Конденсовані біциклічні піримідини

Реферат: Сполуки формули (І) R6 N N B N R7 R4 R5 , (I) їх таутомери або стереоізомери або їх солі, де кільце В і піримідин, до якого воно приконденсоване, R4,R5,R6 і R7 мають значення, наведені у описі та формулі винаходу, є ефективними інгібіторами Рі3K/Akt-шляху. UA 99735 C2 (12) UA 99735 C2 R6 N N B R7 N R4 R5 (I) UA 99735 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід відноситься до конденсованих піримідинових сполук, які застосовуються в фармацевтичній промисловості для виготовлення фармацевтичних композицій. Рак є другою найбільш поширеною причиною смерті у Сполучених Штатах, викликаючи 450 000 смертельних випадків щорічно. У той час, як значний прогрес був зроблений в ідентифікації деяких із ймовірних екологічних і спадкових причин раку, існує потреба в додаткових терапевтичних методах, які націлені на рак і пов'язані з ним хвороби. Зокрема, існує потреба в терапевтичних методах для лікування хвороб, пов'язаних з розрегульованим ростом / проліферацією. Рак являє собою комплексну хворобу, що виникає після процесу відбору клітин з набутими функціональними здатностями, подібними до посиленої виживаності / опору до апоптозу і безмежного проліферативного потенціалу. Таким чином, бажано розробити ліки для терапії раку, звертаючись до окремих особливостей встановлених пухлин. Один із шляхів передачі сигналів, який, як показано, є проміжною ланкою передачі важливих сигналів виживання для клітин ссавців, включає рецепторні тирозинкінази, подібні рецептору тромбоцитарного фактора росту (PDGF-R), рецептору людського епідермального фактора росту 2/3 (HER2/3), або рецептору інсуліноподібного фактора росту 1 (IGF-1R). Після активації відповідним лігандом, ці рецептори активують Фосфатидилінозитол 3-кіназний (Pi3K)/Akt шлях передачі сигналів. Фосфатидилінозитол 3-кіназний (Pi3K)/Akt протеїнкіназний шлях передачі сигналів є головним у контролі росту клітин, проліферації і виживаності, що є рушійним у розвитку пухлин. Внаслідок цього в межах класу серин-треонінових сигнальних кіназ, Akt (протеїнкіназа B; PKB) з ізоферментами Akt1 (PKB), Akt2 (PKBß) і Akt3 (PKB) являє великий інтерес для терапевтичного впливу. Akt головним чином активується Pi3-кіназа-залежним способом, і активація регулюється через супресор пухлини PTEN (фосфатаза і тензин-гомолог), який функціонує по суті як функціональний антагоніст Pi3K. Pi3K/Akt шлях передачі сигналів регулює основні клітинні функції (наприклад, транскрипцію, трансляцію, ріст і виживаність), і залучений у хвороби людини, включаючи діабет і рак. Шлях передачі сигналів часто надактивується при широкому діапазоні пухлинних об'єктів, подібних раку молочної і передміхурової залоз. Позитивна регуляція може відбуватися внаслідок надекспресії або конститутивної активації рецепторних тирозинкіназ (наприклад, EGFR, HER2/3), які розташовані вище в сигнальному каскаді і залучені до прямої активації цього шляхи або мутантів з набутою або загубленою функцією деяких компонентів, наприклад, втратою PTEN. Цей шлях передачі сигналів задається геномними змінами, включаючи мутацію, ампліфікацію і перебудову, більш часто, ніж будь-який інший шлях передачі сигналів в ракових клітинах людини, з можливим винятком шляхів p53 і ретинобластоми. Перебудова Pi3K/Akt шляхи спускає каскад біологічних процесів, які стимулюють розвиток пухлини, виживаність, розвиток кровоносних судин і метастазування. Активація Akt кіназ викликає збільшення поглинання поживних речовин, переводячи клітини на глюкоза-залежний метаболізм, який переключає попередники ліпідів і амінокислоти на анаболічні процеси, які підтримують ріст клітин і проліферацію. Цей метаболічний фенотип з надактивованими Akt приводить до розвитку злоякісних процесів, які демонструють перехід метаболізму на шлях аеробного гліколізу (ефект Варбурга). У цьому відношенні Pi3K/Akt шлях передачі сигналів розглядається як головний для виживаності клітин, незважаючи на несприятливі умови росту, такі як глюкозний дефіцит або гіпоксія. Додатковий аспект активованого Pi3K/Akt шляхи полягає у захисті клітин від запрограмованої загибелі клітин ("апоптозу") і тому, як передбачають, перетворенні сигналу виживаності. Діючи як модулятор анти-апоптичної передачі сигналів в пухлинних клітинах, Pi3K/Akt шлях, сам специфічний Akt є ціллю для терапії раку. Активована Akt фосфорилює і регулює деякі цілі, наприклад BAD, GSK3 або FKHRL1, що впливає на різні шляхи передачі сигналів, подібні виживаності клітин, синтезу білка або руху клітини. Цей Pi3K/Akt шлях також відіграє головну роль в стійкості пухлинних клітин щодо звичайних протиракових терапій. Внаслідок цього, блокування Pi3K/Akt шляхи могло б одночасно інгібувати проліферацію пухлинних клітин (наприклад, за допомогою інгібування метаболічної дії) і підвищувати чутливість до про-апоптичних засобів. Інгібування Akt селективно підвищувало чутливість пухлинних клітин до апоптичного стимулу, подібному здійснюваному препаратами Трейл, Камптотецин і Доксорубіцин. Залежні від генетичного фону / молекулярних особливостей пухлин інгібітори Akt могли б викликати апоптичну загибель клітин також при монотерапії. У міжнародній заявці на патент WO200202563 розкриваються заміщені триазолопіримідини для лікування раку. У міжнародних заявках на патент WO2004096131, WO2005100344, WO2006036395, WO2006065601, WO2006091395 і WO2006135627 описуються інгібітори Akt. 1 UA 99735 C2 У даний час було встановлено, що конденсовані сполуки піримідину, які докладно описані нижче, мають несподівані і вигідні властивості. Відповідно до першого аспекту, винахід відноситься до сполуки формули (I) R6 N N B R7 N R4 (I) R5 5 де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, утворюють кільцеву систему, вибрану із 10 R1 R3 N N R1 N R4 R5 15 20 25 30 N N N N R4 R5 N R1 R3 N N R4 R5 де R1 означає водень, 1-4C-алкіл, галоген, аміно, 1-4C-алкокси, ціано, 3-7C-циклоалкіл, 2-4Cалкеніл, 2-4C-алкініл, 3-7C-циклоалкокси, моно- або ді-1-4C-алкіламіно, моно- або ді-1-4Cалкіламінокарбоніл, -C(O)NH2, -C(O)OR2 або трифторметил, R2 означає водень або 1-4C-алкіл, R3 означає водень, 1-4C-алкіл або галоген, R4 означає феніл або тієніл, R5 означає водень, 1-4C-алкокси, аміно, моно- або ді-1-4C-алкіламіно, 1-4C-алкіл або 3-7Cциклоалкіл, R6 означає водень або 1-4C-алкіл, R7 означає -W-Y, W означає моноциклічний 5-членний гетероарилен, що містить 1 атом азоту і необов'язково 1 або 2 додаткових гетероатома, незалежно вибраних із кисню, азоту і сірки, і де гетероарилен необов'язково заміщений за допомогою R8, R8 означає 1-4C-алкіл або 3-7C-циклоалкіл, Y означає феніл або моноциклічний 5 або 6 членний гетероарил, що містить 1 атом азоту і необов'язково 1 або 2 додаткових гетероатома, незалежно вибраних із кисню, азоту, сірки, і де гетероарил необов'язково заміщений за допомогою R9, R9 означає 1-4C-алкіл, 1-4C-алкокси або галоген, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, або стереоізомеру вищезазначеної сполуки, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, вищезазначеного таутомеру або вищезазначеного стереоізомеру. Відповідно до другого аспекту, винахід відноситься до сполуки формули (I) 2 UA 99735 C2 R6 N N B R7 N R4 (I) R5 де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, утворюють кільцеву систему, вибрану із 5 R1 R3 N N R1 N R4 R5 10 15 20 25 30 35 40 N N N N R4 R5 N R1 R3 N N R4 R5 де R1 означає водень, 1-4C-алкіл, галоген, аміно, 1-4C-алкокси, ціано, 3-7C-циклоалкіл, 2-4Cалкеніл, 2-4C-алкініл, 3-7C-циклоалкокси, моно- або ді-1-4C-алкіламіно, моно- або ді-1-4Cалкіламінокарбоніл, -C(O)NH2, -C(O)OR2 або трифторметил, R2 означає водень або 1-4C-алкіл, R3 означає водень, 1-4C-алкіл або галоген, R4 означає феніл або тієніл, R5 означає водень, 1-4C-алкокси, аміно, моно- або ді-1-4C-алкіламіно, 1-4C-алкіл або 3-7Cциклоалкіл, R6 означає водень або 1-4C-алкіл, R7 означає -W-Y, W означає моноциклічний 5-членний гетероарилен, що містить 1 атом азоту і необов'язково 1 або 2 додаткових гетероатома, незалежно вибраних із кисню, азоту і сірки, і де гетероарилен необов'язково заміщений за допомогою R8, R8 означає 1-4C-алкіл або 3-7C-циклоалкіл, Y означає моноциклічний 5 або 6 членний гетероарил, що містить 1 атом азоту і необов'язково 1 або 2 додаткових гетероатома, незалежно вибраних із кисню, азоту і сірки, і де гетероарил необов'язково заміщений за допомогою R9, R9 означає 1-4C-алкіл, 1-4C-алкокси або галоген, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, або стереоізомеру вищезазначеної сполуки, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, вищезазначеного таутомеру або вищезазначеного стереоізомеру. 1-4C-Алкіл означає алкільну групу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що має 1-4 атома вуглецю. Прикладами є метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, вторбутил і трет-бутил. Моно- або ді-1-4C-алкіламіно-радикали містять на додаток до атому азоту один або два вищезазначених 1-4C-алкільних радикала. Прикладами є такі радикали, як метиламіно, етиламіно, ізопропіламіно, диметиламіно, діетиламіно і діізопропіламіно. Моно- або ді-1-4C-алкіламінокарбонільні радикали містять на додаток до карбонільної групи один із вищезазначених моно- або ді-1-4C-алкіламіно-радикалів. Прикладами є Nметиламінокарбоніл, N, N-диметиламінокарбоніл, N-етиламінокарбоніл, N-пропіламінокарбоніл, N, N-діетиламінокарбоніл і N-ізопропіламінокарбоніл. Галоген згідно зі смислом даного винаходу означає йод, або, зокрема, бром, хлор і фтор. 1-4C-Алкокси являє радикали, які на додаток до атому кисню, містять алкільний радикал з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що має 1-4 атома вуглецю. Прикладами, які можуть бути згадані, є такі радикали, як бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пропокси, ізопропокси, етокси і метокси. 3 UA 99735 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3-7C-Циклоалкіл означає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил. 3-7C-Циклоалкілокси означає циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси або циклогептилокси. 2-4C-Алкеніл означає алкенільний радикал з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що має 2-4 атома вуглецю. Прикладами є такі радикали, як бут-2-еніл, бут-3-еніл (гомоаліл), проп-1-еніл, проп-2-еніл (аліл) і етеніл (вініл). 