Похідні 2-(1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду та 3-(1,2,3-триазол-2-іл)піколінаміду як антагоністи рецептора орексину

Реферат: Даний винахід стосується похідних 2-(1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду та 3-(1,2,3-триазол-2іл)піколінаміду формули (І) UA 112317 C2 R O R 5 (R) N R 2 R 1 3 Ar 1 Q O N N R 1 4 N 1 5 , формула (І) де Аr , Q та R -R приймають значення, як зазначено у описі, їх одержання, їх фармацевтично прийнятних солей та їх застосування як лікарських засобів, фармацевтичних композицій, що містять одну або більше сполук формули (І), та, особливо, їх застосування як антагоністів орексинового рецептора. UA 112317 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід відноситься до нових похідних 2-(1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду та 3-(1,2,3триазол-2-іл)піколінаміду формули (I) та їх застосування як лікарські засоби. Винахід також стосується відповідних аспектів, включаючи способи одержання сполук, фармацевтичних композицій, що містять одну або декілька сполук формули (I), та їх використання як антагоністів орексинових рецепторів, особливо як антагоністів рецептору орексину-1. Орексини (орексин А або ОХ-A та орексин B або ОХ-В) являють собою нейропептиди, виявлені у 1998 році двома дослідницькими групами, орексин А являє собою 33-амінокислотний пептид та орексин B являє собою 28-амінокислотний пептид (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573585). Орексини виробляються у дискретних нейронах латерального гіпоталамусу та зв'язуються з рецепторами, пов'язаними G-білком (OX1 та OX2 рецептори). Рецептор орексину-1 (OX1) є селективним для ОХ-A, та рецептор орексину-2 (OX2) здатний зв'язувати OX-A, а також OX-B. Антагоністи рецепторів орексину є новим типом препаратів для нервової системи або психотропних препаратів. Механізм їх дії у тварин та людей включає або блокування як рецептору орексину-1, так і орексину-2 (подвійні антагоністи), або індивідуальне та селективне блокування або рецептору орексину-1 або рецептору орексину-2 (селективні антагоністи) у головному мозку. Орексини були спочатку відкриті, щоб стимулювати споживання їжі у щурів, пропонуючи фізіологічну роль для цих пептидів як медіаторів у центральному механізмі зворотного зв'язку, який регулює харчову поведінку (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). З іншого боку, нейропептиди орексину та рецептори орексину відіграють важливу та центральну роль у регулюванні циркадних станів неспання. У мозку нейрони орексину збирають сенсорну інформацію про внутрішні та зовнішні стани та відправляють короткі внутрішньогіпоталамічні аксональні імпульси, а також довгі імпульси у багато інших областей мозку. Точний розподіл волокон та рецепторів орексину у базальних відділах переднього мозку, лімбічних структурах та стовбуровій області мозку - областях, пов'язаних з регулюванням стану неспання, сну та емоційної реактивності - припускає, що орексини виконують важливі функції як регулятори поведінки збудження; шляхом активації збудження клітин, які відповідають за стимулювання пробудження, орексини сприяють контролю всіх систем збудження мозку, які регулюють циркадну активність, енергетичний баланс та емоційну реактивність. Ця роль відкриває великі терапевтичні можливості для лікування багатьох психічних розладів з медичної точки зору, які, можливо, пов'язані з орексинергічною дисфункцією [див. наприклад: Tsujino N and Sakurai T, "Orexin/hypocretin: a neuropeptide at the interface of sleep, energy homeostasis, and reward systems.", Pharmacol Rev. 2009, 61:162-176; та Carter ME et al., "The brain hypocretins and their receptors: mediators of allostatic arousal.", Curr Op Pharmacol. 2009, 9: 39-45], які описані у наступних розділах. Було також відзначено, що орексини регулюють стани сну та неспання, відкриваючи, таким чином, потенційно нові терапевтичні підходи до безсоння та інших порушень сну (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451). Пам'ять людини складається з багатьох систем, які мають різні принципи роботи та різні основні нейронні субстрати. Основна відмінність є між здатністю до свідомої, декларативної пам'яті та набору несвідомих, не-декларативних здатностей пам'яті. Декларативна пам'ять підрозділяється на семантичну та епізодичну пам'ять. Недекларативна пам'ять підрозділяється на фіксування установки та перцептивне навчання, процедурну пам'ять для навичок та звичок, асоціативне та не асоціативне навчання, та деякі інші. У той час як семантична пам'ять відноситься до загальних знань про світ, епізодична пам'ять є автобіографічною пам'яттю подій. Процедурні спогади відносяться до здатності виконувати операції на основі навичок, таких як, наприклад, рухові навички. Довгострокова пам'ять встановлюється у ході багатоетапного процесу через поступові зміни за участю різних структур мозку, починаючи з навчання або запам'ятовування, або формування. Згодом консолідація того, що було вивчено, може стабілізувати спогади. Коли довгострокові спогади вилучаються, вони можуть повернутися у лабільний стан, у якому оригінальний зміст може бути оновлений, модульований або порушений. Згодом відновлення може знову стабілізувати спогади. У пізній стадії, довгострокова пам'ять може бути стійкою до руйнування. Довгострокова пам'ять концептуально та анатомічно відрізняється від робочої пам'яті, остання з яких є здатністю підтримувати тимчасово обмежену кількість інформації у розумі. Дослідження поведінки показують, що людський мозок поділяє довгострокову пам'ять на певні ключові проміжки часу. Початкова фаза консолідації пам'яті може відбутися у перші декілька хвилин після того, як ми піддані новій ідеї або досвіду. Наступний, і, можливо, найважливіший етап, може зайняти більш тривалий період часу, наприклад, під час сну; насправді, деякі процеси консолідації вважаються залежними від сну [R. Stickgold et al., Sleep-dependent memory consolidation; Nature 2005, 437, 1272-1278]. Навчання та процеси пам'яті, як вважають, в основному порушені при різних неврологічних та психічних розладах, таких як, наприклад, розумова відсталість, хвороба Альцгеймера або 1 UA 112317 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 депресія. Насправді, втрата пам'яті або погіршення запам'ятовування є важливою рисою таких захворювань, та не існує ефективної терапії, щоб запобігти появі цього пагубного процесу. Крім того, анатомічні та функціональні докази з досліджень in vitro та in vivo свідчать про важливу позитивну взаємодію ендогенної системи орексину з підкріпленням шляхів головного мозку [Aston-Jones G et al., Brain Res 2010, 1314, 74-90; Sharf R. et al., Brain Res 2010, 1314, 130138]. Селективне фармакологічне OXR-1 блокування зменшує індуковане подразниками та стресом відновлення потреби кокаїну [Boutrel B, et al., "Role for hypocretin in mediating stressinduced reinstatement of cocaine-seeking behavior." Proc Natl Acad Sci 2005, 102(52), 19168-19173; Smith RJ et al., "Orexin/hypocretin signaling at the orexin 1 receptor regulates cue-elicited cocaineseeking." Eur J Neurosci 2009, 30(3), 493-503; Smith RJ et al., "Orexin/hypocretin is necessary for context-driven cocaine-seeking." Neuropharmacology 2010, 58(1), 179-184], відновлення потреби у алкоголі [Lawrence AJ et al., Br J Pharmacol 2006, 148(6), 752-759] та особистого вживання нікотину [Hollander JA et al., Proc Natl Acad Sci 2008, 105(49), 19480-19485; LeSage MG et al., Psychopharmacology 2010, 209(2), 203-212]. Антагонізм рецептору орексину-1 також послабляє експресію амфетамін- та кокаїн - індукованого CPP [Gozzi A et al., PLoS One 2011, 6(1), e16406; Hutcheson DM et al., Behav Pharmacol 2011, 22(2), 173-181], та знижує експресію або розвиток опорно-рухової сенсибілізації до амфетаміну та кокаїну [Borgland SL et al., Neuron 2006, 49(4), 589-601; Quarta D et al., "The orexin-1 receptor antagonist SB-334867 reduces amphetamin-evoked dopamin outflow in the shell of the nucleus accumbens and decreases the expression of amphetamin sensitization." Neurochem Int 2010, 56(1), 11-15]. Ефект препарату для зменшення потягу може бути змодельований у нормальних або особливо вразливих ссавців, використовуваних у якості модельних тварин [див. наприклад, Spealman et al, Pharmacol. Biochem. Behav. 1999, 64, 327-336; або T.S. Shippenberg, G.F. Koob, "Recent advances in animal models of drug addiction" in Neuropsychopharmacology: The fifth generation of progress; K.L.Davis, D. Charney, J.T.Doyle, C. Nemeroff (eds.) 2002; chapter 97, pages 1381-1397]. Декілька збіжних ліній доказів, крім того, демонструють пряму роль системи орексину як модулятора гострої реакції на стрес. Наприклад, стрес (тобто психологічний стрес або фізичне навантаження) пов'язаний з підвищеним збудженням та увагою, які у свою чергу контролюються орексинами [Sutcliffe, JG et al., Nat Rev Neurosci 2002, 3(5), 339-349]. Нейрони орeксину, імовірно, будуть залучені у скоординовану регуляцію поведінкових та фізіологічних реакцій у стресових умовах [Y. Kayaba et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2003, 285:R581593]. Гіпокретин/орексин сприяє експресії деяких, але не всіх форм стресу та збудження [Furlong T M et al., Eur J Neurosci 2009, 30(8), 1603-1614]. Стресова реакція може привести до драматичних, як правило, обмежених за часом фізіологічних, психологічних та поведінкових змін, які можуть вплинути на апетит, обмін речовин та харчову поведінку [Chrousos, GP et al., JAMA 1992, 267(9), 1244-1252]. Гостра реакція на стрес може включати поведінкові, вегетативні та ендокринологічні зміни, такі як стимуляція підвищеної уваги, зниження лібідо, збільшення частоти серцевих скорочень та кров'яного тиску, або перенаправлення потоку крові, щоб живити м'язи, серце та мозок [Majzoub, JA et al., European Journal of Endocrinology 2006, 155 (suppl_1) S71-S76]. Як відзначалося вище система орексину регулює гомеостатичні функції, такі як цикли соннеспання, енергетичний баланс, емоції та підкріплення навички. Орексини також беруть участь у проміжному процесі гострої поведінкової та автономної реакції нервової системи на стрес [Zhang Wet al., "Multiple components of the defense response depend on orexin: evidence from orexin knockout mice and orexin neuron-ablated mice." Auton Neurosci 2006, 126-127, 139-145]. Розлади настрою, у тому числі всі види депресії та біполярні розлади характеризуються порушеним "настроєм" та почуттями, а також проблемами зі сном (безсоння, а також підвищена сонливість), змінами апетиту або маси та зменшенням радості та втратою інтересу до повсякденного життя або раніше улюблених справ [Liu X et al., Sleep 2007, 30(1): 83-90]. Таким чином, існує сильне обґрунтування, що порушення в системі орексину можуть сприяти симптомам розладів настрою. Докази у організмі людини, наприклад, характеризуються тим, що пацієнти з депресією демонструють затуплені циркадні зміни у рівнях орексину CSF [Salomon RM et al., Biol Psychiatry 2003, 54(2), 96-104]. У моделях депресії гризунів також була показана участь орексинів. Фармакологічна індукція поведінкового депресивного стану у щурів, наприклад, показала зв'язок зі збільшенням рівнів гіпоталамусу орексину [Feng P et al., J Psychopharmacol 2008, 22(7): 784-791]. Модель хронічного стресу депресії у мишей також показала зв'язок молекулярних порушень системи орексину з депресивними поведінковими станами та реверсування цих молекулярних змін при лікування антидепресантами [Nollet et al., Neuropharm 2011, 61(1-2):336-46]. 