піримідинову, піразинову, піперазинову, триазинову, тритіанову або фенільну групу, і кожний з атомів водню в R1 необов'язково заміщений однією або декількома групами R3. 11 87153 В іншому конкретному аспекті цього варіанта здійснення, і в сполученні з будь-яким іншим конкретним аспектом, що не є несумісним, R1 являє собою гетероарильну групу з конденсованим кільцем, і кожний з атомів водню в R1 необов'язково заміщений однією або декількома групами R3. В іншому конкретному аспекті цього варіанта здійснення, і в сполученні з будь-яким іншим конкретним аспектом, що не є несумісним, R1 являє собою водень. В іншому конкретному аспекті цього варіанта здійснення, і в сполученні з будь-яким іншим конкретним аспектом, що не є несумісним, R1 являє собою галоген. В іншому варіанті здійснення даний винахід представляє енантіомерно чисту сполуку формули 1а 1a де: Υ являє собою N або СН; R1 являє собою фуранову, тіофенову, пірольну, піролінову, піролідинову, діоксоланову, оксазольну, тіазольну, імідазольну, імідазолінову, імідазолідинову, піразольну, піразолінову, піразолідинову, ізоксазольну, ізотіазольну, оксадіазольну, триазольну, тіадіазольну. піранову, піридинову, піперидинову, діоксанову, морфолінову, дитіанову, тіоморфолінову, піридазинову, піримідинову, піразинову, піперазинову, триазинову, тритіанову, азитидинову або фенільну групу; і кожний з атомів водню в R1 необов'язково заміщений R3; кожний з R1 незалежно являє собою галоген, С1-12алкіл, С2-12алкеніл, С2-12алкініл, С312циклоалкіл, С6-12арил, 3-12-членну гетероаліциклічну групу, 5-12-членний гетероарил, -S(O)m R4, SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nOR4, -(CR6R7)nC(O)OR4, (CR6R7)nC(O)NR4R5, -(CR6R7)nNCR4R5, C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 або C(O)NR4R5, кожний з атомів водню в R3 необов'язково заміщений R8, і групи R3 на сусідніх атомах можуть об'єднуватися з утворенням С6-12арилу, 512-членного гетероарилу, С3-12циклоалкілу або 312-членної гетероаліциклічної групи; кожний з R4, R5, R6 і R7 незалежно являє собою водень, галоген, С1-12алкіл, С2-12алкеніл, С212алкініл, С3-12циклоалкіл, С6-12арил, 3-12-членну гетероаліциклічнy групу, 5-12-членний гетероарил; або будь-які два з R4, R5, R6 і R7, зв'язані з одним і тим самим атомом азоту, можуть разом з азотом, з яким вони зв'язані, об'єднуватися з утворенням 312-членної гетероаліциклічної групи або 5-12членної гетероарильної групи, що необов'язково містить 1-3 додаткових гетероатоми, вибрані з N, 12 О і S; або будь-які два з R4, R5, R6 і R7, зв'язані з одним і тим самим атомом вуглецю, можуть об'єднуватися з утворенням С3-12циклоалкільної, С612арильної, 3-12-членної гетероаліциклічної групи або 5-12-членної гетероарильної групи; і кожний з атомів водню в R4, R5, R6 і R7 необов'язково заміщений R8; кожний з R8 незалежно являє собою галоген, С1-12алкіл, С2-12алкеніл, С2-12алкініл, С312циклоалкіл, С6-12арил. 3-12-членну гетероаліциклічну групу, 5-12-членний гетероарил, -NH2, -CN, ОН. -О-Сі-12алкіл, -О-(СН2)nС3-12циклоалкіл, -О(СН2)nС6-12арил, -О-(СН2)n(3-12-членну гетероаліциклічну групу) або -О-(СН2)n(5-12-членний гетероарил); і кожний з атомів водню в R необов'язково заміщений R11; кожний з R9 і R10 незалежно являє собою водень, галоген, С1-12алкіл, С3-12циклоалкіл, С612арил, 3-12-членну гетероаліциклічну групу, 5-12членний гетероарил, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, C(O)R4, -OC(O)R4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, (CR6R7)nNCR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 або -C(O)NR4R5; R9 або R10 можуть об'єднуватися з кільцевим атомом А або замісником А з утворенням С3-12циклоалкільного, 3-12-членного гетероаліциклічного, С6-12арильного або 5-12-членного гетероарильного кільця, конденсованого з А; і кожний з атомів водню в R9 і R10 необов'язково заміщений R3; кожний з R11 незалежно являє собою галоген, С1-12алкіл, С1-12алкокси, С3-12циклоалкіл, С6-12арил, 3-12-членну гетероаліциклічну групу, 5-12-членний гетероарил, -О-С1-12алкіл, -O-(СН2)nС312циклоалкіл, -О-(СН2)nС6-12арил, -О-(СН2)n(3-12членну гетероаліциклічну групу), -О-(СН2)п(5-12членний гетероарил) або -CN, і кожний з атомів водню в R11 необов'язково заміщений галогеном, ОН, -CN, -С1-12алкілом, що може бути частково або повністю галогенованим, -O-C1-12алкілом, що може бути частково або повністю галогенованим, -CO, SO або -SO2; кожний з R13 незалежно являє собою галоген, С1-12алкіл, С2-12алкеніл, С2-12алкініл, С312циклоалкіл, С6-12арил, 3-12-членну гетероаліциклічну групу, 5-12-членний гетероарил, -S(O)m R4, SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nOR4, (CR6R7)nC(O)NR4R5, -(CR6R7)nNCR4R5, C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5, C(O)NR4R5, -(CR6R7)n(3-12-члeннy гетероаліциклічну групу), -(CR6R7)n(C3-12циклоалкіл), -(CR6R7)n(C6-(CR6R7)n(5-12-члeнний гетероарил), 12apил), (CR6R7)nC(O)NR4R5 або -(CR6R7)nC(O)R4, групи R13 на сусідніх атомах можуть об’єднуватися з утворенням С6-12арильної, 5-12-членної гетероарильної, С3-12циклоалкільної або 3-12-членної гетероаліциклічної групи, і кожний з атомів водню в R13 необов'язково заміщений R3; кожний з m незалежно являє собою 0, 1 або 2; кожний з n незалежно являє собою 0, 1, 2, 3 або 4; кожний з p незалежно являє собою 1 або 2; 13 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват. В іншому варіанті здійснення даний винахід передбачає енантіомерно чисту сполуку, вибрану із групи, яка складає з: 5-бром-3-[(R)-1-(2,6-дихлор-3фторфеніл)етокси]піразин-2-іламіну; 5-йод-3-[(R)-1-(2,6-дихлор-3фторфеніл)етокси]піридин-2-іламіну; 5-бром-3-[1-(R)-(2,6-дихлор-3фторфеніл)етокси]піридин-2-іламіну; 4-{5-аміно-6-[(R)-1-(2,6-дихлор-3фторфеніл)етокси]піразин-2-іл}бензойної кислоти; (4-{5-аміно-6-[(R)-1-(2,6-дихлор-3фторфеніл)етокси]піразин-2-іл}феніл)піперазин-1ілметанону; трет-бутилового ефіру 4-(4-{5-аміно-6-[(R)-1(2,6-дихлор-3-фторфеніл)етокси]піразин-2іл}бензоїл)піперазин-1-карбонової кислоти; 3-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфеніл)етокси]-5[4-(піперазин-1-ілкарбоніл)феніл]піридин-2-аміну; 4-{6-аміно-5-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3фторфеніл)етокси]піридин-3-іл}-N-[2(диметиламіно)етил]-N-метилбензаміду; (4-{6-аміно-5-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3фторфеніл)етокси]піридин-3-іл}феніл)метанолу; 4-{6-аміно-5-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3фторфеніл)етокси]піридин-3-іл}-N-[3(диметиламіно)пропіл]-N-метилбензаміду; трет-бутил 4-(4-{6-аміно-5-[(1R)-1-(2,6-дихлор3-фторфеніл)етокси]піридин-3іл}бензоїл)піперазин-1-карбоксилату; 3-[(R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфеніл)етокси]-5-[1(1-метилпіперидин-4-іл)-1Н-піразол-4-іл]піридин-2іламіну; 1-[4-(4-{6-аміно-5-[(R)-1-(2,6-дихлор-3фторфеніл)етокси]піридин-3-іл}піразол-1іл)піперидин-1-іл]-2-гідроксіетанону; 3-[(R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфеніл)етокси]-5-(1піперидин-4-іл-1Н-піразол-4-іл)піридин-2-іламіну; 3-[(R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфеніл)етокси]-5-(1піперидин-4-іл-1Н-піразол-4-іл)піридин-2-іламіну; 3-[(R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфеніл)етокси]-5-(1піперидин-4-іл-1Н-піразол-4-іл)піразин-2-іламіну; 3-[(R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфеніл)етокси]-5(1Н-піразол-4-іл)піразин-2-іламіну; 1-[4-(4-{5-аміно-6-[(R)-1-(2,6-дихлор-3фторфеніл)етокси]піразин-2-іл}піразол-1іл)піперидин-1-іл]-2-гідроксіетанону; 3-[(R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфеніл)етокси]-5-[1(1-метилпіперидин-4-іл)-1Н-піразол-4-іл]піразин-2іламіну; 1-[4-(4-{5-аміно-6-[(R)-1-(2,6-дихлор-3фторфеніл)етокси]піразин-2-іл}піразол-1іл)піперидин-1-іл]-2-диметиламіноетанону; 3-[(R)-1-(2-хлор-3,6-дифторфеніл)етокси]-5-(1піперидин-4-іл-1Н-піразол-4-іл)піридин-2-іламіну; або їх фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату. В іншому варіанті здійснення даний винахід представляє фармацевтичну композицію, яка містить кожну із сполук за даним винаходом й фармацевтично прийнятний носій. Приклади таких композицій описуються нижче. 87153 14 Кращі сполуки за даним винаходом включають сполуки, які мають інгібіторну активність стосовно с-МЕТ, як визначено будь-яким одним або декількома параметрами з ІС50, Kі або відсотка інгібування (%І). Фахівець у даній галузі легко визначить, чи має сполука таку активність, шляхом здійснення відповідного аналізу, і описи таких аналізів показані в розділі Приклади. В одному з варіантів здійснення особливо переважні сполуки мають Kі с-МЕТ менше ніж 5мкМ або менше ніж 2мкМ, або менше ніж 1мкМ, або менше ніж 500нм, або менше ніж 200нм, або менше ніж 100нМ. В іншому варіанті здійснення особливо переважні сполуки мають інгібування с-МЕТ при 1мкМ щонайменше 10% або щонайменше 20%, або щонайменше 30%, або щонайменше 40%, або щонайменше 50%, або щонайменше 60%, або щонайменше 70%, або щонайменше 80%, або щонайменше 90%. Способи вимірювання активності c-MET/HGFR описані в прикладах. В іншому варіанті здійснення даний винахід представляє спосіб лікування аномального росту клітин у ссавців, у тому числі людини, який включає введення ссавцеві кожної з фармацевтичних композицій за даним винаходом. У конкретному варіанті здійснення кожного зі способів за даним винаходом, описаних тут, аномальний ріст клітин являє собою рак, включаючи, але не обмежуючись ними, рак легенів, рак кісток, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови або шиї, шкірну або інтраокулярну меланому, рак матки, рак яєчників, рак прямої кишки, рак анальної ділянки, рак шлунка, рак товстої кишки, рак грудей, рак матки, карциному фаллопієвих труб, карциному ендометрія, карциному шийки матки, карциному вагіни, карциному вульви. хворобу Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонкого кишечнику, рак ендокринної системи, рак щитовидної залози, рак паращитовидної залози, рак надниркових залоз, саркому м'яких тканин, рак уретри, рак пеніса, рак простати, хронічну або гостру лейкемію, лімфоцитні лімфоми, рак сечового міхура, рак нирок або сечоводів, карциному ниркових клітин, карциному ниркових мисок, новоутворення центральної нервової системи (CNS), первинну лімфому CNS, пухлини хребта, гліому стовбура мозку, аденому слизуватих або сполучення одного або декількох із зазначених вище ракових захворювань. В іншому варіанті здійснення зазначеного способу зазначений аномальний ріст клітин являє собою злоякісне проліферативне захворювання, включаючи, але не обмежуючись ними, псоріаз, злоякісну гіпертрофію простати або рестеноз. В іншому варіанті здійснення даний винахід представляє спосіб лікування розладу, опосередкованого HGFR, у ссавця, у тому числі людини, який включає введення ссавцеві кожної з фармацевтичних композицій за даним винаходом. У додаткових конкретних варіантах здійснення кожного зі способів за даним винаходом, описаних тут, спосіб додатково включає введення ссавцеві деякої кількості однієї або декількох речовин, вибраних із протипухлинних агентів, агентів проти ангіогенезу, інгібіторів передачі сигналів і антипроліферативних агентів, причому ці кількості разом є 15 ефективними при лікуванні зазначеного аномального росту клітин. Такі речовини включають ті, які описуються [в РСТ публікаціях заявок на Міжнародний патент №№WO 00/38715, WO 00/38716, WO 00/38717, WO 00/38718, WO 00/38719, WO 00/38730, WO 00/38665. WO 00/37107 і WO 00/38786], описи яких включені тут як посилання у всій їх повноті. Приклади протипухлинних агентів включають інгібітори мітозу, наприклад, похідні вінкаалкалоїдів, такі як вінбластин, вінорелбін, віндесцин і вінкристин; колхіни: алохохін, галіхондрин, Nбензоїлтриметилметиловий ефір колхіцинової кислоти, доластатин 10, майстанзин. різоксин, таксани, такі як таксол (паклітаксель), доцетаксель (таксотер), 2'-N-[3(диметиламіно)пропіл]глутарамат (похідне таксолу), тіоколхіцин, тритил-цистеїн, теніпозид, метотрексат, азатіоприн, фторурацил, цитоцин арабінозид, 2'2'-дифтордезоксицитидин (гемцитабін), адріаміцин і мітаміцин. Алкілуючі агенти, наприклад, цисплатин, карбоплатин, оксиплатин, іпроплатин, етиловий ефір N-ацетил-DL-саркозил-Lлейцину (азалей або азалекс), 1,4-циклогексадієн1,4-дикарбамінову кислоту, 2,5-біс(1-азиридиніл)3,6-діоксодіетиловий ефір (діазиквон), 1,4біс(метансульфонілокси)бутан (бісульфан або лейкосульфан) хлорозотоцин, кломезон, ціаноморфолінодоксорубіцин, циклодізон, діангідрогалактитол, фтордопан, гепсульфам, мітоміцин С, гікантеонмітоміцин С, мітозоламід, 1-(2-хлоретил)-4-(3хлорпропіл)піперазину дигідрохлорид, піперазиндіон, піпоброман, порфіроміцин, спірогідантоїнова гірчиця, тероксирон, тетраплатин, тіотепа, триетиленмеламін, урацилазотна гірчиця, біс(3мезилоксипропіл)аміну гідрохлорид, мітоміцин, нітрозосечовинні агенти, такі як циклогексилхлоретилнітрозосечовина, метилциклогексилхлоретилнітрозосечовина, 1-(2-хлоретил)-3-(2,6-діоксо-3піперидил)-1-нітрозосечовина, біс(2хлоретил)нітрозосечовина, прокарбазин, дакарбазин, сполуки, родинні азотній гірчиці, такі як мехлоретамін, циклофосфамід, іфосамід, мелфалан, хлорамбуцил, естрамустину фосфат натрію, стрептозоїн і темозоламід. Антиметаболіти ДНК, наприклад, 