2-4C-Алкініл означає алкінільний радикал з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що має 2-4 атома вуглецю. Прикладами є такі радикали, як бут-2-иніл, бут-3-иніл (гомопропаргіл), проп-1-ініл, 1-метилпроп-2-ініл (1-метилпропаргіл), проп-2-ініл (пропаргіл) і етиніл. Термін "моноциклічний 5- або 6-членний гетероарил" включає без обмеження перерахованим, 5-членні гетероарильні радикали фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл (1,2,4-триазоліл, 1,3,4-триазоліл або 1,2,3триазоліл), тіадіазоліл (1,3,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл або 1,2,4-тіадіазоліл) і оксадіазоліл (1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл або 1,2,4-оксадіазоліл), також як і 6-членні гетероарильні радикали піридиніл, піримідиніл, піразиніл і піридазиніл. Кращими 5- або 6-членними гетероарильними радикалами є фураніл, тіофеніл, піроліл, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл. Більш кращими 5- або 6-членними гетероарильними радикалами є фуран-2-іл, тіофен-2-іл, пірол-2-іл, тієн-2-іл, тіазоліл, оксазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, піридин-2-іл, піридин-4-іл, піримідин-2-іл, піримідин-4-іл, піразин-2-іл або піридазин-3-іл. Термін "моноциклічний 5-членний гетероарилен" являє собою двовалентний радикал, у якому один довільний атом водню відщеплений від вищеописаного "гетероарилу", й може включати, без обмеження перерахованим, 5-членні гетероарильні радикали фурилен, тієнілен, піролілен, оксазолілен, ізоксазолілен, тіазолілен, ізотіазолілен, імідазолілен, піразолілен, триазолілен (1,2,4-триазолілен, 1,3,4-триазолілен або 1,2,3-триазолілен), тіадіазолілен (1,3,4тіадіазолілен, 1,2,5-тіадіазолілен, 1,2,3-тіадіазолілен або 1,2,4-тіадіазолілен) і оксадіазолілен (1,3,4-оксадіазолілен, 1,2,5-оксадіазолілен, 1,2,3-оксадіазолілен або 1,2,4-оксадіазолілен). Кращими 5-членними гетероарильними радикалами є триазолілен, піразолілен, оксадіазолілен або імідазолілен. Більш кращими 5-членними гетероарильними радикалами є 1,2,4-триазолілен, піразолілен, 1,2,4-оксадіазолілен або імідазолілен. Загалом й якщо не зазначене інше, гетероарильні або гетероариленові радикали включають всі можливі їх ізомерні форми, наприклад їх позиційні ізомери. Таким чином, для деяких ілюстративних необмежуючих прикладів, термін піридиніл або піридинілен включає піридин-2-іл, піридин-2-ілен, піридин-3-іл, піридин-3-ілен, піридин-4-іл і піридин-4-ілен; або термін тієніл або тієнілен включає тієн-2-іл, тієн-2-ілен, тієн-3-іл і тієн-3-ілен. Складові частини, які необов'язково заміщени, як зазначено в даній заявці, можуть бути заміщені, якщо не зазначено інакше, за будь-яким можливим положенням. Гетероарильні або гетероариленові групи, згадані в даній заявці, можуть бути заміщені за допомогою їх наведених замісників або вихідних молекулярних груп, якщо не зазначено інакше, за будь-яким можливим положенням, таким, як наприклад за будь-яким здатним до заміщення атомом вуглецю або азоту кільця. Якщо не зазначено інакше, кільця, що містять аміно- або іміно-типу атоми азоту кілець (-N=), придатні для утворення четвертинних похідних, переважно можуть бути не кватернізованими за зазначеними аміно- або іміно-типу атомами азоту кілець за допомогою наведених замісників або вихідних молекулярних груп. Якщо не зазначено інакше, мається на увазі, що будь-який гетероатом гетероарильного або гетероариленового кільця з ненасиченими валентностями, згаданий у даній заявці, містить атом(-и) водню для насичення валентностей. У випадку, якщо будь-яка змінна зустрічається більше ніж один раз, у будь-якій складової частини, кожне визначення є незалежним. В кращому варіанті здійснення вищезгаданого першого або другого аспекту, винахід відноситься до сполук формули (I), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, утворюють кільцеву систему, вибрану із 4 UA 99735 C2 R1 N N R1 N R3 N R4 N N R5 5 10 15 20 N N R1 R4 R3 N N R4 R5 R5 де R1 означає водень, 1-4C-алкіл, галоген, аміно, 1-4C-алкокси, ціано, 3-7C-циклоалкіл, 2-4Cалкеніл, 2-4C-алкініл, 3-7C-циклоалкокси, моно- або ді-1-4C-алкіламіно, моно- або ді-1-4Cалкіламінокарбоніл, -C(O)NH2, -C(O)OR2 або трифторметил, R2 означає водень або 1-4C-алкіл, R3 означає водень, 1-4C-алкіл або галоген, R4 означає феніл або тієніл, R5 означає водень, 1-4C-алкокси, аміно, моно- або ді-1-4C-алкіламіно, 1-4C-алкіл або 3-7Cциклоалкіл, R6 означає водень або 1-4C-алкіл, R7 означає -W-Y, W означає моноциклічний 5-членний гетероарилен, що містить 1 атом азоту і необов'язково 1 або 2 додаткових гетероатома, незалежно вибраних із кисню, азоту і сірки, і де гетероарилен необов'язково заміщений за допомогою R8, R8 означає 1-4C-алкіл або 3-7C-циклоалкіл, Y означає моноциклічний 5 або 6 членний гетероарил, що містить 1 атом азоту і необов'язково 1 або 2 додаткових гетероатома, незалежно вибраних із кисню, азоту, сірки, і де гетероарил необов'язково заміщений за допомогою R9, R9 означає 1-4C-алкіл або галоген, та їх солей, також як і стереоізомерів і солей стереоізомерів. В подальшому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (I), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, утворюють кільцеву систему, вибрану із R1 R3 N N N R1 N R4 R5 N N N R4 R5 N R1 R3 N N R4 R5 25 30 35 40 45 де R1 означає водень, 1-4C-алкіл, галоген, аміно, 1-4C-алкокси, ціано, 3-7C-циклоалкіл, 2-4Cалкеніл, 2-4C-алкініл, 3-7C-циклоалкокси, моно- або ді-1-4C-алкіламіно, моно- або ді-1-4Cалкіламінокарбоніл, -C(O)NH2, -C(O)OR2 або трифторметил, R2 означає водень або 1-4C-алкіл, R3 означає водень, 1-4C-алкіл або галоген, R4 означає феніл або тієніл, R5 означає водень, 1-4C-алкокси, аміно, моно- або ді-1-4C-алкіламіно, 1-4C-алкіл або 3-7Cциклоалкіл, R6 означає водень або 1-4C-алкіл, R7 означає -W-Y, W означає моноциклічний 5-членний гетероарилен, що містить 1 атом азоту і необов'язково 1 або 2 додаткових гетероатома, незалежно вибраних із кисню, азоту і сірки, і де гетероарилен необов'язково заміщений за допомогою R8, R8 означає 1-4C-алкіл або 3-7C-циклоалкіл, Y означає моноциклічний 5 або 6 членний гетероарил, що містить 1 атом азоту і необов'язково 1 або 2 додаткових гетероатома, незалежно вибраних із кисню, азоту, сірки, і де гетероарил необов'язково заміщений за допомогою R9, R9 означає 1-4C-алкіл або галоген, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, або стереоізомеру вищезазначеної сполуки, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, вищезазначеного таутомеру або вищезазначеного стереоізомеру. 5 UA 99735 C2 В додатковому переважному варіанті здійснення вищезгаданого першого або другого аспекту, винахід відноситься до сполук формули (I), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, утворюють кільцеву систему, вибрану із R1 N N R1 N R3 N R4 N N N R5 N R1 R4 R3 N N R4 R5 R5 5 10 15 20 25 де R1 означає водень, 1-4C-алкіл, галоген, аміно, 1-4C-алкокси, ціано, 3-7C-циклоалкіл, 2-4Cалкеніл, 2-4C-алкініл, 3-7C-циклоалкокси, моно- або ді-1-4C-алкіламіно, моно- або ді-1-4Cалкіламінокарбоніл, -C(O)NH2, -C(O)OR2 або трифторметил, R2 означає водень або 1-4C-алкіл, R3 означає водень, R4 означає феніл або тієніл, R5 означає водень, 1-4C-алкокси, аміно, моно- або ді-1-4C-алкіламіно, 1-4C-алкіл або 3-7Cциклоалкіл, R6 означає водень або 1-4-C-алкіл, R7 означає -W-Y, W означає триазолілен, піразолілен або імідазолілен, кожен із яких необов'язково заміщений за допомогою R8, R8 означає 1-4C-алкіл або 3-7C-циклоалкіл, Y означає тіазоліл, оксазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл, кожен із яких необов'язково заміщений за допомогою R9, R9 означає 1-4C алкіл або галоген, та їх солей, також як і стереоізомерів і солей стереоізомерів. В додатковому переважному варіанті здійснення вищезгаданого першого або другого аспекту, винахід відноситься до сполуки формули (I), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, утворюють кільцеву систему, вибрану із R1 R3 N N R1 N R4 R5 30 35 40 45 N N N N R4 R5 N R1 R3 N N R4 R5 де R1 означає водень, 1-4C-алкіл, галоген, аміно, 1-4C-алкокси, ціано, 3-7C-циклоалкіл, 2-4Cалкеніл, 2-4C-алкініл, 3-7C-циклоалкокси, моно- або ді-1-4C-алкіламіно, моно- або ді-1-4Cалкіламінокарбоніл, -C(O)NH2, -C(O)OR2 або трифторметил, R2 означає водень або 1-4C-алкіл, R3 означає водень, R4 означає феніл або тієніл, R5 означає водень, 1-4C-алкокси, аміно, моно- або ді-1-4C-алкіламіно, 1-4C-алкіл або 3-7Cциклоалкіл, R6 означає водень або 1-4-C-алкіл, R7 означає -W-Y, W означає триазолілен, піразолілен або імідазолілен, кожен із яких необов'язково заміщений за допомогою R8, R8 означає 1-4C-алкіл або 3-7C-циклоалкіл, Y означає тіазоліл, оксазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл, кожен із яких необов'язково заміщений за допомогою R9, R9 означає 1-4C алкіл або галоген, 6 UA 99735 C2 5 або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, або стереоізомеру вищезазначеної сполуки, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, вищезазначеного таутомеру або вищезазначеного стереоізомеру. У другому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (I), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, утворюють кільцеву систему, вибрану із R1 N N R1 N R3 N R4 N N R5 10 15 20 N N R1 R4 R3 N N R4 R5 R5 де R1 означає водень, 1-4C-алкіл, галоген, аміно, 1-4C-алкокси, ціано, 3-7C-циклоалкіл, 2-4Cалкеніл, 2-4C-алкініл, 3-7C-циклоалкокси, моно- або ді-1-4C-алкіламіно, моно- або ді-1-4Cалкіламінокарбоніл, -C(O)NH2, -C(O)OR2 або трифторметил, R2 означає водень або 1-4C-алкіл, R3 означає водень, R4 означає феніл, R5 означає водень, 1-4C-алкокси, аміно, моно- або ді-1-4C-алкіламіно, 1-4C-алкіл або 3-7Cциклоалкіл, R6 означає водень або метил, R7 означає -W-Y, W означає 1,2,4-триазолілен, піразолілен або імідазолілен, Y означає тіазол-2-іл, тіазол-4-іл, оксазол-2-іл, оксазол-4-іл, 1,3,4-тіадіазол-2-іл, 1,3,4оксадіазол-2-іл, піридин-2-іл, піримідин-2-іл, піримідин-4-іл, піразин-2-іл або піридазин-3-іл, та їх солей, також як і стереоізомерів і солей стереоізомерів. У другому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (I), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, утворюють кільцеву систему, вибрану із 25 R1 R3 N N R1 N R4 R5 30 35 40 45 N N N N R4 R5 N R1 R3 N N R4 R5 де R1 означає водень, 1-4C-алкіл, галоген, аміно, 1-4C-алкокси, ціано, 3-7C-циклоалкіл, 2-4Cалкеніл, 2-4C-алкініл, 3-7C-циклоалкокси, моно- або ді-1-4C-алкіламіно, моно- або ді-1-4Cалкіламінокарбоніл, -C(O)NH2, -C(O)OR2 або трифторметил, R2 означає водень або 1-4C-алкіл, R3 означає водень, R4 означає феніл, R5 означає водень, 1-4C-алкокси, аміно, моно- або ді-1-4C-алкіламіно, 1-4C-алкіл або 3-7Cциклоалкіл, R6 означає водень або метил, R7 означає -W-Y, W означає 1,2,4-триазолілен, піразолілен або імідазолілен, Y означає тіазол-2-іл, тіазол-4-іл, оксазол-2-іл, оксазол-4-іл, 1,3,4-тіадіазол-2-іл, 1,3,4оксадіазол-2-іл, піридин-2-іл, піримідин-2-іл, піримідин-4-іл, піразин-2-іл або піридазин-3-іл, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, або стереоізомеру вищезазначеної сполуки, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, вищезазначеного таутомеру або вищезазначеного стереоізомеру. В додатковому переважному варіанті здійснення вищезгаданого першого або другого аспекту, винахід відноситься до сполук формули (I), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, утворюють кільцеву систему, вибрану із 7 UA 99735 C2 R1 N N R1 N R3 N R4 N N R5 5 10 15 N R1 N R4 35 N N R4 N R1 R4 R3 N N R4 R5 R5 де R1 означає водень, 1-4C-алкіл, галоген, ціано, 3-7C-циклоалкіл, 2-4C-алкеніл, 2-4C-алкініл, C(O)OR2 або трифторметил, R2 означає 1-4C-алкіл, R3 означає водень, R4 означає феніл, R5 означає водень, моно- або ді-1-4C-алкіламіно або 1-4C-алкіл, R6 означає водень або метил, R7 означає -W-Y, W означає 1,2,4-триазолілен, піразолілен або імідазолілен, Y