Похідні нікотинаміду
Номер патенту: 67737
Опубліковано: 15.07.2004
Автори: Марфет Ентоні, Чемберс Роберт Джеймс, Дюплонтьє Аллен Якоб, Уотсон Джон Уеслі, Клайнман Едвард Фокс, Ченг Джон Бін
Формула / Реферат
1. Похідні нікотинаміду загальної формули (I):
або їх фармацевтично прийнятні солі, де
t є 0 або 1;
R1 є (C3-C7)циклоалкілом; (C6-C10)арилом; або насиченою або ненасиченою циклічною або біциклічною (С3-C7) гетероциклічною групою, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з групи, яка містить кисень, сірку, азот і NR9, де R9 є воднем або (C1-C6)алкілом; де арильна, циклоалкільна і гетероциклічна групи є, необов‘язково, заміщеними галогеном, (C1-C6)алкілом, (C1-C6)алкокси, гідроксі(C1-C6)алкілом, аміно, (C1-C6)алкіламіно, ((C1-C6)алкіл)2аміно або гідроксі(C1-C6)алкіламіно;
R2 є воднем або (C1-C6)алкілом;
R5 є насиченою або ненасиченою циклічною або біциклічною (C3-C7) гетероциклічною групою, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з групи, яка містить кисень, сірку, азот і NR9; або R5 є групою формули:
,
в якій R11, R12, R13, R14 і R15 кожен є замісником, що незалежно вибирають з групи, яка містить водень, галоген, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (C1-C6)алкіл(C1-C6)алкокси, (C3-C7)циклоалкіл, гідроксі(C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкокси, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (C1-C6)ацил, (C1-C6)ациламіно, (C1-C6)алкіл-(C=O)-NH-(C=O)-, (C6-C10)арил-(C=O)-NH-(C=O)-, (C1-C6)ацилокси, (C1-C6)алкіламіно, ((C1-C6)алкіл)2аміно, (C1-C6)алкіл-NH-(C=O)-, ((C1-C6)алкіл)2-N-(C=O)-, аміносульфоніл, (C1-C6)алкіламіносульфоніл, ((C1-C6)алкіл)2аміносульфоніл або насичений або ненасичений циклічний або біциклічний (C3-C7)гетероцикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки, азоту і NR9, і де згаданий гетероцикл є, необов‘язково, заміщеним від одного до трьох замісниками, що незалежно вибирають з групи, яка містить галоген, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (C1-C6)алкіл, гідроксі(C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкілтіо, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (C1-C6)ацил, (C6-C10)арил, (C1-C6)ациламіно, (C1-C6)ацилокси, (C1-C6)алкіламіно, ((C1-C6)алкіл)2аміно, (C1-C6)алкілсульфоніл, аміносульфоніл, (C1-C6)алкіламіносульфоніл, ((C1-C6)алкіл)2аміносульфоніл або (C2-C9)гетероарил;
або R11, R12, R13, R14 і R15 є, необов‘язково, незалежно, групою формули
,
де R10 є таким, як визначено нижче;
де алкільні, алкокси або циклоалкільні групи згаданих R11, R12, R13, R14 і R15 груп є, необов‘язково, заміщеними від одного до трьох замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (C1-C6)алкілу, гідроксі(C1-C6)алкілу, (C1-C6)алокси, (C1-C6)алкілтіо, дифторметилу, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, (C1-C6)ацилу, (C6-C10)арилу, (C1-C6)ациламіно, (C1-C6)ацилокси, (C1-C6)алкіламіно, ((C1-C6)алкіл)2аміно, (C1-C6)алкілсульфонілу, аміносульфонілу, (C1-C6)алкіламіносульфонілу, ((C1-C6)алкіл)2аміносульфонілу або (С2-C9)гетероарилу;
або R12 і R13 можуть бути узяті разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюючи групу формули
,
в якій u є 0 або 1; і
G, J, K і L кожен, незалежно, кисень, сірка, азот, NR9, карбоніл або CHR16; де пунктирні лінії це, необов‘язково, подвійні зв‘язки і де, як зрозуміло, коли між G і J, J і K або K і L існує подвійний зв‘язок, тоді R9 відсутній, >CHR16 є >CR16 і G, J, K або L не можуть бути карбонілом; де R16 є воднем, галогеном, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (C1-C6)алкіл(C1-C6)алкокси, (C3-C7)циклоалкілом, гідроксі(C1-C6)алкілом, гідроксі(C1-C6)алкіламіно, (C1-C6)алкокси, дифторметилом, трифторметилом, дифторметокси, трифторметокси, (С1-C6)ацилом, (C1-C6)ациламіно, (C1-C6)ацилокси, (C1- C6)алкіламіно, ((C1-C6)алкіл)2аміно, аміносульфонілом, (C1-C6)алкіламіносульфонілом або насиченим або ненасиченим циклічним або біциклічним (C3-C7)гетероциклом, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з групи, яка містить кисень, сірку, азот і NR9, де згаданий гетероцикл є, необов‘язково, заміщеним від одного до трьох замісників, що незалежно вибирають з галогену, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (C1-C6)алкілу, гідроксі(C1-C6)алкілу, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкілтіо, дифторметилу, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, (C1-C6)ацилу, (C6-C10)арилу, (C1-C6)ациламіно, (C1-C6)ацилокси, (C1-C6)алкіламіно, ((C1-C6)алкіл)2аміно, (C1-C6)алкілсульфонілу, аміносульфонілу, (C1-C6)алкіламіносульфонілу, ((C1-C6)алкіл)2аміносульфонілу або (C2-C9)гетероарилу;
де згадані R16 алкільні, алкокси або циклоалкільні замісники є, необов‘язково, заміщеними від одного до трьох замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (C1-C6)алкілу, гідроксі(C1-C6)алкілу, (С1-C6)алкокси, (C1-C6)алкілтіо, дифторметилу, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, (C1-C6)ацилу, (C6-C10)арилу, (C1-C6)ациламіно, (C1-C6)ацилокси, (C1-C6)алкіламіно, ((C1-C6)алкіл)2аміно, (C1-C6)алкілсульфонілу, аміносульфонілу, (C1-C6)алкіламіносульфонілу, ((C1-C6)алкіл)2аміносульфонілу або (C2-C9)гетероарилу;
R6, R7 і R8 є кожен, незалежно, воднем, галогеном, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (C1-C6)алкілом, гідроксі(C1-C6)алкілом, (C1-C6)алкокси, (С1-C6)алкілтіо, дифторметилом, трифторметилом, дифторметокси, трифторметокси, (C1-C6)ацилом, (C6-C10)арилом, (C1-C6)ациламіно, (C1-C6)ацилокси, (C1-C6)алкіламіно, ((C1-C6)алкіл)2аміно, (C1-C6)алкілсульфонілом, аміносульфонілом, (C1-C6)алкіламіносульфонілом, ((C1-C9)алкіл)2аміносульфонілом або (C2-C9)гетероарилом;
R9 є воднем або (C1-C6)алкілом;
R10 є воднем, (C1-C6)алкілом, (C1-C6)алкокси, (C3-C7)циклоалкілом, (C3-C7)циклоалкенілом, (C6-C10)ариламіно, (C6-C10)арилом, місточковим (C7-C9)біциклоалкілом або насиченим або ненасиченим циклічним або біциклічним (C3-C7)гетероциклом, який містить від одного до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з групи, яка містить кисень, сірку, азот і NR9, де R9 є таким, як визначено вище;
де згадані R10 алкільні, алкокси, циклоалкільні, циклоалкенільні, арильні, біциклоалкільні і гетероциклільні групи є, необов‘язково, заміщеними від одного до трьох замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (C1-C6)алкіл(C1-C6)алкокси, (C3-C7)циклоалкілу, гідроксі(C1-C6)алкілу, гідроксі(С1-C6)алкіламіно, (C1-C6)алкокси, дифторметилу, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, (C1-C6)ацилу, (C1-C6)ациламіно, (C1-C6)ацилокси, (C1-C6)алкіламіно, ((C1-C6)алкіл)2аміно, аміносульфонілу, (C1-C6)алкіламіносульфонілу або насиченого або ненасиченого циклічного або біциклічного (C3-C7)гетероциклу; де згаданий насичений або ненасичений циклічний або біциклічний (C3-C7)гетероцикл містить від одного до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки, азоту і NR9, де R9 є таким як визначено вище; де гетероцикл є, необов‘язково, заміщеним від одного до трьох замісників, що незалежно вибирають з галогену, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (C1-C6)алкілу, гідроксі(C1-C6)алкілу, (С1-C6)алкокси, (C1-C6)алкілтіо, дифторметилу, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, (C1-C6)ацилу, (C6-C10)арилу, (C1-C6)ациламіно, (C1-C6)ацилокси, (C1-C6)алкіламіно, ((C1-C6)алкіл)2аміно, (С1-C6)алкілсульфонілу, аміносульфонілу, (C1-C6)алкіламіносульфонілу, ((C1-C6)алкіл)2аміносульфонілу або (C2-C9)гетероарилу;
де алкільні, алкокси або циклоалкільні замісники на згаданих R10 алкільних, алкокси, циклоалкільних, циклоалкенільних, арильних, біциклоалкільних і гетероциклічних групах є, необов‘язково, заміщеними від одного до трьох замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (C1-C6)алкілу, гідроксі(C1-C6)алкілу, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкілтіо, дифторметилу, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, (C1-C6)ацилу, (C6-C10)арилу, (C1-C6)ациламіно, (C1-C6)ацилокси, (C1-C6)алкіламіно, ((C1-C6)алкіл)2аміно, (C1-C6)алкілсульфонілу, аміносульфонілу, (C1-C6)алкіламіносульфонілу, ((C1-C6)алкіл)2аміносульфонілу або (C2-C9)гетероарилу,
при умові, що коли t є 0, R2 є воднем, R1 є фенілом заміщеним метилом, метокси, хлором або фтором, і R5 є фенілом, необов‘язково, заміщеним одним або двома атомами фтору або хлору, тоді R1 повинен бути в подальшому заміщеним принаймні одним додатковим замісником, згаданим вище, що не є метилом, метокси або галогеном;
при умові, що коли t є 1, сполука формули (I) є N-оксидом;
при умові, що сусідні положення, позначені як G, J, K і L, не можуть означати кисень;
при умові, що коли t є 0, R2, R6, R7 і R8 є воднями, і R1 є фенілом, необов‘язково, заміщеним одним або двома замісником(ами), що вибирають з (C1-C4)алкілу, (C1-C4)алкокси і галогену, коли R5 не є біцикло[2.2.1]гепт-2-лом або групою формули:
,
в якій:
1) R12 є воднем, фтором, хлором, метокси, трифторметилом, ціано, карбокси, (C1-C4)ацилокси, метилкарбамоїлом або диметилкарбамоїлом; R13 є воднем, фтором або хлором; і R11, R14 і R15 є воднями; або
2) R11 є метокси або фтором і R12 - R15 є воднями; або
3) R13 є метокси і R11, R12, R14 і R15 є воднями; або
4) R11 - R13 і R15 є воднями і R14 є галогеном, трифторметилом, (C1-C3)алкілом або карбоетокси;
при умові, що коли t є 0, R2, R6 і R8 є воднями, R7 є метилом; і R1 є фенілом, необов‘язково, заміщеним одним або двома замісником(ами), що вибирають з (C1-C4)алкілу, (C1-C4)алкокси і галогену, тоді R5 не є групою формули:
,
в якій R11 - R13 і R15 є воднями і R14 є галогеном, трифторметилом, (C1-C3)алкілом або карбоетокси;
і, при умові, що коли t є 0, R2 є метилом, R6, R7 і R8 є воднями, і R1 є фенілом, тоді R5 не є біцикло[2.2.1]гепт-2-илом або групою формули:
,
в якій R11, R14 і R15 є воднями; R12 є воднем, фтором, хлором, метокси, трифторметилом, ціано, карбокси, (C1-C4)ацилокси, метилкарбамоїлом або диметилкарбамоїлом; і R13 є воднем, фтором або хлором.
2. Сполука згідно з пунктом 1, в якій R1 є (C6-C10)арилом заміщеним гідроксі(C1-C6)алкілом.
