Конденсований амінопіридин як інгібітор hsp90

Реферат: Даний винахід стосується інгібіторів HSP90, які містять ядро конденсованого амідопіридину Z Q U N X N Y W V , які є ефективними як інгібітори HSP90, та застосування їх для лікування хвороб і розладів, пов'язаних з HSP90, таких як рак, аутоімунна хвороба або нейродегенеративна хвороба. UA 104275 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Галузь техніки, до якої відноситься винахід HSP90 є убіквитарними білками-шаперонами, які задіяні в утворенні регулярної структури білка й стабілізації широкого кола білків, охоплюючи ключові білки, включені в сигнальну трансдукцію, контроль клітинного циклу й регулювання транскрипції. Дослідники повідомляли, що білки-шаперони HSP90, пов'язані з важливими сигнальними білками, такими як рецептори стероїдних гормонів і протеїнкінази, включаючи, наприклад, Raf-1, EGFR, кінази родини v-Src, Cdk4, і ErbB-2, багато з яких надекспресовані або мутовані при різних формах раку (Buchner J. TIBS, 1999, 24, 136 141; Stepanova, L. et al. Genes Dev. 1996, 10, 1491 502; Dai, K. et al. J. Biol. Chem. 1996, 271, 22030-4). Дослідження, крім того, показують, що певні ко-шаперони, наприклад, HSP70, p60/Hop/Sti1, Hip, Bag1, HSP40/HDj2/Hsj1, імунофіліни, p23, і p50, можуть допомагати HSP90 у його функції (Caplan, A. Trends in Cell. Biol. 1999, 9, 262 68). Шляхом мутаційного аналізу було показано, що HSP90 є необхідним для виживання нормальних еукаріотичних клітин. Однак HSP90 надекспресований у багатьох типах пухлин, що вказує на те, що він може відігравати важливу роль у виживанні ракових клітин, і що ракові клітини можуть бути більш чутливими до інгібування HSP90, ніж нормальні клітини. Наприклад, ракові клітини звичайно мають велику кількість мутованих і надекспресованих онкобілків, які залежать від HSP90 при укладанні. На додачу, через те, що оточення пухлин звичайно є несприятливим завдяки гіпоксії, недостатності живлення, ацидозу тощо, пухлинні клітини можуть бути особливо залежні від HSP90 для виживання. Більше того, інгібування HSP90 викликає одночасне інгібування кількості клієнтних онкобілків, а також рецепторів гормонів і транскрипційних факторів, роблячи її привабливою мішенню для антиракового агента. Дійсно, бензохінонансаміцини, родина натуральних продуктів, які інгібують HSP90, продемонстрували докази терапевтичної активності в клінічних випробовуваннях. Декілька багатообіцяючих інгібіторів HSP90, споріднених з ансаміцином перебувають тепер у клінічному випробуванні, а саме, 17-аліламіно-17-деметоксигелданаміцин (17-AAG), 17-диметиламіноетиламіно-17деметоксигелданаміцин (17-DMAG) і IPI-504. Інший клас інгібіторів HSP90 представлений синтетичними препаратами на основі пуринового скафолду. На сьогодні, багато інгібіторів HSP90 на основі пуринового скафолду демонструють позитивні доклінічні результати; при цьому лідером є CNF-2024, який тепер перебуває у фазі 1 клінічного випробування. Недавні дослідження наводять на думку, що білки теплового шоку (HSPs) відіграють важливу роль у нейродегенеративних розладах, таких як хвороба Паркінсона (ХП), хвороба Альцгеймера (ХА), аміотропний латеральний склероз (АЛС), хвороба Хантінгтона (ХХ) (Luo, GR. Int.J. Biol. Sci., 2007, 3(1), 20-26; Dickey, C., J. Clin. Invest., 2007, 117(3), p. 648-658). Було показано, що маніпулювання білками HSP, таке як понижувальна регуляція HSP90 або підвищувальна регуляція HSP70, дає позитивні ефекти при деяких нейродегенеративних розладах: шляхом або зниження агрегування білка, або сприяння правильному укладанню білків для відновлення їхньої функції. Ліки, націлені на білок HSP90, є зовсім новими в терапії раку й нейродегенеративних хвороб. Дослідження, які відносяться до HSP90, швидко розвиваються, і тому існує необхідність у нових і активних сполуках. У цьому зв'язку, цей винахід стосується конденсованих амідопіридинових сполук, ефективних як інгібітори HSP90. Сутність винаходу Даний винахід відноситься до інгібіторів HSP90, які містять ядро конденсованого амідопіридину, ефективних як інгібітори HSP90, і до їхнього застосування при лікуванні хвороб, пов'язаних з HSP90 і розладів, таких як рак, аутоімунні хвороби, або нейродегенеративні хвороби. Відповідно, даний винахід пропонує сполуку, яка має загальну формулу I: Z X (I) N Y W 50 Q U N V або її геометричні ізомери, енантіомери, діастереомери, рацемати, фармацевтично прийнятні солі, проліки та їхні сольвати, де U є N або CH; W представлений воднем, галогеном, аміно, гідрокси, тіолом, алкілом, заміщеним алкілом, 1 UA 104275 C2 5 10 15 20 25 заміщеним або незаміщеним алкокси, заміщеним або незаміщеним алкіламіно, заміщеним або незаміщеним диалкіламіно, заміщеним або незаміщеним алкілтіо, заміщеним або незаміщеним алкілсульфонілом, CF3, NO2, CN, N3, сульфонілом, ацилом, арилом, заміщеним арилом, гетероарилом, заміщеним гетероарилом, гетероциклом, заміщеним гетероциклом, циклоалкілом, або заміщеним циклоалкілом; X відсутній або представлений O, S, S(O), S(O) 2, N(R8), C(O), CF2, C(R8) або