означає піридин-2-іл, піримідин-2-іл, піразин-2-іл, піримідин-4-іл або піридазин-3-іл, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, або стереоізомеру вищезазначеної сполуки, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, вищезазначеного таутомеру або вищезазначеного стереоізомеру. В додатковому переважному варіанті здійснення вищезгаданого першого або другого аспекту, винахід відноситься до сполуки формули (I), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, утворюють кільцеву систему, вибрану із R1 R3 N N N R1 N R4 R5 40 R3 R5 N N N R5 30 R4 R5 N N R3 25 N R1 де R1 означає водень, 1-4C-алкіл, галоген, ціано, 3-7C-циклоалкіл, 2-4C-алкеніл, 2-4C-алкініл, C(O)OR2 або трифторметил, R2 означає 1-4C-алкіл, R3 означає водень, R4 означає феніл, R5 означає водень, моно- або ді-1-4C-алкіламіно або 1-4C-алкіл, R6 означає водень або метил, R7 означає -W-Y, W означає 1,2,4-триазолілен, піразолілен або імідазолілен, Y означає піридин-2-іл, піримідин-2-іл, піразин-2-іл, піримідин-4-іл або піридазин-3-іл, та їх солей, також як і стереоізомерів і солей стереоізомерів. В додатковому переважному варіанті здійснення вищезгаданого першого або другого аспекту, винахід відноситься до сполуки формули (I), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, утворюють кільцеву систему, вибрану із R1 20 N N N N R4 R5 N R1 R3 N N R4 R5 де R1 означає водень, метил, етил, галоген, циклопропіл, циклобутил, -CCH або -CH=CH2, R3 означає водень, R4 означає феніл, 8 UA 99735 C2 5 10 R5 означає водень або -NHMe, R6 означає водень, R7 означає -W-Y, W означає 1,2,4-триазолілен, Y означає піридин-2-іл або піримідин-2-іл, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, або стереоізомеру вищезазначеної сполуки, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, вищезазначеного таутомеру або вищезазначеного стереоізомеру. В додатковому переважному варіанті здійснення вищезгаданого першого або другого аспекту, винахід відноситься до сполук формули (I), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, утворюють кільцеву систему, вибрану із R1 N N R1 N R3 N R4 N N R5 15 20 25 45 R3 N N R4 R5 R5 N N N R1 N R4 R5 40 R4 В додатковому переважному варіанті здійснення вищезгаданого першого аспекту, винахід відноситься до сполуки формули (I), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, утворюють кільцеву систему, вибрану із R3 35 N R1 де R1 означає водень, метил, етил, галоген, циклопропіл, циклобутил, -CCH або -CH=CH2, R3 означає водень, R4 означає феніл, R5 означає водень або -NHMe, R6 означає водень, R7 означає -W-Y, W означає 1,2,4-триазолілен, Y означає піридин-2-іл або піримідин-2-іл, та їх солей, також як і стереоізомерів і солей стереоізомерів. R1 30 N N N N R4 R5 N R1 R3 N N R4 R5 де R1 означає водень, 1-4C-алкіл, галоген, аміно, 1-4C-алкокси, ціано, 3-7C-циклоалкіл, 2-4Cалкеніл, 2-4C-алкініл, 3-7C-циклоалкокси, моно- або ді-1-4C-алкіламіно, моно- або ді-1-4Cалкіламінокарбоніл, -C(O)NH2, -C(O)OR2 або трифторметил, R2 означає водень або 1-4C-алкіл, R3 означає водень, R4 означає феніл або тієніл, R5 означає водень, 1-4C-алкокси, аміно, моно- або ді-1-4C-алкіламіно, 1-4C-алкіл або 3-7Cциклоалкіл, R6 означає водень або 1-4-C-алкіл, R7 означає -W-Y, W означає триазолілен, піразолілен або імідазолілен, кожен із яких необов'язково заміщений за допомогою R8, R8 означає 1-4C-алкіл або 3-7C-циклоалкіл, Y означає піроліл, фураніл, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл, кожен із яких необов'язково заміщений за допомогою R9, R9 означає 1-4C-алкіл, 1-4C-алкокси або галоген, 9 UA 99735 C2 5 або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, або стереоізомеру вищезазначеної сполуки, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, вищезазначеного таутомеру або вищезазначеного стереоізомеру. В додатковому переважному варіанті здійснення вищезгаданого першого аспекту, винахід відноситься до сполуки формули (I), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, утворюють кільцеву систему, вибрану із R1 N N R1 N R3 N R4 N N R5 10 15 20 25 N N R1 R4 R3 N N R4 R5 R5 R1 означає водень, 1-4C-алкіл, галоген, аміно, 1-4C-алкокси, ціано, 3-7C-циклоалкіл, 2-4Cалкеніл, 2-4C-алкініл, 3-7C-циклоалкокси, моно- або ді-1-4C-алкіламіно, моно- або ді-1-4Cалкіламінокарбоніл, -C(O)NH2, -C(O)OR2 або трифторметил, R2 означає водень або 1-4C-алкіл, R3 означає водень, R4 означає феніл або тієніл, R5 означає водень, 1-4C-алкокси, аміно, моно- або ді-1-4C-алкіламіно, 1-4C-алкіл або 3-7Cциклоалкіл, R6 означає водень або метил, R7 означає -W-Y, W означає 1,2,4-триазолілен, піразолілен або імідазолілен, Y означає фуран-2-іл, пірол-2-іл, тієн-2-іл, тіазол-2-іл, тіазол-4-іл, оксазол-2-іл, оксазол-4-іл, 1,3,4-тіадіазол-2-іл, 1,3,4-оксадіазол-2-іл, піридин-2-іл, піридин-4-іл, піримідин-2-іл, піримідин-4іл, піразин-2-іл або піридазин-3-іл, кожен із яких необов'язково заміщений за допомогою R9, R9 означає 1-4C-алкіл, 1-4C-алкокси або галоген, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, або стереоізомеру вищезазначеної сполуки, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, вищезазначеного таутомеру або вищезазначеного стереоізомеру. В додатковому переважному варіанті здійснення вищезгаданого першого аспекту, винахід відноситься до сполуки формули (I), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, утворюють кільцеву систему, вибрану із 30 R1 R3 N N R1 N R4 R5 35 40 45 N N N N R4 R5 N R1 R3 N N R4 R5 де R1 означає водень, 1-4C-алкіл, галоген, аміно, 1-4C-алкокси, ціано, 3-7C-циклоалкіл, 2-4Cалкеніл, 2-4C-алкініл, моно- або ді-1-4C-алкіламіно, -C(O)OR2 або трифторметил, R2 означає 1-4C-алкіл, R3 означає водень, R4 означає феніл або тієніл, R5 означає водень, 1-4C-алкокси, моно- або ді-1-4C-алкіламіно або 1-4C-алкіл, R6 означає водень або метил, R7 означає -W-Y, W означає 1,2,4-триазолілен, піразолілен або імідазолілен, Y означає фуран-2-іл, пірол-2-іл, піридин-4-іл, тіазол-2-іл, тієн-2-іл, піридин-2-іл, піримідин-2іл, піразин-2-іл, піримідин-4-іл або піридазин-3-іл, кожен із яких необов'язково заміщений за допомогою R9, R9 означає 1-4C-алкіл, 1-4C-алкокси або галоген, 10 UA 99735 C2 5 або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, або стереоізомеру вищезазначеної сполуки, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, вищезазначеного таутомеру або вищезазначеного стереоізомеру. В додатковому переважному варіанті здійснення вищезгаданого другого аспекту, винахід відноситься до сполуки формули (I), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, утворюють кільцеву систему, вибрану із R1 N N R1 N R3 N R4 N N R5 10 15 20 25 30 R3 45 R4 R3 N N R4 R5 R5 N N N R1 N R4 R5 40 N R1 де R1 означає водень, 1-4C-алкіл, галоген, аміно, 1-4C-алкокси, ціано, 3-7C-циклоалкіл, 2-4Cалкеніл, 2-4C-алкініл, 3-7C-циклоалкокси, моно- або ді-1-4C-алкіламіно, моно- або ді-1-4Cалкіламінокарбоніл, -C(O)NH2, -C(O)OR2 або трифторметил, R2 означає водень або 1-4C-алкіл, R3 означає водень, R4 означає феніл або тієніл, R5 означає водень, 1-4C-алкокси, аміно, моно- або ді-1-4C-алкіламіно, 1-4C-алкіл або 3-7Cциклоалкіл, R6 означає водень або 1-4-C-алкіл, R7 означає -W-Y, W означає триазолілен, піразолілен або імідазолілен, кожен із яких необов'язково заміщений за допомогою R8, R8 означає 1-4C-алкіл або 3-7C-циклоалкіл, Y означає феніл, піроліл, фураніл, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл, кожен із яких необов'язково заміщений за допомогою R9, R9 означає 1-4C-алкіл, 1-4C-алкокси або галоген, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, або стереоізомеру вищезазначеної сполуки, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, вищезазначеного таутомеру або вищезазначеного стереоізомеру. В додатковому переважному варіанті здійснення вищезгаданого другого аспекту, винахід відноситься до сполуки формули (I), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, утворюють кільцеву систему, вибрану із R1 35 N N N N R4 R5 N R1 R3 N N R4 R5 де R1 означає водень, 1-4C-алкіл, галоген, аміно, 1-4C-алкокси, ціано, 3-7C-циклоалкіл, 2-4Cалкеніл, 2-4C-алкініл, 3-7C-циклоалкокси, моно- або ді-1-4C-алкіламіно, моно- або ді-1-4Cалкіламінокарбоніл, -C(O)NH2, -C(O)OR2 або трифторметил, R2 означає водень або 1-4C-алкіл, R3 означає водень, R4 означає феніл або тієніл, R5 означає водень, 1-4C-алкокси, аміно, моно- або ді-1-4C-алкіламіно, 1-4C-алкіл або 3-7Cциклоалкіл, R6 означає водень або метил, R7 означає -W-Y, W означає 1,2,4-триазолілен, піразолілен або імідазолілен, 11 UA 99735 C2 5 10 Y означає феніл, фуран-2-іл, пірол-2-іл, тієн-2-іл, тіазол-2-іл, тіазол-4-іл, оксазол-2-іл, оксазол-4-іл, 1,3,4-тіадіазол-2-іл, 1,3,4-оксадіазол-2-іл, піридин-2-іл, піридин-4-іл, піримідин-2-іл, піримідин-4-іл, піразин-2-іл або піридазин-3-іл, кожен із яких необов'язково заміщений за допомогою R9, R9 означає 1-4C-алкіл, 1-4C-алкокси або галоген, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, або стереоізомеру вищезазначеної сполуки, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, вищезазначеного таутомеру або вищезазначеного стереоізомеру. В подальшому кращому варіанті здійснення вищезгаданого другого аспекту, винахід відноситься до сполуки формули (I), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, утворюють кільцеву систему, вибрану із R1 N N R1 N R3 N R4 N N R5 15 20 25 30 N N R1 R4 R3 N N R4 R5 R5 де R1 означає водень, 1-4C-алкіл, галоген, аміно, 1-4C-алкокси, ціано, 3-7C-циклоалкіл, 2-4Cалкеніл, 2-4C-алкініл, моно- або ді-1-4C-алкіламіно, -C(O)OR2 або трифторметил, R2 означає 1-4C-алкіл, R3 означає водень, R4 означає феніл або тієніл, R5 означає водень, 1-4C-алкокси, моно- або ді-1-4C-алкіламіно або 1-4C-алкіл, R6 означає водень або метил, R7 означає -W-Y, W означає 1,2,4-триазолілен або піразолілен, Y означає феніл, фуран-2-іл, пірол-2-іл, піридин-4-іл, тіазол-2-іл, піридин-2-іл, піримідин-2-іл, піразин-2-іл, піримідин-4-іл або піридазин-3-іл, кожен із яких необов'язково заміщений за допомогою R9, R9 означає 1-4C-алкіл, 1-4C-алкокси або галоген, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, або стереоізомеру вищезазначеної сполуки, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, вищезазначеного таутомеру або вищезазначеного стереоізомеру. В додатковому переважному варіанті здійснення вищезгаданого першого аспекту, винахід відноситься до сполуки формули (I), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, утворюють кільцеву систему, вибрану із R1 R3 N N N R1 N R4 R5 N N N R4 R5 N R1 R3 N N R4 R5 35 40 45 де R1 означає водень, 1-4C-алкіл, галоген, аміно, 1-4C-алкокси, ціано, 3-7C-циклоалкіл, 2-4Cалкеніл, 2-4C-алкініл, моно- або ді-1-4C-алкіламіно, -C(O)OR2 або трифторметил, R2 означає 1-4C-алкіл, R3 означає водень, R4 означає феніл або тієніл, R5 означає водень, 1-4C-алкокси, моно- або ді-1-4C-алкіламіно або 1-4C-алкіл, R6 означає водень, R7 означає -W-Y, W означає 1,2,4-триазолілен або піразолілен, Y означає феніл, фуран-2-іл, пірол-2-іл, тіазол-2-іл, піридин-4-іл, піридин-2-іл, піримідин-2-іл, піразин-2-іл, піримідин-4-іл