Гетероароматичні сполуки як ліганди допаміну d1

Реферат: Даний винахід представляє, зокрема, сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі; способи їх одержання; проміжні сполуки, використовувані при їх одержанні; та композиції, що містять такі сполуки, солі або N-оксиди, та їх застосування для лікування D1-опосередкованих (або D1-асоційованих) розладів, включаючи, наприклад, шизофренію (наприклад, когнітивні й негативні симптоми при шизофренії), когнітивні порушення (наприклад, когнітивні порушення, пов'язані з шизофренією, хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона, фармакотерапією), синдром дефіциту уваги й гіперактивності (СДУГ), імпульсивність, ігроманію, переїдання, розлади аутичного спектру, помірні когнітивні порушення (МСІ), вікове зниження когнітивних функцій, деменцію, синдром неспокійних ніг (RLS), хворобу Паркінсона, хорею Хантінгтона, тривогу, депресії генералізованого депресивного розладу (MDD), лікування резистентної депресії (TRD) і біполярний розлад. UA 111687 C2 (12) UA 111687 C2 UA 111687 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Галузь техніки Даний винахід у цілому стосується гетероароматичних сполук, які являють собою ліганди допаміну D1, наприклад, агоністи або часткові агоністи D1 допаміну. Рівень техніки Допамін діє на нейрони через два сімейства допамінових рецепторів, D1-подібних рецепторів (D1Rs) і D2-подібних рецепторів (D2Rs). Сімейство D1-подібних рецепторів складається з D1 і D5 рецепторів, які експресуються в багатьох областях головного мозку. D1 мРНК був виявлений, наприклад, у смугастому тілі й прилеглому ядрі. Див., наприклад, Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG "Dopamine receptors: from structure to function'', Physiological Reviews 78:189-225 (1998). Фармакологічні дослідження показали, що D1 і D5 рецептори (D1/D5), а саме D1-подібні рецептори, пов'язані зі стимуляцією аденілатциклази, у той час як D2, D3, і D4 рецептори, а саме D2-подібні рецептори пов'язані з інгібуванням продукування cAMP. Рецептори допаміну D1 залучені в численні нейрофармакологічні й нейробіологічні функції. Наприклад, D1 рецептори залучені в різні типи функцій пам'яті й синаптичної пластичності. Див., наприклад, Goldman-Rakic PS et al., "Targeting the dopamine D1 receptor in schizophrenia: insights for cognitive dysfunction", Psychopharmacology 174(1): 3-16 (2004). Крім того, D1 рецептори залучені в різні психіатричні, неврологічні, пов'язані з неврологічним розвитком, нейродегенеративні, пов'язані з настроєм, мотиваційні, метаболічні, серцевосудинні, ниркові, офтальмологічні, ендокринні, і/або інші порушення, описані в даній заявці, включаючи шизофренію (наприклад, когнітивні й негативні симптоми шизофренії), когнітивні порушення, пов'язані з терапією D2 антагоністами, СДУГ, імпульсивністю, аутизмом, легкі когнітивні порушення (MCI), вікове зниження пізнавальної здатності, деменцію Альцгеймера, хворобу Паркінсона (ХП), хорею, депресію, занепокоєння, резистентну до терапії депресію Хантінгтона (TRD), біполярний розлад, хронічну апатію, ангедонію, хронічну втому, посттравматичний стресовий розлад, сезонний афективний розлад, соціальний тривожний розлад, післяпологову депресію, серотоніновий синдром, токсикоманію й наркотичну залежність, синдром Туретта, пізню дискінезію, сонливість, сексуальну дисфункцію, мігрень, системний червоний вовчак (СЧВ), гіперглікемію, дисліпідемію, ожиріння, діабет, сепсис, постішемічний трубчастий некроз, ниркову недостатність, резистентний набряк, нарколепсію, гіпертензію, застійну серцеву недостатність, післяопераційну гіпотонію ока, порушення сну, біль та інші розлади у ссавців. Див., наприклад, Goulet M, Madras BK "D(1) dopamine receptor agonists are more effective in alleviating advanced than mild parkinsonism in 1-methyl-4-phenel-1,2,3,6tetrahydropyridine-treated monkeys'', Journal of Pharmacology and Experimental Therapy 292(2):71424 (2000); Surmeier DJ et al., "The role of dopamine in modulating the structure and function of striatal circuits'', Prog. Brain Res. 183:149-67 (2010). Нові або поліпшені агенти, які модулюють (наприклад, виступають у ролі агоніста або часткового агоніста) D1, необхідні для розробки нових і ефективніших лікарських засобів для лікування розладів або станів, пов'язаних з порушенням регуляції активації D1, таких як ті, що описані в даній заявці. Короткий опис винаходу Даний винахід представляє, зокрема, сполуку Формули I: або її фармацевтично прийнятну сіль, де: 1 4 Х являє собою N або СТ ; 1 Q являє собою N-вмісний 5-6-членний гетероарил або N-вмісний 5-6-членний 9 гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений одним R і додатково, необов'язково 10 заміщений 1, 2, 3 або 4 R ; 1 2 3 4 кожний з T , Т ,Т і Т незалежно вибраний із групи, що складається з Н, галогену, -CN, -C1-4 алкілу, C1-4 галоалкілу, циклопропілу, фторциклопропілу, C1-4 алкокси, C1-4 галоалкокси, і C(=O) 1 UA 111687 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 O- (C1-4 алкілу); 1 2 кожний з R і R незалежно вибирають із групи, що складається з Н, галогену, -CN, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C1-6 алкокси, C1-6 галоалкокси, C3-6 циклоалкілу, -C(=O)OH, і -C(=O)-О-(C1-4 алкілу), де кожний із зазначених C1-6 алкілу й C3-6 циклоалкілу необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -OH, -CN, C1-4 алкілу, C1-4 галоалкілу, C1-4 алкокси й C1-4 галоалкокси; 3 4 кожний з R і R незалежно вибраний із групи, що складається з Н, галогену, -OH, -NO2, -CN, -SF5, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C1-6 галоалкокси, C2-6 алкенілу, C2-7 алкінілу, C3-7 циклоалкілу, 45 6 7 8 5 6 8 10-членного гетероциклоaлкілу, -N(R )(R ), -N(R )(C(=О) R ), -C(=O)-N(R )(R ), -C(=O)-R , -C(=O)8 7 8 5 6 8 8 ОR , -N(R )(S(=O)2R ), -S(=O)2-N(R )(R ), -SR , і -OR , де кожний із зазначених C1-6 алкілу, C3-7 циклоалкілу й гетероциклоалкілу необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожний з яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, -CN, -OH, C1-4 алкілу, C1-4 алкокси, C1-4 5 6 7 8 8 галоалкілу, C1-4 галоалкокси, C3-6 циклоалкілу, -N(R )(R ), N(R )(C(=O)R ), -C(=O)-ОR , -C(=O)H, 8 5 6 7 8 5) 6 8 8 C(=O)R , -C(=O)N(R )(R ), -N(R )(S(=O)2R ),-S(=O)2-N(R (R ), -SR , і -OR ; 5 R являє собою Н, C1-4 алкіл, C1-4 галоалкіл або C3-7 циклоалкіл; 6 R являє собою Н або вибраний із групи, що складається з C 1-4 алкілу, C1-4 галоалкілу, C3-7 циклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, C6-10 арилу, 5-10-членного гетероарилу, C3-7 циклоалкіл)-C1-4 алкілу-, (-10-членного гетероциклоалкіл)-C1-4 алкілу-, (C6-10 арил)-C1-4 алкілу-, і (510-членного гетероарил)-C1-4 алкілу-, у якій кожний з елементів вибирають із групи, необов'язково заміщеної 1, 2, 3 або 4 замісниками, кожний з яких незалежно вибраний із групи, що складається з -OH, -CN, C1-4 алкілу, C3-7 циклоалкілу, C1-4 гідроксилалкілу, -S-C1-4 алкілу, C(=O)Н, -C(=O)-C1-4 алкілу -С(=O)-O-C1-4 алкілу, -C(=O)-NH2, -C(=O) -N(C1-4 алкілу)2, C1-4 галоалкілу, C1-4 алкокси й C1-4 галоалкокси; 5 6 або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-10-членний гетероциклоалкіл або 5-10-членний гетероарил, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, кожний з яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, -OH, оксо, -C(=O)Н, -C(=O)OH, -C(=O)-C1-4 алкілу, -C (=O)-NH2, -C(=O)-NC1-4 алкілу)2, -CN, C1-4 алкілу, C1-4 алкокси, C1-4 гідроксилалкілу, C1-4 галоалкілу, C1-4 галоалкокси; 7 R вибраний із групи, що складається з Н, C1-4 алкілу, -C3-7 циклоалкілу; 8 R вибраний із групи, що складається з C1-6 алкілу, C3-7 циклоалкілу, 4-14-членного гетероциклоалкілу, C6-10 арилу, 5-10-членного гетероарилу, (C3-7 циклоалкіл)-C1-4 алкілу-, (4-10членного гетероциклоалкіл)-C1-4 алкілу-, (C6-10 арил)-C1-4 алкілу- і (5-10- членного гетероарил)-C14 алкілу-, де кожний з елементів, що вибирають із групи, необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожний з яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, -CF3, -CN, -OH, оксо, -S-C1-4 алкілу, C1-4 алкілу, C1-4 галоалкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C3-7 циклоалкілу, C1-4 алкокси й C1-4 галоалкокси; 9 5 6 R являє собою C1-4 алкіл, C1-4 галоалкіл, -CN, -SF5, -N(R )(R ), C1-6 алкокси, C1-6 галоалкокси, C3-7 циклоалкокси, або C3-7 циклоалкіл, у якому кожний з C1-4 алкілу й C3-7 циклоалкілу необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, кожний з яких незалежно вибраний із 5 6 групи, що складається з галогену, -N(R )(R ), C1-4 алкілу, C1-4 галоалкілу, C3-7 циклоалкілу, C1-4 алкокси й C1-4 галоалкокси; 10 кожний R незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, -OH, -CN, -SF5, NО2, оксо, тіоно ("=S"), C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C1-6 гідроксилалкілу, C1-6 алкокси, C1-6 галоалкокси, C3-7 циклоалкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C6-10 арилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 5-10членного гетероарилу, (C3-7 циклоалкіл)-C1-4 алкілу-, (4-10-членного гетероциклоалкіл)-C1-4 5 6 алкілу-, (C6-10 арил)-C1-4 алкілу-, (5-10-членного гетероарил)-C1-4 алкілу-, -N(R )(R ), 7 8 5 6 5 6 8 8 8 N(R )(C(=O)R ), -S(=O)2N(R )(R ), -C(=O)-N(R )R ), -C(=O)-R , -C(=O) -SR і -OR , де кожний із зазначених C1-6 алкілу, C3-7 циклоалкілу, C6-10 арилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 5-10членного гетероарилу, (C3-7 циклоалкіл)-C1-4 алкілу-, (4-10-членного гетероциклоалкіл)-C1-4 алкілу-, (C6-10 арил)-C1-4 алкілу-, і (5-10-членного гетероарил)-C1-4 алкілу, необов'язково заміщених 1, 2, 3 або 4 замісниками, кожний з яких незалежно вибраний із групи, що 5 6) складається з галогену, OH, -CN, NО2, C1-4 алкілу, C1-4 гідроксилалкілу, C1-4 алкокси, -N(R )(R , S-(C1-4 алкілу), -S(=O)2-(C1-4 алкілу), C6-10 арилокси, [(C6-10 арил)-C1-4 алкілу, необов'язково заміщені 1 або 2 C1-4 алкілами], оксо, -C(=O)Н, -C(=O)-C1-4 алкіл, -C(=O)O-C1-4 алкілом, C(=O)NH2, -NHC(=O)Н, -NHC(=O)-(C1-4 алкіл), C3-7 циклоалкілом, 5- або 6-членним гетероарилом, C1-4 галоалкілом і C1-4 галоалкокси; 9 10 1 або R і сусідній R , разом з кільцевими атомами на Q , до якого вони приєднані, утворюють конденсоване бензольне кільце або конденсований 5- або 6-членний гетероарил, кожний з яких 10а 10а необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними R ; і кожний R незалежно 5 6 вибирають із групи, що складається з галогену, -OH, -N(R )(R ), -C(=O)OH, -C(=O)-C1-4 алкілу, 2 UA 111687 C2 5 10 15 20 C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-4 алкілу), -CN, -SF5, C1-4 алкілу, C1-4 алкокси, C1-4 гідроксіалкілу, C1-4 галоалкілу, і C1-4 галоалкокси; за умови, що сполука Формули I не являє собою 4-(4-імідазол-1-іл-фенокси)-3-метил-1Нпіразоло[4,3-з]піридин. Даний винахід також стосується композиції (наприклад, фармацевтичної композиції), яка містить сполуку Формули I (у тому числі її N-оксид або фармацевтично прийнятну сіль сполуки або N-оксиду). Сполуки Формули I (у тому числі N-оксид і фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук або N-оксидів) є модуляторами D1 (наприклад, D1 агоністами або частковими агоністами). Відповідно, даний винахід також стосується способу лікування D1-опосередкованого (або D1асоційованого) розладу (наприклад, когнітивного розладу, такого як когнітивне порушення, пов'язане із шизофренією, або когнітивне порушення, пов'язане із хворобою Альцгеймера; шизофренії, хвороби Альцгеймера, або хвороби Паркінсона), що включає введення ссавцеві (наприклад, людині), який цього потребує, кількості сполуки Формули I (у тому числі її фармацевтично прийнятної солі або N-oксидної сполуки чи солі), ефективної при модулюванні (наприклад, агоніста або часткового агоніста) D1. Як використовується в даній заявці, термін "сусідній" в описі відносних положень двох заміщувальних груп на кільцевій структурі, стосується двох заміщувальних груп, які відповідно прикріплені до двох утворюючих кільце атомів того самого кільця, де два утворюючі кільце атоми безпосередньо зв'язані за допомогою хімічного зв'язку: Наприклад, у кожній з таких структур: 70 25 30 35 40 45 50 60 будь-яка із двох груп R є сусідньою з групою R . Як використовується в даній заявці, термін "n-членний", де n є цілим числом, звичайно описує кількість утворюючих кільце атомів у фрагменті, де кількість утворюючих кільце атомів являє собою n. Наприклад, піридин є прикладом 6-членного гетероарильного кільця, і тіофен є прикладом 5-членної гетероарильної групи. У різних місцях у даному описі замісники сполук відповідно до даного винаходу описані в групах або в діапазонах. Обумовлено спеціально, що винахід включає кожну індивідуальну підкомбінацію членів таких груп і діапазонів. Наприклад, термін "C1-6 алкіл" спеціально призначений для включення C1 алкілу (метил), C2 алкілу (етил), C3 алкілу, C4 алкілу, C5 алкілу й C6 алкілу. Як інший приклад, термін "5-10-членна гетероарильна група" спеціально призначена для включення будь-якої 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10членної гетероарильної групи. Як використовується в даній заявці, термін "алкіл" визначений як такий, що включає насичені аліфатичні вуглеводні, у тому числі нерозгалужені ланцюги й розгалужені ланцюги. У деяких варіантах втілення винаходу алкільна група містить від 1 до 6, наприклад, від 1 до 4 атомів вуглецю. Наприклад, як використано в даній заявці, термін "C 1-6 алкіл", а також алкільні фрагменти інших груп, зазначених у даному описі (наприклад, C 1-6 алкокси), належать до лінійних або розгалужених радикалів з 1-6 атомами вуглецю (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил), необов'язково заміщених 1 або більше (наприклад, від 1 до 5) придатними замісниками. Термін "C1-4 алкіл" позначає лінійні або розгалужені аліфатичні вуглеводневі ланцюги з від 1 до 4 атомів вуглецю (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил). Термін "C1-3 алкіл" стосується лінійних або розгалужених аліфатичних вуглеводневих ланцюгів з 1-3 атомами вуглецю Як використовується в даній заявці, термін "алкеніл" стосується аліфатичних вуглеводнів, які мають, принаймні, один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, у тому числі нерозгалужених ланцюгів і розгалужених ланцюгів, які мають, принаймні, один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. У деяких варіантах втілення винаходу алкенільна група має 2-6 атомів вуглецю. У деяких варіантах втілення винаходу алкенільна група має 2-4 атома вуглецю. Наприклад, як використано в даній заявці, термін "C2-6 алкеніл" означає нерозгалужений або розгалужений ланцюг ненасичених залишків 2-6 атомів вуглецю, у тому числі, але не обмежуючись ними, 3 UA 111687 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл(аліл), ізопропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, тощо, необов'язково заміщений 1-5 придатними замісниками. Коли сполуки Формули I містять алкенільну групу, алкенільна група може існувати як у чистій формі E, так і в чистій формі Z або будь-якої їхньої суміші. Як використовується в даній заявці, термін "алкініл" стосується аліфатичних вуглеводнів, які мають, принаймні, один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок, у тому числі до нерозгалужених ланцюгів і розгалужених ланцюгів, які мають, принаймні, один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. У деяких варіантах втілення винаходу алкінільна група має 2-6 атомів вуглецю. Наприклад, як використано в даній заявці, термін "C 2-6 алкініл" використовується в даній заявці для позначення нерозгалуженого або розгалуженого вуглеводневого ланцюга алкінільних радикалів, як визначено вище, які мають 2-6 атомів вуглецю й один потрійний зв'язок, необов'язково заміщеного 1 або більше (наприклад, 1-5) придатними замісниками. Як використовується в даній заявці, термін "циклоалкіл" стосується насиченого або ненасиченого, неароматичного моноциклічного або поліциклічного (наприклад, біциклічного) вуглеводневого кільця (наприклад, моноциклів, таких як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл, або бициклів, включаючи спіро, конденсовані, або місткові системи (наприклад, біцикло[1.1.1]пентаніл, біцикло[2.2.1]гептаніл, біцикло[3.2.1]октаніл або біцикло[5.2.0]нонаніл, декагідронафталеніл і т.