C2-C6-алкілом, C2-C6-алкенілом, C2-C6-алкинілом, у якому одна або більше метиленових груп може бути перервана або закінчена O, S, SO, SO2, N(R8), C(O), де R8 представлений воднем, ацилом, аліфатикою або заміщеною аліфатикою; Y незалежно представлений воднем, галогеном, NO 2, CN, або нижчим алкілом; Z представлений аміно, заміщеним або незаміщеним алкіламіно, заміщеним або незаміщеним диалкіламіно, заміщеним або незаміщеним алкілкарбоніламіно; Q представлений арилом, заміщеним арилом, гетероарилом, заміщеним гетероарилом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; V представлений воднем; прямим або розгалуженим, заміщеним або незаміщеним алкілом; заміщеним або незаміщеним алкенілом; заміщеним або незаміщеним алкинілом, одна або більше метиленових груп якого може бути перервана або закінчена O, S, S(O), SO 2, N(R8), C(O); заміщеним або незаміщеним арилом; заміщеним або незаміщеним гетероарилом; заміщеним або незаміщеним гетероциклом; заміщеним або незаміщеним циклоалкілом; де R 8 представлений воднем, ацилом, аліфатикою або заміщеною аліфатикою. Відомості, які підтверджують можливість здійснення винаходу У першому втіленні сполук запропонованих даним винаходом приводяться сполуки, представлені формулою (I), яку наведено вище, або її геометричними ізомерами, енантіомерами, діастереомерами, рацематами, фармацевтично прийнятними солями, проліками та їхніми сольватами. У другому втіленні сполук запропонованих даним винаходом приводяться сполуки, представлені формулою (II), яку наведено нижче, або її геометричними ізомерами, енантіомерами, діастереомерами, рацематами, фармацевтично прийнятними солями, проліками та їхніми сольватами: 30 R22 Z N Y 40 45 50 R23 X5 N X (II) N M1 35 X2 R21 M2 M3 M4 де X2 і X5 представлені незалежно CR21 або N; R21-R23 незалежно обрані із групи, яка складається з водню, галогену, аміно, заміщеного аміно, гідрокси, заміщеного гідрокси, тіолу, заміщеного тіолу, алкілу, заміщеного алкілу, алкенілу, заміщеного алкенілу, алкинілу, заміщеного алкинілу, заміщеного або незаміщеного алкокси, заміщеного або незаміщеного алкіламіно, заміщеного або незаміщеного диалкіламіно, заміщеного або незаміщеного алкілтіо, заміщеного або незаміщеного алкілсульфонілу, CF3, NO2, CN, N3, заміщеної карбонільної групи, сульфонілу, ацилу, арилу, заміщеного арилу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, гетероциклу, заміщеного гетероциклу, циклоалкілу або заміщеного циклоалкілу; або R 22 і R23 разом з вуглецем, до якого вони приєднані, утворюють насичене або ненасичене конденсоване 5-8-членне кільце, за необхідності заміщене 0-3 гетероатомами; M1 відсутній або представлений C1-C6-алкілом, C2-C6-алкенілом, C2-C6-алкинілом, арилом або гетероарилом; M2 відсутній або представлений O, S, SO, SO2, N(R8), або C=O; M3 відсутній або представлений C=O, O, S, SO, SO2 або N(R8); M4 представлений воднем, галогеном, CN, N3, гідрокси, заміщеним гідрокси, аміно, заміщеним аміно, CF3, C1-C6 алкілом, C2-C6 алкенілом, C2-C6 алкинілом, циклоалкілом, гетероциклом, арилом або гетероарилом; а X, Y і Z є такими, як визначено раніше. В одному прикладі, X2 і X5 незалежно представлені CH або N; R21-R23 незалежно обрані із групи, яка складається з водню, галогену, аміно, гідрокси, тіолу, алкілу, заміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного алкокси, заміщеного або незаміщеного алкіламіно, заміщеного 2 UA 104275 C2 5 10 або незаміщеного диалкіламіно, заміщеного або незаміщеного алкілтіо, заміщеного або незаміщеного алкілсульфонілу, CF3, NO2, CN, N3, сульфонілу, ацилу, арилу, заміщеного арилу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, гетероциклу, заміщеного гетероциклу, циклоалкілу, або заміщеного циклоалкілу; або R22 і R23 разом з вуглецем, до якого вони приєднані, утворюють насичене або ненасичене конденсоване 5-8-членне кільце, за необхідності заміщене 0-3 гетероатомами; M1 відсутній або представлений C1-C6-алкілом, C2-C6-алкенілом, C2-C6алкинілом, арилом або гетероарилом; M2 відсутній або представлений O, S, SO, SO 2, N(R8) або C=O; M3 відсутній або представлений C=O, O, S, SO, SO2 або N(R8); M4 представлений воднем, галогеном, CN, N3, гідрокси, аміно, CF3, C1-C6-алкіл, C2-C6-алкенілом, C2-C6-алкинілом, циклоалкілом, гетероциклом, арил або гетероарилом; а X, Y і Z є такими, як визначено раніше. У третьому втіленні сполук запропонованих даним винаходом приводяться сполуки, представлені формулою (III), яку наведено нижче, або її геометричними ізомерами, енантіомерами, діастереомерами, рацематами, фармацевтично прийнятними солями, проліками та їхніми сольватами: 15 Z N Y X1 N X 25 30 35 40 45 X5 X3 X4 (III) N M1 20 X2 M2 M3 M4 де X1-X5 незалежно представлені N або CR21, де R21 незалежно обраний із групи, яка складається з водню, галогену, аміно, заміщеного аміно, гідрокси, заміщеного гідрокси, тіолу, заміщеного тіолу, алкілу, заміщеного алкілу, алкенілу, заміщеного алкенілу, алкинілу, заміщеного алкинілу, заміщеного або незаміщеного алкокси, заміщеного або незаміщеного алкіламіно, заміщеного або незаміщеного