або піридазин-3-іл, 12 UA 99735 C2 5 або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, або стереоізомеру вищезазначеної сполуки, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, вищезазначеного таутомеру або вищезазначеного стереоізомеру. В додатковому переважному варіанті здійснення вищезгаданого другого аспекту, винахід відноситься до сполуки формули (I), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, утворюють кільцеву систему, вибрану із R1 N N R1 N R3 N R4 N N R5 10 15 20 25 R3 40 R4 R3 N N R4 R5 R5 N N N R1 N R4 R5 35 N R1 де R1 означає водень, 1-4C-алкіл, галоген, аміно, 1-4C-алкокси, ціано, 3-7C-циклоалкіл, 2-4Cалкеніл, 2-4C-алкініл, моно- або ді-1-4C-алкіламіно, -C(O)OR2 або трифторметил, R2 означає 1-4C-алкіл, R3 означає водень, R4 означає феніл або тієніл, R5 означає водень, 1-4C-алкокси, моно- або ді-1-4C-алкіламіно або 1-4C-алкіл, R6 означає водень, R7 означає -W-Y, W означає 1,2,4-триазолілен або піразолілен, Y означає фуран-2-іл, пірол-2-іл, тіазол-2-іл, піридин-4-іл, піридин-2-іл, піримідин-2-іл, піразин-2-іл, піримідин-4-іл або піридазин-3-іл, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, або стереоізомеру вищезазначеної сполуки, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, вищезазначеного таутомеру або вищезазначеного стереоізомеру. В додатковому переважному варіанті здійснення вищезгаданого першого або другого аспекту, винахід відноситься до сполуки формули (I), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, утворюють кільцеву систему, вибрану із R1 30 N N N N R4 R5 N R1 R3 N N R4 R5 де R1 означає водень, метил, етил, ізопропіл, галоген, аміно, ціано, циклопропіл, циклобутил, CCH або -CH=CH2, трифторметил, -C(O)OEt або метокси, R3 означає водень, R4 означає феніл, R5 означає водень, метил, метокси, диметиламіно або -NHMe, R6 означає водень, R7 означає -W-Y, W означає 1,2,4-триазолілен, Y означає піридин-2-іл або піримідин-2-іл, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, або стереоізомеру вищезазначеної сполуки, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, вищезазначеного таутомеру або вищезазначеного стереоізомеру. В додатковому переважному варіанті здійснення вищезгаданого першого або другого аспекту, винахід відноситься до сполуки формули (I), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, утворюють наступну кільцеву систему: 45 13 UA 99735 C2 R1 N N N R3 R4 R5 5 , R3 означає водень і R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, W і Y мають значення, описані вище, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, або стереоізомеру вищезазначеної сполуки, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, вищезазначеного таутомеру або вищезазначеного стереоізомеру. В додатковому переважному варіанті здійснення вищезгаданого першого або другого аспекту, винахід відноситься до сполуки формули (I), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, утворюють наступну кільцеву систему: N N R1 10 15 N N R4 R5 , R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, W і Y мають значення, описані вище, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, або стереоізомеру вищезазначеної сполуки, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, вищезазначеного таутомеру або вищезазначеного стереоізомеру. В додатковому переважному варіанті здійснення вищезгаданого першого або другого аспекту, винахід відноситься до сполуки формули (I), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, утворюють наступну кільцеву систему: N R1 R3 N N R4 R5 20 25 , R3 означає водень і R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, W і Y мають значення, описані вище, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, або стереоізомеру вищезазначеної сполуки, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, вищезазначеного таутомеру або вищезазначеного стереоізомеру. В додатковому переважному варіанті здійснення вищезгаданого першого або другого аспекту, винахід відноситься до сполуки формули (I), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, утворюють наступну кільцеву систему: R1 R3 N N N R4 R5 30 35 , R3 означає водень, R6 означає водень, R4 означає феніл і R1, R2, R7, R8, R9, W і Y мають значення, описані вище, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, або стереоізомеру вищезазначеної сполуки, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, вищезазначеного таутомеру або вищезазначеного стереоізомеру. В додатковому переважному варіанті здійснення вищезгаданого першого або другого аспекту, винахід відноситься до сполуки формули (I), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, утворюють наступну кільцеву систему: 14 UA 99735 C2 N N R1 N N R4 R5 5 , R6 означає водень, R4 означає феніл і R1, R2, R7, R8, R9, W і Y мають значення, описані вище, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, або стереоізомеру вищезазначеної сполуки, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, вищезазначеного таутомеру або вищезазначеного стереоізомеру. В додатковому переважному варіанті здійснення вищезгаданого першого або другого аспекту, винахід відноситься до сполуки формули (I), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, утворюють наступну кільцеву систему: 10 N R1 R3 N N R4 R5 15 , R3 означає водень, R6 означає водень, R4 означає феніл і R1, R2, R7, R8, R9, W і Y мають значення, описані вище, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, або стереоізомеру вищезазначеної сполуки, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, вищезазначеного таутомеру або вищезазначеного стереоізомеру. В додатковому переважному варіанті здійснення вищезгаданого першого або другого аспекту, винахід відноситься до сполуки формули (I), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, утворюють наступну кільцеву систему: 20 R1 N N N R3 R4 R5 25 , R3 означає водень, R6 означає метил, R4 означає феніл і R1, R2, R7, R8, R9, W і Y мають значення, описані вище, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, або стереоізомеру вищезазначеної сполуки, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, вищезазначеного таутомеру або вищезазначеного стереоізомеру. В додатковому переважному варіанті здійснення вищезгаданого першого або другого аспекту, винахід відноситься до сполуки формули (I), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, утворюють наступну кільцеву систему: 30 N R1 N N N R4 R5 35 , R6 означає метил, R4 означає феніл і R1, R2, R7, R8, R9, W і Y мають значення, описані вище, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, або стереоізомеру вищезазначеної сполуки, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, вищезазначеного таутомеру або вищезазначеного стереоізомеру. 15 UA 99735 C2 В додатковому переважному варіанті здійснення вищезгаданого першого або другого аспекту, винахід відноситься до сполуки формули (I), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, утворюють наступну кільцеву систему: N R1 R3 5 10 N N R5 , R3 означає водень, R6 означає метил, R4 означає феніл і R1, R2, R7, R8, R9, W і Y мають значення, описані вище, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, або стереоізомеру вищезазначеної сполуки, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, вищезазначеного таутомеру або вищезазначеного стереоізомеру. В додатковому переважному варіанті здійснення вищезгаданого першого або другого аспекту, винахід відноситься до сполуки формули (I), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, являють собою R1 N N N R3 15 20 R4 R4 R5 , R3 означає водень, R6 означає водень, R4 означає феніл, R7 означає –W-Y, W означає 1,2,4-триазолілен, Y означає піридин-2-іл і R1 і R2 мають значення, описані вище, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, або стереоізомеру вищезазначеної сполуки, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, вищезазначеного таутомеру або вищезазначеного стереоізомеру. В додатковому переважному варіанті здійснення вищезгаданого першого або другого аспекту, винахід відноситься до сполуки формули (I), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, являють собою N N R1 25 30 N N R5 , R6 означає водень, R4 означає феніл, R7 означає –W-Y, W означає 1,2,4-триазолілен, Y означає піридин-2-іл і R1 і R2 мають значення, описані вище, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, або стереоізомеру вищезазначеної сполуки, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, вищезазначеного таутомеру або вищезазначеного стереоізомеру. В додатковому переважному варіанті здійснення вищезгаданого першого або другого аспекту, винахід відноситься до сполуки формули (I), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, являють собою N R1 R3 35 R4 N N R4 R5 , R3 означає водень, R6 означає водень, R4 означає феніл, R7 означає –W-Y, W означає 1,2,4-триазолілен, Y означає піридин-2-іл і R1 і R2 мають значення, описані вище, 16 UA 99735 C2 5 або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, або стереоізомеру вищезазначеної сполуки, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, вищезазначеного таутомеру або вищезазначеного стереоізомеру. В додатковому переважному варіанті здійснення вищезгаданого першого або другого аспекту, винахід відноситься до сполуки формули (I), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, являють собою R1 N N N R3 R4 R5 10 15 , R3 означає водень, R6 означає водень, R4 означає феніл, R7 означає –W-Y, W означає 1,2,4-триазолілен, Y означає піримідин-2-іл і R1 і R2 мають значення, описані вище, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, або стереоізомеру вищезазначеної сполуки, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, вищезазначеного таутомеру або вищезазначеного стереоізомеру. В додатковому переважному варіанті здійснення вищезгаданого першого або другого аспекту, винахід відноситься до сполуки формули (I), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, являють собою N N R1 N N R4 R5 20 25 , R6 означає водень, R4 означає феніл, R7 означає –W-Y, W означає 1,2,4-триазолілен, Y означає піримідин-2-іл і R1 і R2 мають значення, описані вище, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, або стереоізомеру вищезазначеної сполуки, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, вищезазначеного таутомеру або вищезазначеного стереоізомеру. В додатковому переважному варіанті здійснення вищезгаданого першого або другого аспекту, винахід відноситься до сполуки формули (I), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, являють собою N R1 R3 N N R4 R5 30 35 40 , R3 означає водень, R6 означає водень, R4 означає феніл, R7 означає –W-Y, W означає 1,2,4-триазолілен, Y означає піримідин-2-іл і R1 і R2 мають значення, описані вище, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, або стереоізомеру вищезазначеної сполуки, або солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, вищезазначеного таутомеру або вищезазначеного стереоізомеру. Солі сполук відповідно до винаходу включають всі неорганічні і органічні кислотно-адитивні солі і солі з основами, особливо всі фармацевтично прийнятні неорганічні і органічні кислотноадитивні солі і солі з основами, зокрема всі фармацевтично прийнятні неорганічні і органічні кислотно-адитивні солі і солі з основами, які звичайно застосовують у фармацевтиці. Одним аспектом винаходу є солі сполук відповідно до винаходу, включаючи всі неорганічні і органічні кислотно-адитивні солі, особливо всі фармацевтично прийнятні неорганічні і органічні кислотно-адитивні солі, зокрема всі фармацевтично прийнятні неорганічні і органічні кислотноадитивні солі, які звичайно застосовують у фармацевтиці. Другим аспектом винаходу є солі з ди- і трикарбоновими кислотами. 