5-фторурацил, цитозин-арабінозид, гідроксисечовина, 2-[(3-гідрокси-2піринодиніл)метилен]гідразинкарботіоамід, дезоксифторуридин, 5-гідрокси-2-формілпіридин тіосемікарбазон, альфа-2'-дезокси-6-тіогуанозин. афідиколін гліцинат, 5-азадезоксицитидин, бетатіогуанін дезоксирибозид, циклоцитидин, гуаназол, інозин глікодіальдегід, макбецин II, піразолімідазол, кладрибін, пентостатин, тіогуанін, меркаптопурин, блеоміцин, 2-хлордезоксіаденозин, інгібітори тимідилатсинтази, такі як ралтитрексед і пеметрексед динатрій, клофарабін, флоксуридин і флударабін. Антиметаболіти ДНК/РНК, наприклад, L-аланозин, 5-азацитидин, ацивіцин, аміноптерин і їхні похідні, такі як N-[2-хлор-5-[[(2,4-діаміно-5метил-6-хіназолініл)метил]аміно]бензоїл]-Lаспарагінова кислота, N-[4-[[(2,4-діаміно-5-етил-6хиназолініл)метил]аміно]бензоїл]-L-аспарагінова кислота, N-[2-хлор-4-[[(2,4діаміноптеридиніл)метил]аміно]бензоїл]-L 87153 16 аспарагінова кислота, розчинний антифол Бейкера, дихлораліл лавсон, бреквінар, фтораф, дигідро-5-азацитидин, метотрексат, тетранатрієва сіль N-(фосфоноацетил)-L-аспарагінової кислоти, півразофуран, триметрексат, плікаміцин, актиноміцин D. криптофіцин, і аналоги, такі як криптофіцин-52, або, наприклад, один із кращих антиметаболітів, описаних у [заявці на Європейський патент №239362], такий як N-(5-[N-(3,4-дигідро-2-метил-4оксохіназолін-6-ілметил)-N-метиламіно]-2-теноїл)L-глутамінова кислота; інгібітори факторів росту; інгібітори клітинного циклу: інтеркалюючі антибіотики, наприклад, адріаміцин і блеоміцин; білки, наприклад, інтерферон; і антигормони, наприклад, антиестрогени, такі як Nolvadex™ (тамоксифен) або, наприклад, антиандрогени, такі як Casodex™ (4'-ціано-3-(4-фторфенілсульфоніл)-2-гідрокси-2метил-3'-(трифторметил)пропіонанілід). Таке спільне лікування може досягатися одночасним, послідовним або окремим дозуванням індивідуальних компонентів лікування. Агенти проти ангіогенезу включають інгібітори ММР-2 (матриксної металопротеїнази 2), інгібітори ММР-9 (матриксної металопротеїнази 9) і інгібітори СОХ-ІІ (циклооксигенази II). Приклади придатних для використання інгібіторів СОХ-ІІ включають CELEBREX™ (алекоксиб), вальдекоксиб і рофекоксиб. Приклади придатних для використання інгібіторів матриксної металопротеїнази описані в [заявках на Міжнародний патент WO 96/33172 (опублікованій 24 жовтня 1996 року), WO 96/27583 (опублікованій 7 березня 1996 року), у заявці на Європейський патент №97304971.1 (зареєстрованій 8 липня 1997 року), заявці на Європейський патент №99308617,2 (зареєстрованій 29 жовтня 1999 року), у заявках на Міжнародний патент WO 98/07697 (опублікованій 26 лютого 1998 року), WO 98/03516 (опублікованій 29 січня 1998 року), WO 98/34918 (опублікованій 13 серпня 1998 року), WO 98/34915 (опублікованій 13 серпня 1998 року), WO 98/33768 (опублікованій 6 серпня 1998 року), WO 98/30566 (опублікованій 16 липня, 1998), у публікації Європейського патенту 606046 (опублікованій 13 липня 1994 року), у публікації Європейського патенту 931788 (опублікованій 28 липня 1999 року), у заявках на Міжнародний патент WO 90/05719 (опублікованій 31 травня 1990 року), WO 99/52910 (опублікованій 21 жовтня 1999 року), WO 99/52889 (опублікованій 21 жовтня, 1999 року), WO 99/29667 (опублікованій 17 червня 1999 року), РСТ заявці на Міжнародний патент №РСТ/ІВ98/01113 (зареєстрованій 21 липня 1998 року), у заявці на Європейський патент №99302232.1 (зареєстрованій 25 березня 1999 року), заявці на патент Великобританії номер 9912961.1 (зареєстрованій 3 червня 1999 року), у тимчасовій заявці на патент Сполучених Штатів №60/148464 (зареєстрованій 12 серпня 1999 року), у патенті Сполучених Штатів Америки 5863949 (виданому 26 січня 1999 року), у патенті Сполучених Штатів Америки 5861510 (виданому 19 січня 1999 року) і в публікації Європейського патенту 780386 (опублікованій 25 червня 1997 року), всі вони включені тут як посилання у всій їхній повноті. Кращі інгібітори ММР-2 і ММР-9 являють собою такі, які не мають активність інгібу 17 вання ММР-1 або мають невелику активність. Більш переважними є ті, які селективно інгібують ММР-2 і/або ММР-9 стосовно інших матриксних металопротеїназ (тобто ММР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12 і ММР-13). Приклади інгібіторів ММР включають AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 і наступні сполуки: 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл]-(1гідроксикарбамоїлциклопентил)аміно]пропіонову кислоту; гідроксіамід 3-екзо-3-[4-(4фторфенокси)бензолсульфоніламіно]-8оксабіцикло[3.2.1]октан-3-карбонової кислоти; гідроксіамід (2R,3R)-1-[4-(2-хлор-4фторбензилокси)бензолсульфоніл]-3-гідрокси-3метилпіперидин-2-карбонової кислоти; гідроксіамід 4-[4-(4фторфенокси)бензолсульфоніламіно]тетрагідропіран-4карбонової кислоти; 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл]-(1гідроксикарбамоїлциклобутил)аміно]пропіонову кислоту; гідроксіамід 4-[4-(4хлорфенокси)бензолсульфоніламіно]тетрагідропіран-4карбонової кислоти; гідроксіамід 3-[4-(4хлорфенокси)бензолсульфоніламіно]тетрагідропіран-3карбонової кислоти; гідроксіамід (2R,3R)-1-[4-(4-фтор-2метилбензилокси)бензолсульфоніл]-3-гідрокси-3метилпіперидин-2-карбонової кислоти; 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл]-(1гідроксикарбамоїл-1-метилетил)аміно]пропіонову кислоту; 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл]-(4гідроксикарбамоїлтетрагідропіран-4іл)аміно]пропіонову кислоту; гідроксіамід 3-екзо-3-[4-(4хлорфенокси)бензолсульфоніламіно]-8оксабіцикло[3.2.1]октан-3-карбонової кислоти; гідроксіамід 3-ендо-3-[4-(4фторфенокси)бензолсульфоніламіно]-8оксабіцикло[3.2.1]октан-3-карбонової кислоти і гідроксіамід 3-[4-(4фторфенокси)бензолсульфоніламіно]тетрагідрофуран-3карбонової кислоти; і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати й гідрати. Приклади інгібіторів передачі сигналів включають агенти, які можуть інгібувати реакції EGFR (рецептор епідермального фактора росту), такі як антитіла EGFR, антитіла EGF, і молекули, які є інгібіторами EGFR; інгібітори VEGF (ендотеліального фактора росту судин); і інгібітори рецептора еrbВ2, такі як органічні молекули або антитіла, які можуть зв'язуватися з рецептором еrbВ2, наприклад, HERCEPTIN™ (Genentech, Inc. of South San Francisco, California, USA). Інгібітори EGFR описані, наприклад, у [заявках на міжнародний патент WO 95/19970 (опублікова 87153 18 ній 27 липня 1995 року), WO 98/14451 (опублікованій 9 квітня 1998 року), WO 98/02434 (опублікованій 22 січня 1998 року) і в патенті Сполучених Штатів Америки 5747498 (виданому 5 травня 1998 року)]. EGFR-інгібуючі агенти включають, але не обмежуються ними, моноклональні антитіла С225 і анти-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated of New York, New York, USA), сполуки ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, USA) і OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) і токсин злиття EGF (Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusetts). Інгібітори VEGF, наприклад, SU-5416 і SU6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA), також можуть бути об'єднані або уведені разом з композицією. Інгібітори VEGF описані, наприклад, у [заявці на Міжнародний патент WO 99/24440 (опублікованій 20 травня 1999 року), РСТ заявці на Міжнародний патент РСТ/ІВ99/00797 (зареєстрованій 3 травня, 1999 року), у заявках на Міжнародний патент WO 95/21613 (опублікованій 17 серпня 1995 року), WO 99/61422 (опублікованій 2 грудня 1999 року), у патенті Сполучених Штатів Америки 5834504 (виданому 10 листопада 1998 року), у заявці на Міжнародний патент WO 98/50356 (опублікованій 12 листопада 1998 року), у патенті Сполучених Штатів Америки 5883113 (виданому 16 березня 1999 року), у патенті Сполучених Штатів Америки 5886020 (виданому 23 березня 1999 року), у патенті Сполучених Штатів Америки 5792783 (виданому 11 серпня 1998 року), у заявках на Міжнародний патент WO 99/10349 (опублікованій 4 березня 1999 року), WO 97/32856 (опублікованій 12 вересня 1997 року). WO 97/22596 (опублікованій 26 червня 1997 року), WO 98/54093 (опублікованій 3 грудня 1998 року), WO 98/02438 (опублікованій 22 січня 1998 року), WO 99/16755 (опублікованій 8 квітня 1999 року) і WO 98/02437 (опублікованій 22 січня 1998 року)], всі вони включені тут як посилання у всій їхній повноті. Інші приклади деяких специфічних інгібіторів VEGF являють собою ІМ862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); анти-VEGF моноклональне антитіло бевацизумаб (Genentech, Inc. of South San Francisco, California); і ангіозим, синтетичний рибозим від Ribozyme (Boulder, Colorado) і Chiron (Emeryville, California). Інгібітори рецептора erbB2, такі як GW-282974 (Glaxo Wellcome ріс), і моноклональні антитіла AR209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA) і 2В-1 (Chiron), можуть бути уведені в сполученні з композицією. Такі інгібітори еrbВ2 включають ті, які описані в [заявках на Міжнародний патент WO 98/02434 (опублікованій 22 січня 1998 року), WO 99/35146 (опублікованій 15 липня 1999 року), WO 99/35132 (опублікованій 15 липня 1999 року), WO 98/02437 (опублікованій 22 січня 1998 року), WO 97/13760 (опублікованій 17 квітня 1997 року), WO 95/19970 (опублікованій 27 липня 1995 року), у патенті Сполучених Штатів Америки 5587458 (виданому 24 грудня 1996 року) і у патенті Сполучених Штатів Америки 5877305 (виданому 2 березня 1999 року), кожний з яких включений тут 19 як посилання у всій його повноті. Інгібітори рецептора еrbВ2, які придатні для використання в даному винаході, також описані в тимчасовій заявці на патент Сполучених Штатів Америки №60/117341, зареєстрованій 27 січня 1999 року, і у тимчасовій заявці на патент Сполучених Штатів Америки №60/117346, зареєстрованій 27 січня 1999 року], обидві вони включені тут як посилання у всій їхній повноті. Інші антипроліферативні агенти, які можуть бути використані, включають інгібітори ферменту фарнезилпротеїнтрансферази й інгібітори тирозинкінази рецептора PDGFr, включаючи сполуки, описані й заявлені в наступних [заявках на патент Сполучених Штатів Америки: 09/221946 (зареєстрованій 28 грудня 1998 року); 09/454058 (зареєстрованій 2 грудня 1999 року); 09/501163 (зареєстрованій 9 лютого 2000 року); 09/539930 (зареєстрованій 31 березня 2000 року); 09/202796 (зареєстрованій 22 травня 1997 року); 09/384339 (зареєстрованій 26 серпня 1999 року); і 09/383755 (зареєстрованій 26 серпня 1999 року); і сполуки, описані й заявлені в наступних тимчасових заявках на патент Сполучених Штатів Америки: 60/168207 (зареєстрованій 30 листопада 1999 року); 60/170119 (зареєстрованій 10 грудня 1999 року); 60/177718 (зареєстрованій 21 січня 2000 року); 60/168217 (зареєстрованій 30 листопада 1999 року) і 60/200834 (зареєстрованій 1 травня 2000 року). Кожна із зазначених вище заявок на патент і тимчасові заявки на патент включені тут як посилання у всій їх повноті. Композиції за даним винаходом також можуть бути використані разом з іншими агентами, придатними для лікування аномального росту клітин або раку, включаючи, але не обмежуючись ними, агенти, здатні підвищувати протипухлинні імунні реакції, такі як антитіла CTLA4 (антиген цитотоксичних лімфоцитів 4), і інші агенти, здатні блокувати CTLA4; і антипроліферативні агенти, такі як інші інгібітори фарнезилпротеїнтрансферази. Специфічні антитіла CTLA4, які можуть бути використані в даному винаході, включають ті, які описані в тимчасовій заявці на патент Сполучених Штатів Америки 60/113647 (зареєстрованій 23 грудня 1998 року), яка включена тут як посилання у всій її повноті. Визначення Якщо не затверджується інше, наступні терміни, використовувані в описі й формулі винаходу, мають значення, обговорювані нижче. Змінні, визначені в даному розділі, такі як R, Χ, n і тому подібні, призначені для згадування тільки в даному розділі, і не розглядаються як такі, що мають таке ж значення, яке може використовуватися поза даним розділом визначень. Крім того, багато які групи, визначені тут, можуть бути необов'язково заміщені. Перерахування в даному розділі визначень типових замісників є зразковим і не призначене для обмеження замісників, визначених де-небудь ще в даному описі й формулі винаходу. «Алкіл» належить до насиченого аліфатичного вуглеводневого радикала, який включає групи із прямим ланцюгом і розгалуженим ланцюгом з 1-20 атомів вуглецю, переважно з 1-12 атомів вуглецю, 87153 20 більш переважно 1-8 атомів вуглецю або 1-6 атомів вуглецю, або 1-4 атомів вуглецю. «Нижчий алкіл» належить конкретно до алкільної групи з 1-4 атомами вуглецю. Приклади алкільних груп включають метил, етил, пропіл, 2-пропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил тощо. Алкіл може бути заміщеним або незаміщеним. Типові групи замісників включають циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероаліциклічну групу, гідрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкілтіо, арилтіо, ціано, галоген, карбоніл, тіокарбоніл, О-карбаміл, N-карбаміл, Отіокарбаміл, N-тіокарбаміл, С-амідо, Ν-амідо, Скарбокси, О-карбокси, нітро, силіл, аміно й -NRxRy, де Rx і Ry незалежно вибрані із групи, яка складається з водню, алкілу, циклоалкілу, арилу, карбонілу, ацетилу, сульфонілу, трифторметансульфонілу, й