диалкіламіно, заміщеного або незаміщеного алкілтіо, заміщеного або незаміщеного алкілсульфонілу, CF3, NO2, CN, N3, заміщеної карбонільної групи, сульфонілу, ацилу, арилу, заміщеного арилу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, гетероциклу, заміщеного гетероциклу, циклоалкілу, або заміщеного циклоалкілу; M 1 відсутній або представлений C1-C6-алкілом, C2-C6-алкенілом, C2-C6-алкинілом, арилом або гетероарилом; M2 відсутній або представлений O, S, SO, SO 2, N(R8), або C=O; M3 відсутній або представлений C=O, O, S, SO, SO2 або N(R8); M4 представлений воднем, галогеном, CN, N3, гідрокси, заміщеним гідрокси, аміно, заміщеним аміно, CF3, C1-C6-алкілом, C2-C6-алкенілом, C2-C6алкинілом, циклоалкілом, гетероциклом, арилом або гетероарилом; і X, Y і Z є такими, як визначено раніше. В одному прикладі, X є S; Y представлені воднем; Z є аміно; M 1-M4 і X1-X5 є такими, як визначено вище. В одному прикладі X1-X5 незалежно представлені N або CR21, де R21 незалежно обраний із групи, яка складається з водню, галогену, аміно, гідрокси, тіолу, алкілу, заміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного алкокси, заміщеного або незаміщеного алкіламіно, заміщеного або незаміщеного диалкіламіно, заміщеного або незаміщеного алкілтіо, заміщеного або незаміщеного алкілсульфонілу, CF3, NO2, CN, N3, сульфонілу, ацилу, арилу, заміщеного арилу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, гетероциклу, заміщеного гетероциклу, циклоалкілу, або заміщеного циклоалкілу; M1 відсутній або представлений C1-C6-алкілом, C2-C6-алкенілом, C2-C6алкинілом, арилом або гетероарилом; M2 відсутній або представлений O, S, SO, SO2, N(R8), або C=O; M3 відсутній або представлений C=O, O, S, SO, SO2 або N(R8); M4 представлений воднем, галогеном, CN, N3, гідрокси, аміно, CF3, C1-C6-алкілом, C2-C6-алкенілом, C2-C6-алкинілом, циклоалкілом, гетероциклом, арилом або гетероарилом; і X, Y і Z є такими, як визначено раніше. В одному прикладі, X є S; Y представлені воднем; Z є аміно; M 1-M4 і X1-X5 є такими, як визначено вище. У четвертому втіленні сполук запропонованих даним винаходом є сполуки, представлені формулою (IV), як проілюстровано нижче, або її геометричними ізомерами, енантіомерами, діастереомерами, рацематами, фармацевтично прийнятними солями, проліками та їхніми сольватами: 3 UA 104275 C2 N M1 15 20 25 30 35 (IV) X Y 10 Cy X5 N N 5 X2 R21 Z M2 M3 M4 де X2 і X5 незалежно представлені CH або N; R21 незалежно обраний із групи, яка складається з водню, галогену, аміно, заміщеного аміно, гідрокси, заміщеного гідрокси, тіолу, заміщеного тіолу, алкілу, заміщеного алкілу, алкенілу, заміщеного алкенілу, алкинілу, заміщеного алкинілу, заміщеного або незаміщеного алкокси, заміщеного або незаміщеного алкіламіно, заміщеного або незаміщеного диалкіламіно, заміщеного або незаміщеного алкілтіо, заміщеного або незаміщеного алкілсульфонілу, CF 3, NO2, CN, N3, заміщеної карбонільної групи, сульфонілу, ацилу, арилу, заміщеного арилу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, гетероциклу, заміщеного гетероциклу, циклоалкілу, або заміщеного циклоалкілу; Cy є насиченим або ненасиченим конденсованим 5-8-членним кільцем, за необхідності заміщеним 03 гетероатомами; M1 відсутній або представлений C1-C6-алкілом, C2-C6-алкенілом, C2-C6алкинілом, арилом або гетероарилом; M2 відсутній або представлений O, S, SO, SO2, N(R8), або C=O; M3 відсутній або представлений C=O, O, S, SO, SO 2 або N(R8); M4 представлений воднем, галогеном, CN, N3, гідрокси, заміщеним гідрокси, аміно, заміщеним аміно, CF3, C1-C6-алкілом, C2-C6-алкенілом, C2-C6-алкинілом, циклоалкілом, гетероциклом, арилом або гетероарилом; і X, Y і Z є такими, як визначено раніше. В одному прикладі, X є S; Y представлений воднем; Z є аміно; R21, M1-M4 і X2, X5 є такими, як визначено вище. В одному прикладі, X2 і X5 незалежно представлені CH або N; R21 незалежно обраний із групи, яка складається з водню, галогену, аміно, гідрокси, тіолу, алкілу, заміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного алкокси, заміщеного або незаміщеного алкіламіно, заміщеного або незаміщеного диалкіламіно, заміщеного або незаміщеного алкілтіо, заміщеного або незаміщеного алкілсульфонілу, CF3, NO2, CN, N3, сульфонілу, ацилу, арилу, заміщеного арилу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, гетероциклу, заміщеного гетероциклу, циклоалкілу, або заміщеного циклоалкілу; Cy є насиченим або ненасиченим конденсованим 5-8-членним кільцем, за необхідності, заміщеним 0-3 гетероатомами; M1 відсутній або представлений C1-C6 алкілом, C2-C6 алкенілом, C2-C6 алкинілом, арилом або гетероарилом; M2 відсутній або представлений O, S, SO, SO2, N(R8) або C=O; M3 відсутній або представлений C=O, O, S, SO, SO 2 або N(R8); M4 представлений воднем, галогеном, CN, N3, гідрокси, аміно, CF3, C1-C6-алкілом, C2-C6-алкенілом, C2-C6 -алкиніл, циклоалкілом, гетероциклом, арилом або гетероарилом; і X, Y і Z є такими, як визначено раніше. В одному прикладі X є S; Y представлений воднем; Z є аміно; R 21, M1-M4 і X2, X5 