Антагоністи b2 адренергічного рецептора

Цей винахід стосується нових багатозв’язувальних сполук (агентів), які є агоністами та частковими агоністами b2-адренергічного рецептора, а також фармацевтичних композицій, які включають такі сполуки. Відповідно, багатозв’язувальні сполуки та фармацевтичні композиції за цим винаходом є корисними при лікування та профілактиці респіраторних захворювань, таких як астма, хронічне обструктивне легеневе захворювання та хронічний бронхіт. Вони також корисні при лікуванні пошкоджень нервової системи та передчасних пологів. Усі з вищенаведених публікацій включені сюди як посилання у своїй повноті до тієї самої міри, якби кожна окрема публікація була конкретно та окремо позначена як включена як посилання у своїй повноті. Рецептор є біологічною структурою із одним або багатьма зв'язувальними доменами, який зворотно утворює комплекс із одним або більше лігандами, при чому це утворення комплексу має біологічні наслідки. Рецептори можуть існувати повністю назовні клітини (зовнішньоклітинні рецептори), в межах клітинної мембрани (але маючи ділянки рецептора у зовнішньоклітинному середовищі та цитозолі), або повністю всередині клітині (внутрішньоклітинні рецептори). Вони також можуть функціонувати незалежно від клітини (напр., утворення тромбів). Рецептори в межах клітинної мембрани дозволяють клітині спілкуватися з простором за межами її границь (тобто, передача сигналів), а також функціонувати при транспортуванні молекул та іонів всередину та назовні клітини. Ліганд є партнером зв'язування для конкретного рецептора або родини рецепторів. Ліганд може бути ендогенним лігандом для рецептора, або, в іншому випадку, може бути синтетичним лігандом для рецептора, таким як ліки, потенційні ліки або фармакологічний засіб. Надродина семи трансмембранних протеїнів (7-TMs), які також називають G-протеїн-зв'язані рецептори (GPCRs), являє собою один з найбільших класів мембранно-зв'язувальних рецепторів, які передають зміни, які мають місце зовні клітинних границь, до її середини, викликаючи, за необхідності, клітинну відповідь. Gпротеїни, коли вони активовані, як позитивно, так і негативно впливають на широкий спектр ефекторних систем, які стоять далі за шляхом (напр., іонні канали, протеїнкіназні каскади, транскрипція, трансміграція протеїнів злипання, та подібні). Адренергічні рецептори (АР) є членами G-протеїн зв'язаних рецепторів, які складаються з родини з трьох підтипів рецепторів: b1(A,B,D)b2(A,B,C) та b(1,2,3) [1-5]. Ці рецептори експресуються в тканинах різних систем та органів у ссавців та пропорції a та b рецепторів є тканинно-залежними. Наприклад, тканини бронхіального гладенького м'яза експресують головним чином b2-ΑΡ, тоді як такі тканини кров'яних судин шкіри містять виключно b-ΑΡ субтипи. Було встановлено, що субтип b2-ΑΡ втягнутий у респіраторні захворювання, такі як астма [6], хронічний бронхіт, пошкодження нервової системи та передчасні пологи [8]. Зараз для лікування астми використовують декілька ліків, напр., альбутерол, формотерол, ізопренолол або сальметерол, які мають агоністичні впливи щодо b2-ΑΡ. Однак, ці ліки мають обмежену корисність, так як вони є або неселективними, таким чином викликаючи шкідливі бічні ефекти, такі як тремтіння м'я зів, тахікардія, сильне серцебиття та тривогу [6], або мають коротку тривалість дії та/або довгий час перед початком дії [7]. Відповідно, існує потреба в b2-ceлeктивниx агоністах АР, які є швидкодійними та мають підвищену силу та/або більш тривалий термін дії. Багатозв'язувальні сполуки за даним винаходом задовольняють цю потребу. Цей винахід спрямований на нові багатозв’язувальні сполуки (агенти), які є агоністами або частковими агоністами b2 адренергічного рецептора та таким чином корисні при лікуванні та запобіганні респіраторних захворювань, таких як астма, хронічне обструктивне легеневе захворювання та хронічний бронхіт. Вони також корисні при лікуванні пошкоджень нервової системи та передчасних пологів. Відповідно, в одному зі своїх аспектів цей винахід описує багатозв'язувальну сполуку Формули (І): (L)p(X)q (І) у якій: р являє собою коефіцієнт від 2 до 10; q являє собою коефіцієнт від 1 до 20; X являє собою лінкер; та L являє собою ліганд, у якому: Один з лігандів, L, являє собою сполуку формули (а): у якій: Аr1 та Аr 2 незалежно обирають з групи, яка складається з арилу, гетероарилу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, та гетероциклілу, причому кожен зі згаданих Аr1 та Аr2 замісників необов'язково зв'язує ліганд із лінкером; R1 обирають з групи, яка складається з водню, алкілу та заміщеного алкілу, або R1 являє собою ковалентний зв'язок, який зв'язує ліганд із лінкером; R2 обирають з групи, яка складається з водню, алкілу, аралкілу, ацилу, заміщеного алкілу, циклоалкілу, та заміщеного циклоалкілу або R2 являє собою ковалентний зв'язок, який зв'язує ліганд із лінкером; W являє собою ковалентний зв'язок, який зв'язує групу -NR2- з Аr2, алкілен або заміщений алкілен, причому один або більше атомів вуглецю в згаданій алкіленовій або заміщеній алкіленовій групі необов'язково заміщений замісником, який обирають з групи, яка складається з-NRa- (де Ra являє собою водень, алкіл, ацил, або ковалентний зв'язок, який зв'язує ліганд із лінкером), -О-, -S(O)n (де n являє собою коефіцієнт від 0 до 2), -CO-, -PRb-(де Rb являє собою алкіл), -Р(О)2-, та -О-Р(О)О- та більш того, причому алкіленова або заміщена алкіленова група необов'язково зв'язує ліганд із лінкером за умови, що щонайменше один з Ar1, Ar 2, R1 , R2, або W зв'язує ліганд із лінкером; та Інші ліганди незалежно один від одного являють собою сполуку формули (b): -Q-Ar 3 (b) у якій: Аr3 обирають з групи, яка складається з арилу, гетероарилу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, та гетероциклілу; Q, який зв'язує інший ліганд із лінкером, обирають з групи, яка складається з ковалентного зв'язка, алкілену, та заміщеного алкілену, причому один або більше атомів вуглецю в згаданому алкілені та заміщеному алкілені необов'язково заміщені замісником, який обирають з групи, яка складається з -NRa- (де Ra являє собою водень, алкіл, ацил, або ковалентний зв'язок, який зв'язує ліганд із лінкером), -О-, -S(O)n, (дe n являє собою коефіцієнт від 0 до 2), -CO-, -PR b- (де Rb являє собою алкіл), -Р(О)2-, та -О-Р(О)О-; та Окремі ізомери, суміші ізомерів та їхні фармацевтично прийнятні солі, за умови, що: (і) якщо багатозв'язувальна сполука Формули (І) є сполукою формули: де Аr1 та Аr3 являють собою арил, то W та X обидва не являють собою алкілен, та якщо W являє собою алкілен-О-, то X неявляє собою -О-алкілен; (іі) якщо багатозв'язувальна сполука Формули (І) є сполукою формули: де Аr1 являє собою 4-гідрокси-2-метилфеніл, Аr2 являє собою арил, Аr3 являє собою арил або гетероцикліл, W являє собою етилен, Q являє собою ковалентний зв'язок, R1 являє собою алкіл, то лінкер X не зв'язаний із групою Аr2 через атом кисню; (ііі) якщо багатозв’язувальна сполука Формули (І) є сполукою формули: де Аr1 та Аr 3 являють собою арил, R2 являє собою водень або бензил, W являє собою алкілен, Аr2 являє собою арил або циклоалкіл, Q являє собою ковалентний зв'язок, то X не являє собою -алкілен-О-; та (iv) якщо багатозв'язувальна сполука Формули (І) є сполукою формули: де Аr 1 являє собою 4-бензилокси-3-форміламіно, R2 являє собою аралкіл, W являє собою -СН(СН 3)СН2, Аr та Аr3 являють собою феніл, Q являє собою ковалентний зв'язок, то лінкер X не зв'язаний із групою Аr2 через атом азоту. Більш бажано, кожен лінкер, X, у багатозв'язувальній сполуці Формули (І) незалежно мас формулу: -Xa-Z-(Ya-Z)m-Xaу якій m являє собою коефіцієнт від 0 до 20; Xа у кожному окремому випадку обирають з групи, яка складається з -О-, -S-, -NR-, -С(О)-, -С(О)О-, ОС(О)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, C(S), -C(S)O-, -C(S)NR-, -NRC(S)-, або ковалентного зв'язку, де R має значення, зазначене нижче; Ζ у кожному окремому випадку обирають з групи, яка складається з алкілену, заміщеного алкілену, циклоалкілену, заміщеного циклоалкілену, алкенілену, заміщеного алкенілену, алкінілену, заміщеного алкінілену, циклоалкенілену, заміщеного циклоалкенілену, арилену, гетероарилену, гетероциклену, або ковалентного зв'язку; кожен Ya у кожному окремому випадку обирають з групи, яка складається з -О-, -С(О)-, -ОС(О)-, -С(О)О-, -NR-, -S(O)n-, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)NR'-, -NR'C(S)NR’-, -C(=NR')-NR'-, -NR'-C(=NR'), -OC(O)-NR'-, NR'-C(O)-O-, -N=C(Xa)-NR1-, -NR'-C(Xa)=N-, -P(O)(OR')-O-, -O-P(O)(OR')-, -S(O)nCR'R’’-, -S(O)n-NR'-, -NRS(O)n-, -S-S-, та ковалентний зв'язок; де n являє собою 0, 1 або 2; R, R' та R'' у кожному окремому випадку обирають з групи, яка складається з водню, алкілу, заміщеного алкілу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, алкенілу, заміщеного алкенілу, циклоалкенілу, заміщеного циклоалкенілу, алкінілу, заміщеного алкінілу, арилу, гетероарилу та гетероциклу, та Xа має значення, зазначене вище. Бажано, q є меншим ніж p у багатозв'язувальних сполуках за цим винаходом. Ще в одному з аспекті його складу цей винахід описує фармацевтичну композицію, яка включає фармацевтично прийнятний носій та ефективну кількість багатозв’язувальної сполуки Формули (І): (L)p(X)q (І) у якій: p являє собою коефіцієнт від 2 до 10; q являє собою коефіцієнт від 1 до 20; X являє собою лінкер; та 2 L являє собою ліганд, у якому: Один з лігандів, L, являє собою сполуку формули (а): у якій: Аr1 та Ar 2 незалежно обирають з групи, яка складається з арилу, гетероарилу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, та гетероциклілу, причому кожен зі згаданих Аr1 та Аr2 замісників необов'язково зв'язує ліганд із лінкером; R1 обирають з групи, яка складається з водню, алкілу, та заміщеного алкілу, або R 1 являє собою ковалентний зв'язок, який з в язу є ліганд із лінкером; R2 обирають з групи, яка складається з водню, алкілу, аралкілу, ацилу, заміщеного алкілу, циклоалкілу, та заміщеного циклоалкілу, або R2 являє собою ковалентний зв'язок, який зв'язує ліганд із лінкером; W являє собою ковалентний зв'язок, який зв'язує гр уп у -NR 2- з Аr 2, алкіленом або заміщеним алкіленом, причому один або більше атомів вуглецю в згаданому алкілені та заміщеному алкілені необов'язково заміщений замісником, який обирають з групи, яка складається з -NR*- (де R a являє собою водень, алкіл, ацил, або ковалентний зв'язок, який зв'язує ліганд із лінкером), -О-, -S(O)n (де n являє собою коефіцієнт від 0 до 2), -CO-, -PRb- (де Rb являє собою алкіл), -Р(О)2-, та -О-Р(О)О- та інши х, де згадані алкіленова або заміщена алкіленова група необов'язково зв'язує ліганд із лінкером за умови, що щонайменше один з Аr1, Аr2 , R1 , R2, або W зв'язує ліганд із лінкером; та Інші ліганди незалежно один від одного являють собою сполуку формули (b): -Q-Ar 3 (b) де: Аr3 обирають з групи, яка складається з арилу, гетероарилу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, та гетероцикліл; Q, який зв'язує інший ліганд із лінкером, обирають з групи, яка складається з ковалентного зв'язку, алкіленової, або заміщеної алкіленової групи, причому один або більше атомів вуглецю в згаданій алкіленовій або заміщеній алкіленовій групі необов'язково заміщений замісником, який обирають з групи, яка складається з -NRa- (де Ra являє собою водень, алкіл, ацил, або ковалентний зв'язок, який зв'язує ліганд із лінкером), -О-, -S(O)n- (де n являє собою коефіцієнт від 0 до 2), -CO-, -PRb- (де Rb являє собою алкіл), -Р(О)2-. та -О-Р(О)О-; та Окремі ізомери, суміші ізомерів та їхні фармацевтично прийнятні солі, за умови, що: (і) якщо багатозв'язувальна сполука Формули (І) є сполукою формули: де Аr1 та Аr3 являють собою арил, та W та X обидва не являють собою алкілен, та якщо W являє собою алкілен-О-, то X не являє собою -О-алкілен; (іі) якщо багатозв'язувальна сполука Формули (І) є сполукою формули: де Аr1 являє собою 4-гідрокси-2-метилфеніл, Аr2 являє собою арил, Аr3 являє собою арил або гетероцикліл, W являє собою етилен, Q являє собою ковалентний зв'язок, R1 являє собою алкіл, то лінкер X не зв'язаний із групою Аr2 через атом кисню; (ііі) якщо багатозв'язувальна сполука Формули (І) є сполукою формули: де Аr 1 та Аr 3 являють собою арил, R2 являє собою водень або бензил, W являє собою алкілен, At2 являє собою арил або циклоалкіл, Q являє собою ковалентний зв'язок, то X не являє собою -алкілен-О-; та (іν) якщо багатозв'язувальна сполука Формули (І) є сполукою формули: де Ar 1 являє собою 4-бензилокси-3-форміламіно, R2 являє собою аралкіл, W являє собою -СН(СН 3)СН2, Аr та Аr3 являють собою феніл, Q являє собою ковалентний зв'язок, то лінкер X не зв'язаний із групою Аr2 через атом кисню. Більш бажано, кожен лінкер, X, у багатозв'язувальній сполуці Формули (l) незалежно має формулу: -Xa-Z-(Ya-Z)mXa2 у якій m являє собою коефіцієнт від 0 до 20; Xа у кожному окремому випадку обирають з групи, яка складається з -О-, -S-, -NR-, -С(О)-, -С(О)О-, ОС(О)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, C(S), -C(S)O-, -C(S)NR-, -NRC(S)-, або ковалентний зв'язок, причому R має значення, зазначене нижче; Ζ у кожному окремому випадку обирають з групи, яка складається з алкілену, заміщеного алкілену, циклоалкілену, заміщеного циклоалкілену, алкенілену, заміщеного алкенілену, алкінілену, заміщеного алкінілену, циклоалкенілену, заміщеного циклоалкенілену, .арилену, гетероарилену, гетероциклену, або ковалентного зв'язку; кожен Yа у кожному окремому випадку обирають з групи, яка складається з -О-, -С(О)-, -ОС(О)-, -С(О)О-, -NR-, -S(O)n-, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)NR'-, -NR'C(S)NR'-, -C(=NR')-NR'-, -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-, NR'-С(О)-О-, -N=C(Xa)-NR'-, -NR'-C(Xa)=N-, -P(O)(OR')-O-, -O-P(O)(OR')-, -S(O)nCR'R''-, -S(O)n-NR'-, -NR-S(O)n, -S-S-, та ковалентного зв'язку; де n являє собою 0, 1 або 2; R, R' та R'' у кожному окремому випадку обирають з групи, яка складається з водню, алкілу, заміщеного алкілу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, алкенілу, заміщеного алкенілу, циклоалкенілу, заміщеного циклоалкенілу, алкінілу, заміщеного алкінілу, арилу, гетероарилу та гетероциклу, та X1 має значення, зазначене вище. У ще одному аспекті, цей винахід описує спосіб лікування захворювань, які опосередковуються b2 адренергічним рецептором у ссавців, згаданий спосіб включає прийняття згаданим ссавцем терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка включає фармацевтично прийнятний носій та багатозв'язувальну сполуку Формули (І): (L)p(X)q (І) у якій: p являє собою коефіцієнт від 2 до 10; q являє собою коефіцієнт від 1 до 20; X являє собою лінкер; та L являє собою ліганд, у якому: один з лігандів, L, являє собою сполуку формули (а): у якій: Аr1 та Аr 2 незалежно обирають з групи, яка складається з арилу, гетероарилу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, та гетероциклілу, причому кожен зі згаданих Аr1 та Аr2 замісників необов'язково зв'язує ліганд із лінкером; R1 обирають з групи, яка складається з водню, алкілу, та заміщеного алкілу, або R 1 являє собою ковалентний зв'язок, який зв'язує ліганд із лінкером; R2 обирають з групи, яка складається з водню, алкілу, ар алкілу, ацилу, заміщеного алкілу, циклоалкілу, та заміщеного циклоалкілу, або R2 являє собою ковалентний зв'язок, який зв'язує ліганд із лінкером; W являє собою ковалентний зв'язок, який зв'язує групу -NR2- з Аr2, алкілен або заміщений алкілен, причому один або більше атомів вуглецю в згаданому алкіленовій та заміщеній алкіленовій групі необов'язково заміщений замісником, який обирають з групи, яка складається з -NRa- (де Ra являє собою водень, алкіл, ацил, або ковалентний зв'язок, який зв'язує ліганд із лінкером), -О-, -S(O)n (де n являє собою коефіцієнт від 0 до 2), -CO-, -PRb- (де Rb являє собою алкіл), -Р(О)2-, та -О-Р(О)О- та інші, причому згадана алкіленова або заміщена алкіленова група необов'язково зв'язує ліганд із лінкером за умови, що щонайменше один з Ar1, Ar 2, R1 , R2, або W зв'язує ліганд із лінкером, та Інші ліганди незалежно один від одного являють собою сполуку формули (b): -Q-Ar 3 (b) у якій: Аr31 обирають з групи, яка складається з арилу, гетероарилу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, та гетероциклілу; Q, який зв'язує інший ліганд із лінкером, обирають з групи, яка складається з ковалентного зв'язку, алкілен, та заміщеного алкілену, причому один або більше атомів вуглецю в згаданій алкіленовій та заміщеній алкіленовій групі необов'язково заміщений замісником, який обирають з групи, яка складається з -NRa- (де Ra являє собою водень, алкіл, ацил, або ковалентний зв'язок, який зв'язує ліганд із лінкером), -О-, -S(O)n- (де n являє собою коефіцієнт від 0 до 2), -CO-, -PRb- (де Rb являє собою алкіл), -Р(О)2-, та -О-Р(О)О; та Окремі ізомери, суміші ізомерів та їхні