об'єднані в п'яти- або шестичленне гетероаліциклічне кільце. «Циклоалкіл» належить до 3-8-членного вуглецевого моноциклічного кільця, вуглецевого 5членного/6-членного або 6-членного/6-членного конденсованого біциклічного кільця, або до поліциклічної конденсованої групи («конденсована» кільцева система означає, що кожне кільце в системі ділить сусідню пару атомів вуглецю з будьяким іншим кільцем у системі), де одне або декілька кілець можуть містити один або декілька подвійних зв'язків, але жодне з кілець не має повністю сполученої системи π-електронів. Прикладами, без обмеження, циклоалкільних груп є циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексадієн, адамантан, циклогептан, циклогептатриєн тощо. Циклоалкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Типові групи замісника включають алкіл, арил, гетероарил, гетероаліцикл. гідрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкілтіо, арилтіо, ціано, галоген, карбоніл, тіокарбоніл, С-карбокси, О-карбокси, О-карбаміл, Nкарбаміл, С-амідо, N-амідо, нітро, аміно й -NRxRy, з Rx і R\ визначеними вище. Ілюстративні приклади циклоалкілу одержують, але не обмежуються ними, з наступних груп: 21 «Алкеніл» належить до алкільної групи, як визначено в даному описі, яка складається щонайменше із двох атомів вуглецю й щонайменше одного подвійного зв'язку вуглець-вуглець. Типові приклади включають, але не обмежуються ними, етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 1-, 2- або 3-бутеніл тощо. «Алкініл» належить до алкільної групи, як визначено в даному описі, яка складається щонайменше із двох атомів вуглецю й щонайменше одного потрійного зв'язку вуглець-вуглець. Типові приклади включають, але не обмежуються ними, етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1-, 2- або 3-бутиніл тощо. «Арил» належить до вуглецевих моноциклічних груп або поліциклічних груп з конденсованими кільцями з 6-12 атомів вуглецю, які мають повністю сполучену систему π-електронів. Прикладами, без обмеження, арильних груп є феніл, нафталеніл і антраценіл. Арильна група може бути заміщеною або незаміщеною. Типові замісники включають галоген, тригалогенметил, алкіл, гідрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкілтіо, арилтіо, ціано, нітро, карбоніл, тіокарбоніл, С-карбокси, Окарбокси, О-карбаміл, N-карбаміл, О-тіокарбаміл, N-тіокарбаміл, С-амідо, N-амідо, сульфініл, сульфоніл, аміно й -NRxRy, з Rx і Ry, визначеними вище. 87153 22 «Гетероарил» належить до моноциклічної групи або групи з конденсованими кільцями з 5-12 кільцевих атомів, яка містить один, два, три або чотири кільцевих гетероатоми, вибрані з N, О і S, інші кільцеві атоми являють собою С, і, на додаток до цього, має повністю сполучену систему πелектронів. Прикладами, без обмеження, незаміщених гетероарильних груп є пірол, фуран, тіофен, імідазол, оксазол, тіазол, піразол, піридин, піримідин, хінолін, ізохінолін, пурин, тетразол, триазин і карбазол. Гетероарильна група може бути заміщеною або незаміщеною. Типові замісники включають алкіл, циклоалкіл, галоген, тригалогенметил, гідрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкілтіо, арилтіо, ціано, нітро, карбоніл, тіокарбоніл, сульфонамідо, С-карбокси, О-карбокси, сульфініл, сульфоніл, О-карбаміл, N-карбаміл, О-тіокарбаміл, N-тіокарбаміл, С-амідо, N-амідо, аміно й –NRxRy, з Rx і Ry, визначеними вище. Фармацевтично прийнятний гетероарил являє собою такий, котрий є досить стабільним для приєднання до сполуки за даним винаходом, приготування у вигляді фармацевтичної композиції й наступного введення пацієнтові, який цього потребує. Приклади типових моноциклічних гетероарильних груп включають, але не обмежуються ними: 23 87153 24 25 Термін «гетероаліциклічна» або «гетероцикл» належить до моноцикличної групи або групи з конденсованими кільцями, яка має в кільці (кільцях) від 3 до 12 кільцевих атомів, у якій один або два кільцевих атоми є гетероатомами, вибраними з N, О і S(O)n (де n дорівнює 0, 1 або 2), а інші кільцеві 87153 26 атоми являють собою С. Кільця можуть також мати один або декілька подвійних зв'язків. Однак кільця не повинні мати повністю сполучену систему π-електронів. Приклади придатних насичених гетероаліциклічних груп включають, але не обмежуються ними: 27 87153 28 Приклади придатних частково ненасичених гетероаліциклічних груп включають, але не обмежуються ними: Група гетероциклу необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галогену, нижчого алкілу, нижчого алкілу, заміщеного карбоксигрупою, складноефірною гідроксигрупою або моно- або діалкіламіногрупою. «Гідрокси» належить до групи -ОН. «Алкокси» належить як до -О-(алкільної), так і до -О-(незаміщеної циклоалкільної) групи. Типові приклади включають, але не обмежуються ними, метокси, етокси, пропокси, бутокси, циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси тощо. «Галогеналкокси» належить до -О(галогеналкільної) групи. Типові приклади включають, але не обмежуються ними, трифторметокси, трибромметокси тощо. «Арилокси» належить до -О-арильної або -Огетероарильної групи, як визначено в даному описі. Типові приклади включають, але не обмежуються ними, фенокси, піридинілокси, фуранілокси, тієнілокси, піримідинілокси, піразинілокси тощо, і їхні похідні. «Меркапто» належить до групи -SH. 29 «Алкілтіо» належить до -S-(алкільної) або -S(незаміщеної циклоалкільної) групи. Типові приклади включають, але не обмежуються ними, метилтіо, етилтіо, пропілтіо, бутилтіо, циклопропілтіо, циклобутилтіо, циклопентилтіо, циклогексилтіо тощо. «Арилтіо» належить до -S-арильної або -Sгетероарильної групи, як визначено в даному описі. Типові приклади включають, але не обмежуються ними, фенілтіо, піридинілтіо, фуранілтіо, тієнілтіо, піримідинілтіо тощо, і їхні похідні. «Ацил» або «карбоніл» належить до групи C(O)R", де R" вибраний із групи, яка складається з водню, нижчого алкілу, тригалогенметилу, незаміщеного циклоалкілу, арилу, необов'язково заміщеного одним або декількома, переважно одним, двома або трьома замісниками, вибраними із групи, яка складається з нижчого алкілу, тригалогенметилу, нижчого алкокси, галогену й групи -NRxRy, гетероарилу (зв'язаного через кільцевий атом вуглецю), необов'язково заміщеного одним або декількома, переважно одним, двома або трьома, замісниками, вибраними із групи, яка складається з нижчого алкілу, тригалогеналкілу, нижчого алкокси, галогену й групи -NRxRy, і гетероаліциклу (зв'язаного через кільцевий атом вуглецю), необов'язково заміщеного одним або декількома, переважно одним, двома або трьома, замісниками, вибраними із групи, яка складається з нижчого алкілу, тригалогеналкілу, нижчого алкокси, галогену й групи NRxRy. Типові ацильні групи включають, але не обмежуються ними, ацетил, трифторацетил, бензоїл тощо. «Альдегід» належить до ацильної групи, у якій R" являє собою водень. «Тіоацил» або «тіокарбоніл» належить до групи -C(S)R" з R", визначеним вище. «Тіокарбонільна» група належить до групи C(S)R" з R", визначеним вище. «С-карбокси» група належить до групи C(O)OR", з R", визначеним вище. «О-карбокси» група належить до групи OC(O)R", з R", визначеним вище. «Складноефірна» група належить до групи C(O)OR", з R". як визначено в даному описі, за винятком того, що R" не може бути воднем. «Ацетильна» група належить до групи С(О)СН3. «Галогенова» група належить до фтору, хлору, брому або йоду, переважно фтору або хлору. «Тригалогенметильна» група належить до метальної групи, яка має три галогенових замісники, таких як трифторметильна група. «Ціано» належить до групи -C=N. «Сульфінільна» група належить до групи S(O)R", де, на доповнення до визначеного вище, R" може також бути гідроксигрупою. «Сульфонільна» група належить до групи S(O)2R", де, на доповнення до визначеного вище, R'" може також бути гідроксигрупою. «S-сульфонамідо» належить до групи S(O)2NRxRy, з Rx і Ry визначеними вище. «N-сульфонамідо» належить до групи NRXS(O)2Ry, з Rx і Ry, визначеними вище. 87153 30 «О-карбамільна» група належить до групи OC(O)NRxRy, з Rx і Ry, визначеними вище. «N-карбаміл» належить до групи RyOC(O)NRx-, з Rx і Ry визначеними вище. «О-тіокарбаміл» належить до групи OC(S)NRxRy, з Rx і Ry, визначеними вище. «N-тіокарбаміл» належить до групи RyOC(S)NRx-, з Ry і Rx, визначеними вище. «Аміно» належить до групи -NRxRy, де Rx і Ry обидва являють собою водень. «С-амідо» належить до групи -C(O)NRxRy, з Rx y і R , визначеними вище. «N-амідо» належить до групи RxC(O)NRy-, з Rx і Ry, визначеними вище. «Нітро» належить до групи -NO2. «Галогеналкіл» означає алкіл, переважно нижчий алкіл, який заміщений одним або декількома однаковими або різними атомами галогену, наприклад, -СН2СI, -CF3, -CH2CF3, -СН2ССI3 тощо. «Гідроксіалкіл» означає алкіл, переважно нижчий алкіл, який заміщений одним, двома або трьома гідроксигрупами; наприклад, гідроксиметил, 1або 2-гідроксіетил, 1,2-, 1,3або 2,3дигідроксипропіл тощо. «Аралкіл» означає алкіл, переважно нижчий алкіл, який заміщений арильною групою, як визначено вище: наприклад, -СН2феніл, -(СН2)2феніл, (СН2)3феніл, СН3СН(СН3)СН2феніл тощо, і їхні похідні. «Гетероаралкільна» група означає алкіл, переважно нижчий алкіл, який заміщений гетероарильною групою; наприклад, -СН2піридиніл, (СН2)2піримідиніл, -(СН2)3імідазоліл тощо, і їхні похідні. «Моноалкіламіно» означає радикал -NHR, де R являє собою алкільну або незаміщену циклоалкільну групу; наприклад, метиламіно, (1метилетил)аміно, циклогексиламіно тощо. «Діалкіламіно» означає радикал -NRR, де кожний з R незалежно являє собою алкільну або незаміщену циклоалкільну групу; диметиламіно, діетиламіно, (1-метилетил)етиламіно, циклогексилметиламіно, циклопентилметиламіно тощо. «Необов'язковий» або «необов'язково» означає, що описувана далі подія або обставина може, але не повинна обов'язково здійснюватися, і що опис включає випадки, де подія або обставина здійснюється, і випадки, у яких цього не відбувається. Наприклад, «гетероциклічна група, необов'язково заміщена алкільною групою», означає, що алкіл може, але не повинен обов'язково бути присутнім, і що опис включає ситуації, коли гетероциклічна група заміщена алкільною групою, і ситуації, коли гетероциклічна група не заміщена алкільною групою. «Фармацевтична композиція» належить до суміші однієї або декількох сполук, описаних тут, або їх фізіологічно/фармацевтично прийнятних солей, сольватів, гідратів або проліків, з іншими хімічними компонентами, такими як фізіологічно/фармацевтично прийнятні носії й ексципієнти. Метою фармацевтичної композиції є полегшення введення сполуки в організм. 31 Як тут використовується, «фізіологічно/фармацевтично прийнятний носій» належить до носія або розріджувача, який не викликає значного подразнення для організму й не погіршує біологічної активності й властивостей уведеної сполуки. «Фармацевтично прийнятний ексципієнт» належить до інертної речовини, яку додають до фармацевтичної композиції для додаткового полегшення введення сполуки. Приклади, без обмеження, ексципієнтів включають карбонат кальцію, фосфат кальцію, різні цукри й типи крохмалю, похідні целюлози, желатин, рослинні олії й поліетиленгліколі. Як тут використовується, термін «фармацевтично прийнятна сіль» належить до таких солей, які зберігають біологічну ефективність і властивості вихідної сполуки. Такі солі включають: (1) адитивні солі кислот, які можуть бути одержані взаємодією вільної основи вихідної сполуки з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота й перхлорна кислота тощо, або з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, щавлева кислота, (D) або (L) яблучна кислота, малеїнова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота або малонова кислота тощо; або (2) солі, утворені, коли протон кислоти, присутній у вихідній сполуці, або заміняється іоном металу, наприклад, іоном лужного металу, іоном лужноземельного металу або іоном алюмінію; або координується з органічною основою, такою як етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, трометамін, N-метилглюкамін тощо. "РК" належить до рецепторної протеїнтирозинкінази (RTK), нерецепторної або «клітинної» тирозинкінази (СТK) і серинтреонінкіназ (STK). «Модуляція» або «модулюючий» належить до зміни каталітичної активності RTK, СТK і STK. Зокрема, модулюючий належить до активування каталітичної активності RTK, СТK і STK, переважно до активування або інгібування каталітичної активності RTK, СТK і STK, залежно від концентрації сполуки або солі, для яких RTK, СТK або STK експонуються, або, більш переважно, до інгібування каталітичної активності RTK, СТK і STK. «Каталітична активність» належить до швидкості фосфорилування тирозину під впливом, безпосередньо або опосередковано, RTK і/або СТK, або фосфорилування серину й треоніну під впливом, безпосередньо або опосередковано, STK. «Контактування» належить до приведення в контакт сполуки за даним винаходом й цільової РK таким чином, що сполука може впливати на каталітичну активність РK або безпосередньо, тобто шляхом взаємодії із самою кіназою, або опосередковано, тобто шляхом взаємодії з іншою молекулою, від якої залежить каталітична активність кінази. Таке «контактування» може здійснюватися