є такими, як визначено вище. У п'ятому втіленні сполук запропонованих даним винаходом приводяться сполуки, представлені формулою (V), яку наведено нижче, або її геометричними ізомерами, енантіомерами, діастереомерами, рацематами, фармацевтично прийнятними солями, проліками та їхніми сольватами: R10 R20 n Y1 Z N Y Y3 X5 N (V) X N M1 40 X2 R21 M2 M3 M4 де X2 і X5 незалежно представлені CH або N; R21 незалежно обраний із групи, яка складається з водню, галогену, аміно, заміщеного аміно, гідрокси, заміщеного гідрокси, тіолу, 4 UA 104275 C2 5 10 15 20 25 30 заміщеного тіолу, алкілу, заміщеного алкілу, алкенілу, заміщеного алкенілу, алкинілу, заміщеного алкинілу, заміщеного або незаміщеного алкокси, заміщеного або незаміщеного алкіламіно, заміщеного або незаміщеного диалкіламіно, заміщеного або незаміщеного алкілтіо, заміщеного або незаміщеного алкілсульфонілу, CF 3, NO2, CN, N3, заміщеної карбонільної групи, сульфонілу, ацилу, арилу, заміщеного арилу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, гетероциклу, заміщеного гетероциклу, циклоалкілу або заміщеного циклоалкілу; Y 1 і Y3 незалежно представлені O, S, N(R8), CH(R21); n дорівнює 1, 2, або 3; M1 відсутній або представлений C1-C6-алкілом, C2-C6-алкенілом, C2-C6-алкинілом, арилом або гетероарилом; M2 відсутній або представлений O, S, SO, SO2, N(R8), або C=O; M3 відсутній або представлений C=O, O, S, SO, SO2 або N(R8); M4 представлений воднем, галогеном, CN, N3, гідрокси, заміщений гідрокси, аміно, заміщеним аміно, CF3, C1-C6-алкілом, C2-C6-алкенілом, C2-C6алкинілом, циклоалкілом, гетероциклом, арилом або гетероарилом; R 10 і R20 незалежно представлені воднем, алкілом, заміщеним алкілом, арилом або заміщеним арилом; а X, Y і Z є такими, як визначено раніше. В одному прикладі, X є S; Y представлені воднем; Z є аміно; n, R21, M1-M4, X2,X5, Y1 і Y3 є такими, як визначено вище. В одному прикладі, X2 і X5 незалежно представлені CH або N; R21 незалежно обраний із групи, яка складається з водню, галогену, аміно, гідрокси, тіолу, алкілу, заміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного алкокси, заміщеного або незаміщеного алкіламіно, заміщеного або незаміщеного диалкіламіно, заміщеного або незаміщеного алкілтіо, заміщеного або незаміщеного алкілсульфонілу, CF3, NO2, CN, N3, сульфонілу, ацилу, арилу, заміщеного арилу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, гетероциклу, заміщеного гетероциклу, циклоалкілу, або заміщеного циклоалкілу; Y1 і Y3 незалежно представлені O, S, N(R8), CH(R21); n дорівнює 1, 2, або 3; M1 відсутній або представлений C1-C6-алкілом, C2-C6-алкенілом, C2-C6-алкинілом, арилом або гетероарилом; M2 відсутній або представлений O, S, SO, SO2, N(R8), або C=O; M3 відсутній або представлений C=O, O, S, SO, SO2 або N(R8); M4 представлений воднем, галогеном, CN, N3, гідрокси, аміно, CF3, C1-C6-алкілом, C2-C6-алкенілом, C2-C6-алкинілом, циклоалкілом, гетероциклом, арилом або гетероарилом; R10 і R20 незалежно представлені воднем, алкілом, заміщеним алкілом, арилом або заміщеним арилом; і X, Y і Z є такими, як визначено раніше. В одному прикладі, X є S; Y представлені воднем; Z є аміно; n, R 21, M1-M4, X2, X5, Y1 і Y3 є такими, як визначено вище. Представниками сполук запропонованих винаходом є сполуки, обрані з наведеної нижче Таблиці або з поміж їхніх геометричних ізомерів, енантіомерів, діастереомери, рацемати, фармацевтично прийнятні солі, проліки та їхні сольвати: Таблиця А Сполука № Структура O O NH2 N N 1 S Br N CH O O NH2 2 N N S Cl N CH 35 5 UA 104275 C2 Продовження таблиці А O O NH2 3 N N S I N CH O O NH2 N N 4 S I O O S Br N NH2 5 N N N CH O O S Cl NH2 6 N N N CH O O S I NH2 7 N N N CH O O S I NH2 N N 8 N O NH2 N 9 N S N CH 6 UA 104275 C2 Продовження таблиці А O NH2 N N 10 S N CH CH3 NH2 O N N S 11 N CH CH3 N H2 I O N N S 12 N CH CH3 N H2 Br O N N S 13 N CH N H2 CH3 Cl O N N S 14 N CH O I O N N 15 CH3 CH3 NH2 S N CH OH NH2 I 16 OH N N S N CH N H2 N 17 CH3 O 2N O N S N CH 7 UA 104275 C2 Продовження таблиці А CH3 N H2 NC O N N S 18 N CH O NH2 19 N N S N O CH NH2 I N N S N 20 F CH F NH2 F N N 21 I S N CH O NH2 N 22 O Br N S N O NH2 O I N N S 23 N CH O NH2 O Br N N S 24 N O NH2 N 25 O I N S N CH 8 UA 104275 C2 Продовження таблиці А CH3 NH2 I O N N S 26 N CN O NH2 O Br N N S 27 N N O NH2 N N 28 O I S N CN O NH2 O Br N N S 29 N N O NH2 O I N N S 30 N CN O NH2 31 O Br N N S N NH2 O NH2 N N 32 O I S N NH2 O NH2 N 33 O Br N S N N H 9 UA 104275 C2 Продовження таблиці А O NH2 O I N N S 34 N N H H3C CH3 CH3 O NH2 O Cl N N S 35 N N H H3 C CH3 CH3 O NH 2 O Br N N S 36 N N H O NH 2 I O N N S 37 N N H O NH 2 O Cl N N S 38 N N H O NH 2 O Br N N S 39 N N H O NH 2 O I N N S 40 N N H O NH 2 N O Br N S 41 N N H 10 UA 104275 C2 Продовження таблиці А O NH 2 O I N N S 42 N N H O NH 2 O Br N N S 43 N N H O NH 2 O I N N S 44 N N H O NH 2 O Br N N 45 S N N O NH 2 O I N N 46 S N N O NH 2 N 47 O Br N S N N H O NH 2 48 O I N N S N N H N H2 N CH3 Br O N S N 49 N H H 3C 11 CH3 CH 3 UA 104275 C2 Продовження таблиці А CH3 NH2 I O N N S N 50 N H CH3 