3. Сполука згідно з пунктом 1, що вибирають з групи яка містить
2-(4-фторфенокси)-N-тіофен-2-ілметилнікотинамід,
2-(4-фторфенокси)-N-фуран-2-ілметилнікотинамід,
(R)(-)2-(4-фторфенокси)-N-[1-(4-метоксифеніл)етил]нікотинамід,
(S)(+)2-(4-фторфенокси)-N-[1-(4-метоксифеніл)етил]нікотинамід,
N-(2-хлор-6-фторбензил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід,
(S)(-)2-(4-фторфенокси)-N-(1-тіофен-2-ілетил)нікотинамід,
(R)(+)2-(4-фторфенокси)-N-(1-тіофен-2-ілетил)нікотинамід,
N-[1-(5-хлортіофен-2-іл)етил]-2-(4-фторфенокси)нікотинамід,
N-(2-хлорбензил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід,
N-(4-метилбензил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід,
N-[1-(5-хлортіофен-2-іл)етил]-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід,
N-фуран-2-ілметил-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід,
N-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід,
N-[1-(5-метилтіофен-2-іл)етил]-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід,
N-(5-метилтіофен-2-ілметил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід,
N-(5-метилфуран-2-ілметил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід,
N-(3-метилтіофен-2-ілметил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід,
N-(4-хлортіофен-2-ілметил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід,
N-(5-хлорфуран-2-ілметил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід,
2-(піридин-3-ілокси)-N-тіазол-2-ілметил-нікотинамід,
N-(2-фторбензил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід,
N-(4-фторбензил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід,
N-(4-метоксибензил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід,
N-(2-хлорбензил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід,
N-(5-фтортіофен-2-ілметил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід,
N-[5-(1-гідрокси-1-метилетил)тіофен-2-ілметил]-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід,
N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід,
N-[3-хлор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід,
N-[2-хлор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід,
N-[3-хлор-5-(1-гідрокси-1-метилетил)тіофен-2-ілметил]-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід,
(R)(-) і (S)(+)-2-(піридин-3-ілокси)-N-(1-тіофен-2-ілетил)нікотинамід,
2-(5-хлорпіридин-3-ілокси)-N-(4-метилбензил)нікотинамід,
2-(5-хлорпіридин-3-ілокси)-N-[1-(5-хлортіофен-2-іл)етил]нікотинамід,
2-(5-хлорпіридин-3-ілокси)-N-[1-(5-метилтіофен-2-іл)етил]нікотинамід,
2-(5-хлорпіридин-3-ілокси)-N-(5-хлортіофен-2-ілметил)нікотинамід,
2-(5-хлорпіридин-3-ілокси)-N-(5-метилтіофен-2-ілметил)нікотинамід,
2-(5-хлорпіридин-3-ілокси)-N-(5-метилфуран-2-ілметил)нікотинамід,
2-(5-хлорпіридин-3-ілокси)-N-(3-метилтіофен-2-ілметил)нікотинамід,
2-(5-хлорпіридин-3-ілокси)-N-(4-хлортіофен-2-ілметил)нікотинамід,
N-(5-хлор-фуран-2-ілметил)-2-(5-хлорпіридин-3-ілокси)нікотинамід,
2-(5-хлорпіридин-3-ілокси)-N-циклогексилметилнікотинамід,
2-(5-хлорпіридин-3-ілокси)-N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]нікотинамід,
N-[3-хлор-5-(1-гідрокси-1-метилетил)тіофен-2-ілметил]-2-(5-хлорпіридин-3-ілокси)нікотинамід,
N-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід,
N-(4-хлортіофен-2-ілметил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід,
N-(5-хлорфуран-2-ілметил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід,
N-(2,3-дифторбензил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід,
N-(3,5-дифторбензил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід,
2-(4-фторфенокси)-N-(2,4,6-трифторбензил)нікотинамід,
N-(3,4-дихлортіофен-2-ілметил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід,
N-(3-хлортіофен-2-ілметил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід,
2-(4-фторфенокси)-N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]нікотинамід,
2-(4-фторфенокси)-N-[5-(1-гідрокси-1-метилетил)фуран-2-ілметил]нікотинамід,
N-[5-(1-етил-1-гідроксипропіл)тіофен-2-ілметил]-2-(4-фторфенокси)нікотинамід,
N-[4-хлор-5-(1-гідрокси-1-метилетил)тіофен-2-ілметил]-2-(4-фторфенокси)нікотинамід,
N-[1-(4-бромфеніл)етил] -2-(4-фторфенокси)нікотинамід,
N-[3-хлор-5-(1-гідрокси-1-метилетил)тіофен-2-ілметил]-2-(4-фторфенокси)нікотинамід,
N-[2-хлор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]-2-(4-фторфенокси)нікотинамід,
N-(4,5-дихлортіофен-2-ілметил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід,
N-(3,5-дихлортіофен-2-ілметил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід,
2-(5-хлорпіридин-3-ілокси)-N-циклопропілметилнікотинамід,
2-(3-ціано-4-фторфенокси)-N-[2-фтор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]нікотинамід,
N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]-2-(3-нітрофенокси)нікотинамід,
N-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2-(3-нітрофенокси)нікотинамід,
N-(2-хлорбензил)-2-(3-ціанофенокси)нікотинамід,
N-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2-(3-ціанофенокси)нікотинамід,
(3-ціанофенокси)-N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]нікотинамід,
N-[3-хлор-5-(1-гідрокси-1-метилетил)тіофен-2-ілметил]-2-(3-ціанофенокси)нікотинамід,
N-[2-хлор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]-2-(3-ціанофенокси)нікотинамід,
N-(2-хлорбензил)-2-(3-диметиламінофенокси)нікотинамід,
N-(2-хлорбензил)-2-(4-ціанофенокси)нікотинамід,
2-(4-ціанофенокси)-N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]нікотинамід,
N-(4-амінобензил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід,
2-(3-ацетиламінофенокси)-N-(2-хлорбензил)нікотинамід,
2-(3-ацетиламінофенокси)-N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]нікотинамід,
N-(2-хлорбензил)-2-[3-(3-нафталін-1-ілуреїдо)фенокси]нікотинамід,
(-)-N-[1-(5-хлортіофен-2-іл)етил]-2-(4-фторфенокси)нікотинамід,
(+)-N-[1-(5-хлортіофен-2-іл)етил]-2-(4-фторфенокси)нікотинамід,
2-(3-амінофенокси)-N-(2-хлорбензил)нікотинамід,
(-) і (+)-N-[1-(5-хлортіофен-2-іл)етил]-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід,
(-) і (+)-2-(5-хлорпіридин-3-ілокси)-N-[1-(5-хлортіофен-2-іл)етил]нікотинамід,
N-(2-хлорбензил)-2-(1H-індол-4-ілокси)нікотинамід,
N-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2-(1H-індол-4-ілокси)нікотинамід,
N-[5-(1-гідрокси-етил)тіофен-2-ілметил]-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід,
N-піридин-2-ілметил-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід,
N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]-2-(3-трифторметилфенокси)нікотинамід,
N-(2-хлорбензил)-2-(3-трифторметилфенокси)нікотинамід,
2-(2-хлорфеніл)-N-[2-(піридин-3-ілокси)піридин-3-іл]ацетамід,
2-(3-хлорфенокси)-N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]нікотинамід,
N-(3,4-дигідро-2H-піран-2-ілметил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід,
N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил]-2-(3-метоксифенокси)нікотинамід,
2-(3-хлорфенокси)-N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил]нікотинамід,
N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]-2-(3-метоксифенокси)нікотинамід
2-(3-фторфенокси)-N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]нікотинамід,
(+) і (-)-N-[5-(1-гідроксіетил)тіофен-2-ілметил]-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід,
[4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]-2-(3-метансульфонілфенокси)нікотинамід,
N-піридин-4-ілметил-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід,
2-(4-фторфенокси)-N-(5-метилпіразин-2-ілметил)нікотинамід,
2-(3-ціанофенокси)-N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил]нікотинамід,
2-(3-ціанофенокси)-N-(5-метилпіразин-2-ілметил)нікотинамід,
2-(3-ацетилфенокси)-N-піридин-4-ілметилнікотинамід,
2-(3-ацетилфенокси)-N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]нікотинамід,
2-(3-ацетилфенокси)-N-(2-хлорбензил)нікотинамід,
2-(3-ацетилфенокси)-N-[4-(1-гідроксіетил)бензил]нікотинамід,
2-[3-(1-гідрокси-1-метилетил)фенокси]-N-піридин-4-ілметилнікотинамід,
N-(2-хлорбензил)-2-[3-(1-гідрокси-1-метилетил)фенокси]нікотинамід,
N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]-2-[3-(1-гідрокси-1-метилетил)фенокси]нікотинамід,
N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]-2-(3-трифторметоксифенокси)нікотинамід,
2-(2,4-дифторфенокси)-N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]нікотинамід,
2-(3,4-дифторфенокси)-N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]нікотинамід,
N-[2-хлор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]-2-(3,4-дифторфенокси)нікотинамід,
2-(3-ацетилфенокси)-N-[2-хлор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]нікотинамід,
2-(4-ацетилфенокси)-N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]нікотинамід,
2-(3-ацетилфенокси)-N-[2-фтор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]нікотинамід,
2-(3,5-дифторфенокси)-N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]нікотинамід,
транс-2-(2,4-дифторфенокси)-N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил]-нікотинамід,
транс-2-(3,4-дифторфенокси)-N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил]-нікотинамід,
2-(3-ацетилфенокси)-N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил]нікотинамід,
2-(3-ціано-4-фторфенокси)-N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]нікотинамід,
N-[2-хлор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]-2-(3-ціано-4-фторфенокси)нікотинамід,
2-(4-фторфенокси)-N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил]нікотинамід,
N-[[4-(диметиламіно)феніл]метил]-2-(4-фторфенокси)-3-піридинкарбоксамід,
N-(2-хлорбензил)-2-(3-метоксифенокси)нікотинамід,
N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]-2-(1-оксоіндан-4-ілокси)нікотинамід,
2-(4-фторфенокси)-N-[4-(1-гідроксіетил)бензил]нікотинамід,
2-(3-диметилкарбамоїлфенокси)-N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]нікотинамід,
2-(бензо[1,3]діоксол-5-ілокси)-N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]нікотинамід,
2-(4-фторфенокси)-N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогекс-1-енілметил]нікотинамід,
N-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил)-2-(3-оксоіндан-5-ілокси)нікотинамід,
N-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил)-2-(2-метилбензотіазол-5-ілокси)нікотинамід,
N-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил)-2-(2-метилбензотіазол-6-ілокси)нікотинамід,
2-(бензотіазол-6-ілокси)-N-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил)нікотинамід,
2-(бензооксазол-6-ілокси)-N-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил)нікотинамід,
2-(3-ацетил-4-хлорфенокси)-N-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил)нікотинамід,
N-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил)-2-(3-метилбензо(d)ізоксазол-7-ілокси)нікотинамід,
2-(3-ацетил-5-хлорфенокси)-N-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил)нікотинамід,
(S -(-) і (R)-(+) -2-(3-ацетилфенокси)-N-(4-(1-гідроксіетил)бензил)нікотинамід,
2-(3-ацетил-5-хлорфенокси)-N-(транс-4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил)нікотинамід,
2-(3-ацетил-4-хлорфенокси)-N-(транс-4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил)нікотинамід,
(S)-(-) і (R)-(-)-2-(3-ацетилфенокси)-N-(транс-4-(1-гідроксіетил)циклогексилметил)-нікотинамід,
2-(3-ацетилфенокси)-N-(2-фтор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил)нікотинамід,
2-(3-ацетил-5-хлорфенокси)-N-(2-хлор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил)нікотинамід,
2-(3-ацетил-4-хлорфенокси)-N-(2-хлор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил)нікотинамід,
N-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил)-2-(3-метилбензо(d)ізоксазол-5-ілокси)нікотинамід,
N-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил)-2-(3-метилбензо(d)ізоксазол-5-ілокси)нікотинамід,
N-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил)-2-(3-метилбензо(d)ізоксазол-7-ілокси)нікотинамід,
N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил]-2-(3-нітрофенокси)нікотинамід,
(+)-2-(бензо[1,3]діоксол-5-ілокси)-N-[4-(1-гідроксіетил)циклогексилметил]-нікотинамід,
(-) і (+)-2-(3-ціано-4-фторфенокси)-N-[4-(1-гідроксіетил)циклогексилметил]-нікотинамід,
2-(3-ціано-4-фторфенокси)-N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил]-нікотинамід,
2-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-6-ілокси)-N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]-нікотинамід,
(+)-2-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-6-ілокси)-N-[4-(1-гідроксіетил)-циклогексилметил]нікотинамід,
(-)-2-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-6-ілокси)-N-[4-(1-гідроксіетил)циклогексилметил]нікотинамід,
2-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-6-ілокси)-N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил]нікотинамід,
2-(бензо[1,3]діоксол-5-ілокси)-N-[2-фтор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]нікотинамід,
N-[2-фтор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]-2-(4-фторфенокси)нікотинамід.