in vitro, тобто в пробірці, чашці Петрі або тому подібне. Контактування в пробірці може включати в себе тільки сполуку й РK, що представляє інтерес, 87153 32 або може включати в себе цілі клітини. Клітини можна також підтримувати або вирощувати в чашках для культур клітин і приводити в контакт із сполукою у цьому навколишньому середовищі. У цьому контексті здатність конкретної сполуки впливати на розлади, пов'язані з РK, тобто ІС50 сполуки, визначена нижче, можна визначати до спроби використання сполук in vivo з більш складними живими організмами. Для клітин поза організмом існує множина способів, і вони добре відомі фахівцям у даній галузі, контактування РK із сполуками, включаючи, але не обмежуючись ними, безпосередню мікроін'єкцію в клітину й численні методики трансмембранних носіїв. «In vitro» належить до методик, здійснюваних у штучному навколишньому середовищі, такому, наприклад, як, без обмеження, пробірка або культуральне середовище. «In vivo» належить до методик, здійснюваних у живому організмі, такому як, без обмеження, миша, щур або кролик. «Розлад, пов'язаний з РK», «розлад, обумовлений РK» і «аномальна активність РK» усе належить до стану, який відрізняється неправильною, тобто меншою або, частіше, більшою каталітичною активністю РK, де конкретна РK може являти собою RTK, СТK або STK. Неправильна каталітична активність може виникати в результаті або: (1) експресії РK у клітинах, які звичайно не експресують РK, (2) підвищеної експресії РK, що приводить до небажаної проліферації, диференціації й/або росту клітин, або (3) зменшення експресії РK, що приводить до небажаних скорочень проліферації, диференціації й/або росту клітин. Надактивність РK належить або до ампліфікації кодування гена конкретної РK, або до продукування рівня активності РK, що може корелювати з розладом, пов'язаним із проліферацією, диференціацією й/або ростом клітин (тобто коли рівень РK збільшується, тяжкість одного або декількох симптомів клітинного розладу збільшується). Недостатня активність є, зрозуміло, зворотною, коли тяжкість одного або декількох симптомів клітинного розладу збільшується, коли рівень активності РK зменшується. «Лікувати», «лікувальний» і «лікування» належить до способу ослаблення або усунення опосередковуваного РK клітинного розладу й/або пов'язаних з ним симптомів. По відношенню конкретно до раку, ці терміни просто означають, що ймовірність виживання індивідуума, що страждає на рак, збільшиться, або що один або кілька симптомів захворювання зменшаться. «Організм» належить до будь-якої живої істоти, яка складається щонайменше з однієї клітини. Живий організм може бути настільки простим, наприклад, як окрема еукаріотична клітина, або настільки складним, як ссавець, включаючи людську істоту. «Терапевтично ефективна кількість» належить до такої кількості сполуки, що вводиться, яка буде полегшувати певною мірою один або кілька симптомів розладу, що підлягає лікуванню. Стосовно лікування раку терапевтично ефективна кількість належить до такої кількості, яка має щонайменше один з наступних впливів: 33 (1) зменшує розмір пухлини; (2) інгібує (тобто сповільнює певною мірою, переважно зупиняє) метастазування пухлини; (3) інгібує певною мірою (тобто сповільнює певною мірою, переважно зупиняє) ріст пухлини, і (4) полегшує певною мірою (або, переважно, усуває) один або кілька симптомів, пов'язаних з раком. «Моніторинг» означає спостереження або детектування ефекту контактування сполуки із клітиною, яка експресує конкретну РK. Спостережуваний або детектований вплив може являти собою зміну клітинного фенотипу, каталітичної активності РK або зміну взаємодії РK із природним партнером по зв'язуванню. Методики спостереження або детектування таких впливів добре відомі в даній галузі. Вплив вибирають зі зміни або відсутності зміни клітинного фенотипу, зміни або відсутності зміни каталітичної активності зазначеної протеїнкінази, або зміни або відсутності зміни взаємодії зазначеної протеїнкінази із природним партнером по зв'язуванню в кінцевому аспекті даного винаходу. «Клітинний фенотип» належить до зовнішнього вигляду клітини або тканини, або до біологічної функції клітини або тканини. Прикладами, без обмеження, клітинного фенотипу є розмір клітин, ріст клітин, проліферація клітин, диференціація клітин, виживаність клітин, апоптоз і споживання й використання живильних речовин. Такі фенотипічні характеристики вимірюють за допомогою методик, добре відомих у даній галузі. «Природний партнер по зв'язуванню» належить до поліпептиду, який зв'язується з конкретною РK у клітині. Природні партнери по зв'язуванню можуть відігравати роль у поширенні сигналу, опосередковуваному РK, у процесі передачі сигналу. Зміна взаємодії природного партнера по зв'язуванню з РK може проявлятися сама по собі як підвищена або знижена концентрація комплексу РK/природний партнер по зв'язуванню й, у результаті, у спостережуваній зміні здатності РK до опосередковування передачі сигналу. Як використовується в даному описі, терміни «оптично чистий», «енантіомерно чистий», «чистий енантіомер» і «оптично чистий енантіомер» означають композицію, яка містить один енантіомер сполуки й по суті не містить протилежного енантіомера сполуки. Типова оптично чиста сполука містить більше ніж приблизно 80мас.% одного енантіомера сполуки й менше ніж приблизно 20мас.% протилежного енантіомера сполуки, більш переважно, більше ніж приблизно 90мас.% одного енантіомера сполуки й менше ніж приблизно 10мас.% протилежного енантіомера сполуки, ще більш переважно, більше ніж приблизно 95мас.% одного енантіомера сполуки й менше ніж приблизно 5мас.% протилежного енантіомера сполуки й найбільше переважно, більше ніж приблизно 97мас.% одного енантіомера сполуки й менше ніж приблизно 3мас.% протилежного енантіомера сполуки. Загальні схеми синтезу сполук за даним винаходом можна знайти в розділі Приклади. 87153 34 Деякі із загальних методик показані у зв'язку із синтезом сполук, де залишок 1-(2,6-дихлор-3фторфеніл)етокси являє собою чистий (R)-ізомер, а деякі показані у зв'язку із сполуками, де зазначений залишок являє собою рацемічну суміш. Необхідно зрозуміти, що методики можуть бути використані тут для одержання рацемічних сполук або енантіомерно чистих (R)-ізомерів шляхом вибору відповідної рацемічної або енантіомерно чистої вихідної речовини. Методики, показані тут, можуть бути використані для одержання різноманітних енантіомерно чистих сполук шляхом вибору відповідної енантіомерно чистої вихідної речовини. На доповнення до сполук, показаних тут, даний винахід також представляє енантіомерно чисті сполуки, що відповідають сполукам 3-[1-(2,6-дихлор-3фторфеніл)етокси]піридин-2-іламіну й 3-[1-(2,6дихлор-3-фторфеніл)етокси]піразин-2-іламіну, показаним у [заявці на патент США, серійний №10/786610 (PCT/US2004/005495); у заявці на патент СІЛА, серійний № якої повинен бути привласнений, справа номер PC 32546, зареєстрованій 26 серпня 2004 року й озаглавленій "PyrazoloSubstituted Aminoheteroaryl Compounds as Protein Kinase Inhibitors"; і в заявці на патент США, серійний №якої повинен бути привласнений, справа номер PC 32548, зареєстрованій 26 серпня 2004 року й озаглавленій "Aminoheteroaryl Compounds as Protein Kinase Inhibitors"]. Описи цих документів включені тут як посилання у всій їхній повноті. Якщо не зазначено іншого, у даному описі всі посилання на сполуки за даним винаходом включають посилання на їхні солі, сольвати, гідрати й комплекси, і на їхні сольвати, гідрати й комплекси їхніх солей, включаючи їхні поліморфи, стереоізомери й ізотопно-мічені версії. Фармацевтично прийнятні солі включають адитивні солі кислот і основ (включаючи дисолі). Відповідні адитивні солі кислоти одержують із кислот, які утворюють нетоксичні солі. Приклади включають ацетатні, аспартатні, бензоатні, бесилатні, бікарбонатні/карбонатні, бісульфатні/сульфатні, боратні, камсилатні, цитратні, едизилатні, езилатні, форміатні, фумаратні, глюцептатні, глюконатні, глюкуронатні, гексафторфосфатні, гібензатні, гідрохлоридні/хлоридні, гідробромідні/бромідні, гідройодидні/йодидні, ізетіонатні, лактатні, малатні, малеатні, малонатні, мезилатні, метилсульфатні, нафтилатні, 2напсилатні, нікотинатні, нітратні, оротатні, оксалатні, пальмітатні, памоатні, фосфатні/гідрофосфатні/дигідрофосфатні, сахаратні, стеаратні, сукцинатні, тартратні, тозилатні й трифторацетатні солі. Відповідні солі основ одержують із основ, які утворюють нетоксичні солі. Приклади включають солі алюмінію, аргініну, бензатину, кальцію, холіну, діетиламіну, діоламіну, гліцину, лізину, магнію, меглуміну, оламіну, калію, натрію, трометаміну й цинку. Огляд відповідних солей див. в ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH. Weinheim, 35 Germany, 2002)], опис якої включено тут як посилання у всій її повноті. Фармацевтично прийнятна сіль сполук за даним винаходом може бути легко одержана змішуванням разом розчинів сполуки й бажаної кислоти або основи, за бажанням. Сіль можна осаджувати з розчину й збирати фільтруванням або можна витягати випарюванням розчинника. Ступінь іонізації солі може змінюватися від повної іонізації до майже неіонізованої солі. Сполуки за даним винаходом можуть існувати як у несольватованих, так і в сольватованих формах. Термін «сольват» використовують тут для опису молекулярного комплексу, який містить сполуку за даним винаходом й одну або декілька фармацевтично прийнятних молекул розчинника, наприклад, етанолу. Термін «гідрат» використовується, коли розчинник являє собою воду. Фармацевтично прийнятні сольвати відповідно до даного винаходу включають гідрати й сольвати, у яких розчинник для кристалізації може бути ізотопно заміщеним, наприклад, являти собою D2O, d6ацетон, d6-ДМСО. Також включеними в обсяг даного винаходу є комплекси, такі як клатрати, комплекси включення лікарський засіб-хазяїн, де, на противагу зазначеним вище сольватам, лікарський засіб і хазяїн присутні в стехіометричних або нестехіометричних кількостях. Також включеними є комплекси лікарського засобу, які містять два або більше органічних і/або неорганічних компоненти, які можуть знаходитися в стехіометричних або нестехіометричних кількостях. Одержані комплекси можуть бути іонізованими, частково іонізованими або неіонізованими. Огляд таких комплексів див. в [J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288 by Haleblian (серпень 1975 рік)], опис якої повністю включений тут як посилання у всій її повноті. Також в обсяг даного винаходу входять поліморфи, проліки й ізомери (включаючи оптичні, геометричні й таутомерні ізомери) сполук за даним винаходом. Похідні сполук за даним винаходом, які самі по собі можуть мати низьку фармакологічну активність або не мати взагалі ніякої активності, при введенні пацієнтові можуть бути перетворені на сполуки за даним винаходом, наприклад, шляхом гідролітичного розщеплення. Такі похідні згадуються як «проліки». Додаткову інформацію із застосування проліків можна знайти в ["Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", Vol.14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) і "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. Ε Β Roche, American Pharmaceutical Association)], описи яких включені тут як посилання у всій їхній повноті. Проліки відповідно до даного винаходу можуть, наприклад, бути одержані заміною відповідних функціональних груп, які є присутніми у сполуках за даним винаходом, визначеними залишками, відомими фахівцям у даній галузі як «прозалишки», як описано, наприклад, в ["Design of Prodrugs'" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)], опис якої повністю включений тут як посилання у всій його повноті. 