CH 3 H 3C O NH2 O Br N N S 51 N H N O NH2 O I N N S 52 N H N H3 C NH2 CH3 CH3 Br O N N S N 53 H N CH 3 H 3C CH3 N H2 I O N N S N 54 H N CH 3 H 3C O NH 2 O Br N N S 55 N H N O NH 2 O I N N S 56 N H N O NH 2 N O Br N S 57 N H N 12 UA 104275 C2 Продовження таблиці А O NH 2 O I N N S 58 N H N O NH 2 O Br N N S N 59 H N O NH 2 O I N N S N 60 H N O NH2 O Br N N S 61 N O O NH2 O I N N S 62 N O CH3 CH3 NH2 CH3 Br O N N S 63 N C H3 O C H3 CH3 NH2 I O N N S 64 N CH3 O CH3 O NH2 N 65 O Br N S N O NH2 13 UA 104275 C2 Продовження таблиці А O NH2 O I N N S 66 N O NH2 O NH2 O Br N N S 67 N NH2 O O NH2 O I N N S 68 N NH2 O O NH2 O Br N N S 69 N O NH2 O NH2 N 70 O I N S N O NH2 O NH2 O Br N N S 71 N O N H CH3 O NH2 O I N N S 72 N O N H CH3 O NH2 N 73 O Br N S N H N O 14 CH3 UA 104275 C2 Продовження таблиці А O NH2 O I N N S 74 N H N CH3 O O NH 2 O Br N N S 75 N O N H CH3 O NH 2 O I N N S 76 N O N H CH3 O N H2 O Cl N N S 77 N N H H3 C CH 3 C H3 O N H2 O N N S 78 N N H H3C CH 3 C H3 O N H2 O O N N S 79 N N H H3 C CH 3 C H3 O N H2 O O N N S 80 N N H H3C CH 3 C H3 O N H2 N HO O N S 81 N N H H3C 15 CH 3 C H3 UA 104275 C2 Продовження таблиці А O N H2 O N N S 82 N N H H3 C CH 3 C H3 O N H2 O N N S 83 N N H H3C CH 3 C H3 O N H2 O N N S 84 N N H H3 C CH 3 C H3 O N H2 O N N S 85 N N H H3 C CH 3 C H3 O N H2 O N N S 86 N N H H3C CH 3 C H3 O N H2 O S N N S 87 N N H H3 C CH 3 C H3 O N H2 O S O2 N N S 88 N N H H3C CH 3 C H3 O N H2 N O NC N S 89 N N H H3 C 16 CH 3 C H3 UA 104275 C2 Продовження таблиці А O NC N H2 O N N S 90 N N H H3C CH 3 C H3 O HO N H2 O N N S 91 N N H H3C O CH 3 C H3 O O N H2 O N N S 92 N N H H3C CH 3 C H3 O N H2 O F 3C N N S 93 N N H H3 C CH 3 C H3 O NH 2 O N N S 94 N N H H 3C CH 3 CH 3 O NH 2 O N N S 95 N N H H 3C CH 3 CH 3 O NH 2 O N N S 96 N N H 3C CH 3 CH 3 O NH 2 N 97 O N S N N H 3C 17 CH 3 CH 3 UA 104275 C2 Продовження таблиці А O NH 2 O N N S 98 N N H 3C CH 3 CH 3 O NH2 O N N 99 S N N H3C CH3 CH3 O NH2 O N N 100 S N N H3C CH3 CH3 O N H2 O I N N S 101 N N H H3 C C H3 C H3 O NH 2 N N 102 O I S N N H O NH 2 N N 103 O Br S N N H O NH 2 N N 104 O I S N N O NH 2 N 105 O Br N S N N 18 UA 104275 C2 Продовження таблиці А O NH 2 O I N N S 106 N H N O NH 2 O Br N N S 107 N H N O NH2 N N 108 O I S N O NH2 N 109 O Br N S N O O NH2 N N 110 NH2 S N N H O O NH2 N N 111 NMe2 S N N H O O NH2 O N N 112 N H S N N H O O NH2 N 113 N S N N H 19 NO2 UA 104275 C2 Продовження таблиці А O O NH2 N N 114 NH2 S N N H O O NH2 N N 115 NMe2 S N N H O O NH2 N N 116 H N S N O N H O O NH2 N N S 117 N N N H O O NH2 N N S 118 N N H N H O O NH2 N 119 N S N N H 20 N H UA 104275 C2 Продовження таблиці А O O NH2 N N N S 120 N N H O O NH2 N N N H S 121 N N H O O NH2 N N N H S 122 N N H O O NH2 N N 123 S N N N H O O NH2 N N 124 N S N N H O O NH2 N N 125 N S N N H O O NH2 N N 126 N S N N H O O NH2 N 127 N S N N N H Винахід, крім того, пропонує способи запобігання або лікування хвороб або станів, які 21 UA 104275 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 включають аберантну проліферацію, диференціацію або виживання клітин. В одному втіленні винахід, крім того, пропонує застосування однієї або більше з поміж сполук запропонованих винаходом у виробництві ліків для припинення або зменшення проявів хвороб, які включають аберантну проліферацію, диференціацію або виживання клітин. У кращих втіленнях, хворобою є рак або нейродегенеративні захворювання. В одному втіленні винахід відноситься до способу лікування раку в суб'єкта, що потребує такого лікування, який передбачає введення зазначеному суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки запропонованої винаходом. В одному втіленні, винахід відноситься до способу лікування нейродегенеративних хвороб у суб'єкта, що потребує такого лікування, який передбачає введення зазначеному суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки запропонованої винаходом. Термін "рак" відноситься до будь-яких форм раку, спричинених проліферацією злоякісних неопластичних клітин, таких як пухлини, неоплазми, карциноми, саркоми, лейкози, лімфоми тощо. Наприклад, перелік типів раку включає, (але не обмежується названими) мезотеліому, лейкози та лімфоми, такі як шкірна T-клітинна лімфома (ШТКЛ, CTCL), нешкірна периферійна Tклітинна лімфома, лімфоми, пов'язані з T-клітинним лімфотропним вірусом людини (HTLV), такі як T-клітинний лейкоз/лімфома дорослих (ATLL), B-клітинна лімфома, гострі нелімфоцитні лейкози, хронічний лімфоцитний лейкоз, хронічний мієлогенний лейкоз, гострий мієлогенний лейкоз, лімфоми та множинна мієлома, лімфома не-Ходжкіна, гострий лімфатичний лейкоз (ГЛЛ, ALL), хронічний лімфатичний лейкоз (ХЛЛ, CLL), лімфома Ходжкіна, лімфома Буркіта, Tклітинний лейкоз-лімфома дорослих, гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ, AМЛ), хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ, CМЛ) або гепатоклітинну карциному. Крім того, приклади включають мієлодисплазійний синдром, дитячі тверді пухлини, такі як пухлини мозку, нейробластому, ретинобластому, пухлину Вілмса, кісткові пухлини та