2 UA 112317 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Система орексину також приймає участь у апетитній поведінці, пов'язаній зі стресом /пошуку заохочення (Berridge CW et al., Brain Res 2009, 1314, 91-102). У деяких випадках, модулююча дія на стрес може бути доповненням до впливу на апетитну поведінку/пошук заохочення, як такі. Наприклад, селективний антагоніст рецепторів орексину OX 1 зміг запобігти стресу від удару по лапах, викликаному поновленням потреби у кокаїні [Boutrel, B et al., Proc Natl Acad Sci 2005, 102(52), 19168-19173]. Крім того, стрес також відомий тим, що відіграє важливу роль у відвиканні, яке відбувається під час припинення приймання наркотиків (Koob, GF et al., Curr Opin Investig Drugs 2010, 11(1), 63-71). Було виявлено, що орексини збільшують апетит та приймання їжі [Tsujino, N, Sakurai, T, Pharmacol Rev 2009, 61(2) 162-176]. У якості додаткового екологічного фактору, стрес може сприяти розгулу харчової поведінки, та приводить до ожиріння [Adam, TC et al. Physiol Behav 2007, 91(4) 449-458]. Тваринні моделі, які клінічно співвідносяться з моделями обжерливості у людей, описані, наприклад, у W. Foulds Mathes et al.; Appetite 2009, 52, 545–553. Ряд недавніх досліджень повідомляють, що орексини можуть відігравати роль у ряді інших важливих функцій, пов'язаних із збудженням, особливо, коли організм повинен реагувати на несподівані стреси та проблеми у навколишньому середовищі [Tsujino N and Sakurai T. Pharmacol Rev. 2009, 61:162-176; Carter ME, Borg JS та delecea L., Curr Op Pharmacol. 2009, 9: 39-45; C Boss, C Brisbare-Roch, F Jenck, Journal of Medicinal Chemistry 2009, 52: 891-903]. Система орексину взаємодіє з нейронними мережами, які регулюють емоції, заохочення та енергетичний гомеостаз для підтримки належного стану уваги. Дисфункції у його дії можуть, таким чином, відноситься до багатьох психічних розладів, у яких пильність, збудження, неспання або увага порушені. Сполука (2R)-2-{(1S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметил-феніл)-етил]-3,4-дигідро-1Hізохінолін-2-іл}-N-метил-2-феніл-ацетаміду (WO2005/118548), подвійний антагоніст рецепторів орексину, продемонструвала клінічну ефективність у організмі людини при випробуванні для індикації первинного безсоння. У щурів було продемонстровано, що сполука зменшує період неспання, характеризується зниженням, як активного неспання, так і пересування; та в залежності від дози збільшувався час, проведений у обох стадіях швидкого та повільного сну [Brisbare et al., Nature Medicine 2007, 13, 150-155]. Сполука також послабила серцево-судинні реакції на умовний страх та контакт із новим у щурів [Furlong T M et al., Eur J Neurosci 2009, 30(8), 1603-1614]. Вона також активна у тваринній моделі умовного страху: парадигма потенційного страху у щурів від переляку (WO2009/047723), яка відноситься до емоційних станів страху та хвороб тривожності, таких як тривоги, включаючи фобії та посттравматичні стреси (PTSDs). Крім того, недоторканими декларативне та не-декларативне вивчення та пам'ять виявилися у щурів, що одержували цю сполуку [WO2007/105177, H Dietrich, F Jenck, Psychopharmacology 2010, 212, 145-154]. Зазначена сполука, крім того, знижує рівень бетаамілоїду у мозку (Aβ), а також відкладання Aβ нальоту після гострого обмеження сну у білкупопереднику амілоїду трансгенних мишей [JE Kang et al., "Amyloid-beta dynamics are regulated by orexin and the sleep-wake cycle.", Science 2009, 326(5955): 1005-1007]. Накопичення Aβ у мозковому позаклітинному просторі вважається однією з найважливіших подій у патогенезі хвороби Альцгеймера. Так званий та загальновідомий "амілоїдний каскад гіпотезу" зв'язує Aβ із хворобою Альцгеймера й, таким чином, з когнітивною дисфункцією, вираженою у знецінюванні вивчення та пам'яті. Сполука також викликала активність, подібну антидепресанту у мишачій моделі депресії, при постійному введенні [Nollet et al., Neuropharm 2011, 61(1-2):336-46]. Крім того, сполука ослабляла природню індуковану активацію орексину А у голодних щурів, що зазнавали впливу харчових запахів [MJ Prud'homme et al., Neuroscience 2009, 162(4), 1287-1298]. Сполука також характеризується фармакологічною активністю у щурячій моделі самостійного споживання нікотину [LeSage MG et al., Psychopharmacology 2010, 209(2), 203-212]. Інший подвійний антагоніст рецептору орексину, N-біфеніл-2-іл-1-{[(1-метил1Н-бензімідазол-2-іл)сульфаніл]ацетил}-L-пролінамід, інгібує повернення до нікотину для умовного підкріплення та зниження поведінкових (сенсибілізація опорно-рухового апарату) та молекулярних (транскрипційні реакції) змін, викликаних повторним введенням амфетаміну у гризунів [Winrow et al., Neuropharmacology 2009, 58(1),185-94]. WO2003/002559 розкриває похідні N-ароїл циклічного аміну, які охоплюють похідні морфоліну як антагоністи рецепторів орексину. Конкретна селективна сполука орексину-1, похідна піролідину у межах опису WO2003/002559 розкрита у Langmead et. al, Brit. J. Pharmacol. 2004, 141, 340-346: 1-(5-(2-фтор-феніл)-2-метил-тіазол-4-іл)-1-[(S)-2-(5-феніл-[1,3,4]оксадіазол2-ілметил)-піролідин-1-іл)-метанон. Дані сполуки відрізняються від сполук, розкритих у WO2003/002559, завдяки конкретному фрагменту 2-(1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду та 3-(1,2,3 3 UA 112317 C2 5 10 15 20 25 30 триазол-2-іл)піколінаміду та, зокрема, у цілях даного винаходу, заміснику бензилу у положенні 3 фрагменту морфоліну. Даний винахід відноситься до нових похідних 2-(1,2,3-триазол-2-іл) бензаміду та 3-(1,2,3триазол-2-іл)піколінаміду, які є непептидними антагоністами рецептору орексину людини, особливо, рецептору орексину-1. Ці сполуки, зокрема, можна використовувати при лікуванні розладів, пов'язаних з орексиновою дисфункцією, що включають особливо тривожні розлади, наркоманію, розлади настрою або порушення апетиту, а також когнітивні порушення або порушення сну. Сполуки у відповідності з даним винаходом можуть бути значно корисні для лікування захворювань психічного здоров'я або розладів, пов'язаних з дисфункціями рецептору орексину-1. 1) Перший аспект винаходу відноситься до сполук формули (I) формула (I) де 1 Ar являє собою 5- або 6-членний гетероарил, вибраний з групи, яка складається з піролілу, піразолілу, триазолілу, оксазолілу, тіазолілу, оксадіазолілу, тіофенілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу, та піридазинілу; де зазначений гетероарил є незаміщеним, моно-, або дизаміщеним, де замісники є незалежно вибраними з групи, яка складається з (C 1-4)алкілу, (C1-4)алкокси групи, галогену, ціано групи, (C1-3)фторалкілу, та (C1-3)фторалкокси групи; 1 R являє собою один необов'язковий замісник, вибраний з (C 1-4)алкілу, (C1-4)алкокси групи, гідрокси групи та галогену; 2 R являє собою водень, (C1-4)алкіл, (C1-4)алкокси групу, галоген, або ціано групу; 3 R являє собою водень, (C1-4)алкіл, (C1-4)алкокси групу, (C1-3)фторалкіл або галоген; 4 R являє собою водень, (C1-4)алкіл, (C1-3)фторалкіл або галоген; 5 R являє собою один необов'язковий замісник на будь-якому кільцевому атомі вуглецю морфолінового кільця, де зазначений замісник незалежно являє собою метил або етил; та 6 2 Q являє собою CR ; або, у випадку, коли R являє собою (C1-4)алкіл або (C1-4)алкокси групу, 6 Q являє собою CR або N; де 6 R являє собою водень, фтор або метил. 2) Другий варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з варіантом здійснення 1), де морфолінове кільце сполук формули (I): являє собою кільце, вибране з групи, яка складається з: 35 , , , , , та ; 1 Ar являє собою 5- або 6-членний гетероарил, вибраний з групи, яка складається з піролілу, піразолілу, триазолілу, оксазолілу, тіазолілу, оксадіазолілу, тіофенілу, піридинілу, піримідинілу, 4 UA 112317 C2 5 10 15 піразинілу, та піридазинілу; де зазначений гетероарил є незаміщеним або монозаміщеним за допомогою (C1-4)алкілу (особливо, незаміщений, або у випадку, коли зазначений гетероарил являє собою піримідиніл, необов'язково монозаміщений за допомогою метилу); 1 R являє собою один необов'язковий замісник, вибраний з метилу, метокси групи, гідрокси групи та галогену; 2 R являє собою водень, метил, метокси групу, галоген, або ціано групу; 3 R являє собою водень, метил, метокси групу, трифторалкіл або галоген; 4 R являє собою водень, метил, трифторалкіл або галоген; 6 2 6 Q являє собою CR ; або у випадку, коли R являє собою метил, Q являє собою CR або N; де 6 R являє собою водень, фтор або метил. 3) Ще один варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з варіантами здійснення 1) або 2), де морфолінове кільце сполук формули (I): являє собою кільце, вибране з групи, яка складається з: , , , , та . 4) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з варіантами здійснення 1) або 2), де морфолінове кільце сполук формули (I): 20 являє собою , або . 5) Додатковий варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з варіантами здійснення 1) або 2), де морфолінове кільце сполук формули (I): 25 являє собою . 6) Другий аспект винаходу відноситься до сполук формули (I) у відповідності з варіантом здійснення 1), що також є сполуками формули (II) 30 формула (II) де 1 Ar являє собою 5- або 6-членний гетероарил, вибраний з групи, яка складається з піролілу, піразолілу, триазолілу, оксазолілу, тіазолілу, оксадіазолілу, тіофенілу, піридинілу, піримідинілу, 5 UA 112317 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 піразинілу, та піридазинілу; де зазначений гетероарил є незаміщеним, моно-, або дизаміщеним, де замісники є незалежно вибраними з групи, яка складається з (C 1-4)алкілу, (C1-4)алкокси групи, галогену, ціано групи, (C1-3)фторалкілу та (C1-3)фторалкокси групи; 1 R являє собою один необов'язковий замісник, вибраний з (C1-4)алкілу, (C1-4)алкокси групи та галогену; 2 R являє собою водень, (C1-4)алкіл, (C1-4)алкокси групу, галоген або ціано групу; 3 R являє собою водень, (C1-4)алкіл, (C1-4)алкокси групу або галоген; 4 R являє собою водень, або галоген; 2 Q являє собою CH; або у випадку, коли R являє собою (C1-4)алкіл або (C1-4)алкокси групу, Q являє собою CH, CF або N. 7) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 1 здійснення 1) - 6), де Ar являє собою пірол-1-іл, піразол-1-іл, [1,2,3]триазол-1-іл, [1,2,3]триазол2-іл, [1,2,4]триазол-1-іл, оксазол-2-іл, тіазол-2-іл, [1,2,4]оксадіазол-3-іл, тіофен-2-іл, піридин-2-іл, піридин-3-іл, піридин-4-іл, піримідин-2-іл, піразин-2-іл, та піридазин-3-іл, де групи є незаміщеними або монозаміщеними за допомогою (C1-4)алкілу (особливо, метил)). 8) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 1 здійснення 1) - 6), де Ar являє собою пірол-1-іл, піразол-1-іл, [1,2,3]триазол-2-іл, оксазол-2-іл, тіофен-2-іл, піридин-2-іл, піридин-3-іл, піримідин-2-іл, піразин-2-іл, та піридазин-3-іл, де групи є незаміщеними або монозаміщеними, де замісники є незалежно вибраними з (C 1-4)алкілу. 9) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 1 здійснення 1) - 6), де Ar являє собою 5- або 6-членний гетероарил, вибраний з групи, яка складається з піролілу, піразолілу, триазолілу, оксадіазолілу, тіофенілу, 2-піридинілу, піримідинілу, піразинілу, та піридазинілу; де зазначений гетероарил є незаміщеним, або у випадку, коли зазначений гетероарил являє собою піримідиніл, необов'язково монозаміщеним за допомогою метилу. 10) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 1 здійснення 1) - 6), де Ar являє собою 5- або 6-членний гетероарил, вибраний з групи, яка складається з піразолілу, триазолілу, оксадіазолілу, та піримідинілу; де зазначений гетероарил є незаміщеним, або у випадку, коли зазначений гетероарил являє собою піримідиніл, необов'язково монозаміщеним за допомогою метилу. 11) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 1 здійснення 1) - 6), де Ar являє собою пірол-1-іл, піразол-1-іл, [1,2,3]триазол-2-іл, [1,2,4]оксадіазол-3-іл, тіофен-2-іл, піридин-2-іл, піримідин-2-іл, піразин-2-іл, та піридазин-3-іл, де групи є незаміщеними, або у випадку піримідин-2-ілу, необов'язково монозаміщеними за допомогою метилу. 