д.), що необов'язково заміщене 1 або більше (наприклад, 1-5) придатними замісниками. Циклоалкільна група має 3-15 атомів вуглецю. У деяких варіантах втілення винаходу циклоалкіл необов'язково може містити один, два або більше некумулятивні неароматичні подвійні або потрійні зв'язки та/або від однієї до трьох оксогруп. У деяких варіантах втілення винаходу, біциклоалкільна група має 6-15 атомів вуглецю. Наприклад, термін "C3-7 циклоалкіл" стосується насичених або ненасичених, неароматичних, моноциклічних або поліциклічних (наприклад, біциклічних) вуглеводневих кілець з 3-7 утворюючими кільце атомами вуглецю (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, або біцикло[1.1. 1]пентаніл). Як інший приклад, термін "C3-6 циклоалкіл" стосується насичених або ненасичених, неароматичних, моноциклічних або поліциклічних (наприклад, біциклічних) вуглеводневих кілець з 3-6 утворюючими кільце атомами вуглецю. Як ще один приклад, термін «C 3-4 циклоалкіл» стосується циклопропілу або циклобутилу. Крім того, включене визначення циклоалкільних фрагментів, які мають одне або більше ароматичних кілець (у тому числі арил і гетероарил), злитих із циклоалкільним кільцем, наприклад, бензо або тієніл похідними циклопентану, циклопентену, циклогексану, тощо (наприклад, 2, 3-дигідро-1Н-інден-1-іл або 1Нінден-2 (3 Н)-он-1-іл). Циклоалкільна група необов'язково заміщена 1 або більше (наприклад, 15) придатними замісниками. Як використовується в даній заявці, термін "арил" стосується повністю вуглецевих моноциклічних або гібридизованих поліциклічних ароматичних груп, які мають систему кон’югованих пі-електронів. Арильна група має 6 або 10 кільцевих атомів вуглецю. Найчастіше арильна група має 6 кільцевих атомів вуглецю. Наприклад, як використано в даній заявці, термін "C6-10 арил" означає ароматичні радикали, що містять 6-10 атомів вуглецю, такі як феніл або нафтил. Арильна група необов'язково заміщена 1 або більше (наприклад, 1-5) придатними замісниками. Як використовується в даній заявці, термін "гетероарил" стосується моноциклічної або гібридизованої поліциклічної ароматичної гетероциклічної групи з одним або більше кільцевими гетероатомами (утворюючими кільце атомами), кожний незалежно вибраний з O, S і N, в, принаймні, одному кільці. Гетероарильна група має 5-14 кільцевих атомів, що утворюють кільце, у тому числі, 1-13 атомів вуглецю й 1-8 гетероатомів, вибраних з O, S і N. У деяких варіантах втілення винаходу гетероарильна група має 5-10 кільцевих атомів, що включають, у тому числі, від одного до чотирьох гетероатомів. Гетероарильна група може також містити від однієї до трьох оксо або тіоно груп. У деяких варіантах втілення винаходу гетероарильна група має 5-8 кільцевих атомів, що включають, у тому числі, один, два або три гетероатоми. Приклади моноциклічних гетероарилів включають приклади з 5 утворюючими кільце атомами, включаючи 1-3 гетероатоми або з 6 утворюючими кільце атомами, у тому числі один, два або три гетероатоми азоту. Приклади конденсованих біциклічних гетероарилів включають два конденсованих 5- і/або 6-членних моноциклічних кільця, які включають від одного до чотирьох гетероатомів. Приклади гетероарильних груп включають піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тієніл, фурил, імідазоліл, піроліл, оксазоліл (наприклад, 1, 3-оксазоліл, 1,2-оксазоліл), тіазоліл (наприклад, 1,2-тіазоліл, 1,3-тіазоліл), піразоліл, тетразоліл, триазоліл (наприклад, 1,2,3 4 UA 111687 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 триазоліл, 1,2,4-триазоліл), оксадіазоліл (наприклад, 1,2,3-оксадіазоліл), тіадіазоліл (наприклад, 1,3,4-тіадіазоліл), хіноліл, ізохінолініл, бензотієніл, бензофурил, індоліл, 1Н-імідазо[4,5с]піридиніл, імідазо [1,2-а]піридиніл, 1-піроло[3,2-c]піридиніл, імідазо [1,2-а]піразиніл, імідазо [2,1-c][1,2,4]триазиніл, імідазо [1,5]піразиніл, імідазо [1,2-а]піримідиніл, 1Н-індазоліл, 9Н-пуриніл, імідазо[1,2-а]піримідиніл, [1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідиніл, [1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазиніл, ізоксазоло[5,4-c]піридазиніл, ізоксазоло[3,4-c]піридазиніл, піридон, піримідон, піразинон, піримідинон, 1H-імідазол-2(3Н)-он, 7H-пірол-2,5-діон, 3-оксо-2Н-піридазиніл, 1Н-2-оксопіримідиніл, 1Н-2-оксо-піридиніл, 2,4(1Н,3Н)-діоксо-піримідиніл, 1Н-2-оксо-піразиніл тощо. Гетероарильна група необов'язково заміщена 1 або більше (наприклад, 1-5) придатними замісниками. Як використовується в даній заявці, термін "N-вмісний", коли використовується у зв'язку з гетероарилом або гетероциклоалкілом означає, що гетероарил або гетероциклоалкіл містить принаймні один кільце-утворюючий атом азоту (N) і, необов'язково, один або більше (наприклад, 1, 2, 3 або 4) утворюючих кільце гетероатомів, незалежно вибраних із O, S і N. Термін "N-вмісний 5-10- членний гетероарил" стосується 5-10-членної гетероарильної групи (включаючи моноциклічні або біциклічні системи), що містять, принаймні, один утворюючий кільце атом азоту (N) і необов'язково один або більше (наприклад, 1, 2, 3 або 4) утворюючих кільце гетероатомів, незалежно вибраних із O, S і N. Термін "N-вмісний 5-або 6-членний гетероарил" стосується 5- або 6-членного гетероарилу, який містить принаймні один утворюючий кільце атом азоту (N) і, необов'язково, один або більше (наприклад, 1, 2, 3 або 4) утворюючих кільця гетероатомів, незалежно вибраних із O, S і N. Приклади N-вмісних 5-10членних гетероарильних груп включають піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, імідазоліл, піроліл, оксазоліл (наприклад, 1,3-оксазоліл, 1,2-оксазоліл), тіазоліл (наприклад, 1,2тіазоліл, 1,3-тіазоліл), піразоліл, тетразоліл, триазоліл (наприклад, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4триазоліл), оксадіазоліл (наприклад, 1,2,3-оксадіазоліл), тіадіазоліл (наприклад, 1,3,4тіадіазоліл), хіноліл, ізохінолініл, 1Н-імідазо [4,5-c]піридиніл, імідазо [1, 2-а]піридиніл, 1Нпіроло[3,2-c]піридиніл, імідазо [1,2-а]піразиніл, імідазо [2,1-c][1, 2,4]триазиніл, імідазо [1, 5а]піразиніл, імідазо [1,2]піримідиніл, 1Н-індазоліл, 9Н-пуриніл, імідазо [1,2-а]піримідиніл, [1,2,4]триазоло [1,5]піримідиніл, [1,2 ,4]триазоло [4,3- b]піридазиніл ізоксазоло [5,4-c]піридазиніл, ізоксазоло [3,4-с]піридазиніл, піридонкарбонат, піримідон, піразинон, піримідинон, 7H-імідазол2(3Н)-он, 1Н-пірол-2,5-діон, 3-оксо-2-піридазиніл, 1Н-2-оксо-піримідиніл (наприклад, 1Н-2-оксопіримідин-6-іл), 1Н-2-оксо-піридиніл, 2,4(1Н-3Н)-діоксо-піримідиніл, 1Н-2-оксо-піразиніл, тощо. Приклади N-вмісних 5- або 6-членних гетероарильних груп включають піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, імідазоліл, піроліл, оксазоліл (наприклад, 1,3-оксазоліл, 1,2-оксазоліл), тіазоліл (наприклад, 1,2-тіазоліл, 1,3-тіазоліл), піразоліл, тетразоліл, триазоліл (наприклад, 1, 2,3-триазоліл, 1, 2,4-триазоліл), оксадіазоліл (наприклад, 1,2,3-оксадіазоліл), тіадіазоліл (наприклад, 1,3,4-тіадіазоліл), 3-оксо-2Н-піридазиніл, 1Н-2-оксо-піримідиніл (наприклад, 1Н-2оксо-піримідин-6-іл), 1Н-2-оксо піридиніл, 2,4(1Н,3Н)-діоксо піримідиніл і 1Н-2-оксо-піразиніл. Nвмісна 5-10-членна гетероарильна група або N-вмісний 5- або 6-членний гетероарил, необов'язково заміщені 1 або більше (наприклад, 1-5) придатними замісниками. Як використовується в даній заявці, термін "гетероциклоалкіл" стосується моноциклічних або поліциклічних [включаючи 2 або більше кілець, які з'єднуються разом, у тому числі спіро, конденсовані, або місткові системи, наприклад, біциклічні кільцеві системи], насичені або ненасичені, неароматичні 4-15-членні кільцеві системи (наприклад, 4-14-членні кільцеві системи, 4-10-членні кільцеві системи, 5-10-членні кільцеві системи, 4-7-членні кільцеві системи, або 5- чи 6-членні кільцеві системи), у тому числі 1-14 утворюючих кільце атомів вуглецю та 1-10 утворюючих кільце гетероатомів, незалежно вибраних із O, S і N. Наприклад, термін "4-10-членний гетероциклоалкіл" стосується моноциклічного або поліциклічного, насиченого або ненасиченого, неароматичного 4-10-членного кільця, де система містить один або декілька утворюючих кільце гетероатомів, незалежно вибраних із O, S і N. Як інший приклад, термін "4-7-членний гетероциклоалкіл" стосується моноциклічного або поліциклічного, насиченого або ненасиченого, неароматичного 4-7-членного кільця, де система містить один або декілька утворюючих кільце гетероатомів, незалежно вибраних із O, S і N. Як іще один приклад, термін "5- або 6-членний гетероциклоалкіл" стосується моноциклічної, насиченої або ненасиченої, неароматичної 5- або 6-членної кільцевої системи, яка включає один або декілька утворюючих кільце гетероатомів, незалежно вибраних із O, S і N. Гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена 1 або більше (наприклад, 1-5) придатних замісників. Гетероциклоaлкільна група може також включати від одного до трьох оксо або тіоно груп. Приклади таких гетероциклоалкільних кілець включають азетидиніл, тетрагідрофураніл, імідазолідиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, оксазолідиніл, тіазолідиніл, піразолідиніл, 5 UA 111687 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тіоморфолініл, тетрагідротіазиніл, тетрагідротіадіазиніл, морфолініл, оксетаніл, тетрагідродіазиніл, оксазиніл, oксaтіазиніл, хінуклідиніл, хроманіл, ізохроманіл, бензоксазиніл, 2-азабіцикло[2.2. 1]гептаноніл, 3-азабіцикло[3.1. 0]гексаніл, 3-азабіцикло[4.1. 0]гептаніл, тощо. Подальші приклади гетероциклоалкільних кілець включають тетрагідрофуран-2-іл, тетрагідрофуран-3-іл, імідазолідин-1-іл, імідазолідин-2-іл, імідазолідин-4-іл, піролідин-1-іл, піролідин-2-іл, піролідин-3-іл, піперидин-1-іл, піперидин-2-іл, піперидин-3-іл, піперидин-4-іл, піперазин-1-іл, піперазин-2-іл, 1,3-оксазолідин-3-іл, 1,4-оксазепан-1-іл, ізотіазолідиніл, 1,3тіазолідин-3-іл, 1,2-піразолідин-2-іл, 1,2-тетрагідротіазин-2-іл, 1,3-тіазинaн-3-іл, 1,2тетрагідродіазин-2-іл, 1,3-тетрагідродіазин-1-іл, 1,4-оксазин-4-іл, oксазолідиноніл, 2-оксопіперидиніл (наприклад, 2-оксо-піперидин-1-іл) і тому подібне. Також до визначення включені гетероциклоалкільні залишки, які мають одне або більше ароматичних кілець (у тому числі арил і гетероарил), гібридизовані з неароматичними гетероциклоалкільними кільцями, наприклад, піридиніл, піримідиніл, тіофеніл, піразоліл, фталімідил, нафталімідил і бензо похідні в неароматичних гетероциклоалкільних кільцях. Приклади таких ароматичних гібридизованих гетероциклоалкільних груп включають індоліл, ізоіндолініл, ізоіндолін-1-он-3-іл, 5,7-дигідро-6Нпіроло[3,4-b]піридин-6-іл, 6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-6-іл, 4,5,6,7-тетрагідротієно[2,3с]піридин-5-іл, 5,6-дигідротієно[2,3-с]піридин-7(4Н)-он-5-іл, 1,4,5,6-тетра-[3,4-с]піразол-5-іл, і 3,4дигідроізохінолін-1-(2H)-он-3-іл. Гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена 1 або більше (наприклад, 1-5) придатними замісниками. Приклади гетероциклоалкільних груп включають 5- або 6-членні моноциклічні кільця та 9- або 10-членні конденсовані біциклічні кільця. Як використовується в даній заявці, термін "N-вмісний 4-10-членний гетероциклоалкіл" стосується 4-10-членної гетероциклоалкільної групи, яка містить, принаймні, один утворюючий кільце атом азоту (N) і, необов'язково, один або декілька утворюючих кільце гетероатомів, кожний із яких незалежно вибраний із O, S і N. Термін "N-вмісний 5- або 6-членний гетероциклоалкіл" стосується 5- або 6-членної гетероциклоалкільної групи, яка включає, принаймні, один утворюючий кільце атом азоту (N), і, необов'язково, один або більше утворюючих кільце гетероатомів, незалежно вибраних із O, S і N. Приклади N-вмісного 4-10членного гетероциклоалкілу включають азетидиніл, піперидин-1-іл, піперидин-4-іл, піперазин-1іл, 1,3-тіазинан-3-іл, 1,4,5,6-тетра-[3,4-c]піразол-5-іл, і 3,4-дигідроізохінолін-1-(2Н)-он-3-іл. Приклади N-вмісної 5- або 6-членної групи включають гетероциклоалкіл-1-іл, піперидин-4-іл, піперазин-1-іл, 1,3-тіазинан-3-іл, і морфоліно. N-вмісний 4-10-членний гетероциклоалкіл або Nвмісний 5- або 6-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1 або більше (наприклад, 1-5) придатними замісниками. Як використовується в даній заявці, термін "гало" або "галогенова" група визначається як така, що включає фтор, хлор, бром або йод. Як використовується в даній заявці, термін "галоалкіл" стосується алкільної групи, яка має один або декілька галогенних замісників (пергалоалкілу, тобто кожний атом водню в алкільній групі був заміщений атомом галогену). Наприклад, термін "C 1-6 галоалкіл" стосується C1-6 алкільної групи, яка має один або декілька галогенових замісників (пергалоалкілу, тобто кожний атом водню в алкільній групі був заміщений атомом галогену). Термін "C 1-4 галоалкіл" стосується C1-4 алкільної групи, яка має один або декілька галогенових замісників (пергалоалкілу, тобто кожний атом водню в алкільній групі був заміщений атомом галогену). Термін "C 1-3 галоалкіл" стосується C1-3 алкільної групи, яка має один або декілька галогенових замісників (пергалоалкілу, тобто кожний атом водню в алкільній групі був заміщений атомом галогену). Термін "C1 галоалкіл" стосується метильної групи, яка містить один, два або три галогенних замісники. Приклади галоалкільних груп включають CF 3, C2F5, CHF2, CH, CH2F2CF3, CH2Cl, тощо. Як використовується в даній заявці, термін "алкокси" або "алкілокси" стосується -O-алкільної групи. Термін "C1-6 алкокси" або " C1-6 алкілокси" стосується -О-(C1-6 алкільної) групи. Термін "C1-4 алкокси" або "C1-4 алкілокси" стосується -О-(C1-4 алкільної) групи. Термін "C1-3 алкокси" або "C1-3 алкілокси" стосується -О-(C1-4 алкільної)- групи. Приклади алкокси включають метокси, етокси, пропокси (наприклад, н-пропокси й ізопропокси), трет-бутокси, тощо. Як використовується в даній заявці, термін "галоалкокси" стосується -O-галоалкільної групи. Термін "C1-6 галоалкокси" стосується -О-(C1-6 галоалкільної) групи. Термін "C1-4 галоалкокси" стосується -О-(-C1-4 галоалкільної) групи. Термін "C1-3 галоалкокси" стосується -C1-3 галоалкільної групи. Термін "C1 галоалкокси" стосується метокси групи, яка містить один, два або три галогенних замісники. Приклад галоалкокси групи являє собою -OCF3 або -OCHF2. Як використовується в даній заявці, термін "циклоалкокси" або "циклоалкілокси" стосується O-циклоалкільної групи. Термін "C3-7 циклоалкокси" або "C3-7 циклоалкілокси" стосується -C3-7 циклоалкільної групи. Приклади включають в себе циклоалкокси C 3-7 циклоалкокси (наприклад, 6 UA 111687 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, і т.