саркоми м'яких тканин, звичайні тверді пухлини дорослих, такі як раки голови та шиї (наприклад, оральний, ларингіальний, назофарингіальний та езофагіальний), раки сечостатевої системи (наприклад, простати, сечового міхура, нирок, матки, яєчок, сім'яників), рак легенів (наприклад, дрібноклітинний та недрібноклітинний), рак грудей, рак підшлункової залози, меланому й інші раки шкіри, рак шлунка, пухлини мозку, пухлини, пов'язані із синдромом Горліна (наприклад, медулобластома, менінгіома, тощо), та рак печінки. Додаткові приклади форм раку, які можна лікувати сполуками, що є об'єктом винаходу, включають, (але не обмежуються ними) рак скелетних або гладких м'язів, рак шлунка, рак тонкого кишечнику, карциному прямої кишки, рак слинної залози, рак ендометрію, рак надниркової залози, анальний рак, ректальний рак, рак паращитовидної залози та рак гіпофіза. Додатковими формами раку, для запобігання, лікування та вивчення яких сполуки, описані тут, можуть бути корисними є, наприклад, карцинома ободової кишки, родинний аденоматозний поліпоз, карцинома та спадковий неполіпозний колоректальний рак або меланома. Крім того, раки включають (але не обмежуються вказаними) лабіальну карциному, карциному гортані, карциному гіпофарингса, карциному язика, карциному слинної залози, карциному шлунка, аденокарциному, рак щитовидної залози (медулярну та папілярну карциному щитовидної залози), ренальну карциному, карциному ниркової паренхіми, карциному шийки, карциному тіла матки, карциному ендометрію, карциному хоріона, карциному сім'яника, карциному сечового міхура, меланому, пухлини мозку, такі як гліобластома, астроцитома, менінгіома, медулобластома та периферійні нейроектодермальні пухлини, карциному жовчного міхура, бронхіальну карциному, множинну мієлому, базаліому, тератому, ретинобластому, хороідальну меланому, семіному, рабдоміосаркому, краніофарингіому, остеосаркому, хондросаркому, міосаркому, ліпосаркому, фібросаркому, саркому Евінга та плазмоцитому. Як один об'єкт винаходу, даний винахід передбачає застосування однієї або більше сполук запропонованих винаходом при виробництві ліків для лікування раку. В одному втіленні даний винахід передбачає застосування однієї або більше сполук запропонованих винаходом при виробництві ліків, які запобігають подальшій аберантній проліферації, диференціації або виживанню клітин. Наприклад, сполуки запропоновані винаходом можуть бути застосовані для запобігання росту розміру пухлини або досягнення метастатичного стану. Сполуки, які є об'єктом винаходу, можна вводити для того, щоб зупиняти прогресування або поширення раку. На додачу, даний винахід пропонує застосування сполук, які є об'єктом винаходу, для запобігання рецидиву раку. Цей винахід, крім того, охоплює лікування або запобігання клітинних проліферативних розладів, таких як гіперплазії, дисплазії й передракові патологічні зміни. Дисплазія є ранньою формою передракової патологічної зміни, яка розпізнається в біопсії патологом. Сполуки, які є об'єктом винаходу, можна вводити з метою запобігання продовження збільшення або перетворення на ракові зазначених гіперплазій, дисплазій або передракових патологічних змін. 22 UA 104275 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Приклади передракових патологічних змін можуть виникнути в шкірі, езофагіальній тканині, грудях та цервікальній інтраепітеліальній тканині. "Комбінована терапія" передбачає введення сполук, які є об'єктом винаходу, додатково поєднаних з іншими біологічно активними інгредієнтами (такими як, (але не обмежуючись ними), другий та інший антинеопластичний агент) і нелікарською терапією (такою як, (але не обмежуючись ними), хірургія або лікування радіацією). Наприклад, сполуки запропоновані винаходом можна застосовувати в поєднанні з іншими фармацевтично активними сполуками, бажано, сполуками, які здатні підсилити дію сполук запропонованих винаходом. Сполуки запропоновані винаходом можна вводити одночасно (у вигляді єдиного препарату або окремого препарату) або слідом за іншою лікарською терапією. У цілому, комбінована терапія передбачає введення двох або більше ліків протягом окремого циклу або курсу терапії. Відповідно до одного об'єкта винаходу сполуку, яка є об'єктом винаходу, можна вводити в поєднанні з одним або більшою кількістю окремих агентів, які модулюють протеїнкінази, включені при різних хворобливих станах. Приклади таких кіназ можуть включати, (але не обмежуються ними): серин/треонін-специфічні кінази, рецепторні тірозин -специфічні кінази й нерецепторні тірозин-специфічні кінази. Серин/треонін кінази включають мітоген-активовані протеїнкінази (MAPK), мейоз-специфічну кіназу (MEK), RAF і кіназу Аврора. Приклади родин рецепторних кіназ включають рецептор епідермального фактора росту (EGFR) (наприклад, HER2/neu, HER3, HER4, Erb, Erb2, Erb3, Erb4, Xmrk, DER, Let23); рецептор фактора росту фібробластів (FGF) (наприклад, FGF-R1,GFF-R2/BEK/CEK3, FGF-R3/CEK2, FGF-R4/TKF, KGFR); рецептор фактора росту/розсіювання гепатоцитів (HGFR) (наприклад, MET, RON, SEA, SEX); інсуліновий