12) Інший кращий варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з 1 варіантів здійснення 1) - 6), де Ar являє собою піразол-1-іл, [1,2,3]триазол-2-іл, [1,2,4]оксадіазол-3-іл, та піримідин-2-іл, де групи є незаміщеними, або у випадку піримідин-2-ілу, необов'язково монозаміщеними за допомогою метилу. 13) Інший кращий варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з 1 варіантів здійснення 1) - 6), де Ar являє собою незаміщений [1,2,4]оксадіазол-3-іл, або незаміщений [1,2,3]триазол-2-іл. 14) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 1 здійснення 1) - 6), де Ar являє собою незаміщений піразол-1-іл, або незаміщений [1,2,3]триазол-2-іл. 15) Інший кращий варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з 1 варіантів здійснення 1) - 6), де Ar являє собою незаміщений [1,2,3]триазол-2-іл. 16) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 1 1 здійснення 1) - 15), де R відсутній, або R являє собою (C1-4)алкокси групу (особливо метокси групу). 17) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 1 1 здійснення 1) - 15), де R відсутній, або R являє собою метокси групу у положенні 4 фенільного кільця (тобто у пара положенні до точки приєднання -CH2- групи, яка приєднує фенільне кільце 1 до решти частини молекули та орто до точки приєднання Ar ). 18) Інший варіант здійснення відноситься до сполуку відповідності з будь-яким з варіантів 1 1 здійснення 1) - 15), де R відсутній; або R являє собою галоген (особливо, фтор або хлор) у 1 положенні 2 або 3 фенільного кільця; або R являє собою метил у положенні 2, 3, або 4 1 фенільного кільця; або R являє собою метокси групу у положенні 4 фенільного кільця [слід розуміти, як точку приєднання -CH2- групи, яка приєднує фенільне кільце до решти частини 6 UA 112317 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 молекули, яка знаходиться у положенні 1, та точка приєднання Ar знаходиться у положенні 5 фенільного кільця]. 19) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 1 1 здійснення 1) - 15), де R відсутній, або R являє собою галоген (особливо фтор або хлор) у 1 положенні 2 фенільного кільця (тобто у пара положенні до точки приєднання Ar ). 20) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 2 здійснення 1) - 19), де R являє собою водень, метил, метокси групу, ціано групу, фтор, або 3 4 хлор; R являє собою водень, метил, метокси групу або фтор; R позначає водень або фтор; та 6 2 Q являє собою CR ; або у випадку, коли R являє собою метил, Q являє собою CH; або у 2 випадку, коли R являє собою (C1-4)алкіл, або (C1-4)алкокси групу, Q являє собою CH, або N. 21) Кращий варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 2 здійснення 1) - 5), або 7) - 19); де R являє собою водень, метил, метокси групу, ціано групу, 3 4 фтор або хлор; R являє собою водень, метил, трифторметил, фтор, або хлор; R позначає 6 2 водень, метил, трифторметил або фтор; та Q являє собою CR ; або у випадку, коли R являє 6 6 собою метил, Q являє собою CR або N; де R являє собою водень, фтор або метил. 22) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 2 здійснення 1) - 19), де R являє собою водень, метил, метокси групу, ціано групу, фтор або хлор. 23) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 2 здійснення 1) - 19) або 21), де R являє собою водень, фтор або хлор. 24) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 3 здійснення 1) - 5), 7) - 19), 21) або 23), де R являє собою водень, метил, трифторметил або хлор. 25) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 3 здійснення 1) - 19), або 22), де R являє собою водень, метил, метокси групу або фтор. 26) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 4 здійснення 1) - 5), 7) - 19), 21), 23), або 24), де R являє собою водень або метил. 27) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 4 здійснення 1) - 19), 22) або 25), де R являє собою водень або фтор. 28) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 2 3 4 2 3 4 здійснення 1) - 19), де R , R та R позначає водень; або R являє собою метил, та R та R 2 3 4 2 позначає водень; або R являє собою метокси групу, та R та R позначає водень; або R являє 3 4 3 2 4 собою хлор, та R та R позначає водень; або R являє собою метил, та R та R позначає 2 3 4 2 водень; або R та R позначають метил, та R являє собою водень; або R являє собою метокси 3 4 групу, R являє собою метил або метокси групу, та R являє собою водень. 29) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 2 здійснення 1) - 28), де Q являє собою CH; або у випадку, коли R являє собою (C1-4)алкіл або (C1-4)алкокси групу, Q являє собою CH, або N. 30) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 2 здійснення 1) - 28), де R являє собою метил та Q являє собою N. 31) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 6 6 здійснення 1) - 5), 7) - 19), 21), 23), 24), або 26), де Q являє собою CR ; де R являє собою водень, фтор або метил. 32) Кращий варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 28), де Q являє собою CH. 33) Інший кращий варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з 2 3 варіантів здійснення 1) - 5), або 7) - 19), де R являє собою водень або хлор; R являє собою 4 водень, хлор, метил або трифторметил, R позначає водень або метил; та Q являє собою CH. 34) Інший кращий варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 5), або 7) - 19), де група являє собою групу, вибрану з наступних груп A) - Ж): A) ; 7 UA 112317 C2 Б) ; В) ; 5 Г) ; Д) ; Ж) 10 15 ; де кожна із зазначених вище груп A) - Ж) утворює окремий підваріант здійснення. 35) Інший кращий варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 5), або 7) - 19), де група являє собою групу, вибрану згрупи, яка складається з наступних груп A) та Б): A) ; Б) 20 ; де групи A) та Б) кожна утворює окремий підваріант здійснення. 36) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 19), де група 8 UA 112317 C2 являє собою групу, вибрану з групи, яка складається з: . 5 37) Інший кращий варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 5), або 20) - 36), де група являє собою групу, вибрану з наступних груп A) - І): A) ; 10 Б) ; В) ; Г) ; 15 Д) ; 9 UA 112317 C2 Ж) ; З) ; І) 5 ; де групи A) - Ж), та особливо групи A) - В), кожна утворює кращий підваріант здійснення. 38) Інший кращий варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 6), або 20) - 36), де група 10 являє собою групу, вибрану з групи, яка складається з будь-якої з наступних груп A), Б) та В): A) ; Б) 15 ; В) 20 . 39) Кращий варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 6), або 20) - 36), де група являє собою групу, вибрану з групи, яка складається з будь-якої з наступних груп A), Б) та В): A) 10 UA 112317 C2 ; Б) ; В) 5 10 . 40) Інший кращий варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 6), або 20) - 36), де група являє собою групу, вибрану з групи, яка складається з наступних груп A) та Б): A) ; та Б) 15 20 25 30 35 . 41) Винахід, таким чином, відноситься до сполук формули (I), як визначено у варіанті здійснення 1), сполук формули (II), як визначено у варіанті здійснення 6); або до таких сполук, додатково обмежених характеристиками за будь-яким з варіантів здійснення від 2) до 40), при розгляді їх відповідних залежностей; до їх фармацевтично прийнятних солей; та до застосування таких сполук як лікарських засобів, особливо при лікуванні психічних розладів, пов'язаних з орексиновою дисфункцією, причому розлади є такими, які визначені нижче та які особливо вибрані з тривожних розладів, згубних залежностей, розладів настрою, та розладів апетиту. Для уникнення яких-небудь сумнівів, зокрема наступні варіанти здійснення, пов'язані зі сполуками формули (I) та (II), таким чином, можливі та призначені у даному описі, а також специфічно розкриті у індивідуальній формі: 2+1, 5+1, 7+1, 7+2+1, 7+5+1, 12+1, 12+2+1, 12+5+1, 13+1, 13+2+1, 13+5+1, 15+1, 15+2+1, 15+5+1, 19+1, 19+2+1, 19+5+1, 19+7+1, 19+7+2+1, 19+7+5+1, 19+12+1, 19+12+2+1, 19+12+5+1, 19+13+1, 19+13+2+1, 19+13+5+1, 19+15+1, 19+15+2+1, 19+15+5+1, 21+1, 21+2+1, 21+5+1, 21+7+1, 21+7+2+1, 21+7+5+1, 21+12+1, 21+12+2+1, 21+12+5+1, 21+13+1, 21+13+2+1, 21+13+5+1, 21+15+1, 21+15+2+1, 21+15+5+1, 21+19+1, 21+19+2+1, 21+19+5+1, 21+19+7+1, 21+19+7+2+1, 21+19+7+5+1, 21+19+12+1, 21+19+12+2+1, 21+19+12+5+1, 21+19+13+1, 21+19+13+2+1, 21+19+13+5+1, 21+19+15+1, 21+19+15+2+1, 21+19+15+5+1, 32+1, 32+2+1, 32+5+1, 32+7+1, 32+7+2+1, 32+7+5+1, 32+12+1, 32+12+2+1, 32+12+5+1, 32+13+1, 32+13+2+1, 32+13+5+1, 32+15+1, 32+15+2+1, 32+15+5+1, 32+19+1, 32+19+2+1, 32+19+5+1, 32+19+7+1, 32+19+7+2+1, 32+19+7+5+1, 32+19+12+1, 32+19+12+2+1, 32+19+12+5+1, 32+19+13+1, 32+19+13+2+1, 32+19+13+5+1, 32+19+15+1, 32+19+15+2+1, 32+19+15+5+1, 32+21+1, 32+21+2+1, 32+21+5+1, 32+21+7+1, 32+21+7+2+1, 32+21+7+5+1, 32+21+12+1, 32+21+12+2+1, 32+21+12+5+1, 32+21+13+1, 32+21+13+2+1, 32+21+13+5+1, 32+21+15+1, 32+21+15+2+1, 32+21+15+5+1, 32+21+19+1, 32+21+19+2+1, 32+21+19+5+1, 32+21+19+7+1, 32+21+19+7+2+1, 32+21+19+7+5+1, 32+21+19+12+1, 32+21+19+12+2+1, 32+21+19+12+5+1, 32+21+19+13+1, 32+21+19+13+2+1, 32+21+19+13+5+1, 32+21+19+15+1, 32+21+19+15+2+1, 32+21+19+15+5+1, 11 UA 112317 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 33+1, 33+2+1, 33+5+1, 33+7+1, 33+7+2+1, 33+7+5+1, 33+12+1, 33+12+2+1, 33+12+5+1, 33+13+1, 33+13+2+1, 33+13+5+1, 33+15+1, 33+15+2+1, 33+15+5+1, 33+19+1, 33+19+2+1, 33+19+5+1, 33+19+7+1, 33+19+7+2+1, 33+19+7+5+1, 33+19+12+1, 33+19+12+2+1, 33+19+12+5+1, 33+19+13+1, 33+19+13+2+1, 33+19+13+5+1, 33+19+15+1, 33+19+15+2+1, 33+19+15+5+1, 34+1, 34+2+1, 34+5+1, 34+7+1, 34+7+2+1, 34+7+5+1, 34+12+1, 34+12+2+1, 34+12+5+1, 34+13+1, 34+13+2+1, 34+13+5+1, 34+15+1, 34+15+2+1, 34+15+5+1, 34+19+1, 34+19+2+1, 34+19+5+1, 34+19+7+1, 34+19+7+2+1, 34+19+7+5+1, 34+19+12+1, 34+19+12+2+1, 34+19+12+5+1, 34+19+13+1, 34+19+13+2+1, 34+19+13+5+1, 34+19+15+1, 34+19+15+2+1, 34+19+15+5+1, 35+1, 35+2+1, 35+5+1, 35+7+1, 35+7+2+1, 35+7+5+1, 35+12+1, 35+12+2+1, 35+12+5+1, 35+13+1, 35+13+2+1, 35+13+5+1, 35+15+1, 35+15+2+1, 35+15+5+1, 35+19+1, 35+19+2+1, 35+19+5+1, 35+19+7+1, 35+19+7+2+1, 35+19+7+5+1, 35+19+12+1, 35+19+12+2+1, 35+19+12+5+1, 35+19+13+1, 35+19+13+2+1, 35+19+13+5+1, 35+19+15+1, 35+19+15+2+1, 35+19+15+5+1; 37+1, 37+2+1, 37+5+1, 37+21+1, 37+21+2+1, 37+21+5+1, 37+32+1, 37+32+2+1, 37+32+5+1, 37+33+1, 37+33+2+1, 37+33+5+1, 37+34+1, 37+34+2+1, 37+34+5+1, 37+35+1, 37+35+2+1, 37+35+5+1, 38+1, 38+2+1, 38+5+1, 38+21+1, 38+21+2+1, 38+21+5+1, 38+32+1, 38+32+2+1, 38+32+5+1, 38+33+1, 38+33+2+1, 38+33+5+1, 38+34+1, 38+34+2+1, 38+34+5+1, 38+35+1, 38+35+2+1, 38+35+5+1, 40+1, 40+2+1, 40+5+1, 40+21+1, 40+21+2+1, 40+21+5+1, 40+32+1, 40+32+2+1, 40+32+5+1, 40+33+1, 40+33+2+1, 40+33+5+1, 40+34+1, 40+34+2+1, 40+34+5+1, 40+35+1, 40+35+2+1, 40+35+5+1; 6+1, 7+6+1, 14+6+1, 20+6+1, 20+7+6+1, 20+14+6+1, 22+6+1, 22+7+6+1, 22+14+6+1, 25+6+1, 25+7+6+1, 25+14+6+1, 25+22+6+1, 25+22+7+6+1, 25+22+14+6+1, 27+6+1, 27+7+6+1, 27+14+6+1, 27+22+6+1, 27+22+7+6+1, 27+22+14+6+1, 27+25+6+1, 27+25+7+6+1, 27+25+14+6+1, 27+25+22+6+1, 27+25+22+7+6+1, 27+25+22+14+6+1, 28+6+1, 28+7+6+1, 28+14+6+1, 32+6+1, 32+7+6+1, 32+14+6+1, 32+22+6+1, 32+22+7+6+1, 32+22+14+6+1, 32+25+6+1, 32+25+7+6+1, 32+25+14+6+1, 32+25+22+6+1, 32+25+22+7+6+1, 32+25+22+14+6+1, 32+27+6+1, 32+27+7+6+1, 32+27+14+6+1, 32+27+22+6+1, 32+27+22+7+6+1, 32+27+22+14+6+1, 32+27+25+6+1, 32+27+25+7+6+1, 32+27+25+14+6+1, 32+27+25+22+6+1, 32+27+25+22+7+6+1, 32+27+25+22+14+6+1, 32+28+6+1, 32+28+7+6+1, 32+28+14+6+1, 36+6+1, 36+7+6+1, 36+14+6+1. У переліку вище цифри відносяться до варіантів здійснення згідно з їх нумерацією, поданою вище у той час як "+" вказує залежність від іншого варіанту здійснення. Різні індивідуальні варіанти розділяються комами. Іншими словами, "40+35+5+1", наприклад, відносяться до варіанту здійснення 40) в залежності від варіанту здійснення35), в залежності від варіанту здійснення 5), в залежності від варіанту здійснення 1), тобто варіант здійснення "40+35+5 + 1" відповідає сполукам варіанту здійснення 1), додатково обмеженим всіма особливостями варіантів здійснення 5), 35), та 40). Сполуки формули (I) та (II) містять, щонайменше, один стереогенний центр, який знаходиться у положенні 3 фрагменту морфоліну. Зрозуміло, що абсолютна конфігурація зазначеного хірального центру є такою, як показано у формулі (I) та (II), тобто абсолютною конфігурацією (R). 