фармацевтично прийнятні солі, за умови, що: (і) якщо багатозв'язувальна сполука Формули (І) є сполукою формули: де Аr1 та Аr3 являють собою арил, то W та X обидва не являють собою алкілен, та якщо W являє собою алкілен-О-, то X не являє собою -О-алкілен; (іі) якщо багатозв'язувальна сполука Формули (І) є сполукою формули: де Ar1 являє собою 4-гідрокси-2-метилфеніл, Аr2 являє собою арил, Аr3 являє собою арил або гетероцикліл, W являє собою етилен, Q являє собою ковалентний зв'язок, R1 являє собою алкіл, то лінкер X не зв'язаний із групою Аr2 через атом кисню; (ііі) якщо багатозв'язувальна сполука Формули (І) є сполукою формули: де Аr1 та Аr 3 являють собою арил, R2 являє собою водень або бензил, W являє собою алкілен, Аr2 являє собою арил або циклоалкіл, Q являє собою ковалентний зв'язок, то X не являє собою -алкілен-О-; та (iv) якщо багатозв'язувальна сполука Формули (І) є сполукою формули: де Аr 1 являє собою 4-бензилокси-3-форміламіно, R2 являє собою аралкіл, W являє собою -СН(СН 3)СН2, Аr та Аr3 являють собою феніл, Q являє собою ковалентний зв'язок, то лінкер X не зв'язаний із групою Аr2 через атом кисню. Більш бажано, кожен лінкер, X, у багатозв'язувальній сполуці Формули (l) незалежно має формулу: -Xa-Z-(Ya-Z)m-Xaу якій m являє собою коефіцієнт від 0 до 20; Xа у кожному окремому випадку обирають з групи, яка складається з -О-, -S-, -NR-, -С(О)-, -С(О)О-, ОС(О)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, C(S), -C(S)O-, -C(S)NR-, -NRC(S)-, або ковалентний зв'язок, причому R має значення, зазначене нижче; Ζ у кожному окремому випадку обирають з групи, яка складається з алкілену, заміщеного алкілену, циклоалкілену, заміщеного циклоалкілену, алкенілену, заміщеного алкенілену, алкінілену, заміщеного алкінілену, циклоалкенілену, заміщеного циклоалкенілену, арилену, гетероарилену, гетероциклену, або ковалентного зв'язку; кожен Ya у кожному окремому випадку обирають з групи, яка складається з -О-, -С(О)-, -ОС(О)-, -С(О)О-, -NR-, -S(O)n-, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)NR'-, -NR'C(S)NR'-, -C(=NR')-NR'·-, -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-, NR'-C(O)-O-, -N=C(Xa)-NR’-, -NR'-C(Xa)=N-, -P(O)(OR')-O-, -O-P(O)(OR')-, -S(O)nCR'R’’-, -S(O)n-NR'-, -NR1S(O)n-, -S-S-, та ковалентний зв'язок; де n являє собою 0, 1 або 2; R, R та R’’ у кожному окремому випадку обирають з групи, яка складається з водню, алкілу, заміщеного алкілу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, алкенілу, заміщеного алкенілу, циклоалкенілу, заміщеного циклоалкенілу, алкінілу, заміщеного алкінілу, арилу, гетероарилу та гетероциклу, та X1 має значення, зазначене вище. Бажано p є меншим ніж q. Ще в одному аспекті цей винахід спрямовано на загальні способи синтезу для генерування великих бібліотек різноманітних багатозв'язувальних сполук, які є кандидатами на наявність багатозв'язувальних властивостей щодо b2-адренергічного рецептора. Бібліотеки різноманітних багатомірних сполук, описані цим винаходом синтезуються за допомогою комбінування лінкера або лінкерів із лігандом або лігандуми, щоби забезпечити бібліотеку багатомірних сполук, у яких лінкер та ліганд кожен мають комплементарні функціональні групи, які дозволяють ковалентне зв'язування. Бібліотеку лінкерів бажано обирають за різними властивостями, такими як валентність, довжина лінкера, геометрія та жорсткість лінкера, гідрофільність або гідрофобність, амфіфільність, кислотність, основність та поляризація. Бібліотеку лігандів бажано обирають із різними точками приєднання на одному ліганді та подібними. Цей винахід також спрямований на бібліотеки різноманітних багатозв'язувальних сполук, які є кандидатами на наявність багатозв'язувальних властивостей щодо b2-адренергічного рецептора. Ці бібліотеки одержують за допомогою способів, описаних вище, та дозволяють швидке та ефективне оцінення того, які молекулярні напруги надають багатозв'язувальні властивості лігандові або класу лігандів, які націлені на рецептор. Відповідно, за одним із аспектів цього способу, цей винахід спрямований на спосіб визначення багатомірних лігандних сполук, які мають багатозв'язувальні властивості щодо b2 адренергічного рецептора, цей спосіб включає: (a) визначення ліганду або суміші лігандів, у якій кожен ліганд містить щонайменше одну хімічно активну функцію; (b) визначення бібліотеки лінкерів, при чому кожен лінкер у згаданій бібліотеці містить щонайменше дві функціональні групи, які мають комплементарну хімічну активність щодо щонайменше однієї з хімічно активних функціональних груп ліганду, (c) одержання багатомірної лігандної сполуки шляхом об'єднання щонайменше двох сте хіометричних еквівалентів ліганду або суміші лігандів, зазначеної в (а) із бібліотекою лінкерів, зазначеною в (b) при умовах, при яких комплементарні функціональні групи реагують з утворенням ковалентного зв'язку між згаданим лінкером та щонайменше двома згаданими лігандуми; та (d) аналіз багатомірних лігандних сполук, одержаних за (с), наведеним вище, з метою ідентифікації багатомірних лігандних сполук, які мають багатозв'язувальні властивості щодо b2-адренергічного рецептора. 2 В іншому з його методичних аспектів, цей винахід спрямований на спосіб ідентифікації багатомірних лігандних сполук, які мають багатозв'язувальні властивості щодо b2 адренергічного рецептора, цей спосіб включає: (a) визначення ліганду або суміші лігандів, у якій кожен ліганд містить щонайменше одну хімічно активну функцію; (b) визначення бібліотеки лінкерів, при чому кожен лінкер у згаданій бібліотеці містить щонайменше дві функціональні групи, які мають комплементарну хімічну активність щодо щонайменше однієї з хімічно активних функціональних груп ліганду; (c) одержання багатомірної лігандної сполуки шляхом об'єднання щонайменше двох сте хіометричних еквівалентів ліганду або суміші лігандів, зазначеної в (а) із бібліотекою лінкерів, зазначеною в (b) при умовах, при яких комплементарні функціональні групи реагують з утворенням ковалентного зв'язку між згаданим лінкером та щонайменше двома згаданими лігандами; та (d) аналіз багатомірних лігандних сполук, одержаних за (с), наведеним вище, з метою ідентифікації багатомірних лігандних сполук, які мають багатозв'язувальні властивості щодо b2-адренергічного рецептора. Одержання бібліотеки багатомірних лігандів досягається шляхом або послідовного або одночасного об'єднання двох або більше стехіометричних еквівалентів лігандів, зазначених в (а) із лінкерами, зазначеними в (b). Послідовне додавання є бажаним, якщо застосовується суміш різних лігандів, щоби бути впевненим в одержанні гетеродимірних або багатомірних сполук. Одночасне додання лігандів має місце, якщо щонайменше частина одержуваних багатомірних сполук є гомобагатомірними сполуками. Протоколи аналізу, про які йдеться в (d) можна проводити на бібліотеці багатомірних лігандних сполук, одержаних у (с), наведеному вище, кожен член бібліотеки виділяють за допомогою препаративної рідинної хроматографії мас-спектрометрії (РХМС). В одному з його складових аспектів, цей винахід спрямований на бібліотеку багатомірних лігандних сполук, які можуть мати багатовалентні властивості щодо b2-адренергічного рецептора, цю бібліотеку одержують за способом, який включає: (a) визначення ліганду або суміші лігандів, у якій кожен ліганд містить щонайменше одну хімічно активну функцію; (b) визначення бібліотеки лінкерів, при чому кожен лінкер у згаданій бібліотеці містить щонайменше дві функціональні групи, які мають комплементарну хімічну активність щодо щонайменше однієї з хімічно активних функціональних груп ліганду; (c) одержання багатомірної лігандної сполуки шляхом об'єднання щонайменше двох сте хіометричних еквівалентів ліганду або суміші лігандів, зазначеної в (а) із бібліотекою лінкерів, зазначеною в (b) при умовах, при яких комплементарні функціональні групи реагують з утворенням ковалентного зв'язку між згаданим лінкером та щонайменше двома згаданими лігандами. В іншому з його складовому аспекті, цей винахід спрямований на бібліотеку багатомірних лігандних сполук, які можуть мати багатовалентні властивості щодо b2-адренергічного рецептора, цю бібліотеку одержують за способом, який включає: (a) визначення ліганду або суміші лігандів, у якій кожен ліганд містить щонайменше одну хімічно активну функцію; (b) визначення бібліотеки лінкерів, при чому кожен лінкер у згаданій бібліотеці містить щонайменше дві функціональні групи, які мають комплементарну хімічну активність щодо щонайменше однієї з хімічно активних функціональних груп ліганду; (c) одержання багатомірної лігандної сполуки шляхом об’єднання щонайменше двох сте хіометричних еквівалентів ліганду або суміші лігандів, зазначеної в (а) із бібліотекою лінкерів, зазначеною в (b) при умовах, при яких комплементарні функціональні групи реагують з утворенням ковалентного зв'язку між згаданим лінкером та щонайменше двома згаданими лігандами. В бажаному втіленні бібліотека лінкерів, які застосовують в будь-якому зі способів або бібліотечних аспектів цього винаходу, обирають з групи, яка містить гнучкі лінкери, жорсткі лінкери, гідрофобні лінкери, гідрофільні лінкери, лінкери різної геометрії, кислотні лінкери, основні лінкери, лінкери з різною поляризацією та амфіфільні лінкери. Наприклад, в одному втіленні, кожен з лінкерів в бібліотеці лінкерів може включати лінкери із різною довжиною ланцюга та/або такі, що мають різні комплементарні хімічно активні групи. Такі довжини лінкерів можуть бажано коливатися від приблизно 2 до 100Ǻ. В іншому бажаному втіленні ліганд або суміш лігандів обирають із наявністю хімічно активної функції на різних сайтах на згаданих лігандах з метою забезпечення спектру орієнтацій згаданого ліганду на згаданих багатомірних лігандних сполуках. Така хімічно активна функція включає, як приклад, карбонові кислоти, галіди карбонових кислот, складні ефіри карбонових кислот, аміни, галіди, ізоціанати, вінілове ненасичення, кетони, альдегіди, тіоли, спирти, ангідриди та їхні попередники. Зрозуміло, звичайно, що хімічно активну функцію на ліганді обирають так, щоби вона була комплементарною до щонайменше однієї з хімічно активних груп на лінкері, таким чином, що між лінкером та лігандом може утворюватися ковалентний зв'язок. В інших втіленнях багатомірна лігандна сполука є гомомірною (тобто, кожен з цих лігандів є однаковим, хоча він може бути приєднаний у різних точках) або гетеродимірним (тобто, щонайменше один з лігандів відрізняється від інших лігандів). Додатково до комбінаторних способів, описаних тут, цей винахід описує інтеративні способи для раціонального оцінення того, які молекулярні напруження надають багатозв'язувальні властивості класу багатомірних сполук або лігандів, які націлені на рецептор. Конкретно, цей аспект способу спрямований на спосіб ідентифікації багатомірних лігандних сполук, які мають багатозв’язувальні властивості щодо b2адренергічного рецептора, цей спосіб включає: (a) одержання першої колекції або повторення багатомірних сполук, яку одержують за допомогою контакту щонайменше двох стехіометричних еквівалентів ліганду або суміші лігандів, які націлені на рецептор, із лінкером або сумішшю лінкерів, причому згаданий ліганд або суміш лігандів включає щонайменше одну хімічно активну функцію, та згаданий лінкер або суміш лінкерів включає щонайменше дві функціональних групи, які мають комплементарну хімічну активність щодо щонайменше однієї з хімічно активних функціональних груп ліганду, причому згадане контактування проводять за умов, при яких комплементарні функціональні групи реагують із утворенням ковалентного зв'язку між згаданим лінкером та щонайменше двома зі згаданих лігандів; (b) аналіз згаданої колекції або повторення багатомірних сполук для перевірення того, чи хоч яканебудь зі згаданих багатомірних сполук має багатозв'язувальні властивості щодо b2-адренергічного рецептора; (c) повторення способів (а) або (b), згаданих вище, поки не знайдеться щонайменше одна багатомірна сполука, яка має багатозв’язувальні властивості щодо b2-адренергічного рецептора; (d) оцінення того, яке молекулярне напруження надавало багатозв’язувальні властивості щодо b2адренергічного рецептора багатомірній сполуці або сполукам, знайденим у першому повторенні, описаному в (а)-(с) ви ще; (е) створення другої колекції або повторення багатомірних сполук, яка є вдосконаленою щодо окремих молекулярних напружень, які надають багатозв'язувальні властивості багатомірній сполуці або сполукам, знайденим у згаданому першому повторенні; (f) оцінення того, яке молекулярне напруження надавало посилені багатозв'язувальні властивості багатомірній сполуці або сполукам, знайденим у др угій колекції або повторенні, описаному в (е) вище; (g) необов'язкове повторення стадій (е) та (f) для подальшого удосконалення щодо згаданих молекулярних напружень. Бажано, стадії (е) та (f) повторюють щонайменше двічі, більш бажано від 2 до 50 разів, а навіть ще більш бажано від 3 до 50 разів, а ще більш бажано щонайменше 5-50 разів. Фіг.1 ілюструє приклади багатозв’язувальних сполук, які включають 2 ліганди, приєднані у різних форматах до лінкера. Фіг.2 ілюструє приклади багатозв'язувальних сполук, які включають 3 ліганди, приєднані у різних форматах до лінкера. Фіг.3 ілюструє приклади багатозв’язувальних сполук, які включають 4 ліганди, приєднані у різних форматах до лінкера. Фіг.4 ілюструє приклади багатозв’язувальних сполук, які включають >4 лігандів, приєднаних у різних форматах до лінкера. Фігури 5-15 ілюструють синтез сполук Формули (І). Визначення Цей винахід спрямований на багатозв'язувальні сполуки, які є агоністами b2-адренергічних рецепторів, фармацевтичні композиції, які містять такі сполуки, та способи лікування захворювань, опосередкованих b2-адренергічним рецептором у ссавців. При обговоренні таких сполук, композицій або способів, наступні терміни мають наступні значення, якщо не зазначене інше. Будь-які незазначені терміни мають значення, визнані в техніці. Термін "алкіл" позначає монорадикал розгалуженого або нерозгалужєного насиченого вуглеводневого ланцюга, який бажано має від 1 до 40 атомів водню, більш бажано від 1 до 10 атомів вуглецю, та навіть більш бажано від 1 до 6 атомів вуглецю. Цей термін представлений, наприклад, групами, таким як метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, iso-бутил, н-гексил, н-децил, тетрадецил, та подібними. Термін "заміщений алкіл" позначає алкільну груп у, як зазначено вище, яка має від 1 до 5 замісників, та бажано від 1 до 3 замісників, які обирають з групи, яка складається з алкокси, заміщеного алкокси, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, циклоалкенілу, заміщеного циклоалкенілу, ацилу, ациламіно, ацилокси, аміно, аміноацилу, аміноацилокси, оксиаміноацилу, азидо, ціано, галогену, гідроксилу, кето, тіокето, карбоксилу, карбоксилалкілу, тіоарилокси, тіогетероарилокси, тіогетероциклоокси, тіолу, тіоалкокси, заміщеного тіоалкокси, арилу, арилокси, гетероарилу, гетероарилокси, гетероциклу, ге тероциклоокси, гідроксиаміно, алкоксиаміно, нітро, -SO-алкілу, -SO-арилу, -SO-гетероарилу, -SО 2-алкілу, -SO 2-арилу, -SO2гетероарилу. Як приклади цього терміну можна навести групи, такі як гідроксиметил, гідроксиетил, гідроксипропіл, 2-аміноетил, 3-амінопропіл, 2-метиламіноетил, 3-диметиламінопропіл, 2-сульфонамідоетил, 2-карбоксиетил, та подібні. Термін "алкілен" позначає дирадикал розгалуженого або нерозгалуженого насиченого вуглеводневого ланцюга, який бажано має від 1 до 40 атомів вуглецю, більш бажано від 1 до 10 атомів вуглецю та навіть більш бажано від 1 до 6 атомів вуглецю. Як приклади цього терміну можна привести групи, такі як метилен (-СН2-), етилен (-СН2СН2-), ізомери пропілену (напр., -СН2СН2СН2- та -СН(СН3)СН2-) та подібні. Термін "заміщений алкілен" позначає алкіленову груп у, як зазначено вище, яка має від 1 до 5 замісників, та бажано від 1 до 3 замісників, які обирають з групи, яка складається з алкокси, заміщеного алкокси, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, циклоалкенілу, заміщеного циклоалкенілу, ацилу, ациламіно, ацилокси, аміно, заміщеного аміно, аміноацилу, аміноацилокси, оксиаміноацилу, азидо, ціано, галогену, гідроксилу, кето, тіокето, карбоксилу, карбоксилалкілу, тіоарилокси, тіогетероарилокси, тіогетероциклоокси, тіолу, тіоалкокси, заміщеного тіоалкокси, арилу, арилокси, гетероарилу, гетероарилокси, гетероциклу, гетероциклоокси, гідроксиаміно, алкоксиаміно, нітро, -SO-алкілу, -SO-заміщеного алкілу, -SO-арилу, SOгетероарилу, -SO2-алкілу, -SO2-заміщеного алкілу, -SO2-арилу та -SO2-гетероарилу. Додатково, такі заміщені алкіленові групи включають такі, де 2 замісники на алкілененовій групі злиті з утворенням однієї або більше циклоалкільної, заміщеної циклоалкільної, циклоалкенільної, заміщеної циклоалкенільної, арильної, гетероциклічної або гетероарильної груп, які злиті з