рецептор (наприклад, IGFI-R); Eph (наприклад, CEK5, CEK8, EBK, ECK, EEK, EHK-1, EHK-2, ELK, EPH, ERK, HEK, MDK2, MDK5, SEK); Axl (наприклад, Мер/Nyk, Rse); RET; і рецептор фактора росту тромбоцитів (PDGFR) (наприклад, PDGFα-R, PDGβ-R, CSF1-R/FMS, SCF-R/C-KIT, VEGF-R/FLT, NEK/FLK1, FLT3/FLK2/STK-1). Родини нерецепторних тірозин-кіназ abl включають, (але не обмежуються ними) BCR-ABL (наприклад, p43 , ARG); BTK (наприклад, ITK/EMT, TEC); CSK, FAK, FPS, JAK, SRC, BMX, FER, CDK і SYK. Відповідно до іншого об'єкта винаходу, сполуки, які є об'єктом винаходу, можна вводити в поєднанні з одним або більшою кількістю окремих агентів, які модулюють некіназні біологічні мішені або процеси. Такі мішені включають гістондеацетази (HDAC), ДНК-метилтрансферазу (DNMT), білки теплового шоку (наприклад, HSP90) і протеосоми. У кращому втіленні сполуки, які є об'єктом винаходу, можна поєднувати з антинеопластичними агентами (наприклад, синтетичними препаратами, моноклональними антитілами, антизначеннєвою РНК, і гібридними білками), які інгібують одну або більше біологічних мішеней, таких як Zolinza, Tarceva, Iressa, Tykerb, Gleevec, Sutent, Sprycel, Nexavar, Sorafinib, CNF2024, RG108, BMS387032, Affinitak, Avastin, Herceptin, Erbitux, AG24322, PD325901, ZD6474, PD184322, Obatodax, ABT737 and AEE788. Такі поєднання можуть підсилити терапевтичну ефективність, у порівнянні з ефективністю, яка досягається за допомогою кожного з агентів окремо, і можуть запобігати або сповільнювати появи резистентних мутаційних варіантів. У певних кращих втіленнях, сполуки запропоновані винаходом вводять у поєднанні з хіміотерапевтичним агентом. Хіміотерапевтичні агенти охоплюють широкий діапазон терапевтичного лікування в галузі онкології. Ці агенти вводять на різних стадіях хвороби з метою зменшення пухлин, руйнування залишкових ракових клітин, які залишаються, після хірургії, індукування ремісії, підтримки ремісії й/або полегшення симптомів, пов'язаних з раком або її лікуванням. Приклади таких агентів включають, (але не обмежуються ними) алкілюючі агенти, такі як похідні гірчичного газу (Меклоретамін, циклофосфамід, хлорамбуцил, мефалан, іфосфамід), етиленіміни (тіотепа, гексаметилмеланін), Алкілсульфонати (Бісульфан), Гідразини й Триазини (Алтретамін, Прокарбазин, Дакарбазин і Темозоломід), Нітрозосечовини (Кармустин, Ломустин і Стрептозоцин), Іфосфамід і солі металів (Карбоплатін, Цисплатин і Оксаліплатин); рослинні алкалоїди, такі як Подофілотоксини (Етопозид і Теніпозид), Таксани (Паклітаксель і Доцетаксель), Алкалоїди барвінку (Вінкристин, Вінбластин, Віндезин і Вінорелбін), і аналоги Камптотекан (Іринотекан і Топотекан); протипухлинні антибіотики, такі як Хромоміцини (Дактиноміцин і Пликаміцин), Антрацикліни (Доксорубіцин, Даунорубіцин, Епірубіцин, Мітоксантрон, Валрубіцин і Ідарубіцин) та різноманітні антибіотики, такі як Мітоміцин, Актиноміцин і Блеоміцин; антиметаболіти, такі як антагоністи фолієвої кислоти (Метотрексат, Пеметрексед, Ралтитрексед, Аміноптерин), антагоністи піримідину (5фторурацил, Флоксуридин, Цитарабін, Капецитабін, і Гемцитабін), антагоністи пурину (6меркаптопурин і 6-тіогуанін) і інгібітори аденозиндеамінази (Кладрибін, Флударибін, Меркаптопурин, Клофарабін, Тіогуанін, Неларабін і Пентостанін); інгібітори топоізомерази, такі 23 UA 104275 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 як інгібітори топоізомерази I (Іронотекан, топотекан) та інгібітори топоізомерази II (Амсакрин, етопозид, етопозид фосфат, теніпозид); моноклональні антитіла (Алемтузумаб, Гемтузумаб озогаміцин, Ритуксимаб, Трастузумаб, Ібритумомаб тіуксетан, Цетуксимаб, Панітумомаб, Тозитумомаб, Бевацизумаб); і різноманітні антинеопластики, такі як інгібітори рибонуклеотидредуктази (Гідроксисечовина); інгібітор адренокортикальних стероїдів (Мітотан); ферменти (Аспарагіназа й Пегаспаргаза); антимікротрубкові агенти (Естрамустин); і ретиноїди (Бексаротен, Ізотретіноїн, Третіноїн (ATRA). У конкретних кращих втіленнях сполуки запропоновані винаходом вводяться у поєднанні з хемопротективним агентом. Хемопротективні агенти діють для захисту організму або мінімізації побічних дій хіміотерапії. Перелік прикладів таких агентів включає, (але не обмежується ними) аміфостин, месну й дексразоксан. Відповідно до одного з об'єктів винаходу сполуки, які є об'єктом винаходу, вводяться у поєднанні з радіаційною терапією. Радіацією звичайно діють внутрішньо (імплантацією радіоактивного матеріалу поруч із місцем локалізації раку) або зовні за допомогою устаткування, яке дає протонне (рентгенівське або гама-) або корпускулярне випромінювання. Там, де комбінована терапія додатково містить радіаційне лікування, радіаційне лікування можна проводити в будь-який зручний час, оскільки досягається корисний ефект від спільної дії поєднаних терапевтичних агентів і радіаційного лікування. Наприклад, у відповідних випадках, корисна дія однаково досягається, якщо радіаційне лікування тимчасово виключають із введення терапевтичних агентів, можливо на кілька днів