17 UA 99735 C2 5 10 15 20 25 Приклади кислотно-адитивних солей включають, але не обмежуються перерахованим, гідрохлориди, гідроброміди, фосфати, нітрати, сульфати, солі сульфамінівої кислоти, форміати, ацетати, пропіонати, цитрати, D-глюконати, бензоати, 2-(4-гідроксибензоїл)бензоати, бутирати, саліцилати, сульфосаліцилати, лактати, малеати, лаурати, малати, фумарати, сукцинати, оксалати, малонати, пірувати, ацетоацетати, тартрати, стеарати, бензолсульфонати, толуолсульфонати, метансульфонати, трифторметансульфонати, 3-гідрокси-2-нафтоати, бензолсульфонати, нафталіндисульфонати і трифторацетати. Приклади солей з основами включають, але не обмежуються перерахованим, солі літію, натрію, калію, кальцію, алюмінію, магнію, титану, меглюміну, амонію, солі необов'язково похідних NH3 або органічних амінів, що мають від 1 до 16 C-атомів, таких як, наприклад, етиламін, діетиламін, триетиламін, етилдіізопропіламін, моноетаноламін, діетаноламін, триетаноламін, дициклогексиламін, диметиламіноетанол, прокаїн, дибензиламін, Nметилморфолін, аргінін, лізин, етилендіамін, N-метилпіперидин, і солі гуанідинію. Солі включають нерозчинні у воді та, зокрема, розчинні у воді солі. Як очевидно спеціалісту в даній галузі техніки, сполуки формули (I) відповідно до даного винаходу, також як і їх солі, можуть містити, наприклад у випадку виділення в кристалічній формі, змінні кількості розчинників. Внаслідок цього, в рамки винаходу включени всі сольвати й, зокрема, всі гідрати сполук формули (I) відповідно до даного винаходу, також як і всі сольвати й, зокрема, всі гідрати солей сполук формули (I) відповідно до даного винаходу. Сполуки відповідно до винаходу та їх солі можуть існувати у вигляді таутомерів. Зокрема, ті сполуки відповідно до винаходу, які містять піразольний фрагмент, наприклад, можуть існувати у вигляді 1H таутомеру, або 2H таутомеру, або однаковим чином, у вигляді суміші будь-яких кількостей двох таутомерів, а які містять триазольний фрагмент, наприклад, можуть існувати у вигляді 1H таутомеру, 2H таутомеру, або 4H таутомеру, або однаковим чином, у вигляді суміші будь-яких кількостей зазначених 1H, 2H і 4H таутомерів: H N N NH 3 N 3 5 N 1H-таутомер 30 N N N 3 5 N H 2H-таутомер 5 4H-таутомер Сполуки відповідно до винаходу та їх солі включають стереоізомери. Кожний із стереогених центрів, присутній в зазначених стереоізомерах, може мати абсолютну конфігурацію R або абсолютну конфігурацію S (відповідно до правил Кана, Інгольода і Прелога). Відповідно, стереоізомери (1S) і (1R) у випадку сполуки формули (Ia*) R6 1 N N B R7 N R4 R5 (Ia*) 35 40 45 та їх солі є частиною винаходу. Винахід далі включає всі суміші стереоізомерів, згаданих вище, незалежно від співвідношення, включаючи рацемати. Деякі із сполук і солей відповідно до винаходу можуть існувати в різних кристалічних формах (поліморфи), які знаходяться в рамках винаходу. Крім того, данним винаходом покриваються похідні сполук формули (I) та їх солі, які перетворюються на сполуку формули (I) або її сіль в біологічній системі (біопрекурсори або проліки). Згадана біологічна система є, наприклад, організмом ссавця, зокрема людиною. Біопрекурсор, наприклад, перетворюється на сполуку формули (I) або її сіль за допомогою процесів метаболізму. 18 UA 99735 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Проміжні сполуки, що застосовуються для синтезу сполук за пунктами 1-5, як описано нижче, також як й їх застосування для синтезу сполук за пунктами 1-5, утворюють один додатковий аспект даного винаходу. Сполуки відповідно до винаходу можуть бути одержані як викладено нижче. Як показано на реакційній схемі 1 сполуки формули (I), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, R4, R5 і R7 мають значення, приведені вище, і R6 означає водень або 1-4Cалкіл, можуть бути одержані за реакцією відновного амінування відповідної сполуки формули (III), де R має значення –C(O)R6, з похідною піперидину формули (II), де R7 має значення, приведені вище. Відновне амінування може бути проведено відповідно до стандартних методик, наприклад шляхом використання NaBH(OAc)3 або NaBH3CN в придатному розчиннику, прикладами якого є диметилформамід (ДМФА) або метанол або суміші метанолу і ДМФА. Похідні піперидину формули (II), де R7 має значення, приведені вище, відомі або можуть бути одержані за відомими методиками (вони в окремих випадках можуть містити захисну групу(-и) для захисту інших функціональностей, таких як, але не обмежуючись перерахованим, NH функції). Застосування сполук формули (II) для синтезу сполук за пунктами 1-5 являє окремий аспект даного винаходу. Сполуки формули (III), де R має значення –C(O)H, можуть бути одержані із відповідних сполук формули (III), де R має значення –C(O)O(1-4C-алкіл), по одно- або двостадійній методиці. Складноефірную групу селективно відновлюють до альдегідної групи за допомогою методів, відомих спеціалісту в даній галузі, наприклад шляхом використання гідриду діізобутилалюмінію (DIBALH) за низької температури, наприклад від -80 до -60 °C за одностадійною методикою. Альтернативно, складноефірную групу відновлюють до спиртової групи (–CH2OH) за відомими методиками, наприклад шляхом використання LiAlH4 або NaBH4, і потім, спирт, що утворюється, селективно окиснюють до –C(O)H групи за допомогою методів, відомих спеціалісту в даній галузі, наприклад комплексом SO3-піридин або перйодинаном Десса-Мартіна, за двостадійною методикою. Альтернативно послідовності реакцій, що описана вище, сполуки формули (I), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, R4, R5 і R7 мають значення, приведені вище, і R6 означає водень або 1-4C-алкіл, можуть бути одержані за реакцією відповідної сполуки формули (IIIa), де X означає придатну відхідну групу, таку як, наприклад, атом галогену або сульфонефір, з похідними піперидину формули (II), де R7 має значення, приведені вище. Реакцію переважно проводять в інертному розчиннику, такому як, наприклад, ДМФА, при температурі від 60 до 100 °C у присутності основи, такої як, наприклад, триетиламін. Сполуки формули (IIIa), де X означає придатну відхідну групу, наприклад, атом галогену, можуть бути одержані із відповідних сполук формули (III), де R означає –CH(R6)OH і R6 означає водень або 1-4C-алкіл, за реакцією галогенування. Така реакція галогенування може бути проведена, наприклад, шляхом застосування PBr3 в дихлорметані. Альтернативно, сполуки формули (IIIa), де X означає придатну відхідну групу, наприклад атом галогену, можуть бути одержані за допомогою бензильного галогенування із відповідних сполук формули (III), де R означає –CH2R6, і R6 означає водень або 1-4C-алкіл. Бензильне галогенування, наприклад, може бути досягнуто шляхом застосування N-бромсукциніміду (NBS). Сполуки формули (III), де R означає –CH(R6)OH і R6 означає водень або 1-4C-алкіл, наприклад, можуть бути одержані із відповідних сполук формули (III), де R означає –C(O)R6, за допомогою методів, відомих спеціалісту в даній галузі техніки, наприклад шляхом відновлення за допомогою NaBH4 або LiAlH4. Альтернативно, сполуки формули (III), де R означає –CH(R6)OH і R6 означає водень або 14C-алкіл, можуть бути одержані із відповідних сполук формули (III), де R означає –CH2R6, за допомогою бензильного окиснення, яке може бути досягнуто, наприклад, шляхом застосування каталітичної або еквімолярної кількості SeO2. Відповідно до подальшого альтернативного варіанту, сполуки формули (III), де R означає – CH(1-4C-алкіл)OH, можуть бути одержані із відповідних сполук формули (III), де R означає – C(O)H, шляхом додавання придатного металоорганічного реагенту, такого як, але не обмежуючись перерахованим, реактив Гриньяра або літієві реагенти. За необхідності для здійснення реакцій, зазначених на реакційній схемі 1, для синтезу сполук формули (III), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, R4 і R5 мають значення, приведені вище, і R означає –C(O)R6 або –CH(R6)OH, ці групи можуть бути захищені в деяких або усіх попередниках придатними захисними групами, відомими спеціалісту в даній галузі техніки. Сполуки формули (III), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, 19 UA 99735 C2 5 10 15 R4 і R5 мають значення, приведені вище, і R означає захищену кетонну, альдегідну або спиртову групу, можуть бути переведені в незахищену форму за допомогою відомого із рівня техніки методу вилучення захисних груп з утворенням відповідних незахищених сполук. Сполуки формули (III), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, і R4 і R5 мають значення, приведені вище, і R означає –C(O)O(1-4C-алкіл), –C(O)R6, –CH(R6)OH або – CH2R6, і R6 означає водень або 1-4C-алкіл, можуть бути одержані за допомогою каталізованої перехідним металом реакції утворення зв'язку C-C відповідної сполуки формули (V), де X1 обозначає Cl, Br, I, або –OS(O)2CF3, з відповідною сполукою формули (IV), де A, наприклад, -BOCH(CH3)CH(CH3)O, означає –B(OH)2, –Sn(1-4C-алкіл)3, –ZnCl, –ZnBr, –ZnI. Ця каталізована перехідним металом реакція утворення зв'язку C-C може бути виконана, наприклад, якщо A має значення –B(OH)2, в суміші 1,2-диметоксіетану і розчину Na2CO3 при температурі между 60 і 100 °C і шляхом використання Pd каталізатора, такого як, але не обмежуючись перерахованим, 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен]паладій або Pd(PPh3)4. Сполуки формули (IV) або доступні для придбання, або можуть бути одержані із доступних для придбання сполук за допомогою методів, відомих спеціалісту в даній галузі техніки. Реакційна схема 1: R' O X1 N OH N NH2 O B B R4 B N N N R4 R4 O (VIII) X1 (IX) O OH (VI) R' (VII) X1 N R' B N O OH N R4 NH2 O B (V) R5 N B R4 N R4 O (Xa) (IX) R5 R5 (XI) H A R R N (II) B N N R7 N (IV) R6 N B R4 (III) R5 R7 N R4 (I) R5 R6 X H N N B R7 (II) N R4 R5 20 (IIIa) Сполуки формули (V), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, і R4 мають значення, приведені вище, і X1 означає галоген або –OS(O)2CF3 і R5 означає водень, можуть бути одержані за реакцією відповідної сполуки формули (VI). Ця реакція, наприклад, може бути виконана шляхом здійснення взаємодії з парою цинк/мідь у суміші льодяної оцтової кислоти, метанолу і тетрагідрофурану (ТГФ) при підвищених температурах - від 70 до 130 °C. Альтернативно ця реакція, наприклад, може бути виконана шляхом здійснення взаємодії з 20 UA 99735 C2 5 10 15 20 25 30 35 цинком в суміші розчину аміаку, дихлорметану і