87153 36 Деякі приклади проліків відповідно до даного винаходу включають такі: (і) де сполука містить функціональну групу карбонової кислоти (-СООН), заміну її складним ефіром, наприклад, заміну водню (С1-С8)алкілом; (іі) де сполука містить функціональну групу спирту (-ОН), заміну її простим ефіром, наприклад, заміну водню (С1-С6)алканоїлоксиметилом; і (ііі) де сполука містить первинну або вторинну функціональну аміногрупу (-NH2 або -NHR, де R¹Η), заміну її відповідним амідом, наприклад, заміну одного або обох атомів водню (С1С10)алканоїлом. Додаткові приклади замінюваних груп відповідно до наведених вище прикладів й прикладів інших типів проліків можна знайти в зазначених вище посиланнях. Нарешті, визначені сполуки за даним винаходом можуть самі по собі діяти як проліки інших сполук за даним винаходом. Сполуки за даним винаходом, які містять один або кілька асиметричних атомів вуглецю, можуть існувати у вигляді двох або більше стереоізомерів. Коли сполука за даним винаходом містить алкенільну або алкеніленову групу, можливі геометричні цис/транс (або Ζ/Ε) ізомери. Коли сполука містить, наприклад, кетогрупу або оксимну групу, або ароматичний залишок, може виникати таутомерна ізомерія («таутомерія»). Одна сполука може демонструвати більше одного типу ізомерії. Включеними в обсяг даного винаходу є всі стереоізомери, геометричні ізомери й таутомерні форми сполук за даним винаходом, включаючи сполуки, що демонструють більше одного типу ізомерії, і суміші з однією або декількома з них. Також включеними є адитивні солі кислот або основ, де протиіон є оптично активним, наприклад, D-лактат або L-лізин, або рацемічним, наприклад, DL-тартрат або DL-аргінін. Цис/транс ізомери можна розділяти за допомогою звичайних методик, добре відомих фахівцям у даній галузі, наприклад, хроматографією й фракційною кристалізацією. Звичайні методики одержання/виділення індивідуальних енантіомерів включають хіральний синтез із відповідного оптично чистого попередника або розщеплення рацемату (або рацемату солі або похідного), з використанням, наприклад, хіральної високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). Альтернативно, рацемат (або рацемічний попередник) може взаємодіяти з відповідною оптично активною сполукою, наприклад, спиртом, або, у випадк> коли сполука містить кислотний або основний залишок, з кислотою або основою, такою як винна кислота або 1-фенілетиламін. Одержану діастереомерну суміш можна розділяти хроматографією й/або фракційною кристалізацією, і один або обидва діастереоізомери перетворити у відповідний чистий енантіомер (енантіомери) засобами, добре відомими фахівцеві в даній галузі. Хіральні сполуки за даним винаходом (і їх хіральні попередники) можуть бути одержані в енантіомернозбагаченій формі з використанням хроматографії, як правило, ВЕРХ, на асиметричній смолі 37 з рухомою фазою, що складається з вуглеводню, як правило, гептану або гексану, що містить від 0 до 50% ізопропанолу, звичайно від 2 до 20%, і від 0 до 5% алкіламіну, як правило, 0,1% діетиламіну. Концентрування елюату дає збагачену суміш. Стереоізомерні конгломерати можна розділяти за допомогою звичайних методик, відомих фахівцям у даній галузі; [див., наприклад, "Stereochemistry of Organic Compounds" by Ε. L. Eliel (Wiley, New York, 1994)], опис якої включено тут як посилання у всій його повноті. Даний винахід також включає ізотопно-мічені сполуки за даним винаходом, де один або кілька атомів замінені атомом, що має такий же атомний номер, але атомну масу або масове число, відмінне від атомної маси або масового числа, що звичайно зустрічається в природі. Приклади ізотопів, придатних для включення в сполуки за даним винаходом, включають ізотопи водню, такі як 2Н і 3Н, вуглецю, такі як 11С, 13С і 14С, хлору, такі як 36СI, фтору, такі як 18F, йоду, такі як 123І і 125І, азоту, такі як 13N і 15N, кисню, такі як 15О, 17О і 18О, фосфору, такі як 32Р, і сірки, такі як 35S. Визначені ізотопномічені сполуки за даним винаходом, наприклад, які містять радіоактивний ізотоп, є корисними при дослідженнях розподілу лікарського засобу й/або субстрату в тканинах. Радіоактивні ізотопи тритій, 3 Н і вуглець-14, 14С, є особливо придатними для цієї мети, з огляду на їхню простоту включення й прості засоби детектування. Заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, Н, може давати певні терапевтичні переваги, які виникають завдяки більшій метаболічній стабільності, наприклад, збільшений час напівжиття in vivo або зменшені вимоги до дозування, і, отже, можуть бути переважними в деяких обставинах. Заміщення ізотопами, що випускають позитрони, такими як 11 С, 18F, 15О і 13N, можуть бути корисними при дослідженнях Positron Emission Topography (PET) для вивчення розташування рецепторів субстрату. Ізотопно-мічені сполуки за даним винаходом, як правило, можуть бути одержані за допомогою звичайних методик, відомих фахівцям у даній галузі, або за допомогою способів, аналогічних тим, які тут описані, з використанням відповідного ізотопно-міченого реагенту замість неміченого реагенту, використовуваного в деяких випадках. Фармацевтично прийнятні сольвати відповідно до даного винаходу включають такі, у яких розчинник кристалізації може бути ізотопно заміщеним, наприклад D2O, d6-ацетон, d6-ДМСО. Сполуки за даним винаходом, призначені для фармацевтичного застосування, можна вводити у вигляді кристалічних або аморфних продуктів, або їхніх сумішей. Вони можуть бути одержані, наприклад, у вигляді твердих шарів, порошків або плівок такими способами, як преципітація, кристалізація, сушіння виморожуванням, сушіння розпилюванням або сушіння випарюванням. Для цієї мети може використовуватися мікрохвильове або радіочастотне сушіння. Сполуки можна вводити окремо або в сполученні з однією або декількома іншими сполуками за даним винаходом, або в сполученні з одним або декількома іншими лікарськими засобами (або у 87153 38 вигляді будь-якого їхнього сполучення). Як правило, їх будуть уводити у вигляді препарату в асоціації з одним або декількома фармацевтично прийнятними ексципієнтами. Термін «ексципієнт» використовують тут для опису будь-якого інгредієнта, відмінного від сполуки (сполук) за даним винаходом. Вибір ексципієнта буде у великій мірі залежати від таких факторів, як конкретний спосіб введення, вплив ексципієнта на розчинність і стабільність, і природа лікарської форми. Фармацевтичні композиції, придатні для доставки сполук за даним винаходом, і способи їхнього одержання будуть легко зрозумілі фахівцям у даній галузі. Такі композиції й способи їхнього одержання можуть бути знайдені, наприклад, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995), опис якого включено тут як посилання у всій його повноті. Пероральне введення Сполуки за даним винаходом можна вводити перорально. Пероральне введення може включати ковтання, так що сполука надходить у шлунковокишковий тракт, або ж може бути використане букальне або сублінгвальне введення, за допомогою якого сполука надходить у потік крові безпосередньо з ротової порожнини. Препарати, придатні для перорального введення, включають тверді препарати, такі як таблетки, капсули, що містять частинки, рідини або порошки, коржі (включаючи наповнені рідиною), жувальну гумку, мульти- і наночастинки, гелі, твердий розчин, ліпосоми, плівки (включаючи мукоадгезивні), супозиторії, спреї й рідкі препарати. Рідкі препарати включають суспензії, розчини, сиропи й еліксири. Такі препарати можуть використовуватися як наповнювачі в м'яких або твердих капсулах і, як правило, містять носій, наприклад, воду, етанол, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, метилцелюлозу або відповідну олію, і один або декілька емульгуючих агентів і/або суспендуючих агентів. Рідкі препарати можуть бути також одержані розведенням твердої речовини, наприклад, із саше. Сполуки за даним винаходом можуть бути також використані у швидкорозчинних, швидкодезінтегрованих лікарських формах, таких як ті, які описуються в [Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, Liang and Chen (2001)], опис якої включено тут як посилання у всій її повноті. Для таблеткових лікарських форм, залежно від дози, лікарський засіб може займати від 1мас.% до 80мас.% від лікарської форми, частіше від 5мас.% до 60мас.% від лікарської форми. На доповнення до лікарського засобу, таблетки звичайно містять дезінтегрант. Приклади дезінтегрантів включають натрій-крохмаль гліколят, натрійкарбоксиметилцелюлозу, кальційкарбоксиметилцелюлозу, кроскармелозу натрію, кросповідон, полівінілпіролідон, метилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, нижчу алкілзаміщену гідроксипропілцелюлозу, крохмаль, попередньо желатинізований крохмаль і альгінат натрію. Як правило, дезінтегрант буде становити від 1мас.% до 25мас.%, переважно від 5мас.% до 20мас.% від лікарської форми. 39 Сполучні, як правило, використовуються для додавання когезивних якостей таблетковому препарату. Придатні сполучні включають мікрокристалічну целюлозу, желатин, цукри, поліетиленгліколь, природні й синтетичні смоли, полівінілпіролідон, попередньо желатинізований крохмаль, гідроксипропілцелюлозу й гідроксипропілметилцелюлозу. Таблетки можуть також містити розріджувачі, такі як лактоза (моногідрат, висушений розпиленням моногідрат, безводна тощо), маніт, ксиліт, декстрозу, сахарозу, сорбіт, мікрокристалічну целюлозу, крохмаль і дигідрат двоосновного фосфату кальцію. Таблетки також можуть необов'язково включати поверхнево-активні агенти, такі як лаурилсульфат натрію й полісорбат 80, і речовини, що сприяють ковзанню, такі як діоксид кремнію й тальк. Коли вони присутні, поверхнево-активні агенти, як правило, знаходяться у кількостях від 0,2мас.% до 5мас.% таблетки, а речовини, що сприяють ковзанню, як правило, від 0,2мас.% до 1мас.% таблетки. Таблетки звичайно містять також лубриканти, такі як стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарат цинку, стеарилфумарат натрію й суміші стеарату магнію з лаурилсульфатом натрію. Лубриканти звичайно присутні в кількостях від 0,25мас.% до 10мас.%, переважно від 0,5мас.% до 3мас.% таблетки. Інші звичайні інгредієнти включають антиоксиданти, барвники, ароматизуючі агенти, консерванти й агенти, що маскують смак. Типові таблетки містять приблизно до 80мас.% лікарського засобу, приблизно від 10мас.% до приблизно 90 мас % сполучного, приблизно від 0мас.% до приблизно 85мас.% розріджувача, приблизно від 2мас.% до приблизно 10мас.% дезінтегранту й приблизно від 0,25 мас % до приблизно 10мас.% лубриканту. Таблеткові суміші можна штампувати безпосередньо або за допомогою валків, з утворенням таблеток. Таблеткові суміші або частини сумішей можна альтернативно гранулювати у вологому стані, у сухому стані або з розплаву, стверджувати із розплаву або екструдувати перед таблетуванням. Кінцевий препарат може містити один або кілька шарів і може мати або не мати покриття; або може бути інкапсульований. Приготування таблеток докладно обговорюється в ["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol.1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-Х)], опис якої повністю включено тут як посилання у всій її повноті. Тверді препарати для перорального введення можуть бути складені з можливістю безпосереднього й/або модифікованого вивільнення. Препарати з модифікованим вивільненням включають уповільнене, тривале, імпульсне, контрольоване, цільове й програмоване вивільнення. Відповідні препарати з модифікованим вивільненням описуються в [патенті США №6106864]. Подробиці інших придатних методик вивільнення, таких як високоенергетичні дисперсії й осмотичні й забезпечені покриттям частинки, можна знайти в 87153 40 [Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)]. Використання жувальної гумки для досягнення контрольованого вивільнення описується в заявці на міжнародний патент [WO 00/35298]. Описи цих рекомендацій включено тут як посилання у всій їхній повноті. Парентеральне введення Сполуки за даним винаходом можна також уводити безпосередньо в кровотік, у м'яз або у внутрішній орган. Відповідні засоби для парентерального введення включають внутрішньовенні, внутрішньоартеріальні, внутрішньочеревинні, інтратекальні, штравентрикулярні, внутрішньоуретральні, надчеревні, внутрішньочерепні, внутрішньом'язові й підшкірні. Відповідні пристрої для парентерального введення включають голкові (включаючи мікроголки) інжектори, інжектори без голок і інфузійні методики. Парентеральні препарати являють собою, як правило, водні розчини, які можуть містити ексципієнти, такі як солі, вуглеводи й буферні агенти (переважно для рН від 3 до 9), але для деяких застосувань вони можуть бути більш зручно приготовлені у вигляді стерильного неводного розчину або у вигляді висушеної форми, які повинні використовуватися в сполученні з відповідним носієм, таким як стерильна вода, яка не містить пірогенів. Одержання парентеральних препаратів у стерильних умовах, наприклад, ліофілізацією, може бути легко здійснене з використанням стандартних фармацевтичних методик, добре відомих фахівцям у даній галузі. Розчинність сполук за даним винаходом, використовуваних при одержанні парентеральних розчинів, може бути збільшена використанням відповідних методик приготування, таких як включення агентів, що підвищують розчинність. Препарати для парентерального введення можуть бути приготовлені з можливістю безпосереднього й/або модифікованого вивільнення. Препарати з модифікованим вивільненням включають уповільнене, тривале, імпульсне, контрольоване, цільове й програмоване вивільнення. Таким чином, сполуки за даним винаходом можуть бути приготовлені у вигляді твердого продукту, напівтвердого продукту або тиксотропної рідини для введення у вигляді імплантованого депо, що забезпечує модифіковане вивільнення активної сполуки. Приклади таких препаратів включають покриті лікарськими засобами стенти й мікросфери PGLA. Місцеве введення Сполуки за даним винаходом можна також уводити місцево, на/у шкіру або слизувату оболонку, тобто дермально або трансдермально. Типові препарати для цієї мети включають гелі, гідрогелі, лосьйони, розчини, креми, мазі, пудри, перев'язні засоби, піни, плівки, нашкірні пластири, пластинки, імпланти, губки, волокна, пов'язки й мікроемульсії. Також можуть використовуватися ліпосоми. Типові носії включають спирт, воду, мінеральне масло, рідкий вазелін, білий вазелін, гліцерин, поліетиленгліколь і пропіленгліколь. Можуть бути включені підсилювачі проникності; [див., наприклад, J Pharm Sci, 88(10), 955-958 by Finnin and Morgan (Oktober 41 1999)]. Інші засоби для місцевого введення включають доставку шляхом електропорації, іонтофорезу, фонофорезу, сонофорезу