4. Сполука згідно з пунктом 1, яка є 2-(4-фторфенокси)-N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]нікотинамідом.
5. Сполука згідно з пунктом 1, яка є (S)-(+)-2-(4-фторфенокси)-N-[1-(4-метоксифеніл)етил]нікотинамідом.
6. Сполука згідно з пунктом 1, яка є 2-(4-фторфенокси)-N-(2,4,6-трифторбензил)нікотинамідом.
7. Сполука згідно з пунктом 1, яка є 2-(4-фторфенокси)-N-(1H-індол-5-ілметил)нікотинамідом.
8. Фармацевтична композиція для лікування або попередження респіраторних, алергійних, ревматоїдних розладів, запалення, розладів центральної нервової системи і регулювання ваги тіла у ссавця, включаючи людину, що містить ефективну для такого попередження або лікування кількість сполуки згідно з будь-яким з пунктів 1-7 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.
9. Фармацевтична композиція для селективного інгібування ізоензимів PDE4D, які регулюють активацію і дегрануляцію еозинофілу людини, корисна для лікування або попередження респіраторних, алергійних, ревматоїдних розладів, запалення, розладів центральної нервової системи і регулювання ваги тіла у ссавця, включаючи людину, що містить сполуку згідно з будь-яким з пунктів 1-7 або її фармацевтично прийнятну сіль, яка інгібує ізоензим PDE4D, в кількості, ефективній для такого інгібування, і фармацевтично прийнятний носій.
10. Спосіб лікування респіраторних, алергійних, ревматоїдних розладів, запалення, розладів центральної нервової системи і регулювання ваги тіла у ссавця, включаючи людину, в якому вводять згаданому ссавцеві сполуку згідно з будь-яким з пунктів 1-7 або її фармацевтично прийнятну сіль, в кількості, ефективній для такого лікування.
11. Спосіб селективного інгібування ізоензимів PDE4D, які регулюють активацію і дегрануляціюеозинофілу людини і використовується при лікуванні або попередженні респіраторних, алергійних, ревматоїдних розладів, запалення, розладів центральної нервової системи і регулювання ваги тіла у ссавця, включаючи людину, в якому вводять згаданому ссавцеві сполуку згідно з будь-яким з пунктів 1-7 або її фармацевтично прийнятну сіль, в кількості, ефективній для такого інгібування.
12. Застосування похідної нікотинаміду загальної формули (I):
або її фармацевтично прийнятної солі, в якій:
t є 0;
R6, R8 і R2 є воднями;
R7 є воднем або метилом;
R1 є фенілом, необов‘язково, заміщеним одним або двома замісником(ами), що вибирають з (C1-C4)алкілу, (C1-C4)алкокси і галогену; і
R5 є групою формули:
,
в якій R11, R12, R13 і R15 є воднями і R14 вибирають з галогену, (C1-C3)алкілу, трифторметилу і карбоетокси, як медикаменту.
Текст
Представлений винахід стосується похідних нікотинаміду які являються селективними інгібіторами фосфодіестерази типу 4 (PDE4) і продукування фактору пухлинного некрозу (TNF), а також використання вказаних сполук при лікуванні респіраторних захворювань, алергій, ревматоїдних захворювань, регулювання ваги тіла, запальних захворювань і захворювань центральної нервової системи, таких як, астма, хронічні обструктивні захворювання легень, синдрому вікових респіраторних захворювань, шок, фіброз, легенева надчутливість, алергічні риніти, наслідкові дерматити, псоріаз, контроль ваги, ревматоїдні артрити, кахексія, хвороба Крона, виразкові коліти, артритні стани і інші запальні захворювання, депресії, мултиінфарктні стани і СНІД. Цей винахід також стосується способів використання таких сполук при лікуванні вищезгаданих захворювань у ссавців, особливо у людей і фармацевтичних композицій, що вміщують такі сполуки. Одержані відомості, що циклічний аденозинтрифосфат (сАМР) являється внутрішньоклітинним вторинним месенджером, що інгібує фосфодіестеразу, яка є мішенню для модуляції і відповідно, терапевтичного втручання в напрямок протікання захворювань. Раніше було встановлено, що селективне інгібування деяких класів PDE приводить до покращання результатів при використанні лікувальної терапії. Більш конкретно, було встановлено, що інгібування PDE4 може приводити до інгібування вивільнення медіаторів запалення і розслаблення гладкої мускулатури дихальних шляхів. Таким чином, сполуки що інгібують PDE4 але які мають недостатню активність по відношенню до інших типів PDE, можуть інгібувати вивільнення медіаторів запалення і розслабляти гладку мускулатуру дихальних шляхів без викликання кардіоваскулярних ефектів або антитромбоцитарних ефектів. Нещодавні молекулярні клонування показали складність і різноманітність PDE4 ензимів. Тепер відомо, що існують чотири різновиди PDE4 ізоензимів (А, В, С і D), кожний з яких закодований окремим геном. Кінетичні дослідження людського рекомбінатного матеріалу показали, що ці чотири ізоензими мають відмінності в їхніх Km's і Vmax's показниках при гідролізі сАМР. Аналіз розподілу в тканинах мРНК PDE4 припускає, що кожний ізоензим може локалізуватись у клітинно-специфічному зразку. Наприклад, на відміну від людською скелетної мускулатури, людські лейкоцити периферійної крові не передають PDE4 повідомлення, а еозинофілія гвінейської свині швидко передає PDE4 повідомлення. Структурна і діструбетивна різноманітність PDE4 ізоензимів передбачає можливість встановлення селективного інгібітору ізоензиму, який тільки блокує функцію запальних клітин. Використовуючи селективні інгібітори ізоензиму PDE4D, ми продемонстрували, що ізоензим PDE4D виконує роль ключа в регулюванні активації і дегрануляції людського еозинофілу. В примасі досліджувалась модель астми, деякі сполуки інгібували PDE4D ізоензим, викликаний антигеном легенової еозинофілії. Таким чином, вибірково блокувався D ізоензим, PDE4D інгібітори показали понижені побічні ефекти і зберегли антиастматичну (антизапальну) дію. Суть винаходу Представлений винахід стосується сполуки формули: або її фармацевтично прийнятної солі, в яких пунктирна лінія необов'язково являється подвійним зв'язком; m дорівнює 0 або 1; n дорівнює 0 або 1; о дорівнює 0,1, 2, 3 або 4; p дорівнює 0 або 1; q дорівнює 0, 1, 2 або 3; r дорівнює 0,1, 2, 3, або 4; t дорівнює 0 або 1; А представляє собою кисень, >NH або сірку; В представляє собою кисень або NH; D представляє собою кисень або NR9, в якій R9 являє собою водень або (СгС6)апкіл; Ε представляє собою СН 2, О, ΝΗ або S(O)a, в якій а дорівнює 0,1 або 2; R1 являє собою водень, (С1-С6)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкеніл, (С6-С10)арил, містковий(С 7С9)біциклоалкіл або насичена або ненасичену циклічну або біциклічно(С3-С7)гетероциклічну гр упу; в якій вищезгадана насичена або ненасичена циклічна або біциклічна(С 3-С7)гетероциклічна група містить від одного до чотирьох гетероатомів вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і груп у NR9, в якій R9 такий, як зазначено вище; в якій вищезгадана R1 циклоалкіл, циклоалкеніл, циклоалканон, арил, біциклоалкіл і гетероциклічна групи, необов'язково заміщені одним або більшою кількістю замісників (до трьох), незалежно вибраних з групи, що містить галоген, ціано, карбокси, зміно, нітро, гідрокси, (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, (С3-С7)циклоалюл, гідрокси(С 1-С6)алкіл, гідрокси(С 1-С6)алкіламіно, (С1-С6)алкокси, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С1-С6)ацил, (С1-С6)ациламіно, (С1-С6)ацилокси, (С1-С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)гаміно, (С1С6)алкіл-NH-(С=О )-, ((С1-С6)алкіл)2-Н-(С=О )-, аміносульфоніл, (С1-С6)апкіламіносульфоніл, або насичена або ненасичена циклічна система або біциклічний(С 3-С7)гетероцикл; в якій вищезгадана насичена або ненасичена циклічна система або біциклічний(С 3-С7)гетероцикл у вищезгаданій R1 циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, біциклоалкіл і гетероциклічна група, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і групу NR 9 , в якій R9 такий, як зазначено вище, і в якій гетероцикл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників (до трьох), незалежно вибраних з групи, що містить галоген, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (С1-С6)алкіл, гідрокси(С 1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкілтіо, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С1-С6)ацил, (С6-С10)арил, (С1-С6)ациламіно, (С1-С6)ацилокси, (С1-С6)алкіламіно, ((С1С6)алкіл)2аміно, (С1-С6)алкілсульфоніл, аміносульфоніл, (С1-С6)алкіламіносульфоніл, ((С1С6)алкіл)2аміносульфоніл або (С2-С9)гетероарил; в якій вищезгаданий алкільний, алкоксильний або циклоалкільний замісник у вищезгаданій R 1 циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, біциклоалкіл і гетероциклічна група необов'язково надалі незалежно заміщена одним або більшою кількістю замісників (до трьох), незалежно вибраних з групи, що містить галоген, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (С1-С6)алкіл, гідрокси(С 1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкілтіо, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С1-С6)ацил, (С6-С10)арил, (С1-С6)циламіно, (С1-С6)ацилокси, (С1-С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно, (С1-С6)алкілсульфоніл, аміносульфоніл, (С1-С6)алкіламіносульфоніл, ((С1С6)алкіл)2аміносульфоніл або (С2-С9)гетероарил; або вищезгаданий R1 циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, біциклоалкіл і гетероциклічна група, незалежно заміщена одним або більшою кількістю замісників (до трьох) формули; в якій R10 представляє собою водень, (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, (С3-С7)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкеніл, (С6-С10)%риламіно, (С6-С10)арил, мостиковий(С 7-С9)біциклоалкіл або насичена або ненасичену циклічну систему або біциклічний(С3-С7)гетероцикл; в якій R10 вищезгадана насичена або ненасичена циклічна або біциклічна(С 3-С7)гетероциклічна група, що містить від одного до чотирьох гетероатомів вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і гр упу NR 9, в якій R9 такий, як зазначено вище; в якій вищезгадана R алкіл, алкокси циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, біциклоалкіл і гетероциклічна групи, необов'язково заміщені одним або більшою кількістю замісників (до трьох), незалежно вибраних з групи, що містить галоген, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, (С3-С7)циклоалкіл, гідрокси(С 1-С6)алкіл, гідрокси(С 1-С6)алкіламіно, (С1-С6)алкокси, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С1-С6)ацил, (С1-С6)ациламіно, (С1-С6)ацилокси, (С1-С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно, аміносульфоніл, (С1-С6)алкіламіносульфоніл або насичену або ненасичену циклічну систему або біциклічний(С 3С7)гетероцикл; в якій вищезгадана насичена або ненасичена циклічна система або біциклічний(С 3-С7)гетероцикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і груп у NR9, в якій R9 такий, як зазначено вище, і в якій гетероцикл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників (до трьох), незалежно вибраних з групи, що містить галоген, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (С1-С6)алкіл, гідрокси(С 1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкілтіо, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С1-С6)ацил, (С6-С10)арил, (С1-С6)ациламіно, (С1-С6)ацилокси, (С1С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно, (С1-С6)алкілсульфоніл, аміносульфоніл, (С1-С6)алкіламіносульфоніл, ((С1С6)алкіл)2аміносульфоніл або (С2-С9)гетероарил; в якій вищезгаданий алкільний, алкоксильний або циклоалкільний замісник у вищезгаданій R 10 алкіл, алкокси, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, біциклоалкіл і гетероциклічна група, необов'язково заміщені одним або більшою кількістю замісників (до трьох), незалежно вибраних з групи, що містить галоген, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (С1-С6)алкіл, гідрокси(С 1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкілтіо, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С1-С6)ацил, (С6-С10)арил, (С1-С6)ациламіно, (С1-С6)ацилоксиг (С1-С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно, (С1-С6)алкілсульфоніл, аміносульфоніл, (С1-С6)алкіламіносульфоніл, ((С1С6)алкіл)2аміносульфоніл або (С2-С9)гетероарил; або R1 представляє собою групу формули: в якій u дорівнює 0 або 1; і G, J, K і L кожний незалежно один від одного кисень, сірка, азот, група NR9, в якій R9 такий, як зазначено вище, карбоніл або CHR16; в якій пунктирна лінія необов'язково представляє собою подвійний зв'язок і це зрозуміло, що коли подвійний зв'язок існує між G та J, J та K або К та L, тоді R9 відсутній, >CHR16 представляє собою >CR16 і G, J, K або L не можуть бути карбонілом; в якій R16 представляє собою водень, галоген, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (С1-С6)алкіл (С1С6)алкокси, (С3-С7)циклоалкіл, гідрокси(С 1-С6)алкіл, гідрокси(С 1-С6)алкіламіно, (С1-С6)алкокси, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С1-С6)ацил, (С1-С6)ациламіно, (С1-С6)ацилокси, (С1С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно, аміносульфоніл, (С1-С6)алкіламіносульфоніл або насичену або ненасичену циклічну систему або біциклічний(С 3-С7)гетероцикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і груп у NR9, в якій R9 такий, як зазначено вище, в якій вищезгадана гетероциклічна група, необов'язково заміщена одним або більшою кількістю замісників (до трьох), незалежно вибраних з групи, що містить галоген, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (С1-С6)алкіл, пдрокси(С 1С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкілтіо, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С1С6)ацил, (С6-С10)арил, (С1-С6)ациламіно, (С1-С6)ацилокси, (С1-С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно, (С1С6)алкілсульфоніл, аміносульфоніл, (С1-С6)алкіламіносульфоніл, ((С1-С6)алкіл)2аміносульфоніл або (С2С9)гетероарил; в якій вищезгадана R16 алкільний, алкоксильний або циклоалкільний замісник необов'язково заміщеній одним або більшою кількістю замісників (до трьох), незалежно вибраних з групи, що містить галоген, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (С1-С6)алкіл, гідрокси(С 1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкілтіо, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С1-С6)ацил, (С6-С10)арил, (С1-С6)ациламіно, (С1-С6)ацилокси, (С1-С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно, (С1-С6)алкілсульфоніл, аміносульфоніл, (С1-С6)алкіламіносульфоніл, ((С1С6)алкіл)2аміносульфоніл або (С2-С9)гетероарил; в якій кожний R2, R3 і R4 представляють незалежно один від одного водень, гідрокси, галоген, ціано, карбокси, нітро, аміно, (С1-С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно, гідроксиаміно, (С1-С6)алкіл, гідрокси(С 1-С6)алкіл або групу формули: в якій R10 такий, як зазначено вище; або R2 і R3 можуть бути взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані і утворювати карбонільну груп у або R2 і R3 можуть бути взяті разом з атомом вуглецю до якого вони приєднані і утворювати (С3С7)циклоалкільне кільце; або коли m дорівнює 1, n дорівнює 1, о дорівнює 1 і p дорівнює 0, А і R 2 можуть бути взяті разом і утворювати груп у формули: в якій пунктирна лінія необов'язково представляє подвійний зв’язок і q, А, В, R1 , R3 і R4 такі, як зазначено вище, і коли подвійний зв’язок присутній при атомі вуглецю до якого приєднаний R3, тоді R3 відсутній; або коли m дорівнює 1, n дорівнює 1, о дорівнює 1 and p дорівнює 0, A and R2 узяті разом і R3 і -[R4]q -R1 узяті разом утворюють гр упу формули: R5 насичена або ненасичена циклічна система або біциклічний(С 3-С7)гетероцикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і групу NR 9 , в якій R9 такий, як зазначено вище, в якій гетероциклічна група необов'язково заміщена одним або більшою кількістю замісників (до трьох), незалежно вибраних з групи, що містить галоген, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (С1С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, (С3-С7)циклоалкіл, гідрокси(С 1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С1-С6)ацил, (С1-С6)ациламіно, (С1-С6)ацилокси, (С1-С6)алкіламіно, ((С1С6)алкіл)2аміно, (С1-С6)алкіл-МН-(С=О )-, ((С1-С6)алкіл)2-N-(С=О )-, аміносульфоніл, (С1-С6)алкіламіносульфоніл, або насичена або ненасичена циклічна система або біциклічний(С 3-С7)гетероцикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і групу NR 9 , в якій R9 такий, як зазначено вище; в якій гетероциклічний замісник у вищезгаданій R5 насичена або ненасичена циклічна система або біциклічний(Сз-С 7)гетероцикл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників (до трьох), незалежно вибраних з групи, що містить галоген, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (С1-С6)алкіл, гідрокси(С 1С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкілтіо, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С1С6)ацил, (С6-С10)арил, (С1-С6)ациламіно, (С1-С6)ацилокси, (С1-С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно, (С1С6)алкілсульфоніл, аміносульфоніл, (С1-С6)алкіламіносульфоніл, ((С1-С6)алкіл)2аміносульфоніл або (С2С9)гетероарил; в якій алкіл, алкоксил або циклоалкіл у вищезгаданій R5 насичена або ненасичена циклічна система або біциклічний(С 3-С7)гетероцикл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників (до трьох), незалежно вибраних з групи, що включає галоген, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (С1-С6)алкіл, гідрокси(С 1С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкілтіо, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С1С6)ацил, (С6-С10)арил, (С1-С6)ациламіно, (С1-С6)ацилокси, (С1-С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно, (С1С6)алкілсульфоніл, аміносульфоніл, (С1-С6)алкіламіносульфоніл, ((С1-С6)алкіл)2аміносульфоніл або (С2С9)гетероарил; або вищезгадана R5 насичена або ненасичена циклічна система або біциклічний(С 3-С7)гетероцикл, необов'язково заміщені групою формули: в якій R10 такий як зазначено вище; або R5 група формули в якій кожний замісник R11, R12, R13, R14 і R15, незалежно вибирають з групи, що містить водень, галоген, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (С1-С6)алкіл (С1-С6)алкокси, (С3-С7)циклоалкіл, гідрокси(С 1-С6)алкіл, (С1С6)алкокси, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С1-С6)ацил, (С1-С6)ациламіно, (С1С6)алюл(С=О )-NН-(С=О )-, (С6-С10)арил(С=О )-NН-(С=О )-, (С1-С6)ацилокси, (С1-С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно, (С1-С6)алкiл-NН-(С= О)-, ((С1-С6)алкіл)2-т-(С= О)-, аміносульфоніл, (С1-С6)алкіламіносульфоніл, ((С1С6)алкіламіносульфоніл або насичену або ненасичену циклічну систему або біциклічний(С 3-С7)гетероцикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з гр упи, що містить атом кисню, сірки, азоту і груп у NR9, в якій R9 такий, як зазначено вище, і в якій вищезгадана гетероциклічна група необов'язково заміщена одним або більшою кількістю замісників (до трьох), незалежно вибраних з групи, що містить галоген, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (С1-С6)алкіл, гідрокси(С 1-С6)алкіл, (С1-С6)апкокси, (С1-С6)алкілтіо, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С1-С6)ацил, (С6-С10)арил, (С1-С6)ациламіно, (С1-С6)ацилокси, (С1-С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно, (С1-С6)алкілсульфоніл, аміносульфоніл, (С1-С6)алкіламіносульфоніл, ((С1С6)алкіл)2аміносульфоніл або (С2-С9)гетероарил; або R11, R12 , R13, R14 і R15 незалежно один від одного група формули: в якій R такий, як зазначено вище; в якій алкільна, алкоксильна або циклоалкільна групи вищезгаданих груп R11, R12, R13, R14 і R15, необов'язково заміщені одним або більшою кількістю замісників (до трьох) незалежно вибраних з галогену, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (С1-С6)алкілу, гідрокси(С 1-С6)алкілу, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкілтіо, дифторметилу, трифторметилу, ди фторметокси, трифторметокси, (С1-С6)ацилу, (С6-С10)арилу, (С1-С6)ациламіну, (С1С6)ацилокси, (С1-С6)алкіламіну, ((С1-С6)алкіл)2аміну, (С1-С6)алкілсульфонілу, аміносульфонілу, (С1С6)алкіламіносульфонілу, ((С1-С6)алк!л)2аміносульфонілу або (С2-С9)гетероарилу; або R12 і R13 можуть бути взяті разом з атомом вуглецю до якого вони приєднані і утворювати гр уп у формули: в якій u, G, J, K і L такі, як зазначено вище; R6, R7 і R8 кожний незалежно водень, галоген, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (С1-С6)алкіл, гідрокси(С 1С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкілтіо, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С1С6)ацил, (С6-С10)арил, (С1-С6)ациламіно, (С1-С6)ацилокси, (С1-С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно, (С1С6)алкілсульфоніл, аміносульфоніл, (С1-С6)алкіламіносульфоніл, ((С1-С6)алкіл)2аміносульфоніл або (С2С9)гетероарил; або R7 і R8 можуть бути взяті разом з атомом вуглецю до якого вони приєднані і утворювати конденсоване біциклічне кільце формули: в якому пунктирна лінія необов'язково подвійний зв'язок; і М, Р, Q і Τ кожний незалежно один від одного кисень, азот або група CR17, в якій R17 представляє собою водень або (С1-С6)алкіл; при умові, що коли m дорівнює 1; n дорівнює 1; о дорівнює 1; p дорівнює 0; q дорівнює 0; r дорівнює 0; А представлє собою кісень, В представлє собою NH; R2 і R3 представляють собою водень; R1 є фенілом, заміщеним метилом, метокси, хлором або фтором; Ε є киснем і R5 є фенілом, необов'язково заміщеним одним або двома атомами фтору або хлору; тоді R 1 повинен, принаймні, бути дизаміщеним замісником, іншим ніж метил, метокси або галоген; при умові, що коли t дорівнює одному, тоді сполука формули І є цві терйонним N-оксидом, при умові, що два G, J, K і L у сусідніх позиціях не можуть бути киснями; і при умові, що коли пунктирна лінія у формулі І представляє собою подвійний зв'язок, p дорівнює 0 і R 3 відсутній. Термін "алкіл", що використовується тут, принаймні, якщо не вказано інше, означає насичений одновалентний гідровуглецевий радикал, що має нерозгалужену, розгалужену або циклічну будову або їх комбінацію. Термін "алкокси", що використовується тут, означає О-алкільну гр упу, в якій "алкіл" такий, як зазначено вище. Термін "арил", що використовується тут, принаймні, якщо не вказано інше, означає органічний радикал, похідне від ароматичного гідровуглецевого похідного, заміщеного одними воднями, такий як, феніл або нафтіл, необов'язково заміщений від 1 до 3 замісників вибраних з групи, що містить фтор, хлор, три фторметил, (С1С6)алкокси, (С6-С10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси і (С1-С6)алкіл. Термін "ненасичена або насичена циклічна система або біциклічний(С3-С7)гетероцикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і гр уп у NR9, в якій R9 такий, як зазначено вище", що використовується тут, принаймні, якщо не вказано інше, означає але не обмежується піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідропіраніл, піраніл, тіопіраніл, азирідиніл, оксираніл, метилендіоксил, хроменіл, ізоксазолідиніл, 1,3-оксазолідин-3-іл, ізотіазолідиніл, 1,3-тіазолідин-3-іл, 1,2-піразолідин-2-іл, 1,3-піразолідин-1-іл, піперидиніл, тіоморфолініл, 1,2-тетрагідротіазин-2-іл, 1,3-тетрагідротіазин-3-іл, тетрагідротіадіазиніл, морфолініл, 1,2-тетрагідродіазин-2-іл, 1,3-тетрагідродіазин-1-іл, тетрагідроазепініл, піперазиніл, хроманіл, фурил, тієніл, тіазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піроліл, тріазоліл, тетразоліл, імідазоліл, 1,3,5-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,3,5тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, піридил, піразиніл, піридазиніл, 1,2,4-тріазиніл, 1,2,3-тріазиніл, 1,3,5-тріазиніл, піразоло[3,4-b]піридиніл, хінолініл, птеридиніл, пуриніл, 6,7-дигідро-5Н-[1]піриндиніл, бензо[b]тіофеніл, 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-3-іл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензотиазоліл, бензізоксазоліл, бензімідазоліл, тіанафтеніл, ізотіанафтеніл, бензофураніл, ізобензофураніл, ізоіндоліл, індоліл, індолізиніл, індазоліл, ізохиноліл, хіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл і бензоксазиніл. Переважно, гетероциклічні системи - фураніл, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, піридил, бензоксазоліл або індоліл. Термін "ацил", що використовується тут, принаймні, якщо не вказано інше, означає радикал формули RCO, в якому R представляє собою алкіл, алкокси, арил, арилалкіл або арилалкілокси і терміни "алкіл" або "арил" такі, як зазначено вище. Термін "ацилокси", що використовується тут, означає О-ацильну групу, в якій "ацил" такий, як зазначено вище. Сполуки формули І можуть мати хіральні центри і можуть існувати в різноманітних формах. Цей винахід стосується всіх оптичних ізомерів і стереоізомерів сполук формули І і їх сумішей. Переважними сполуками формули І є сполуки в яких m дорівнює 1; n дорівнює 1; о дорівнює 1; p дорівнює 0: q дорівнює 0; r дорівнює 0; А є киснем або азотом; В є NH; R2 представляє собою водень або (С1-С6)алкіл; R3 представляє собою водень; R1 представляє собою (С6-С10)арил, (С3-С7)циклоалкіл або ненасичену або насичену циклічну систему або біциклічний(С 3-С7)гетероцикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і груп у NR9, в якій R9 водень або (С1-С6)алкіл, в якій арил, циклоалкіл і гетероциклічна група, необов'язково заміщені галогеном, (С1-С6)алкілом, (С1-С6)алкокси, гідрокси(С 1С6)алкілом, аміно, (С1-С6)алкіламіном, ((С1-С6)алкіл)2аміно або гідрокси(С 1-С6)алкіламіно; Ε представляє собою кисень і R5 група формули: або R5 ненасичена або насичена циклічна система або.