п.). Як використовується в даній заявці, термін "C 6-10 арилокси" стосується -O- (C6-10 арил) групи. Приклад C6-10 арилокси групи являє собою -O-феніл [тобто, фенокси]. Як використовується в даній заявці, термін "фторалкіл" стосується алкільної групи, яка має один або декілька фторних замісників (до перфторалкілу, тобто кожний атом водню в алкільній групі заміщений фтором). Наприклад, термін "C1-6 фторалкіл" стосується C1-6 алкільної групи, яка має один або декілька фторних замісників (до перфторалкілу, тобто кожний атом водню в групі C1-6 алкіл заміщений фтором). Термін "C1 фторалкіл" стосується C1 алкільної групи (тобто метил), яка має 1, 2, або 3 замісників фтору). Приклади груп включають фторалкіл CF 3, C2F5, CH2CF3, CHF2, CH2F, тощо. Як використовується в даній заявці, термін "фторалкокси" стосується -O-фторалкільної групи. Термін "C1 фторалкокси" стосується метокси групи, яка має один, два або три замісники фтору. Прикладом C1 фторалкокси групи є -OCF3 або -OCHF2. Як використовується в даній заявці, термін "фторциклопропіл" стосується циклопропільної групи, яка має один або декілька замісників фтору (до перфторциклопропілу, тобто кожний атом водню циклопропілу заміщений фтором). Приклади включають 2-фторциклопропан-1-іл або 2,3дифторциклопропан-1-іл. Як використовується в даній заявці, термін "гідроксилалкіл" або "гідроксіалкіл" стосується алкільної групи, яка має один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) OH замісників. Термін "C 1-6 гідроксилалкіл" або "C1-6 гідроксіалкіл" стосується C1-6 алкільної групи, яка має один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) OH замісників. Термін "C1-4 гідроксилалкіл" або "C1-4 гідроксіалкіл" стосується C1-4 алкільної групи, яка має один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) OH замісників. Приклади гідроксіалкільных груп включають -CH2OH і - CH2СН2OH. Як використовується в даній заявці, термін "оксо" стосується =О. Якщо оксо заміщений за атомом вуглецю, то вони разом утворюють карбонільну групу [-C(=О)-]. Якщо оксо заміщений за атомом сірки, вони разом утворюють сульфінільний фрагмент [-S(=О)-]; коли дві оксо групи заміщені за атомом сірки, вони разом утворюють сульфонільну групу, [-S(=О)2 ]. Як використовується в даній заявці, термін "тіоно" стосується = S. Якщо тіоно заміщений за атомом вуглецю, то вони разом утворюють фрагмент, що має структуру -C (= S) -. Як використовується в даній заявці, термін "необов'язково заміщений" означає, що заміщення не є обов'язковим, і, отже, включає як незаміщені й заміщені атоми, так і фрагменти. "Заміщений" атом або фрагмент показує, що будь-який водень у зазначеного атома або фрагмента може бути заміщений вибраною зазначеною групою замісників (де кожний атом водню в зазначеного атома або фрагмента заміщений обраною зазначеною групою замісників), за умови, що нормальна валентність позначеного атома або фрагмента не перевищена, і що заміщення призводить до стабільної сполуки. Наприклад, якщо метильна група (тобто СН3) є необов'язково заміщеною, то до 3 атомів водню на атомі вуглецю можуть бути заміщені групами замісників. Як використовується в даній заявці, якщо не зазначено, точка приєднання замісника може бути в будь-якому придатному положенні замісника. Наприклад, піперидиніл може являти собою піперидин-1-іл (приєднаний через атом азоту до піперидинілу), піперидин-2-іл (приєднаний через атом C в 2-положенні до піперидинілу), піперидин-3-іл (приєднаний через атом С в 3-положенні до піперидинілу) або піперидин-4-іл (приєднаний через атом C в 4положенні до піперидинілу). Як інший приклад, піридиніл (або піридил) може бути 2-піридинілом або (піридин-2-ілом), 3-піридинілом (або піридин-3-ілом) або 4-піридинілом (або піридин-4-ілом). При зв'язку з замісником показано, що щоб перетнути зв'язок, який з'єднує два кільцевих атоми, такий замісник може бути зв'язаний з будь-яким з утворюючих кільце атомів у цьому кільці, які взаємозамінні (тобто, зв'язаний з одним чи більше атомами водню). Наприклад, як 10 показано у формулі а-101 нижче, R може бути зв'язаний з будь-яким із двох кільцевих атомів вуглецю, кожний з яких несе атом водню. 1 10 Як інший приклад, як показано на фрагменті М нижче, R може бути зв'язаний з будь-яким з утворюючих кільце атомів, які взаємозамінні (тобто зв'язані з одним чи більше атомами водню, наприклад, C чи N атомами, утворюючими кільце). Як ще один приклад, як показано у формулі 10 а-102 нижче (заміщене імідазо [1,2-а]піразинове кільце), R може бути зв'язаний з будь-яким із 10а двох кільцевих атомів вуглецю в кільці піразину (кожний з яких несе атом водню), і R може бути зв'язаний з будь-яким із двох кільцевих атомів вуглецю в імідазо кільці (кожний з яких несе атом водню). 7 UA 111687 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Якщо заміщений або необов'язково заміщений фрагмент описаний без зазначення атома, через який, наприклад, фрагмент приєднаний до замісника, то замісник може бути зв'язаний через будь-який відповідний атом у такому фрагменті. Наприклад, у заміщеному арилалкілі замісник на арилалкілі [наприклад, (C 6- 10 арил -C1- 4 алкіл-] може бути з'єднаний з будь-яким атомом вуглецю в алкільній частині або в арильній частині арилалкілу. Комбінації замісників і/або перемінних допустимі, тільки якщо такі комбінації призводять до одержання стабільних сполук. Як відзначено вище, сполуки Формули I можуть існувати у вигляді фармацевтично прийнятних солей, таких як кислотно-адитивні солі та/або основно-адитивні солі сполук Формули I. Фраза "фармацевтично прийнятна сіль (солі)", як використано в даній заявці, якщо не зазначено інше, включає кислотно-адитивні або основні солі, які можуть бути присутніми у сполуках формули I. Фармацевтично прийнятні солі сполук Формули I включають їх кислотно-адитивні й основні солі. Придатні кислотно-адитивні солі одержують із кислот, які утворюють нетоксичні солі. Приклади включають солі таких речовин як ацетат, адипат, аспартат, бензоат, бікарбонат, безилат/карбонат, бісульфат/сульфат, борат, камфорсульфонат, цитрат, цикламат, едисилат, есилат, форміат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гібензат, гідрохлорид/хлорид, гідробромід/бромід, гідройодид/йодид, ізотіонат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, нікотинат, нітрат, оротат, оксалат, пальмітат, памоат, фосфат/гідрофосфат/дигідрофосфат фосфат, піроглутамат, сахарат, стеарат, сукцинат, танат, тартрат, тозилат, трифторацетат і ксинофоат. Придатні солі основ одержують із основ, які утворюють нетоксичні солі. Приклади включають солі алюмінію, аргініну, бензатину, кальцію, холіну, діетиламіну, діоламіну, гліцину, лізину, магнію, меглуміну, оламіну, калію, натрію, трометаміну й цинку. Гемісоли кислот і основ можуть бути утворені, наприклад, гемісульфатними й гемікальцієвими солями. Для огляду придатних солей див. "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, і Use" by Stahl і Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Способи одержання фармацевтично прийнятних солей сполук Формули I відомі фахівцям у даній галузі. Використовувані в даному описі терміни "Формула I", "Формули I або її фармацевтично прийнятні солі", "фармацевтично прийнятні солі сполуки або солі Формули I" визначені, щоб включити всі форми сполуки Формули I, у тому числі їх гідрати, сольвати, ізомери (включаючи, наприклад, стереоізомери обертання), кристалічні й некристалічні форми, ізоморфи, поліморфи, метаболіти і проліки. Як відомо фахівцям у даній галузі, сполуки аміну (тобто ті, які містять один або більше атомів азоту), наприклад третинні аміни, можуть утворювати N-оксиди (також відомі як оксиди 100 200 300 + амінів або амін N-оксиди), N-оксид має формулу (R R R )N -О , де батьківський амін 100 200 300 100 200 300 (R R R )N може бути, наприклад, третинним аміном (наприклад, кожний з R , R , R незалежно являє собою алкіл, арилалкіл, арил, гетероарил, або тому подібне), гетероциклічне 100 200 300 або гетероароматичне аміну [наприклад, (R , R , R разом утворюють 1- алкілпіперидин, 1 алкілпіролідин, 1 бензилпіролідин або піридин]. Наприклад, імін азоту, особливо гетероциклічний або гетероароматичний імін азоту, або піридин-типу азоту атом [такий як атом азоту в піридині, піридазині або піразині], може бути N-окиснений з утворенням N - оксиду, що включає групу . Таким чином, сполука відповідно до даного винаходу, яка містить один або більше атомів азоту (наприклад, атом 1 азоту іміну), наприклад, як частину Q з Формули I, може бути здатна утворювати N-оксид (наприклад, моно- N-оксиди, біс-N-оксиди або полі-N-оксиди чи їх суміші залежно від кількості 8 UA 111687 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 атомів азоту, придатних для утворення стабільних N-оксидів). Наприклад, сполука Формули I, 1 де Q являє собою необов'язково заміщений піримідиніл, піразиніл, піридиніл, піридазиніл, може бути окиснена (наприклад, у присутності придатного окисника, такого як м-хлорпероксибензойна кислота, або у присутності придатного ферменту), щоб сформувати її відповідний N-оксид, у 1 якому Q перетворюється на відповідну форму N-оксиду. Як інший приклад, сполука Формули I, 1 1 1 де Q є Q -101, може бути окиснена з утворенням відповідного її N-оксиду, де Q -101 1 перетворюється на Q -102. Як використовується в даній заявці, термін "N-оксид(и)" стосуються всіх можливих, зокрема, всіх стабільних, N-оксидних форм сполук амінів (наприклад, сполук, що містять один або більше атомів імін азоту), описаних у даній заявці, таких як моно- N-оксиди (у тому числі різних ізомерів, коли більш ніж один атом азоту сполуки аміну може утворювати моно-N-оксид) або полі-N-оксиди (наприклад, біс-N-оксиди), або їх суміші в будь-якому співвідношенні. Сполуки Формули I можуть бути перетворені, можливо, на їх N-оксиди, наприклад, у присутності придатного окисника, у придатному розчиннику (наприклад, у присутності перекису водню в метанолі або у присутності м-хлорпероксибензойної кислоти в дихлорметані) або у присутності ферменту (наприклад, утворюючи N-оксид як метаболіт). Фахівці в даній галузі легко дізнаються умови реакції, придатні для проведення реакцій N-окиснення. Сполуки Формули I (сполуки відповідно до даного винаходу) включають N-оксиди й фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук або N-оксидів. Приклади N-оксидів сполук 1 Формули I включають ті, в яких Q Формули I (наприклад, необов'язково заміщений піримідиніл, 1 такий як Q -101) можуть бути здатні утворювати їх N-оксид. Сполуки Формули I можуть існувати в континуумі твердих станів, починаючи від повністю аморфного до повністю кристалічного. Термін «аморфний» стосується стану, в якому матеріалу не вистачає дальнього порядку на молекулярному рівні й, залежно від температури, він може виявляти фізичні властивості твердого тіла або рідини. Як правило, такі матеріали не дають відмітні дифракційні рентгенограми й, у той самий час, виявляючи властивості твердих тіл, формальніше описані як рідини. При нагріванні відбувається перехід від очевидно твердого матеріалу до рідких властивостей, який характеризується зміною стану, звичайно другого порядку ("склування"). Термін «кристалічний» стосується твердої фази, в якій матеріал має регулярну впорядковану внутрішню структуру на молекулярному рівні й дає характерну рентгенівську дифракційну картину з певними піками. Такі матеріали, коли вони досить нагріті, також виявляють властивості рідини, але перехід із твердого стану до рідкого характеризується зміною фази, як правило, першого порядку (точка плавлення). Сполуки Формули I можуть існувати в несольватованих і сольватованих формах. Коли розчинник або вода тісно зв'язані, комплекс матиме цілком визначену стехіометрію, незалежно від вологості. Коли, однак, розчинник або вода слабко зв'язані, як і в канальних сольватах і гігроскопічних сполуках, вміст води в розчиннику залежатиме від умов вологості й сушіння. У таких випадках нестехіометрія буде нормою. Сполуки Формули I можуть існувати у вигляді клатратів або інших комплексів (наприклад, співкристалів). Включеними в обсяг даного винаходу є комплекси, такі як клатрати, препаратхазяїн комплекси включення, де лікарський засіб і хазяїн присутні в стехіометричних або нестехіометричних кількостях. Також включені комплекси сполук Формули I, що містять два або більше органічних і/або неорганічних компоненти, які можуть бути в стехіометричних або нестехіометричних кількостях. Отримані комплекси можуть бути іонізовані, частково іонізовані або не іонізовані. Співкристали, як правило, визначають як кристалічні комплекси нейтральних молекулярних складових, які зв'язані один з одним через нековалентні взаємодії, але також можуть бути комплексами нейтральної молекули з сіллю. Співкристали можуть бути отримані шляхом кристалізації з розплаву, перекристалізації з розчинників або шляхом фізичного здрібнювання компонентів один з одним; див. О. Almarsson і М. J. Zaworotko, Chem. Commun. 2004, 17, 1889-1896. Для загального огляду багатокомпонентних комплексів див. J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci. 1975, 64, 1269-1288. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть також існувати в мезоморфному стані (мезофазному або рідкокристалічному) при впливі у придатних умовах. Мезоморфний стан є проміжним між істинним кристалічним станом і істинним рідким станом (або розплавом, або 9 UA 111687 C2 5 10 15 20 25 30 35 розчином). Мезоморфізм, який виникає в результаті зміни температури, описується як "термотропний", і виниклий у результаті додавання другого компонента, наприклад, води або іншого розчинника, описується як "ліотропний". Сполуки, які мають потенціал, щоб сформувати ліотропні мезофази, описані як "амфіфільні", і складаються з молекул, які мають іонну + - + + - + (наприклад, -COO Na , -COO K , або -SO3 Na ) або неіонну (наприклад, -N N (CH3)3) полярну головну групу. Для одержання додаткової інформації див. Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne and A. Stuart, 41 Edition (Edward Arnold, 1970). Даний винахід також стосується проліків сполук Формули I. Таким чином, деякі похідні сполук Формули I, які можуть мати малу або взагалі не фармакологічну активність самі по собі, при введенні в або на тілі можуть бути перетворені на сполуки Формули I, які мають бажану активність, наприклад, шляхом гідролітичного розщеплення. Такі похідні називають "проліками". Додаткова інформація з використання проліків може бути знайдена у Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi і W. Stelіa) та Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Проліки відповідно до даного винаходу можуть, наприклад, бути отримані шляхом заміщення відповідних функціональних груп, які присутні у сполуках формули I певними фрагментами, відомими фахівцям у даній галузі як "фрагменти", як описано, наприклад, у Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Крім того, деякі сполуки Формули I можуть самі діяти як проліки інших сполук Формули I. Також включеними в обсяг даного винаходу є метаболіти сполук Формули I, тобто, сполуки, утворені в природних умовах при введенні препарату. 1 Приклади метаболітів сполук Формули I включають N-оксиди сполук Формули I, де Q 1 формули I можуть бути здатні утворювати їх N-оксид (наприклад, де Q являє собою необов'язково заміщений піримідиніл, наприклад 4,6-диметилпіримідин-5-іл). У деяких варіантах втілення винаходу сполуки Формули I включають N-оксиди й фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук або N-оксидів. Сполуки Формули I включають усі стереоізомери й таутомери. Стереоізомери формули I включають цис- і транси-ізомери, оптичні ізомери, такі як R і S енантіомери, діастереомери, геометричні ізомери, обертальні ізомери, атропоізомери і конформаційні ізомери сполук Формули I, у тому числі сполук, які мають більш ніж один тип ізомерії; і їх суміші (наприклад, рацематів і діастереомерних пар). Також включені кислотно-адитивні або основно-адитивні солі, у яких протиіон є оптично активним, наприклад, D-лактат або L-лізин, або рацемати, наприклад, DL-тартрат або DL-аргінін. У деяких варіантах втілення винаходу сполуки Формули I можуть мати асиметричний атом вуглецю. Вуглець-вуглецеві зв'язки сполук Формули I можуть бути зображені в даній заявці, використовуючи суцільну лінію 40 45 50 55 , суцільний клин або пунктирний клин . Використання суцільної лінії, щоб зобразити зв'язки асиметричних атомів вуглецю, призначено для зазначення, що всі можливі стереоізомери (наприклад, конкретні енантіомери, рацемічні суміші і т.д.) на даному атомі вуглецю включені. Використання суцільного або пунктирного клина, щоб зобразити зв'язки асиметричних атомів вуглецю, означає зазначення того, що тільки показаний стереоізомер мається на увазі, як такий, що повинен бути включений. Цілком можливо, що сполуки Формули I можуть містити більш ніж один асиметричний атом вуглецю. У цих сполуках використання суцільної лінії, щоб зобразити зв'язки асиметричних атомів вуглецю, призначено для зазначення, що всі можливі стереоізомери призначені для включення. Наприклад, якщо не зазначено інше, припускається, що сполуки Формули I можуть існувати у вигляді енантіомерів і діастереомерів або у вигляді рацематів та їх сумішей. Використання суцільної лінії, щоб зобразити зв'язки з одним або більше атомами асиметричного вуглецю в сполуці Формули I, і використання суцільного або пунктирного клина зображує зв'язки з іншими асиметричними атомами вуглецю в тій самій сполуці, призначено для зазначення, що присутні суміші діастереомерів. У деяких варіантах втілення винаходу сполуки Формули I можуть існувати в і/або бути виділені у вигляді атропоізомерів (наприклад, одного або більше атропоенантіомерів). Фахівцям у даній галузі буде зрозуміло, що атропоізомеризм може існувати у сполуці, яка має два або більше ароматичні кільця (наприклад, два ароматичні кільця зв'язані за допомогою простого зв'язку). Див., наприклад, Freedman, T. B. et al., Absolute Configuration Determination of Chiral Molecules in the Solution State Using Vibrational CircuІar Dichroism. Chirality 2003, 15, 743-758; та Bringmann, G. et al., Atroposelective Synthesis of Axially Chiral Biaryl Compounds. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 5384-5427. Коли який-небудь рацемат кристалізується, кристали різних типів можливі. Один тип 10 UA 111687 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 рацемічної сполуки (істинний рацемат), де одна однорідна форма кристала містить обидва енантіомера в еквімолярних кількостях. Інший тип являє собою рацемічну суміш або конгломерат, у якому дві форми кристала виробляються в однаковій або різній молярній кількостях, кожна з яких містить окремий енантіомер. Сполуки Формули I можуть виявляти явища таутомерії та структурної ізомерії. Наприклад, сполуки Формули I можуть існувати в кількох таутомерних формах, у тому числі в енольній формі й іміновій, і кето, й енаміновій формі й геометричних ізомерах та їх сумішах. Всі такі таутомерні форми включені в обсяг сполук Формули I. Таутомери можуть існувати у вигляді таутомерних сумішей у розчині. У твердій формі, як правило, один таутомер переважає. Навіть якщо один таутомер може бути описаний, даний винахід включає всі таутомери сполук Формули I. Наприклад, коли один із нижченаведених двох таутомерів винаходу розкритий у даному описі в експериментальній частині, фахівці в даній галузі легко визнають, що даний винахід містить інший. Даний винахід включає всі фармацевтично прийнятні мічені ізотопами сполуки Формули I, у яких один або більше атомів замінені атомами, що мають той самий атомний номер, але атомна маса або масове число відрізняється від атомної маси або масового числа, що переважає в природі. Приклади ізотопів, придатних для включення до сполук відповідно до даного винаходу, 2 3 11 13 14 36 включають ізотопи водню, такі як Н і Н, вуглецю, такі як С С і С, хлору, наприклад, Cl, 18 123 125 13 15 15 17 фтору, наприклад, F, йоду, такі як I і І, азоту, такі як N і N, кисню, наприклад, О, О і 18 32 35 О, фосфору, такі як Р, та сірки, такі як S. Деякі ізотопно-мічені сполуки Формули I, наприклад, ті, що включають радіоактивний ізотоп, корисні в дослідженнях ліків і/або розподілу субстрату тканини. Радіоактивні ізотопи тритію, 3 14 тобто H, і вуглець-14, тобто С, особливо застосовні для цієї мети через легкість їхнього введення й готових засобів виявлення. 2 Заміщення важчими ізотопами, такими як дейтерій, тобто, Н, може надати певні терапевтичні переваги, що випливають із більшої метаболічної стабільності, наприклад, збільшення в природних умовах періоду напіврозпаду або зниження вимог дозування, і, отже, можуть бути кращими за деяких обставин. 11 18 15 13 Заміщення позитрон-випромінюючими ізотопами, такими як C, F, О і N, можуть бути корисні в дослідженнях позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) для вивчення розподілу субстрату рецептором. Мічені ізотопами сполуки Формули I (або їх фармацевтично прийнятні солі й/або N-оксиди сполук або солей) у загальному випадку можуть бути отримані звичайними способами, відомими фахівцям у даній галузі, або способами, аналогічними тим, які описані у прикладах і способах одержання, що додаються, які використовують відповідний ізотопномічений реагент замість неміченого реагенту, раніше використовуваного. 1 Варіант втілення винаходу являє собою сполуку Формули I, де Х являє собою N. 1 4 Варіант втілення винаходу являє собою сполуку Формули I, де Х являє собою СТ . 1 2 3 4 Варіант втілення винаходу являє собою сполуку Формули I, де кожний із T Т Т і Т незалежно вибраний із групи, що складається з Н, F, -CN, метокси, C фторалкокси, метил, 1 1 фторалкіл і C . В іншому варіанті втілення винаходу Т являє собою H. У ще одному варіанті 2 3 втілення винаходу Т являє собою H. У ще одному варіанті втілення винаходу Т являє собою Н, 3 метил або -CN. У ще одному варіанті втілення винаходу Т являє собою H. У ще одному варіанті 4 втілення винаходу Т являє собою Н. 3 Варіант втілення винаходу являє собою сполуку Формули I, де Т являє собою H. В іншому 2 3 варіанті втілення винаходу Т являє собою Н і Т являє собою H. Варіант втілення винаходу являє собою сполуку Формули I, де сполука являє собою сполуку Формули Ia або Ib: 11 UA 111687 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Варіант втілення винаходу являє собою сполуку Формули I, де сполука являє собою сполуку Формули Iа. Варіант втілення винаходу являє собою сполуку Формули I, де сполука являє собою сполуку Формули Іb Варіант втілення винаходу являє собою сполуку Формули I (включаючи сполуки Формули 1а або Іb), де: 1 2 кожний із R і R незалежно вибраний із групи, що складається з Н, галогену, -CN, C1-4 алкілу, C1-4 галоалкілу, C1-4 алкокси, C1-4 галоалкокси й C3-4 циклоалкілу; 3 4 кожний із R і R незалежно вибраний із групи, що складається з Н, галогену, -OH, -CN, C1-4 алкілу, C1-4 галоалкілу, C1-4 галоалкокси, C3-4 циклоалкілу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, -N 5 6 8 (R )(R ), і -OR , 5 6 кожний із R і R , незалежно являє собою Н або вибраний із групи, що складається з C 1-4 алкілу, C1-4 галоалкілу й C3-7 циклоалкілу; 5 6 або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членний гетероциклоалкіл або 5-членний гетероарил, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожний з яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, -CN, C, C14 алкілу C1-4 алкокси, C3-6 циклоалкілу, C1-4 галоалкілу й C1-4 галоалкокси; і 8 R вибраний із групи, що складається з C1-4 алкілу, C3-6 циклоалкілу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, фенілу й 5- або 6-членного гетероарилу, кожний необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожний з яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, CN, C1-4 алкілу, C1-4 галоалкілу, C3-6 циклоалкілу, C3-6 алкокси й C1-4 галоалкокси; Варіант втілення винаходу являє собою сполуку Формули I (включаючи сполуки Формули Iа 1 2 або Ib), де кожний із R і R незалежно являє собою Н або галоген. 1 2 У додатковому варіанті втілення винаходу кожний із R і R незалежно являє собою Н або F. 1 2 У ще одному варіанті втілення винаходу R являє собою Н, і R являє собою Н або F. У ще 1 2 одному варіанті втілення винаходу кожний із R і R являє собою Н. Варіант втілення винаходу являє собою сполуку Формули I (включаючи сполуки Формули Iа 3 4 або Ib), де кожний із R і R незалежно являє собою Н, галоген, -CN, метил, C1 галоалкіл, метокси або C1 галоалкокси. 3 4 У додатковому варіанті втілення винаходу кожний із R і R незалежно являє собою Н, галоген, -CN, метил або С1 галоалкіл. 3 4 У ще одному варіанті втілення винаходу R являє собою Н, і R являє собою Н, F, Cl, -CN, метил або С1 галоалкіл. 3 4 У ще одному варіанті втілення винаходу R являє собою Н, і R являє собою Н, F або метил. 3 4 У ще одному варіанті R являє собою Н, і R позначає метил. Варіант втілення винаходу являє собою сполуку Формули I (включаючи сполуки Формули Iа 1 2 3 4 або Ib), де R являє собою Н; R являє собою Н або F; R являє собою Н і R являє собою Н, F, Cl, -CN, метил або С1 галоалкіл. 1 2 3 4 В іншому варіанті кожний із R , R , і R являє собою Н і R являє собою Н або метил. 4 У ще одному варіанті втілення винаходу R позначає метил. Варіант втілення винаходу являє собою сполуку Формули I (включаючи сполуки Формули Iа 2 4 або Ib), де кожний із R і R являє собою H. Варіант втілення винаходу являє собою сполуку Формули I (у тому числі сполуку Формули Iа або Ib), де 1 Q являє собою фрагмент кільце Q 1а (“Фрагмент M1”); являє собою N-вмісний 5- або 6-членний гетероарил або N-вмісний 5-6-членний 12 UA 111687 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гетероциклоалкіл; --------- являє собою одинарний зв'язок або подвійний зв'язок; 1 2 кожний із Z и Z незалежно являє собою С або N; 9 5 6 R являє собою С1-4 алкіл, С1-4 галоалкіл, С3-7 циклоалкіл, -CN, -N (R ) (R ), C1-6 алкокси, C1-6 галоалкокси, або С3-7 циклоалкокси, в якому кожний із С1-4 алкілу і С3-7 циклоалкілу, необов’язково заміщений 1, 2, 3, 4, або 5 замісниками, кожний із яких незалежно вибраний із 5 6 групи, що складається з галогену, -N(R )(R ), С1-4 алкілу, С1-4 галоалкілу, С1-4 циклоалкілу, С1-4 алкокси, і С1-4 галоалкокси; 10 кожний R незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, -ОН, -CN, -NO2, оксо, тіано, С1-6 галоалкілу, С1-6 гідроксилалкілу, С1-6 алкокси, С1-6 галоалкокси, С3-7 циклоалкілу, С2С2-6алкінілу, С6-10 арилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 5-10-членного 6алкенілу, гетероарилу, (С3-7 циклоалкілу)-C1-4 алкілу-(4-10-членний гетероциклоалкіл)-C1-4 алкілу-, (С6-10 арилу)-C1-4 алкілу-, (5-10-членний гетероарил)- C1-4 алкілу -, (5-10-членний гетероарил) - C2-4 5 6 7 8 5 6 5 6 8 алкенілу-, -N(R ) (R ), -N(R ) (С(= О)R ), -S(= О)2N(R )(R ), -C(= О) -N(R )(R ), -С(=О)-R , -C(=О) 8 8 OR і -OR , де кожний із зазначених C1-6 алкілу, C3-7 циклоалкілу, С6-10 арилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, (C3-7 циклоалкіл)C1-4 алкілу-, (4-10-членний гетероциклоалкіл) C1-4 алкілу-, (С6-10 арил)-С1-4 алкілу-, (5-10-членний гетероарил)-С1-4 алкілу-, і (5-10-членний гетероарил)-С2-4 алкенілу-, необов’язково заміщений 1, 2, 3 або 4 замісниками, кожний із яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, ОН, -CN, -NO2, С1-4 5 6 алкілу, С1-4 гідроксилалкілу, С1-4 алкокси, -N(R )(R ), -S-(-С1-4 алкілу), S(=О)2-(алкілу), С610арилокси, (С1-4арил)-С1-4алкілокси-, необов’язково заміщений 1 або 2 С 1-4 алкілами, оксо, (C=О) H, С(=О)-С1-4 алкілами, -С(=О)ОС1-4 алкілами -C(=О)NH2, -NHC(=О)H, -NHC(=О)-(С1-4 алкілами), С3-7 циклоалкілами, 5- або 6-членними гетероарилами, С1-4 галоалкілами і С1-4 галоалкокси; 9 10 1а або R і сусідній R разом із двома атомами кільця на кільці Q , до якого вони приєднані, утворюють конденсоване бензольне кільце або конденсований 5- чи 6-членний гетероарил, 10а кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5, незалежно вибраними R ; 10а кожний R незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, -OH, -(C=О)OH, C(=О)C1-4 алкілу, -C(=О)-NH2, -C(=О) -N(C1-4)2, -CN, C1-4 алкілу, С1-4 алкокси, С1-4 гідроксилалкілу, С1-4 галоалкілу і С1-4 галоалкокси; і m = 0, 1, 2, 3, або 4. Варіант втілення винаходу являє собою сполуку Формули I (включаючи сполуки Формули Іa 1 1 1 або Іb), у якій Q являє собою фрагмент М і Z являє собою С. Варіант втілення винаходу являє собою сполуку Формули I (включаючи сполуки Формули Іa 1 1 1 або Іb), де Q являє собою фрагмент М і Z являє собою N. Варіант втілення винаходу являє собою сполуку Формули I (включаючи сполуки Формули Іa 1 1а 1 1 або Іb), де Q або кільце Q (якщо Q являє собою фрагмент М ) являє собою необов'язково заміщений N-вмісний 6-членний гетероарил. У додатковому варіанті втілення винаходу кожний з утворюючих кільце атомів 6-членного гетероарилу незалежно вибирають із N і C, Варіант втілення винаходу являє собою сполуку Формули I (включаючи сполуки Формули Іa 1 1а 1 1 або Іb), де Q або кільце Q (якщо Q являє собою фрагмент М ) являє собою необов'язково заміщений піридиніл, піримідиніл, піридазиніл або піразиніл. 