й ін'єкції за допомогою мікроголок або без голок (наприклад, Powderject™, Bioject™ тощо). Опис цих рекомендацій включено тут як посилання у всій їхній повноті. Препарати для місцевого введення можуть бути приготовлені з можливістю безпосереднього й/або модифікованого вивільнення. Препарати з модифікованим вивільненням включають уповільнене, тривале, імпульсне, контрольоване, цільове й програмоване вивільнення. Інгаляційне/інтраназальне введення Сполуки за даним винаходом можуть бути також уведені інтраназально або шляхом інгаляції, як правило, у формі сухого порошку (або самого по собі, у вигляді суміші, наприклад, у сухій суміші з лактозою, або у вигляді частинок змішуваного компонента, наприклад, змішуваного з фосфоліпідами, такими як фосфатидилхолін) з інгалятора для сухого порошку або у вигляді аерозольного спрея, контейнера високого тиску, насоса, спрея, атомайзера (переважно атомайзера, що використовує електрогідродинаміку для одержання тонкодисперсного туману) або небулайзера, з використанням відповідного пропеленту, такого як 1,1,1,2тетрафторпентан або 1,1,1,2,3,3,3гептафторпропан, або без нього. Для інтраназального застосування порошок може включати біоадгезивний агент, наприклад, хітозан або циклодекстрин. Контейнер високого тиску, насос, спрей, атомайзер або небулайзер містить розчин або суспензію сполуки (сполук) за даним винаходом, який включає, наприклад, етанол, водний розчин етанолу або відповідний альтернативний агент для диспергування, солюбілізації або продовження вивільнення активної речовини, пропелент (пропеленти) як розчинник і необов'язкову поверхнево-активну речовину, таку як триолеат сорбітану, олеїнова кислота або олігомолочна кислота. Перед використанням у препараті у вигляді сухого порошку або суспензії продукт лікарського засобу доводять до мікронних розмірів, придатних для доставки шляхом інгаляції (як правило, менше ніж 5 мікрон). Цього можна досягти будь-яким відповідним способом здрібнювання, таким як здрібнювання в спіральному струмені, струминне здрібнювання в псевдозрідженому шарі, обробка у надкритичній рідини з одержанням наночастинок, гомогенізація високого тиску або сушіння розпилюванням. Капсули (виготовлені, наприклад, з желатину або НРМС), блістери й картриджі для застосування в інгаляторі або інсуфляторі можуть бути приготовлені так, щоб вони містили порошкову суміш сполуки за даним винаходом, придатну порошкову основу, таку як лактоза або крохмаль, і модифікатор характеристик, такий як 1-лейцин, маніт або стеарат магнію. Лактоза може бути безводною або знаходитися у формі моногідрату, останнє - переважно. Інші придатні ексципієнти включають декстран, глюкозу, мальтозу, сорбіт, ксиліт, фруктозу, сахарозу й трегалозу. 87153 42 Препарат у вигляді розчину для застосування в атомайзері, який використовує електрогідродинаміку для одержання тонкодисперсного туману, може містити від 1мкг до 20мг сполуки за даним винаходом на одну дію, і об'єм однократної дії може змінюватися від 1мкл до 100мкл. Типовий препарат містить сполуку за даним винаходом, пропіленгліколь, стерильну воду, етанол і хлорид натрію. Альтернативні розчинники, які можуть використовуватися замість пропіленгліколю, включають гліцерин і поліетиленгліколь. Відповідні ароматизатори, такі як ментол і левоментол, або підсолоджувачі, такі як сахарин або сахарин натрій, можуть бути додані до цих препаратів за даним винаходом, призначеним для інгаляційного/інтраназального введення. Препарати для інгаляційного/інтраназального введення можуть бути приготовлені з можливістю безпосереднього й/або модифікованого вивільнення, з використанням, наприклад, співполімеру DL-молочної кислоти й гліколевої кислоти (PGLA). Препарати з модифікованим вивільненням включають уповільнене, тривале, імпульсне, контрольоване, цільове й програмоване вивільнення. У випадку інгаляторів для сухого порошку й аерозолів, одиниця дози визначається за допомогою клапана, що доставляє відміряну кількість. Одиниці відповідно до даного винаходу, як правило, організуються для введення відміряної дози або "пшику", що містить бажану кількість сполуки за даним винаходом. Загальну щоденну дозу можна вводити в разовій дозі або, частіше, у вигляді розділених доз протягом дня. Ректальне/інтравагінальне введення Сполуки за даним винаходом можуть бути уведені ректально або вагінально, наприклад, у формі супозиторія, песарія або клізми. Масло какао являє собою традиційну основу для супозиторіїв, але різні альтернативи можуть використовуватися, якщо це необхідно. Препарати для ректального/вагінального введення можуть бути приготовлені з можливістю безпосереднього й/або модифікованого вивільнення. Препарати з модифікованим вивільненням включають уповільнене, тривале, імпульсне, контрольоване, цільове й програмоване вивільнення. Окулярне введення Сполуки за даним винаходом можуть бути також уведені безпосередньо в око або у вухо, як правило, у формі крапель суспензії частинок мікронних розмірів або розчину в ізотонічному, що має заданий рН, стерильному сольовому розчині. Інші препарати, придатні для окулярного й аурального введення, включають мазі, біодеградовані (наприклад, губки з поглинального гелю, колаген) і недеградовані біологічно (наприклад, силіконові) імпланти, пластинки, лінзи й системи частинок або везикул, таких як ніосоми або ліпосоми. Полімер, такий як поперечнозшита поліакрилова кислота, полівініловий спирт, гіалуронова кислота, целюлозний полімер, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза або метилцелюлоза, або гетерополісахаридний полімер, наприклад, геланова камедь. може бути включений разом з консервантом, таким як бензалконійхлорид. Такі 43 препарати можуть також доставлятися шляхом іонтофорезу. Препарати для окулярного/аурального введення можуть бути приготовлені з можливістю безпосереднього й/або модифікованого вивільнення. Препарати з модифікованим вивільненням включають уповільнене, тривале, імпульсне, контрольоване, цільове або програмоване вивільнення. Інші методики Сполуки за даним винаходом можіть бути об'єднані з розчинними макромолекулярними речовинами, такими як циклодекстрин і його відповідні похідні, або полімери, що містять поліетиленгліколь, для поліпшення їхньої розчинності, швидкості розчинення, маскування смаку, біодоступності й/або стабільності для використання в кожному із зазначених вище способів введення. Комплекси лікарський засіб-циклодекстрин, наприклад, як виявлено, у цілому придатні для більшості лікарських форм і способів введення. Можуть використовуватися комплекси, як із включенням, так і без включення. Як альтернатива безпосередньому комплексоутворенню з лікарським засобом, циклодекстрин може використовуватися як допоміжна добавка, тобто у вигляді носія, розріджувача або солюбілізатора. Найчастіше для цих цілей використовують альфа-, бета- і гаммациклодекстрини, приклади яких можна знайти в РСТ публікаціях заявок на Міжнародний патент [№№WO 91/11172, WO 94/02518 і WO 98/55148], описи яких включено тут як посилання у всій їхній повноті. Дозування Кількість уведеної активної сполуки буде залежати від суб'єкта, що підлягає лікуванню, тяжкості розладу або стану, швидкості введення, виведення сполуки й відповідальності лікаря, який призначає лікування. Однак, ефективне дозування, як правило, знаходиться в межах приблизно від 0,001 до приблизно 100мг на кг маси тіла на день, переважно приблизно від 0,01 до приблизно 35мг/кг/день, у разовій дозі або в розділених дозах. Для 70-кг людини це склало б кількість приблизно від 0,07 до приблизно 7000мг/день, переважно приблизно від 0,7 до приблизно 2500мг/день. У деяких випадках рівні дозування нижче нижньої межі зазначеного вище діапазону можуть бути більш ніж адекватними, у той час як в інших випадках можуть використовуватися ще більші дози, не викликаючи ніякого шкідливого побічного впливу, при цьому такі більші дози, як правило, розділяють на кілька менших доз для введення протягом дня. Набори Оскільки може бути бажаним введення комбінації активних сполук, наприклад, для лікування конкретного захворювання або стану, в обсязі даного винаходу передбачається, що дві або більше фармацевтичні композиції, щонайменше одна з яких містить сполуку відповідно до даного винаходу, можуть бути зручно об'єднані у формі набору, придатного для спільного введення композицій. Таким чином, набір за даним винаходом містить дві або більше окремих фармацевтичних компози 87153 44 ції, щонайменше одна з яких містить сполуку за даним винаходом, і засоби для роздільного розміщення таких композицій, такі як контейнер, пляшка з декількома відділеннями або пакет з фольги з декількома відділеннями. Прикладом такого набору є звичайна блістерна упаковка, використовувана для упакування таблеток, капсул тощо. Набір за даним винаходом особливо придатний для введення різних лікарських форм, наприклад, для перорального й парентерального введення, для введення окремих композицій з різними інтервалами між дозуваннями або для титрування окремих композицій по відношенню одна до одної. Для зручності набір, як правило, містить інструкції для введення й може забезпечуватися етикеткою для пам'яті. Приклади У представлених далі прикладах, "Et" означає етил, "Ас" означає ацетил. "Me" означає метил, "Ms" означає метансульфоніл (CH3SO2), "iPr" означає ізопропіл, "HATU" означає гексафторфосфат 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3тетраметилуронію, "Ph" означає феніл, "Вос" означає трет-бутоксикарбоніл, "ЕtOАс" означає етилацетат, "НОАс" означає оцтову кислоту, "NEt3" або "Et3N" означає триетиламін, "ТГФ" означає тетрагідрофуран, "DIC" означає діізопропілкарбодіімід, "HOBt" означає гідроксибензотриазол, "МеОН" означає метанол, "і-РrОАс" означає ізопропілацетат, "KОАс" означає ацетат калію, "ДМСО" означає диметилс>льфоксид, "АсСІ" означає ацетилхлорид, "CDCI3" означає дейтерійований хлороформ, "МТВЕ" означає метил-трет-бутиловий ефір, "ДМФА" означає диметилформамід, "Ас2О" означає оцтовий ангідрид, "Me3SOI" означає йодид триметилсульфоксонію, "DMAP" означає 4диметиламінопіридин, "dppf означає дифенілфосфінофероцен, "DME" означає диметиловий ефір етиленгліколю, "HΟΒТ" означає 1гідроксибензотриазол, "EDC" означає 1-етил-3-(3диметиламінопропіл)карбодіімід. Представлені далі приклади наводяться для ілюстрації даного винаходу. Необхідно зрозуміти, однак, що даний винахід не повинен обмежуватися конкретними умовами або деталями, описаними в цих прикладах. Реагенти можуть бути синтезовані, як тут показано, або є доступними з комерційних джерел [наприклад, Aldrich, Milwaukee, WI; Acros, Morris Plains, NJ; Biosynth International, Naperville, IL; Frontier Scientific, Logan, UT; TCI America, Portland, OR; Combi-Blocks. San Diego, CA; Matrix Scientific, Columbia, SC; Acros, Morris Plains, NJ; Alfa Aesar, Ward Hill, MA; Apollo Scientific, UK; тощо], або можуть бути синтезовані за методиками, відомими у даній галузі. Синтез декількох конкретних реагентів показаний [у заявці на патент США, серійний №10/786610, озаглавленій "Aminoheteroaryl Compounds as Protein Kinase Inhibitors", зареєстрованій 26 лютого 2004 року, і у відповідній заявці на Міжнародний патент PCT/US2004/005495 з таким же заголовком, зареєстрованій 26 лютого 2004 року]. Інші реагенти можуть бути синтезовані шляхом адаптації наведених там методик, і фахівець у 45 даній галузі може легко адаптувати ці методики для одержання бажаних сполук. Крім того, ці посилання містять загальні методики й конкретні приклади одержання великої кількості гетероариламіносполук, і фахівець у даній галузі може легко адаптувати такі методики й приклади для одержання сполук за даним винаходом. Описи цих рекомендацій включено тут як посилання у всій їхній повноті. Коли згадується загальна або зразкова методика синтезу, фахівець у даній галузі може легко визначити відповідні реагенти, якщо вони не зазначені, виходячи із загальних або зразкових методик. Деякі із загальних методик наводяться як приклади одержання конкретних сполук. Фахівець у даній галузі може легко адаптувати такі методики до синтезу інших сполук. Необхідно зрозуміти, що групи R, показані в загальних методиках, як мається на увазі, є узагальненими й необмежуючими й не відповідають визначенням груп R в інших місцях даного документа. Кожна така група R являє собою один або множину хімічних залишків, які можуть бути такими ж або відрізнятися від інших хімічних залишків, також представлених тим же символом R. Фахівець у даній галузі може легко визначити діапазон груп R, придатних для прикладів синтезу. Крім того, подання незаміщеного положення в структурах, показаних або згадуваних у загальних методиках, наводиться для зручності й не означає заміщення, як описано тут в іншому місці. Щодо конкретних груп, які можуть бути присутніми або як групи R у загальних методиках, або як необов'язкові непоказані замісники, це належить до описів в інших частинах даного документа, включаючи формулу винаходу, сутність винаходу й докладний опис. Деякі загальні методики показані з посиланнями на синтез сполук, де залишок 1-(2,6-дихлор-3фторфеніл)етокси являє собою чистий (R)-iзомep, а деякі