5 Крім того, сполуки формули (I), (особливо, сполуки формули (I) у випадку, коли R не являє собою водень) та (II), можуть містити один або більше стереогенних або асиметричних центрів, таких як один або більше асиметричних атомів вуглецю. Сполуки формули (I) та (II) можуть, таким чином, бути присутніми у вигляді сумішей стереоізомерів або, переважно, у вигляді чистих стереоізомерів. Суміші стереоізомерів можуть бути розділені за способом, відомим спеціалісту у даній галузі техніки. 2 Даний винахід також включає мічені ізотопами, особливо H (дейтерій), сполуки формули (I) та (II), причому сполуки є ідентичними сполукам формули (I) та (II) за виключенням того, що один або більше атомів кожен був замінений атомом, що має той же атомний номер, але атомну масу, що відрізняється від атомної маси, яка звичайно зустрічається у природі. Мічені 2 ізотопами, особливо H (дейтерій), сполуки формули (I) та (II) їх солі та знаходяться у межах 2 обсягу даного винаходу. Заміщення водню більш важким ізотопом H (дейтерій) може привести до більшої метаболічної стабільності, у результаті, наприклад, до збільшення in-vivo напіврозкладу або зниження вимог дозування, або може привести до зниження інгібування ферментів цитохрому P450, що приводить, наприклад, до покращеного профілю безпеки. У одному варіанті здійснення винаходу, сполуки формули (I) та (II) не є міченими ізотопами, або вони є міченими лише одним або декількома атомами дейтерію. У підваріанті здійснення винаходу, сполуки формули (I) та (II), взагалі не є міченими ізотопами. Мічені ізотопами сполуки формули (I) та (II) можуть бути отримані за аналогією зі способами, які були описані нижче, але з використанням відповідної ізотопної варіації придатних реагентів або вихідних речовин. У цій патентній заявці, пунктирна лінія показує точку приєднання показаного радикалу. Наприклад, радикал, показаний нижче 12 UA 112317 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 являє собою 2-([1,2,3]триазол-2-іл)-фенільну групу. Там, де використовується форма множини для сполук, солей, фармацевтичних композицій, захворювань та тому подібне, це означає також окрему одну сполуку, сіль або тому подібне. Будь-яке посилання на сполуки формули (I) або (II) слід розуміти, як таке, що відноситься також до солей (і особливо фармацевтично прийнятних солей) таких сполук, у випадку необхідності та доцільності. Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до нетоксичних, неорганічних або органічних кислот та/або основно-адитивних солей. Можна зробити посилання на " Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217. Визначення, представлені у даному описі, призначені для застосування рівною мірою до сполук формули (I) та (II), як визначено у будь-якому з варіантів здійснення 1) - 41), та, з відповідними змінами, у всьому описі та у формулі винаходу, якщо тільки не прямо викладене визначення надає більш широке або вузьке визначення. Цілком зрозуміло, що визначення або переважне визначення терміну позначає та може замінити відповідний термін незалежно від (та у комбінації з) будь-якого визначення або переважного визначення будь-якого або всіх інших термінів, як зазначено у даному описі. Термін "галоген" означає фтор, хлор, або бром, переважно, фтор або хлор. Термін "алкіл", який використовується окремо або у комбінації, відноситься до насиченої прямої або розгалуженої алкільної ланцюгової групи, яка містить від одного до шести атомів вуглецю. Термін "(Cx-y)алкіл" (x та y кожен являє собою ціле число), відноситься до алкільної групи, як визначено вище, яка містить від x до y атомів вуглецю. Наприклад, (C 1-4)алкільна група містить від одного до чотирьох атомів вуглецю. Прикладами алкільних груп є метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил та трет-бутил. Кращими є метил та етил. Найбільш кращим є метил. Термін "алкокси", який використовується окремо або у комбінації, відноситься до алкіл-Oгрупи, де алкільна група приймає значення, як зазначено раніше. Термін "(C x-y)алкокси" (x та y кожен являє собою ціле число) відноситься до алкоксильної групи, як зазначено раніше, яка містить x-y атомів вуглецю. Наприклад, (C1-4)алкокси група означає групу формули (C1-4)алкіл-Oу якій термін "(C1-4)алкіл" приймає значення, зазначені раніше. Приклади алкоксильних груп являють собою метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси та трет-бутокси групи. Кращими є етокси група та, особливо, метокси група. Термін "фторалкіл" відноситься до алкільної групи, як зазначено раніше, яка містить від одного до трьох атомів вуглецю, де один або більше (та можливо всі) атоми водню були замінені на фтор. Термін "(Cx-y)фторалкіл" (x та y кожен являє собою ціле число) відноситься до фторалкільної групи, як зазначено раніше, яка містить x-y атомів вуглецю. Наприклад, (C1-3)фторалкільна група містить від одного до трьох атомів вуглецю, причому від одного до семи атомів водню були замінені на фтор. Репрезентативні приклади фторалкільних груп включають трифторметил, 2-фторетил, 2,2-дифторетил та 2,2,2-трифторетил. Кращими є (C1)фторалкільні групи, такі як трифторметильна група. Термін "фторалкокси" відноситься до алкоксильної групи, як зазначено раніше, яка містить від одного до трьох атомів вуглецю, де один або більше (та можливо всі) атоми водню були замінені на фтор. Термін “(Cx-y)фторалкокси" (x та y кожен являє собою ціле число) відноситься до фторалкоксильної групи, як зазначено раніше, яка містить x-y атомів вуглецю. Наприклад, (C1-3)фторалкоксильна група містить від одного до трьох атомів вуглецю, де від одного до семи атомів водню були замінені на фтор. Репрезентативні приклади фторалкоксильних груп включають трифторметокси, дифторметокси, 2-фторетокси, 2,2-дифторетокси та 2,2,2-трифторетокси групу. Кращими є (C1)фторалкоксильні групи, такі як трифторметоксильна та дифторметоксильна група. 1 Окремі приклади Ar являють собою "5- або 6-членний гетероарил, вибраний з групи, яка складається з піролілу, піразолілу, триазолілу, оксазолілу, тіазолілу, оксадіазолілу, тіофенілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу, та піридазинілу; де зазначений гетероарил є незаміщеним, моно-, або ди-заміщеним, де замісники є незалежно вибраними з групи, яка складається з (C 1-4)алкілу, (C1-4)алкокси групи, галогену, ціано групи, (C1-3)фторалкілу, та (C1-3)фторалкокси групи" зокрема, піроліл (особливо, пірол-1-іл), піразоліл (особливо, піразол-1-іл), триазоліл (особливо, [1,2,3]триазол-1-іл, [1,2,3]триазол-2-іл, [1,2,4]триазол-1-іл), оксазоліл (особливо, оксазол-2-іл), тіазоліл (особливо, 13 UA 112317 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 тіазол-2-іл), оксадіазоліл (особливо, [1,2,4]оксадіазол-3-іл), тіофеніл (особливо, тіофен-2-іл), піридиніл (особливо, піридин-2-іл, піридин-3-іл, піридин-4-іл), піримідиніл (особливо, піримідин2-іл), піразиніл (особливо, піразин-2-іл), та піридазиніл (особливо, піридазин-3-іл). У підваріанті здійснення винаходу, конкретними прикладами є пірол-1-іл, піразол-1-іл, [1,2,3]триазол-2-іл, оксазол-2-іл, тіофен-2-іл, піридин-2-іл, піридин-3-іл, піримідин-2-іл, піразин-2-іл, та піридазин-3іл. У додатковому підваріанті здійснення винаходу, конкретними прикладами є піразол-1-іл, та особливо [1,2,3]триазол-2-іл. Зазначені вище групи можуть бути незаміщеними або заміщеними, як чітко визначено. Особливо, вони є незаміщеними, моно-, або ди-заміщеними, де замісники є незалежно вибраними з (C1-4) алкілу. У підваріанті здійснення винаходу зазначені вище групи є незаміщеними або монозаміщеними за допомогою (C1-4)алкілу (особливо, метил). У ще одному підваріанті здійснення зазначені вище групи є незаміщеними, або, у випадку піримідинільних груп, незаміщеними або монозаміщеними за допомогою (C1-4)алкілу (особливо, метилу). 42) Додатковий варіант здійснення відноситься до окремих сполук формули (I) у відповідності з варіантом здійснення 1), який є вибраними з наступних сполук: [(R)-3-(3-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-метанон; (5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-бензил)-морфолін-4-іл]метанон; [(R)-3-(4-метокси-3-піридин-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)метанон; [(R)-3-(4-метокси-3-піридин-3-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)метанон; [(R)-3-(4-метокси-3-піримідин-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)метанон; [(R)-3-(4-метокси-3-піразин-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)метанон; [(R)-3-(4-метокси-3-піридазин-3-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)метанон; [(R)-3-(4-метокси-3-тіазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-метанон; [(R)-3-(4-метокси-3-оксазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)метанон; [(R)-3-(4-метокси-3-тіофен-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-метанон; (5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]метанон; [(R)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-метанон; [(S)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-метанон; [(R)-3-(4-метокси-3-піразол-1-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)метанон; (5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,3]триазол-1-іл-бензил)-морфолін-4-іл]метанон; [(R)-3-(3-піразол-1-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-метанон; (5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-піримідин-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]метанон; [(R)-3-(3-піримідин-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-метанон; (5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-піразол-1-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-метанон; (5-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-піразол-1-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-метанон; (2-фтор-3-метил-6-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-піразол-1-іл-бензил)-морфолін-4-іл]метанон; (4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-піразол-1-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-метанон; (5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,4]триазол-1-іл-бензил)-морфолін-4-іл]метанон; (5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-піридин-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-метанон; (5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-піридин-3-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-метанон; (5-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]метанон; (4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]метанон; (5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-піридин-4-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-метанон; (2-фтор-3-метил-6-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін4-іл]-метанон; 14 UA 112317 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]метанон; 