1 1а У додатковому варіанті втілення винаходу Q або кільце Q являє собою необов'язково заміщений піримідиніл. 1 1а У додатковому варіанті втілення винаходу Q або кільце Q означає піримідиніл, заміщений 1 або 2 С1-4 алкілом (наприклад, СН3). Варіант втілення винаходу являє собою сполуку Формули I (включаючи сполуки Формули Іa 1 1 або Іb), де Q являє собою фрагмент М , який вибраний із групи, що складається з хінолінілу, ізохінолінілу, 1Н-імідазо [4,5-c]піридинілу, імідазо [1,2-а]піридинілу, 1-піроло[3,2-c]піридинілу, імідазо [1,2-а]піразинілу, імідазо [2,1-c][1,2,4]триазинілу, імідазо [1,5]піразинілу, імідазо [1,2а]піримідинілу, 1Н-індазолілу, 9Н-пуринілу, [1,2,4]триазоло [1,5-а]піримідинілу, ізоксазоло [5,4c]піридазинілу, ізоксазоло [3,4-з]піридазинілу й [1,2,4]триазоло [4,3-b]піридазинілу, кожний з яких 10 10а необов'язково заміщений 1, 2 або 3 R і додатково необов'язково заміщений 1 або 2 R ; або 1 де фрагмент М вибирають із групи, що складається з піримідинілу, піразинілу, піридинілу, піридазинілу, 1Н-піразолілу, 1Н-піролілу, 4H-піразолілу, 1Н-імідазолілу, 3-оксо-2Н-піридазинілу, 1Н-2-оксо-піримідинілу, 1Н-2-оксо-піридинілу, 2,4(1Н,3Н)-діоксо-піримідинілу й 1Н-2-оксо9 10 піразинілу, кожний заміщений R і додатково необов'язково заміщений 1, 2 або 3 R . 1 У додатковому варіанті втілення винаходу фрагмент М вибирають із групи, що складається 9 з піримідинілу, піразинілу, піридинілу, піридазинілу й кожний заміщений R і додатково, 10 1 необов'язково заміщений 1, 2, або 3 R . У ще одному варіанті втілення винаходу, фрагмент М 13 UA 111687 C2 9 5 10 10 є піримідинілом, заміщеним R і додатково необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 R . Варіант втілення винаходу являє собою сполуку Формули I (включаючи сполуки Формули Іa 1 1 або Іb), де Q є фрагментом M , який вибраний із групи, що складається з 3-оксо-2Н9 піридазинілу, 2,4 (1Н,3Н) - діоксо-піримідинілу й 1Н-2-оксо-піразинілу, кожний заміщений R і 10 додатково, необов'язково, заміщений 1, 2, або 3 R . Варіант втілення винаходу являє собою сполуку Формули I (включаючи сполуки Формули Іa або Іb), де: 1 1 Q являє собою фрагмент М , який є 10а 15 R є С1-4 алкілом, С1-4 галоалкілом, або С3-7 циклоалкілом; і t = 0 або 1. Варіант втілення винаходу являє собою сполуку Формули I (у тому числі сполуки Формули Іa 1 1 або Іb), де Q яваляє собою фрагмент M , який є Варіант втілення винаходу являє собою сполуку Формули I (у тому числі сполуки Формули Іa 1 або Іb), де Q є 20 1 У додатковому варіанті втілення винаходу Q являє собою 1 . У ще одному варіанті втілення винаходу, Q являє собою 4,6-диметилпіримідин-5-іл. Варіант втілення винаходу являє собою сполуку Формули I (включаючи сполуки Формули Іa або Іb), де: 1 1 Q є фрагментом M , який являє собою 14 UA 111687 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 і 11 R являє собою Н, С1-4 алкіл, С1-4 галоалкіл або С3-7 циклоалкіл. 9 10 11 В іншому варіанті кожний із R і R (або R ) незалежно являє собою С1-4 алкіл (наприклад, СН3). Варіант втілення винаходу являє собою сполуку Формули I (включаючи сполуки Формули Іa 1 або Іb), де Q являє собою 3-оксо-4,6-диметил- (2A7) піридазин-5-іл. Варіант втілення винаходу являє собою сполуку Формули I (включаючи сполуки Формули Іa 1 або Іb), де Q являє собою 2-оксо-1,5-диметил (1Н) піразин-6-іл. Варіант втілення винаходу являє собою сполуку Формули I (включаючи сполуки Формули Іa 1 або Іb), де Q являє собою 2,4-діоксо-1,5-диметил (1Н, 3Н) піримідин-6-іл. Варіант втілення винаходу являє собою сполуку Формули I (включаючи сполуки Формули Іa 9 9 або Іb), де R являє собою С1-4 алкіл або -CN. У додатковому варіанті втілення винаходу, R 9 позначає метил, етил або -CN. У ще одному варіанті втілення винаходу R позначає метил або 9 CN. У ще одному варіанті втілення винаходу R позначає метил. Варіант втілення винаходу являє собою сполуку Формули I (включаючи сполуки Формули Іa 10 або Іb), де кожний R незалежно вибраний із групи, що складається із C1-4 алкілу, C1-4 5 6 5 6 галоалкілу, -CN і -N(R )(R ), де кожний із R і R незалежно являє собою Н або вибраний із 5 6 групи, що складається із C1-4 алкілу, C1-4 галоалкілу й C3-7 циклоалкілу; або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членний гетероциклоалкіл або 5-членний гетероарил, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожний з яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, -CN, C1-4 алкілу, C1-4 алкокси, C3-6 циклоалкілу, C1-4 галоалкілу й C1-4 галоалкокси. 10 В іншому варіанті втілення винаходу кожний R незалежно вибраний із групи, що 5 6 5 6 складається з метилу, етилу і -N(R )(R ), у якому R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, або кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожний з яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, -CN, C1-4 алкілу, C1-4 алкокси, C3-6 циклоалкілу, C1-4 галоалкілу й C1-4 галоалкокси. 10 У ще одному варіанті втілення винаходу кожний R незалежно вибраний із групи, що складається з метилу, етилу, і азетидин-1-ілу, де азетидин-1-іл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 галогенами (наприклад, F). Варіант втілення винаходу являє собою сполуку Формули I (включаючи сполуки Формули Iа 10 або Іb), де кожний R є незалежно C1-4 алкілом. 10 В іншому варіанті втілення винаходу кожний R являє собою метил. В одному варіанті втілення даний винахід також представляє одне або більше зі сполук, описаних у прикладах 1-47 у розділі Приклади в даній заявці, N-оксиди та їх фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук або N -оксидів. Інший варіант втілення винаходу стосується сполуки, вибраної з групи, що складається з нижченаведених сполук: 4-[4-(4,6-диметилпіримідин-5-іл) -3-фторфенокси]-1Н-піроло[3,2-с]піридин; (+)-4,6-Диметил-5-[2-метил-4-(1Н-піразоло[4,3-с]піридин-4-ілокси)феніл]піридазин-3(2Н)-он; (-)-4,6-Диметил-5-[2-метил-4-(1Н-піразоло[4,3-с]піридин-4-ілокси)феніл]піридазин-3(2Н)-он; 4-[4-(4,6-диметилпіримідин-5-іл)-3-метилфенокси]-1Н-піроло[3,2-с]піридин; 4-[4-(4,6-диметилпіримідин-5-іл)-3-метилфенокси]-1Н-піразоло[4,3-с]піридин; 4,6-диметил-5-[4-(1Н-піроло[3,2-с]піридин-4-ілокси)феніл]піридазин-3(2Н)-он; (-)-1,5-диметил-6-[2-метил-4-(1Н-піразоло[4,3-с]піридин-4-ілокси)феніл]піримідин-2,4(1Н,3Н)діон; 4,6-диметил-5-[2-метил-4-(1Н-піроло[3,2-с]піридин-4-ілокси)феніл]піридазин-3(2Н)-он, ENT-1; 4,6-диметил-5-[2-метил-4-(1Н-піроло[3,2-с]піридин-4-ілокси)феніл]піридазин-3(2Н)-он, ENT-2 4-[4-(4,6-диметил-1-оксидопіримідин-5-іл)-3-метилфенокси]-1Н-піразоло[4,3-с]піридин; 6-метил-5-[2-метил-4-(1Н-піроло[3,2-с]піридин-4-ілокси)феніл]імідазо[1,2-а]піразин; 4-[4-(4,6-диметилпіримідин-5-іл) фенокси]-1Н-піроло[3,2-с]піридин; 2-(4,6-диметилпіримідин-5-іл)-5-(1H-піроло[3,2-с]піридин-4-ілокси) бензонітрил; 15 UA 111687 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4-[3-хлор-4-(4,6-диметилпіримідин-5-іл) фенокси]-1Н-піроло[3,2-с]піридин; (-)-1,5-диметил-6-[2-метил-4-(1Н-піроло[3,2-с]піридин-4-ілокси)феніл]піразин-2(1Н)-он; 4-[4-(4,6-диметилпіримідин-5-іл)-3-фторфенокси]-1Н-піразоло[4,3-с]піридин; 4-[4-(4,6-диметилпіримідин-5-іл)-3-метоксифенокси]-1Н-піразоло[4,3-с]піридин; 4-[3-хлор-4-(4,6-диметилпіримідин-5-іл) фенокси]-1Н-піразоло[4,3-с]піридин; (+)-1,5-диметил-6-[2-метил-4-(1Н-піразоло[4,3-с]піридин-4-ілокси)феніл]піразин-2(1Н)-он; 4,6-диметил-5-[4-(1Н-піразоло[4,3-с]піридин-4-ілокси)феніл]піридазин-3(2Н)-он; та 1,5-диметил-6-[4-(1Н-піразоло[4,3-с]піридин-4-ілокси)феніл]піримідин-2,4 (1Н,3Н)-діон, або їх фармацевтично прийнятних солей. Даний винахід також стосується композицій (наприклад, фармацевтичних композицій), що містять сполуку Формули I (у тому числі N-оксид або фармацевтично прийнятну сіль сполуки або N-оксиду). Відповідно, в одному варіанті втілення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить (терапевтично ефективну кількість) сполуки Формули I (N-оксиду або фармацевтично прийнятної солі сполуки або N-оксиду) і необов'язково містить фармацевтично прийнятний носій. В одному додатковому варіанті втілення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить (терапевтично ефективну кількість) сполуки Формули I (N-оксиду або фармацевтично прийнятної солі сполуки або N-оксиду), необов'язково містить фармацевтично прийнятний носій і, необов'язково, принаймні, один додатковий медичний або фармацевтичний агент (наприклад, антипсихотичний агент або антишизофренічний агент, як описано нижче). В одному варіанті втілення винаходу додатковий медичний або фармацевтичний агент являє собою антишизофренічний агент, як описано нижче. Фармацевтично прийнятний носій може містити будь-який звичайний фармацевтичний носій або ексципієнт. Придатні фармацевтичні носії включають інертні розріджувачі або наповнювачі, воду й різні органічні розчинники (наприклад, гідрати й сольвати). Фармацевтичні композиції можуть, за бажанням, містити додаткові інгредієнти, такі як ароматизатори, зв'язувальні речовини, наповнювачі, тощо. Таким чином, таблетки для перорального введення, які містять різні наповнювачі, такі як лимонна кислота, можуть бути використані разом з різними дезінтеграторами, такими як крохмаль, альгінова кислота й деякі складні силікати, та зі зв'язувальними агентами, такими як сахароза, желатин і гуміарабік. Крім того, змащувальні агенти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію й тальк, часто корисні для цілей таблетування. Тверді композиції подібного типу можуть також бути використані в м'якій і твердій заповненій желатиновій капсулах. Необмежувальні приклади матеріалів, отже, включають лактозу або молочний цукор і поліетиленгліколі з високою молекулярною масою. Коли водні суспензії або еліксири бажані для перорального введення, активна сполука в них може бути об'єднана з різними підсолоджувачами або ароматизуючими агентами, забарвлюючими речовинами або барвниками та, за бажання, емульгуючими агентами або суспендуючими агентами, разом з розріджувачами, такими як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин або їх комбінації. Фармацевтична композиція може, наприклад, бути у формі, придатній для перорального введення у вигляді таблетки, капсули, пігулки, порошку, композиції з уповільненим вивільненням, розчинів або суспензій, у вигляді стерильного розчину для парентеральної ін'єкції, суспензії або емульсії, для місцевого введення у вигляді мазі або крему, або для ректального введення у вигляді супозиторію. Ілюстративні форми для парентерального введення включають розчини або суспензії активних сполук у стерильних водних розчинах, наприклад, водних розчинах пропіленгліколю або декстрози. Такі лікарські форми можуть бути відповідним чином забуферені, якщо це необхідно. Фармацевтична композиція може бути у стандартних лікарських формах, придатних для однократного введення точних дозувань. Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що композиція може бути складена в субтерапевтичних дозах, так що множинні дози передбачені. В одному варіанті втілення винаходу композиція містить терапевтично ефективну кількість сполуки Формули I (або N-оксиду чи фармацевтично прийнятної солі сполуки або N-оксиду) і фармацевтично прийнятний носій. Сполуки Формули I (у тому числі N-оксиди й фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук або N-оксидів) є модуляторами D1. У деяких варіантах втілення винаходу сполука Формули I являє собою агоніст D1 [тобто той, що з’єднує (має спорідненість до) і активує рецептори D1]. У деяких варіантах втілення винаходу, використовуючи допамін як реперний повний агоніст D1, сполука Формули I являє 16 UA 111687 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 собою суперагоніст (тобто, сполуку, що здатна робити більшу максимальну відповідь, ніж ендогенний агоніст D1, допамін, до рецептора D1, і, таким чином, що виявляє ефективність більш ніж приблизно 100%, наприклад, 120%). У деяких варіантах втілення винаходу, використовуючи допамін як реперний повний агоніст, сполука Формули I являє собою повний агоніст D1 (тобто той, що має ефективність приблизно 100%, наприклад, 90% - 100%, у порівнянні з допаміном). У деяких варіантах втілення винаходу, використовуючи допамін як реперний повний агоніст D1, сполука Формули I являє собою частковий агоніст [тобто, сполуку, що має тільки часткову ефективність (тобто менш ніж 100%, наприклад 10%-80% або 50%-70%) до рецептора D1 стосовно повних агоністів допаміну, хоча він зв'язується й активує рецептор D1]. Агоніст D1 (у тому числі суперагоніст, повний агоніст, і частковий агоніст) може бути агоністом або частковим агоністом активності D1. У деяких варіантах втілення винаходу ЕС 50 сполуки Формули I стосовно D1 становить менш ніж приблизно 10 мкМ, 5 мкМ, 2 мкМ, 1 мкМ, 500 нм, 200 нм, 100 нм, 50, 40, 30, 20, 10, 5, 2 або 1 нМ. Даний винахід також стосується способу модуляції (наприклад, активності агоніста або часткового агоніста) активності рецептора D1 (in vitro або in vivo), що включає контактування (у тому числі інкубування) рецептора D1 зі сполукою Формули I (наприклад, вибраною з Прикладів 1-47), або N-оксидом чи фармацевтично прийнятною сіллю сполуки або N-оксидом. Інший варіант втілення винаходу включає спосіб лікування D1-опосередкованого (або D1асоційованого) розладу, що включає введення ссавцю (наприклад, людині), який цього потребує, кількості сполуки Формули I (у тому числі її фармацевтично прийнятної солі або Nоксиду сполуки або солі), ефективної для модулювання (наприклад, активності агоніста або часткового агоніста) D1. Сполуки Формули I, використовувані для лікування опосередкованого розладу D1, також включають N-оксиди або фармацевтично прийнятні солі сполук чи N-оксидів. D1-опосередковані (або