розчину солі при підвищених температурах – від 0 до 80 °C. Альтернативно, сполуки формули (V), де R5 означає аміно або моно- або ді-1-4Cалкіламіно, можуть бути одержані за реакцією відповідної сполуки формули (VI) з відповідною аміносполукою, наприклад NHCH3. Альтернативно, сполуки формули (V), де R5 означає 1-4C-алкіл або 3-7C-циклоалкіл, можуть бути одержані за реакцією відповідної сполуки формули (VI) з реагентами, придатними для каталізованого або некаталізованого утворення зв'язку C-C, такими як, але не обмежуючись перерахованим, боронові кислоти, цинковмісні реагенти, олововмісні реагенти, ціанідні солі і реактиви Гриньяра. Каталізаторами, придатними для цих перетворень, є, наприклад, визначені комплекси Pd або Cu, такі як Pd(PPh3)4. Альтернативно, сполуки формули (V), де R5 означає 1-4C-алкокси, можуть бути одержані за реакцією відповідної сполуки формули (VI) з відповідними сполуками формули NaO(1-4C-алкіл) у відповідних розчинниках формули HO(1-4C-алкіл). Більш того, альтернативно, сполука формули (V), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, і R4 мають значення, описані вище і X1 означає галоген або –OS(O)2CF3 і R5 має значення 1-4C-алкіл або 3-7-циклоалкіл, наприклад, може бути одержана із відповідних сполук формули (Xa) шляхом обробки POCl3 у випадку, якщо X1 має значення Cl, PBr3 або POBr у випадку, якщо X1 має значення Br, або шляхом обробки ангідридом трифторсульфонової кислоти, якщо X1 має значення –OS(O)2CF3. Сполуки формули (VI), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, і R4 мають значення, описані вище і X1 означає галоген або –OS(O)2CF3, можуть бути синтезовані із відповідних сполук формули (VII) та, наприклад, POCl3, PBr3, POBr або ангідриду трифторсульфонової кислоти. Сполуки формули (VII), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, і R4 мають значення, приведені вище, можуть бути одержані конденсацією відповідних аміногетероароматичних сполук формули (IX) і ефірів малонової кислоти формули (VIII), де R" має значення 1-4C алкіл. Ця реакція, наприклад, може бути виконана в ДМФА при підвищених температурах - від 80 до 200 °C, і шляхом використання основи, такої як діаза(1,3)біцикло[5.4.0]ундекан (DBU) або трибутиламін. Сполуки формули (Xa), де кільце B і піримідин, до якого воно приконденсоване, і R4 мають значення, приведені вище, і R5 означає 1-4C-алкіл або 3-7-циклоалкіл, наприклад, можуть бути одержані із відповідних сполук формули (XI) і відповідних сполук формули (IX). Ця реакція, наприклад, може бути виконана в ДМФА при підвищених температурах - від 80 до 200 °C, і шляхом використання основи, такої як DBU або трибутиламін. Сполуки формул (VIII), (IX) і (XI) або доступні для придбання, або можуть бути одержані із доступних для придбання сполук за допомогою методів, відомих спеціалісту в даній галузі техніки. Реакційна схема 2 40 R6 R N N N R3 R R3 N N N N R4 R1 R5 N R4 R5 (XVI) N N R3 R1 R7 R4 R5 (XII) (XIV) R6 R R R1 N R3 N R3 N R4 N N R1 N N R3 N R4 R5 R5 (XVII) (XV) N N R7 R4 R5 (XIII) Сполуки формули (XII) і (XIII), відповідно до реакційної схеми 2, де R1, R3, R4, R5, R6 і R7 мають значення, описані вище, можуть бути одержані із відповідних сполук формули (XIV) і 21 UA 99735 C2 5 10 15 20 25 30 35 (XV), де R означає –C(O)O(1-4C-алкіл), –C(O)R6, –CH(R6)OH або –CH2R6, і R6 означає водень або 1-4C-алкіл, за допомогою реакції відновного амінування, аналогічно описаної вище для перетворення сполук формули (III) на сполуки формули (I) відповідно до реакційної схеми 1. Сполуки формули (XIV) і (XV), де R3, R4 і R5 мають значення, приведені вище, і R означає – C(O)O(1-4C-алкіл), –C(O)R6, –CH(R6)OH або –CH2R6, і R6 означає водень або 1-4C-алкіл і R1 означає галоген, можуть бути синтезовані безпосередньо за реакцією галогенування відповідних сполук формули (XVI) і (XVII). Наприклад, шляхом обробки N-бромсукцинімідом, якщо R1 має значення Br, або N-хлорсукцинімідом, якщо R1 має значення Cl, або Nйодсукцинімідом, якщо R1 має значення I. Якщо R1 в сполуких формули (XIV) і (XV) має значення F, це перетворення, наприклад, може бути виконано шляхом обробки сполук формули (XVI) і (XVI) відповідно біс(тетрафторборатом) 1-хлорметил-4-фтор-1,4діазоніюбіцикло[2.2.2]октану, наприклад у хлороформі при температурах, таких як 80-130 °C. Сполуки формули (XIV) і (XV), де R1 має значення 1-3C-алкіл, 3-7C-циклоалкіл, -CN, 2-4Cалкеніл і 2-4C-алкініл, можуть бути одержані із відповідних сполук формули (XIV) і (XV), де R1 має значення галоген, за реакцією з металоорганічним реагентом, таким как, але не обмежуючись перерахованим, 1-3C-алкіл-B(OH)2, 1-3C-алкіл-ZnCl, 1-3C-алкіл-ZnBr, 1-3C-алкілZnI, 3-7C-циклоалкіл-B(OH)2, 3-7C-циклоалкіл-ZnCl, 3-7C-циклоалкіл-ZnBr, 3-7C-циклоалкіл-ZnI, 2-4C-алкеніл-B(OH)2, 2-4C-алкеніл-ZnCl, 2-4C-алкеніл-ZnBr, 2-4C-алкеніл-ZnI, 2-4C-алкінілB(OH)2, 2-4C-алкініл-ZnCl, 2-4C-алкініл-ZnBr, 2-4C-алкініл-ZnI, Zn(CN)2 і 2-4C-алкініли з кінцевим потрійним зв'язком, наприклад шляхом використання Pd катализаторів, відомих спеціалісту в даній галузі техніки, наприклад Pd(PPh3)4 або 1,1'біс(дифенілфосфіно)фероцен]паладію. Сполуки формули (XIV) і (XV), де R1 має значення 1-4C-алкіл, можуть бути синтезовані із відповідних сполук формули (XIV) і (XV), де R1 має значення 1-4C-алкеніл або 1-4C-алкініл, наприклад, за допомогою гідрування. Сполуки формули (XVI) і (XVII) відповідно до реакційної схеми 2, де R3, R4 і R5 мають значення, описані вище і R означає –C(O)O(1-4C-алкіл), –C(O)R6, –CH(R6)OH або –CH2R6, і R6 означає водень або 1-4C-алкіл, можуть бути одержані, як описано на реакційній схемі 1 для сполук формули (III). За необхідності, для здійснення реакцій реакційної схеми 2, для синтезу сполук формули (XII) і (XIII), де R означає –C(O)R6 або –CH(R6)OH, і R6 означає водень або 1-4C-алкіл, ці групи можуть бути захищені в деяких або усіх попередниках придатними захисними групами, відомими спеціалісту в даній галузі техніки. Сполуки формули (XII) і (XIII), в якій R означає захищену кетонну, альдегідну або спиртову групу, можуть бути переведені в незахищену форму за допомогою відомого із рівня техніки методу вилучення захисних груп з утворенням відповідних незахищених сполук. Реакційна схема 3 R O R O H2N R N R4 R4 N R4 (XXI) (XXII) (XXIII) Ra N R7 X2 R6 R Rb O (XX) Ra N N N N N H (II) Ra N R4 Rb N N Rb R7 R4 (XVIII) (XIX) 40 Як показано на реакційній схемі 3, сполуки формули (XVIII), де один із Ra і Rb має значення R1, а інший R3, і де R1, R3, R4, R6 і R7 мають значення, описані вище, можуть бути одержані за 22 UA 99735 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 реакцією відновного амінування із відповідної сполуки формули (XIX), де R означає –C(O)O(14C-алкіл), –C(O)R6, –CH(R6)OH або –CH2R6, і R6 означає водень або 1-4C-алкіл, зі сполукою формули (II). Ця реакція відновного амінування може бути виконана аналогічно описаній вище на реакційній схемі 1 для перетворення сполук формули (III) на сполуки формули (I). Сполуки формули (XIX), де один із Ra і Rb має значення R1, а інший R3, і де R1, R3, R4 мають значення, описані вище, і де R означає –C(O)O(1-4C-алкіл), –C(O)R6, –CH(R6)OH або – CH2R6, і R6 означає водень або 1-4C-алкіл, можуть бути одержані за реакцією сполуки формули (XX), де X2 має значення галоген або сульфон-ефір, з відповідною сполукою формули (XXI). Ця реакція, наприклад, може бути виконана в етанолі, що кипить в ємності зі зворотним холодильником. Сполуки формули (XX) або доступні для придбання, або можуть бути одержані із доступних для придбання сполук за допомогою методів, відомих спеціалісту в даній галузі техніки. Сполуки формули (XXI), де R4 має значення, описане вище, і R має значення –C(O)O(1-4Cалкіл), –C(O)R6, –CH(R6)OH або –CH2R6, і R6 означає водень або 1-4C-алкіл, наприклад, можуть бути одержані із відповідних сполук формули (XXII) за реакцією з гідрохлоридом гуанідину і NaOCH3 в метанолі. Сполуки формули (XXII), де R4 має значення, описане вище, і R має значення –C(O)O(1-4Cалкіл), –C(O)R6, –CH(R6)OH або –CH2R6, і R6 означає водень або 1-4C-алкіл, можуть бути одержані із відповідних сполук формули (XXIII). Перетворення, наприклад, може бути виконано за допомогою реакції з диметилацеталем N, N-диметилформаміду в ДМФА при підвищеній температурі - від 80 до 120 °C. Сполуки формули (XXIII) або доступні для придбання, або можуть бути одержані із доступних для придбання сполук за допомогою методів, відомих спеціалісту в даній галузі техніки. За необхідності, для здійснення реакцій реакційної схеми 3, для синтезу сполук формули (XIX), де R означає –C(O)O(1-4C-алкіл), –C(O)R6 або –CH(R6)OH, і R6 означає водень або 1-4Cалкіл, ці групи можуть бути захищені в деяких або усіх попередниках придатними захисними групами, відомими спеціалісту в даній галузі техніки. Сполуки формули (XIX), у яких R означає захищену кетонну, альдегідну або спиртову групу, можуть бути переведені в незахищену форму за допомогою відомого із рівня техніки методу вилучення захисних груп з утворенням відповідних незахищених сполук. Одним кращим аспектом винаходу є спосіб одержання сполук за пунктами 1-5 відповідно до прикладів. Необов'язково, сполуки формули (I) можуть бути перетворені на їх солі, або, необов'язково, солі сполук формули (I) можуть бути перетворені на вільні сполуки. Відповідні способи є звичайними для спеціаліста в даній галузі. Спеціалісту в даній галузі техніки відомо, що, якщо вихідна або проміжна сполука містить ряд реакційних центрів, може існувати необхідність у тимчасовому блокуванні одного або декількох реакційних центрів за допомогою захисних груп, з метою дозволити реакції пройти конкретно у бажаному реакційному центрі. Детальний опис використання великої кількості випробуваних захисних груп можна знайти, наприклад, у роботі T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3-е вид., або у роботі P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000. Сполуки відповідно до винаходу виділяють і очищають по суті відомим способом, наприклад шляхом відгонки розчинника у вакуумі і перекристалізації одержаного залишку із придатного розчинника, або шляхом здійснення одного зі звичайних методів очистки, таких як колонкова хроматографія на придатній підкладці. Солі сполук формули (I) відповідно до винаходу можуть бути одержані шляхом розчинення вільної сполуки в придатному розчиннику (наприклад, кетоні, такому як ацетон, метилетилкетон або метилізобутилкетон, ефірі, такому як діетиловий ефір, тетрагідрофуран або діоксан, хлорованому вуглеводні, такому як метиленхлорид або хлороформ, або низькомолекулярному аліфатичному спирті, такому як метанол, етанол або ізопропанол), який містить бажану кислоту або основу, або до якого бажану кислоту або основу додають пізніше. Кислоту або основу при одержанні солі можна використовувати, у залежності від того, моно- або багатоосновна кислота або основу являє інтерес, і у залежності від того, яка сіль необхідна, або у еквімолярному кількісному співвідношенні, або у відмінному від нього. Солі одержують шляхом фільтрування, повторного осадження, осадження за