біциклІчний(С 3-С7)гетероцикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і груп у NR 9, в якій R9 водень або (С1-С6)алкіл. Більш переважно сполуки формули І це сполуки в яких R1 необов'язково заміщений (С6-С10)арил і в яких вищезгаданий замісник представляє собою гідрокси(С1-С6)алкіл або в яких принаймні один з R11, R12, R13 , R14 або R15 представляє собою галоген або в яких R12 і R13 узяті разом утворюють конденсовану біциклічну систему в якій u дорівнює нулю, G і L є киснями і J представляє собою СН 2; Іншими переважними сполуками формули І є сполуки в яких m дорівнює 0: n дорівнює 0; о дорівнює 3; p дорівнює 0; q дорівнює 0; r дорівнює 0; R2 і R3 є воднями, R1 представляє собою (С6-С10)арил, необов'язково заміщений галогеном, (С1-С6)алкілом, (С1-С6)алкокси, гідрокси(С 1-С6)алкілом, аміно, (С1-С6)алкіламіно, ((С1С6)алк!л)2аміно або гідрокси(С1-С6)алкіламіно, Ε представляє собою кисень і R5 група формули: 14 або R5 ненасичена або насичена циклічна система або біциклічний(С 3-С7)гетероцикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і груп у NR 9, в якій R9 водень або (С1-С6)алкіл. Іншими переважними сполуками формули І є сполуки в яких m дорівнює 1: n дорівнює 0; о дорівнює 2; p дорівнює 0; q дорівнює 0; r дорівнює 0; А є киснем; R2 і R3 є воднями, R1 представляє собою (С6-С10)арил, необов'язково заміщений галогеном, (С1-С6)алкілом, (С1-С6)алкокси, гідрокси(С 1-С6)алкілом, аміно, (С1С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно або гідрокси(С 1-С6)алкіламіно, Ε представляє собою кисень і R5 група формули: або R5 ненасичена або насичена циклічна система або біциклічний(С 3-С7)гетероцикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і груп у NR 9, в якій R9 водень або (С1-С6)алкіл. Іншими переважними сполуками формули І є сполуки в яких m дорівнює 0; n дорівнює 0; о дорівнює 1; p дорівнює 1; q дорівнює 1; r дорівнює 0; R2 і R3 є воднями; D є киснем; R4 є воднем; R1 представляє собою (С6С10)арил, необов'язково заміщений галогеном, (С1-С6)алкілом, (С1-С6)алкокси, гідрокси(С 1-С6)алкілом, аміно, (С1С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно або гідрокси(С 1-С6)алкіламіно, Ε представляє собою кисень і R 5 групаформули: або R5 ненасичена або насичена циклічна система або біциклічний(С 3-С7)гетероцикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і груп у NR 9, в якій R9 водень або (С1-С6)алкіл. Іншими переважними сполуками формули І є сполуки в яких m дорівнює 0: n дорівнює 0; о дорівнює 3; p дорівнює 0; q дорівнює 0; r дорівнює 0; R2 є воднем або гідроксигрупою; R3 є воднем; R1 представляє собою (С6С10)арил, необов'язково заміщений галогеном, (С1-С6)алкілом, (С1-С6)алкокси, гідрокси(С 1-С6)алкілом, аміно, (С1С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно або гідрокси(С 1-С6)алкіламіно, Ε представляє собою кисень і R5 група формули: або R5 ненасичена або насичена циклічна система або біциклічний(С 3-С7)гетероцикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і груп у NR 9, в якій R9 водень або (С1-С6)алкіл. Іншими переважними сполуками формули І є сполуки в яких m дорівнює 1; n дорівнює 0; о дорівнює 1; p дорівнює 1; q дорівнює 0; r дорівнює 0; А є киснем; R2 і R3 є воднями; D є киснем; R1 представляє собою (С6С10)арил, необов'язково заміщений галогеном, (С1-С6)алкілом, (С1-С6)алкокси, гідрокси(С 1-С6)алкілом, аміно, (С1С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно або гідрокси(С 1-С6)алкіламіно, Ε представляє собою кисень і R5 група формули: або R5 ненасичена або насичена циклічна система або біциклічний(С 3-С7)гетероцикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і груп у NR 9, в якій R9 водень або (С1-С6)алкіл. Іншими переважними сполуками формули І є сполуки в яких m дорівнює 1; n дорівнює 1; о дорівнює 1; p дорівнює 0; q дорівнює 0; r дорівнює 0; А є киснем; В є киснем; R2 і R3 є воднями; R1 представляє собою (С6С10)арил, необов'язково заміщений галогеном, (С1-С6)алкілом, (С1-С6)алкокси, гідрокси(С 1-С6)алкілом, аміно, (С1С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно або гідрокси(С 1-С6)алкіламіно, Ε представляє собою кисень і R5 група формули: або R5 ненасичена або насичена циклічна система або біциклічний(С 3-С7)гетероцикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і груп у NR 9, в якій R9 водень або (С1-С6)алкіл. Іншими переважними сполуками формули І є сполуки в яких m дорівнює 1; n дорівнює 1; о дорівнює 0; p дорівнює 1; q дорівнює 0; r дорівнює 0; А є киснем; В є NH; D представляє собою групу NR8, в якій R8 є воднем або (С1-С6)алкілом; R1 представляє собою (С6-С10)арил, необов'язково заміщений галогеном, (С1-С6)алкілом, (С1С6)алкокси, гідрокси(С 1-С6)алкілом, аміно, (С1-С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно або гідрокси(С1-С6)алкіламіно, Ε представляє собою кисень і R5 група формули: або R5 ненасичена або насичена циклічна система або біциклічний(С 3-С7)гетероцикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і груп у NR 9, в якій R9 водень або (С1-С6)алкіл. Іншими переважними сполуками формули І є сполуки в яких m дорівнює 0; n дорівнює 1; о дорівнює 1; p дорівнює 0; q дорівнює 1; r дорівнює 0; R2 і R3 узяті разом утворюють карбонільну груп у; R 4 є воднем; R1 представляє собою (С6-С10)арил, необов'язково заміщений галогеном, (С1-С6)алкілом, (С1-С6)алкокси, гідрокси(С 1С6)алкілом, аміно, (С1-С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)гаміно або гідрокси(С 1-С6)алкіламіно, Ε представляє собою кисень і R5 група формули: або R5 ненасичена або насичена циклічна система або біциклічний(С 3-С7)гетероцикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і груп у NR 9, в якій R9 водень або (С1-С6)алкіл. Іншими переважними сполуками формули І є сполуки в яких m дорівнює 1; n дорівнює 1; о дорівнює 1; p дорівнює 0; q дорівнює 0; r дорівнює 0; А і R2 узяті разом утворюють гр упу формули: в якій А представляє собою азот; В є NH; R1 представляє собою (С6-С10)арил, необов'язково заміщений галогеном, (С1-С6)алкілом, (С1-С6)алкокси, гідрокси(С 1-С6)алкілом, аміно, (С1-С6)алкіламіно, ((СгС6)алкіл)2аміно або гідрокси(С 1-С6)алкіламіно, Ε представляє собою кисень і R5 група формули: або R5 ненасичена або насичена циклічна система або біциклічний(С 3-С7)гетероцикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і груп у NR 9, в якій R9 водень або (С1-С6)алкіл. Іншими переважними сполуками формули І є сполуки в яких m дорівнює 0; n дорівнює 0; о дорівнює 1; pρ дорівнює 0; q дорівнює 2; r дорівнює 0; R2 є воднем або гідроксигрупою; R3 є воднем; R4 незалежно є воднем або гідроксигрупою; R1 представляє собою (С6-С10)арил, необов'язково заміщений галогеном, (С1-С6)алкілом, (С1 С6)алкокси, гідрокси(С 1-С6)алкілом, аміно, (С1-С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно або гідрокси(С1-С6)алкіламіно; Ε представляє собою кисень і R5 група формули: або R5 ненасичена або насичена циклічна система або біциклічний(С 3-С7)гетероцикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і груп у NR 9, в якій R9 водень або (С1-С6)алкіл. Іншими переважними сполуками формули І є сполуки в-яких m дорівнює 1; n дорівнює 1; о дорівнює 1, 2, 3 або 4; p дорівнює 0; q дорівнює 1, 2, або 3; r дорівнює 0; А представляє собою кисень; В представляє собою кисень; R2, R3, R4 і R1 є воднями; Ε представляє собою кисень і R5 група формули: або R5 ненасичена або насичена циклічна система або біциклічний(С 3-С7)гетероцикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і груп у NR 9, в якій R9 водень або (С1-С6)алкіл. Іншими переважними сполуками формули І є сполуки в яких m дорівнює 1; n дорівнює 1; о дорівнює 1; p дорівнює 0; q дорівнює 0; r дорівнює 0; А і R2 узяті разом утворюють гр упу формули: в якій А представляє собою азот; В представляє собою кисень; R1 представляє собою (С6-С10)арил, необов'язково заміщений галогеном, (С1-С6)алкілом, (С1-С6)алкокси, гідрокси(С 1-С6)алкілом, аміно, (С1С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно або гідрокси(С 1-С6)алкіламіно; Ε представляє собою кисень і R5 група формули: або R5 ненасичена або насичена циклічна система або бщишчний(С 3-С7)гетероцикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і групу NR 9 , в якій R9 водень або (С1-С6)алкіл. іншими переважними сполуками формули І є сполуки в яких m дорівнює 1; n дорівнює 1; о дорівнює 1; p дорівнює 0; q дорівнює 0; r дорівнює 0; А і R2 узяті разом утворюють гр упу формули: в якій А представляє собою кисень; В представляє собою кисень; R1 представляє собою (С6-С-10)арил, необов'язково заміщений галогеном, (С1-С6)алкілом, (С1-С6)алкокси, гідрокси(С 1-С6)алкілом, аміно, (С1С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно або гідрокси(С 1-С6)алкіламіно; Ε представляє собою кисень і R5 група формули: або R5 ненасичена або насичена циклічна система або біциклічний(С 3-С7)гетероцикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і груп у NR 9, в якій R9 водень або (С1-С6)алкіл. Іншими переважними сполуками формули 1 є сполуки в яких m дорівнює 1; n дорівнює 0; о дорівнює 0; p дорівнює 0; q дорівнює 0; r дорівнює 0; А представляє собою кисень; R1 'є (С6-С10)арилом або ненасиченою або насиченою циклічною системою або біциклічним(С 3-С7)гетероциклом, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і груп у NR9, в якій R9 водень або (С1-С6)апкіл, в якій арил або гетероциклічна група необов'язково заміщені галогеном, (С1-С6)алкілом, (С1С6)алкокси, гідрокси(С 1-С6)алкілом, аміно, (С1-С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно або гідрокси(С1-С6)алкіламіно; Ε представляє собою кисень і R5 група формули: або R5 ненасичена або насичена циклічна система або біциклічний(С 3-С7)гетероцикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і груп у NR 9, в якій R9 водень або (С1-С6)алкіл. Іншими переважними сполуками формули І є сполуки в яких m дорівнює 1; n дорівнює 1; о дорівнює 0; p дорівнює 0; q дорівнює 1; r дорівнює 0; А представляє собою кисень; В є NH; R 4 є гідрокси(С 1-С6)алкілом; R1 є (С1С6)алкілом; Ε представляє собою кисень і R5 група формули: або R5 ненасичена або насичена циклічна системаабо біциклічний(С 3-С7)гетероцикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і груп у NR 9, в якій R9 водень або (С1-С6)алкіл. Найбільш переважними сполуками формули І є наступний перелік сполук: N-{4-(1-Гідрокси-1-метилетил)бензил)-2-(3-метилбензо(d)ізоксазол-7-ілокси)-нікотинамід; N-(4-(1-Гідрокси-1-метилетил)бензил)-2-(3-оксоіндан-5-ілокси)нікотинамід; 2-(3-(1-Гідроксиіміноетил)фенокси)-N-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил)-нікотинамід; N-(4-(1-Гідрокси-1-метилетил)бензил)-2-(4-оксохроман-6-ілокси)нікотинамід; (±)2-(3-Ацетилфенокси)-N-(1-гідроксиіндан-5-тметил)нікотинамід; 2-(2,3-Дигідробензо(1,4)діоксин-6-ілокси)-N-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил)-нікотинамід; N-(4-(1-Гідрокси-1-метилетил)бензил)-2-(3-(1-метоксиіменометил)фенокси)-нікотинамід; N-(2-Хлорбензил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід; N-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід; [2-(4-Фторфенокси)-N-[4-(3-гідроксиазетидин-1-іл)бензил]нікотинамід; N-[4-(1-Гідрокси-1-метилетил)бензил]-2-(3-нітрофенокси)нікотинамід; 2-(4-Фторфенокси)-N-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілметил)нікотинамід; N-[2-(3-Ацетилфенокси)піридин-3-іл]-2-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл]ацетамід; Метиловий естер 3-{3-[4-(1-Гідрокси-1-метилетил)бензилкарбомоїл]піридин-2-ілокси}бензойної кислоти; 2-(4-Фторфенокси)-N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]нікотинамід; 2-(4-Фторфенокси )-Ν-(1-тіофен-2-іл етил )нікотинамід; N-[2-Хлор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]-2-(3-ціанофенокси)нікотинамід; 2-(3-Ціано-4-фторфенокси)-N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]нікотинамід; N-[2-Хлор-4-(1-пдрокси-1-метилетил)бензил]-2-(3,4-дифторфенокси)нікотинамід; (+)-2-(Бензо[1,3]діоксол-5-токси)-N-[4-(1-гідроксиетил)циклогексилметил]нікотинамід; (-)-2-(3-Ціано-4-фторфенокси)-N-[4-(1-гідроксиетил)циклогексилметил]нікотинамід; (+)-2-(3-Ціано-4-фторфенокси)-N-[4-(1-гідроксиетил)циклогексилметил]нікотинамід; (+)-2-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-6-ілокси)-N-[4-(1-гідроксиетил)циклогексил-метил]нікотинамід; (-)-2-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-6-ілокси)-N-[4-(1-гідроксиетил)циклогексил-метил]нікотинамід; 2-(Бензо[1,3]діоксол-5-ілокси)-N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил )бензил]нікотинамід; 2-(Бензо[1,3]діоксол-5-ілокси)-N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил]-нікотинамід; 2-(3-Ацетилфенокси)-N-(4-(1-гідроксиетил)циклогексилметил]нікотинамід; і 2-(3-Ціано-4-фторфенокси)-N-[2-фтор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]-нікотинамід; N-[2-Хлор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]-2-(3-ціано-4-фторфенокси)-нікотинамід; 2-(3-Ацетилфенокси)-N-[2-хлор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]нікотинамід; 2-(3-Ацетилфенокси)-N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил )циклогексилметил]нікотинамід; 2-(3-Ацетилфенокси)-N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]нікотинамід; 2-(3,4-Дифторфенокси)-N-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]нікотинамід; 2-(4-Фторфенокси)-N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил]нікотинамід; 2-(3-Ціанофенокси)-N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил]нікотинамід; N-[4-(1Гідрокси-1-метилетил)бензил}-2-(3-метоксифенокси)нікотинамід; 2-(3-Ціанофенокси)-N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]нікотинамід; N-[4-(1-Гідрокси-1-метилетил)бензил]-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід; і 2-(3-Ацетилфенокси)-N-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил]нікотинамід. Представлений винахід також стосується фармацевтичних композицій призначених для лікування респіраторних захворювань, алергій, ревматоїдних захворювань, регулювання ваги тіла, запальних захворювань і захворювань центральної нервової системи, таких як, астма, хронічні обструктивні захворювання легень, синдрому вікових респіраторних захворювань, шок, фіброз, легенева надчутливість, алергічні риніти, наслідкові дерматити, псоріаз, контроль ваги, ревматоїдні артрити, кахексія, хвороба Крона, виразкові коліти, артритні стани і інші запальні захворювання, депресії, мультиінфарктні стани і СНІД у ссавців, включаючи людину, що містять сполуку згідно пункту 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, у кількості ефективній для такого попередження або лікування і фармацевтично прийнятний носій. Представлений винахід також стосується способів лікування респіраторних захворювань, алергій, ревматоїдних захворювань, регулювання ваги тіла, запальних захворювань і захворювань центральної нервової системи, таких як, астма, хронічні обструктивні захворювання легень, синдрому вікових респіраторних захворювань, шок, фіброз, легенева надчутливість, алергічні риніти, наслідкові дерматити, псоріаз, контроль ваги, ревматоїдні артрити, кахексія, хвороба Крона, виразкові коліти, артритні стани і інші запальні захворювання, депресії, мультиінфарктні стани і СНІД у ссавців, що полягає у призначенні вищезгаданому ссавцю сполуки згідно пункту 1 або її фармацевтично прийнятної солі, у кількості ефективній для такого лікування. Представлений винахід також стосується фармацевтичних композицій, що селективно інгібують ізоензим PDE4 D, який регулює активацію. і дегрануляцію еозинофілу людини і використовуються для лікування респіраторних захворювань, алергій, ревматоїдних захворювань, регулювання ваги тіла, запальних захворювань і захворювань центральної нервової системи, таких як, астма, хронічні обструктивні захворювання легень, синдрому вікових респіраторних захворювань, шок, фіброз, легенева надчутливість, алергічні риніти, наслідкові дерматити, псоріаз, контроль ваги, ревматоїдні артрити, кахексія, хвороба Крона, виразкові коліти, артритні стани і інші запальні захворювання, депресії, мультиінфарктні стани і СНІД у сса вців, включаючи людину, що включає призначену вищезгаданому ссавцю для інгібування ізоензиму PDE4 D сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, що інгібує ізоензим PDE4 D, у кількості, ефективній для такого лікування і фармацевтично прийнятний носій. Представлений винахід також стосується способів селективного інгібування ізоензиму PDE4 D, який регулює активацію і дегрануляцію еозинофілу людини і використовуються при лікуванні респіраторних захворювань, алергій, ревматоїдних захворювань, регулювання ваги тіла, запальних захворювань і захворювань центральної нервової системи, таких як, астма, хронічні обструктивні захворювання легень, синдрому вікових респіраторних захворювань, шок, фіброз, легенева надчутливість, алергічні риніти, наслідкові дерматити, псоріаз, контроль ваги, ревматоїдні артрити, кахексія, хвороба Крона, виразкові коліти, артритні стани і інші запальні захворювання, депресії, мультиінфарктні стани і СНІД у ссавців, що полягає у інгібуванні ізоензиму PDE4 D шляхом призначення вищезгаданому ссавцю сполуки, що інгібує ізоензим PDE4 D або її фармацевтично прийнятної солі, у кількості ефективній для такого лікування. Детальний опис винаходу Наступні реакційні Схеми розкривають одержання сполук представленого винаходу. В реакції 1 Схема 1, 2-хлорпіридин, сполуку формули IV перетворювали у відповідну сполук у формули III взаємодією IV з сполукою формули R5(CH2)r-OH в присутності гідриду натрію і полярного апротонного розчинника, такого як, диметилформамід. Реакцію проводили при кімнатній температурі на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 3 годин до приблизно 20 годин, переважно приблизно 4 години. В реакції 1 Схема 2, 3-карбонову кислоту, сполуку формули IV перетворювали у відповідний етиловий естер піридину сполуку формули VI взаємодією IV з етанолом в присутності тієнілхлориду. Реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 годині до приблизно 3 годин, переважно приблизно 1,5 години. В реакції 2 Схема 2, 2-хлорпіридин, сполуку формули.VI перетворювали у відповідну сполуку формули V взаємодією IV з сполукою формули R5(CH2)f-OH в присутності карбонату цезію і полярного апротонного розчинника, такого як, диметилформамід. Реакцію проводили при температурі від приблизно 65°С до приблизно 90°С, переважно приблизно при 65°С, на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 10 годин до приблизно 18 годин, переважно приблизно 10 годин. В реакції 3 Схема 2, етиловий естер піридину, сполуку формули V перетворювали у відповідну 3-карбонову кислоту сполуку формули III взаємодією V з етанолом в присутності гідроксиду натрію. Реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 3 годин до приблизно 5 годин, переважно приблизно 4 години. В реакції 1 Схема 3, 3-карбонову кислоту, сполуку формули IV перетворювали у відповідний бензиловий естер піридину сполуку формули X взаємодією IV з бензилбромідом в присутності карбонату калію і полярного апротонного розчинника, такого як, диметилформамід. Реакцію проводили при кімнатній температурі на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно приблизно 10 годин. В реакції 2 Схема 3, 2-хлорпіридин, сполуку формули X перетворювали у відповідну сполуку формули IX взаємодією X з 3-йодфенололм в присутності карбонату цезію і полярного апротонного розчинника, такого як, диметилформамід. Реакцію проводили при температурі від приблизно 70°С до приблизно 80°С, переважно приблизно при 75°С, на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 години до приблизно 6 годин, переважно приблизно 2 години. В реакції 3 Схема 3, 3-йодфеноксипіридин, сполуку формули IX перетворювали у відповідну сполук у формули VIII взаємодією IX з монооксидом вуглецю і метанолом в присутності ацетату паладію, 1,1біс(дифенілфосфіно)фероцену, триетиламіну і полярного апротонного розчинника, такого як, диметилформамід. Реакцію Проводили при температурі від приблизно 50°С до приблизно 70°С, переважно приблизно при 60°С, на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 2 годин до приблизно 4 годин, переважно приблизно 4 годин. В реакції 4 Схема 3, бензиловий естер піридину, сполуку формули VIII перетворювали у відповідну сполуку формули VIII гідрогенуванням VIII в присутності паладію на вуглеці, метанолу і етилацетату. Реакцію проводили при кімнатній температурі на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 години до приблизно 2 годин, переважно приблизно 2 години. В реакції 1 Схема 4, піридинкарбонову кислоту, сполуку формули III перетворювали у відповідну сполуку формули XI взаємодією III з сполукою формули: за однією з чотирьох синтетичних методик. Перша методика полягає в наступному, сполука формули III реагувала з XII в присутності 1-етил-3-(3диметиламінопропіл)карбодііміду, 1-гідроксибензотріазолгідрату і полярного протонного розчинника, такого як, диметилфорамід. Реакцію проводили при кімнатній температурі на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно приблизно 10 годин. У другій методиці, III реагувала з хлорформіатом, таким як, ізобутилхлор форміат, в присутності Nметилморфоліну і полярного апротонного розчинника, такого як, метиленхлорид, при температурі від приблизно 0°С до приблизно -20°С, переважно приблизно при -10°С, на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 15 хвилин до приблизно 1 години, переважно приблизно 30 хвилин. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і додавали сполуку формули XII. Одержану реакційну суміш перемішували на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно приблизно 10 годин. У третій методиці, сполуку формули ІІІ нагрівали із зворотнім холодильником в присутності тієнілхлориду на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно приблизно 1 години. Одержаний хлорангідрид кислоти потім піддавали взаємодії з сполукою формули XII в присутності піридину і полярного апротонного розчинника, такого як, тетрагідрофуран. Реакцію проводили при кімнатній температурі на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 3 годин до приблизно 4 годин, переважно приблизно 4 години. У четвертій методиці, сполука формули II реагувала з XII в присутності ВОР, діізопропілетиламіну і полярного апротонного розчинника, такого як, диметилформамід. Реакцію проводили при кімнатній температурі на протязі часу, що лежав у межах від приблизно З годин до приблизно 4 годин, переважно приблизно 4 години. В реакції 1 Схема 5, піридинкарбонову кислоту сполуку формули III перетворювали у відповідну сполуку формули XIII взаємодією III з сполукою формули: в присутності 4-диметиламінопіридину, гідрохлориду 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду, піридину і діетилового ефіру. Реакцію проводили при кімнатній температурі на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 годині до приблизно 3 годин, переважно приблизно 1 години. В реакції 1 Схема 6, сполуку формули XVI перетворювали у відповідну сполуку формули XV взаємодією XVI з ацетонітрилом в присутності формальдегіду і ціаноборгідриду натрію. Реакцію проводили при кімнатній температурі на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 14 годин до приблизно 16 годин, переважно приблизно 16 годин. В реакції 1 Схема 7, сполуку формули XVII перетворювали у відповідну сполук у формули XVI спочатку взаємодією XVII з оксихлоридом фосфору в апротонному розчиннику, такому як, толуол і подальшою обробкою сполуки, що утворилася, гідроксидом натрію в полярному апротонному розчиннику, такому як, метанол. Реакцію проводили при температурі від приблизно 0°С до кімнатної температури, переважно при 22°С, на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно приблизно 12 годин. В реакції 1 Схема 8, сполуку формули XIX перетворювали у відповідну сполуку формули XVIII за методикою, що описана в реакції 1 Схема 7. В реакції 1 Схема 9, 3-амінопіридин, сполуку формули XXI перетворювали у відповідну сполуку формули XX взаємодією XXI з сполукою формули: в присутності 4-диметиламінопіридину, гідрохлориду 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду, піридину і діетилового ефіру. Реакцію проводили при кімнатній температурі на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно приблизно 16 годин. В реакції 1 Схема 10, сполуку формули XXIII перетворювали у відповідну сполуку формули XXII взаємодією XXIII з сполукою формули: в присутності п-толуолсульфонової кислоти і апротонного розчинника, такого як, толуол. Реакційну кип'ятили із зворотнім холодильником на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 години до приблизно 48 годин, переважно приблизно 24 години. В реакції 1 Схема 11, сполуку формули XVII перетворювали у відповідну сполуку формули XXV взаємодією XXVI з метиллітієм в апротонному розчиннику, такого як, тетрагідрофуран. Реакцію проводили при температурі від приблизно -75°С до приблизно -85°С, переважно приблизно при -78°С, на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 години до приблизно 6 годин, переважно приблизно 2 години. В реакції 1 Схема 12, сполука формули XXVII одержувалась за допомогою реакції XXVII з трибромідом бору в полярному апротонному розчиннику, такому як, метиленхлорид. Реакцію проводили при температурі від приблизно -78°С до приблизно кімнатної температури, переважно приблизно при 0°С, на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно приблизно 16 годин. В реакції 1 Схема 13, сполуку формули XXX перетворювали у відповідну сполуку формули XXIX взаємодією XXX з сполукою формули: в присутності триетиламіну і полярного апротонного розчинника, такого як, метиленхлорид. Реакцію проводили при температурі від приблизно 0°С до приблизно кімнатної температури, переважно приблизно при 0°С, на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 30 хвилин до приблизно 2 годин, переважно приблизно 1 годину. В реакції 1 Схема 14, сполуку формули XXX перетворювали у відповідну сполуку формули XXXII взаємодією XXX з метансульфоновим ангідридом в присутності триетиламіну. Реакцію проводили при кімнатній температурі на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 30 хвилин до приблизно 24 годин, переважно приблизно 12 годин. В реакції 1 Схема 15, сполуку формули XXXV перетворювали у відповідну сполуку формули XXXIV взаємодією XXXV з гідроксидом натрію в полярному апротонному розчиннику, такому як, етанол. Реакцію проводили при кімнатній температурі на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно приблизно 9 годин. В реакції 1 Схема 16, сполуку формули XXXVII перетворювали у відповідну сполуку формули XXXVI окисленням XXXV за допомогою тетрапропіламонійперитонітом і N-оксидом 4-метилморфоліну в полярному апротонному розчиннику, такому як, метиленхлорид. Реакцію проводили при кімнатній температурі на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 2 годин до приблизно 6 годин, переважно приблизно 4 години. В реакції 1 Схема 17, 2-аминопіридин, сполуку формули XXXIX перетворювали у відповідну сполуку формули XXXVIII взаємодією XXXIX з сполукою формули R5-N=C=O. Реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно приблизно 16 годин. В реакції 1 Схема 18, 2-нітропіридин, сполуку формули XLI перетворювали у відповідний 2-амінопіридин, сполуку формули XL відновленням XLI за допомогою 10% оксиду платини на вугіллі, метанолу і тетрагідрофурану. Реакцію проводили при кімнатній температурі на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 години до приблизно 3 годин, переважно приблизно 2 години. В реакції 1 Схема 19, сполуку формули XLIH перетворювали у відповідну сполуку формули XLII реакцією XLIII з МСРВА в полярному апротонному розчиннику, такому як, метиленхлорид. Реакцію проводили при кімнатній температурі на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 години до приблизно 4 годин, переважно приблизно 1 годину. В реакції 1 Схема 20, 2-хлорпіридин, сполуку формули XL V перетворювали у відповідну сполуку формули XL VI взаємодією XLV з сполукою формули R5(CH2)r-OH в присутності карбонату цезію і полярного апротонного розчинника, такого як, диметилформамід. Реакцію проводили при температурі від приблизно 65°С до приблизно 90°С, переважно при 80°С, на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 10 годин до приблизно 18 годин, переважно приблизно 16 годин. В реакції 2 Схема 20, 3-ціанопіридин, сполуку формули XLVI перетворювали у відповідну сполуку формули XL VII взаємодією XLVI з пероксидом водню в присутності гідроксиду калію і полярного апротонного розчинника, такого як, етанол. Реакцію проводили при кімнатній температурі на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно приблизно 12 годин. В реакції 3 Схема 20, сполуку формули XLVI І перетворювали у відповідну сполуку формули XLIV взаємодією XL VII з сполукою формули: в якій X представляє собою хлор, бром або йод в присутності гідроксиду калію і полярного алротонного розчинника, такого як, диметилсульфоксид. Реакцію проводили при кімнатній температурі на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно приблизно 1 годину. В реакції 1 Схема 21, сполуку формули XLIX перетворювали у відповідну сполуку формули L взаємодією XLIX з сполукою формули: в полярному апротонному розчиннику, такому як, тетрагідрофуран. Реакцію проводили при температурі від приблизно -85°С до приблизно -75°С, переважно при -78°С на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 0,5 годин до приблизно 16 годин, переважно приблизно 2 години. В реакції 2 Схема 21, сполуку формули L перетворювали у відповідну сполуку формули XL VHI взаємодією L з хромовою кислотою, сірчаною кислотою і водою в полярному апротонному розчиннику, такому як, ацетон. Реакцію проводили при температурі від приблизно 0°С до приблизно 25°С, переважно при 0°С на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 0,5 годин до приблизно 16 годин, переважно приблизно 2 години. В реакції 1 Схема 22, сполуку формули LIII перетворювали у відповідну сполуку формули LIV взаємодією LІІІ з сполукою формули: в присутності гідроксиду натрію і полярного апротонного розчинника, такого як, тетрагідрофуран. Реакцію проводили при температурі від приблизно 0°С до приблизно 60°С, переважно при 0°С на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 години до приблизно 16 годин, переважно приблизно 4 години. В реакції 2 Схема 22, сполуку формули LIV перетворювали у відповідну сполук у формули Lll взаємодією LIV з концентрованою трифтороцтовою кислотою на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 0,5 годин до приблизно 16 годин, переважно приблизно 2 години. В реакції 1 Схема 23, сполуку формули LVI перетворювали у відповідну сполуку формули LV взаємодією LVI з сполукою формули R1CHO в присутності діізопропіламіду літію і полярного апротонного розчинника, такого як, тетрагідрофуран. Реакцію проводили при температурі від приблизно -75°С до приблизно -85°С, переважно при 78°С на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 години до приблизно 6 годин, переважно приблизно 1 годину. В реакції 1 Схема 24, сполуку формули LVIII перетворювали у відповідну сполуку формули LVII взаємодією LVIII з боргідридом натрію в присутності полярного протонного розчинника, такого як, метанол. Реакцію проводили при температурі від приблизно -10°С до приблизно 10°С, переважно при 0°С на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 0,5 годин до приблизно 16 годин, переважно приблизно 1 годину. В реакції 1 Схема 25, сполуку формули LX перетворювали у відповідну сполуку формули LIX взаємодією LX з сполукою формули: в якій X представляє собою хлор, бром або йод в присутності гідриду натрію І полярного апротонного розчинника, такого як, диметилформамід. В реакції 1 Схема 26, 2-фторпіридин, сполуку формули LXII перетворювали у відповідну сполуку формули LXIII взаємодією LXII з сполукою формули: в присутності діізопропіламіду літію і полярного апротонного розчинника, такого як, тетрагідрофуран. В реакції 2 Схема 26, сполуку формули LXIII перетворювали у відповідну сполуку формули XL VIII взаємодією LXIII з сполукою формули R5-(CH2)FEH в присутності гідриду натрію і полярного апротонного розчинника, такого як, диметилформамід. В реакції 1 Схема 27, сполуку формули LXV перетворювали у відповідну сполук у формули LXVI взаємодією LXV з реагентом Бургесса, CH3OOCNSO2NCH2CH3 в присутності бензолу. В реакції 2 Схема 27, сполуку формули LXVI перетворювали у відповідну сполуку формули LXIV взаємодією LXVI з тетраоксидом осмію в присутності трет-бутанолу, N MO і ацетону. В реакції 1 Схема 28, сполуку формули LXVI перетворювали у відповідну сполуку формули LXVI І гідрогенуванням LXVI в присутності паладію на вуглеці і етанолу. Сполуки формули І, що є основними за природою, здатні утворювати велику кількість різних солей з різними неорганічними та органічними кислотами. Хоча ці солі повинні бути фармацевтично прийнятними для призначення людям або тваринам, на практиці часто бажано спочатку виділити сполуку формули І з реакційної суміші, як фармацевтично прийняту сіль, і потім просто перетворити останню в сполуку у вигляді вільної основи, обробкою лужним реагентом і потім перетворити вказану вільну основу в фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти. Солі приєднання кислот активних основних сполук даного винаходу легко одержуються обробкою основної сполуки як правило еквівалентною кількістю вибраної мінеральної чи органічної кислоти в середовищі водного розчинника або приданого органічного розчинника, такого як метанол чи етанол. Обережним випаровуванням розчинника легко отримують бажану тверду сіль. Бажані солі приєднання кислот можуть також одержуватись з розчинів вільних основ в органічному розчиннику додаванням до розчину придатної мінеральної або органічної кислоти. Фармацевтично прийнятні солі аміногруп включають наступні: гідрохлоридні (переважні), гідробромідні, сульфатні, гідросульфатні, фосфа тні, гідрофосфатні, дигідрофосфатні, ацетатні, сукцинатні, цитратні, тартратні, лактатні, солі мигдалевої кислоти, метансульфонатні (мезилатні) і п-толуолсульфонатні (тозилатні) солі. Катіонні солі сполук формули І найпростіше одержувались за допомогою реакції карбоксигрупи, такої як, R6 є карбоксигрупою, з придатним сільоутоворюючим катіонним реагентом, таким як, натрій, калій, кальцій, магній, амоній, Ν,Ν'-диметилетилендіамін, N-метилглюкамін (меглумін), етаноламін, трометанамін або діетаноламін. Дози для орального призначення сполуки формули і можуть призначатись людині з ціллю лікування або профілактики запальних захворювань в основному в дозах в межах від 0.1 до 1000мг на день, в одиничній або розподіленій дозах, при середній вазі пацієнта (70кг). Активні сполуки можуть призначатись в одиничній або розподіленій дозах, індивідуальні таблетки або капсули в основному містять від 0,1 до 100мг активної сполуки, з придатним фармацевтичним наповнювачем або носієм. При необхідності дози для внутрішньовенного призначення зазвичай знаходяться в межах від 0,1 до 10мг на одиничну дозу. Для інтраназального або інгаляційного в основному використовуються рецептури у вигляді 0,1-1% (вагові відсотки) розчинів. На практиці лікар визначає потрібну дозу, яка найбільш прийнятна для кожного пацієнта і вона залежить вік віку, ваги і відповіді кожного пацієнта. Вищезгадані дози є прикладами для загальних випадків, але звичайно, в залежності від індивідуальних потреб рівень дози може понижатися або підвищуватися і всі такі дози не виходять за межі цього винаходу. Для використання людиною, активні сполуки представленого винаходу можуть призначатись разом, але вони зазвичай призначаються в суміші з фармацевтично прийнятними розріджувачами і носіями, що вибираються виходячи з шляху призначення і стандартної фармацевтичної практики. Наприклад, вони можуть призначатись орально в формі таблеток, що містять такі наповнювачі, як крохмаль і лактоза, або в капсулах, окремо або в суміші з наповнювачами, або в формі еліксирів або суспензій, що містять барвники і ароматизатори. Вони можуть вводитись перентерально, наприклад, внутрішньовенно, внутрішньом'язово або підшкірно. Для перентерального призначення, їх найкраще використовувати у формі стерильних водних розчинів, які можуть містити інші речовини, наприклад, придатні солі або глюкозу, які роблять розчин ізотонічним. На додаток, активні сполуки можуть призначатись типово через шкіру, як у випадку лікування запальних захворювань і вони можуть застосовуватись у вигляді кремів, желе, гелів, паст, мазей, у відповідності з загальноприйнятою фармацевтичною практикою. Терапевтичні сполуки можуть також призначатись ссавцям іншим ніж людина. Доза, що призначається ссавцям в залежності від виду ссавця і за хворювання або захворювання, що лікується. Терапевтичні сполуки можуть призначатись ссавцям в формі капсул, болюсів, таблеток або рідких насичених розчинів. Терапевтичні сполуки можуть також призначатись ссавцям у вигляді ін'єкцій або у вигляді імплантатів. Такі рецептури одержуються за стандартною методикою у відповідності із стандартною ветеринарною практикою. В якості альтернативи, терапевтичні сполуки можуть призначатись тваринам разом із їжею і для цих цілей концентровані кормові добавки або попередньо одержані суміші можуть бути одержані змішуванням з загальновживаними тваринними кормами. Здатність сполук цього винаходу або їх фармацевтично прийнятних солей у інгібуванні PDE4 може бути визначено за слідуючими випробуваннями. Інгібування еозинофільних агранулоцитів і активації в людській цільній крові Людські еозинофільні агранулоцити крові і вимірювання активації цільної крові і вирощування сполук Сто мл крові одержаної від нормальних добровольців в тюбиках Vacutainer #6480 (14,3 USP одиниць гепарину натрію/мл крові). Гепаринизовану кров поміщали в 50мл конічні тюбики центрифуги при температурі 22°С. Один мл крові поміщали в 12x75мм кварцовий скляний тюбик, що містив 1мкл ДМСО або 1мкл тестуємої сполуки в трьох екземплярах. Після перемішування, тюбики поміщали в ванну з водою, що коливається і витримували при температурі 37°С на протязі 15 хвилин. Один мкл PGE1 в ДМСО додавали до всі х тюбиків, одержуючи кінцеву концентрацію 1мкМ. Після змішування в тюбики додавали 100мкл PBS (від'ємний контроль) або бусинки сефадексу G-15 в PBS (8,25-16,5мг/мл кінцева концентрація). Після змішування всі тюбики витримували у ванні з водою, що коливається при температурі 37°С на протязі 1-2 годин. Підготовка плазмених зразків В кінці інкубації в кожний досліджуємий тюбик додавали 20мкл 15% розчину ЕДТА в PBS. Після змішування зразки центрифугували при 2000 обертах на хвилину (центрифуга Son/all 6000B) при температурі 22°С на протязі 5 хвилин. EDN (або ЕРХ) і LTE4 вимірювання і ефективність сполук Всі плазменні зразки було перевірено на наявність EDN (похідне еозинофільного нейротоксину) і рівень LTE4 (лейкотріену Е4). Широкі дослідження показали, що бусинки сефадексу викликали з'явлення созинофілпосередників EDN і викид LTE4 в людську цільну кров. Рівень EDN і LTE4 визначали за методикою RIA (Kabi Pharmacia Diagnostics) і ЕІА (Cayman Cemichai), відповідно. EDN і рівень LTE4 розраховували і порівнювали із
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюNicotinamide derivatives
Назва патенту російськоюПроизводные никотинамида
МПК / Мітки
МПК: A61P 11/00, A61K 31/443, A61P 31/18, C07D 417/12, C07D 409/14, C07D 409/12, C07D 401/14, C07D 213/803, A61P 11/08, C07D 213/75, A61P 25/00, A61P 29/00, A61P 43/00, A61P 1/00, A61P 25/28, C07D 405/12, C07D 401/06, C07D 417/14, C07D 413/12, A61P 25/24, C07D 405/14, C07D 413/04, C07D 213/82, A61P 37/08, C07D 413/14, A61K 31/4436, A61K 31/444, A61P 11/02, A61K 31/4545, A61K 31/5377, A61K 45/00, A61K 31/4433, A61K 31/497, A61K 31/4439, A61K 31/455, A61P 11/06, C07D 213/80, C07D 213/643, A61P 1/04, C07D 405/06, A61K 31/44, C07D 405/04, A61P 17/06, A61K 31/4427, C07D 213/65, A61P 19/02, A61P 7/00, A61P 3/04, A61P 17/00, C07D 213/64, C07D 401/12
Мітки: похідні, нікотинаміду
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/84-67737-pokhidni-nikotinamidu.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні нікотинаміду</a>
a-гідрокси, аміно- та галопохідні b-сульфонілгідроксамових кислот, похідні пропіонової кислоти, спосіб інгібування матричних металопротеїназ, спосіб лікування людини, що страждає від або чутливої до хвороби, по
Номер патенту: 66818
Опубліковано: 15.06.2004
Автори: Меджіора Лінда Луїза, Мітчел Марк А., Харпер Дональд Е., Уорпехоскі Марта А.
МПК: A61K 31/41, C07D 401/12, A61K 31/433, A61P 29/00, C07D 213/70, A61K 31/4409, C07D 213/68, C07D 233/64, A61P 13/00, A61K 31/4402, A61K 31/496, A61K 31/4166, C07D 253/00, A61K 31/426, C07C 317/46, A61P 1/02, C07D 261/08, A61K 31/16, A61P 35/04, A61P 17/02, A61K 31/4418, C07D 213/52, A61P 43/00, A61K 31/5025, C07D 277/20, C07D 285/12, C07D 233/84, A61P 1/04, C07D 257/00, A61P 11/06, C07D 277/40, C07D 233/74, A61K 31/4427, A61K 31/165, A61K 31/53, C07C 317/50, A61P 13/10, A61K 31/42, C07D 487/04, A61K 31/4164, A61K 31/4439
Мітки: чутливої, спосіб, лікування, a-гідрокси, хвороби, інгібування, b-сульфонілгідроксамових, кислоти, пропіонової, людини, галопохідні, кислот, похідні, аміно, матричних, страждає, металопротеїназ
Формула / Реферат:
1. -гідрокси, аміно- й галопохідні -сульфонілгідроксамових кислот формули Iабо їх фармацевтично прийнятні солі, де R1 - це С4-12 алкіл, C4-12 алкеніл, C4-12 алкініл, -(CH2)h-C3-8 циклоалкіл, -(CH2)h-арил або -(CH2)h-het, R2 - це C1-12 алкіл, C2-12 алкеніл, C2-12 алкініл, -(CH2)h-C3-8 циклоалкіл, -(CН2)h-C3-8 циклоалкеніл, -(CH2)h-арил, -(CH2)h-het, -(CH2)h-Q, -(CH2)i-Q або -(CH2)і-X-R4, за бажанням ланцюг -(CH2)і може бути...
Похідні піримідинкарбонової кислоти, лікарський засіб на їх основі, 3,5-дифтор-2-піримідинкарбоксимідамід та 3,5-дифторпіримідин-2-карбонітрил
Номер патенту: 63998
Опубліковано: 16.02.2004
Автори: Штольтефусс Юрген, Шлеммер Карл-Хайнц, Греф Ервін, Нівьонер Ульріх, Кремер Томас, Лоттманн Штефан, Пессенс Арнольд, Штьольтінг Йорн, ГОЛЬДМАНН Зігфрід, Дерес Карк, Вебер Олаф
МПК: C07D 401/14, A61P 31/12, C07D 213/78, A61P 1/16, C07D 213/84, A61K 31/506, C07D 239/22, C07D 401/04
Мітки: 3,5-дифтор-2-піримідинкарбоксимідамід, піримідинкарбонової, кислоти, похідні, засіб, основі, лікарський, 3,5-дифторпіримідин-2-карбонітрил
Формула / Реферат:
1. Похідні піримідинкарбонової кислоти загальної формули (І)(I)чи її ізомерної форми (Іа), (Ia)у якійR1 означає феніл, фурил, тієніл, триазоліл, піридил, циклоалкіл з 3-6 атомами вуглецю або залишки формул,або ,при цьому вищенаведені кільцеві системи при необхідності заміщені однократно або багаторазово, однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що включає галоген,...
Похідні бензоксазиндіону, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб посилення росту бактерій та спосіб лікування бактеріальної інфекції
Номер патенту: 45414
Опубліковано: 15.04.2002
Автори: ХАЙНІШ Лотар, МЮЛЛМАНН Юте, РАЙСБРОДТ Рольф, Віттманн Стефен
МПК: C07K 5/103, C07K 7/06, A61P 43/00, A61K 31/538, C07D 265/26, C07K 5/06, C07D 499/00, A61K 31/535, C07D 501/00, A61K 47/48, C07K 5/02, A61P 31/04, A61P 3/00
Мітки: бактеріальної, лікування, фармацевтична, основі, похідні, бактерій, композиція, інфекції, росту, спосіб, посилення, бензоксазиндіону
Формула / Реферат:
1. Похідні бензоксазиндіону формули Іде R1=Η, СО-С1-8-алкіл або СОО-С1-8-алкіл,R2=Η, С1-8-алкіл або галоген,і R3 вибраний з наступних груп з а) до f):a) -Z-CHR4-COR5, де Ζ - група формулиде:R6=Н, С1-8-алкіл або галоген,R7=Н, CO-С1-6-алкіл або СОО-С1-6-алкіл,n=ціле число від 1 до 10,m=1 або 2,R4 являє собою С1-8-алкіл; феніл; заміщений...
Похідні простого пропаргілового ефіру
Номер патенту: 67824
Опубліковано: 15.07.2004
Автори: Ламберт Клеменс, Джангенат Андре, Кюнц Вальтер, Зеллер Мартін
МПК: C07D 213/53, C07C 249/00, C07C 235/78, C07D 213/50, A01N 37/42, C07C 235/34, A01N 43/28, A01N 43/30, C07C 59/00, A01N 37/44, A01N 43/10, A01N 43/32, C07C 235/80, A01N 37/50, C07D 307/54, A01N 37/36, C07D 333/54, C07C 269/00, A01N 43/08, C07C 251/48, C07C 251/40, A01N 43/40, C07C 271/48, C07C 323/62, A01N 43/54, C07C 231/00, C07D 333/28, C07C 319/00, C07C 271/22, A01N 47/12, C07D 239/26, C07D 213/56, C07C 51/347, C07D 317/60, C07D 319/00, C07D 333/24
Мітки: простого, ефіру, похідні, пропаргілового
Формула / Реферат:
1. Похідні простого пропаргілового ефіру загальної формули Івключаючи їх оптичні ізомери та суміші таких ізомерів,в якійR1 являє собою водень, алкіл, циклоалкіл або необов'язково заміщений арил,R2 і R3 кожний незалежно один від одного являють собою водень або алкіл,R4 являє собою алкіл, алкеніл або алкініл,R5, R6, R7 і R8...
Похідні резорцину, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб відбілювання шкіри або зменшення пігментації шкіри у людини
Номер патенту: 64838
Опубліковано: 15.03.2004
Автори: Проктер Мартін Джеймс, Коллінгтон Ерік Уільям, Джеден Джоанна Вікторія, Браунінг Ендрю Франсіс
МПК: C07C 317/34, C07C 251/44, A61K 8/18, C07C 311/07, A61Q 19/02, C07C 259/00, C07C 69/608, C07C 69/76
Мітки: фармацевтична, зменшення, композиція, людини, шкіри, пігментації, похідні, спосіб, основі, резорцину, відбілювання
Формула / Реферат:
1. Сполука формули І:або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій:R1 є (C3-C8)циклоалкільним кільцем або (C5-C8)циклоалкенільним кільцем, де або циклоалкільне кільце або циклоалкенільне кільце заміщене від одного до трьох замісниками незалежно вибраними з групи, що складається з ціано; гало; (C1-C6)алкілу; арилу; (C2-C9)гетероциклоалкілу; (C2-C9)гетероарилу; арил(C1-C6)алкіл-; =O; =CHO(C1-C6)алкілу; аміно; гідрокси;...