D1-асоційовані) розлади включають неврологічні розлади, такі як синдром Туретта; пізня дискінезія; хвороба Паркінсона (включаючи, наприклад, когнітивні порушення, пов'язані з ХП); когнітивні розлади [у тому числі амнезії, пов'язані з віком], когнітивні деменції [наприклад, старече слабоумство, деменцію при хворобі Альцгеймера, пов'язану з ВІЛ деменцію, деменцію Хантінгтона, деменцію з тільцями Леві, судинну деменцію, лобовоскроневу деменцію, деменцію, пов'язану з лікарськими засобами (наприклад, деменцію, пов'язану з фармакотерапією, такою як терапія D2 антагоністом)], делірій, та когнітивні порушення (наприклад, когнітивні порушення, пов'язані з AD або когнітивні порушення, пов'язані з ХП), легкі когнітивні порушення]; хорея/хвороба Хантінгтона; і синдром неспокійних ніг (LS)]; психічні розлади, такі як когнітивні порушення (наприклад, когнітивні порушення, пов'язані з шизофренією, або когнітивні порушення, пов'язані з фармакотерапією (наприклад, терапією D2 антагоністами)); тривога (у тому числі гострий стресовий розлад, генералізований тривожний розлад, соціальний тривожний розлад, панічний розлад, посттравматичний стресовий розлад, і обсесивно-компульсивний розлад); штучні розлади (у тому числі гостра галюцинаторна манія); розлади імпульсного контролю/імпульсивність (у тому числі ігроманія й розлад переривчастої запальності); розлади настрою (у тому числі біполярний розлад I, біполярний розлад II, манія, змішаний афективний стан, депресія (наприклад, пов'язана з віком депресія, основна депресія, хронічна депресія, сезонні депресії, психотичні депресії, післяпологові депресії й лікувальні резистентні депресії (TRD)); психомоторні порушення; психотичні розлади, включаючи шизофренію [(у тому числі, наприклад, когнітивні й негативні симптоми шизофренії), шизоафективні розлади, шизофреніформний й маревний розлад]; токсикоманії й лікарські залежності (у тому числі наркотичні залежності, алкоголізм, залежність від амфетамінів, кокаїнова наркоманія, нікотинова залежність і абстинентний синдром); рецидиви наркоманії, переїдання (у тому числі анорексії, булімії, компульсивні обжерливості, надлишкове насичення, гіперфагії й пагофагії); розлади аутичного спектра (наприклад, аутизм), хронічна апатія, ангедонія, хронічна втома, сезонний афективний розлад, і педіатричні психічні розлади (в тому числі синдром дефіциту уваги, синдром дефіциту уваги з гіперактивним розладом (ADHD), розлади поведінки, і аутизм), ендокринні розлади (наприклад, гіперпролактинемія), або інші порушення, включаючи сонливість, надмірну денну сонливість, кахексію, неуважність, сексуальні дисфункції (наприклад, еректильну дисфункцію, пост-SSRI сексуальну дисфункцію), болі, мігрені, системний червоний вовчак (SLE), гіперглікемію, атеросклероз, дисліпідемію, ожиріння, діабет, сепсис, пост-ішемічний трубчастий некроз, ниркову недостатність, гіпонатріємію, стійкий набряк, нарколепсію, серцево-судинні захворювання (наприклад, гіпертензію), застійну серцеву недостатність, післяопераційну очну гіпотонію, розлади сну, серотоніновий синдром. Інший варіант втілення винаходу стосується способу лікування неврологічних розладів 17 UA 111687 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [таких як синдром Туретта; пізня дискінезія; хвороба Паркінсона; когнітивні розлади, включаючи амнезію, старече слабоумство, ВІЛ-асоційовану деменцію, деменцію Альцгеймера, деменцію Хантінгтона, деменцію з тільцями Леві, судинну деменцію, слабоумство, спричинене лікарськими речовинами (наприклад, когнітивні порушення, пов'язані з терапією D2 антагоністами), марення й помірні когнітивні порушення)); РЛС; і хорея Хантінгтона], психічних розладів, таких як тривоги (у тому числі гострий стресовий розлад, генералізований тривожний розлад, соціальний тривожний розлад, панічний розлад, посттравматичний стресовий розлад і обсесивно-компульсивний розлад); штучних розладів (у тому числі гострої галюциногенної манії); розладів контролю імпульсів/імпульсивності (у тому числі ігроманії й розладу переривчастої запальності); розладів настрою (у тому числі біполярного розладу I, біполярного розладу II, манії, змішаних афективних станів, депресій, хронічних депресій, сезонних депресій, психотичних депресій і післяпологових депресій); психомоторних порушень; психотичних розладів (у тому числі шизофренії, шизоафективного розладу, шизофреноформного розладу і маревного розладу); залежності від лікарських засобів (у тому числі наркотичної залежності, алкоголізму, залежності від амфетамінів, кокаїновій наркоманії, нікотиновій залежності й синдрому відміни препарату); переїдання (у тому числі анорексії, булімії, компульсивної обжерливості, гіперфагії та пагофагії); і педіатричних психічних розладів (включаючи синдром дефіциту уваги, синдром дефіциту уваги/гіперактивності, розлади поведінки та аутизм)], або ендокринних розладів (наприклад, гіперпролактинемії), у ссавця, наприклад людини, що включає введення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I. Інший варіант втілення винаходу включає спосіб лікування розладу в ссавця (наприклад, людини), який включає введення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I, де розлад вибирають із шизофренії (наприклад, когнітивних і негативних симптомів при шизофренії), когнітивних порушень [наприклад, когнітивних порушень, пов'язаних із шизофренією, когнітивних порушень, пов'язаних з AD, когнітивних порушень, пов'язаних із ХП, когнітивних порушень, пов'язаних з фармакотерапією (наприклад, терапією D2 антагоністами), і помірних когнітивних порушень], дефіциту уваги й гіперактивності (СДУГ), імпульсивності, ігроманії, переїдання (наприклад, анорексії, булімії, розлади надлишкового насичення, гіперфагії й пагофагії), аутизму, помірних когнітивних порушень (MCI), вікового зниження когнітивних функцій, деменції (наприклад, старечої деменції, HLN-деменції, деменції Альцгеймера, деменції з тільцями Леві, судинної деменції, або лобово-скроневої деменції), синдрому неспокійних ніг (RLS), хвороби Паркінсона, хореї, тривоги, депресії (наприклад, пов'язаної з віком депресії) Хантінгтона, генералізованого депресивного розладу (MDD), лікування резистентної депресії (TRD), біполярного розладу, хронічної апатії, ангедонії, хронічної втоми, посттравматичного стресу, сезонного афективного розладу, соціального тривожного розладу, післяпологової депресії, серотонінового синдрому, токсикоманії й наркотичної залежності, рецидиву наркоманії, синдрому Туретта, пізньої дискінезії, сонливості, надмірної сонливості в денний час, кахексії, неуважності, сексуальної дисфункції (наприклад, еректильної дисфункції, або пост SSRI сексуальної дисфункції), мігрені, системного червоного вовчака (SLE), гіперглікемії, атеросклерозу, дисліпідемії, ожиріння, діабету, сепсису, постішемічного трубчастого некрозу, ниркової недостатності, гіпонатріємії, стійкого набряку, нарколепсії, гіпертонії, застійної серцевої недостатності, післяопераційної очної гіпотонії, порушення сну і болів. Інший варіант втілення винаходу включає спосіб лікування шизофренії (наприклад, когнітивних і негативних симптомів шизофренії або когнітивних порушень, пов'язаних із шизофренією) або психозу в ссавця, наприклад, людини, який включає введення зазначеному ссавцю (наприклад, людині) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I. Інший варіант втілення винаходу включає спосіб лікування шизофренії (наприклад, когнітивних і негативних симптомів шизофренії або когнітивних порушень, пов'язаних із шизофренією) у ссавця, наприклад, людини, який включає введення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки Формули ІІ. Інший варіант втілення винаходу включає спосіб лікування когнітивних порушень [наприклад, когнітивних порушень, пов'язаних із шизофренією, когнітивних порушень, пов'язаних з AD, або когнітивних порушень, пов'язаних із ХП] у ссавців, наприклад, людини, який включає введення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I. Інший варіант втілення винаходу включає спосіб лікування AD (наприклад, лікування когнітивних порушень, пов'язаний з ХА), Pd (наприклад, лікування когнітивних порушень, пов'язаний з Pd), RLS, депресії або MDD у ссавця, наприклад, людини, який включає введення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I. 18 UA 111687 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "терапевтично ефективна кількість", використовуваний у даній заявці, стосується такої кількості введеної сполуки (у тому числі її фармацевтично прийнятної солі або N-оксиду сполуки чи солі), яка полегшить певною мірою один або більше симптомів розладу, який піддають лікуванню. З посиланням на лікування розладу, опосередкованого D1 (наприклад, шизофренії), терапевтично ефективна кількість стосується такої кількості, яка здійснює ефект полегшення певною мірою (або, наприклад, усунення) одного або декількох симптомів, пов'язаних з D1опосередкованим розладом (наприклад, шизофренією або когнітивними й негативними симптомами шизофренії, або когнітивними порушеннями, пов'язаними із шизофренією). Термін "лікування", як використано в даній заявці, якщо не зазначено інше, означає зворотний перебіг, полегшення, придушення розвитку або попередження розладу чи стану, до якого цей термін застосовується, або одного чи більше симптомів такого розладу або стану. Термін "лікування", як використано в даній заявці, якщо не зазначено інше, стосується акту лікування, при "лікуванні" в контексті даного опису. Термін "лікування" також включає ад’ювантну й нео-ад’ювантну терапії суб'єкта. Введення сполук Формули I може бути здійснено будь-яким способом, який забезпечує доставку сполук до місця дії. Ці методи включають пероральні маршрути, інтраназальні маршрути, інгаляційні маршрути, інтрадуоденальні маршрути, парентеральну ін'єкцію (включаючи внутрішньовенну, підшкірну, внутрішньом'язову, внутрішньосудинну або вливання), місцеве й ректальне введення. В одному варіанті втілення винаходу сполуки Формули I можна вводити/активувати пероральним шляхом. Схеми дозування можуть бути скоректовані, щоб забезпечити оптимальну бажану реакцію. Наприклад, один болюс може бути введений, декілька розділених доз можна вводити протягом довгого часу або доза може бути пропорційно зменшена чи збільшена, як показано в терапевтичній ситуації. Може бути корисним одержувати парентеральні композиції в стандартній дозованій формі для простоти введення й однорідності дозування. Лікарська форма, використовувана в даній заявці, стосується фізично дискретних одиниць, придатних як одиничні дози для суб'єктівссавців, які підлягають лікуванню; причому кожна одиниця містить задану кількість активної сполуки, розраховану на одержання бажаного терапевтичного ефекту, у поєднанні з необхідним фармацевтичним носієм. Специфікації для стандартних лікарських форм, що відповідають винаходу, диктуються різними факторами, такими як унікальні характеристики терапевтичного агента й конкретний терапевтичний або профілактичний ефект, який має бути досягнутий. В одному варіанті втілення винаходу сполуки Формули I можуть бути використані для лікування людей. Слід зазначити, що величини доз можуть варіюватися залежно від типу й важкості стану, який підлягає полегшенню, і можуть включати одну або декілька доз. Треба також розуміти, що для будь-якого конкретного суб'єкта конкретні режими дозування повинні коректуватися з часом відповідно до індивідуальної потреби й професійної оцінки особи, яка призначає або спостерігає за введенням композицій, та що діапазони доз, зазначені в даній заявці, є лише ілюстративними й не призначені для обмеження обсягу або застосування заявленої композиції. Наприклад, дози можуть бути скоректовані на основі фармакокінетичних або фармакодинамічних параметрів, які можуть включати клінічні ефекти, такі як токсичні ефекти й/або лабораторні показники. Таким чином, даний винахід охоплює підвищення доз всередині пацієнта, як визначено фахівцем у даній галузі. Визначення відповідних дозувань і режимів для введення хіміотерапевтичного агента є добре відомим у даній галузі, і має бути зрозуміло, що вони охоплені в даній галузі, тільки за умови доктрин, описаних у даній заявці. Кількість сполуки Формули I, що вводиться, залежатиме від суб'єкта, якого лікують, важкості розладу або стану, швидкості введення, розподілу сполуки та на розсуд лікаря. Як правило, ефективна доза знаходиться в межах приблизно 0,0001 - 50 мг на кг маси тіла в день, наприклад, приблизно 0,01 до приблизно 10 мг/кг/день, у вигляді однократної або розділеної доз. Для людини вагою 70 кг це становить від приблизно 0,007 мг до приблизно 3500 мг/день, наприклад від приблизно 0,7 мг до приблизно 700 мг/день. У деяких випадках рівні доз нижче нижньої межі вищезазначеного діапазону можуть бути більш ніж достатніми, тоді як в інших випадках можуть бути використані ще вищі дози без якогонебудь шкідливого побічного ефекту, за умови, що такі вищі дози спочатку поділяють на 19 UA 111687 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 декілька невеликих доз для введення протягом дня. Як використовується в даній заявці, термін "комбінована терапія" стосується введення сполуки Формули I разом із принаймні одним додатковим фармацевтичним або лікарським засобом (наприклад, анти-шизофренічним агентом), послідовно або одночасно. Даний винахід включає використання комбінації сполуки Формули I і одного або декількох додаткових фармацевтично активних агентів. Якщо вводять комбінацію активних агентів, то вони можуть бути введені послідовно або одночасно в окремих лікарських формах або в комбінації в одній лікарській формі. Таким чином, даний винахід також включає фармацевтичні композиції, що містять кількість: (а) першого агента, який містить сполуку Формули I (у тому числі N-оксид або фармацевтично прийнятну сіль сполуки або N-оксиду); (b) другого фармацевтично активного агента; і (с) фармацевтично прийнятного носія, наповнювача або розріджувача. Різні фармацевтично активні агенти можуть бути вибрані для використання в комбінаціях зі сполуками Формули I, залежно від захворювання, розладу або стану, що підлягає лікуванню. Фармацевтично активні агенти, які можуть бути використані в комбінації з композиціями відповідно до даного винаходу, включають, без обмеження: (і) інгібітори ацетилхолінестерази, такі як донепезил гідрохлорид (ARICEPT, MEMAC); або антагоністи аденозин A 2A рецептора, такі як преладенант (SCH 420814) або SCH 412348; (ii) амілоїд-β (або його фрагменти), такі як AB-S, кон’югований з pan HLA DR - зв’язуючим епітопом (PADRE) і ACC-О01 (Elan/Wyeth); (iii) антитіла до β-амілоїду (або його фрагментів), такі як бапінеузумаб (також відомий як AAB-001) і AAB-002 (Wyeth/EІan); (iv) амілоїд-знижуючі