4-[1,2,3]триазол-2-іл-3-[(R)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-карбоніл]бензонітрил; (5-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]метанон; (2-фтор-3-метокси-6-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)морфолін-4-іл]-метанон; (4,5-диметокси-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4іл]-метанон; (4,5-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4іл]-метанон; (4-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]метанон; (5-метокси-4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)морфолін-4-іл]-метанон; (5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-пірол-1-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-метанон; {(R)-3-[3-(4-метил-піримідин-2-іл)-бензил]-морфолін-4-іл}-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ілфеніл)-метанон; {(R)-3-[3-(4-метил-піримідин-2-іл)-бензил]-морфолін-4-іл}-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)метанон; (5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-піразин-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-метанон; [(R)-3-(3-оксазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-метанон; (5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-тіазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-метанон; [(R)-3-(3-тіазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-метанон; (5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-тіофен-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-метанон; [(R)-3-(3-тіофен-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-метанон; (5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-піридазин-3-іл-бензил)-морфолін-4-іл]метанон; [(R)-3-(3-піридазин-3-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-метанон; (2-фтор-3-метил-6-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-піримідин-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]метанон; (5-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-піримідин-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]метанон; (5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-піримідин-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-метанон; (6-метил-3-[1,2,3]триазол-2-іл-піридин-2-іл)-[(R)-3-(3-піразол-1-іл-бензил)-морфолін-4-іл]метанон; (6-метил-3-[1,2,3]триазол-2-іл-піридин-2-іл)-[(R)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4іл]-метанон; та (3-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]метанон. 43) На додаток до перерахованих вище сполук, додаткові окремі сполуки (I) у відповідності з варіантом здійснення 1) є вибраними з групи, яка складається з наступних сполук: [(R)-3-(4-гідрокси-3-піримідин-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)метанон; [(R)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ілфеніл)-метанон; [(R)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)метанон; [(R)-3-(4-метокси-3-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2іл-феніл)-метанон; [(R)-3-(4-метокси-3-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-ілфеніл)-метанон; [(R)-3-(4-метокси-3-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2іл-феніл)-метанон; (4-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(4-метокси-3-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-бензил)морфолін-4-іл]-метанон; [(R)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ілфеніл)-метанон; 15 UA 112317 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [(R)-3-(4-метокси-3-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-метил-6-[1,2,3]триазол-2іл-феніл)-метанон; (3-метил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]метанон; [(R)-3-(4-метил-3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ілфеніл)-метанон; [(R)-3-(4-метил-3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)метанон; [(R)-3-(4-метил-3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ілфеніл)-метанон; [(3R, 5R)-3-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-ілфеніл)-метанон; [(3R, 5R)-3-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол2-іл-феніл)-метанон; [(3R, 5R)-3-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(3-метил-2-[1,2,3]триазол2-іл-феніл)-метанон; [(3S, 5R)-3-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол2-іл-феніл)-метанон; [(3S, 5R)-3-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(3-метил-2-[1,2,3]триазол2-іл-феніл)-метанон; [(3S, 5R)-3-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол2-іл-феніл)-метанон; (4,5-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(3S, 5R)-3-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)морфолін-4-іл]-метанон; (3,5-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4іл]-метанон; [(R)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-4-трифторметилфеніл)-метанон; (4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]метанон; (4-фтор-5-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)морфолін-4-іл]-метанон; (4,5-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(4-метил-3-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-бензил)морфолін-4-іл]-метанон; (4,5-дифтор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-бензил)-морфолін-4іл]-метанон; (4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-бензил)-морфолін-4-іл]метанон; (3-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-бензил)-морфолін-4-іл]метанон; (3-метил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-бензил)-морфолін-4-іл]метанон; (5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-бензил)-морфолін-4-іл]метанон; (4,5-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-бензил)-морфолін-4іл]-метанон; (4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-бензил)-морфолін-4-іл]метанон; [(R)-3-(3-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-4-трифторметилфеніл)-метанон; (5-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-бензил)-морфолін-4-іл]метанон; (3,5-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-бензил)-морфолін-4іл]-метанон; [(R)-3-(4-хлор-3-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)метанон; (4,5-дифтор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]метанон; (3,4-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4іл]-метанон; 16 UA 112317 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (4-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]метанон; (3,4-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)морфолін-4-іл]-метанон; [(R)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(4-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-ілфеніл)-метанон; [(2S, 5R)-2-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол2-іл-феніл)-метанон; [(2R, 5R)-2-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(3-метил-2-[1,2,3]триазол2-іл-феніл)-метанон; (4,5-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(2R, 5R)-2-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)морфолін-4-іл]-метанон; (3,4-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(2R, 5R)-2-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)морфолін-4-іл]-метанон; [(2R, 5R)-2-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-ілфеніл)-метанон; [(2R, 5R)-2-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол2-іл-феніл)-метанон; [(R)-3-метил-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ілфеніл)-метанон; (5-хлор-4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін4-іл]-метанон; (4-хлор-5-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)морфолін-4-іл]-метанон; [(R)-3-(3-хлор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ілфеніл)-метанон; [(R)-3-(3-хлор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(3-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ілфеніл)-метанон; (3-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]метанон; [(2R, 5R)-2-метил-5-(3-піримідин-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)метанон; [(2R, 5R)-2-метил-5-(3-піримідин-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ілфеніл)-метанон; [(2R, 5R)-2-метил-5-(3-піримідин-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ілфеніл)-метанон; [(2R, 5R)-2-метил-5-(3-піримідин-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(3-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ілфеніл)-метанон; (3,4-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(2R, 5R)-2-метил-5-(3-піримідин-2-іл-бензил)морфолін-4-іл]-метанон; (5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(2R, 5R)-2-метил-5-(3-піримідин-2-іл-бензил)-морфолін4-іл]-метанон; (4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(2R, 5R)-2-метил-5-(3-піримідин-2-іл-бензил)-морфолін4-іл]-метанон; [(2R, 5R)-5-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-2-метил-морфолін-4-іл]-(5-метил-2[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-метанон; [(2R, 5R)-5-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-2-метил-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2іл-феніл)-метанон; [(2R, 5R)-5-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-2-метил-морфолін-4-іл]-(4-метил-2[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-метанон; [(2R, 5R)-5-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-2-метил-морфолін-4-іл]-(3-метил-2[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-метанон; [(R)-3-(2-метил-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ілфеніл)-метанон; [(R)-3-(2-хлор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ілфеніл)-метанон; [(R)-3-(2-метил-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)метанон; [(R)-3-(2-хлор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(3-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ілфеніл)-метанон; 17 UA 112317 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [(R)-3-(2-метил-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ілфеніл)-метанон; [(R)-3-(2-метил-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(3-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ілфеніл)-метанон; [(R)-3-(2-хлор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ілфеніл)-метанон; [(R)-3-(2-хлор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)метанон; [(R)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(3-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ілфеніл)-метанон; (4,5-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)морфолін-4-іл]-метанон; (5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4іл]-метанон; (4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4іл]-метанон; [(R)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(5-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-ілфеніл)-метанон; (2-фтор-3-метил-6-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)морфолін-4-іл]-метанон; (2-фтор-3-метокси-6-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)морфолін-4-іл]-метанон; [(R)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(5-метокси-4-метил-2[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-метанон; (3-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4іл]-метанон; [(R)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-фтор-6-[1,2,3]триазол-2-ілфеніл)-метанон; (4,5-дифтор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)морфолін-4-іл]-метанон; [(R)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-4трифторметил-феніл)-метанон; (4-хлор-5-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)морфолін-4-іл]-метанон; [(2R, 5R)-5-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-1-іл-бензил)-2-метил-морфолін-4-іл]-(5-метил-2[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-метанон; [(2R, 5R)-5-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-1-іл-бензил)-2-метил-морфолін-4-іл]-(4-метил-2[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-метанон; [(2R, 5R)-2-етил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2іл-феніл)-метанон; [(2R, 5R)-2-етил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)метанон; [(2R, 