алкіленовою групою. Бажано, такі злиті групи містять від 1 до 3 злитих кільцевих структур. Термін "алкарил" або "аралкіл" позначає групи: -алкілен-арил та -заміщений алкілен-арил, де алкілен, заміщений алкілен та арил мають вказані тут значення. Прикладами таких алкарильних груп є бензил, фенетил та подібні. Термін "гетероаралкіл" позначає групи: -алкілен-гетероарил та -заміщений алкілен-гетероарил, де алкілен, заміщений алкілен та гетероарил мають вказані тут значення. Прикладами таких алкарильних груп є піридин-3-ілметил, піридин-3-ілметилокси, та подібні. Термін "алкокси" позначає групи алкіл-О-, алкеніл-О-, циклоалкіл-О-, циклоалкеніл-О-, та алкініл-О-, де алкіл, алкеніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, та алкініл мають вказані тут значення. Бажаними алкокси групами є алкіл-О-, та вони включають, як приклади, метокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси, н-бутокси, тертбутокси, втор-бутоксн, н-пентокси, н-гексокси, 1,2-диметилбутокси, та подібні. Термін "заміщений алкокси" позначає групи: заміщений алкіл-О-, заміщений алкеніл-О-, заміщений циклоалкіл-О-, заміщений циклоалкеніл-О-, та заміщений алкініл-О-, причому заміщений алкіл, заміщений алкеніл, заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкеніл та заміщений алкініл мають вказані тут значення. Термін "алкеніл" позначає монорадикал розгалуженої або нерозгалуженої ненасиченої вуглеводневої групи, яка бажано має від 2 до 40 атомів вуглецю, більш бажано від 2 до 10 атомів вуглецю та навіть більш бажано від 2 до 6 атомів вуглецю та має щонайменше 1, та бажано від 1-6 сайтів вінілової ненасиченості. Бажані алкенільні групи включають етеніл (-СН=СН2), н-пропеніл (-СН2СН=СН2), ізо-пропеніл (-С(СН3)=СН2), та подібні. Термін "заміщений алкеніл" позначає алкенільну груп у, як зазначено вище, яка має від 1 до 5 замісників, та бажано від 1 до 3 замісників, які обирають з групи, яка складається з алкокси, заміщеного алкокси, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, циклоалкенілу, заміщеного циклоалкенілу, ацилу, ациламіно, ацилокси, аміно, заміщеного аміно, аміноацилу, аміноацилокси, оксиаміноацилу, азидо, ціано, галогену, гідроксилу, кето, тіокето, карбоксилу, карбоксилалкілу, тіоарилокси, тіогетероарилокси, тіогетероциклоокси, тіолу, тіоалкокси, заміщеного тіоалкокси, арилу, арилокси, гетероарилу, гетероарилокси, гетероциклу, гетероциклоокси, гідроксиаміно, алкоксиаміно, нітро, -SO-алкілу, -SO-заміщеного алкілу, -SO-арилу, -SOгетероарилу, -SO2-алкілу, -SO2-заміщеного алкілу, -SO 2-арилу та -SO2-гетероарилу. Термін "алкенілен" позначає дирадикал розгалуженої або нерозгалуженої ненасиченої вуглеводневої групи, яка бажано має від 2 до 40 атомів вуглецю, більш бажано від 2 до 10 атомів вуглецю та навіть більш бажано від 2 до 6 атомів вуглецю, та яка має 1, та бажано від 1-6 сайтів вінілового ненасичення. Як приклади цього терміну можну привести групи, такі як етенілен (-СН=СН -), ізомери пропенілену (напр., СН2СН=СН- або -С(СН3)=СН-), та подібні. Термін "заміщений алкенілен" позначає алкеніленову груп у, як зазначено вище, яка має від 1 до 5 замісників, та бажано від 1 до 3 замісників, які обирають з групи, яка складається з алкокси, заміщеного алкокси, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, циклоалкенілу, заміщеного циклоалкенілу, ацилу, ациламіно, ацилокси, аміно. заміщеного аміно, аміноацилу, аміноацилокси, оксиаміноацилу, азидо, ціано, галогену, гідроксилу, кето, тіокето, карбоксилу, карбоксилалкілу, тіоарилокси, тіогетероарилокси, тіогетероциклоокси, тіолу, тіоалкокси, заміщеного тіоалкокси, арилу, арилокси, гетероарилу, тетероарилокси, гетероциклу, гетероциклоокси, гідроксиаміно, алкоксиаміно, нітро, -SO-алкілу, -SO-заміщеного алкілу, -SO-арилу, -SOгетероарилу, -SO2-алкілу, -SO2-заміщений алкілу, -SO2-арилу та -SO2-гетероарилу. Додатково, такі заміщені алкеніленові групи включають такі, де 2 замісники на алкеніленовій групі злиті з утворенням однієї або більше циклоалкільної, заміщеної циклоалкільної, циклоалкенільної, заміщеної циклоалкенільної, арильної, гетероциклічної або гетероарильної груп, злитих з алкеніленовою групою. Термін "алкініл" позначає монорадикал ненасиченого вуглеводня, який бажано має від 2 до 40 атомів вуглецю, більш бажано від 2 до 20 атомів вуглецю та навіть більш бажано від 2 до 6 атомів вуглецю та який має щонайменше 1 та бажано від 1-6 ацетиленового (потрійний зв'язок) ненасичення. Бажані алкінільні групи включають етиніл (-СºСН), пропаргіл (-СН2С=СН), та подібні. Термін "заміщений алкініл" позначає алкінільну груп у, як зазначено вище, яка має від 1 до 5 замісників, та бажано від 1 до 3 замісників, які обирають з групи, яка складається з алкокси, заміщеного алкокси, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, циклоалкенілу, заміщеного циклоалкенілу, ацилу, ациламіно, ацилокси, аміно, заміщеного аміно, аміноацилу, аміноацилокси, оксиаміноацилу, азидо, ціано, галогену, гідроксилу, кето, тіокето, карбоксилу, карбоксилалкілу, тіоарилокси, тіогетероарилокси, тіогетероциклоокси, тіолу, тіоалкокси, заміщеного тіоалкокси, арилу, арилокси, гетероарилу, гетероарилокси, гетероциклу, гетероциклоокси, гідроксиаміно, алкоксиаміно, нітро, -SO-алкілу, -SO-заміщеного алкілу, -SO-арилу, -SOгетероарилу, -SO2-алкілу, -SO2-заміщеного алкілу, -SO 2-арилу, та -SO 2-гетероарилу. Термін "алкінілен" позначає дирадикал ненасиченого вуглеводня, який бажано має від 2 до 40 атомів вуглецю, більш бажано від 2 до 10 атомів вуглецю та навіть більш бажано від 2 до 6 атомів вуглецю та який має щонайменше 1 та бажано від 1-6 ацетиленового (потрійний зв'язок) ненасичення. Бажані алкініленові групи включають етинілен (-ОС-), пропаргілен (-CH2СºC-), та подібні. Термін "заміщений алкінілен" позначає алкініленову гр уп у, як зазначено вище, яка має від 1 до 5 замісників, та бажано від 1 до 3 замісників, які обирають з групи, яка складається з алкокси, заміщеного алкокси, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, циклоалкенілу, заміщеного циклоалкенілу, ацилу, ациламіно, ацилокси, аміно, заміщеного аміно, аміноацилу, аміноацилокси, оксиаміноацилу, азидо, ціано, галогену, гідроксилу, кето, тіокето, карбоксилу, карбоксилалкілу, тіоарилокси, тіогетероарилокси, тіогетероциклоокси, тіолу, тіоалкокси, заміщеного тіоалкокси, арилу, арилокси, гетероарилу, гетероарилокси, гетероциклу, гетероциклоокси, гідроксиаміно, алкоксиаміно, нітро, -SO-алкілу, -SO-заміщеного алкілу, -SO-арилу, -SOгетероарилу, -SO2-алкілу, -SO2-заміщеного алкілу, -SO 2-арилу та -SO2-гетероарилу. Термін "ацил" позначає групи: НС(О)-, алкіл-С(О)-, заміщений алкіл-С(О)-, циклоалкіл-С(О)-, заміщений циклоалкіл-С(О)-, циклоалкеніл-С(О)-, заміщений циклоалкеніл-С(О)-, арил-С(О)-, гетероарил-С(О)- та гетероцикл-С(О)-, причому алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл, заміщений циклоалкеніл, арил, гетероарил, та гетероцикл мають вказані тут значення. Термін "ациламіно" або "амінокарбоніл" позначає групу -C(O)NRR, у якій кожен R незалежно являє собою водневу, алкільну, заміщену алкільну, арильну, гетероарильну, гетероциклічну або, якщо обидві R групи сполучені із утворенням гетероциклічної групи (напр., морфоліно), причому алкіл, заміщений алкіл, арил, гетероарил, та гетероцикл мають вказані тут значення. Термін "сульфоніламіно" позначає групу -NRSО2R a, де R являє собою водень, алкіл, заміщений алкіл, аралкіл, або гетероаралкіл, та Ra являє собою алкіл, заміщений алкіл, аміно, або заміщений аміно, причому алкіл, заміщений алкіл, аралкіл, гетероаралкіл та заміщений аміно мають вказані тут значення. Термін "аміноацил" позначає групу -NRC(O)R, у якій кожен R незалежно являє собою водень, алкіл, заміщений алкіл, арил, гетероарил, або гетероцикл, причому алкіл, заміщений алкіл, арил, гетероарил, та гетероцикл мають вказані тут значення. Термін "аміноацилокси" або "алкоксикарбоніламіно" позначає групу: -NRC(O)OR, у якій кожен R незалежно являє собою водень, алкіл, заміщений алкіл, арил, гетероарил, або гетероцикл, причому алкіл, заміщений алкіл, арил, гетероарил, та гетероцикл мають вказані тут значення. Термін "ацилокси" позначає групи: алкіл-С(О)О-, заміщений алкіл-С(О)О-, циклоалкіл-С(О)О-, заміщений циклоалкіл-С(О)О, арил-С(О)О-, гетероарил-С(О)О-, та гетероцикл-С(О)О-, причому алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, арил, гетероарил, та гетероцикл мають вказані тут значення. Термін "арил" позначає ненасичену ароматичну карбоциклічну груп у, яка має від 6 до 20 атомів вуглецю, яка має одне кільце (напр., феніл) або багато конденсованих (злитих) кілець (напр., нафтил або антрил). Арильна група може необов'язково бути злитою із гетероциклічною або циклоалкільною групою. Бажані арили включають феніл, нафтил та подібні. Якщо інше не обмежено визначенням арильного замісника, такі арильні групи можуть необов'язково бути заміщені від 1 до 5 замісниками, бажано від 1 до 3 замісниками, які обирають з групи, яка складається з ацилокси, гідрокси, тіолу, ацилу, алкілу, алкокси, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, заміщеного алкілу, заміщеного алкокси, заміщеного алкенілу, заміщеного алкінілу, замішеного циклоалкілу, заміщеного циклоалкенілу, аміно, заміщеного аміно, аміноацилу, ациламіно, алкарилу, арилу, арилокси, азидо, карбоксилу, карбоксилалкілу, ціано, гало, нітро, гетероарилу, гетероарилокси, гетероциклу, гетероциклоокси, аміноацилокси, оксиациламіно, тіоалкокси, заміщеного тіоалкокси, тіоарилокси, тіогетероарилокси, -SO-алкілу, -SO-заміщеного алкілу, -SO-арилу, -SOгетероарилу, -SO2-алкілу, -SO 2-заміщеного алкілу, -SO2-арилу, -SO2-гетероарилу та тригалометилу. Бажані арильні замісники включають алкіл, алкокси, гало, ціано, нітро, тригалометил, та тіоалкокси. Термін "арилокси" позначає групу арил-О-, причому арильна група має значення, зазначене вище, включаючи необов'язково заміщені арильні групи, які також вказані вище. Термін " арилен " позначає дирадикал, який походить з арилу (включаючи заміщений арил), як зазначено вище, та представлений прикладами: 1,2-фенілен, 1,3-фенілен, 1,4-фенілен, 1,2-нафтилен та подібні. Термін "аміно" позначає групу -NH2. Термін "заміщений аміно" позначає групу -NRR, у якій кожен R обирають незалежно з групи, яка складається з водню, алкілу, заміщеного алкілу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, алкенілу, заміщеного алкенілу, циклоалкенілу, заміщеного циклоалкенілу, алкінілу, заміщеного алкінілу, арилу, гетероарилу, та гетероциклу, беручи до уваги, що обидва R' не являють собою водень. Термін "карбоксиалкіл" або "алкоксикарбоніл" позначає групи: "-С(О)О-алкіл", "-С(О)О-заміщений алкіл", "-С(О)О-циклоалкіл", "-С(О)О-заміщений циклоалкіл", "-С(О)О-алкеніл", "-С(О)О-заміщений алкеніл", "С(О)О-алкініл" та "-С(О)О-заміщений алкініл", причому алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл та заміщений алкініл мають вказані тут значення. Термін "циклоалкіл" позначає циклічні алкільні групи з від 3 до 20 атомів вуглецю, які мають одиничне циклічне кільце або багато конденсованих кілець, згадана циклоалкільна група може необов'язково бути злитою з арильною або гетероарильною групою. Такі циклоалкільні групи включають, як приклад, однокільцеві структури, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклооктил, та подібні, або багато кільцеві структури, такі як адамантаніл, та подібні. Термін "заміщений циклоалкіл" позначає циклоалкільні групи, які мають від 1 до 5 замісників, та бажано від 1 до 3 замісників, які обирають з групи, яка складається з алкокси, заміщеного алкокси, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, циклоалкенілу, заміщеного циклоалкенілу, ацилу, ациламіно, ацилокси, аміно, заміщеного аміно, аміноацилу, аміноацилокси, оксиаміноацилу, азидо, ціано, галогену, гідроксилу, кето, тіокето, карбоксилу, карбоксилалкілу, тіоарилокси, тіогетероарилокси, тіогетероциклоокси, тіолу, тіоалкокси, заміщеного тіоалкокси, арилу, арилокси, гетероарилу, гетероарилокси, гетероциклу, ге тероциклоокси, гідроксиаміно, алкоксиаміно, нітро, -SO-алкілу, -SO-заміщеного алкілу, -SO-арилу, -SO-гетероарилу, -SO2алкілу, -SO2-заміщеного алкілу, -SO 2-арилу та -SO2-гетероарилу. Термін "циклоалкеніл" позначає циклічні алкенільні групи з від 4 до 20 атомів вуглецю, які мають одиничне циклічне кільце та щонайменше одну точку внутрішньої ненасиченості. Приклади придатних циклоалкенільних груп включають, наприклад, циклобут-2-еніл, циклопент-3-еніл, циклоокт-3-еніл, та подібні. Термін "заміщений циклоалкеніл" позначає циклоалкенільні групи які мають від 1 до 5 замісників, та бажано від 1 до 3 замісників, які обирають з групи, яка складається з алкокси, заміщеного алкокси, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, циклоалкенілу, заміщеного циклоалкенілу, ацилу, ациламіно, ацилокси, аміно, заміщеного аміно, аміноацилу, аміноацилокси, оксиаміноацилу, азидо, ціано, галогену, гідроксилу, кето, тіокето, карбоксилу, карбоксилалкілу, тіоарилокси, тіогетероарилокси, тіогетероциклоокси, тіолу, тіоалкокси, заміщеного тіоалкокси, арилу, арилокси, гетероарилу, гетероарилокси, гетероциклу, гетероциклоокси, гідроксиаміно, алкоксиаміно, нітро, -SO-алкілу, -SO-заміщеного алкілу, -SO-арилу, -SOгетєроарилу, -SO 2-алкілу, -SO 2-заміщеного алкілу, -SO2-арилу та -SO 2-гетероарилу. Термін "гало" або "галоген" позначає фторо, хлоро, бромо та йодо. Термін "гетероарил" позначає ароматичну групу з від 1 до 15 атомів вуглецю та від 1 до 4 гетероатомами, які обирають з кисню, азоту та сірки в межах щонайменше одного кільця (якщо є більше одного кільця). Гетероарильне кільце може необов'язково бути злитим з циклоалкільним або гетероциклільним кільцем. Якщо інше не обмежено визначенням для гетероарильного замісника, такі гетероарильні групи можуть бути необов'язково заміщені від 1 до 5 замісниками, бажано від 1 до 3 замісниками, які обирають з групи, яка складається з ацилокси, гідрокси, тіолу, ацилу, алкілу, алкокси, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, заміщеного алкілу, заміщеного алкокси, заміщеного алкенілу, заміщеного алкінілу, заміщеного циклоалкілу, заміщеного циклоалкенілу, аміно, заміщеного аміно, аміноацилу, ациламіно, алкарилу, арилу, арилокси, азидо, карбоксилу, карбоксилалкілу, ціано, гало, нітро, гетероарилу, гетероарилокси, гетероциклу, гетероциклоокси, аміноацилокси, оксиациламіно, тіоалкокси, заміщеного тіоалкокси, тіоарилокси, тіогетероарилокси, -SO-алкілу, -SO-заміщеного алкілу, -SO-арилу, -SOгетероарилу, -SO2-алкілу, -SO 2-заміщеного алкілу, -SO2-арилу, -SO2-гетероарилу та тригалометилу. Бажані арильні замісники включають алкіл, алкокси, гало, ціано, нітро, тригалометил, та тіоалкокси. Такі гетероарильні групи можуть мати одне кільце (напр., піридил або фурил) або багато конденсованих кілець (напр., індолізиніл або бензотієніл). Бажані гетероарили включають піридил, піроліл та фурил. Термін "гетероарилокси" позначає групу ге тероарил-О-. Термін " гетероарилен " позначає дирадикальну групу, яка є похідним гетероарилу (включаючи заміщений гетероарил), як зазначено вище, та представлена, наприклад, групами 2,6-піридилен, 2,4піридилен, 1,2-квінолінілен, 1,8-квінолінілен, 1,4-бензофуранілен, 2,5-піридинілен, 2,5-індоленіл, та подібними. Термін "циклоалкілен" позначає дирадикальну групу, яка є похідним циклоалкілу, як зазначено вище, та представлена, наприклад, групами 1,6-циклогексилен, 1,3-циклопентилен, та подібними. Термін "заміщений циклоалкілен" позначає дирадикальну груп у, яка є похідним заміщеного циклоалкілу, як зазначено вище. Термін "циклоалкенілен" позначає дирадикальну гр упу, яка є похідним циклоалкілу, як зазначено вище. Термін "заміщений циклоалкенілен" позначає дирадикальну груп у, яка є похідним заміщеного циклоалкенілу, як зазначено вище. Термін "гетероцикл" або "гетероцикліл" або позначає монорадикальну насичену або ненасичену гр упу, яка має одне кільце або багато конденсованих кілець, від 1 до 40 атомів вуглецю та від 1 до 10 гетероатомів, бажано від 1 до 4 гетероатомів, які обирають з азоту, сірки фосфору та/або кисню в межах кільця, та більше того, в ній один, два або три кільцевих атомів вуглецю можуть необов'язково бути заміщені карбонільною групою (тобто, кетогрупою). Якщо інше не обмежено визначенням для гетероциклічного замісника, такі гетероциклічні групи можуть бути необов'язково заміщені від 1 до 5, та бажано від 1 до 3 замісниками, які обирають з групи, яка складається з алкокси, заміщеного алкокси, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, циклоалкенілу, заміщеного циклоалкенілу, ацилу, ациламіно, ацилокси, аміно, заміщеного аміно, аміноацилу, аміноацилокси, оксиаміноацилу, азидо, ціано, галоген, гідроксилу, кето, тіокето, карбоксилу, карбоксилалкілу, тіоарилокси, тіогетероарилокси, тіогетероциклоокси, тіолу, тіоалкокси, заміщеного тіоалкокси, арилу, арилокси, гетероарилу, гетероарилокси, гетероциклу, гетероциклоокси, гідроксиаміно, алкоксиаміно, нітро, -SO-алкілу, -SO-заміщеного алкілу, -SO-арилу, -SOгетероарилу, -SO2-алкілу, -SO 2-заміщеного алкілу, -SO 2-apuny та -SO2-гетероарилу. Такі гетероциклічні групи можуть мати одне кільце або багато конденсованих кілець. Бажані гетероцикли включають морфоліно, пілеридиніл, та подібні. Приклади гетероарилів та гетероциклів включають, але не обмежуються ними, пірол, тіофен, фуран, імідазол, піразол, піридин, піразин, пірімідин, піридазин, індолізин, ізоіндол, індол, індазол, пурин, квінолізин, ізоквінолін, квінолін, фталазин, нафтилпіридин, квіноксалін, квіназолін, цінолін, птеридин, карбазол, карболін, фенантридин, акридин, фенантролін, ізотіазол, феназин, ізоксазол, феноксазин, фенотіазин, імідазолідин, імідазолін, піролідин, піперидин, піперазин, індолін, морфолін, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофен, та подібні, а також N-алкокси-азотвмісні гетероцикли. Термін "гетероциклоокси" позначає групу гетероцикл-О-. Термін "тіогетероциклоокси" позначає групу гетероцикл-S-. Термін "гетероциклен" позначає дирадикальну групу, утворену з гетероциклу, як зазначено тут, та представлена прикладами 2,6-морфоліно, 2,5-морфоліно та подібними. Термін "оксиациламіно" або "амінокарбонілокси" позначає групу -OC(O)NRR, де кожен R незалежно являє собою водень, алкіл, заміщений алкіл, арил, гетероарил, або гетероцикл, причому алкіл, заміщений алкіл, арил, гетероарил та гетероцикл мають вказані тут значення. Термін "cпipo-приєднана циклоалкільна група" позначає циклоалкільну груп у, яка приєднана до іншого кільця через один вуглцевий атом, спільний для обох кілець. Термін "тіол" позначає групу -SH. Термін "тіоалкокси" або "алкілтіо" позначає групу -S-алкіл. Термін "заміщений тіоалкокси" позначає групу -S-заміщений алкіл. Термін "тіоарилокси" позначає групу арил-S-, причому арильна група має значення, як зазначено вище, включаючи необов'язково заміщені арильні групи, також зазначені вище. Термін "тіогетероарилокси" позначає групу гетероарил-S-, причому гетероарильна група має значення, як зазначено вище, включаючи необов'язково заміщені арильні групи, також зазначені вище. Щодо будь-якої з вищенаведених груп, які містять один або більше замісників, зрозуміло, звичайно, що такі групи не містять жодного заміщення або малюнків заміщення, які стерично неможливі та/або синтетично нездійсненні. Додатково, сполуки за цим винаходом включають усі стереохімічні ізомери, які постають зі заміщення цих сполук. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" позначає солі, які зберігають біологічну ефективність і властивості багатозв’язувальних сполук за цим винаходом, та які не є біологічно або іншим чином небажаними. У багатьох випадках сполуки за даним винаходом здатні утворювати кислотні та/або основні солі в силу присутності аміно та/або карбоксильних груп та груп, які до них подібні. Фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі можна одержувати з неорганічних та органічних основ. Солі, які походять з неорганічних основ, включають, лише як приклад, солі натрію, калію, літію, аміаку, кальцію та магнію. Солі, які походять з органічних основ, включають, але не обмежуються ними, солі первинних, вторинних або третинних амінів, такі як алкіл аміни, діалкіл аміни, триалкіл аміни, заміщені алкіл аміни, ди(заміщений алкіл)аміни, три(заміщений алкіл) аміни, алкеніл аміни, діалкеніл аміни, триалкеніл аміни, заміщені алкеніламіни, ди(заміщений алкеніл) аміни, три(заміщений алкеніл) аміни, циклоалкіл аміни, ди(циклоалкіл) аміни, три(циклоалкіл) аміни, заміщені циклоалкіл аміни, дизаміщені циклоалкіл аміни, тризаміщені циклоалкіл аміни, циклоалкеніл аміни, ди(циклоалкеніл) аміни, три(циклоалкеніл) аміни, заміщені циклоалкеніл аміни, дизаміщені циклоалкеніл аміни, тризаміщені циклоалкеніл аміни, арил аміни, диарил аміни, триарил аміни, гетероарил аміни, дигетероарил аміни, тригетероарил аміни, гетероциклічні аміни, дигетероциклічні аміни, тригетероциклічні аміни, змішані ди- та три-аміни, причому щонайменше два зі замісників на аміні є різними та обираються з групи, яка складається з алкілу, заміщеного алкілу, алкенілу, заміщеного алкенілу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, циклоалкенілу, заміщеного циклоалкенілу, арилу, гетероарилу, гетероциклу, та подібних. Також включені аміни, у яких два або три замісники, разом із азотом аміногрупи, утворюють гетероциклічну або гетероарильну гр упу. Приклади придатних амінів включають, лише як приклад, ізопропіламін, триметил амін, діетил амін, три(ізопропіл)амін, три(н-пропіл) амін, етаноламін, 2-диметиламіноетанол, трометамін, лізин, аргінин, гістидин, кофеїн, прокаїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, N-алкілглюкаміни, теобромін, пурини, піперазин, піперидин, морфолін, N-етилпіперидин, та подібні. Також слід розуміти, що інші похідні карбонових кислот могли би бути корисними у практиці за цим винаходом, наприклад, аміди карбонових кислот, включаючи карбоксаміди, карбоксаміди нижчих алкілів, карбоксаміди діалкілів, та подібні. Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі можна одержувати з органічних та неорганічних кислот. Солі, які походять з неорганічних кислот, включають соляну кислоту, бромисто-водневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту та подібні. Солі, які походять з органічних кислот включають оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, пуривову кислоту, оксалілову кислоту, яблуневу кислоту, малонову кислоту, сукцинову кислоту, малеїнову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, цинамінову кислоту, манделову кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, n-толуолсульфонову кислоту, саліцилову кислоту, на фтойну кислоту, 2гідроксинафтойну кислоту та подібні. Термін "фармацевтично-прийнятний катіон" стосується катіону фармацевтично прийнятної солі. Термін "бібліотека" стосується щонайменше 3, бажано від 10 2 до 109, та більш бажано від 102 до 104 багатомірних сполук. Бажано, ці сполуки одержують як множину сполук в одному розчині або реакційній суміші, якій дозволяє легкий синтез цих сполук. В одному втіленні бібліотека багатомірних сполук може бути безпосереднью проаналізована на багатозв'язувальні властивості. В іншому втіленні кожен член бібліотеки багатомірних сполук спочатку виділяють та, необов'язково визначають. Цей член потім аналізують на наявність багатозв’язувальних властивостей. Термін "колекція" стосується набору багатомірних сполук, які одержують або послідовно, або одночасно (напр., комбінаторно). Колекція включає щонайменше 2 члени; бажано від 2 до 109 членів, та ще більш бажано від 10 до 104 членів. Термін "багатомірна сполука" стосується сполук, які включають від 2 до 10 лігандів, ковалентно приєднаних через щонайменше один лінкер, ці сполуки можуть мати або не мати багатозв'язувальні властивості (як визначено тут). Термін "псевдогалід" стосується функціональних груп, які реагують в реакціях заміщення у спосіб, подібний до галогену. Такі функціональні групи включають, як приклад, мезильну, тозильну, азидо та ціано групи. Термін "захисна група" або "блокувальна група" позначає будь-яку груп у, яка, при приєднанні до однієї або більше гідроксильних, тіольних, аміно або касбоксильних груп сполук (включаючи їхні проміжні продукти) запобігає реакціям, які відбуваються на цих групах, та ці захисні групи можна видалити за допомогою звичайних хімічних або ензиматичних стадій для відтворення гідроксильної, тіольної, аміно або карбоксильної груп [Див., T.W. Greene та P.G.H. Wuts, "Protecti ve Groups in Organic Synthesis", 2 ге Вид.]. Конкретна блокувальна група, яка видаляється, не є критичною та бажані гідроксилблокувальні групи, які видаляються, включають традиційні замісники, такі як аліл, бензил, ацетил, хлороацетил, тіобензил, бензилідин, фенацил, т-бутил-ди фенілсиліл та будь-яку іншу гр уп у, яку можна хімічно інтродукувати на гідроксильну функцію та пізніше селективно видалити або хімічними, або ензиматичними способами у м'яких умовах, які є сумісними із природою продукту. Бажані тіолблокувальні групи, які видаляють, включають дисульфідні групи, ацильні групи, бензильні групи та подібні. Бажані аміноблокувальні групи, які видаляють, включають традиційні замісники, такі як тбутилоксикарбоніл (t-BOC), бензилоксикарбоніл (CBZ), фторенілметоксикарбоніл (FMOC), алілоксикарбоніл (ALOC), та подібні, які можна видаляти у звичайних умовах, сумісних із природою продукта. Бажані карбоксилзахисні групи включають складні ефіри, такі як метил, етил, пропіл, m-бутил, інші, які можна видалити при м'яких умовах, сумісних із природою продукта. Термін "необов'язковий" або необов'язково означає, що описана далі подія, обставина або замісник може мати місце або може не мати місце, та що опис включає приклади, де згадана подія або обставина має місце, та приклади, де вона не має місця. Термін "ліганд" або "ліганди" у значенні, використаному тут, позначає сполуку, яка є партнером зв'язування для b2-адренергічного рецептора та приєднується до нього комплементарно. Бажаними лігандами є такі, які або є агоністами b2-адренергічного рецептора, або його частковими агоністами, або антагоністами. Конкретна ділянка або ділянки ліганду, яка(які) розпізнається(ються) рецептором позначена як "домен ліганда". Ліганд може також бути здатним зв'язуватися із рецептором сам по собі, або може вимагати присутності одного або більше не-лігандних компонентів для зв'язування (напр., Са+ , Mg+2 або молекула води потрібні для зв'язування ліганду із різними ліганд-зв'язувальними сайтами). Приклади лігандів, які застосовують в цьому винаході, описані тут. Фахівець оцінить, що ділянки структури ліганду, які не є важливими для молекулярно розпізнавальної та зв’язувальної активності можна істотно варіювати, заміняти або заміщувати неспорідненими структурами (наприклад, допоміжними групами, як визначено нижче) та, у деяких випадках, повністю уп ускати, на спричиняючи вплив на зв'язувальну взаємодію. Основною вимогою для ліганду є те, що він має домен ліганду, як зазначено вище. Зрозуміло, що термін ліганд не обмежується сполуками, про які відомо, що вони використовуються для зв'язування b2адренергічного рецептора (напр., відомі ліки). Фахівці зрозуміють, що термін ліганд можна рівним чином застосовувати до молекули, яка звичайно не пов'язана зі зв'язувальними властивостями щодо b2адренергічного рецептора. Додатково, слід зазначити, що ліганди, які проявляють маргінальну активність або не мають корисної активності у вигляді мономерів, можуть бути високоефективними як багатовалентні сполуки завдяки вигодам, властивим багатовалентності. Термін "ліганд" або "ліганди" у використовуваному тут значенні передбачає включення до нього рацемічних форм лігандів, а також окремих енантіомерів та діастереомерів та їхніх нерацемічних сумішей. Термін "багатозв'язувальна сполука або агент" стосується сполуки, якій властива багатовалентність. Як це визначено нижче, та яка має 2-10 лігандів, ковалентно зв'язаних із одним або більше лінкерами. В усі х випадках, кожен ліганд та лінкер у багатозв'язувальній сполуці обирають незалежно, таким чином, що багатозв’язувальна сполука включає як симетричні сполуки (тобто, де кожен ліганд, а також лінкер є однаковими), так і асиментричні сполуки (тобто, до щонайменше один з лігандів відрізняється від іншого(их) ліганду(ів) та /або щонайменше один лінкер відрізняється від іншого(их) лінкера(ів)) Багатозв'язувальні сполуки забезпечують біологічний та/або терапевтичний ефект, більший ніж у сукупності незв'язаних лігандів, еквівалентних до них, які зроблені придатними для зв'язування. Слід сказати, що біологічний та/або терапевтичний ефект лігандів, приєднаних до багатозв'язувальної сполуки є більшим, ніж такий, який досягається тією ж самою кількістю незв'язаних лігандів, які зроблені придатними для зв'язування з ліганд-зв'язувальними сайтами (рецепторами). Фраза "підвищений біологічний або терапевтичний ефект" включає, наприклад: підвищену афінність, підвищену селективність щодо мішені, підвищену специфічність щодо мішені, підвищену силу, підвищен у ефективність, знижену токсичність, покращену тривалість активності або дії, підвищену здатність вбивати клітини, такі як грибкові патогени, клітини раку, інші, зменшені бічні ефекти, підвищений терапевтичний коефіцієнт, підвищену біодоступність, покращену фармакокінетику, покращений спектр активності, та подібні. Багатозв'язувальні сполуки за цим винаходом будуть проявляти щонайменше один, а бажано більше одного з вищезгаданих ефектів. Термін "одновалентність" у значенні, застосованому тут, стосується однієї зв'язувальної взаємодії між одним лігандом, як зазначено тут, та одним ліганд=зв'язувальним сайтом , як зазначено тут. Необхідно відмітити, що сполука, яка має багато копій ліганду (або лігандів) проявляє одновалентність тоді, коли лише один ліганд взаємодіє із ліганд-зв'язувальним сайтом. Приклади одновалентних взаємодій зображені нижче. Термін "багатовалентність" у значенні, використаному тут, стосується конкурентного зв'язування від 2 до 10 зв'язаних лігандів (які можуть бути однаковими або різними) та двох або більше відповідних рецепторів (ліганд-зв'язувальні сайти), які можуть бути однаковими або різними. Наприклад, два ліганди, зв'язані через лінкер, які конкурентно зв'язуються із двома лігандзв'язувальними сайтами, будуть вважатися як бівалентність; три ліганди, зв'язані таким чином, будуть прикладом тривалентності. Приклад тривалентного зв'язування, який ілюструє порівняння багатозв'язувальної сполуки, яка несе три ліганди, та моновалентну зв'язувальну взаємодію, показаний нижче: Слід розуміти, що не всі сполуки, які містять багато копій ліганду, приєднаного до лінкера або до лінкерів, обов'язково проявляє явище багатовалентності, тобто, що біологічний та/або терапевтичний ефект багатозв'язувального агента є більшим ніж сума сукупності незв'язаних лігандів, які зроблені доступними для зв'язування із ліганд-зв'язувальним сайтом (рецептором). Для того, щоби багатовалентність мала місце, ліганди, які з'єднані лінкером або лінкерами, мають бути представленими на їхні х ліганд-зв'язувальних сайтах лінкером(ами) конкретним чином, щоби привести до бажаного результату орієнтування лігандів, і таким чином привести до події багатозв'язування. Більше того, багатозв'язувальна сполука за даним винаходом може складатися з лігандів, які усі є агоністами b2-адренергічного рецептора, його частковими агоністами, або може складатися з лігандів, які обирають з агоністів та антагоністів b2-адренергічного рецептора, за умови, що багатозв'язувальна сполука проявляє загальну агоністичну або частково агоністичну активність щодо b2-адренергічного рецептора. Багатозв'язувальна сполука, яка проявляє частково агоністичну активність на адреноцепторах може мати переваги над сполукою, яка проявляє повний агонізм. Частковий агонізм може приводити до зниження швидкості десенситизації рецептора, рецикла рецептора, або експресії рецептора в тканинах ссавців. Це може приводити до підвищених терапевтичних переваг від використання такого агоніста порівняно до сполуки, яка веде себе як повний агоніст, при хронічному лікування патологічних станів або захворювань. Багатозв’язуюча сполука може додатково, або окремо, діяти як тканинно-селективний частковий агоніст. Наприклад, багатозв’язувальна сполука із активністю агоніста щодо b2-адренорецептора може проявляти повну максимальну відповідь у розслабленні клітин гладеньких м’язів у бронхіальній тканині, але проявляти часткову максимальну відповідь на агонізм адреноцептора в серцевій тканині. Таким чином, багатозв'язувальна сполука, яка є тканинно-селективним частковим агоністом, може забезпечувати менше випадків небажаних бічних ефектів, таких як позитивний хронотропізм та підвищення у хвилинному серцевому викиді. Термін "сила" стосується мінімальної концентрації, при якій ліганд здатний досягати бажаного біологічного або терапевтичного ефекта. Сила ліганду зазвичай пропорційна до його афінності до його ліганд-зв'язувального сайта. У деяких випадках, сила може бути нелінійно пов'язана із афінністю. При порівнянні сили двох ліків, напр., багатозв'язувального агента та сукупності його незв'язаних лігандів, крива доза-відповідь кожного з них визначається при однакових експериментальних умовах (напр., при аналізі in vitro або in vivo, на відповідній тваринній моделі, такій як пацієнт-людина). Відкриття, що багатозв’язувальний агент дає еквівалентний біологічний або терапевтичний ефект при більш низькій концентрації, ніж сукупний незв'язаний ліганд, є показником підвищеної сили. Термін "селективність" або "специфічність" є мірою вподобань зв'язування ліганду із різними лігандзв'язувальними сайтами (рецепторами). Селективність ліганду щодо його цільового ліганд-зв'язувального сайта відносно іншого ліганд-зв'язувального сайта надана у вигляді співвідношення відповідних значень Kd (тобто, констант дисоціації для кожного комплекса ліганд-рецептор) або, у випадках, якщо біологічний ефект спостерігається нижче Kd, співвідношення відповідних ЕС 50 (тобто, концентрацій, які дають 50% максимальної відповіді для взаємодії ліганду із двома різними ліганд-зв'язувальними сайтами (рецепторами)). Термін "ліганд-зв'язувальний сайт" позначає сайт в-адренергічного рецептора, який розпізнає домен ліганду та забезпечує партнера зв'язування для ліганду. Ліганд-зв'язувальний сайт може бути визначений мономірними або багатомірними структурами. Ця взаємодія може бути здатна створювати унікальний біологічний ефект, наприклад, агонізм, антагонізм та модуляторні ефекти, або може підтримувати біологічну подію, яка вже відбувається, та подібне. Необхідно визнати, що ліганд-зв'язувальні сайти рецептора, які беруть участь у біологічних взаємодіях багатовалентного зв'язування, обмежені до різних ступенів їхніми внутрішньо- та між-молекулярними об'єднаннями. Наприклад, ліганд-зв'язувальні сайти можуть бути ковалентно приєднані до однієї структури, нековалентно поєднані в багатомірній структурі, вставлені до мембранної або полімірної матриці, і так далі, і таким чином мати меншу трансляційну або обертову свободу, ніж якби такі саме структури були присутні у вигляді мономерів у розчині. Терміни "агонізм", "частковий агонізм" та антагонізм" добре відомі в те хніці. Термін "модуляторний ефект" стосується здатності ліганду змінювати активність агоніста або антагоніста за допомогою зв'язування із ліганд-зв'язувальним сайтом. Термін "інертний органічний розчинник" або "інертний розчинник" позначає розчинник, який є інертним за умов реакції, яка описана у зв'язку із ним, включаючи, лише як приклад, бензол, толуол, ацетонітрил, тетрагідрофуран, диметилформамід, хлороформ, метиленхлорид, діетиловий ефір, етилацетат, ацетон, метилетилкетон, метанол, етанол, пропанол, ізопропанол, m-бутанол, діоксан, піридин та подібні. Якщо не вказане протилежне, розчинники, які використовуються у реакціях, описаних тут, є інертними розчинниками. Термін "лікування" стосується будь-якого лікування патологічного стану у ссавця, зокрема у людини, та включає: (і) запобігання випадкам патологічного стану у об'єкта, який може бути схильним до стану, але йому ще не поставлений діагноз про цей стан, та, відповідно, лікування полягає у профілактичному лікуванні хворобливого стану; (іі) інгібування патологічного стану, тобто, з упинення його розвитку; (ііі) зняття патологічного стану, тобто, викликання регресії патологічного стану; або (iv) зняття станів, які опосередкуються патологічним станом. Термін "патологічний стан, який регулюється обробленням лігандом" покриває усі хворобливі стани (тобто патологічні стани), які загально признані в галузі техніки як такі, що ефективно лікуються лігандом для b2-адренергічного рецептора взагалі, та таких хворобливих станів, які були знайдені як такі, що ефективно лікуються конкретною багатозв'язувальною сполукою за нашим винаходом. Такі хворобливі стани включають, лише як приклад, лікування ссавця, ураженого астмою, хронічним бронхітом, хронічним обструктивним легеневим захворюванням та подібними. Термін "терапевтично ефективна кількість" позначає кількість сполуки, якої достатньо для впливу на лікування, як зазначено вище, при прийнятті ссавцем у випадку потреби у такому лікуванні. Терапевтично ефективна кількість буде варіюватися, залежно від об'єкта та хворобливих станів, які лікуються, ваги та віку об'єкта, складності хворобливого стану, способу прийому та подібного, що швидко може визначити особа, яка є звичайною мірою досвідченою в даній галузі те хніки. Термін "лінкер", який позначається, де необхідно, символом "X", стосується групи або груп, яка ковалентно приєднує від 2 до 10 лігандів (як зазначено вище) у спосіб, який забезпечує сполуку, здатну до багатовалентності. Серед інших рис, лінкер є ліганд-орієнтовною сукупністю, яка дозволяє приєднання до нього щонайменше двох копій ліганду (які можуть бути однаковими або різними). Додатково, лінкер може бути або хіральною або ахіральною молекулою. У деяких випадках лінкер може бути ковалентним зв'язком, який приєднує ліганд таким чином, який дає змогу існуванню сполуки, здатної до багатовалентності. Додатково, у деяких випадках, лінкер може бути біологічно активним. Термін "лінкер" не розповсюджується, однак, на тверді інертні основи, такі як кульки, часточки скла, волокна та подібні. Але зрозуміло, що сполуки за цим винаходом можуть бути приєднані до твердої основи, якщо є таке бажання. Наприклад, таке приєднання до твердих основ можна здійснювати для використання при процесах розділення та очищення та при подібних застосуваннях. Міра, до якої реалізується багатовалентне зв'язування, залежить від ефективності, із якою лінкер або лінкери, які приєднують ліганди, представляє ці ліганди на впорядкування доступних ліганд-зв'язувальних сайтів. За межами представлення цих лігандів для багатовалентних взаємодій із ліганд-зв'язувальними сайтами, лінкер або лінкери просторово змушують здійснення цих взаємодій в межах вимірів, визначених лінкером або лінкерами. Таким чином, структурні характеристики лінкера (валентність, геометрія, орієнтація, розмір, рухомість, хімічний склад, інші) є характеристиками багатозв'язувальних агентів, які відіграють важливу роль у визначенні їхніх активностей. Лінкери, використовувані в цьому винаході, обирають таким чином, щоби дозволити багатовалентне зв'язування лігандів із ліганд-зв'язувальними сайтами b20адренергічного рецептора, причому такі сайти розташовані всередині, як всередині, так і на периферії структури рецептора, або на її проміжній позиції. Репрезентатирні сполуки Формули (І): І. Репрезентативні багатозв'язувальні сполуки Формули (І) у яких p являє собою 2, q являє собою 1, Аr 1 являє собою 4-гідрокси-3-гідроксиметилфеніл, Аr2 являє собою 1,4-фенілен, R1 та R2 являють собою водень, X, W, Q, та Аr3 мають значення, зазначені у Таблиці А, наведеній нижче, являють собою: Таблиця А № Стереохім. W Спол. при *С 1А (RS) -(СН2)22А (RS) -(СН2)23А (RS) -(СН2)24А (US) -(СН2)2 X -Q-Ar 3 (**=стереохім.) зв'язок зв'язок зв'язок зв'язок -NH-CH2-** СН(ОН)феніл** = (S) -NH-CH2-** СН(ОН)феніл ** = (R) -NH-CH2-** СН(ОН)феніл** = (RS) -NH-CH2-** СН(ОН)-(4-гідрокси-3-гідроксиметил)феніл** = (RS) -(СН2)3-О-(CH2)6-NH-CH2-** CH(OH)-(4-гідрокси-3гідроксиетил)феніл** = (RS) -NH-CH2-** СН(ОН)-(4-гідрокси-3-гідрокси-метил)феніл** = (RS) -NH-CH2-** СН(ОН)феніл** = (S) -NH-CH2-** СН(ОН)феніл** = (R) -О-(СН2)б -О-[4-(3-гідроксипропіл)]-феніл -O-(CH2)-** CH(OH)-(CH 2)-NH-CH2-** СН(ОН>(4-гідрокси-3гідроксиметил)феніл ** = (RS) -NH-CH2-** СН(ОН)-О-нафт-1-іл** = (RS) 5A (RS) -(CH2)6O зв'язок 6A (RS) -CH2 зв'язок 7A 8A 9A (R) (R) (RS) зв'язок зв'язок зв'язок 10A (RS) 11А (RS) -(CH2)2-(CH2)2-(CH2)6-O-(CH2)3 -CH2*CH(OH)CH2-O-*=(RS) -(CH2)2 зв'язок зв'язок II. Репрезентативні багатозв'язувальні сполуки Формули (І), у яких p являє собою 2, q являє собою 1, Аr1 являє собою 4-гідрокси-3-гідроксиметилфеніл, Аr2 являє собою 1,4-фенілен, R1 та R2 являють собою водень, X, W, Q, та Аr3, мають значення, зазначені в Таблиці В, наведеній нижче, являють собою: Таблиця В № Стереохім. Спол. при *С W 1B (RS) зв'язок 2B (RS) зв'язок 3В (RS) -(CH2)6-O(СН2)3 4В (RS) -(СН2)6-O(СН2)3 SB (RS) -(СН2)2 X -О-(р-С6Н4)-NH-СН2-** СН(ОН)-** = (RS) -O-О-(СН2)10-О-(p-Сб Н4)-(СН2)3-О(CH2)6-NH-СН2-** СН(ОН)-** = (RS) стереохім. -О-(СН2)б -О-(р-С6Н4)-(СН2)3-О(CH2)5-NH-CH2-** СН(ОН)-** = (RS) стереохім. -О-(СН2)4 Q -Ar3 зв'язок 4-гідрокси-3-гідроксиметилфеніл зв'язок 4-амінофеніл зв'язок 4-гідрокси-3-гідроксиметилфеніл зв'язок 4-гідрокси-3-гідроксиметилфеніл зв'язок феніл III. Репрезентативні багатозв'язувальні сполуки Формули (І), у якій p являє собою 2, q являє собою 1, Аr1 являє собою 4-гідрокси-3-гідроксиметилфеніл, R1 та R2 являють собою водень, Аr3 являє собою (4гідрокси-3-гідроксиметил)феніл, X, W, Q, та Аr7 мають значення, зазначені в Таблиці С, наведеній нижче, являють собою: Таблиця С № Спол. 1С 2С 3C 4С 5С Стереохім. при *С (RS) (RS) (RS) (RS) (RS) W зв'язок -СН2-(СН2)3зв'язок зв'язок Аr2 X зв'язок зв'язок зв'язок зв'язок зв'язок транс-1,4-циклогексан 1,3-циклогексан 1,4-піперазин p-метан 1,2-фенілен Q -NH-CH2-** СН(ОН)-** - (RS) -CH2-NH-CH2-** СН(ОН)-** = (RS) -(CH2)3-NH-CH2-** CH(OH)-** = (RS) -NH-CH2-** СН(ОН)-** = (RS) -CH2-NH-CH2-** СН(ОН)-** = (RS) IV. Репрезентативні сполуки Формули (І), у якій p являє собою 2, q являє собою 1, Аr1 та Аr 3 являють собою 4-гідрокси-3-гідроксиметилфеніл, R1 та R2 являють собою водень, Q являє собою зв'язок, та W, Аr 2, та X мають значення, зазначені в Таблиці D, наведеній нижче, являють собою: Таблиця D № Спол. 1D Стереохім. при *С (RS) Аr2 W зв'язок 1,4-циклогексан X -(СН2)-(р-С6Н10)-NH-СН2-** СН(ОН)-** = (RS) стереохім. V. Репрезентативні сполуки Формули (І), у якій ρ являє собою 2, q являє собою 1, R1 та R2 являють собою водень, W являє собою -(СН2)2-, Аr2 являє собою 1,4-фенілен, -Q-Ar3, являє собою [2-гідрокси-2феніл]етиламіно, X являє собою зв'язок та Аr1 має значення, зазначене нижче, показані у Таблиці Е, наведеній нижче: Таблиця Е № Спол. 1E 2Е 3Е 4Е 5Е 6Е 7Е 8Е 9Е 10Е 11E 12E 13E Ar1 феніл феніл феніл 4-аміно-3,5-дихлорофеніл 4-аміно-3,5-дихлорофеніл 4-аміно-3,5-дихлорофеніл 4-аміно-3,5-дихлорофеніл 4-аміно-3,5-дихлорофеніл 3-форміл-аміно-4-гідроксифеніл 3-форміл-аміно-4-гідроксифеніл 3-форміл-аміно-4-гідроксифеніл 3-форміл-аміно-4-гідроксифеніл 3-форміл-аміно-4-гідроксифеніл VI. Різні сполуки: Стереохім. при *С (RS) (R) (R) (RS) (R) (S) (R) (S) (RS) (R) (S) (R) (S) Стереохім. при **C (RS) (S) (R) (RS) (R) (S) (S) (R) (RS) (R) (S) (S) (R) Хоча у Короткому описі винаходу встановлене найширше визначення цього винаходу, деякі конкретні сполуки Формули (1) є бажаними. (А) Бажана група являє собою багатозв'язувальну сполуку Формули (II): де *С має RS, R, або S стереохімію; В межах групи (А) більш бажаною групою сполук є така, у якій: (і) Аr1 являє собою арил, більш бажано Аr1 являє собою фенільне кільце формули (с): у якій: R4 являє собою водень, алкіл, гало, або алкокси, бажано, водень, метил, фторо, хлоро, або метокси; R5 являє собою водень, гідрокси, гало, гало, аміно, або -NHSO2Ra, де Ra являє собою алкіл, бажано, водень, гідрокси, фторо, хлоро, аміно, або - NHSO2CH3; та R6 являє собою водень, гало, гідрокси, алкокси, заміщений алкіл, сульфоніламіно, аміноацил, або ациламіно; бажано, водень, хлоро, фторо, гідрокси, метокси, гідроксиметил, -CH2SO2CH3, -NHSO2CH3, NHCHO, -CONH2, або -NHCONH 2; (іі) Ar1 являє собою гетероарил, більш бажано Аr1 являє собою 2,8-дигідроксиквінолін-5-іл або 3бромоізоксазол-5-іл; або (ііі) Аr1 являє собою гетероцикліл, більш бажано Аr1 являє собою гетероцикліл, злитий із арильним кільцем, найбільш бажано 6-фторохроман-2-іл; W являє собою зв'язок, який зв'язує групу -NR2- із Аr2, алкіленову, або заміщену алкіленову груп у, у якій один або більше атомів вуглецю в алкіленовій та заміщеній алкіленовій групі необов'язково замінений -О-, бажано ковалентний зв'язок, метилен, етилен, пропілен, -(СН2)6-О-(СН2)3-, -(СН2)6-О-, або СН2СН(ОН)СН2О-; та Аr2 являє собою феніл, у якому групи W та X приєднані у положеннях 1,2-, 1,3-, та 1,4-фенільного кільця; циклогексил, необов'язково заміщений метилом та у якому групи W та X приєднані у положеннях 1,3- та 1,4-циклогексильного кільця; або піперазин, у якому гр упи W та X приєднані у положеннях 1,4піперазинового кільця, бажано 1,4-фенілен. В межах вищенаведених більш бажаних груп, ще більш бажані групи сполук є такими, у яких: (a) X являє собою -О-, -О-алкілен, -О-(арилен)-NН-(заміщений алкілен)-, -О-(алкілен)-О-(арилен) (алкілен)-О-(алкілен)-NH-(заміщений алкілен)-, -О-(алкілен)-О-(арилен)-, або -(алкілен)-(циклоалкілен)-NН(заміщений алкілен)-, бажано -О-(СН2)4-; -СН2-(1,4-циклогексил)-NH-СН2-СН(ОН)-; -О-(1,4-фенілен)-NН-СН2СН(ОН)-; -О-(CH2)10-O-(1,4-фенілен)-(CH2)3-О-(CH2)6-NH-CH2-CH(OH)-; -O-(CH2)6-O-(1,4-фенілен)-(СН2)3О(cН2)6-NH-СН2-СН(ОН)-; або -О-(СН2)6-О-(1,4-фенілен)-, та Q являє собою ковалентний зв'язок; або (b) X являє собою зв'язок; та Q являє собою заміщену алкіленову гр упу, причому один або більше атомів вуглецю в згаданій заміщеній алкіленовій групі необов'язково замінений гетероатомом, який обирають з групи, яка складається з -NR5- (де R5 являє собою водень, алкіл, або ацил) та -О-, бажано -NH-CH2-**CH(OH)-; -NH-CH2-**CH(OH)СН2-О-; -NH-**CH(CH 2OH)-; -CH2-NH-CH2-**CH(OH)-; -C(CH3)2-NH-CH2-**CH(OH)-; -(CH 2)3-NH-CH2-**CH(OH)-; -(CH2)3-O-(CH2)6-NH-CH2-**CH(OH)-; -(CH 2)2-NH-CH2-**CH(OH)-; -O-(CH 2)-**CH(OH)-CH 2-NH-CH2-**CH(OH)-; або -NH-CH2-**CH(OH)-CH 2-O-; більш бажано -NH-CH2-**CH(OH)-; -NH-**CH(CH2OH)-; -(CH2)3-O-(CH2)6-NHCH2-**CH(OH)-; або -NH-CH 2-**CH(OH)-CH2-O- (де ** являє собою RS, R або S стереохімію), найбільш бажано бажано -NH-**CH(CH2OH)-, де ** являє собою RS, R або S стереохімію. В межах вищенаведених бажаних, більш бажаних груп сполук, особливо бажаною групою сполук є така, у якій: (і) Аr3 є таким саме, як і Аr1, як зазначено в бажаних втіленнях (А)(і)-(ііі), наведених вище. Інша особливо бажана група сполук є такою, у якій: (іі) Аr3 являє собою фенільне кільце формули (d): у якій: R7 являє собою водень, алкіл, алкеніл, заміщений алкіл, гало, алкокси, заміщений алкокси, гідрокси, аміноацил, або гетероарил, бажано водень, метил, пропен-2-іл, фторо, хлоро, метокси, -ОСН2СO2Ме, ОСОМ(СН3) 2, гідрокси, -CH2CONH2, -NHCOCH3, -NHCHO, імідазол-1-іл, або 1-метил-4трифторометилімідазол-2-іл; та R8 являє собою водень, гало, алкокси, заміщений алкокси, або ациламіно, бажано водень, фторо, хлоро, метокси, -ОСН2СО2Ме, -ОСОN(СН3)2, -NHCHO, або -CONH 2. (ііі) Ще одна особливо бажана група сполук є такою, у якій: Аr3 являє собою нафтил, піридил, бензімідазол-1-іл, індоліл, 2-ціаноіндоліл, карбазоліл, 4-метилінданіл, 5-(СН3СО2СН2О-)-1,2,3,4-тетрагідронафтил, 1Н-2-оксоіндол, 2,3,4-тригідротіанафтален, 4-гідрокси-2бензотіазолінон, або 4-оксо-2,3-дигідротіанафтален. В межах вищезазначених бажаних, більш бажаних та особливо бажаних груп, ще більш бажаною групою є така, у якій: Аr1 являє собою феніл, 4-гідроксифеніл, 3,4-дигідроксифеніл, 3,4-дихлорофеніл, 3,5-дигідроксифеніл, 2хлоро-3,4-дигідроксифеніл, 2-фторо-3,4-дигідроксифеніл, 2-хлоро-3,5-дигідроксифеніл, 2-фторо-3,5дигідроксифеніл, 4-гідрокси-3-метоксифеніл, 4-гідрокси-3-гідроксиметилфеніл, 4-гідрокси-3-(НСONН-)феніл, 4-гідрокси-3-(ΝΗ2СΟ-)феніл, 3-хлорофеніл, 2,5-диметоксифеніл, 4-(СН3SО2NH-)-феніл, 4-гідрокси-3(СН3SО2СН2-)феніл, 4-гідрокси-3-(СН3SО2NН-)феніл, 4-гідрокси-3-(NH2СОNН-)феніл, 3,5-дихлоро-4амінофеніл, бажано 4-гідрокси-3-гідроксиметилфеніл, 4-гідрокси-3-(НСОNН-)феніл, 3,5-дихлоро-4-амінофеніл, або найбільш бажано 4-гідрокси-3-(НСОNН-)феніл або 3,5-дихлоро-4-амінофеніл; та Аr3 являє собою: бажано, феніл або 4-гідрокси-3-гідроксиметилфеніл, більш бажано феніл. Ще однією бажаною групою сполук Формули (І) є: 1. Сполука формули: у якій: Аr1 обирають з групи, яка складається з 4-аміно-3,5-дихлорофенілу та 3-форміламіно-4-гідроксифенілу; та стереохімія на *С та **С являє собою (RS) та (RS); (R) та (R); (S) та (S); (R) та (S); або (S) та (R); а також їхні фармацевтично прийнятні солі. В межах цієї групи більш бажана сполука є такою, у якій Аr1 являє собою 4-аміно-3,5-дихлорофеніл, та стереохімія на *С являє собою (RS) та стереохімія на **С являє собою (RS), або стереохімія на *С являє собою (R) та стереохімія на **С являє собою (R), або стереохімія на *С являє собою (S) та стереохімія на **С являє собою (S) або стереохімія на *С являє собою (R) та стереохімія на **С являє собою (S) або стереохімія на *С являє собою (S) та стереохімія на **С являє собою (R). В межах цієї групи ще однією більш бажаною сполукою є така, у якій Аr1 являє собою 3-форміламіно-4гідроксифеніл, та стереохімія на *С являє собою (RS) та стереохімія на **С являє собою (RS) або стереохімія на *С являє собою (R) та стереохімія на **С являє собою (R) або стереохімія на *С являє собою (S) та стереохімія на **С являє собою (S) або стереохімія на *С являє собою (R) та стереохімія на **С являє собою (S) або стереохімія на *С являє собою (S) та стереохімія на **С являє собою (R). Загальна схема синтеза Сполуки за цим винаходом можна одержати за способами, описаними у схемах реакцій, показаних нижче. Вихідні матеріали та реактиви, які використовують при одержанні цих сполук, доступні від комерційних постачальників, таких як Aldrich Chemical Co., (Мілвокі, Вісконсин, США), Bachern (Torrance, Каліфорнія, США), Emka-Chemie, або Sigma (Сент-Луїс, Міссурі, США) або одержують за способами, відомими фа хівцям, за техніками, описаними у посиланнях, таких як Eieser and Fseser's Reagents for Organic Synthesis, Томи 1-15 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds Томи 1-5 та додатковий (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Томи 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Ad vanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4-те видання), та Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Вихідні матеріали та проміжні продукти реакції можна виділяти та очищувати при бажанні, використовуючи традиційні методики, включаючи, але не обмежуючись ними, фільтрацію, дистиляцію, кристалізацію, хроматографію та подібні. Такі матеріали можна охарактеризувати, використовуючи традиційні засоби, включаючи фізичні контакти та спектральні дані. Більше того, буде оцінено, що та, де задають типові або бажані умови оброблення (напр., реакційні температури, часи, мольні співвідношення реагентів, розчинники, тиски, т.п.), інші умови оброблення також можна використовувати, якщо не вказане інше. Оптимальні умови реакції можуть варіюватися при використанні конкретних реагентів або розчинника, але такі умови можуть бути визначені фахівцем за допомогою звичайних способів оптимізації. Додатково, як це буде очевидно фахівцеві, можуть бути необхідними традиційні захисні групи, щоби запобігати небажаній реакції деяких функціональних груп. Вибір придатної захисної групи для конкретної функціональної групи, а також придатних умов для захисту та депротекції, добре відомий у галузі техніки Наприклад, численні захисні групи та їхнє введення та видалення описані у Т. W. Greene та G. М. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Друге видання, Wiley, New York, 1991, та у перелічених там посиланнях. Ці схеми є лише ілюстративними для деяких способів, якими можна синтезувати сполуки за винаходом, та можна запропонувати фа хівцеві здійснювати, опираючись на цей опис, різноманітні модифікації до цих схем. Одержання сполуки формули (І) Загалом, багатозв'язувальну сполуку Формули (І), де р являє собою 2 та q являє собою 1, можна одержувати, як показано та описано на Схемах A-D, наведених нижче. Багатозв'язувальну сполуку Формули (І), де р являє собою 2 та q являє собою 1, можна одержувати, приєднуючи ковалентно ліганди, L, причому щонайменше один з лігандів обирають зі сполуки формули (а), як описано в Короткому описі винаходу, до лінкера, X, як показано на схемі А, наведеній нижче. За способом (а) багатозв'язувальну сполуку Формули (І), де р являє собою 2 та q являє собою 1, одержують за одну стадію, приєднуючи ковалентно ліганди, L, до лінкера, X, причому FG 1 та FG 2 являють собою функціональну гр упу, таку як гало, аміно, гідрокси, тіо, альдегід, кетон, карбокси, карбоксипохідні, такі як галід кислоти, складний ефір, амідо та подібні. Цей спосіб є бажаний для одержання сполук Формули (І), у яких ліганди однакові. За способом (b) сполуки Формули (І), де p являє собою 2 та q являє собою 1, одержують постадійно, приєднуючи ковалентно ліганд, L, до лінкера, X, причому FG 1 та FG 2 являють собою функціональну груп у, як зазначено вище, та FG 2PG являє собою захищену функціональну групу, із одержання проміжного продукта формули (II). Депротекція другої функціональної групи на ліганді, за якою слідує реакція із лігандом L2, який може бути однаковим, або відрізнятися від ліганду L1, потім дає сполуку Формули (І). Цей спосіб придатний для одержання сполук Формули (І), у яких ліганди не однакові. Ліганди ковалентно приєднують до лінкера, використовуючи традиційні хімічні методики, одержуючи ковалентний зв'язок ліганду з лінкером. Реакційні хімії, які ведуть до такого зв'язування, добре відому в техніці та включають використання комплементарних функціональних груп на лінкері та ліганді, як показано в Таблиці l, наведеній нижче. Таблиця І Репрезентативні хімії компліментарного зв'язування Перша реактивна група карбоксил сульфонілгалід гідроксил гідроксил амін амін амін гідроксил амін Друга реактивна група амін амін алкіл/арилгалід ізоціанат епоксид алкіл/арилгалід ізоціанат карбоксил альдегід Зв'язування амід сульфонамід простий ефір уретан b-гідроксіамін алкіламін сечовина складний ефір амін Реакція між карбоновою кислотою або лінкера, або ліганду та первинного або вторинного аміну ліганду або лінкера в присутності придатних добре відомих активаторних агентів, таких як дициклогексилкарбодиімід, веде до утворення амідного зв'язку, який ковалентно зв'язує ліганд із лінкером; реакція між аміногрупою або лінкера або ліганду та сульфоніл галідом ліганду або лінкера в присутності основи, такої як триетиламін., піридин та подібні, веде до утворення сульфонамідного зв'язку, який ковалентно зв'язує ліганд із лінкером; та реакція між спиртовою або фенольною групою або лінкера або ліганду та алкілом або арилгалідом ліганду або лінкера в присутності основи, такої як триетиламін, піридин та подібні, веде до утворення складноефірного зв'язка, який ковалентно зв'язує ліганд із лінкером. Багатозв'язувальну сполуку Формули (І), де p являє собою 2 q являє собою 1, другий ліганд Аr3 є таким саме, як і Аr1, X являє собою зв'язок, та Q являє собою 2-гідроксиетиламіно групу, та ліганди зв'язані через груп у Аr2 , можна одержувати з похідного арил гліоксалу формули 1, як показано на схемі, наведеній нижче. Конденсація похідного ацетофенону формули 1 із діаміном формули 2 в ефірному розчині, такому як тетрагідрофуран, дає імін формули 3. Відновлення іміну придатним відновником, таким як диборан, дає сполуку Формули (І). Придатними розчинниками для реакції є тетрагідрофуран та подібні. Сполуку 1, де Аr1 являє собою феніл одержують, нагріваючи ацетофенон у 48% бромоводневій кислоті в диметилсульфоксиді. Сполуки формули 1 можна одержати за способами, добре відомими в техніці. Наприклад, a,aдигідрокси-4-гідрокси-3-метоксикарбонілацетофенон можна одержати, нагріваючи метиловий ефір 5ацетилсаліцилової кислоти у 48% бромоводневій кислоті. В альтернативному варіанті, багатозв'язувальну сполуку Формули (І), де р являє собою 2, q являє собою 1, другий ліганд Аr3 є таким саме, як і Аr1, X являє собою зв'язок, та Q являє собою 2гідроксиетиламіно групу, та ліганди зв'язані через групу Аг2 , можна одержувати з арилепоксиду формули 4, як показано на Схемі С, наведеній нижче. Сполуку Формули (І) можна одержувати реакцією епоксиду формули 4 з діаміном формули 2. Епоксиди 4 є або комерційно доступними, або їх можна одержувати за способами, описаними у Kierstead, R.W. та ін. J. Med. Chem. 26, 1561-1569, (1983) або Hett, R. та ін. Tet. Lett.35, 9345-9348 (1994). Інший спосіб одержання багатозв'язувальної сполуки Формули (І), де p являє собою 2, q являє собою 1, другий ліганд Аr3 є таким саме, як і Аr1, X являє собою зв'язок, та Q являє собою 2-гідроксиетиламіно групу, та ліганди зв'язані через групу Аr 2, також можна одержувати з похідного ацетофенону формули 5, як показано на Схемі D, наведеній нижче. Бромування похідного ацетонітрилу формули 5 бромом у галогенованому органічному розчиннику, такому як хлороформ, дає похідне a-бромоацетофенону формули 6. Оброблення 6 азидом натрію, за яким слідує відновлення одержаного азиду 7 придатним відновним агентом, таким, як алюмінієвий гідрид літію, дає похідне етаноламіну формули 8. Конденсація двох еквівалентів 8 із діальдегідною сполукою формули 9 дає амін формули 10, який переводять у сполуку Формули (І), як описано на Схемі А, наведеній вище. Інший спосіб одержання багатозв'язувальної сполуки Формули (І), де p являє собою 2, q являє собою 1, Аr1 та Аr 3 є різними, X являє собою зв'язок, та Q являє собою 2-гідроксиетиламіно групу, та ліганди зв'язані через групу Аr2 , можна одержувати, як показано на Схемі Е, наведеній нижче. Конденсація діаміну формули 11 (де PG1 та PG2 є придатними амінозахисними групами, які можна селективно видаляти) із гліоксалом формули 2, за якою слідує відновлення утвореного іміну формули 12 із придатним відновником, таким, як диборан, у придатних реакційних розчинниках, таких, як тетрагідрофуран, дає сполуку формули 13. Сполуки формули 11 можна одержувати за способами, описаними на фігурі 14. Реакція сполуки 15 із сполукою альфа бромоацетофенону формули 6, за якою слідує відновлення кетогрупи, дає сполуку формули 16. Реакцію проводять за умов, добре відомих в техніці. Депротекція амінозахисної групи потій дає сполуку Формули (І). Умови реакції депротекції залежать від природи захисної групи. Наприклад, якщо захисна група являє собою бензил, її видаляють при реакційних умовах каталітичної гідрогенації. Як ліганд за цим винаходом можна використовувати будь-яку сполуку, яка є агоністом b2адренергічного рецептора. Зазвичай, сполука обрана для використання як ліганд, буде мати щонайменше одну функціональну групу, таку як аміно, гідроксилльна, тіольна або карбоксильна група та подібні, яка дозволяє сполуці швидко приєднуватися до лінкера. Сполуки, які мають таку функцію або відомі в техніці, або їх можна одержувати звичайною модифікацією відомих сполук, використовуючи звичайні реагенти та способи. Лінкери можна приєднувати у різних положеннях на молекулі ліганду для досягнення різних орієнтацій доменів лігандів, та таким чином забезпечувати багатовалентність. Тоді як декілька положень на bадренергічно-модулювальних лігандах є синтетично практичними для зв'язування, бажано зберігати ці лігандні субструктури, які є найбільш важливими для зв'язування ліганд-рецептор. Тут арильна група та азот бічного ланцюга є бажаними точками приєднання. Фахівцеві буде очевидно, що ви щенаведені хімії не обмежуються одержанням двовалентних багатозв'язувальних сполук Формули (І) та їх можна використовува ти для одержання три-, тетра-, інш., багатозв'язувальних сполук Формули (І). Лінкер приєднаний до ліганду у положенні, яке зберігає взаємодію домен ліганду- сайт зв'язування ліганду, та конкретно, який дозволяє домену ліганду орієнтуватися, щоби зв'язуватися із лігандзв'язувальним сайтом. Такі положення та протоколи синтеза для зв'язування добре відомі в техніці. Термін лінкер охоплює усе, що не вважається частиною ліганду. Відносна орієнтація, у якій показані домени лігандів, походить з конкретної точки або точок приєднання лігандів до лінкера та від геометрії структури. Визначення того, де на ліганді можуть бути здійснені прийнятні заміщення, зазвичай основується на попередньому знанні взаємовідносин структура-активність (SAR) ліганду та/або подібних продуктів та/або структурної інформації про комплекси ліганд-рецептор (напр., рентгенівська кристалографія, ЯМР, та подібні). Слідкуючи за приєднанням до обраного лінкера (або приєднанням до істотної частки лінкера, наприклад, 2-10 атомів лінкера), одновалентний кон'югат лінкерліганд можна перевірити на збереження активності у релевантному аналізі. Лінкер, якщо він ковалентно приєднаний до багатьох комій лігандів, дає біосумісну, головним чином неімуногенну багатозв'язувальну сполуку. Біологічна активність багатозв'язувальної сполуки, а також присутність або відсутність аніонного або катіонного заряду, відносна гідрофобність/гідрофільність лінкера та подібні на лінкері. Відповідно, лінкер бажано обирають з метою максимізації біологічної активності багатозв’язувальної сполуки. Лінкер можна обирати з метою посилення біологічної активності молекули. Загалом, лінкер можна обирати з будь-якої органічної молекулярної конструкції, яка орієнтує два або більше лігандів на їхні ліганд-зв'язувальні сайти, щоби дозволити багатовалентність. У зв'язку з цим, лінкер можна вважати "каркасом", на якому ліганди організовані таким чином, щоби привести до бажаного лігандорієнтуючого результату, і, таким чином, дати багатозв'язувальну сполуку. Наприклад, різних орієнтацій можна досягти, включаючи каркасні групи, які містять моно- або поліциклічні групи, включаючи арильні та/або гетероарильні групи, або стр уктури, які включають один або більше множинних зв'язків вуглець-вуглець (алкенільні, алкеніленові, алкінільні або алкініленові групи). Інші групи також можуть включати олігомери та полімери, які є розгалуженими або прямоланцюговими видами. В бажаних втіленннях жорсткість надається завдяки присутності циклічних груп (напр., арилу, гетероарилу, циклоалкілу, гетероциклу, інш.). В інших бажаних втіленнях кільце являє собою шести або десяти-членне кільце. Ще в інших бажаних втіленнях кільце є ароматичним кільцем, таким, як, наприклад, феніл або нафтил. Досвічений фахівець може легко контролювати різні гідрофобні/гідрофільні характеристики лінкера, а також присутність або відсутність заряджених сукупностей. Наприклад, гідрофобну природу лінкера, який походить з гексаметилендіаміну (Н2N(СН2)6NН2) або споріднених поліамінів, можна модифікувати до істотно більш гідрофільної, замінюючи алкіленову гр упу полі(оксиалкілен) групою, такою, як знаходиться в комерційно доступних "Джеффамінах". Різноманітні каркаси можна розробляти, щоби забезпечити різні орієнтації лігандів. Такі каркаси можуть бути представлені, використовуючи впорядковану послідовність крапок (як показано нижче), у якій кожна крапка потенційно може бути атомом, таким, як С, О, N, S, Р, Н, F, СІ, Вr, та F або крапка, в альтернативному варіанті, може показувати відсутність атома в цьому положенні. Щоби допомогти розумінню каркасної структур, каркас показаний у вигляді двохвимірної впорядкованої сукупності на наступній діаграмі, хоча в чистому вигляді на практиці каркас є тривимірною впорядкованою структурою: Кожна крапка являє собою або атом, який обирають з вуглецю, водню, кисню, азоту, сірки, фосфору або галогену, або крапка являє собою точку в просторі (тобто, відсутність атома). Як це очевидно досвідченому фахівцеві, лише конкретні атоми на решітці мають здатність виступати як точка приєднання для лігандів, а саме С, О, N, S та P. Атоми можуть бути приєднані один до одного через зв'язки (одиничні, подвійні або потрійні зв'язки із прийнятним резонансом та таутомірними формами) відносно звичайних напружень хімічного зв'язування. Ліганди можуть бути приєднані до каркасу через одиничні, подвійні або потрійні зв'язки (із хімічно прийнятними таутомірними та резонансними формами). Багатолігандні групи (від 2 до 10) можуть бути приєднані до каркасу таким чином, що мінімальна, найкоротша відстань між сусідніми лігандними групами на перевищує 100 атомів. Бажано, лінкерні зв'язки із лігандом обирають таким чином, що максимальна просторова відстань між двома сусідніми лігандами не є більшою за 100Ǻ. Приклад лінкера, який представлений решіткою, показаний нижче для біфенільної конструкції. Вузли (1,2), (2,0), (4,4), (5,2), (4,0), (6,2), (7,4), (9,4), (10,2), (9,0), (7,0) усі являють собою атоми вуглецю. Вузол (10,0) являє собою атом хлору. Усі інші вузли (або крапки) є точками в просторі (тобто, являють собою відсутність атомів). Вузли (1,2) та (9,4) є точками приєднання. Атоми водню прикріплені до вузлів (2,4), (4,4), (4,0), (2,0), (7,4), (10,2) та (7,0). Вузли (5,2) та (6,2) зв'язані одиничним зв'язком. Присутні атоми вуглецю зв'язані або одиничними або подвійними зв'язками, беручи до уваги принцип резонансу та/або та утомеризму. Точки перетину каркасу (лінкера) або лігандної групи, та, безсумнівно, самого каркасу (лінкера) можуть мати багато різних узорів зв'язків. Прикладами прийнятних узорів трьох суміжних впорядкованостей атомів показані на наступній діаграмі: Досвічений фахівець буде здатний визначити узори зв'язків, які дадуть багатовалентні сполуки. Способи одержання цих структур зв'язків описані в [March, "Ad vanced Organic Chemistry", 4-те Видання, Wiley-Interscience, New York, New York (1992)]. Ці стр уктури описані решітною крапок, показаною на схемі, наведеній вище. Показані всі можливі структури для п'яти найбільш бажаних атомів. Кожен атом має різноманіття прийнятних станів окиснення. Підкреслені структури звязків є менш прийнятними та не є бажаними. Приклади молекулярних стр уктур, у яких можна було б застосува ти як компоненти лінкера вищенаведені узори зв'язків, показанії нижче. Визначення відповідної геометрії та розміра каркасу для представлення домена ліганду є важливими стадіями в створенні багатозв'язувальної сполуки із підвищеною активністю. Систематичні стратегії просторового пошука можна використовувати, щоби допомогти визначенню бажаних каркасів за допомогою повторюваного способу. Фігура 3 ілюструє корисну стратегію для визначення оптимальної показаної орієнтації каркасу для доменів лігандів. Фахівцеві в молекулярному дизайні відомі різноманітні інші стратегії та їх можна використовувати для одержання сполук за цим винаходом. Як показано на Фігурі 1, показані вектори навколо подібних центральних структур ядра можуть варіюватися, так само, як і відстань домену ліганду від структури ядра (тобто, довжина приєднувальної частки). Необхідно відмітити, що стр уктури ядра, відмінні від тих, що показані тут, можна використовувати для визначення оптимального показаного каркасу орієнтації лігандів. Спосіб може вимагати використання багатьох копій тієї ж самої центральної структури ядра або комбінацій різних типів показаних ядер. Описані вище способи можна розширити на тримери (Фігура 2) та сполуку більш високої валентності (Фігури 3 та 4). Аналізи кожної з окремих сполук з колекції, створеної, як описано вище, приведуть до підмножини сполук із бажаними підсиленими активностями (напр., силою, селективністю, інш.). Аналіз цієї підмножини із виукористанням методики, такої, як Загальна молекулярна динаміка, дадуть орієнтацію каркаса, яка сприяє бажаним властивостям. Широке різноманіття лінкерів є комерційно доступним (див., напр., Двідник доступних хімічних сполук (Available Chemical Directory) (ACD)). Багато лінкерів, придатних для використання за цим винаходом, підпадають під цю категорію. Інші можна легко синтезувати за способами, добре відомим в техніці та/або описаними нижче. Обравши бажану геометрію кракаса, фізичні властивості лінкера можна оптимізувати шляхом варіювання їхнього хімічного складу. Склад лінкера може варіюватися різними шляхами з метою досягнення бажаних фізичних властивостей для багатозв'язувальної сполуки. Таким чином, можна побачити, що є багато можливостей для створення лінкера. Приклади лінкерів включають аліфатичні залишки, ароматичні залишки, стероїдальні залишки, пептиди та подібні. Конкретними прикладами є пептиди або поліаміди, вуглеводні, ароматичні групи, ефіри, ліпіди, катіонні або аніонні групи, або їхня комбінація. Приклади наведені нижче, але необхідно розуміти, що можна здійснювати різноманітні зміни та можна заміщува ти еквіваленти, не відриваючи їх від вірного духу та обсяга винаходу. Наприклад, властивості лінкера можна модифікувати за допомогою додання або інсерції допоміжних груп до або на лінкер, наприклад, для змінення розчинності багатозвязувальниої сполуки (у воді, жирах, ліпідах, біологічних рідинах, тощо), гідрофобності, гідрофільності, гнучкості лінкера, антигенності, стабільності та подібних. Наприклад, введення однієї або більше полі(етиленгліколь) (PEG) груп до або на лінкер підсилює гідрофільність та водорозчинність багатозв'язувальної сполуки, підвищує як молекулярну вагу, так і молекулярний розмір та, залежно від природи неРЕGізованого лінкера, може підвищувати час зберігання in vi vo. Більше того, PEG може знижувати антигенність та сильно підвищує загальну жорсткість лінкера. Допоміжні групи, які посилюють водорозчинність/гідрофільність лінкера та, відповідно, одержані багатозв'язувальні сполуки використовуються у втіленні цього винаходу. Таким чином, в межах обсягу даного винаходу лежить використання допоміжних груп, таких, як, наприклад, невеликі повторюванні одиниці етиленгліколів, спиртів, поліолів (напр., гліцерин, гліцерол пропоксилат, сахариди, включаючи моно-, олігосахариди, тощо), карбоксилати (напр., невеликі повторювані одиниці глутамінової кислоти, акрилової кислоти, то що), аміни (напр., тетраетиленпентамін), та подібні) для підсилення водорозчинності та/або гідрофільності багатозвязувальних сполук за цим винаходом. В бажаних втіленнях допоміжна група, яку використовують для покращення водорозчинності/гідрофільності, буде являти собою поліефір. Включення ліофільних допоміжних груп до стр уктури лінкера для посилення ліофільності та/або гідрофібності багатозв'язувальних сполук, описаних тут, також підпадає під обсяг винаходу. Ліофільні групи, які використовують як лінкери за цим винаходом включають, лише як приклад, арильні та гетероарильнігрупи, які, як описано вище, можуть бути або заміщеними, або незаміщеними іншими групами, але є щонайменше заміщеними групою, яка дозволяє їхнє ковалентне зв'язування із лінкером. Інші ліофільні групи, які використовують із лінкерами за цим винаходом, включають похідні жирних кислот, які не утворюють подвійні шари у водному середовищі до досягенення більш високих концентрацій. Також в межах обсягу даного винаходу лежить використання допоміжних гр уп, які дають багатозв'язувальну сполуку, яка включена або прикріплена на вакуолях або інших мембранних стр уктура х, таких як липосома або міцела. Термін "ліпід" стосується будь-якого похідного жирної кислоти, яке здатне утворювати подвійний шар або міцелу, таким чином, що гідрофобна ділянка ліпідного матеріалу орієнтується в бік подвійного шару, тоді як гідрофобна ділянка орієнтується в бік водної фази. Гідрофільні характеристики мають походження від присутності фосфато, карбоксильної, сульфато, аміно, сульфідрильної, нітро та інших подібних груп, добре відомих в те хніці. Гідрофобність може надаватися включенням груп, які включають, але не обмежуються ними, довголанцюгові насичені та ненасичені аліфатичні вуглеводневі групи з до 20 атомів вуглецю, та такі групи, заміщені одніює або більше арильною, гетероарильною, циклоалкільною та/або гетероциклічною групою(ами). Бажаними ліпідами є фосфгліцеріди та сфінголіпіди, репрезентативні приклади яких включають фосфатидилхолін, фосфатидилетаноламін, фосфа тидилсерин, фосфатидиллінозитол, фосфатидову кислоту, пальмітоїлеоїл фосфатидилхолін, лізофосфатидилхолін, лізофосфатидилетаноламін, дипальмітолфосфатидилхолін, діолеоїлфосфатидилхолін, дистеароїл-фосфатидилхолін або дилінолеоїлфосфатидилхолін. Інші сполуки, які не містять фосфору, такі як родини сфінголіпідів та глікосфінголіпідів також знаходяться в межах групи, позначеної як ліпід. Додатково, амфіфатичні ліпіди, описані вище можуть бути змішаними з іншими ліпідами, включаючи тригліцериди та стероли. Гнучністю лінкера можна маніпулювати, включаючи допоміжні групи, які є великими та/або жорсткими. Присутність великих або жорстких груп може перешкоджати вільному обертанню навколо зв'язків у лінкері або зв'язків між лінкером та допоміжною(ими) групою(ами), або зв'язків між лінкером та функціональними групами. Жорсткі групи можуть включати, наприклад, такі групи, чия конформаційна лабільність обмежена присутністю кілець та/або множинних зв'язків в межах групи, наприклад, арильну, гетероарильну, циклоалкільну, циклоалкенільну та гетероциклічну групи. Інші групи, які можуть надавати жорсткості, включають поліпептидні групи, такі як оліго- або поліпролінові ланцюги. Жорсткість також може бути надана електростатично. Таким чином, якщо допоміжні групи є або позитивно, або негативно зарядженими, подібно заряджені допоміжні групи змусять наявний лінкер до конфігурації, яка дозволяє максимальну відстань між кожним з подібних зарядів. Енергетична вартість зведення подібно-заряджених груп ближче одна до одної буде схилятися до того, щоби втримува ти лінкер у конфігурації, яка підтримує відстань між подібно-зарядженимми допоміжними групами. Інші допоміжні групи, які несуть протилежні заряди, будуть схильні то того, щоби приєднуватися до їхніх протилежно заряджених відповідників, та потенційно можуть вступати до як між-, так і внутрішньомолекулярних йонних зв'язків. Цей нековалентний механізм буде намагатися утримати лінкер в конформації, яка дозволяє зв'язування між протилежно зарядженими групами. Додавання допоміжних груп, які є зарядженими, або, в альтернативному варіанті, несуть латентний заряд при депротекції, за якою слідує додавання лінкера, включають депротонування карбоксильної, гідроксильної, тіольної або аміногрупи за допомогою змінення pH, окиснення, відновлення або інших механізмів, відомих фахівцям, які приводять до видалення захисної групи, лежить в межах даного винаходу. Жорсткість також може бути наданою зовнішнім водневим зв'язком або гідрофобним згортанням. Великі групи можуть включати, наприклад, великі атоми, йони (напр., йод, сірку, йони металів, тощо) або групи, які містять великі атоми, поліциклічні групи, включаючи ароматичні групи, неароматичні групи та структури, які включають один або більше множинних зв’язків вуглець-вуглець (тобто алкени та алкіни). Великі групи можуть також включати олігомери та полімери, які є розгалужено- або прямоланцюговими видами. Види, які є розгалуженими мають підвищувати жорсткість структури із більшим виграшем на одиницю молекулярної ваги, ниж прямоланцюгові види. В бажаних втіленнях жорсткість надається присутністю циклічних груп (напр., арилу, гетероарилу, циклоалкілу, гетероциклу, тощо). В інши х бажаних втіленнях лінкер включає одне або більше шестичленних кілець. Ще в більш бажаних втіленнях, кільце являє собою арильну групу, таку як, наприклад, феніл або нафтил. В світі вищевикладеного, очевидно, що відповідне обрання лінкерної групи, яка надає придатну орієнтацію, обмежене/необмежене обертання, бажану ступінь гідрофобності/гідрофільності, тощо, добре відоме в галузі техніки. Запобігання, або зниження антигенності багатозв'язувальних сполук, опсисаних тут, також підпадає під обсяг винаходу. У деяких виппадках, антигенності багатозв'язувальної сполуки можна запобігти або зменшити її завдяки використанню груп, таких як, наприклад, полі(етиленгліколь). Як пояснено вище, багатозв’язувальні сполуки, описані тут, включають 2-10 лігандів, приєднаних до лінкера, яки приєднує ліганди таким чином, що вони представлені ензиму для багатовалентних взаємодій із ліганд-зв'язувальними сайтами на/в ньому. Сполуки за цим винаходом бажано представлені емпіричною Формулою (L)p(X)q , де L, Χ, р та q мають значення, зазначені вище. Є намір включити декілька шляхів, у яких ліганди можуть бути зв'язані разом з метою досягнення цілі багатовалентності, та більш детальне пояснення описане нижче. Як було зазначено раніше, лінкер може вважатися каркасом, до якого приєднані ліганди. Таким чином, слід визнати, що ліганди можуть бути приєднані до будь-якого придатного положення на цьому каркасі, наприклад, на кінці лінейного ланцюга або у будь-якому проміжному положенні. Найпростіша та найбільш бажана багатозвязувальна сполука є двовалентною сполукою, яку можна представити як L-X-L, де кожен L незалежно являє собою ліганд, який може бути однаковим або різним, та кожен X незалежно являє собою лінкер. Приклади таких двовалентних сполук надані на Фіг.1, причому кожне коло із тінню являє собою ліганд. Тривалентну сполуку також можна представити лінійним чином, тобто, як послідовність повторюваних одиниць L-X-L-X-L, у якій L являє собою ліганд та є однаковими або різним у кожному випадку, так само як і X. Однак, тример також може бути радіальною багатозвязувальною сполукою, яка включає три ліганди, приєднані до центрального ядра, та таким чином представленою як (L)3Х, де лінкер X може включати, наприклад, арильну або циклоалкільну груп у. Ілюстрації.тривалентних та чотиривалентних сполук за цим винаходом можна знайти на Фігурах 2 та 3 відповідно, причому, знову ж таки кола із тінями являють собою ліганди. Чотиривалентні сполуки можуть бути представлені лінійною послідовністю, напр., L-X-L-X-L-X-L розгалуженою послідовністю, напр., (розгалужена конструкція, аналогічна до ізомерів бутану - н-бутилу, ізо-бутилу, втор-бутилу та mбутилу) або те траїдною послідовністю, напр., де X та L мають значення, зазначені тут. В альтернативному варіанті, вона може бути представлена як похідне алкіла, арила або циклоалкіла, ак описано вище, із чотирьма (4) лігандами, приєднаними до центрального лінкера. Такі ж міркування застосовуються до вищемолекулярних багатозв’язувальних сполук за цим винаходом, які містять 5-10 лігандів, як показано на Фіг.4, де, як і раніше, кола із тінями являють собою ліганди. Однак, для багатозв’язувальних агентів, приєднаних до центрального лінкера, таких, як арил або циклоалкіл, існує самоочевидна необхідність того, що на лінкері мають бути присутні сайти приєднання, щоби зібрати присутню кількість лігандів, наприклад, бензольне кільце не може безпосередньо накопичувати більше 6 лігандів, тоді як багатокільцевий лінкер (напр., біфеніл) може накопичувати більшу кількість лігандів. Описані вище сполуки можуть в альтернативному варіанті бути представлені як циклічні ланцюги вигляду: та як їхні віріанти. Усі вищенаведені варіації підпадають під обсяг винаходу, визначений Формулою (L)p(X)q . Беручи до уваги ви щезгадане, бажаний лінкер можна представити наступною формулою: -Xa-Z-(Ya-Z)m-Xaу якій m являє собою коефіцієнт від 0 до 20; Xа у кожному окремому випадку обирають з групи, яка складається з -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, OC(O)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, C(S), -C(S)O-, -C(S)NR-, -NRC(S)-, або ковалентного зв'язка, причому R має значення, зазначене нижче; Ζ у кожному окремому випадку обирають з групи, яка складається з алкілену, заміщеного алкілену, циклоалкілену, заміщеного циклоалкілену, алкенілену, заміщеного алкенілену, алкінілену, заміщеного алкінілену, циклоалкенілену, заміщеного циклоалкенілену, арилену, гетероарилену, гетероциклену, або ковалентного зв'язка; кожен Ya у кожному окремому випадку обирають з групи, яка складається з -О-, -С(О)-, -ОС(О)-, -С(О)О-, -NR-, -S(O)n-, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)NR'-, -NR'C(S)NR-, -C(=NR')-NR'-, -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-, NR'-C(O)-O-, -N=C(Xa)-NR'-, -NR'-C(Xa)=N-, -P(O)(OR')-O-, -O-P(O)(OR')-, -S(O) nCR' R''-, -S(O)n-NR'-, -NRS(O)n-, -S-S-, та ковалентного зв'язка; причому n являє собою 0, 1 або 2; та R, R' та R'' у кожному окремому випадку обирають з групи, яка складається з водню, алкілу, заміщеного алкілу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, алкенілу, заміщеного алкенілу, циклоалкенілу, заміщеного циклоалкенілу, алкінілу, заміщеного алкінілу, арилу, гетероарилу та гетероциклу. Додатково, лінкерний залишок може бути необов'язково заміщений на будь-якому атомі у ньому однією або більше алкільною, заміщеною алкільною, циклоалкільною, заміщеною циклоалкільною, алкенільною, заміщеною алкенільною, циклоалкенілбною, заміщеною циклоалкенільною, алкінільною, заміщеною алкінільною, арильною, гетероарильною та гетероциклічною групою. У світі вищенаведеного оиису лінкера, зрозуміло, що термін "лінкер" при використанні у зв'язку із терміном "багатозв'язувальна сполука" включає як ковалентно суміжний одиничний лінкер (напр., L-X-L), так і багато ковалентно несуміжних лінкерів (L-X-L-X-L) в межах багатозв'язувальної сполуки. Комбінаторні бібліотеки Способи, описані вище належать до комбінаторних підходів для визначення багатомірних сполук, які мають багатозв'язувальні властивості. Конкретно, чинники, такі як відповідне разміщення поряд окремих лігандів багатозв'язувальної сполуки у зв'язку із відповідною структурою сайтів зв'язування на мішені або мішенях, є важливими для оптимізації взаємодії багатозв'язувальної сполуки із її мішенню(нями) та для максимізації біологічної переваги через багатовалентність. Один підхід служить для ідентифікації бібліотеки передбачених багатозв'язувальних сполук із властивостями, які стягують багатозв-язувальні параметри, які є відповідними конкретній цілі. Ці параметри включають: (1) ідентичність ліганду(ів), (2) орієнтацію лігандів, (3) валентність конструкції, (4) довжину лінкера. (5) геометрію лінкера, (6) фізичні властивості лінкера та (7) хімічні функціональні групи лінкера. Одержують бібліотеки багатомірних сполук, які потенційно мають багатозв'язувальні властивості (тобто, передбачених багатозв'язувальних сполук) та включають множину таких змінних, та потім оцінюють за допомогою звичайних аналізів, які відповідають обраному лігандові та бажаним багатозв’язувальним параметрам. Рішення, відповідні кожній з цих змінних описані нижче: Обрання ліганду(ів): Окремий ліганд або набір лігандів обирають для включення до бібліотек передбачених багатозв’язувальних сполук, ця бібліотека спрямована проти кокретної біологічної мішені або мішеней, напр., b2-адренергічного рецептора. Єдиною вимогою для обраних лігандів є те, що вони здатні зваємодяти із обраною мішенню(нями). Таким чином, ліганди можуть бути відомими ліками, модифікованими формами відомих ліків, під структурами відомих ліків або субстратами модифікованих форм відомих ліків (які здатні взаємодіяти із мішенню), або іншими сполуками. Ліганди бажано можна обирати, основуючись на відомих сприятливих властивостях, які можна запланувати для проведення або посилення в багатозв'язувальних формах. Сприятливі властивості включають показану безпеку та ефективність у пацієнтів-людей, відповідні PK/AD ME профілі, синтетичну доступність та бажані фізичні властивості, такі як розчинність, log P, тощо. Однак, важливо відмітити, що ліганди з попереднього переліку, які проявляють несприятливу властивість, можуть набути більш сприятливої властивості завдяки процесу утворення багатозв'язувальної сполуки; тобто, ліганди необов'язково слід виключати на такій основі. Наприклад, ліганд, який є недостатньо сильним на конкретній мішені, на якій йому необхідно бути ефективним у пацієнті-людині, може стати дуже сильним та ефективним при наявності у багатозв'язувальній формі. Ліганд, який є сильним та ефективним, але не використовується завдяки немеханізм-спорідненому токсичному бічному ефекту, може мати підвищений терапевтичний індекс (підвищену силу відносно токсичності) у вигляді багатозв'язувальної сполуки. Сполуки, які мають короткий період напіврозпаду in vivo, можуть мати більші періоди напіврозпаду як багатозв'язувальні сполуки. Фізичні властивості лігандів, які обмежують їхню корисність (напр., низька біодоступність завдяки низькій розчинності, гідрофобності, гідрофільності) можуть бути розумно змодульовані у багатозв'язувальних формах, даючи сполуки із фізичними властивостями, які узгоджуються із бажаним застосуванням. Орієнтація: обрання точок приєднання лігандів та зв'язувальної хімії: Обирають декілька точок на кожному ліганді, за якими ліганд буде приєднаний до лінкера. Обрані точки на ліганді/лінкері для приєднання функціоналізують, щоби вони мали комплементарно хімічно активні функціональні групи. Це дозволяє зондування ефектів представлення лігандів до їхнього(іх) рецептора(ів) у багатьох відносних орієнтаціях, що є важливим багатозв'язувальним параметром. Єдиною вимогою для обрання точок приєднання є те, що приєднання до щонайменше однієї з цих точок не анулює активність ліганду. Такі точки для приєднання можна визначити за допомогою інформації про структур у, якщо вона доступна. Наприклад, перевірення співкристалічної структури інгібітора протеази, зв'язаного із його мішенню, дозволяє визначити один або більше сайтів, де приєднання лінкера на виключить ензимінгібіторній взаємодії. В альтернативному варіанті, оцінення зв'язування ліганд/мішень за допомогою ядерно-магнітногорезонансу дозволить визначення сайтів, які не є важливими для зв'язування ліганд/мішень. [Див., наприклад, Fesik, та ін., Патент США №5,891,643]. Якщо така структурна інформація не є доступною, використання структурно-активних взаємодій (SAR) для лігандів може запропонувати положення, у яких істотні зміни структури дозволяються та не дозволяються. За відсутності як структурної, так і SAR інформації, бібліотеку просто обирають із багатьма точками приєднання, щоби дозволити наявність ліганду в багатьох різних орієнтаціх. Наступне оцінення цієї бібліотеки покаже, які положення є придатними для приєднання. Важливо зазначити, що положення приєднання, які анулюють активність мономірного ліганду також можуть бути включені до передбачених багатозв'язувальних сполук у бібліотеці, за умови, що такі сполуки несуть щонайменше один ліганд, приєднаний чином, який не анулює наявну активність. Цей вибір походить з, наприклад, гетеродвовалентних взаємодій в межах контексту одиничної молекули-мішені. Наприклад, візьмемо ліганд антагоніста рецептора, зв'язаний із своїм рецептором-мішенню, а потім розглянемо модифікування цього ліганду шляхом приєднання другої копії того самого ліганду до лінкера, який дозволяє другому лігандові взаємодіяти із тією самою молекулою рецептора на сайтах, проксимлаьних до сайта антагоністичного зв'язівання, що включає елементи рецептора, які не є частиною формального сайта антагоністичного зв'язування та/або елементів матриксу, який оточує рецептор, такого, як мембрана. Тут, найбільш сприятлива орієнтація для взаємодії другої молекули ліганду із рецептором/матриксом може досягатися завдяки приєднанню його до лінкера в положенні, яка анулює активність ліганду на формальному антагоніст-зв'язувальному сайті. Іншим способом вирішення цього є те, що SAR або окремі ліганди в межах контексту багатозв'язувальної структури часто відрізняються від SAR таких саме лігандів в мономірній формі. Наступне обговорення сфокусувалося на двовалентних взаємодіях димірних сполук, які несуть дві копії одного й того ж ліганду, приєднаного до одного лінкера через різні точки приєднання, один з яких може анулювати зв'язування/активність мономірного ліганду. Також слід зрозуміти, що перевагу двовалентнності також можна досягати завдяки гетеродимірним конструкціям, чкі несуть два різні ліганди, які мають зв’язуватися із спільною або різними мішенями. Наприклад, антагоніст рецептора 5НТ4 та міхуровоселективний антагоніст мускаринового рецептора М3 може бути приєднаний до лінкера через точки приєднання, які не анулюють зв’язувальну афінність мономірних лігандів щодо їхніх відповідних сайтів рецепторів. Димірна сполука може досягати посиленої афанності щодо обох рецепторів завдяки сприятливим взаємодям між лігандом 5НТ4 та елементами рецептора М3, проксимальними до формального сайту зв'язування антагоніста М3, та між лігандом М3 та елементами рецептора 5НТ4, проксимальними до формального сайта зв'язування антагоніста 5НТ4. Таким чином, димірна сполука може бути більш сильним та селективним антагоністом надактивного сечового міхура та відмінною терапією для нетримання сечі. Коли точки приєднання ліганду обрані, визначають типи хімічних зв’язків, які є можливими на цих точках. Найбільш бажані типи хімічних зв'язків є такі, які сумісні із загальною структурою ліганду (або захищених форм ліганду), швидко та загальним чином утворюються, стабільні та по суті незмінні при типових хімічних та фізіологічних умовах та сумісні із великою кількістю доступних лінкерів. Амідні зв'язки, складні ефіри, аміни, карбамати, сечовини та сульфонаміди є лише декількома прикладами бажаних зв'язків. Лінкери: відбір відповідних багатозв’язувальних параметріз за допомогою обрання валентності, довжини лінкера, геометрії лінкера, жорсткості, фізичних властивостей та хімічних функціональних груп В бібліотеці лінкерів, які застосовують для створення бібліотеки передбачених багатозв'язувальних сполук, при відборі лінкерів, які застосовують у цій бібліотеці лікерів, беруть до уваги такі чинники: Валентність: В більшості прикладів бібліотеку лінкерів починають із двовалентних лінкерів. Вибір лігандів та відповідного безпосереднього сусідства двох лігандів відносно їхніх сайтів зв’язування дозволяє таким молекулам проявляти афінності щодо цільового зв'язування та особливості, які є більш ніж достатніми для надання біологічної переваги. Більше того, двовалентні лінкери або конструкції такж типово мають скромний розмір, так, що вони зберігають бажані властивості біорозповсюдження, властиві малим молекулам. Довжина лінкера: Лінкери обирають у діапазоні довжин, щоби дозволити створення діапазону між-лігандних відстаней, які охоплюють відстань, бажану для даної двовалентної взаємодії. У деяких прикладах бажану відстань можна оцінити достатньо точно зі структурної інформації про мішені із високим розрішенням, мішені типово являють собою ензими та мішені розчинних рецепторів. В інших прикладах, там де стр уктурна інформація із високим розрішенням недосяжна (так, як із 7ТМ G-протеїн зв'язаними рецепторами), можна виористовувати прості моделі для оцінення максимальної відстані між сайтами зв'язування або на суміжних рецепторах, або у різних положеннях на одному рецепторі. В ситуаціях, де два сайти зв'язування присутні на одній мішені (або на субодиниці мішені для багатосубодиничних мішеней), бажані лінкерні відстані складають 220Ǻ, із більш бажаними лінкерними відстанями в 3-12Ǻ. В ситуаціях, коли два сайти зв'язування знаходяться на окермих (напр., протеїн) сайтах мішеней, біжіні лінкерні відстані складають 20-100Ǻ, а більш бажані відстані складають 30-70Ǻ. Геометрія та жорсткість лінкера Комбінація сайта приєднання ліганду, довжини лінкера, геометрії лінкера та жорсткості лінкера визначає можливі шляхи, якими ліганди передбачуваних багатозв'язувальних сполук можуть бути розташовані в трьох вимірах та таким чином бути присутніми на їхніх сайтах зв'язування. Геометрія та жорсткість лінкера номінально визначаються хімічним складом та узором зв'язків, які можуть бути контрольовані та синтетично варіюються як ще одна суміжна функція у багатозв'язувальній послідовності. Наприклад, геометрію лінкера змінюють за допомогою приєднання двох лігандів до орто, мета та пара положень бензольного кільця, або у цис- або транс- структура х на положеннях 1,1-vs. 1,2-vs. 1,3-vs.1,4 навколо циклогексанового ядра або у цис- або транс- структурах на точці етиленової ненасиченості. Жорсткість лінкера змінюється за допомогою контролювання кількості та відносних енергій різних конформаційних станів, можливих для лінкера. Наприклад, двовалентна сполука, яка несе два ліганди, приєднаних за допомогою 1,8-октильного лінкера має набагато більше ступенів свободи, та таким чином є менш жорсткою, ніж сполука, у якій два ліганди приєднані до положень 4,4' біфенільного лінкера. Фізичні властивості лінкера: Фізичні властивості лінкерів номінально визначають за допомогою хімічної будови та узорів зв’язків лінкера, та фізичні властивості лінкера впливають на загальні фізичні властивості передбачуваних багатозв'язувальних сполук, до яких вони включені. Спектр лінкерних сполук типово обирають, щоби забезпечити спектр фізичних властивостей (гідрофобність, гідрофільність, амфіфільність, поляризацію, кислотність та основність) у передюацуваних багатозв’язувальних сполуках. Конкретний вибір фізичних властивостей лінкера здійснюють в межах контекста фізичних властивостей лігандів, які вони приєднують, та бажано метою і створення молекул із сприятливими PK/ADNE властивостями. Наприклад, лінкери можна обирати, щоби уникати таких, які є надто гідрофільними або надто гідрофобними для того, щоби швидко абсорбуватися та/або розповсюджуватися in vi vo. Хімічні функціональні групи лінкерів: Хімічні функціональні групи лінкерів обирають таким чином, щоби вони були сумісними із хімією, обраною для зв'язування лінкерів із лігандами, та для надання спектра фізичних властивостей, достатнього для того, щоби уникнути начального вивчення цього параметра. Комбінаторний синтез Обравши n лігандів (n визначають за сумою кількості різних точок приєднання для кожного обраного ліганду) та m лінкерів за способом, висвітленим вище, одержують бібліотеку з (n!)m передбачуваних двовалентних багатозв'язувальних сполук, яка охоплює відповідні багатозв'зувальні параметри створення для конкретної мішені. Наприклад, сукупність, створена з двох лігандів, один з яких має дві точки приєднання (A1, А2) та один з яких має три точки приєднання (В1, В2, В3), з'єднаних у всіх можливих комбінаціях дає щонайменше 15 можливих комбінацій багатозв'язувальних сполук: А1-А1 А2-В3 А1-А2 В1-В1 А1-В1 В1-В2 А1-В2 В1-В3 А1-В3 В2-В2 А2-А2 В2-В3 А2-В1 В3-В3 А2-В2 Якщо кожну з цих сполук приєднують за допомогою 10 різних лінкерів, утворюється бібліотека з 150 передбачуваних багатозв'язувальних сполук. За умови комбінаторної природи бібліотеки, для з'єднання хімічно активних функцій на лігандах із комплементарними реактивними функціями на лінкерах бажано застосовується звичайна хімія. Бібліотека таким чином веде до ефективних способів паралельного синтеза. Комбінаторна бібліотека може застосовувати твердофазні реакції, добре відомі фахівцеві, причому ліганд або лінкер приєднується до твердої основи. В альтернативному та бажаному варіанті, комбінаторну бібліотеку одержують в розчиненій фазі. Після синтезу, передбачувані багатозв'язувальні сполуки необов'язково очищують перед тим, як аналізувати на активність за допомогою, наприклад, хроматографічних способів (напр., РХВР). Аналіз сукупності за допомогою біохімічних, аналітичних, фармакологічних та компьютерна: способів: Для визначення властивостей та активностей передбачуваних багатозв’язувальних сполук у бібліотеці використовують різноманітні способи для визначення того, які сполуки мають багатозв'язувальні властивості. Можна визначити фізичні константи, такі як розчинність при різноманітних умовах розчинення, та значення logD/clogD. Комбінацію ЯМР пектроскопії та комп’ютерних способів використовують для вищначення низько-енергетичних конформацій передбачуваних багатозв'язувальних сполук в рідкому середовищі. Здатність членів бібліотеки зв'язуватися із бажаною мішенню визначають за допомогою різноманітних стандартних способів, які включають аналіз на зміщення радіоліганду для рецепторів та іонно-канальних мішеней, та аналізи на кінетичне інгібування для багатьох ензимних мішеней. Ефективність in vitro, таку як активність агоністів та антагоністів рецепторів, блокувальииків іонних каналів та антимікробна, також можна визначити. Фармакологічні дані, включаючи оральну абсорбцію, проникнення через внутрішню стінку кишки, інші фармакокінетичні параметри, та дані про ефективність можна визначити на відповідних моделях. Таким чином, одержують ключові структурно-активні взаємовідносини для параметрів багатозв'язувального дизайну, які потім використовують для того, щоби спрямувати наступну роботу. Членів бібліотеки, які проявляють багатозв'язувальні властивості, як описано тут, легко можна визначити за допомогою традиційних способів. По-перше, цих членів, які проявляють багатозв’язувальні властивості визначають за допомогою традиційних способів, як описано тут, включаючи традиційні аналізи (як in vitro, так in vivo). По-друге, з'ясування структури таких сполук, які проявляють багатозв'язувальні властивості, можна проводити за допомогою визнаних в те хніці способів. Наприклад, кожен член бібліотеки можна зашифрува ти або помітити відповідною інформацією, яка дозволяє визначення структури відповідних членів в більш пізній час. [Див., наприклад, Dower, та ін., Міжнародна заявка на патент № WO 93/06121; Brenner, та ін., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 89:5181 (1992); Gallop, та ін., Патент США №5,846,839] кожен з яких включений сюди як посилання в усій своїй повноті. В альтернативному варіанті, структуру відповаідних багатозв’язувальних сполук можна також визначити з розчинних та не помічених бібліотек передбачуваних багатовалентних сполук за способами, відомими в техніці, такими, як ті, що описані у [Hindsgaul, та ін., Канадська заявка на патент №2,240,325, опублікована 11 липня 1998р.]. Такі способи об'єднують фронтальну афінну хроматоргафію із мас-спектроскопією для визначення як структури, так і відносних афінностей звязування передбачуваних багатозв'язувальних сполук із рецепторами. Способи, описані вище для димірних передбачуваних багатозв’язувальних сполук можуть, звичайно, бути поширені на тримірні передбачувані багатозв'язувальні сполуки та їхні ви щі аналоги. Послідовний синтез та аналіз додаткової(их) сукупності(ей): На основі інформації, одержаної завдяки аналізу первинної бібліотеки, необов'язковою складовою цього способа є визначення однієї або більше перспективних багатозв'язувальних "провідних" сполук, визначених за допомогою особливих орієнтацій лігандів, довжин лінкерів, геометрій лінкерів, тощо. Тоді можна створювати додаткові бібліотеки навколо цих провідних сполук, щоби одержати подальшу інформацію, беручи до уваги взаємовідносини структури із активністю. Ці сукупності зазвичай несуть більш сфокусовані варіації в структурі лінкера з метою надалі оптимізувати афінність до мішені та/або активність на мішені (антагонізм, частковий антагонізм, тощо), та/або змінити фізичні властивості. Задопомогою повторюваних повторного дизайну/аналізу із використанням нових принципів багатозв'язувального дизайну, разом із класичною хімією ліків, біохімією та фармакологічними підходами, можливо одержати та визначити оптимальні багатозв’язувальні сполуки, які проявляють біологічну перевогу щодо їхніх мішеней та як терапевтичні агенти. Для подальшого вдосконалення за цим способом придатні двовалентні лінкери включають, лише як приклад, такі, що походять з дикарбонових кислот, дисульфонілгалідів, діальдегідів, дикетонів, дигалідів, диізоціанатів, діамінів, діолів, сумішів карбонових килсот, сульфонілгалідів, альдегідів, кетонів, галідів, ізоціанатів, амініі та діолів. У кожному випадку, карбоновокислотна, сульфонілгалідна, альдегідна, кетонова, галідна, ізоціанатна, амінна та діолова функціональна група піддається реакції із комплементарною функцією на ліганді із утворенням ковалентного зв'язку. Така комплементарна функція добре відома в техніці, як показано в наступні таблиці: Хімії комплементарного зв'язування Перша реактивна група гідроксил амін гідроксіамін карбонова кислота гідроксил альдегід кетон амін Друга реактивна група ізоціанат епоксид сульфонілгалід амін алкіл/арилгалід aмін/NaCNBH3 aмін/NaCNBH3 ізоціанат Зв'язування уретан b-гідроксіамін сульфонамід амід ефір амін амін сечовина Наступна таблиця показує, як приклад, вихідні матеріали (позначені як X-1 до Х-148), які можна використовува ти для одержання лінкерів, включених до багатозв'язувальних сполук за цим винаходом із використанням хімії, описаної вище. Наприклад, 1,10-декандикарбонову кислоту, XI, можна піддавати реакції із 2 еквівалентами ліганду, який несе аміногрупу в присутності зв'язувального хімічного агента, такого, як DCC, щоби одержати двовалентну багатозв'язувальну сполуку Формули (І), у якій ліганди зв'язані через 1,10-декандіамідо-зв’язувальну гр упу.