допомогою осаджувача для солі або шляхом упарювання розчинника. Одержані солі можуть бути перетворені на вільні сполуки, які, у свою чергу, можуть бути перетворені на солі. Таким чином, фармацевтично неприйнятні солі, які можуть бути одержані, наприклад, як продукт способу одержання, здійснюваного у промисловому масштабі, 23 UA 99735 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 можуть бути перетворені на фармацевтично прийнятні солі за допомогою способів, відомих спеціалісту в даній галузі техніки. Чисті діастереоізомери і чисті енантіомери сполук і солей відповідно до винаходу можуть бути одержані, наприклад, шляхом асиметричного синтезу, шляхом використання хіральних вихідних сполук у синтезі і шляхом розділення енантіомерних і діастереоізомерних сумішей, одержаних у синтезі. Енантіомерні і діастереоізомерні суміші можуть бути розділені на чисті енантіомери і чисті діастереоізомери за допомогою способів, відомих спеціалісту в даній галузі техніки. Переважно, діастереоізомерні суміші розділяють за допомогою кристалізації, зокрема фракційної кристалізації, або хроматографії. Енантіомерні суміші можуть бути розділені, наприклад, за допомогою утворення діастереоізомерів з хіральним допоміжним агентом, розділення одержаних діастереоізомерів і вилучення хірального допоміжного агента. Як хіральні допоміжні агенти, наприклад, хіральні кислоти, такі як, наприклад, мигдальна кислота, можуть використовуватися для розділення енантіомерних основ, і хіральні основи можуть використовуватися для розділення енантіомерних кислот за допомогою утворення діастереоізомерних солей. Крім того, діастереоізомерні похідні, такі як діастереоізомерні складні ефіри, можуть бути утворені із енантіомерних сумішей спиртів або енантіомерних сумішей кислот відповідно, використовуючи як хіральні допоміжні агенти хіральні кислоти або хіральні спирти відповідно. Крім того, для розділення енантіомерних сумішей можна використовувати діастереоізомерні комплекси або діастереоізомерні клатрати. Альтернативно, енантіомерні суміші можуть бути розділені шляхом хроматографії з використанням хіральних роздільних колонок. Інший придатний спосіб виділення енантіомерів являє собою ферментне розділення. Як буде зрозуміло спеціалістам в даній галузі техніки, винахід не обмежується окремими варіантами здійснення, описаними у даній заявці, а охоплює всі модифікації зазначених варіантів, які знаходяться в рамках суті і обсягу винаходу, визначених за допомогою доданої формули винаходу. Наступні приклади ілюструють винахід більш докладно, без його обмеження. Подальші сполуки відповідно до винаходу, одержання яких не описано докладно, можуть бути одержані аналогічним шляхом. Сполуки, які згадуються в прикладах, та їх солі являють кращі варіанти здійснення винаходу, також як і формули винаходу, що охоплює всі субкомбінації залишків сполуки формули (I), показані конкретними прикладами. Термін "відповідно до" в рамках експериментального розділу, використовується у смислі того, що згадувана методика повинна застосовуватися "аналогічно". Приклади Використовуються наступні скорочення: У прикладах, т.пл. означає температуру плавлення, год. означає годину(-и), хв. означає хвилини, конц. означає концентрований, розрах. означає розраховано, знайд. означає знайдено, ЕФ означає елементна формула, МС означає масспектрометрію, M означає молекулярний іон в мас-спектрометрії, ТШХ: тонкошарова 1 1 хроматографія, ВЕРХ означає високоефективну рідинну хроматографію, H-ЯМР означає H ядерну магнітно-резонансну спектроскопію (хімічний зсув приведено у вигляді млн.ч. відносно тетраметилсилану як внутрішнього стандарту, константа взаємодії J наведена в Гц), мас./мас. означає масове співвідношення, КТ означає кімнатну температуру (20-25 °C), ДХМ означає дихлорметан, ТГФ означає тетрагідрофуран, ДМСО означає диметилсульфоксид, DBU означає 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен, EtOAc означає етилацетат, DIBAL означає гідрид діізобутилалюмінію, ДХМ означає дихлорметан, ACN означає ацетонітрил, і інші скорочення мають значення, по суті звичайні для спеціаліста в даній галузі техніки. Приклад 1: 6-Феніл-7-(4-{[4-(3-піридин-2-іл-1,2,4-триазол-5-іл)піперидин-1іл]метил}феніл)імідазо[1,2-a]піримідин Стадія 1: 6-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-5,7-діол 18,3 г (0,0776 моль) діетилфенілмалонату і 20.5 г (0,0776 моль) сульфату 2-аміноімідазолу розчиняють в 93 мл ДМФА і 35 мл DBU, і суміш нагрівають до 100 °C протягом 15 год. Розчинник вилучають, залишок розчиняють в воді і повторно осаджують шляхом встановлення значення pH, що дорівнює 1 за допомогою 2 моль/л HCl. Осад збирають шляхом фільтрування з одержанням бажаного продукту. МС (М+1): 228 Стадія 2: 5,7-дихлор-6-фенілімідазо[1,2-a]піримідин 8 г 6-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-5,7-діолу розчиняють в 40 мл POCl3 і 6,7 мл (52,8 ммоль) диметиланіліну. Суміш нагрівають до 100 °C протягом 2 год. Розчинник вилучають, залишок 24 UA 99735 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 розчиняють в суміші дихлорметану, води і льоду, органічну фазу відокремлюють, а водну фазу екстрагують дихлорметаном. Об'єднані дихлорметанові фази промивають розчином хлориду натрію, сушать над Na2SO4 і упарюють. Залишок очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (дихлорметан/етилацетат) з одержанням бажаного продукту. МС (М+1) 264 Характеристичні 1H ЯМР сигнали (200 МГц, dДМСО): 8.1 (d, 1H); 7.9 (d, 1H) Стадія 3: 7-хлор-6-фенілімідазо[1,2-a]піримідин 10 г 5,7-дихлор-6-фенілімідазо[1,2-a]піримідину і 7.3 г пари цинк/мідь суспендують в 5 мл льодяної оцтової кислоти, 10 мл метанолу і 60 мл ТГФ, і суміш нагрівають до 50 °C протягом 1 год. Суміш фільтрують через целіт, розбавляють дихлорметаном і промивають водою. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію і упарюють з одержанням сирого продукту, суміші бажаного продукту і 6-фенілімідазо[1,2-a]піримідину. Цю суміш використовують для наступної реакції без додаткового очищення. МС (М+1): 230/232 Характеристичні 1H ЯМР сигнали (200 МГц, dДМСО): 9.1 млн.ч. (s, 1H); 7.8 (d, 1H); 7.9 (d, 1H) Стадія 4: 4-(6-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)бензальдегід До суміші 6 г сирого продукту, одержаного на стадії 3, і 5.1 г 4-формілфенілборонової кислоти в 210 мл 1,2-диметоксіетану додають 0.96 г адукту дихлор[1,1'біс(дифенілфосфіно)фероцен]паладій(II) - дихлорметан і 42 мл 10 % мас./мас. розчину карбонату натрію. Суміш, яку одержують, нагрівають до 80 °C в атмосфері інертного газу протягом 15 год. Виділення продукту реакції здійснюють шляхом розбавлення реакційної суміші водою і дихлорметаном, розділення фаз і екстрагування водної фази дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію і упарюють. Залишок суспендують в етилацетаті і суміш, яку одержують, перемішують протягом 2 год. при кімнатній температурі. Продукт збирають шляхом фільтрування і використовують без додаткового очищення. МС (М+1): 300 Характеристичні 1H ЯМР (300МГц, dДМСО) сигнали: 10 млн.ч. (s, 1H), 9.1 млн.ч. (s, 1H), 8.0 млн.ч. (d, 1H) Стадія 5: 6-феніл-7-(4-{[4-(3-піридин-2-іл-1,2,4-триазол-5-іл)піперидин-1іл]метил}феніл)імідазо[1,2-a]піримідин До розчину 0.5 г 4-(6-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)бензальдегіду в 15 мл метанолу додають 0,55 мл триетиламіну. До цього розчину додають розчин 0.6 г 2-(5-піперидин[1,2,4]триазол-3-іл)-піридину*2HCl (одержаний із трет-бутил 4-(гідразинокарбоніл)піперидин-1карбоксилату і піридин-2-карбонітрилу відповідно до методики, описаної в US4011218 або WO2005100344) в 15 мл ДМФА, з наступним додаванням 0.25 мл льодяної оцтової кислоти і 700 мг NaBH(OAc)3. Суміш, яку одержують, перемішують при кімнатній температурі. Три додаткові порції 2 еквівалентів NaBH(OAc)3 додають через 2, 4 і 20 годин. Через 24 год. розчинники вилучають шляхом упарювання, і залишок очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол) з одержанням бажаного продукту. МС (М+1): 513 Характеристичні 1H ЯМР (400МГц, dДМСО) сигнали: 9 млн.ч. (s, 1H); 8.2 млн.ч. (1H), 3.5 млн.ч. (s, 2H) Приклад 2: 6-Феніл-5-(4-{[4-(5-піридин-2-іл-1,2,4-триазол-3-іл)піперидин-1іл]метил}феніл)[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин Стадія 1: 6-феніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин-5,7-діол Розчин 10 г 1,2,4-триазол-3-аміну і 33.7 г діетилфенілмалонату в N, N-дибутилбутан-1-аміну перемішують при 185 °C протягом ночі. Розчин розбавляють 10 % мас./мас. розчином NaOH, суміш, яку одержують, перемішують протягом 30 хв. і органічну фазу відокремлюють. Водний шар екстрагують діетиловим ефіром, підкисляють концентрованою HCl до завершення осадження продукту, і осад збирають шляхом фільтрування з одержанням продукту, який використовують без додаткового очищення. МС (М+1): 229 Характеристичні 1H ЯМР (200МГц, dДМСО) сигнали: 8.7 млн.ч. (s, 1H) Стадія 2: 5,7-дихлор-6-феніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин 2.45 г 6-феніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин-5,7-діолу суспендують в 4.1 мл POCl3 і суміш перемішують протягом 4 год. при 100 °C, протягом 2 год. Розчинник вилучають, залишок розчиняють в суміш дихлорметану, води і льоду, органічну фазу відокремлюють, а водну фазу 25 UA 99735 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 екстрагують дихлорметаном. Об'єднані дихлорметанові фази сушать над Na 2SO4 і упарюють. Сирий продукт використовують без додаткового очищення. МС (М+1): 265 Характеристичні 1H ЯМР (200 МГц, dДМСО) сигнали: 8.8 млн.ч. (s, 1H) Стадія 3: 5-хлор-6-феніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин Суміш 0.5 г 5,7-дихлор-6-феніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідину, 0.22 мл льодяної оцтової кислоти, 0.5 мл метанолу, 3 мл ТГФ і 366 мг пари Zn/Cu перемішують протягом 3 год. при температурі навколишнього середовища. Суміш відфільтровують через целіт, упарюють досуха, і залишок очищають на силікагелі (дихлорметан / етилацетат) з одержанням бажаного продукту. МС (М+1): 231/233 Характеристичні 1H ЯМР (400МГц, dДМСО) сигнали: 9.6 млн.ч. (s, 1H); 8.8 млн.ч. (s, 1H) Стадія 4: 4-(6-феніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин-5-іл)бензальдегід До суміші 130 мг 5-хлор-6-феніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідину і 93 мг 4формілфенілборонової кислоти в 5 мл 1,2-диметоксіетану додають 1.2 мл 10 % мас./мас. розчину карбонату натрію і 65 мг тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0), і суміш, яку одержують, нагрівають до 90 °C в атмосфері інертного газу протягом 18 год. Виділення продукту реакції здійснюють шляхом розбавлення реакційної суміші водою і дихлорметаном, розділення фаз і екстрагування водної фази дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію, упарюють і залишок суспендують в метанолі. Кристалічний продукт відокремлюють шляхом фільтрування з одержанням бажаного продукту. Фільтрат упарюють досуха, розчиняють в етилацетаті і додаткову кількість продукту осаджують шляхом додавання петролейного ефіру. МС (М+1): 301 Характеристичні 1H ЯМР (400МГц, dДМСО) сигнали: 10 млн.