показані з посиланнями на сполуки, у яких зазначений залишок являє собою рацемічну суміш. Необхідно зрозуміти, що методики можуть використовуватися для одержання рацемічних сполук або енантіомерно чистих (R)-ізомepiв шляхом вибору відповідної рацемічної або енантіомерно чистої вихідної речовини. Методики, показані тут, можуть використовуватися для одержання великої різноманітності енантіомерно чистих сполук шляхом вибору відповідної енантіомерно чистої вихідної речовини. На доповнення до сполук, показаних тут, даний винахід також передбачає енантіомерно чисті сполуки, які відповідають сполукам 3-[1-(2,6-дихлор-3фторфеніл)етокси]піридин-2-іламіну й 3-[1-(2,6дихлор-3-фторфеніл)етокси]піразин-2-іламіну, показаним [у заявці на патент США, серійний №10/786610 (PCT/US2004/005495); у заявці на патент США, серійний № повинен бути привласнений, номер справи PC 32546, зареєстрованій 26 серпня 2004 року й озаглавленій "PyrazoloSubstituted Aminoheteroaryl Compounds as Protein Kinase Inhibitors"; і в заявці на патент США, серійний №, повинен бути привласнений, номер справи PC 32548, зареєстрованій 26 серпня 2004 року й озаглавленій "Aminoheteroaryl Compounds as 87153 46 Protein Kinase Inhibitors"]. Описи цих документів повністю включені тут як посилання у всій їхній повноті. Вибір вихідних речовин 5-Бром-3-[1-(2,6-дихлор-3фторфеніл)етокси]піридин-2-іламін (рацемат): 1.2,6-Дихлор-3-фторацетофенон (15г, 0,072моль) перемішують у ТГФ (150мл, 0,5М) при 0°С на льодяній бані протягом 10хв. Повільно додають алюмогідрид літію (2,75г, 0,072моль). Реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 3 годин. Реакційну суміш охолоджують на льодяній бані й додають по краплях воду (3мл) з наступним додаванням 15% NaOH (3мл) (повільно). Суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 30хв. Додають 15% NaOH (9мл), MgSO4 і суміш фільтрують для видалення твердих продуктів. Тверді продукти промивають ТГФ (50мл) і фільтрат концентрують із одержанням 1(2,6-дихлор-3-фторфеніл)етанолу (14,8г, вихід 95%) у вигляді жовтого масла. 1 H-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ 1,45 (д, 3Н), 5,42 (м, 2Н), 7,32 (м, 1Н), 7,42 (м, 1H). 2. До перемішуваного розчину трифенілфосфіну (8,2г, 0,03моль) і DEAD (13,65мл 40% розчину в толуолі) у ТГФ (200мл) при 0°С додають розчин 1-(2,6-дихлор-3-фторфеніл)етанолу (4,55г, 0,021моль) і 3-гідроксинітропіридину (3,35г, 0,023моль) у ТГФ (200мл). Одержаний яскравожовтогарячий розчин перемішують в атмосфері азоту при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин, при цьому всі вихідні речовини реагують. Розчинник видаляють і неочищений продукт сухим завантажують на силікагель і елююють сумішшю етилацетат-гексан (20:80), одержуючи 3-(2,6-дихлор-3-фторбензилокси)-2нітропіридин (6,21г, 0,021моль, 98%) у вигляді рожевого твердого продукту. 1 H-ЯМР (CDCI3, 300МГц) δ 1,8-1,85 (д, 3Н), 6,06,15 (кв, 1Н), 7,0-7,1 (т, 1Η), 7,2-7,21 (д, 1H), 7,257,5 (м, 2Н), 8,0-8,05 (д, 1Н). 3. У переміщуваній суміші АсОН (650мл) і ЕtOН (500мл) суспендують 3-(2,6-дихлор-3фторбензилокси)-2-нітропіридин (9,43г, 0,028моль) і залізну стружку (15,7г, 0,28моль). Реакційну суміш повільно кип'ятять зі зворотним холодильником і дають перемішуватися протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, потім додають діетиловий ефір (500мл) і воду (500мл). Розчин обережно нейтралізують додаванням карбонату натрію. Об'єднані органічні екстракти промивають насиченим розчином NaHCO3 (2´100мл), Н2О (2´100мл) і насиченим розчином солі (1´100мл), потім сушать (Na2SO4), фільтрують і концентрують досуха у вакуумі з одержанням 3-(2,6-дихлор-3-фторбензилокси)піридин2-іламіну (9,04г, 0,027моль, 99%) у вигляді яснорожевого твердого продукту. 47 1 H-ЯМР (CDCI3, 300МГц) δ 1,8-1,85 (д, 3Н), 4,95,2 (уш.с, 2Н), 6.7-6.84 (кв. 1H), 7,0-7,1 (м, 1Н). 7,27,3 (м, 1Н), 7,6-7,7 (м, 1Н). 4. Переміщуваний розчин 3-(2,6-дихлор-3фторбензилокси)піридин-2-іламіну (9,07г, 0,03моль) в ацетонітрилі охолоджують до 0°С на льодяній бані. До цього розчину додають порціями N-бромсукцинімід (NBS) (5,33г, 0,03моль). Реакційну суміш перемішують при 0°С протягом 15хв. Реакційну суміш концентрують досуха у вакуумі. Одержане темне масло розчиняють в EtOAc (500мл) і очищають хроматографією на силікагелі. Потім розчинники видаляють у вакуумі з одержанням 5-бром-3-(2,6-дихлор-3фторбензилокси)піридин-2-іламіну (5,8г, 0,015моль, 51%) у вигляді білого твердого продукту. 1 H-ЯМР (CDCI3, 300МГц) δ 1,85-1,95 (д, 3Н), 4,7-5,0 (уш.с, 2Н), 5,9-6,01 (кв, 1Н), 6,8-6,95 (д, 1Н), 7.01-7,2 (т, 1Н), 7,4-7,45 (м, 1Н), 7,8-7,85 (д, 1H). 5-Йод-3-[1-(2.6-дихлор-3фторфеніл)етокси1піридин-2-іламін (рацемат): До розчину 3-[1-(2,6-дихлор-3фторфеніл)етокси]піридин-2-іламіну (10,0г, 33,2ммоль) в ацетонітрилі (600мл) і оцтовій кислоті (120мл) додають N-йодсукцинімід (11,2г, 49,8ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин і реакцію гасять розчином Na2S2O5. Після випарювання залишок розподіляють між етилацетатом і водою. Органічний шар промивають 2N розчином NaOH, насиченим розчином солі й сушать над Na2SO4. Неочищений продукт очищають на колонці із силікагелем з одержанням 5-йод-3-[1-(2,6-дихлор-3фторфеніл)етокси]піридин-2-іламіну (7,1г, вихід 50%). МС m/z 427 [М+1]. 1H-ЯМР (400МГц, ДМСОd6) δ м. ч. 1,74 (д, J=6,57Гц, 3Н), 5.91-5,99 (м, 3Н), 6,82 (д, J=1,26Гц, 1Н), 7,46 (т, J=8,72Гц, 1Н), 7,56 (дд, J=8,97, 4,93Гц, 1Н), 7,62 (д, J=1,52Гц, 1H). 5-Бром-3-[1-(2,6-дихлор-3фторфеніл)етокси]піразин-2-іламін (рацемат): 1,2,6-Дихлор-3-фторацетофенон (15г, 0,072моль) перемішують у ТГФ (150мл, 0,5М) при 0°С на льодяній бані протягом 10хв. Повільно додають алюмогідрид літію (від Aldrich, 2,75г, 0,072моль) Реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 3 годин. Реакційну суміш охолоджують на льодяній бані й по краплях додають воду (3мл) з наступним додаванням 15% NaOH (3мл) (повільно). Суміш 87153 48 перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 30хв. Додають 15% NaOH (9мл), MgSO4 і суміш фільтрують для видалення твердих продуктів. Тверді продукти промивають ТГФ (50мл) і фільтрат концентрують із одержанням 1-(2,6-дихлор-3-фторфеніл)етанолу (14,8г, вихід 95%) у вигляді жовтого масла. 1 H-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ 1,45 (д, 3Н), 5,42 (м, 2Н), 7.32 (м, 1H), 7,42 (м. 1H). 2. 5-Бром-3-[1-(2,6-дихлор-3фторфеніл)етокси]піразин-2-іламін одержують, додержуючись методики 2, нижче, з 1-(2,6-дихлор3-фторфеніл)етанолу й 3,5-дибромпіразин-2іламіну. 1 H-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ 1,74 (д, 3Н), 6,40 (м, 1H), 6,52 (уш.с, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 7,48 (м, 1H), 7,56 (с, 1Н); МС m/z 382 (М+1). Енантіомерно чисті вихідні речовини PLE являє собою фермент, вироблений Roche і продаваний через Biocatalytics Inc. у вигляді неочищеного препарату естерази з печінки свині, загально відомий як PLE-AS (купують у Biocatalytics як ICR-123, продається у вигляді суспензії в сульфаті амонію). Фермент класифікується в регістрі CAS як "гідролаза складних ефірів карбонових кислот, CAS №9016-18-6". Відповідний номер у класифікації ферментів являє собою EC 3,1,1,1. Фермент, як відомо, має широку специфічність до субстрату, стосовно гідролізу великої різноманітності складних ефірів. Ліпазну активність визначають, використовуючи спосіб на основі гідролізу етилбутирату в титраторі рН. 1 LU (ліпазна одиниця) являє собою кількість ферменту, яка вивільняє 1мкМоль титрованої масляної кислоти за хвилину при 22°С, рН 8,2. Препарат, про який йдеться тут (PLE-AS, у вигляді суспензії), звичайно доставляється у вигляді мутної коричнево-зеленої рідини із заявленою активністю >45 LU/мг (вміст білка приблизно 40мг/мл). (1S)-1-(2,6-дихлор-3-фторфеніл)етанол (1S)-1-(2,6-дихлор-3-фторфеніл)етанол, показаний як сполука (S-1) на схемах нижче, одержують сполученням ферментативного гідролізу рацемічного 1-(2,6-дихлор-3-фторфеніл)етилацетату, етерифікацією й хімічним гідролізом з інверсією відповідно до схеми В. Рацемічний 1-(2,6-дихлор3-фторфеніл)етилацетат (сполука А2) одержують відповідно до схеми А. Схема А 1-(2,6-Дихлор-3-фторфеніл)етанол (А1): Боргідрид натрію (90мг, 2,4ммоль) додають до розчину 2',6'-дихлор-3'-фторацетофенону (Aldrich, каталоговий # 52,294-5) (207мг, 1ммоль) в 2мл безводного СН3ОН. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години, потім випарюють із одержанням безбарвного масляного залишку. Залишок очищають флеш 49 87153 50 хроматографією (елююючи 0®10% EtOAc у гексані) з одержанням сполуки А1 у вигляді безбарвного масла (180 мг; 0,88ммоль; вихід 86,5%); МС (АРСІ) (М-Н)- 208; 1 H-ЯМР (400МГц, хлороформ-D) δ м. ч. 1,64 (д, J=6,82 Гц, 3Н), 3,02 (д, J=9,85Гц, 1H), 6,97-7,07 (м, 1H), 7,19-7,33 (м, 1Н). 1-(2,6-Дихлор-3-фторфеніл)етилацетат (А2): Оцтовий ангідрид (1,42мл, 15ммоль) і піридин (1,7мл, 21ммоль) додають послідовно до розчину сполуки А1 (2,2г, 10,5ммоль) в 20мл СН2СI2. Реак ційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 12 годин, а потім випарюють із одержанням жовтуватого масляного залишку. Залишок очищають флеш-хроматографіею (елююючи 7®9% EtOAc у гексані) з одержанням сполуки А2 у вигляді безбарвного масла (2,26г; 9,0ммоль; вихід 85,6%); 1 H-ЯМР (400МГц, хлороформ-D) δ м. ч. 1,88 (д, J=6,82Гц, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 6,62 (кв, J=6,82Гц, 1H), 7,25 (т, J=8,46Гц, 1Н), 7,49 (дд, J=8,84, 5,05Гц, 1Н). В 50мл колбу з кожухом, оснащену рН електродом, верхньою мішалкою й лінією додавання основи (1М NaOH), додають 1,2мл 100мМ калійфосфатного буфера, рН7,0, і 0,13мл суспензії PLE AS. Потім по краплях додають сполуку А2 (0,13г, 0,5ммоль, 1,00екв.) і одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 20 годин, підтримуючи рН реакції постійним при 7,0, з використанням 1М NaOH. Як перетворення, так і енантіомерний надлишок реакції відслідковують за ОФВЕРХ, і її припиняють після того, як перетворено 50% вихідних речовин (приблизно 17 годин при цих умовах). Потім суміш екстрагують три рази 10мл етилацетату для витягання як складного ефіру, так і спирту, у вигляді суміші R-1 і S-2. Метансульфонілхлорид (0,06мл, 0,6ммоль) додають до розчину суміші R-1 і S-2 (0,48ммоль) в 4мл піридину в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 3 годин, потім випарюють із одержанням масла. До суміші додають воду (20мл), а потім додають EtOAc (20мл´2) для екстрагування водного розчину. Органічні шари об'єднують, сушать, фільтрують і випарюють із одержанням суміші R-3 і S-2. Цю суміш використовують на наступній стадії реакції без додаткового очищення. 1 Н-ЯМР (400МГц, хлороформ-D) δ м. ч. 1,66 (д, J=7,1Гц, 3Н), 1,84 (д, J=7,1Гц, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 2,92 (с, 3Н), 6,39 (кв, J=7,0Гц, 1Н), 6,46 (кв, J=6,8Гц, 1Н), 6,98-7,07 (м, 1Н), 7,07-7,17 (м, 1Н), 7,23-7,30 (м, 1H), 7,34 (дд, J=8,8, 4,80Гц, 1Н). Ацетат калію (0,027г, 0,26ммоль) додають до суміші R-3 і S-2 (0,48ммоль) в 4мл ДМФА в атмосфері азоту. Реакційну суміш нагрівають до 100°С протягом 12 годин. До реакційної суміші додають воду (20мл) і додають EtOAc (20мл´2) для екстрагування водного розчину. Об'єднаний органічний шар сушать, фільтрують і випарюють із одержанням масла S-2 (72мг, вихід 61% у дві стадії), ее хіральності: 97,6%. 51 1 H-ЯМР (400МГц, хлороформ-D) δ м. ч. 1,66 (д, J=7,1Гц, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 6,39 (кв, J=6,8Гц, 1Н), 7,02 (т, J=8,5Гц, 1H), 7,22-7,30 (м, 1Н). Метоксид натрію (19ммоль; 0,5М у метанолі) повільно додають до сполуки S-2 (4,64г, 18,8ммоль) в атмосфері азоту при 0°С. Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин. Розчинник випарюють і додають Н2О (100мл). Охолоджену реакційну суміш нейтралізують буферним розчином ацетату натріоцтової кислоти до рН 7. Етилацетат (100мл´2) додають для екстрагування водного розчину. Об'єднані органічні шари сушать над Na2SO4, фільтрують і випарюють із одержанням білого твердого продукту (4,36г, вихід 94,9%); SFC-MC: 97% ее. 1 H-ЯМР (400МГц, хлороформ-D) δ м. ч. 1,65 (д, J=6,8Гц, 3Н), 5,58 (кв, J=6,9 Гц. 1H), 6,96-7,10 (м, 1H), 7,22-7,36 (м, 1H). 3-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфеніл)етокси]-2нітропіридин З-Гідрокси-2-нітропіридин (175мг, 1,21ммоль) і трифенілфосфін (440мг, 1,65ммоль) додають послідовно до перемішуваного розчину (1S)-1-(2,6дихлор-3-фторфеніл)етанолу (229,8мг, 1,1ммоль) у ТГФ (10мл) в атмосфері азоту. Реакційну суміш підтримують при кімнатній температурі протягом 1 години, а потім додають діізопропіл азодикарбоксилат (0,34мл, 1,65ммоль) при 0°С. Суміш перемішують протягом додаткових 12 годин. Реакційну суміш випарюють у вакуумі з одержанням масла. Залишок очищають флеш-хроматографією (елююючи 20®25% ЕtOАс у гексані) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білого твердого продукту (321,5мг; 0,97ммоль; вихід 88,3%); МС (АРСІ) (М+Н)+ 331;SFC-MC: 99,5% ee. 1 H-ЯМР (400МГц, хлороформ-D) δ м. ч. 1,85 (д, J=6,6Гц, 3Н), 6,10 (кв, J=6,6Гц, 1Н), 7,04-7,13 (м, 1H), 7,21 (дд, J=8,5, 1,14Гц, 1H), 7,30 (дд, J=9,0, 4,9Гц, 1H), 7,37 (дд, J=8,6, 4,6Гц, 1H), 8,04 (дд, J=4,6, 1,3Гц, 1Н). 