або інгібуючі агенти (у тому числі ті, що знижують виробництво амілоїду, накопичення й фібрилізацію), такі як колостринін і біснорцимсерин (також відомий як BNC); (v) агоністи альфа-адренергічних рецепторів, такі як клонідин (CATAPRES); (vi) блокуючі агенти бета-адренергічних рецепторів (бета-блокатори), такі як картеолол; (vii) антихолінергічні агенти, такі як амітриптилін (ELAVIL, ENDEP); (viii) протисудомні агенти, такі як карбамазепін (TEGRETOL, CARBATROL); (ix) нейролептики, такі як луразидон (також відомий як СМ-13496; Dainippon Sumitomo); (x) блокатори кальцієвих каналів, такі як нілвадипін (ESCOR, NIVADIL); (xi) катехол О-метилтрансфераза (COMT) інгібітори, такі як толкапон (TASMAR); (xii) стимулятори центральної нервової системи, такі як кофеїн; (xiii) кортикостероїди, такі як преднізон (STERAPRED, DELTASONE); (xiv) агоністи допамінових рецепторів, такі як апоморфін (APOKYN); (xv) антагоністи допамінових рецепторів, такі як тетрабеназин (NITOMAN, XENAZINE, допамін D2 антагоніст, такий як кветіапін); (xvi) інгібітори зворотного захоплення допаміну, такі як номіфензин малеат (MERITAL); (xvii) агоністи рецепторів гама-аміномасляної кислоти (GABA), такі як баклофен (LIORESAL, KEMSTRO); (xviii) антагоністи гістаміну 3 (Н3), такі як ципроксифан; (xix) імуномодулятори, такі як глатирамер ацетат (також відомий як співполімер-1; COPAXONE); (xx) імунодепресанти, такі як метотрексат (TREXALL, RHEUMATREX); (xxi) інтерферони, у тому числі інтерферон бета-1 (AVONEX, REBIF) та інтерферон бета-1б (BETASERON, BETAFERON); (xxii) леводопа (або її метиловий чи етиловий ефір), окремо або в комбінації з інгібітором декарбоксилази ДОФА (наприклад, карбідопа (SINEMET, CARBILEV, PARCOPA)); (xxiii) антагоністи рецептора N-метил-D-аспартату (NMDA), такі як мемантин (NAMENDA, AXURA, EBIXA); (xxiv) інгібітори моноаміноксидази (МАО), такі як селегілін (EMSAM); (xxv) агоністи мускаринових рецепторів (особливо М1 підтипу), такі як бетанехол хлорид (DUVOID, URECHOLINE); (xxvi) ноотропні препарати, такі як 2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-он оксим; (xxvii) агоністи нікотинових рецепторів, такі як епібатидин; (xxviii) інгібітори зворотного захоплення норадреналіну, такі як атомоксетин (STRATTERA); (xxix) інгібітори фосфодіестерази (PDE), наприклад, інгібітори, такі як PDE9 BAY 73- 6691 (Bayer AG) і PDE 10 (наприклад, PDE 10А) інгібітори, такі як папаверин; (xxx) інші інгібітори PDE, включаючи (а) інгібітори PDE1 (наприклад, вінпоцетин), (b) інгібітори PDE2 (наприклад, еритро-9- (2-гідрокси-3-ноніл) аденін (EHNA)), (с) інгібітори PDE4 20 UA 111687 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (наприклад, роліпрам) і (d) PDE 5 інгібітори (наприклад, силденафіл (VIAGRA, REVATIO)); (xxxi) хіноліни, такі як хінін (у тому числі його гідрохлорид, дигідрохлорид, сульфат, бісульфат і глюконатні солі); (xxxii) β-секретази, такі як інгібітори WY-25105; (xxxiii) інгібітори γ-секретази, такі як LY-41 1575 (Lilly); (xxxiv) антагоністи рецепторів серотоніну (5-гідрокситриптамін) 1А (5-HT1A), такі як спіперон; (xxxv) агоністи рецепторів серотоніну (5-гідрокситриптамін) 4(5-HT4), такі як PRX-О3140 (Epix); (xxxvi) антагоністи рецептора серотоніну (5-гідрокситриптамін) 6 (5-HT6), такі як міансерин (TORVOL, BOLVIDON, NORVAL); (xxxvii) інгібітори повторного поглинання серотоніну (5-НТ), такі як алапроклат, циталопрам (CELEXA, CIPRAMIL); (xxxviii) трофічні фактори, такі як фактор росту нервів (NGF), основний фактор росту фібробластів (bFGF; ERSOFERMIN), нейротрофін-3 (NT-3), кардіотрофін-1, отриманий з головного мозку нейротрофічний фактор (BDNF), нейбластин, метеорин і гліальний нейротрофічний фактор (GDNF), та агенти, які стимулюють вироблення трофічних факторів, таких як пропентофілін; і тому подібне. Сполуку Формули I необов'язково використовувати в комбінації з іншим активним агентом. Такий активний агент може бути, наприклад, атипічним антипсихотичним або анти-паркінсонним агентом чи агентом анти-альцгеймера. Відповідно, інший варіант втілення винаходу стосується способів лікування розладу, опосередкованого D1 (наприклад, неврологічного і психіатричного розладу, пов'язаного з D1), що включає введення ссавцеві ефективної кількості сполуки Формули I (у тому числі N-оксид або фармацевтично прийнятну сіль сполуки чи N-оксиду) та додатково включає введення іншого активного агента. Як використовується в даній заявці, термін "інша активна речовина" стосується будь-якого терапевтичного агента, іншого, ніж сполука Формули I (у тому числі N-оксид або фармацевтично прийнятна сіль сполуки чи N-оксиду), яка корисна для лікування розладу в суб'єкта. Приклади додаткових терапевтичних агентів включають антидепресанти, нейролептики (наприклад, анти-шизофренічні агенти), агенти проти болю, проти розладів Паркінсона, антиLID (леводопа-індукованої дискінезії), проти синдрому Альцгеймера та заспокійливі засоби. Приклади конкретних класів антидепресантів, які можуть бути використані в комбінації зі сполуками даного винаходу, включають інгібітори зворотного захоплення норепінефрину, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (SSRI), антагоністи NK-1 рецептора, інгібітори моноаміноксидази (МАО), оборотні інгібітори моноаміноксидази (RIMAs), інгібітори серотоніну й норадреналіну (SNRIs), рилізинг-фактор (CRF), антагоністи, антагоністи аадренорецепторів та атипічні антидепресанти. Придатні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну включають третинні трициклічні аміни і вторинні трициклічні аміни. Приклади придатних трициклічних третинних амінів і вторинних амінів включають амітриптилін, кломіпрамін, іміпрамін, доксепін, триміпрамін, дотієпін, бутриптилін, іприндол, лофепрамін, нортриптилін, протриптилін, амоксапін, дезипрамін і мапротилін. Приклади придатних селективних інгібіторов зворотного захоплення серотоніну включають флуоксетин, флувоксамін, пароксетин і сертралін. Приклади інгібіторов моноаміноксидази включають ізокарбоксазид, фенелзин і транілциклопрамін. Приклади придатних оборотних інгібіторов моноаміноксидази включають моклобемід. Приклади придатних інгібіторов зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну для використання в даному винаході включають венлафаксин. Приклади придатних атипічних антидепресантів включають бупропіон, літій, нефазодон, тразодон і вілоксазин. Приклади агентів проти хвороби Альцгеймера включають димебон, антагоністи рецептора NMDA, такі як мемантин; та інгібітори холінестерази, такі як донепезил і галантамін. Приклади придатних класів заспокійливих агентів, які можуть бути використані в комбінації зі сполуками відповідно до даного винаходу, включають агоністи або антагоністи бензодіазепіну й серотоніну 1 (5-HT1A), особливо 5-HT1A часткові агоністи, і антагоністи рилізинг-фактора кортикотропіну (CRF). Придатні бензодіазепіни включають алпразолам, хлордіазепоксид, клоназепам, діазепам, хлоразепат, галазепам, лоразепам, оксазепам і празепам. Придатні агоністи або антагоністи рецептора 5-НТ1A включають буспірон, флезиноксан, 21 UA 111687 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гепірон та іпзапірон. Придатні атипічні нейролептики включають паліперидон, біфепрунокс, зипразидон, рисперидон, арипіпразол, оланзапін і кветіапін. Придатні нікотин-ацетилхолінові агоністи включають іспроніклін, вареніклін і MEM 3454. Протибольові агенти включають прегабалін, габапентин, клофелін, неостигмін, баклофен, мідазолам, кетамін і зиконотид. Приклади придатних агентів проти хвороби Паркінсона включають L-DOPA (або її метиловий чи етиловий ефір), DOPA інгібітор декарбоксилази (наприклад, карбідопу (SINEMET, CARBILEV, PARCOPA), антагоніст рецептора аденозину 2A [наприклад, преладенант (SCH 420814) або SCH 412348], бенсеразид (MADOPAR), метилдопа-а, монофторметилдопа, дифторметилдопа, брокрезин або м-гідроксибензилгідразин), агоніст допаміну [такий як апоморфін (APOKYN), бромокриптин (PARLODEL), каберголін (DOSTINEX), дигідрексидин, дигідроергокриптин, фенолдопам (CORLOPAM), лізурид (DOPERGIN), перголід (PERMAX), пірибедил (TRIVASTAL, TRASTAL), праміпексол (MIRAPEX), квінпірол, ропінірол (REQUIP), ротиготин (NEUPRO), SKF-82958 (GlaxoSmithKline), і саризотан], моноаміноксидазу (МАО) інгібітор [такий як селегілін (EMSAM), селегілін гідрохлорид (L-депреніл, ELDEPRYL, ZELAPAR), диметилселегілен, брофаромін, фенелзин (NARDIL), транілципромін (PARNATE), моклобемід (AURORIX, MANERIX), бефлоксатон, сафінамід, ізокарбоксазид (MARPLAN), ніаламід (NIAMID), разагілінов (AZILECT), іпроніазид (MARSILID, IPROZID, IPRONID), CHF-3381 (Chiesi Farmaceutici), іпроклозид, толоксатон (HUMORYL, PERENUM), біфемелан, дезоксипеганін, гармін (також відомий як телепатин або банастерин), гармалін, лінезолід (ZYVOX, ZYVOXID), і паргілін (EUDATIN, SUPIRDYL)], катехін O-метилтрансферазу (COMT) інгібітор [такий, як толкапон (TASMAR), ентакапон (COMTAN), і трополон], рецептори антагоніста N-метил-Dаспартат (NMDA) [такі, як амантадин (SYMMETREL)], [антихолінергічні агенти, такі як амітриптилін (ELAVIL, ENDEP), бутриптилін, бензтропін мезилат (COGENTIN), тригексифенідил (ARTANE), димедрол (BENADRYL), орфенадрин (NORFLEX), гіосціамін, атропін (ATROPEN), скополамін (TRANSDERM-SCOP), скополамін метилбромід (PARMINE), дицикломін (BENTYL, BYCLOMINE, DIBENT, DILOMINE, толтеродин (DETROL), оксибутинін (DITROPAN, LYRINEL XL, ОКСИTROL), пентієнат бромід, пропантелін (PRO-BANTHINE), циклізин, іміпрамін, гідрохлорид (TOFRANIL), іміпрамін малеат (SURMONTIL), лофепрамін, дезипрамін (NORPRAMIN), доксепін (SINEQUAN, ZONALON), триміпрамін (SURMONTIL), і глікопіролат (ROBINUL)], або їх комбінація. Приклади агентів проти шизофренії включають зипразидон, рисперидон, оланзапін, кветіапін, арипіпразол, азенапін, блонансерин або ілоперидон. Як відзначено вище, сполуки Формули I (у тому числі їх N-оксиди й фармацевтично прийнятні солі цих сполук або їх солі) можуть бути використані в поєднанні з одним або декількома додатковими засобами проти шизофренії, які описані в даній заявці. При використанні комбінованої терапії, один або більше додаткових агентів проти шизофренії можна вводити послідовно або одночасно зі сполукою відповідно до даного винаходу. В одному варіанті втілення винаходу додатковий агент проти шизофренії вводять ссавцеві (наприклад, людині) до введення сполуки відповідно до даного винаходу. В іншому варіанті втілення винаходу додатковий агент проти шизофренії вводять ссавцеві після введення сполуки відповідно до даного винаходу. В іншому варіанті втілення винаходу додатковий агент проти шизофренії вводять ссавцеві (наприклад, людині) одночасно із введенням сполуки відповідно до даного винаходу (або Nоксидом, або її фармацевтично прийнятною сіллю, як зазначено вище). Винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування шизофренії у ссавців, включаючи людину, яка містить таку кількість сполуки Формули I (або N-оксиду чи фармацевтично прийнятної солі, як зазначено вище), як визначено вище (у тому числі гідрати, сольвати й поліморфи зазначеної сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі), у комбінації з одним або більше (наприклад, від одного до трьох) агентів проти шизофренії, таких як зипразидон, рисперидон, оланзапін, кветіапін, арипіпразол, азенапін, блонансерин або ілоперидон, де кількості активного агента й у комбінації при прийманні в цілому є терапевтично ефективними для лікування шизофренії. Винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування хвороби Паркінсона у ссавців (у тому числі когнітивного порушення, пов'язаного із ХП), включаючи людину, яка містить таку кількість сполуки Формули I (або N-оксиду, або її фармацевтично прийнятної солі, як зазначено вище), як визначено вище (у тому числі гідрати, сольвати й поліморфи зазначеної сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі), у комбінації з одним або більше (наприклад, від 22 UA 111687 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 одного до трьох) агентів проти хвороби Паркінсона, таких як L-DOPA, де кількості активного агента й у комбінації при прийманні в цілому є терапевтично ефективними для лікування хвороби Паркінсона. Треба розуміти, що сполуки Формули I, зображені вище, не обмежені конкретним показаним енантіомером, але також включають всі стереоізомери та їх суміші. Докладний опис винаходу Сполуки відповідно до даного винаходу, в тому числі N-оксиди й солі сполук або N-оксидів, можуть бути отримані з використанням відомих методів органічного синтезу й можуть бути синтезовані відповідно до кожного з численних можливих маршрутів синтезу. Реакції для одержання сполук відповідно до даного винаходу можуть бути здійснені в придатних розчинниках, які можуть бути легко вибрані фахівцем у галузі органічного синтезу. Придатні розчинники можуть по суті не реагувати з вихідними матеріалами (реагентами), або проміжними продуктами, при температурах, при яких реакції проходять, тобто температурах, які можуть варіюватися від температури замерзання розчинника до температури кипіння розчинника. Дана реакція може бути виконана в одному розчиннику або в суміші більш ніж одного розчинника. Залежно від конкретної стадії реакції, придатні розчинники для конкретної стадії реакції можуть бути вибрані фахівцем у даній галузі. Одержання сполук відповідно до винаходу може включати також видалення захисних груп з різних хімічних груп. Необхідність захисту і зняття захисту, і вибору відповідних захисних груп, можуть бути легко визначені фахівцем у даній галузі. Хімію захисних груп можна знайти, наприклад, в T. W. Greene і P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3'd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999), включеному до даного опису шляхом посилання у всій своїй повноті. Реакції можуть бути контрольовані відповідно до будь-якого придатного способу, відомого в даній галузі. Наприклад, утворення продукту можна контролювати за допомогою 1 спектроскопічних засобів, таких як спектроскопія ядерного магнітного резонансу (наприклад, Н 13 або C), інфрачервона спектроскопія, спектрофотометрія (наприклад, УФ-видима), масспектрометрія, або шляхом хроматографічних методів, таких як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) або тонкошарова хроматографія (ТШХ). Сполуки Формули I і їх проміжні сполуки можуть бути отримані відповідно до нижченаведених схем реакцій і супутнього обговорення. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1 2 3 1 1 Якщо не зазначено інше, R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , T , T , T , Q і X , і структурна формула I у нижченаведених схемах реакцій і обговоренні є такими, як визначено вище. Загалом, сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути отримані способами, які включають способи, аналогічні тим, що відомі в галузі хімії, зокрема, в контексті опису, що міститься в даній заявці. Деякі процеси одержання сполук відповідно до даного винаходу та їх проміжних продуктів надаються як додаткові ознаки винаходу й ілюструються нижченаведеними схемами реакцій. Інші способи описані в експериментальній частині. Схеми і приклади, наведені в даній заявці (в тому числі, у відповідному описі), наведені як приклад і не призначені для обмеження обсягу даного винаходу. Схема 1 стосується одержання сполук Формули I. Звертаючись до Схеми 1, сполуки 1 1 Формули 1-1, [де Lg є придатною відхідною групою, такою як гало (наприклад, Cl або Br) , і Pg є придатною захисною групою, такою як трет-бутоксикарбоніл (Вос) , [2-(триметилсиліл)етокси] 1 метил (СЕМ) , або 2-тетрагідропіраніл (ТНР)] , і 1-2 [де Z являє собою галоген (Cl, Вr або I)], є комерційно доступними або можуть бути отримані способами, описаними в даній заявці, чи іншими методами, добре відомими фахівцям у даній галузі. Сполука Формули 1-3 може бути отримана шляхом сполучення сполуки Формули 1-1 зі сполукою Формули 1-2 у придатних умовах. Сполучення може бути виконане, наприклад, шляхом нагрівання суміші сполуки Формули 1-1 зі сполукою Формули 1-2 у присутності основи, такої як Cs2CО3, у придатному розчиннику, такому як ДМСО. Як альтернатива, каталізоване металом (наприклад, з використанням паладієвого або мідного каталізатора) сполучення може бути використане для досягнення вищезазначеного сполучення. У цьому варіанті сполучення суміш сполуки Формули 1-1 і сполуки Формули 1-2 може бути нагріта в присутності основи (наприклад, Cs2CО3), у присутності металевого каталізатора, такого як паладієвий каталізатор, наприклад, [Pd(OAc)2] і ліганду (такого як BINAP), у відповідному розчиннику, наприклад, 1,4діоксані. 1 2 2 Сполука Формули 1-3 може потім бути піддана взаємодії зі сполукою формули Q -Z [де Z може бути Br; В(OH)2; В(OR)2, де кожний R незалежно являє собою Н або С 1-6 алкіл, або де дві групи (OR), разом з атомом B, до якого вони приєднані, утворюють 5- 10-членний гетероциклоалкіл або гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше С 1-6 алкілом; 23 UA 111687 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фрагментом триалкілолова; тощо] метал-каталізованої (наприклад, з використанням паладієвого каталізатора) реакції сполучення з одержанням сполуки Формули I. 1 2 Сполуки Формули Q -Z є комерційно доступними або можуть бути отримані способами, описаними в даній заявці, або способами, аналогічними тим, що описані в хімічній галузі. 2 Альтернативно, сполука Формули 1-3 може бути перетворена на сполуку Формули 1-4 (де Z 1 визначено вище). Наприклад, сполука Формули 1-3 (де Z являє собою галоген, такий як Br) 2 може бути перетворена на сполуки Формули 1-4 [де Z є B(OH)2; В(OR)2, де кожний R незалежно являє собою Н або С1-6 алкіл, або де дві групи (OR) разом з атомом B, до якого вони приєднані, утворюють 5-10-членний гетероциклоалкіл або гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше С1-6 алкілом, описаними в даній заявці способами або іншими способами, добре відомими фахівцям у даній галузі. У цьому прикладі дану реакцію можна здійснити, наприклад, шляхом взаємодії сполуки 1 Формули 1-3 (де Z являє собою галоген, такий як Br) з 4,4,4',4', 5,5,5',5'-октаметил-2,2'-бі-1,3,2діоксабороланом, придатною основою (такою як ацетат калію), і паладієвим каталізатором, таким як {[1,1'-біс (дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладій (ІІ)} у придатному розчиннику, такому як 1,4-діоксан. 1 В іншому прикладі, сполука Формули 1-3 (де Z являє собою галоген, такий як Br) може бути 2 перетворена на сполуки Формули 1-4 (де Z є фрагментом триалкілолова) шляхом альтернативних методів, описаних у даній заявці, або інших методах, добре відомих фахівцям у даній галузі. У цьому прикладі дану реакцію можна здійснити, наприклад, шляхом взаємодії сполуки 1 Формули (1-3, де Z являє собою галоген, такий як Br) з гексаалкіладистананом (наприклад, гексаметилдистананом) у присутності паладієвого каталізатора [такого як тетракіс (трифенілфосфін) паладій (0)] у придатному розчиннику, такому як 1, 4-діоксан. 1 1 1 Сполуку Формули 1-4 можна піддати взаємодії зі сполукою формули Q -Z (де Z визначено вище) за допомогою каталізованої металом (наприклад, з використанням паладієвого 1 1 каталізатора) реакції сполучення з одержанням сполуки Формули I. Сполуки Формули Q -Z є комерційно доступними або можуть бути отримані способами, описаними в даній заявці, або способами, аналогічними тим, що описані в хімічній галузі. 1 2 1 Тип використовуваної реакції залежить від вибору Z і Z . Наприклад, коли Z являє собою 1 2 галоген або трифлат, і Q -Z реагент є бороновою кислотою або ефіром боронової кислоти, може бути використана реакція Сузукі [A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. F. Littke et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020-4028]. У деяких конкретних варіантах втілення винаходу ароматичний йодид, бромід або трифлат формули 1-3 сполучають з арильною або гетероарильною бороновою кислотою або ефіром 1 2 боронової кислоти формули Q -Z та придатною основою, такою як фосфат калію, у придатному органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран (ТГФ). Паладієвий каталізатор додають, наприклад S-Phos прекаталізатор {також відомий як хлор (2-дициклогексилфосфіно-2',6'-диметокси-1,1-біфеніл)[2-(2-аміноетилфеніл)]паладій (ІІ) - трет1 бутилметиловий ефір адукт}, і реакційну суміш нагрівають. Альтернативно, коли Z являє собою 2 галоген або трифлат і Z є триалкілоловом, сполучення Stille може бути використане [V. Farina 1 et al., Organic Reactions 1997, 50, 1-652]. Конкретніше, сполука Формули 1-3, (де Z являє собою 1 2 1 2 бромід, йодид або трифлат) може бути об'єднана зі сполукою формули Q -Z (де Q -Z сполука 1 являє собою сполуку Q з оловом) у присутності паладієвого каталізатора, такого як дихлорбіс(трифенілфосфін) паладій (ІІ), у придатному органічному розчиннику, такому як толуол, і реакційну суміш можна нагрівати. 1 2 Коли Z є Br, I або трифлатом, і Z є Br або I, сполука Негіші (Negishi) може бути використана [E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648]. 1 Конкретніше, сполука Формули 1-3, (де Z є бромідом, йодидом або трифлатом) може бути трансметальована обробкою від 1 до 1,1 еквівалентів алкіллітієвого реагенту з подальшим додаванням розчину від 1,2 до 1,4 еквівалентами хлориду цинку в придатному розчиннику, такому як ТГФ, при температурі в інтервалі від -80°C до -65°C. Після нагрівання до температури 1 2 2 між 10 і 30°C, реакційна суміш може бути оброблена сполукою формули Q -Z (де Z є Вr або I), і нагрівають від 50°С до 70°С з додаванням каталізатора, такого як тетракіс (трифенілфосфін) паладій (0). Реакцію можна проводити протягом від 1 до 24 годин. Сполука Формули 1-5 може 1 потім бути вилучена з використанням відповідних умов, залежно від вибору Pg групи, з одержанням сполуки Формули I. Жодна з цих реакцій не обмежується використанням розчинника, основи, каталізатора, або ліганду, описаного вище, також можуть бути використані багато інших умов. 24 UA 111687 C2 Схема 1 5 10 15 Схема 2 також стосується одержання сполук Формули I. Як показано на Схемі 2, сполуки Формули I можуть бути отримані з використанням аналогічних хімічних перетворень, описаних у 2 Схемі 1, але з іншим порядком стадій. Сполуки Формули 2-1 [де Pg являє собою придатну захисну групу, таку як метил, бензил, ТНР, або триізопропілсиліл (TIPS)], є комерційно доступними або можуть бути отримані способами, описаними в даній заявці, або іншими методами, добре відомими фахівцям у даній галузі. Сполука Формули 2-1 може бути перетворена на сполуку Формули 2-2, безпосередньо або після перетворення на сполуку Формули 2-3 з використанням методів, аналогічних описаним на Схемі 1. Сполука Формули 2-2 може потім бути вилучена з використанням відповідних умов, 2 залежно від вибору Pg групи, з одержанням сполуки Формули 2-4, яка у свою чергу може бути сполучена зі сполукою Формули 1-1 на Схемі 1, з одержанням сполуки Формули 1-5. Умови сполучення, які використовують, можуть бути аналогічні тим, що описані для одержання сполуки Формули 1-3 у Схемі 1. Сполука Формули 1-5 може потім бути вилучена з використанням відповідних умов, залежно 1 від вибору Pg групи, з одержанням сполуки Формули I. Схема 2 25 UA 111687 C2 1 5 10 15 2 Схема 3 стосується одержання сполуки Формули 3-3 (де А є або Pg , як визначено вище, 1a або фрагментом Формули A ), які можуть бути використані у Схемі 2 як проміжний/вихідний матеріал для одержання сполук Формули I. Як показано на Схемі 3, сполуки Формули 3-1 є комерційно доступними або можуть бути отримані за допомогою способів, описаних у даній заявці, або інших методів, добре відомих фахівцям у даній галузі. Сполука Формули 3-1 може бути піддана взаємодії з 4-хлор-3-нітропіридином, і вихідний продукт може бути пізніше відновлений з одержанням сполуки Формули 3-2. Приклади придатних умов реакції для сполучення сполуки Формули 3-1 з 4-хлор-3-нітропіридином включають змішування двох реагентів з відповідною основою, такою як триетиламін, у придатному розчиннику, такому як етанол. Подальше відновлення нітрогрупи з одержанням сполуки Формули 3-2 може бути досягнуто, наприклад, гідруванням у присутності каталізатора, такого як паладій на вуглеці, у придатному розчиннику, такому як метанол. Придатний тиск водню для вищезазначеної реакції, як правило, знаходиться в діапазоні від 1 атм до 4 атм. Сполуку Формули 3-2 можна нагрівати з оцтовим ангідридом і триетилортоформіатом з одержанням сполуки Формули 3-3. Схема 3 20 26 UA 111687 C2 1 5 10 15 20 2 1а А є Pg або фрагментом А : 9 Схема 4 стосується одержання сполуки Формули 4-4 або 4-5 (де R є С1-3 алкілом, наприклад, метилом), яка може бути використана у Схемі 2 як проміжний/вихідний матеріал для одержання сполук Формули I. Як показано на Схемі 4, сполуки Формули 4-1 є комерційно доступними або можуть бути отримані за допомогою способів, описаних у даній заявці, або інших методів, добре відомих фахівцям у даній галузі. Сполука Формули 4-2 може бути отримана взаємодією арилкетону Формули 4-1 з алкіл нітритом (наприклад, ізоаміловим нітритом) у присутності кислоти (такої як соляна кислота). Отриманий оксим Формули 4-2 може бути перетворений на дикетон Формули 4-3 при обробці формальдегідом (або його еквівалентом, таким як метаформальдегід або поліформальдегід) у присутності кислоти (наприклад, водного розчину соляної кислоти). Дикетони Формули 4-3 можуть бути піддані взаємодії з гліцинамідом або його сіллю (наприклад, сіллю оцтової кислоти) у присутності основи, такої як гідроксид натрію, щоб одержати піразинони Формули 4-4. Алкілування азоту піразинону з одержанням сполуки Формули 4-5 може бути досягнуте шляхом 11 3 обробки сполуки Формули 4-4 основою, такою як [LDA, LHMDS і т.п.] і сполукою формули R -Z 3 11 [де Z є прийнятною відхідною групою, такою як Cl, Br, I, метансульфонат, тощо, і де R є, наприклад, C1-3 алкілом (наприклад, метилом)]. Придатні розчинники реакції звичайно можуть бути вибрані з полярних апротонних розчинників, таких як, N-диметилформамід (ДМФ), 1,4діоксан, або ТГФ. Схема 4 11 25 30 35 40 Альтернативно, сполука Формули 4-5 може бути отримана, як на Схемі 5, [де R , є, наприклад, Н або С1-3 алкілом (наприклад, метилом)], можуть бути використані у Схемі 2, як проміжний/вихідний матеріал для одержання сполук Формули I. Як показано на Схемі 5, сполуки Формули 5-1 і 5-2 є комерційно доступними або можуть бути отримані за допомогою способів, описаних у даній заявці, або іншими методами, добре відомими фахівцям у даній галузі. Сполука Формули 5-3 може бути отримана шляхом сполучення сполуки Формули 5-1 зі сполукою Формули 5-2. Зазначена сполука може бути отримана шляхом взаємодії сполуки Формули 5-1 зі сполукою Формули 5-2 у присутності придатної основи (такої як карбонат калію), придатного каталізатора [наприклад тетракіс(трифенілфосфін) паладій (0)], і придатного розчинника (наприклад, етанолу). Сполука Формули 5-3 може бути піддана взаємодії з малеїновим ангідридом і пероксидом водню в розчиннику (такому як дихлорметан) з одержанням сполуки Формули 5-4, яка може містити суміш регіоізомерів N-оксиду. Сполука Формули 5-5 може бути отримана зі сполуки Формули 5-4 при нагріванні з оцтовим ангідридом; вихідний продукт може бути омилений, використовуючи основу (наприклад, NaOH) у придатному полярному розчиннику (наприклад, воді або метанолі). Сполука Формули 4-5 може бути отримана зі сполуки Формули 5-5 шляхом реакції з придатною основою (наприклад, LDA, LHMDS і т.п.), бромідом літію та сполукою 11 3 3 формули R -Z (де Z є прийнятною відхідною групою, такою як Cl, Br, I, метансульфонат, тощо). 27 UA 111687 C2 Придатні розчинники реакції звичайно можуть бути вибрані з полярних апротонних розчинників (наприклад, ДМФ, 1,4-діоксан або ТГФ). Схема 5 5 10 15 20 Y 10 Схема 6 стосується одержання сполуки Формули 6-6 (де R являє собою H або R (такий як 3 C1-3 алкіл, наприклад, метил) і Pg являє собою придатну захисну групу, таку як THP], які можуть бути використані у Схемі 2 як проміжний/вихідний матеріал для одержання сполук Формули I. Що стосується Схеми 6, сполуки Формули 6-1 і 6-2 є комерційно доступними або можуть бути отримані за допомогою способів, описаних у даній заявці, або інших методів, добре відомих фахівцям у даній галузі. Сполука Формули 6-3 може бути отримана шляхом сполучення сполуки Формули 6-1 з енолтрифлатом Формули 6-2. Зазначена сполука може бути отримана шляхом взаємодії сполуки Формули 6-1 із трифлатом Формули 6-2 у присутності придатної основи (такої як карбонат калію), придатного каталізатора [такого як паладій(ІІ) ацетату], придатного ліганду (наприклад, трициклогексилфосфіну), і, можливо, придатного каталізатора фазового переносу, такого як тетрабутиламоній хлорид. Придатні розчинники реакції звичайно можуть бути вибрані з полярних апротонних розчинників, таких як 1,4-діоксан або ТГФ. Сполуку Формули 6-3 може бути піддано взаємодії 1-5 еквівалентами придатної основи (такої як DBU) в атмосфері кисню, з одержанням сполуки Формули 6-4. Придатний розчинник реакції звичайно може бути вибраний з полярних апротонних розчинників, таких як ДМФ, 1,4діоксан, або ТГФ. Сполука Формули 6-5 може бути отримана шляхом взаємодії сполуки Формули 6-4 з гідразином у придатному розчиннику, такому як 1-бутанол. Сполука Формули 6-5 може бути перетворена на відповідним чином захищену сполуку Формули 6-6, використовуючи методи, описані в даній заявці, або іншими методами, добре відомими фахівцям у даній галузі. 25 28