ч. (s, 1H), 9.6 млн.ч. (s, 1H); 8.8 млн.ч. (d, 1H) Стадія 5: 6-феніл-5-(4-{[4-(5-піридин-2-іл-1,2,4-триазол-3-іл)піперидин-1іл]метил}феніл)[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин До розчину 80 мг 4-(6-феніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин-5-іл)бензальдегіду в 3 мл метанолу додають 0.09 мл триетиламіну. До цього розчину додають розчин 97 мг 2-(5піперидин-4H[1,2,4]триазол-3-іл)-піридину*2HCl (одержаний із трет-бутил 4(гідразинокарбоніл)піперидин-1-карбоксилату і піридин-2-карбонітрилу відповідно до методики, описаної в US4011218 або WO2005100344) в 3 мл ДМФА, з наступним додаванням 0.04 мл льодяної оцтової кислоти і 114 мг NaBH(OAc)3. Суміш, яку одержують, перемішують при кімнатній температурі. Три додаткові порції 2 еквівалентів NaBH(OAc) 3 додають через 2, 4 і 5 годин. Через 6 год. розчинник вилучають шляхом упарювання, і залишок очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол) з одержанням сирого продукту, який додатково очищають за допомогою ОФ ВЕРХ (вода, 10 мМ NH 4COOH, pH 3.7 / ACN). МС (М+1): 514 Характеристичні 1H ЯМР (dДМСО, 400MГц) сигнали: 9.5 млн.ч. (s, 1H); 8.7 млн.ч. (s, 1H), 3.5 млн.ч. (s, 2H) Приклад 3: 2-Метил-6-феніл-5-(4-{[4-(5-піридин-2-іл-1,2,4-триазол-3-іл)піперидин-1іл]метил}феніл)[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин Цю сполуку одержують способом відповідно до прикладу 2 або прикладу 37 шляхом використання 5-метил-1,2,4-триазол-3-аміну на першій стадії. МС (М+1): 528 Характеристичні 1H ЯМР (dДМСО, 400MГц) сигнали: 9.3 млн.ч. (s, 1H); 8.7 млн.ч. (d, 1H), 3.5 млн.ч. (s, 2H); 2,6 млн.ч. (s, 3H) Приклад 4: 2-Циклопропіл-6-феніл-5-(4-{[4-(5-піридин-2-іл-1,2,4-триазол-3-іл)піперидин-1іл]метил}феніл)[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин Цю сполуку одержують способом відповідно до прикладу 2 або прикладу 37 шляхом використання 5-циклопропіл-1,2,4-триазол-3-аміну на першій стадії. МС (М+1): 554 Характеристичні 1H ЯМР (dДМСО, 300MГц) сигнали: 9.3 млн.ч. (s, 1H); 8.7 млн.ч. (s, широкий, 1H) Приклад 5: 6-Феніл-7-(4-{[4-(3-піридин-2-іл-піразол-5-іл)піперидин-1іл]метил}феніл)імідазо[1,2-a]піримідин Сполуку-приклад 5 синтезують способом відповідно до прикладу 1 шляхом використання 2(5-піперидин-4-іл-піразол-3-іл)піридину*HCl замість 2-(5-піперидин-[1,2,4]триазол-3-іл)-піридину 26 UA 99735 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 на останній стадії, який одержують як описано в Bioorg. Med. Chem. Lett.; EN; 12; 3; 2002; 383386. МС (М+1): 512 Характеристичні 1H ЯМР (300МГц, dДМСО) сигнали: 9.0 млн.ч. (s, 1H); 6.6 млн.ч. (s, 1H); 3.5 млн.ч. (s, 2H) Приклад 6: 6-Феніл-7-(4-{[4-(5-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-3-іл)піперидин-1іл]метил}феніл)імідазо[1,2-a]піримідин Сполуку-приклад 6 синтезують способом відповідно до прикладу 1 шляхом використання 4(5-піперидин-4-іл-4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридину замість 2-(5-піперидин-[1,2,4]триазол-3-іл)піридину, який синтезують із трет-бутил 4-(гідразинокарбоніл)піперидин-1-карбоксилату і піридин-4-карбонітрилу відповідно до методики, описаної в US4011218 або WO2005100344. МС (М+1): 513 Характеристичні 1H ЯМР (400МГц, dДМСО) сигнали: 9.0 млн.ч. (s, 1H); 3,5 млн.ч. (s, 2H) Приклад 7: 2-Циклобутил-6-феніл-5-(4-{[4-(5-піридин-2-іл-1,2,4-триазол-3-іл)піперидин-1іл]метил}феніл)[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин Цю сполуку одержують способом відповідно до прикладу 2 або прикладу 37 шляхом використання на першій стадії 5-циклобутил-1,2,4-триазол-3-аміну. МС (М+1): 568 Характеристичні 1H ЯМР (dДМСО, 400MГц) сигнали: 9.3 млн.ч. (s, 1H); 3.8 млн.ч. (квінт., 1H) Приклад 8: 6-Феніл-7-(4-{[4-(5-піридин-2-іл-1,2,4-триазол-3-іл)піперидин-1іл]метил}феніл)імідазо[1,2-a]піримідин-3-карбонітрил Стадія 1: 7-(4-формілфеніл)-6-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-3-карбонітрил 350 мг 4-(3-бром-6-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)бензальдегіду (одержаний як описано в прикладі 11), 5.6 мг Zn, 63.7 мг Zn(CN) 2 і адукт дихлор[1,1'біс(дифенілфосфіно)фероцен]паладій(II) - дихлорметан суспендують в диметилацетаміді і суміш нагрівають протягом 45 хв під мікрохвильовим випромінюванням до 160 °C. Виділення продукту здійснюють шляхом розбавлення суміші водою і дихлорметаном, двократного екстрагування водного шару і сушіння об'єднаних органічних шарів над Na 2SO4. Сполуку виділяють шляхом упарювання розчинника і хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол). МС (М+1): 325 Характеристичні 1H ЯМР (300МГц, dДМСО) сигнали: 10.0 млн.ч. (s, 1H), 9.1 млн.ч. (s, 1H), 8.7 млн.ч. (s, 1H); Стадія 2: 6-феніл-7-(4-{[4-(5-піридин-2-іл-1,2,4-триазол-3-іл)піперидин-1іл]метил}феніл)імідазо[1,2-a]піримідин-3-карбонітрил До розчину 260 мг продукту стадії 1 в 5 мл метанолу додають 0.2 мл триетиламіну. До цього розчину додають розчин 219 мг 2-(5-піперидин-[1,2,4]триазол-3-іл)-піридину*2HCl (одержаний із трет-бутил 4-(гідразинокарбоніл)піперидин-1-карбоксилату і піридин-2-карбонітрилу відповідно до методики, описаної в US4011218 або WO2005100344) в 5 мл ДМФА, з наступним додаванням 0.091 мл льодяної оцтової кислоти і 127 мг NaBH(OAc) 3. Суміш, яку одержують, перемішують при кімнатній температурі. Додаткові порції 2 еквівалентів NaBH(OAc) 3 додають через 1.5, 3 і 4 години. Через 6 год. розчинник вилучають шляхом упарювання, і залишок очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол) з одержанням цільової сполуки. МС (М+1): 538 Характеристичні 1H ЯМР (400МГц, dДМСО) сигнали: 9.0 млн.ч. (s, 1H), 3.5 млн.ч. (s, 2H); Приклад 9: 3-Фтор-6-феніл-7-(4-{[4-(5-піридин-2-іл-1H-1,2,4-триазол-3-іл)піперидин-1іл]метил}феніл)імідазо[1,2-a]піримідин Стадія 1: 4-(3-фтор-6-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)бензальдегід 500 мг 4-(6-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)бензальдегіду (одержаний як описано в прикладі 1) і 880 мг біс(тетрафторборату) 1-хлорметил-4-фтор-1,4-діазоніюбіцикло[2.2.2]октану розчиняють в 25 мл хлороформу і нагрівають під мікрохвильовим випромінюванням до 120 °C. Потім через 45 хвилин і 4 години додають додаткові порції 200 мг біс(тетрафторборату) 1хлорметил-4-фтор-1,4-діазоніюбіцикло[2.2.2]октану, і нагрівання продовжують при 120 °C. Реакційну суміш обробляють через 5 год. шляхом розбавлення водою і екстрагування дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушать над Na 2SO4 і розчинники упарюють. Сиру речовину очищають на силікагелі (дихлорметан/етилацетат. МС (М+1): 318 Характеристичні 1H ЯМР (300МГц, dДМСО) сигнали: 10.0 млн.ч. (s, 1H); 8.9 млн.ч. (s, 1H); 7.6 млн.ч. (d, 1H); 27 UA 99735 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Стадія 2: 3-фтор-6-феніл-7-(4-{[4-(5-піридин-2-іл-1,2,4-триазол-3-іл)піперидин-1іл]метил}феніл)імідазо[1,2-a]піримідин 0.25 мл триетиламіну додають до розчину 391 мг продукту стадії 1 в 5 мл метанолу. До цього розчину додають розчин 269 мг 2-(5-піперидин-[1,2,4]триазол-3-іл)-піридину*2HCl в 5 мл ДМФА, з наступним додаванням 0.11 мл льодяної оцтової кислоти і 314 мг NaBH(OAc) 3. Суміш, яку одержують, перемішують при кімнатній температурі. Через 5 годин додають додаткові порції 2 еквівалентів NaBH(OAc)3, і розчинники вилучають шляхом упарювання через 22 год. Залишок очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол) і наступної ОФ ВЕРХ (вода, 10 мМ NH4COOH, pH 3.7 / ACN) з одержанням цільової сполуки. МС (М+1): 531 Характеристичні 1H ЯМР (400МГц, dДМСО) сигнали: 8.8 млн.ч. (s, 1H); 7.6 млн.ч. (d, 1H); 3.5 млн.ч. (s, 2H); Приклад 10: N-Метил-6-феніл-7-(4-{[4-(5-піридин-2-іл-1,2,4-триазол-3-іл)піперидин-1іл]метил}феніл)імідазо[1,2-a]піримідин-5-амін Стадія 1: 7-хлор-N-метил-6-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-5-амін 850 мг 5,7-дихлор-6-фенілімідазо[1,2-a]піримідину (одержаний як описано в прикладі 1) розчиняють в 18 мл 8M розчину MeNH2 в метанолі і перемішують при кімнатній температурі протягом 1.5 год. Продукт осаджується при розведені водою і охолоджені до 0 °C. Тверду речовину збирають шляхом фільтрування і двічі промивають водою з одержанням бажаної речовини. МС (М+1): 259 Характеристичні 1H ЯМР (300МГц, dДМСО) сигнали: 8.0 млн.ч. (d, 1H); 2.3 млн.ч. (d, 3H) Стадія 2: 4-[5-(метиламіно)-6-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл]бензальдегід До суміші 550 мг продукту стадії 1 і 350 мг 4-формілфенілборонової кислоти в 10 мл 1,2диметоксіетану додають 55 мг тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) і 4 мл 10 % мас./мас. розчину карбонату натрію, і суміш, яку одержують, нагрівають за допомогою мікрохвильової печі протягом 2 год. Виділення продукту реакції здійснюють шляхом розбавлення реакційної суміші водою і дихлорметаном, розділення фаз, і екстрагування водної фази дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію і упарюють. Залишок суспендують в етилацетаті і суміш, яку одержують, перемішують протягом 2 год. при кімнатній температурі. Продукт збирають шляхом фільтрування і використовують без додаткового очищення. МС (М+1): 329 Характеристичні 1H ЯМР (300МГц, dДМСО) сигнали: 9.9. млн.ч. (s, 1H), 2.4 млн.ч. (d, 3H) Стадія 3: N-метил-6-феніл-7-(4-{[4-(5-піридин-2-іл-1,2,4-триазол-3-іл)піперидин-1іл]метил}феніл)імідазо[1,2-a]піримідин-5-амін До розчину 150 мг продукту реакції 2 в 5 мл метанолу додають 0.15 мл триетиламіну. До цього розчину додають розчин 166 мг 2-(5-піперидин-[1,2,4]триазол-3-іл)-піридину*2HCl в 5 мл ДМФА, з наступним додаванням 0.07 мл льодяної оцтової кислоти і 195 мг NaBH(OAc)3. Суміш, яку одержують, перемішують при кімнатній температурі. Додаткові порції 2 еквівалентів NaBH(OAc)3 додають через 4 і 6 годин. Через 24 год. розчинник вилучають шляхом упарювання, і залишок очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (дихлорметан / [дихлорметан + 8M NH 3 в метанолі]) з одержанням цільової сполуки. МС (М+1): 329 Характеристичні 1H ЯМР (400МГц, dДМСО) сигнали: 3.4 млн.ч. (s, 2H), 2.4 млн.ч. (d, 3H) Приклад 11: 3-Бром-6-феніл-7-(4-{[4-(5-піридин-2-іл-1,2,4-триазол-3-іл)піперидин-1іл]метил}феніл)імідазо[1,2-a]піримідин Стадія 1: 4-(3-бром-6-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)бензальдегід 1,5 г 4-(6-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)бензальдегіду (одержаний як описано в прикладі 1) і 0.9 г NBS нагрівають в посудині зі зворотним холодильником в 30 мл хлороформу протягом 1 год. Розчинник вилучають шляхом дистиляції і сирий продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії (дихлорметан / метанол). МС (М+1): 378/380 Характеристичні 1H ЯМР (300МГц, dДМСО) сигнали: 10 млн.ч. (s, 1H), 9.7 млн.ч. (s, 1H); 8.0 (s, 1H) Стадія 2: 3-бром-6-феніл-7-(4-{[4-(5-піридин-2-іл-1,2,4-триазол-3-іл)піперидин-1іл]метил}феніл)імідазо[1,2-a]піримідин До розчину 200 мг 4-(3-бром-6-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)бензальдегіду в 3 мл метанолу додають 0.177 мл триетиламіну. До цього розчину додають розчин 199 мг 2-(5піперидин-[1,2,4]триазол-3-іл)-піридину*2HCl в 5 мл ДМФА, з наступним додаванням 0.081 мл 28