3-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3фторфеніл)етокси]піридин-2-амін Залізо (365мг) додають до перемішуваного розчину 3-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3фторфеніл)етокси]-2-нітропіридину (321мг, 0,97ммоль) у суміші ЕtOН (2мл) і 2М НСI (0,2мл) при 0°С. Одержаний розчин нагрівають до 85°С протягом 2 годин. До охолодженої реакційної суміші додають целіт (0,5г). Цю суміш фільтрують через шар целіту й випарюють із одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді темного масла. МС (АРСІ) (М+Н)+ 301. 87153 52 5-Бром-3-[1(R)-(2,6-дихлор-3фторфеніл)етокси1піридин-2-іламін: Енантіомерно чистий ізомер R одержують, як описано вище для рацемату, але з використанням енантіомерно чистих вихідних речовин, описаних вище. 1 H-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6), δ 1,74 (д, 3Н), 6,40 (м, 1H), 6,52 (уш.с, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 7,48 (м, 1H), 7,56 (с, 1Н); МС m/z 382 (М+1). 5-Йод-3-[(R)-1-(2,6-дихлор-3фторфеніл)стокси]піридин-2-іламін: Перйодну кислоту (60мг, 0,24ммоль), йод (130мг, 0,5ммоль) і сірчану кислоту (0,03мл) додають послідовно до перемішуваного розчину 3[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфеніл)етокси]піридини2-аміну (0,97ммоль) у суміші оцтової кислоти (3мл) і Н2О (0,5мл). Одержаний розчин нагрівають до 80°С протягом 5 годин. Охолоджену реакційну суміш гасять Na2SO3 (80мг) і підлуговують насиченим Na2CO3 (2´100мл) до рН7. Додають СН2СІ2 (2´50мл) для екстрагування водного розчину. Об'єднані органічні шари сушать над Na2SO4, потім фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають флеш-хроматографією (елююючи 35®40% EtOAc у гексані) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла (254мг; 0,6ммоль; вихід 61,6%); МС (АРСІ) (М+Н)+ 426. 1 H-ЯМР (400МГц, хлороформ-D) δ м. ч. 1,81 (д, J=6,8Гц, 3Н), 4,86 (с, 2Н), 5,98 (кв. J=6,57Гц, 1Н), 6,96 (д. J=1,5Гц, 1Н), 7,08 (дд, J=9,0, 8,0Гц, 1Н), 7,31 (дд, J=8,8, 4,8Гц, 1H), 7,78 (д, J=1,8Гц, 1Н). 5-Бром-3-[(R)-1-(2,6-дихлор-3фторфеніл)етокси]піразин-2-іламін: Зазначену в заголовку сполуку одержують відповідно до методики 2 з (1S)-1-(2,6-дихлор-3фторфеніл)етанолу. 1 H-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ 7,53(с, 1Н), 7,48 (м, 1H), 7,39 (т, 1Н), 6,48 (с, 2Н), 6,41 (кв, 1Н), 1.74 (д, 3Н); РХ/МС: 381 [М+1]; с-Мет Kі: 0,796мкМ. Загальна схема І для синтезу 5-арил-3(заміщеного-бензилокси)придин-2-іламіну (6): 53 Загальна методика 1 для синтезу 5-бром-3(заміщеного-бензилокси)піридин-2-іл аміну (5): 1. Одержання 3-(заміщеногобензилокси)-2нітропіридину (3): До перемішуваного розчину CS2CO3 (1,0 молярний еквівалент) у ДМФА (0,2М), в атмосфері N2, що містить 3-гідрокси-4нітропіридин (Aldrich, 1,0 молярний еквівалент), додають заміщений бензилбромід (1,0 молярний еквівалент). Суміш перемішують протягом 6 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш потім розбавляють ЕtOАс і розподіляють за допомогою Н2О. Водний шар двічі екстрагують ЕtOАс. Потім органічні шари об'єднують, промивають Н2О і насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4, фільтрують і концентрують досуха у вакуумі з одержанням 3-(заміщеногобензилокси)-2-нітропіридину (3) у вигляді твердого продукту. 2. Одержання 3-(заміщеногобензилокси)піридин-2-іламіну (4): У переміщуваній суміші АсОН і ЕtOН (1,3:1) суспендують 3(заміщений-бензилокси)-2-нітропіридин (1,0 молярний еквівалент, 1М) і залізну стружку (1,0 молярний еквівалент). Реакційну суміш повільно нагрівають зі зворотним холодильником і дають перемішуватися протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, потім фільтрують через тонкий шар целіту. Одержаний фільтрат нейтралізують концентрованим NH4OH, а потім три рази екстрагують ЕtOАс. Об'єднані орга 87153 54 нічні екстракти промивають насиченим NaHCO3, H2O і насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4, фільтрують і концентрують досуха у вакуумі з одержанням 3-(заміщеногобензилокси)піридин-2-іламіну (4) у вигляді твердого продукту. 3. Одержання 5-бром-3-(заміщеногобензилокси)піридин-2-іламіну (5): Перемішуваний розчин 3-(заміщеного-бензилокси)піридин-2іламіну (4) (1,0 молярний еквівалент) в ацетонітрилі охолоджують до 0°С на льодяній бані. До цього розчину додають порціями N-бромсукцинімід (Aldrich, 1,0 молярний еквівалент). Реакційну суміш перемішують при 0°С протягом 15 хвилин. Реакційну суміш концентрують досуха у вакуумі. Одержане темне масло розчиняють в EtOAc і розподіляють за допомогою Н2О. Органічний шар потім двічі промивають насиченим NaHCO3 і один раз насиченим розчином солі. До органічного шару додають активоване вугілля й нагрівають зі зворотним холодильником. Потім розчин охолоджують до кімнатної температури й фільтрують через тонкий шар целіту. Потім органічний шар концентрують досуха у вакуумі до однієї третини вихідного об'єму. Потім тверді продукти відфільтровують з одержанням 5-бром-3-(заміщеногобензилокси)піридин-2-іламіну (5) у вигляді твердого продукту. Загальна схема II для синтезу 5-арил-3(заміщеного-бензилокси)піразин-2-іламіну Загальна методика 2 для синтезу 5-бром-3-(заміщеного-бензилокси)піразин-2-іламіну 55 87153 56 До охолодженого на льоді розчину заміщеного бензилового спирту (1,0 молярний еквівалент) і безводного тетрагідрофурану (0,14М) додають гідрид натрію (1,0 молярний еквівалент) (повільно) в атмосфері азоту. Після перемішування протягом 30 хвилин додають 3,5-дибромпіразин-2-іламін (1,0 молярний еквівалент) у тетрагідрофурані (0,56М) через краплинну лійку при великій швидкості краплинного додавання. Після завершення додавання льодяну баню видаляють і реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником в атмосфері азоту й відслідковують за оберненофазовою ВЕРХ. Через 18 годин ВЕРХ показує, що основна частина вихідного 3,5-дибромпіразин-2 іламіну прореагувала, і реакційній суміші дають охолонути до кімнатної температури. Реакційну суміш концентрують, розбавляють етилацетатом і промивають насиченим розчином солі. Органічний шар сушать над безводним сульфатом магнію й концентрують у вакуумі. Неочищений продукт очищають із використанням силікагелю, елююючи сумішшю етилацетат/дихлорметан 1:1, з одержанням 5-бром-3-(заміщеного-бензилокси)піразин-2іламіну у вигляді білого твердого продукту з виходом 60-90%. Загальна методика 3 для синтезу 5-арил-3(заміщеного-бензилокси)піридин-2-іламіну й 5арил-3-(заміщеного-бензилокси)піразин-2-іламіну Суміш 5-бром-3-(заміщеногобензилокси)піридин-2-іламіну або 5-бром-3(заміщеного-бензилокси)піразин-2-іламіну (1 молярний еквівалент), арилборонової кислоти або її складного ефіру (1,2 молярного еквівалента), хлориду біс(трифенілфосфін)паладію II (0,03 молярного еквівалента) і карбонату натрію (3,0 молярних еквіваленти) у диметиловому ефірі етиленгліколю й воді (10:0,5, 0,03М) дегазують і три рази продувають азотом, а потім кип'ятять зі зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом ночі. Реакційну суміш охолоджують до температури навколишнього середовища й розбавляють етилацетатом. Суміш промивають водою, насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4 і очищають на колонці із силікагелем, одержуючи 5-арил-3(заміщений-бензилокси)піридин-2-іламін або 5арил-3-(заміщений-бензилокси)піразин-2-іламін. Загальна методика 4 для реакції амідування 6аміно-5-(заміщеного-бензилокси)піридин-3іл]бензойної кислоти: До розчину 6-аміно-5-(замещеннойбензилокси)піридин-3-іл]бензойної кислоти (1 молярний еквівалент), гідрату 1гідроксибензотриазолу (НОВТ, 1,2 молярного еквівалента) і гідрохлориду 1-(3-диметиламінопропіл)3-етилкарбодііміду (EDC, 1,2 молярного еквівалента) у ДМФА (0,2М) додають амін (1,2 молярного еквівалента). Реакційний розчин перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, потім розбавляють ЕtOАс і розподіляють за допомогою Н2О. Органічні шари відокремлюють і водний шар екст рагують ЕtOАс. Органічні шари об'єднують, промивають насиченим NaHCO3 і концентрують досуха у вакуумі. Продукт очищають, використовуючи колонкову хроматографію (силікагель, від 99:1 до 95:5 СН2Сl2/МеОН). Фракції, що містять продукт, концентрують у вакуумі з одержанням амідного продукту. Загальна методика 5 для одержання 3(заміщеного-бензилокси)-5-(3-діалкіламінометил1Н-індол-5-іл)піридин-2-іл аміну: 57 До розчину бензотриазолу (1,0 молярний еквівалент) у дихлорметані (0,2М) додають амін (1,0 молярний еквівалент). Реакційну суміш перемішують протягом 5 хвилин при кімнатній температурі, після чого додають формальдегід (37мас.%, 1,0 молярний еквівалент) і реакційну суміш герметизують і перемішують при кімнатній температурі протягом 3 годин. Після того як ТШХ (10% етилацетат:дихлорметан) покаже, що вихідний бензотриазол прореагував, реакційну суміш сушать безводним сульфатом магнію (10г), фільтрують і концентрують у вакуумі. Неочищений продукт очищають на колонці із силікагелем, елююючи сумішшю етилацетат:дихлорметан 1:1, з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. До розчину проміжної сполуки амінометилбензотриазолу (1,0 молярний еквівалент) у дихлорметані (0,43М) додають хлорид алюмінію (2,0 молярних еквіваленти), а потім 3-(2,6дихлорбензилокси)-5-(1Н-індол-5-іл)піридин-2 87153 58 іламін (1,1 молярного еквівалента). Реакційну суміш герметизують і нагрівають при перемішуванні при 40°С протягом 3-4 годин. Припиняють нагрівання реакційної суміші, потім дають їй охолонути до кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляють гідроксидом натрію (0,2М) і хлороформом, повторно герметизують у колбі й енергійно перемішують при кімнатній температурі для розчинення залишку. Хлороформ видаляють із водного шару, сушать над безводним сульфатом натрію й концентрують у вакуумі. Неочищений продукт очищають на колонці із силікагелем, спочатку елююючи сумішшю етилацетат:дихлорметан 1:1 для елюювання менш полярних домішок, а потім елююючи продукт сумішшю хлороформ:метанол:гідроксид амонію 90:9:1. (Виходи 10-67%). Загальна методика 6 для синтезу 3(заміщеного-бензилокси)-5-фенілпіридин-2-іламіну з використанням 3-(3-метоксибензилокси)-5фенілпіридин-2-іламіну: 59 87153 60 До розчину 3-бензилокси-5-фенілпіридин-2іламіну (приклад 1-87, 3,27г, 11,8ммоль) у метанолі (30мл) додають Pd(OH)2 (2,5г, 2,37ммоль). Суміш дегазують і продувають воднем три рази, а потім перемішують в атмосфері водню з балона протягом 5 годин. Реакційну суміш фільтрують через тонкий шар целіту, промивають метанолом і конденсують. Після сушіння у високому вакуумі одержують 2-аміно-5-фенілпіридин-3-ол (2,04г, вихід 93%). МС m/z 187 [М+1]. До розчину 2-аміно-5-фенілпіридин-3-олу (2,04г, 10,95ммоль) у ТГФ (безводний, 30мл) повільно додають NaH (1,31г, 32,85ммоль). Суміш перемішують в атмосфері азоту протягом 20 хвилин, а потім додають тритилхлорид (3,66г, 13,14ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі в атмосфері азоту. Розчинник випарюють і залишок розчиняють у дихлорметані, промивають водою й сушать над Na2SO4. Після фільтрування й конденсування сирий продукт очищають на колонці із силікагелем, елююючи ЕtOАс-гексаном (1:10), з одержанням 5феніл-2-(тритиламіно)піридин-3-олу (1,09г, вихід 23%). МС m/z 427 [М+1]. До розчину 5-феніл-2-(тритиламіно)піридин-3олу (100мг, 0,24ммоль) у ТГФ (3мл) додають Cs2CO3 (79мг, 0,24ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 20 хвилин, а потім додають 3-метоксибензилбромід (0,037мл, 0,26ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, розбавляють дихлорметаном (5мл) і фільтрують для видалення солі. Розчинники випарюють і залишок розчиняють в 10% трифтороцтовій кислоті в дихлорметані (2мл). Реакційну суміш перемішують протягом 2 годин і випарюють. Залишок розчиняють у дихлорметані, промивають насиченим NaHCO3 і сушать над Na2SO4. Після фільтрування й концентрування сирий продукт очищають на колонці із силікагелем, елююючи сумішшю метанол-дихлорметан (градієнт від 3% до 15%), з одержанням 3-(3метоксибензилокси)-5-фенілпіридин-2-іламіну у вигляді білого твердого продукту (43,5мг, вихід 60%). Загальна методика 7 для синтезу 3(заміщеного-бензилокси)-5-арилпіридин-2-іламіну з використанням 5-[4-(2-морфолін-4ілетокси)феніл]-3-(3-нітробензилокси)піридин-2іламіну: До розчину 2-аміно-5-[4-(2-морфолін-4ілетокси)феніл]піридин-3-олу (одержаного відповідно до методик для 2-аміно-5-фенілпіридин-3-олу в прикладах 1-88 [заявки на патент США, серійний №10/786610 (PCT/US2004/005495)], (45,5мг, 0,14ммоль) у ДМФА (3мл) при 0°С додають NaH (60% у маслі) (5,6мг, 0,14ммоль) і суміш перемішують при 0°С протягом 20хв. Потім додають 1бромметил-3-нітробензол і суміш перемішують при 0°С протягом 1 години й при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додають холодний IN водний розчин НСI (0,1мл) і розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок очищають хроматог рафією на силікагелі (СН2СІ2:МеOН:Na4OН=100:3:0,3) з одержанням 5[4-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл]-3-(3нітробензилокси)піридин-2-іламіну у вигляді жовтого твердого продукту (44мг, 68%). Загальна методика 8 для синтезу {4-[6-аміно5-(заміщеного-бензилокси)піридин-3-іл]феніл}[(2R)-2-піролідин-1-іл метилпіролідин-1іл]метанону з використанням {4-[6-аміно-5-(4фтор-2-трифторметилбензилокси)піридин-3іл]феніл}-[(2R)-2-піролідин-1-ілметилпіролідин-1іл]метанону: