Заміщені піролом 2-індолінони, фармацевтична композиція, спосіб модуляції каталітичної активності протеїнкінази та спосіб лікування або профілактики захворювання, пов’язаного з протеїнкіназою

Даний винахід стосується деяких 3-піролзаміщених сполук 2-індолінону, які модулюють активність протеїнкіназ ("РK"). Сполуки цього винаходу, таким чином, є корисними для лікування хвороб, пов'язаних із ненормальною активністю РK. Також описано фармацевтичні композиції, які включають ці сполуки, способи лікування від хвороб із застосуванням фармацевтичних композицій, які включають ці сполуки, та способи їх одержання. Представлене нижче пропонується лише як інформація про існуючий рівень техніки і не повинно розглядатись як передумова для даного винаходу. РK є ферментами, які каталізують фосфорилування гідроксигруп у тирозинових, серинових та треонінових залишках білків. Наслідки цієї начебто простої активності є вражаючими; ріст клітин, диференціація та проліферація, тобто, практично всі аспекти життя клітин тим чи іншим чином залежать від активності РК. Крім того, порушення активності РK стосувалося носія хвороб, від відносно безпечних для життя/хвороб, таких, як псоріаз, до надзвичайно небезпечних хвороб, таких, як гліобластома (рак мозку). РK можна зручно розділити на два класи: протеїнтирозинкінази (РТK) та серин-треонінкінази (STK). Одним з головних аспектів активності РТK є їх зв'язок з рецепторами фактора росту. Рецептори фактора росту є білками клітинної поверхні. Будучи зв'язаними лігандом фактора росту, рецептори фактора росту перетворюються на активну форму, яка взаємодіє з білками на внутрішній поверхні клітинної мембрани. Це веде до фосфорилування на тирозинових залишках рецептора та інших білків та до утворення всередині клітини комплексів з різними цитоплазматичними сигнальними молекулами, які, в свою чергу, здійснюють багато клітинних реакцій, таких, як клітинний поділ (проліферація), клітинна диференціація, ріст клітин, експресія метаболічного впливу на позаклітинне мікросередовище і т. ін. Більш докладно це висвітлюється в роботі [Schlessinger and Ullrich, Neuron, 9:303-391 (1992)], на яку зроблено посилання, включаючи будь-які фігури, як на викладену в даній-заявці у повному обсязі. Рецептори фактора росту з активністю РТK є відомими як рецептор тирозинкінази ("RTK"). Вони охоплюють велику родину трансмембранних рецепторів з різною біологічною активністю. У даний час розрізняють принаймні дев'ятнадцять (19) підродин RTK. Прикладом є підродина, позначена як "HER" RTK, до яких належать EGFR (рецептор епітеліального фактора росту), HER2, HER3 та HER4. Ці RTK складаються з позаклітинного глікозилованого лігандозв'язувального домену, трансмембранного домену та внутрішньоклітинного цитоплазматичного каталітичного домену, які можуть фосфорилувати тирозинові залишки на білках. Інша підродина RTK складається з інсулінового рецептора (IR), інсуліноподібного рецептора фактора росту І (IGF-1R) та пов'язаного з інсуліновим рецептором рецептора (IRR). IR та IGF-1R взаємодіють з інсуліном, IGF-I та IGF-II для утворення гетеротетрамера двох цілком позаклітинних глікозилованих aсубодиниць та двох b-субодиниць, які перетинають клітинну мембрану і містять домен тирозинкінази. Третя підродина RTK визначається як група похідних від тромбоцитів фактора росту рецепторів ("PDGFR"), яка включає PDGFRa, PDGFRb, CSFIR, c-kit та с-fms. Ці рецептори складаються з глікозилованих позаклітинних доменів, які складаються з різної кількості імуноглобуліноподібних петель та внутрішньоклітинного домену, причому тирозинкіназний домен переривається не пов'язаними з ним амінокислотними послідовностями. Іншою групою, яку, через її подібність до підродини PDGFR, іноді відносять до останньої групи, є підродина рецепторів кінази плодової печінки ("flk"). Вважається, що ця група складається з рецептора кіназного вставного домену кінази плодової печінки-1 (KDR/FLK-1, VEGF-R2), flk-1R, flk-4 та fms-подібної тирозинкінази 1 (flt-1). Іншим членом родини рецепторів фактора росту тирозинкінази є підгрупа рецепторів фактора росту фібробластів ("FGF"). Ця група складається з чотирьох рецепторів, FGFR1-4, та семи лігандів, FGF1-7. Хоча вона й не має чіткого визначення, схоже, що рецептори складаються з глікозилованого позаклітинного домену, який містить різну кількість імуноглобуліноподібних петель та внутрішньоклітинний домен, у якому тирозинкіназна послідовність переривається ділянками не пов'язаних з нею амінокислотних послідовностей. Ще одним членом родини рецепторів фактора росту тирозинкінази є підгрупа рецепторів судинного ендотеліального фактора росту ("VEGF"). VEGF є димерним глікопротеїном, подібним до PDGF, але має інші біологічні функції та специфічність до клітин-мішеней in vivo. Зокрема, на даний час вважається, що VEGF відіграє суттєву роль у васкулогенезі та ангіогенезі. Більш повний перелік відомих підродин RTK підродини представлено в роботі [Plowman et al., DN&P, 7(6):334-339 (1994)], на яку зроблено посилання, включаючи будь-які фігури, як на викладену в даній заявці у повному обсязі. Крім RTK, також існує родина повністю внутрішньоклітинних РТК, які називають "нерецепторними тирозинкіназами" або "клітинними тирозинкіназами". Нами застосовується останнє визначення, яке має скороченну назву "СТK". СТK не містять позаклітинних та трансмембранних доменів. На даний час розпізнано понад 24 СТK в 11 підродинах (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes, Fps, Fak, Jak та Ack). Підродина Src поки що є найбільшою групою СТK і включає Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr та Yrk. Більш докладно СТK висвітлюються в роботі [Bolen, Oncogene, 8:2025-2031 (1993)], на яку зроблено посилання, включаючи будь-які фігури, як на викладену в даній заявці у повному обсязі. Серин/треонінкінази, STK, такі, як СТK, є переважно внутрішньоклітинними, хоча є кілька рецепторних кіназ STK-типу. STK найбільш часто трапляються серед цитозольних кіназ; тобто, кіназ, які виконують свої функції у частині цитоплазми, яка не є цитоплазматичними органелами та цитоскелетом. Цитозоль є ділянкою в межах клітини, де відбувається значна частина проміжної метаболічної та біосинтетичної діяльності клітини; наприклад, саме у цитозолі синтезуються білки на рибосомах. RTK, СТK та STK усі є пов'язаними з хазяями патогенних станів, включаючи, значною мірою, рак. До інших патогенних станів, які є пов'язаними з РТК, належать також псоріаз, цироз печінки, діабет, ангіогенез, рестеноз, хвороби очей, ревматоїдний артрит та інші запальні порушення, імунологічні порушення, такі, як аутоімунна хвороба, серцево-судинні хвороби, такі, як атеросклероз, та різні ниркові порушення. Що стосується раку, то дві з основних гіпотез, висунутих для пояснення надмірної клітинної проліферації, яка викликає розвиток пухлин, є пов'язаними з функціями, про які відомо, що вони регулюються РK. Тобто, вказувалося на те, що ріст злоякісних клітин є результатом порушення механізмів, які регулюють клітинний поділ та/або диференціацію. Було показано, що білкові продукти багатьох протоонкогенів беруть участь у шляхах трансдукції сигналу, які регулюють ріст та диференціацію клітин. Ці білкові продукти протоонкогенів включають позаклітинні фактори росту, рецептори трансмембранного фактора росту РТK (RTK), цитоплазматичні РТK (СТK) та цитозольні STK, про які говорилося вище. З огляду на очевидний зв'язок між пов'язаною з РK клітинною активністю та широким колом захворювань людини, не дивно, що докладаються великі зусилля у спробах знайти шляхи модулювання активності РK. В одній із цих спроб було задіяно біоміметичні підходи із застосуванням великих молекул, побудованих за зразком тих, які дійсно беруть участь у клітинних процесах (таких, як, наприклад, мутантні ліганди [Заявка США №4,966,849]; розчинні рецептори та антитіла [Заявка № WO 94/10202, Kendall and Thomas, Proc. Nat'l Acad. Sci 90:10705-09 (1994), Kirn, et al., Nature, 362:841-844 (1993)]; ліганди РНК [Jelinek, et al., Biochemistry. 33:10450-56]; Takano, et аl., Моl. Bio. Cell 4:358A (1993); Kinsella, et al., Exp. Cell Res. 199:56-62 (1992); Wright, et al., J, Cellular Phvs., 152:448-57] та інгібітори тирозинкінази [WO 94/03427; WO 92/21660; WO 91/15495; WO 94/14808; Патент США №5,330,992; Mariani, et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 35:2268 (1994)]. На додаток до викладеного вище, було зроблено спроби ідентифікації малих молекул, які діють як інгібітори Рk. Наприклад, як інгібітори тирозинкінази було описано біс- моноциклічні, біциклічні та гетероциклічні арильні сполуки [РСТ WO 92/20642], похідні вініленазаіндолу [РСТ WO 94/14808] та 1циклопропіл-4-піридилхінолони [Патент США №5,330,992]. Стирилові сполуки [Патент США №5,217,999], стирил-заміщені піридилові сполуки [Патент США №5,302,606], похідні хіназоліну [ЕР Заявка №0566266 АІ], селеніндоли та селеніди [РСТ WO 94/03427], трициклічні полігідроксильні сполуки [РСТ WO 92/21660] та сполуки бензилфосфонової кислоти [РСТ WO 91/15495] усі були описані як інгібітори, які застосовують для лікування від раку. Даний винахід стосується певних 3-піролзаміщених сполук 2-індолінону, які виявляють РK-модулюючу здатність і, таким чином, є корисними для лікування від порушень, пов'язаних із ненормальною активністю РK. Відповідно, в одному аспекті даний винахід стосується 3-піролзаміщених 2-індолінонів Формули (І): де: R1 є вибраним з групи, яка складається з водню, гало, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероаліциклу, гідрокси, алкокси, -(CO)R15, -NR13R14, -(СН2)rR16 та -C(O)NR8R9; R2 є вибраним з групи, яка складається з водню, гало, алкілу, тригалометилу, гідрокси, алкокси, ціано, 13 14 NR R , -NR13C(O)R14, -C(O)R15, арилу, гетероарилу, -S(O)2NR13R14 та -SO2R20(дe R20 є алкілом, арилом, аралкілом, гетероарилом та гетероаралкілом); R3 є вибраним з групи, яка складається з водню, галогену, алкілу, тригалометилу, гідрокси, алкокси, (CO)R15, -NR13R14, арилу, гетероарилу, -NR13S(O)2R14, -S(O)2NR13R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14 та -SO2R20 (де R20 є алкілом, арилом, аралкілом, гетероарилом та гетероаралкілом); R4 є вибраним з групи, яка складається з водню, галогену, алкілу, гідрокси, алкокси та -NR13R14; R5 є вибраним з групи, яка складається з водню, алкілу та -C(O)R10; R6 є вибраним з групи, яка складається з водню, алкілу та -C(O)R10; R7 є вибраним з групи, яка складається з водню, алкілу, арилу, гетероарилу, -C(O)R17 та -C(O)R10; або R6 та R7 у комбінації можуть утворювати групу, вибрану з групи, яка складається з -(СН2)4-, -(СН2)5- та (СН2)6-; за умови, що принаймні один з R5, R6 або R7 має бути -C(O)R10; R8 та R9 незалежно одне від одного є вибраними з групи, яка складається з водню, алкілу та арилу; R10 є вибраним з групи, яка складається з гідрокси, алкокси, арилокси, -N(R11) (CH2)nR12 та -NR13R14; R11 є вибраним з групи, яка складається з водню та алкілу; R12 є вибраним з групи, яка складається з -NR13R14, гідрокси, -C(O)R15, арилу, гетероарилу, -N+(O13 14 )R R , -N(OH)R13 та -NHC(O)Ra (де Ra є незаміщеним алкілом, галоалкілом або аралкілом); R13 та R14 незалежно одне від одного є вибраними з групи, яка складається з водню, алкілу, ціаноалкілу, циклоалкілу, арилу та гетероарилу; або R13 та R14 у комбінації можуть утворювати гетероциклічну групу; R15 є вибраним з групи, яка складається з водню, гідрокси, алкокси та арилокси; R16 є вибраним з групи, яка складається з гідрокси, -C(O)R15, -NR13R14 та -C(O)NR13R14; R17 є вибраним з групи, яка складається з алкілу, циклоалкілу, арилу та гетероарилу; R20 є алкілом, арилом, аралкілом або гетероарилом; і n та r незалежно одне від одного є 1, 2, 3 або 4; або їх фармацевтично прийнятних солей. В оптимальному варіанті R1 є вибраним з групи, яка складається з водню, гало, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероаліциклу, гідрокси, алкокси, -C(O)R15, -NR13R14, - (CH2)rR16 тa -C(O)NR8R9; R2 є вибраним з групи, яка складається з водню, гало, алкілу, тригалометилу, гідрокси, алкокси, 13 14 NR R , -NR13C(O)R14, -C(O)R15, арилу, гетероарилу та -S(O)2NR13R14; R3 є вибраним з групи, яка складається з водню, галогену, алкілу, тригалометилу, гідрокси, алкокси, (CO)R15, -NR13R14, арилу, гетероарилу, -NR13S(O)2R14, -S(O)2NR13R14, -NR13C (О) R14 та -NR13C(O)OR14; R4 є вибраним з групи, яка складається з водню, галогену, алкілу, гідрокси, алкокси та -NR13R14; R5 є вибраним з групи, яка складається з водню, алкілу та -C(O)R10; R6 є вибраним з групи, яка складається з водню, алкілу та -C(O)R10; R7 є вибраним з групи, яка складається з водню, алкілу, арилу, гетероарилу, -C(O)R17 та -C(O)R10; R6 та R7 у комбінації можуть утворювати групу, вибрану з групи, яка складається з -(СН2)4-, -(СН2)5- та (СН2)6-; за умови, що принаймні один з R5, R6 або R7 має бути -C(O)R10; R8 та R9 незалежно одне від одного є вибраними з групи, яка складається з водню, алкілу та арилу; R10 є вибраним з групи, яка складається з гідрокси, алкокси, арилокси, -N (R11) (CH2)nR12 та -NR13R14; R11 є вибраним з групи, яка складається з водню та алкілу; R12 є вибраним з групи, яка складається з -NR13R14, гідрокси, -C(O)R15, арилу та гетероарилу; R13 та R14 незалежно одне від одного є вибраними з групи, яка складається з водню, алкілу, циклоалкілу, арилу та гетероарилу; R13 та R14 у комбінації можуть утворювати групу, вибрану з групи, яка складається з -(СН2)4-, -(СН2)5-, (СН2)2О(СН2)2- та -(CH2)2 N(CH3)(CH2 )2-; R15 є вибраним з групи, яка складається з водню, гідрокси, алкокси та арилокси; R16 є .вибраним з групи, яка складається з гідрокси, -C(O)R15, -NR13R14 та -C(O)NR13R14; R17 є вибраним з групи, яка складається з алкілу, циклоалкілу, арилу та гетероарилу; і n та r незалежно одне від одного є 1, 2, 3 або 4; або їх фармацевтично прийнятних солей. У другому аспекті цей винахід стосується фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук Формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний наповнювач. У третьому аспекті цей винахід стосується способу лікування від хвороб, опосередкованих ненормальною активністю протеїнкінази, зокрема, рецептора тирозинкінази (RTK), нерецепторних протеїнтирозинкіназ (СТK) та серин/треонінпротеїнкіназ (STK), в організмі, зокрема, людини, причому цей спосіб включає введення вищезгаданому організмові фармацевтичної композиції, яка включає сполуку Формули (І). До таких хвороб, крім інших, належать, наприклад, рак, діабет, цироз печінки, серцево-судинні хвороби, такі, як атеросклероз, ангіогенез, імунологічні захворювання, такі, як аутоімунна хвороба, та ниркові захворювання. У четвертому аспекті цей винахід стосується способу модулювання каталітичної активності РK, зокрема, рецепторних тирозинкіназ (RTK), нерецепторних протеїнтирозинкіназ (СТK) та серин/треонінпротеїнкіназ (STK) із застосуванням сполуки цього винаходу, який може бути здійснений in vitro або in vivo. Зокрема, рецепторну протеїнкіназу, каталітична активність якої модулюється сполукою цього винаходу, вибирають із групи, яка складається з EGF, HER2, HER3, HER4, IR, IGF-1R, IRR, PDGFRa, PDGFRb, CSFIR, C-Kit, C-fms, Flk-1R, Flk4, KDR/Flk-1, Flt-1, FGFR-1R, FGFR-2R, FGFR-3R та FGFR-4R. Клітинну тирозинкіназу, каталітична активність якої модулюється сполукою цього винаходу, вибирають із групи, яка складається з Src, Frk, Btk, Csk, Abl, ZAP70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgna Yrk. Серин-треонін протеїнкіназу, каталітична активність якої модулюється сполукою цього винаходу, вибирають із групи, яка складається з CDK2 та Raf. У п'ятому аспекті цей винахід стосується застосування сполуки Формули (І) в одержання медикаменту, який є корисним для лікування від хвороб, опосередкованих ненормальною активністю РK. У шостому аспекті цей винахід стосується проміжної сполуки Формули (II): де: R5 є вибраним з групи, яка складається з водню, алкілу та -C(O)R10; R6 є вибраним з групи, яка складається з водню, алкілу та -C(O)R10; R7 є вибраним з групи, яка складається з водню, алкілу, арилу, гетероарилу, -C(O)R17 та -C(O)R10; R6 та R7 у комбінації можуть утворювати групу, вибрану з групи, яка складається з -(СН2)4-, -(СН2)5- та (СН2)6-; за умови, що принаймні один з R5, R6 або R7 має бути -C(O)R10; R10 є вибраним з групи, яка складається з гідрокси, алкокси, арилокси, -N (R11)(CH2)nR12 та -NR13R14; R11 є вибраним з групи, яка складається з водню або алкілу; R12 є вибраним з групи, яка складається з -NR13R14, гідрокси, -C(Q)R15, арилу та гетероарилу; R13 та R14 незалежно одне від одного є вибраними з групи, яка складається з водню, алкілу, ціаноалкілу, циклоалкілу, арилу та гетероарилу; або R13 та R14 у комбінації можуть утворювати гетероциклічну групу; R15 є вибраним з групи, яка складається з водню, гідрокси, алкокси та арилокси; R17 є вибраним з групи, яка складається з алкілу, циклоалкілу, арилу та гетероарилу; і n є 1, 2, 3 або 4. В оптимальному варіанті R5 або R6, у сполуці формули II, є -C(O)R10; R6 є вибраним з групи, яка складається з водню та алкілу, краще - воднем або метилом; R5 є вибраним з групи, яка складається з водню та алкілу, краще - воднем або метилом, якщо R6 є COR10; R6 є вибраним з групи, яка складається з водню та алкілу, краще - воднем або метилом, якщо R5 є COR10; R7 є вибраним з групи, яка складається з водню, алкілу та арилу, краще - воднем, метилом та фенілом; R10 є вибраним з групи, яка складається з гідрокси, алкокси, -N(R11)(CH2)nR12 та -NR13R14; R11 є вибраним з групи, яка складається з водню або алкілу, краще - воднем або метилом; R12 є вибраним з групи, яка складається з -NR13R14; R13 та R14 незалежно одне від одного є вибраними з групи, яка складається з водню або алкілу; або R13 та R14 у комбінації можуть утворювати гетероциклічну групу; і n є 1, 2 або 3. Серед вищевказаних оптимальних груп кращими групами проміжних сполук є ті, де R5, R6, R11, R12, R13a6o R14 незалежно одне від одного є групами, описаними нами нижче в розділі під назвою "Оптимальні варіанти втілення". У сьомому аспекті цей винахід стосується способів одержання сполук Формули (І). І нарешті, цей винахід також стосується ідентифікації хімічної сполуки, яка модулює каталітичну активність протеїнкінази через контакт клітин, які експресують вищезгадану протеїнкіназу, зі сполукою або сіллю за даним винаходом та наступне спостереження за впливом вищезгаданих клітин. Визначення Якщо спеціально не вказано іншого, нижчевказані терміни, вжиті в описі та формулі, мають такі значення: "Алкіл" стосується насиченого аліфатичного вуглеводневого радикала, включаючи групи нерозгалужених та розгалужених ланцюгів з 1-20 атомів вуглецю (всюди, де вказані числові значення, наприклад, "1-20", це означає, що група, у даному разі - алкільна група - може містити 1 атом вуглецю, 2 атоми вуглецю, 3 атоми вуглецю і т. д., до 20 атомів вуглецю включно). Алкільні групи, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю, називаються нижчими алкільними групами. Якщо вищезгадані нижчі алкільні групи не мають замісників, вони називаються незаміщеними нижчими алкільними групами. В оптимальному варіанті алкільна група є алкілом середнього розміру, який має від 1 до 10 атомів вуглецю, наприклад, метилом, етилом, пропілом, 2-пропілом, n-бутилом, ізобутилом, трет-бутилом, пентилом і т. ін. У найкращому варіанті він є нижчим алкілом, який має від 1 до 4 атомів вуглецю, наприклад, метилом, етилом, пропілом, 2пропілом, n-бутилом, ізобутилом або трет-бутилом і т. ін. Алкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Якщо заміщена, то замінна(і) група(и) в оптимальному варіанті є одним або кількома, краще від одного до трьох, ще краще - одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з гало, гідрокси, незаміщеного нижчого алкокси, арилу, необов'язково заміщеного однією або кількома групами, в оптимальному варіанті - однією, двома або трьома групами, які незалежно одна від одної є гало, гідрокси, незаміщеною нижчою алкільною або незаміщеною нижчою алкокси- групами, арилокси, необов'язково заміщеним однією або кількома групами, в оптимальному варіанті - однією, двома або трьома групами, які незалежно одна від одної є гало, гідрокси, незаміщеною нижчою алкільною або незаміщеною нижчою алкокси- групами, 6-членним гетероарилом, який має від 1 до 3 атомів азоту в кільці, атоми вуглецю в кільці необов'язково є заміщеними однією або кількома групами, в оптимальному варіанті однією, двома або трьома групами, які незалежно одна від одної є гало, гідрокси, незаміщеною нижчою алкільною або незаміщеною нижчою алкокси- групами, 5-членним гетероарилом, який має від 1 до 3 гетероатомів, вибраних із групи, яка складається з азоту, кисню та сірки, атоми вуглецю та азоту у групі необов'язково є заміщеними однією або кількома групами, в оптимальному варіанті - однією, двома або трьома групами, які незалежно одна від одної є гало, гідрокси, незаміщеною нижчою алкільною або незаміщеною нижчою алкокси- групами, 5- або 6-членною гетероаліциклічною групою, яка має від 1 до 3 гетероатомів, вибраних із групи, яка складається з азоту, кисню та сірки, атоми вуглецю та азоту (якщо присутні) у групі необов'язково є заміщеними однією або кількома групами, в оптимальному варіанті однією, двома або трьома групами, які незалежно одна від одної є гало, гідрокси, незаміщеною нижчою алкільною або незаміщеною нижчою алкокси- групами, меркапто, (незаміщений нижчий алкіл)тіо, арилтіо, необов'язково заміщеним однією або кількома групами, в оптимальному варіанті - однією, двома або трьома групами, які незалежно одна від одної є гало, гідрокси, незаміщеною нижчою алкільною або незаміщеною нижчою алкокси- групами, ціано, ацилом, тіоацилом, О-карбамілом, N-карбамілом, Отіокарбамілом, N-тіокарбамілом, С-амідо, N-амідо, нітро, N-сульфонамідо, S-сульфонамідо, R18S(O)-, R18S(O)2-, -C(O)OR18, R18C(O)O- та -NR18R19, де R18 та R19 незалежно одне від одного є вибраними з групи, яка складається з водню, незаміщеного нижчого алкілу, тригалометилу, незаміщеного (Сз-С6)циклоалкілу, незаміщеного нижчого алкенілу, незаміщеного нижчого алкінілу та арилу, необов'язково заміщеного однією або кількома групами, в оптимальному варіанті - однією, двома або трьома групами, які незалежно одна від одної є гало, гідрокси, незаміщеною нижчою алкільною або незаміщеною нижчою алкокси- групами. В оптимальному варіанті алкільна група є заміщеною одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з гідрокси, 5- або 6-членної гетероаліциклічної групи, яка має від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з групи, яка складається з азоту, кисню та сірки, атоми вуглецю та азоту (якщо присутній) у групі необов'язково є заміщеними однією або кількома групами, в оптимальному варіанті однією, двома або трьома групами, які незалежно одна від одної є гало, гідрокси, незаміщеною нижчою алкільною або незаміщеною нижчою алкокси- групами, 5-членним гетероарилом, який має від 1 до 3 гетероатомів, вибраних із групи, яка складається з азоту, кисню та сірки, атоми вуглецю та азоту у групі необов'язково є заміщеними однією або кількома групами, в оптимальному варіанті - однією, двома або трьома групами, які незалежно одна від одної є гало, гідрокси, незаміщеною нижчою алкільною або незаміщеною нижчою алкокси- групами, 6-членним гетероарилом, який має від 1 до 3 атомів азоту в кільці, атоми вуглецю в кільці необов'язково є заміщеними однією або кількома групами, в оптимальному варіанті однією, двома або трьома групами, які незалежно одна від одної є гало, гідрокси, незаміщеною нижчою алкільною або незаміщеною нижчою алкокси- групами, або -NR18R19, де R18 та R19 незалежно одне від одного є вибраними з групи, яка складається з водню, незаміщеного нижчого алкілу. Ще краще, коли алкільна група є заміщеною одним або двома замісниками, які незалежно один від одного є гідрокси, диметиламіно, етиламіно, діетиламіно, дипропіламіно, піролідино, піперидино, морфоліно, піперазино, 4нижчим алкілпіперазино, фенілом, імідазолілом, піридинілом, піридазинілом, піримідинілом, оксазолілом, тіазинілом і т. ін. "Циклоалкіл" стосується 3-8-членної вуглецевої моноциклічної кільцевої, вуглецевої 5-членної/6-членної або 6-членної/6-членної злитої біциклічної кільцевої або багатоциклічної злитої кільцевої ("злита" система кілець означає, що кожне кільце у системі має спільну суміжну пару атомів вуглецю з кожним іншим кільцем у системі) групи, у якій одне або кілька кілець може містити один або кілька подвійних зв'язків, але жодне з кілець не має повністю кон'югованої пі-електронної системи. Прикладами, циклоалкільних груп, крім інших, є циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексадієн, адамантан, циклогептан, циклогептатриєн і т. ін. Циклоалкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Якщо вона є заміщеною, замінна(і) група(и) в оптимальному варіанті є одним або кількома, краще - одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з незаміщеного нижчого алкілу, тригалоалкілу, гало, гідрокси, незаміщеного нижчого алкокси, арилу, необов'язково заміщеного однією або кількома, в оптимальному варіанті - однією або двома групами, незалежно одна від одної гало, гідрокси, незаміщеною нижчою алкільною або незаміщеною нижчою алкокси- групами, арилокси, необов'язково заміщеною однією або кількома, в оптимальному варіанті однією або двома групами, незалежно одна від одної гало, гідрокси, незаміщеною нижчою алкільною або незаміщеною нижчою алкокси- групами, 6-членним гетероарилом, який має від 1 до 3 атомів азоту в кільці, атоми вуглецю в кільці необов'язково є заміщеними однією або кількома, в оптимальному варіанті - однією або двома групами, незалежно одна від одної гало, гідрокси, незаміщеною нижчою алкільною або незаміщеною нижчою алкокси- групами, 5-членним гетероарилом, який має від 1 до 3 гетероатомів, вибраних із групи, яка складається з азоту, кисню та сірки, атоми вуглецю та азоту цієї групи необов'язково є заміщеними однією або кількома, в оптимальному варіанті - однією або двома групами, незалежно одна від одної гало, гідрокси, незаміщеною нижчою алкільною або незаміщеною нижчою алкокси- групами, 5- або 6-членною гетероаліциклічною групою, яка має від 1 до 3 гетероатомів, вибраних із групи, яка складається з азоту, кисню та сірки, атоми вуглецю та азоту (якщо присутній) у групі необов'язково є заміщеними однією або кількома, в оптимальному варіанті - однією або двома групами, незалежно одна від одної гало, гідрокси, незаміщеною нижчою алкільною або незаміщеною нижчою алкокси- групами, меркапто, (незаміщений нижчий алкіл)тіо, арилтіо, необов'язково заміщеним однією або кількома, в оптимальному варіанті - однією або двома групами, незалежно одна від одної гало, гідрокси, незаміщеною нижчою алкільною або незаміщеною нижчою алкокси- групами, ціано, ацилом, тіоацилом, О-карбамілом, Nкарбамілом, О-тіокарбамілом, N-тіокарбамілом, С-амідо, N-амідо, нітро, N-сульфонамідо, S-сульфонамідо, R18S(O)-, R18S(O)2-, -C(O)OR18, R18C(O)O- та -NR18R19, причому R18 та R1S є такими, як визначено вище. "Алкеніл" стосується нижчої алкільної групи, як було визначено в даному описі, яка складається з принаймні двох атомів вуглецю та принаймні одного вуглець-вуглецевого подвійного зв'язку. Показовими прикладами, крім інших, є етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 1-, 2- або 3-бутеніл і т. ін. "Алкініл" стосується нижчої алкільної групи, як було визначено в даному описі, яка складається з принаймні двох атомів вуглецю та принаймні одного вуглець-вуглецевого потрійного зв'язку. Показовими прикладами, крім інших, є етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1-, 2- або 3-бутиніл і т. ін. "Арил" стосується вуглецевої моноциклічної або злитої кільцевої поліциклічної (тобто, кільця, які мають спільні суміжні пари атомів вуглецю) груп з 1-12 атомів вуглецю, які мають повністю кон'юговану піелектронну систему. Прикладами арильних груп, крім інших, є феніл, нафталініл та антраценіл. Арильна група може бути заміщеною або незаміщеною. Якщо вона є заміщеною, заміщена(і) група(и) в оптимальному варіанті є однією або кількома, краще - однією, двома або трьома, ще краще - однією або двома групами, незалежно вибраними з групи, яка складається з незаміщеного нижчого алкілу, тригалоалкілу, гало, гідрокси, незаміщеного нижчого алкокси, меркапто, (незаміщений нижчий алкіл)тіо, ціано, ацилу, тіоацилу, О-карбамілу, N-карбамілу, О-тіокарбамілу, N-тіокарбамілу, С-амідо, N-амідо, нітро, N-сульфонамідо, S-сульфонамідо, R18S(O)-, R18S(O)2-, -C(O)OR18, R18C(O)O- та -NR18R19, причому R18 та R19 є такими, як визначено вище. В оптимальному варіанті арильна група необов'язково є заміщеною одним або двома замісниками, незалежно вибраними з-поміж гало, незаміщеного нижчого алкілу, тригалоалкілу, гідрокси, меркапто, ціано, N-амідо, моно- або діалкіламіно, карбокси або N-сульфонамідо. "Гетероарил" стосується моноциклічної або злитої кільцевої (тобто, кільця, які мають спільну суміжну пару атомів) групи з 5-12 атомів кільця, яка містить один, два або три гетероатоми кільця, вибрані з-поміж Ν, Ο або S, і решта атомів кільця являють собою С, і, крім того, має повністю кон'юговану пі-електронну систему. Прикладами незаміщених гетероарильних груп, крім інших, є пірол, фуран, тіофен, імідазол, оксазол, тіазол, піразол, піридин, піримідин, хінолін, ізохінолін, пурин та карбазол. Гетероарильна група може бути заміщеною або незаміщеною. Якщо вона є заміщеною, то заміщена(і) група(и) в оптимальному варіанті є однією або кількома, краще - однією, двома або трьома, ще краще - однією або двома групами, незалежно вибраними з групи, яка складається з незаміщеного нижчого алкілу, тригалоалкілу, гало, гідрокси, незаміщеного нижчого алкокси, меркапто, (незаміщений нижчий алкіл)тіо, ціано, ацилу, тіоацилу, О-карбамілу, N-карбамілу, О-тіокарбамілу, N-тіокарбамілу, С-амідо, N-амідо, нітро, N-сульфонамідо, Sсульфонамідо, R18S(O)-, R18O)2-, -C(O)OR18, R18C(O)O- та -NR18R19, причому R18 та R19 є такими, як визначено вище. В оптимальному варіанті гетероарильна група необов'язково є заміщеною одним або двома замісниками, незалежно вибраними з-поміж гало, незаміщеного нижчого алкілу, тригалоалкілу, гідрокси, меркапто, ціано, N-амідо, моно- або діалкіламіно, карбокси або N-сульфонамідо. "Гетероаліциклічний" стосується моноциклічної або злитої кільцевої групи, яка має в кільці(ях) від 5 до 9 атомів кільця, у якій один або два атоми кільця є гетероатомами, вибраними з-поміж N, О або S(O)n (де n є цілим числом від 0 до 2), і решта атомів кільця являють собою С. Кільця також можуть мати один або кілька подвійних зв'язків. Однак кільця не мають повністю кон'югованої пі-електронної системи. Прикладами незаміщених гетероаліциклічних груп, крім інших, є піролідино, піперидино, піперазино, морфоліно, тіоморфоліно, гомопіперазино і т. ін. Гетероаліциклічне кільце може бути заміщеним або незаміщеним. Якщо воно є заміщеним, заміщена(і) група(и) в оптимальному варіанті є однією або кількома, краще однією, двома або трьома, ще краще - однією або двома групами, незалежно вибраними з групи, яка складається з незаміщеного нижчого алкілу, тригалоалкілу, гало, гідрокси, незаміщеного нижчого алкокси, меркапто, (незаміщений нижчий алкіл)тіо, ціано, ацилу, тіоацилу, О-карбамілу, N-карбамілу, О-тіокарбамілу, N-тіокарбамілу, С-амідо, Ν-амідо, нітро, N-сульфонамідо, S-сульфонамідо, R18S(O)-, R18S(O)2-, -C(O)OR18, R18C(O)O- та -NR18R19, причому R18 та R19 є такими, як визначено вище. В оптимальному варіанті гетероаліциклічна група необов'язково є заміщеною одним або двома замісниками, незалежно вибраними з-поміж гало, незаміщеного нижчого алкілу, тригалоалкілу, гідрокси, меркапто, ціано, N-амідо, моно- або діалкіламіно, карбокси або N-сульфонамідо. В оптимальному варіанті гетероаліциклічна група необов'язково є заміщеною одним або двома замісниками, незалежно вибраними з-поміж гало, незаміщеного нижчого алкілу, тригалоалкілу, гідрокси, меркапто, ціано, N-амідо, моно- або діалкіламіно, карбокси або N-сульфонамідо. "Гетероцикл" означає насичений циклічний радикал з 3-8 атомів кільця, у якому один або два атоми кільця є гетероатомами, вибраними з-поміж Ν, Ο або S(O)n (де n є цілим числом від 0 до 2), і решта атомів кільця являють собою С, де один або два атоми С необов'язково можуть бути заміщені карбонільною групою. Гетероциклільне кільце необов'язково може бути заміщене незалежно одним, двома або трьома замісниками, вибраними з-поміж необов'язково заміщеного нижчого алкілу (заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з-поміж карбокси або естеру), галоалкілу, ціаноалкілу, гало, нітро, ціано, гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно, діалкіламіно, аралкілу, гетероаралкілу, -COR (де R є алкілом) або COOR, де R є (воднем або алкілом). Точніше термін "гетероцикліл" включає, крім іншого, тетрагідропіраніл, 2,2-диметил-1,3-діоксолан, піперидино, N-метилпіперидин-3-іл, піперазино, Νметилпіролідин-3-іл, 3-піролідино, морфоліно, тіоморфоліно, тіоморфоліно-1-оксид, тіоморфоліно-1,1діоксид, 4-етилоксикарбоніл піперазино, 3-оксопіперазино, 2-імідазолідон, 2-піролідинон, 2оксогомопіперазино, тетрагідропіримідин-2-он та їх похідні. В оптимальному варіанті гетероциклічна група необов'язково є заміщеною одним або двома замісниками, незалежно вибраними з-поміж гало, незаміщеного нижчого алкілу, нижчого алкілу, заміщеного карбокси, естергідрокси, моно- або діалкіламіно. "Гідрокси" стосується -ОН-групи. "Алкокси" стосується -О-(незаміщеної алкільної) та -О-(незаміщеної циклоалкільної) груп. Показовими прикладами, крім інших, є, наприклад, метокси, етокси, пропокси, бутокси, циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси і т. ін. "Арилокси" стосується -О-арильної та -О-гетероарильної групи, як було визначено в даному описі. Показовими прикладами, крім інших, є фенокси, піридинілокси, фурагіілокси, тієнілокси, піримідинілокси, піразинілокси і т. ін., та їх похідні. "Меркапто" стосується -SH-групи. "Алкілтіо" стосується -S-(незаміщеної алкільної) та -S-(незаміщеної циклоалкільної) груп. Показовими прикладами, крім інших, є, наприклад, метилтіо, етилтіо, пропілтіо, бутилтіо, циклопропілтіо, циклобутилтіо, циклопентилтіо, циклогексилтіо і т. ін. "Арилтіо" стосується -S-арильної та -S-гетероарильної груп, як було визначено в даному описі. Показовими прикладами, крім інших, є фенілтіо, піридинілтіо, фуранілтіо, тієнілтіо, піримідинілтіо і т. ін., та їх похідні. "Ацил" стосується -C(O)-R" групи, де R" є вибраним з групи, яка складається з водню, незаміщеного нижчого алкілу, тригалометилу, незаміщеного циклоалкілу, арилу, необов'язково заміщеного одним або кількома, в оптимальному варіанті - одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, яка складається з незаміщеної нижчої алкільної, тригалометильної, незаміщеної нижчої алкокси-, гало- та NR18R19 груп, гетероарилу (зв'язаного через атом вуглецю кільця), необов'язково заміщеного одним або кількома, в оптимальному варіанті - одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, яка складається з незаміщеної нижчої алкільної, тригалоалкільної, незаміщеної нижчої алкокси-, гало- та NR18R19 груп та гетероаліциклу (зв'язаного через атом вуглецю кільця), необов'язково заміщеного одним або кількома, в оптимальному варіанті - одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, яка складається з незаміщеного нижчого алкілу, тригалоалкілу, незаміщеної нижчої алкокси-, гало- та -NR18R19 груп. Прикладами ацильних груп, крім інших, є ацетил, трифтороацетил, бензоїл і т. ін. "Альдегід" стосується ацильної групи, в якій R" є воднем. "Тіоацил" стосується -C(S)-R" групи, в якій R" є таким, як було визначено в даному описі. "Естер" стосується -C(O)O-R" групи, в якій R" є таким, як було визначено в даному описі, за винятком того, що R" не може бути воднем. "Ацетильна" група стосується -С(О)СН3 групи. "Гало" група стосується фтору, хлору, брому або йоду, в оптимальному варіанті - фтору або хлору. "Тригалометильна" група стосується -СХ3 групи, в якій X є галогрупою, як було визначено в даному описі. "Тригалометансульфонільна" група стосується X3CS (=О)2-груп, де X є таким, як визначено вище. "Ціано" стосується -CºN групи. "Метилендіокси" стосується а -ОСН2О- групи, в якій два атоми кисню є зв'язаними з суміжними атомами вуглецю. "Етилендіокси" група стосується -ОСН2СН2О-, де два атоми кисню є зв'язаними з суміжними атомами вуглецю. "S-сульфонамідо" стосується -S(O)2NR18R19 групи, в якій R18Ta R19 є такими, як було визначено в даному описі. "N-сульфонамідо" стосується -NR18S(O)2R19 групи, в якій R18Ta R19 є такими, як було визначено в даному описі. "О-карбамільна" група стосується -OC(O)NR18R19 групи, в якій R18 та R19 є такими, як було визначено в даному описі. "N-карбаміл" стосується R18OC(O)NR19- групи, в якій R18Ta R19 є такими, як було визначено в даному описі. "О-тіокарбаміл" стосується -OC(S)NR18R19 групи, в якій R18 та R19 є такими, як було визначено в даному описі. "N-тіокарбаміл" стосується R18OC(S)NR19- групи, в якій R18 та R19 є такими, як визначено в даному описі. "Аміно" стосується -NR18R19 групи, де і R18, і R19 є воднем. "С-амідо" стосується -C(O)NR18R19 групи, в якій R18 та R19 є такими, як було визначено в даному описі. "N-амідо" стосується R18C(O)NR19-групи, в якій R18 та R19 є такими, як було визначено в даному описі. "Нітро" стосується -NO2 групи. "Галоалкіл" означає незаміщений алкіл, в оптимальному варіанті - незаміщений нижчий алкіл, як визначено вище, який є заміщеним одним або кількома однаковими або різними атомами галогенів, наприклад, -СН2СІ, -CF3, -CH2CF3, -СН2ССІ 3 і т. ін. "Аралкіл" означає незаміщений алкіл, в оптимальному варіанті - незаміщений нижчий алкіл, як визначено вище, який є заміщеним арильною групою, як визначено вище, наприклад, -СН2феніл, (СН2)2феніл, -(СН2)3феніл, СН3СН(СН3)СН2феніл і т. ін., та їх похідні. "Гетероаралкільна" група означає незаміщений алкіл, в оптимальному варіанті - незаміщений нижчий алкіл, як визначено вище, який є заміщеним гетероарильною групою, наприклад, -СН2 піридиніл, (СН2)2 піримідиніл, -(СН2)3імідазоліл та ін., та їх похідні. "Моноалкіламіно" означає радикал -NHR, у якому R є незаміщеною алкільною або незаміщеною циклоалкільною групою, як було визначено вище, наприклад, метиламіно, (1-метилетил)аміно, циклогексиламіно і т. ін. "Діалкіламіно" означає радикал -NRR, у якому кожен R незалежно є незаміщеною алкільною або незаміщеною циклоалкільною групою, як визначено вище, наприклад, диметиламіно, діетиламіно, (1метилетил)-етиламіно, циклогексилметиламіно, циклопентилметиламіно і т. ін. "Ціаноалкіл" означає незаміщений алкіл, в оптимальному варіанті - незаміщений нижчий алкіл, як визначено вище, який є заміщеним 1 або 2 ціаногрупами. "Необов'язковий" або "необов'язково" означає, що описана нижче подія або обставина може, але не обов'язково повинна мати місце, і що опис включає випадки, коли подія або обставина має місце, та випадки, коли не має. Наприклад, "гетероциклічна група, необов'язково заміщена алкільною групою" означає, що алкіл може, але не обов'язково повинен бути присутній, і опис включає ситуації, коли гетероциклічна група є заміщеною алкільною групою, і ситуації, коли гетероциклогрупа не є заміщеною алкільною групою. Терміни "2-індолінон", "індолін-2-он" та "2-оксіндол" вжито нами як рівноцінні терміни, які стосуються молекули, яка має хімічну структуру: Термін "пірол" стосується молекули, яка має хімічну структуру: Термін "заміщений піролом 2-індолінон" та "3-піроліденіл-2-індолінон" вжито нами як рівноцінні терміни, які стосуються хімічної сполуки, яка має загальну структуру, показану у Формулі (І). Сполуки, які мають однакову молекулярну формулу, але відрізняються за природою або послідовністю зв'язування їх атомів, або за порядком розташування їх атомів у просторі, називають "ізомерами". Ізомери, які відрізняються за порядком розташування їх атомів у просторі, називають "стереоізомерами". Стереоізомери, які не є дзеркальним відображенням один одного, називають "діастереомерами", а ті, які є дзеркальним відображенням один одного, які не можуть бути накладені один на одний, називають "енантіомерами". Коли сполука має асиметричний центр, наприклад, є зв'язаною з чотирма різними групами, можлива пара енантіомерів. Енантіомер може характеризуватися абсолютною конфігурацією його асиметричного центру і описується за правилами R- та S-секвенування Кана та Прелога, або за способом, у який молекула обертає площину поляризованого світла, і позначається як правообертальний або лівообертальний (тобто, як (+) або (-) -ізомери відповідно). Хіральна сполука може існувати або як окремий енантіомер, або як їх суміш. Суміш, яка містить однакові пропорції енантіомерів, називають "рацемічною сумішшю". Сполуки цього винаходу можуть мати один або кілька асиметричних центрів; отже, такі сполуки можуть бути одержані як окремі (R)- або (S)-стереоізомери або як їх суміші. Наприклад, якщо замісник R у сполуці формули (І) є 2-гідроксіетилом, то атом вуглецю, до якого приєднується гідроксигрупа, є асиметричним центром, а отже, сполука Формули (І) може існувати як (R)- або (S)-стереоізомер. Якщо не вказано іншого, описове позначення або найменування конкретної сполуки в описі та формулі має включати і окремі енантіомери, і їх суміші, рацемічні та інші. Способи визначення стереохімії та відокремлення стереоізомерів спеціалістам добре відомі [див. обговорення у Розділі 4 видання "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York / 1992]. Сполуки Формули (І) можуть виявляти феномени таутомерії та структурної ізомерії. Наприклад, описані нами сполуки можуть набувати Е- або Z-конфігурації навколо подвійного зв'язку, який зв'язує 2-індолінонову частину з пірольною частиною, або можуть бути сумішшю Ε та Ζ. Цей винахід охоплює будь-яку таутомерну або структурну ізомерну форму та їх суміші, які мають здатність модулювати активність RTK, СТK та/або STK, і не обмежується якоюсь однією таутомерною або структурною ізомерною формою. "Фармацевтична композиція" стосується суміші однієї або кількох описаних нами сполук або їх фізіологічно/фармацевтично прийнятних солей або проліків з іншими хімічними компонентами, такими, як фізіологічно/фармацевтично прийнятні носії та наповнювачі. Мета фармацевтичної композиції полягає у сприянні введенню сполуки до організму. Сполука Формули (І) також може діяти як проліки. Термін "проліки" стосується агента, який перетворюється на вихідну лікарську речовину in vivo. Проліки часто бувають корисними завдяки тому, що у деяких випадках їх буває легше вводити, ніж вихідну лікарську речовину. Наприклад, вони можуть бути біологічно засвоюваними при пероральному введенні на відміну від вихідної лікарської речовини. Проліки також можуть мати поліпшену розчинність у фармацевтичних композиціях порівняно з вихідною лікарською речовиною. Прикладом проліків, крім інших, може бути сполука даного винаходу, яку вводять як естер ("проліки") для сприяння проходженню крізь клітинну мембрану, коли розчинність у воді шкодить мобільності, але в цьому разі вона метаболічно гідролізується до карбонової кислоти, активної сполуки, потрапивши всередину клітини, де розчинність у воді є сприятливим чинником. Іншим прикладом проліків, крім інших, може бути короткий поліпептид, наприклад, поліпептид з 2-10 амінокислот, зв'язаний через кінцеву аміногрупу з карбоксигрупою сполуки цього винаходу, причому поліпептид гідролізується або метаболізується in vivo для вивільнення активної молекули. Проліки сполуки Формули (І) охоплюються обсягом цього винаходу. Крім того, передбачається, що сполука Формули (І) має метаболізуватися ферментами в організмі, наприклад, організмі людини, для утворення метаболіту, який може модулювати активність протеїнкіназ. Такі метаболіти охоплюються обсягом даного винаходу. Вжитий нами термін "фізіологічно/фармацевтично прийнятний носій" стосується носія або розріджувача, який не викликає значного подразнення організму і не шкодить біологічній активності та властивостям введеної сполуки. "Фармацевтично прийнятний наповнювач" стосується інертної речовини, яку додають до фармацевтичної композиції для ще більшого полегшення введення сполуки. Прикладами наповнювачів, крім інших, є карбонат кальцію, фосфат кальцію, різні цукри та типи крохмалю, похідні целюлози, желатин, рослинні олії та поліетиленгліколі. Вжитий нами термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солей, які зберігають біологічну ефективність та властивості вихідної сполуки. До таких солей належать: (і) кисла адиційна сіль, яку одержують шляхом реакції вільної основи вихідної сполуки з неорганічними кислотами, такими, як соляна кислота, бромистоводнева кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота та хлорна кислота та ін., або з органічними кислотами, такими, як оцтова кислота, щавлева кислота, (D) або (L) яблучна кислота, малеїнова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, р-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, винна кислота, лимонна кислота, сукцинова кислота або малонова кислота та ін., в оптимальному варіанті - з соляною кислотою або (L)-яблучною кислотою, наприклад, L-малатна сіль (2-діетиламіноетил)аміду 5-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил)-2,4-диметил-1Н-пірол-3-карбонової кислоти; або (2) солі, утворені в разі, коли кислотний протон, присутній у вихідній сполуці, заміщується або іоном металу, наприклад, іоном лужного металу, іоном лужноземельного металу або іоном алюмінію, або узгоджується з органічною основою, такою, як етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, трометамін, Nметилглюкамін і т. ін. "РK" стосується рецепторної протеїнтирозинкінази (RTK), нерецепторної або "клітинної" тирозинкінази (СТK) та серин-треонінкіназ (STK). "Спосіб" стосується методів, засобів, технологій та процедур виконання поставленого завдання, включаючи, крім іншого, методи, засоби, технології та процедури, які є або відомими спеціалістампрактикам, або легко можуть бути розроблені ними на основі відомих методів, засобів, технологій та процедур, які застосовують у хімічній, фармацевтичній, біологічній, біохімічній та медичній галузях. "Модуляція" або "модулювання" стосується зміни каталітичної активності RTK, СТK та STK. Зокрема, модулювання стосується активізації цієї каталітичної активності RTK, СТL та STK, в оптимальному варіанті - активізації або інгібування каталітичної активності RTK, СТK та STK, залежно від концентрації сполуки або солі, дії якої піддають RTK, СТK або STK або краще - інгібування каталітичної активності RTK, СТK та STK. "Каталітична активність" стосується інтенсивності фосфорилування тирозину під впливом, прямим або непрямим, RTK та/або СТK, або фосфорилування серину та треоніну під впливом, прямим або непрямим, STK. "Контактування" стосується з'єднання сполуки цього винаходу та РK, на яку спрямовано її дію, таким чином, щоб сполука могла вплинути на каталітичну активність РK, або прямо, тобто, шляхом взаємодії з самою кіназою, або непрямо, тобто, шляхом взаємодії з іншою молекулою, від якої залежить каталітична активність кінази. Таке "контактування" може здійснюватись "in vitro," тобто, у пробірці, у чашці Петрі або іншій посудині. У пробірці контактування може охоплювати або лише сполуку та потрібну РK, або цілі клітини. Клітини також можуть утримуватись або вирощуватись у посудинах з культурою клітин і бути приведені у контакт зі сполукою в цьому середовищі. У цьому контексті здатність конкретної сполуки впливати на пов'язану з РK хворобу, тобто, ІС50 сполуки, визначеної нижче, може визначатися перед спробами застосування сполук in vivo з більш складними живими організмами. Для клітин за межами організму існують різні добре відомі спеціалістам способи приведення РK у контакт зі сполуками, включаючи, крім іншого, пряму мікроін'єкцію клітин та численні технології трансмембранних носіїв. "In vitro" стосується процедур, які здійснюють у штучному середовищі, такому, як, наприклад, пробірка або культуральне середовище та ін. "In vivo" стосується процедур, які здійснюють у живому організмі, такому, як організм миші, щура або кроля та ін. Вирази "пов'язане з РK захворювання", "викликане РK захворювання" та "ненормальна активність РK" стосуються стану, який характеризується ненормальною, тобто, зниженою або, частіше, надмірною каталітичною активністю РK, причому конкретна РK може бути RTK, СТK або STK. Ненормальна каталітична активність може виникати в результаті: (1) експресії РK у клітинах, які зазвичай не експресують РK, (2) підвищеної експресії РK, що веде до небажаної проліферації, диференціації та/або росту клітин, або (3) зниженої експресії РK, що веде до небажаного зниження проліферації, диференціації та/або росту клітин. Надмірна активність РK стосується або ампліфіка'ції гена, який кодує конкретну РK, або створення рівня активності РK, який може бути пов'язаний з порушенням проліферації, диференціації та/або росту клітин (тобто, зі зростанням рівня РK зростає важкість одного або кількох симптомів клітинного порушення). Природно, знижена активність є протилежним явищем, при якому важкість одного або кількох симптомів клітинного порушення зростає зі зменшенням активності РK. Терміни "лікувати" та "лікування" стосуються способу полегшення або усунення опосередкованого РK клітинного захворювання та/або симптомів, які його супроводжують. Зокрема, по відношенню до раку ці терміни просто означають, що прогнозована тривалість життя ураженої раком особи збільшується, або що один або кілька симптомів хвороби послаблюються. "Організм" стосується будь-якої живої істоти, яка складається з принаймні однієї клітини. Живий організм може бути простим, наприклад, окремою еукаріотною клітиною, або складним, наприклад, ссавцем, включаючи людину. "Терапевтично ефективна кількість" стосується кількості сполуки для введення, яка певною мірою послаблює один або кілька симптомів захворювання, яке піддають лікуванню. По відношенню до лікування раку терапевтично ефективна кількість стосується кількості, вплив якої полягає у: (1) зменшенні розміру пухлини; (2) інгібуванні (тобто, уповільненні певною мірою, в оптимальному варіанті - зупиненні) метастазу пухлини; (3) інгібуванні певною мірою (тобто, уповільненні певною мірою, в оптимальному варіанті - зупиненні) росту пухлини та/або (4) послабленні певною мірою (або, в оптимальному варіанті, усуненні) одного або кількох симптомів, пов'язаних з раком. "Спостереження" означає відстеження або виявлення впливу контактування сполуки з клітиною, яка експресує конкретну РK. Вплив, який спостерігають або виявляють, може полягати у зміні фенотипу клітин, каталітичної активності РK або зміні взаємодії РK з природним партнером зв'язування. Технології спостереження або виявлення такого впливу є добре відомими спеціалістам. До типів вищезгаданого впливу належать зміни або відсутність змін у фенотипі клітин, зміни або відсутність змін у каталітичній активності вищезгаданої протеїнкінази, або зміни або відсутність змін у взаємодії вищезгаданої протеїнкінази з природним партнером зв'язування у кінцевому аспекті цього винаходу. "Фенотип клітин" стосується зовнішнього вигляду клітини або тканини або біологічної функції клітини або тканини. Прикладами фенотипу клітин, крім інших, є розмір клітин, ріст клітин, проліферація клітин, клітинна диференціація, виживаність клітин, апоптоз та засвоювання та вживання поживних речовин. Такі фенотипічні характеристики вимірюють за допомогою технологій, добре відомих спеціалістам. "Природний партнер зв'язування" стосується поліпептиду, який зв'язується з конкретною РK у клітині. Природні партнери зв'язування можуть відігравати роль у передачі сигналу в опосередкованому РK процесі трансдукції сигналу. Зміна у взаємодії природного партнера зв'язування з РK може виявлятись у збільшенні або зменшенні концентрації комплексу РK/природний партнер зв'язування і, як результат, у помітній зміні здатності РК опосередковувати трансдукцію сигналу. Показові приклади сполук даного винаходу представлено нижче у Таблиці 1.