5R)-2-етил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2іл-феніл)-метанон; [(R)-3-(3-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)метанон; [(R)-3-(3-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ілфеніл)-метанон; [(2R, 5R)-5-(2-фтор-5-піримідин-2-іл-бензил)-2-метил-морфолін-4-іл]-(5-метил-2[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-метанон; [(2R, 5R)-5-(2-фтор-5-піримідин-2-іл-бензил)-2-метил-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-ілфеніл)-метанон; [(2R, 5R)-5-(2-фтор-5-піримідин-2-іл-бензил)-2-метил-морфолін-4-іл]-(4-метил-2[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-метанон; [(2R, 5R)-5-(2-фтор-5-піримідин-2-іл-бензил)-2-метил-морфолін-4-іл]-(3-метил-2[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-метанон; (3,4-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(2R, 5R)-5-(2-фтор-5-піримідин-2-іл-бензил)-2метил-морфолін-4-іл]-метанон; (5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(2R, 5R)-5-(2-фтор-5-піримідин-2-іл-бензил)-2-метилморфолін-4-іл]-метанон; 18 UA 112317 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(2R, 5R)-5-(2-фтор-5-піримідин-2-іл-бензил)-2-метилморфолін-4-іл]-метанон; (3-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(2R, 5R)-5-(2-фтор-5-піримідин-2-іл-бензил)-2-метилморфолін-4-іл]-метанон; [(R)-3-(2-фтор-5-піримідин-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)метанон; [(R)-3-(2-фтор-5-піримідин-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)метанон; [(R)-3-(2-фтор-5-піримідин-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(3-метил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)метанон; (3,4-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(2-фтор-5-піримідин-2-іл-бензил)-морфолін4-іл]-метанон; (5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(2-фтор-5-піримідин-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]метанон; (4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(2-фтор-5-піримідин-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]метанон; (3-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(2-фтор-5-піримідин-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]метанон; [(2S, 3R)-2-метил-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол2-іл-феніл)-метанон; [(2S, 3R)-2-метил-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол2-іл-феніл)-метанон; [(2S, 3R)-2-метил-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(3-метил-2-[1,2,3]триазол2-іл-феніл)-метанон; [(2R, 5R)-5-(2-фтор-5-піридазин-3-іл-бензил)-2-метил-морфолін-4-іл]-(4-метил-2[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-метанон; [(R)-3-(2-фтор-5-піридазин-3-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)метанон; [(2R, 3R)-2-метил-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол2-іл-феніл)-метанон; [(2R, 3R)-2-метил-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол2-іл-феніл)-метанон; [(R)-3-(2-хлор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(3,4-диметил-2-[1,2,3]триазол-2іл-феніл)-метанон; [(R)-3-(2-хлор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ілфеніл)-метанон; [(R)-3-(2-хлор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(3-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ілфеніл)-метанон; (3-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(2R, 5R)-2-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)морфолін-4-іл]-метанон; (3-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(2R, 5R)-5-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-2метил-морфолін-4-іл]-метанон; [(R)-3-(2-фтор-5-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ілфеніл)-метанон; [(R)-3-(2-фтор-5-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ілфеніл)-метанон; (5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(2-фтор-5-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-бензил)морфолін-4-іл]-метанон; [(R)-3-(2-фтор-5-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(3-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ілфеніл)-метанон; (4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(2-фтор-5-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-бензил)морфолін-4-іл]-метанон; (4,5-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(2-фтор-5-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-бензил)морфолін-4-іл]-метанон; (3-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(2-фтор-5-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-бензил)морфолін-4-іл]-метанон; (3,4-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(2-фтор-5-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-бензил)морфолін-4-іл]-метанон; [(R)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-3-трифторметилфеніл)-метанон; 19 UA 112317 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [(R)-3-(2-фтор-3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ілфеніл)-метанон; (5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(2R, 5R)-2-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)морфолін-4-іл]-метанон; (4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(2R, 5R)-2-метил-5-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)морфолін-4-іл]-метанон; (5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(2R, 5R)-5-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-2метил-морфолін-4-іл]-метанон; (4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(2R, 5R)-5-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-2метил-морфолін-4-іл]-метанон; [(R)-3-(2-метил-5-піразол-1-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)метанон; [(R)-3-(2-метил-5-піразол-1-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)метанон; [(R)-3-(2-метил-5-піразол-1-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(3-метил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)метанон; (4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(2-метил-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін4-іл]-метанон; [(R)-3-(4-метил-3-піримідин-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)метанон; [(R)-3-(4-метил-3-тіазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-метанон; та [(R)-3-(4-хлор-3-піримідин-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-метанон. 44) Додатковий варіант здійснення відноситься до окремих сполук формули (I) у відповідності з варіантом здійснення 1), які є вибраними з групи, яка складається з наступних сполук: (4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]метанон; (4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]метанон; [(R)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-4-трифторметилфеніл)-метанон; (4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4іл]-метанон; (3,4-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4іл]-метанон; [(R)-3-(2-хлор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ілфеніл)-метанон; [(R)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(4-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ілфеніл)-метанон; [(R)-3-(3-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-4-трифторметилфеніл)-метанон; (5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]метанон; (3-метил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]метанон; (3,4-диметил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-[(R)-3-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)морфолін-4-іл]-метанон; [(R)-3-(3-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-метанон; та [(2R, 5R)-5-(2-фтор-5-[1,2,3]триазол-2-іл-бензил)-2-метил-морфолін-4-іл]-(2-[1,2,3]триазол-2іл-феніл)-метанон. Сполуки формули (I) та (II) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 1) до 44) та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути використані як лікарські засоби, наприклад, у вигляді фармацевтичних композицій для ентерального (наприклад, зокрема, перорального) або парентерального введення (у тому числі місцевого застосування або інгаляції). Одержання фармацевтичних композицій може бути здійснене з використанням способів, які відомі будь-якому спеціалісту у даній галузі техніки (див. наприклад, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins]) шляхом приведення описаних сполук формули (I) або їх фармацевтично прийнятних солей, необов'язково у комбінації з іншими терапевтично цінними речовинами, у готову галенову форму разом з підходящими, нетоксичними, інертними, 20 UA 112317 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 терапевтично сумісними твердими або рідкими носіями та, при бажанні, звичайними фармацевтичними допоміжними речовинами. Даний винахід також відноситься до способу для профілактики або лікування захворювань або розладів, зазначених тут, який включає введення суб'єкту фармацевтично активної кількості сполуки формули (I) та (II) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 1) до 44). У переважному варіанті здійснення винаходу кількість, що вводиться, становить між 1 мг та 1000 мг на день, особливо, між 5 мг та 500 мг на день, більш переважно, між 25 мг та 400 мг на день, особливо, між 50 мг та 200 мг на день. Для уникнення яких-небудь сумнівів, якщо сполуки описані як корисні для профілактики або лікування певних захворювань, такі сполуки також придатні для використання у виготовленні лікарського засобу для профілактики або лікування зазначених захворювань. Сполуки формули (I) та (II) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 1) до 44) є корисними для профілактики або лікування розладів, пов'язаних з орексиновими дисфункціями. Такі розлади, зв'язані з орексиновими дисфункціями являють собою захворювання або розлади, де потрібен антагоніст людського рецептору орексину, особливо захворювання психічного здоров'я або розлади, пов'язані з орексиновими дисфункціями, особливо рецептору орексину-1. Зазначені розлади можуть, зокрема, бути визначені як такі, що включають у себе тривожні розлади, наркотичні залежності, розлади настрою, або розлади апетиту, а також когнітивні дисфункції або порушення сну. Особливо, зазначені вище порушення включають у себе тривожні розлади, наркотичні залежності та розлади настрою, зокрема, тривожні розлади та наркотичні залежності. Крім того, додаткові розлади, пов'язані з орексиновими дисфункціями є вибраними з лікування, боротьби, полегшення або зниження ризику епілепсії, у тому числі відсутності епілепсії; лікування або контролю болю, у тому числі невропатичного болю; лікування або боротьби із хворобою Паркінсона; лікування або контролю психозу, у тому числі гострої манії та біполярного розладу; лікування або контролю інсульту, особливо ішемічного інсульту або геморагічного інсульту; блокування блювотної відповіді, тобто нудоти та блювоти; та лікування або контролю порушення, окремо або із супутніми захворюваннями. Тривожні розлади можна відрізнити за основним об'єктом або специфікою загрози, починаючи з досить розповсюджених, таких як загальний тривожний розлад, до фобічних тривог (PHOBs), що нечасто зустрічаються, або посттравматичних стресових розладів (PTSDs). Тривожні розлади можна, таким чином, визначити як ті, які включають загальні тривожні розлади (GAD), обсесивно-компульсивні розлади (OCDs), гострі стресові розлади, посттравматичні стресові розлади (PTSDs), панічні розлади тривожності (PADs), включаючи напади паніки, фобічні тривоги (PHOBs), специфічну фобію, соціальну фобію (соціальний тривожний розлад), уникнення, соматоформні розлади, включаючи іпохондрії, тривожний розлад, викликаний розлукою, тривожні розлади через загальний медичний стан, та тривожні розлади, викликані речовинами. У підваріанті здійснення, конкретні приклади з описаних тривожних розладів, викликаних певними загрозами є являють собою фобічні тривоги або посттравматичні стресові розлади. Тривожні розлади, особливо, включають загальні тривожні розлади, посттравматичний стрес, обсесивно-компульсивні розлади, панічні атаки, фобічні тривоги та уникнення. Наркотична залежність може бути визначена як залежність від одного або більше заохочувальних імпульсів, зокрема, від одного заохочувального імпульсу. Такі заохочувальні імпульси можуть бути як природного, так і синтетичного походження. Прикладами таких заохочувальних імпульсів є речовини/препарати {або природного, або синтетичного походження, такі як кокаїн, амфетаміни, опіати [природного або (напів)синтетичного походження, такі як морфін або героїн], конопля, етанол, мескалін, нікотин, та т.п.}, причому речовини/препарати можуть споживатися поодинці або у комбінації; або інші заохочувальні імпульси {або природного походження (такі як їжа, солодке, жирне або секс та тому подібне), або синтетичного походження [такі як азартні ігри або інтернет / IT (наприклад, непомірна участь у азартних іграх, або недоречна участь у онлайн соціальних мережах або блогах), та т.п.]}. У підваріанті здійснення, наркотична залежність, пов'язана із уживанням психоактивних речовин, зловживанням, пошуком та відновленням залежності визначається як усі види психологічних або фізичних залежностей та пов'язаних з ними компонентів терпимості та залежності. Наркотична залежність, зв'язана із споживанням речовин, особливо, включає розлади при вживанні речовин, такі як залежність від речовини, від психоактивних речовин, потяг та зловживання; розлади, викликані речовинами, такі як інтоксикація речовинами, виведення речовини та марення, викликане речовиною. Вираз "профілактика або лікування залежностей" (тобто профілактичне або медичне лікування хворих, які були діагностовані як такі, що мають 21 UA 112317 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 залежність, або як такі, хто має ризик розвитку залежності) відноситься до зменшення залежності, зокрема, зменшення настання шкідливих звичок, до ослаблення їх обслуговування, полегшення виведення, полегшення утримання, або ослаблення, зниження або запобігання виникнення відновлення наркоманії (особливо, до зменшення шкідливих потягів, полегшення виведення, або для ослаблення, зменшення або запобігання виникнення відновлення пагубної залежності). Розлади настрою включають основний депресивний епізод, маніакальний епізод, змішаний епізод та гіпоманіакальний епізод; депресивні розлади, включаючи великий депресивний розлад, дистимічні розлади; біполярні розлади, включаючи біполярний розлад I, біполярний розлад II (періодичні основні депресивні епізоди з гіпоманіакальними епізодами), циклотимічний розлад; розлади настрою, включаючи розлад настрою через загальний медичний стан (у тому числі підтипи з депресивними рисами, з великими депресивно-подібними епізодами, з маніакальними рисами, та зі змішаними рисами), розлад настрою, викликаний певними речовинами (у тому числі, підтипи з депресивними рисами, з маніакальними рисами та зі змішаними рисами). Такі розлади настрою являють собою, зокрема, основний депресивний епізод, основний депресивний розлад, розлад настрою через загальний медичний стан; та розлад настрою, викликаний певними речовинами. Розлади апетиту включають розлади харчової поведінки та розлади пиття. Розлади харчової поведінки можуть бути визначені як такі, що включають розлади харчової поведінки, пов'язані з надмірним прийманням їжі та ускладненнями, пов'язаними з ними; анорексії; компульсивні розлади харчової поведінки; ожиріння (з будь-якої причини, або генетичні або обумовлені навколишніми умовами причини); розлади, зв'язані з ожирінням, включаючи переїдання та ожиріння, спостережуване у типі 2 (не інсулінозалежні) у пацієнтів-діабетиків; булімії, включаючи нейрогенну булімію; кахексію; та компульсивну обжерливість. Конкретні розлади харчової поведінки включають метаболічні порушення; дисрегуляцію контролю апетиту; компульсивне ожиріння; булімію або анорексію. У підваріанті здійснення, розлади харчової поведінки можуть бути визначені як такі, які включають нервову анорексію, булімію, кахексію, компульсивну обжерливість, або компульсивне ожиріння. Розлади пиття включають патологічно посилену спрагу при психіатричних розладах та всі інші види надмірного споживання рідини. Патологічно змінене приймання їжі може привести до порушення апетиту (потяг або відраза до їжі); зміненого енергетичного балансу (споживання у порівнянні з витратою); порушення сприйняття якості продуктів харчування (з високим вмістом жиру або вуглеводів, високі смакові якості); порушення доступності продовольства (необмежена дієта або голодування) або порушеного водного балансу. Когнітивні дисфункції включають дефіцит у функціях уваги, навчання та, особливо, пам'яті, що відбуваються тимчасово або хронічно при психіатричних, неврологічних, нейродегенеративних, серцево-судинних та імунних розладах, а також що відбуваються тимчасово або хронічно у нормального, здорового, молодого, дорослого або особливо старіючого населення. Когнітивні дисфункції, особливо, пов'язані з підтримкою або поліпшенням пам'яті у пацієнтів, які були діагностованіяк такі, що вже мають, або які мають ризик розвитку, захворювань або порушень, при яких погіршується пам'ять (зокрема, декларативна або процедурна) є симптомом [особливо деменції, такої як лобово-скронева деменція, або деменція з тельцями Леві, або (особливо) хвороба Альцгеймера]. Зокрема, термін "профілактика або лікування когнітивних порушень" відноситься до підтримки або поліпшення пам'яті у пацієнтів, які мають клінічний прояв когнітивної дисфункції, особливо, виражений у дефіциті декларативної пам'яті, пов'язаної з деменцією, такою як лобово-скронева деменція, або деменція з тельцями Леві, або (особливо) хвороба Альцгеймера. Крім того, термін "профілактика або лікування когнітивних дисфункцій" відноситься також до поліпшення консолідації пам'яті у будь-якій з вищевказаних груп пацієнтів. Порушення сну включають диссомнії, парасомнії, розлади сну, пов'язані із загальним медичним станом та порушеннями сну, викликаними речовинами. Зокрема, диссомнії включають внутрішні порушення сну (особливо, безсоння, розлади сну, пов'язані з диханням, синдром періодичних рухів кінцівок, синдром неспокійних ніг), зовнішні порушення сну, та порушення біологічного ритму сну. Диссомнії, зокрема, включають безсоння, первинне безсоння, ідіопатичне безсоння, безсоння, пов'язане з депресією, розладами емоційного стану/настрою, старінням, хворобою Альцгеймера або когнітивною недостатністю; переривання сну під час швидкої фази сну; порушення сну, зв'язані з диханням; апное під час сну; синдром періодичних рухів кінцівок (нічний міоклонус), синдром неспокійних ніг, порушення біологічного ритму сну; розлад зміни роботи та сну, синдром десинхронізації фізіологічних циклів після трансмерідіональних перельотів. Парасомнії включають розлади порушення та розлади 22 UA 112317 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 переходу сон-неспання; особливо, парасомнії включають нічні кошмари, порушення сну, пов'язане зі страхом, та лунатизм. Порушення сну, пов'язані із загальним медичним станом, являють собою, зокрема, порушення сну, пов'язані з такими захворюваннями, як психічні розлади, неврологічні розлади, невропатичні болі, та серцеві та легеневі захворювання. Порушення сну, викликані речовинами, включають особливо підтипи типу безсоння, типу парасомнії та змішаний тип, і, зокрема, включають умови через наркотики, які викликають зниження фази швидкого сну, як побічний ефект. Порушення сну, зокрема, включають усі види безсоння, дистонії, пов'язані зі сном; синдром неспокійних ніг; апное під час сну, синдром десинхронізації фізіологічних циклів після трансмеридіональних перельотів; розлад зміни роботи та сну, затримку або синдром передчасної фази сну, або безсоння, пов'язане із психічними розладами. Крім того, порушення сну додатково включають порушення сну, пов'язані зі старінням; переривчастим лікуванням хронічного безсоння; ситуаційне перехідне безсоння (нове середовище, шум) або короткочасне безсоння через стрес; горе, болі або хвороби. У контексті даного винаходу, слід розуміти, що, у випадку коли певні умови навколишнього середовища, такі як стрес або страх (де стрес може бути соціального походження (наприклад, соціальний стрес) або фізичного походження (наприклад, фізичне напруження), у тому числі стрес, викликаний страхом) полегшують або прискорюють будь-який з розладів або захворювань, зазначених раніше, дані сполуки можуть бути особливо корисні для лікування такого екологічно обумовленого розладу або захворювання. Даний винахід також відноситься до сполук формули (I) та (II), та/або до фармацевтичних композицій, що містять як активний компонент, одну або більше сполук формули (I) та/або (II) для використання у лікуванні вищевказаних порушень, пов'язаних з орексиновими дисфункціями, у комбінації з одним або більше додатковими фармацевтично активними інгредієнтами. Одержання сполук формули (I): Сполуки формули (I) можуть бути отримані за допомогою наведених нижче способів, за допомогою способів, наведених у експериментальній частині або аналогічних способів. Оптимальні умови реакції можуть змінюватися в залежності від конкретних використовуваних реагентів або розчинників, але такі умови можуть бути визначені спеціалістом у даній галузі техніки, за допомогою звичайних методик оптимізації. У деяких випадках кінцевий продукт може бути додатково модифікований, наприклад, шляхом маніпулювання замісників, з одержанням нового кінцевого продукту. Ці маніпуляції можуть включати, але не обмежуються ними, відновлення, окиснення, ацилування, алкілування, та реакції гідролізу, які звичайно відомі спеціалістам у даній галузі техніки. У деяких випадках порядок проведення наступних схем реакцій, та/або стадії реакції, може варіюватися для полегшення реакції або щоб уникнути небажаних продуктів реакції. Сполуки формули (I) у відповідності з даним винаходом можуть бути отримані відповідно до 1 1 2 3 4 5 загальної послідовності реакцій, зазначеної нижче, де Q, Ar , R , R , R , R та R приймають значення, зазначені для формули (I). Сполуки формули (I) отримують за допомогою реакції аміну структури 1, або солі, такої як її гідрохлоридна сіль, з кислотою структури 2 у присутності агента сполучення аміду, такого як TBTU, HATU, EDC, DCC або PyBOP та основи, такої як TEA або DIPEA у розчиннику, такому як MeCN або ДМФА. Крім того, сполука може бути отримана за допомогою відповідного кислотного хлориду структури 2, отриманого звичайним використанням хлоруючого реагенту, такого як оксаліл хлорид або тіоніл хлорид. Сполуки структури 1 можуть бути отримані за допомогою одного з синтетичних шляхів, описаних нижче. 23 UA 112317 C2 5 10 15 20 25 30 Схема реакції A Сполуки структури 1 можуть бути отримані за аналогією з методикою, описаною у WO2008047109 та як проілюстровано у схемі реакції A. Boc-захищена похідна йодофеніл аланіну A-1, рацемічно або енантіомерно збагачена, або комерційно доступна або отримана слідуючи методиці, описаній Greenspan et al. у J. Med. Chem. 2001, 44, 4524-45, де Boc-захист може бути здійснений шляхом обробки 4М HCl у діоксані або за допомогою трифтороцтової кислоти з одержанням відповідного йодофеніл аланіну у вигляді його HCl або ТФОК солі A-2. Йодофеніл аланін A-2, рацемічно або енантіомерно збагачений, або комерційно доступний, або отриманий, як описано вище, може бути відновлений за допомогою борану у розчиннику, такому як ТГФ, з одержанням відповідного аміноспирту A-3. Ацилування A-3 за допомогою хлорацетил хлориду забезпечує амід A-4, який при обробці основою, такою як гідрид натрію або трет-бутоксид калію у розчиннику, такому як ТГФ, забезпечує морфолінoн A-5. Арилювання А-5 може бути здійснене за умов каталізу металом, використовуючи, наприклад, каталізатори міді, паладію або цинку з одержанням проміжних речовин типу А-6. У альтернативному варіанті, перетворення А-5 у його відповідну боронову кислоту або складний ефір з наступною реакцією Сузукі забезпечує проміжні речовини типу А-6. Відновлення А-6 за допомогою борану у розчиннику типу ТГФ забезпечує одержання сполуки структури 1. Схема реакції B Сполуки структури 1 також можуть бути отримані, як проілюстровано у схемі реакції B. Відновлення морфолінoну B-1 за допомогою борану у розчиннику, такому як ТГФ забезпечує відповідний морфолін B-2, який може бути Вoc-захищений за стандартних умов для одержання проміжних речовин типу B-3. Арилювання B-3 може бути здійснене слідуючи одному з декількох способів, наприклад, за умов каталізу металом, як описано вище, або у альтернативному варіанті, перетворення B-3 у його відповідний пінаколовий складний ефір боронової кислоти за допомогою обробки за допомогою біс(пінаколато) диборону у розчиннику, такому як ДМСО, з наступною реакцією Сузукі. Проміжні речовини типу B-3 також можуть бути перетворені у їх відповідні ціано похідні шляхом обробки за допомогою ціаніду цинку за умов, каталізуємих паладієм у розчиннику, такому як 1,4-діоксан, з наступною обробкою за допомогою гідроксиламіну та наступним замиканням кільця у триметил ортоформіаті з одержанням 1 проміжних речовин типу B-4, де Ar являє собою 1,2,4-оксадіазол. Зняття Вoc-захисту з B-4 шляхом обробки за допомогою 4M HCl у діоксані або за допомогою ТФОК забезпечує сполуки структури 1. 24 UA 112317 C2 5 10 15 20 25 Схема реакції C Сполуки структури 1 також можуть бути отримані, як проілюстровано у схемі реакції C. Проміжна речовина C-1 може бути отримана з пара-метоксифеніл аланіну за аналогією з послідовністю реакцій, описаною у схемі реакції A. Йодування морфолінoну C-1 за допомогою NIS у присутності кислоти, такої як трифлікова кислота у розчиннику, такому як DCM або MeCN, забезпечує відповідний морфолінoн C-2. Арилювання C-2 може бути здійснене за умов каталізу металом використовуючи, наприклад, каталізатори міді, паладію або цинку з одержанням проміжних речовин типу C-3. У альтернативному варіанті, перетворення C-2 в його відповідний пінаколовий складний ефір боронової кислоти шляхом обробки за допомогою біс(пінаколато) диборону у розчиннику, такому як ДМСО, з наступною реакцією Сузукі з підходящим арил галогенідом забезпечує проміжні речовини типу C-3. Відновлення C-3 за допомогою борану у розчиннику, такому як ТГФ, забезпечує сполуки структури 1. Кінцеві сполуки у відповідності з даним винаходом можуть бути отримані як проілюстровано у схемах реакції D. Наприклад, проміжна речовина D-1 може бути отримана з параметоксифеніл аланіну за аналогією з послідовністю реакцій, описаною у схемі реакції A. Відновлення морфолінoну D-1 за допомогою борану у розчиннику, такому як ТГФ, забезпечує відповідний морфолін D-2. Реакція D-2 з кислотою структури 2 у присутності агенту сполучення аміду, такого як TBTU, HATU або EDC, та основи, такої як DIPEA або TEA у розчиннику, такому як MeCN або ДМФА, забезпечує проміжні речовини типу D-3. Йодування D-3 у присутності кислоти, такої як трифлікова кислота у розчиннику, такому як DCM або MeCN, забезпечує проміжні речовини типу D-4. Арилювання D-4 може бути здійснене за умов каталізу металом, використовуючи, наприклад, каталізатори міді або паладію з одержанням кінцевих сполук. У альтернативному варіанті, перетворення D-4 у його відповідний пінаколовий складний ефір боронової кислоти шляхом обробки за допомогою біс(пінаколато) диборону у розчиннику, такому як ДМСО з наступною реакцією Сузукі з підходящим арил галогенідом забезпечує кінцеві сполуки. Схема реакції D 25 UA 112317 C2 5 10 15 20 25 Схема реакції G Сполуки структури 1 також можуть бути отримані як проілюстровано у схемі реакції G. Відновлення комерційно доступної мета-галогенбензойної кислоти (X=Br або I) G-1 за допомогою борану у розчиннику, такому як ТГФ, забезпечує відповідний бензиловий спирт G-2, який може бути бромований за стандартних умов за допомогою фосфор триброміду у розчиннику, такому як DCM, із забезпеченням бензил бромідів типу G-3. Наступна методика алкілювання Boc-аміномалонату за допомогою бензил броміду G-3, як описано Greenspan et al. у J. Med. Chem. 2001, 44, 4524-4534, забезпечує Boc-захищену похідну галогенфеніл аланіну G5. Перетворення G-5 у сполуки структури 1 може бути здійснене слідуючи послідовності перетворень, як описано у схемі реакції A. Схема реакції H Сполуки структури 1 також можуть бути отримані, як проілюстровано у схемі реакції H. Реакція комерційно доступного α-амінного складного ефіру H-1 з триметилацетальдегідом у розчиннику, такому як DCM, у присутності дегідратуючої речовини, такої як MgSO 4 забезпечує відповідний імін H-2. Алкілування H-2 за допомогою бензил бромідів H-3, отриманих як описано у схемі реакції G, у розчиннику, такому як толуол, забезпечує після гідролізу імінів проміжні речовини типу H-4. Перетворення H-4 у сполуки структури 1 може бути здійснене слідуючи послідовності перетворень, як описано у схемі реакції A. Схема реакції I Сполуки структури 1 також можуть бути отримані, як проілюстровано у схемі реакції I. Проміжна речовина I-1, отримана у відповідності зо схемами реакції A, C або G може бути Bocзахищеною, слідуючи методиці, описаній Terashima et al. у Tetrahedron, 1994, 50, 6221-6238 з одержанням Boc-морфолінoну I-2. Реакція I-2 з підходящим реагентом алкіл-металу, таким як алкіл-літієві реагенти у розчиннику, такому як ТГФ, при температурі -78 °C забезпечує кетон з 26 UA 112317 C2 відкритим кільцем I-3. Зняття Boc-захисту I-3 шляхом обробки за допомогою 4M HCl у діоксані або за допомогою ТФОК приводить до циклічних імінів типу I-4, які можуть послідовно бути відновлені за допомогою NaBH4 у розчиннику, такому як MeOH, із забезпеченням сполуки структури 1. 5 10 15 20 25 Схема реакції J Сполуки структури 1 також можуть бути отримані, як проілюстровано у схемі реакції J. За аналогією з методикою, описаною Kazmierski et al. в Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 52265230, аміноспирт J-1, отриманий у відповідності зі схемою реакції A, може бути ацильований за допомогою похідних хлорацетил хлориду із забезпеченням аміду J-2, який при обробці основою, такою як гідрид натрію або трет-бутоксид калію, у розчиннику, такому як ТГФ, забезпечує морфолінoн J-3 як окремий цис-діастереомер. Арилювання J-3 може бути здійснене за умов каталізу металом, використовуючи, наприклад, каталізатори міді, паладію або цинку з одержанням проміжних речовин типу J-4. У альтернативному варіанті, перетворення J-3 у його відповідну боронову кислоту або складний ефір з наступною реакцією Сузукі забезпечує проміжні речовини типу J-4. Відновлення J-4 за допомогою борану у розчиннику, такому як ТГФ, забезпечує сполуки структури 1. Схема реакції K Сполуки структури 1 також можуть бути отримані, як проілюстровано у схемі реакції K. Bocзахищена похідна галогенфеніл аланіну (X=Br або I) K-1, рацемічно або енантіомерно збагачена, або комерційно доступна або отримана слідуючи методиці, описаній у схемі реакції G може бути відновлена за допомогою NaBH4 через її змішаний ангідрид у розчиннику, такому як ТГФ, із забезпеченням Boc-захищеного аміноспирту K-2. Окислення Деса-Мартіна K-2 забезпечує відповідний альдегід K-3, який може бути алкільований за допомогою алкілцинкового або алкілмагнієвого реагенту з одержанням 2° спирту K-4. Зняття Boc-захисту K4 шляхом обробки за допомогою 4M HCl у діоксані або за допомогою ТФОК приводить до аміноспирту K-5, який може бути перетворений у сполуки структури 1, слідуючи послідовності перетворень, описаній вище у схемі реакції A. 27 UA 112317 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Схема реакції L Кінцеві сполуки у відповідності з даним винаходом також можуть бути отримані, як проілюстровано у схемі реакції L. Наприклад, проміжна речовина L-1 (X=Br або I), отримана у відповідності зі схемою реакції B може піддаватися реакції сполучення з кислотою структури 2 у присутності агенту сполучення аміду, такого як TBTU, HATU або EDC, та основи, такої як DIPEA або TEA, у розчиннику, такому як MeCN або ДМФА, для одержання проміжних речовин типу L-2. Арилювання L-2 може бути здійснене за умов каталізу металом, використовуючи, наприклад, каталізатори міді або паладію з одержанням кінцевих сполук. У альтернативному варіанті, перетворення L-2 у її відповідний пінаколовий складний ефір боронової кислоти шляхом обробки за допомогою біс(пінаколато) диборону у розчиннику, такому як ДМСО з наступною реакцією Сузукі з підходящим арил галогенідом, забезпечує кінцеві сполуки. Похідні карбонової кислоти структури 2 є добре відомими у рівні техніки та можуть бути отримані, слідуючи методикам, описаним у WO2008069997, WO2008008517, WO2010048012, WO2010063662, WO2010063663, WO2011050198, WO2011050200 та WO2011050202. Крім того, вони можуть бути отримані за аналогією зі способами, зазначеними у експериментальній частині. Кожен раз, коли сполуки формули (I) отримують у вигляді сумішей енантіомерів, енантіомери можуть бути розділені за допомогою способів, відомих спеціалістам у цій галузі техніки: наприклад, формуванням та розділенням діастереомерних солей або за допомогою ВЕРХ над хіральною стаціонарною фазою, такою як Regis Whelk-O1(R, R) (10 мкм) колонка, Daicel Chiralcel OD-H (5-10 мкм) колонка, або Daicel ChiralPak IA (10 мкм), IC (5 мкм) або AD-H (5 мкм) колонка. Типові умови хіральної ВЕРХ є ізократичною сумішшю елюенту А (EtOH у присутності або за відсутності аміну, такого як триетиламін або діетиламін) та елюенту B (гептан), при швидкості потоку від 0,8 до 150 мл/хвил. Наступні приклади приведені для ілюстрації винаходу. Ці приклади є тільки ілюстративними та не повинні тлумачитися як обмежуючі винахід яким-небудь чином. Експериментальна частина 1. Хімія Всі температури зазначені у°С. Комерційно доступні вихідні речовини використовували без додаткового очищення. Якщо не зазначено інше, всі реакції здійснювались у посудинах, висушених у печі, у атмосфері азоту. Сполуки очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі або препаративною ВЕРХ. Сполуки, описані у винаході, характеризуються даними РХ-МС (час утримання tR зазначений у хвил.; молекулярна маса, отримана з мас-спектру, вказана у г/моль) з використанням умов, перерахованих нижче. У випадку, коли сполуки у відповідності з даним винаходом отримують у вигляді суміші конформаційних ізомерів, зокрема, видимих у їх спектрах РХ-МС, вказують час утримання найбільш розповсюдженого конформеру. РХ-МС в умовах кислоти Спосіб A: Agilent 1100 series з детектуванням мас-спектрометрією (МС: Finnigan single quadrupole). Колонка: Zorbax SB-aq (3,5 мкм, 4,6 × 50 мм). Умови: MeCN [елюент A]; вода + 0,04 % ТФОК [елюент B]. Градієнт: 95 % B  5 % B впродовж 1,5 хвил. (потік: 4,5 мл/хвил.). Детектування: Оптична спектроскопія + МС. Спосіб Б: Agilent 1100 series з детектуванням мас-спектрометрією (МС: Finnigan single quadrupole). Колонка: Waters XBridge C18 (2,5 мкм, 4,6 × 30 мм). Умови: MeCN [елюент A]; вода + 0,04 % ТФОК [елюент B]. Градієнт: 95 % B  5 % B впродовж 1,5 хвил. (потік: 4,5 мл/хвил.). Детектування: Оптична спектроскопія + МС. РХ-МС в основних умовах Спосіб В: Agilent 1100 series з детектуванням мас-спектрометрією (МС: Finnigan single quadrupole). Колонка: Zorbax Extend C18 (5 мкм, 4,6 × 50 мм). Умови: MeCN [елюент A]; 13 ммоль/л NH3 у воді [елюент B]. Градієнт: 95 % B  5 % B впродовж 1,5 хвил. (потік: 4,5 мл/хвил.). Детектування: Оптична спектроскопія + МС. 28