або навіть тижнів. Також цінним є те, що сполука запропонована винаходом може бути корисною при лікуванні розладів, таких як, (але не обмежуючись названими): анти-проліферативні розлади (наприклад, раки); нейродегенеративні хвороби, включаючи хворобу Хантінгтона, поліглутамінову хворобу, хворобу Паркінсона, хворобу Альцгеймера, епілептичні припадки, стрионігральну дегенерацію, прогресуючий супрануклеарний параліч, торсійну дистонію, спастичну кривошию й дискінезію, сімейний тремор, синдром Жилля де ла Турета, хворобу дифузійних тілець Леві, прогресуючий супрануклеарний параліч, хворобу Піка, внутрішньомозковий крововилив, первинний латеральний склероз, спінальну м'язову атрофію, бічний аміотрофічний склероз, гіпертрофічну інтерстиціальну поліневропатію, пігментний ретиніт, спадкову атрофію зорового нерва, спадкову судомну параплегію, прогресуючу атаксію й синдром Ши-Драгера; метаболічні хвороби, включаючи діабет 2 типу; дегенеративні хвороби ока, включаючи глаукому, вікову макулярну дегенерацію, рубеотичну глаукому; запальні хвороби й/або розлади імунної системи, включаючи ревматоїдний артрит (РА), остеоартрит, ювенільний хронічний артрит, хворобу "трансплантат проти хазяїна", псоріаз, астму, спондилоартропатію, псоріаз, хворобу Крона, запальну хворобу травного тракту, виразковий коліт, алкогольний гепатит, діабет, Синдром С'єгрена, розсіяний склероз, анкілозуючий спондиліт, мембранозну гломерулопатію, дискогенний біль, системний червоний вовчак; хвороби, які включають ангіогенез, включаючи рак, псоріаз, ревматоїдний артрит; психологічні розлади, включаючи біполярну хворобу, шизофренію, манію, депресію й слабоумність; серцево-судинні хвороби, включаючи запобігання й лікування порушень судинної й міокардіальної тканин, пов'язаних з ішемією й реперфузією, серцеву недостатність, реатеноз і артеріосклероз; фіброзні хвороби, включаючи фіброз печінки, кистозний фіброз і ангіофіброму; інфекційні захворювання, включаючи грибкові інфекції, такі як кандидоз або Candida Albicans, бактеріальні інфекції, вірусні інфекції, такі як простий герпес, вірус поліомієліту, риновірус і вірус Коксакі, протозойні інфекції, такі як малярія, інфекція лейшманія, інфекція трипаносома бруцей, токсоплазмоз і кокідіоз, і гематопоетичні розлади, включаючи таласемію, анемію й анемію серповидних клітин. В одному втіленні, сполуки запропоновані винаходом можна застосовувати для індукування або інгібування апоптозу, процесу фізіологічної смерті клітин, критичного для нормального розвитку й гомеостазу. Альтерації апоптичних шляхів присутні у патогенезі багатьох хвороб людини. Сполуки запропоновані винаходом, як модулятори апоптоза, будуть корисними при лікуванні багатьох хвороб людини з розладами апоптоза, включаючи рак (зокрема, але не обмежуючись вказаними, фолікулярні лімфоми, карциноми з мутаціями p53, гормонозалежні пухлини грудей, простати і яєчників і передракові патологічні зміни, такі як сімейний аденоматозний поліпоз), вірусні інфекції (включаючи, але не обмежуючись вказаними, вірус герпесу, поксвірус, вірус Епштейн-Барра, вірус Синдбіс і аденовірус), аутоімунні хвороби (включаючи, але не обмежуючись вказаними, системний червоний вовчак, імуноопосередкований гломерулонефрит, ревматоїдний артрит, псоріаз, запальні хвороби травного тракту й аутоімунний цукровий діабет), нейродегенеративні розлади (включаючи, але не обмежуючись вказаними, хворобу Альцгеймера, слабоумство, пов'язане зі СНІДом, хворобу Паркінсона, бічний аміотрофічний склероз, пігментний ретиніт, спінальну м'язову атрофію й 24 UA 104275 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 церебелярне виродження), СНІД, мієлодиспластичні синдроми, апластичну анемію, інфаркти міокарда, пов'язані з ішемічним ушкодженням, інсульт і реперфузійні ушкодження, аритмію, атеросклероз, токсин-індуковані або алкоголь-індуковані хвороби печінки, гематологічні хвороби (включаючи, але не обмежуючись вказаними, хронічну анемію й апластичну анемію), дегенеративні хвороби скелетно-м'язової системи (включаючи, але не обмежуючись вказаними, остеопороз і артрит), аспірин-чутливий риносинусит, кистозний фіброз, розсіяний склероз, ниркові хвороби й раковий біль. На додачу до антиракового й антитуморогенної активності, інгібітори HSP90 також були задіяні в багатьох інших застосуваннях, включаючи застосування як протизапальних агентів, агентів проти інфекційних хвороб, агентів для лікування аутоімунної реакції, агентів для лікування інсульту, ішемії, розсіяного склерозу, серцевих розладів, розладів, пов'язаних із центральною нервовою системою, і агентів, корисних для промоторування регенерації нервів (Див., наприклад, Rosen et al. WO 02/09696 (PCT/US01/23640); Degranco et al. WO 99/51223 (PCT/US99/07242); Gold, Патент США № 6,210,974 B1; DeFranco et al., Патент США № 6,174,875). У літературі є повідомлення про те, що фіброгенетичні розлади, включаючи, (але не обмежуючись вказаними) склеродерму, поліміозит, системний вовчак, ревматоїдний артрит, цироз печінки, келоїдні утворення, інтерстиціальний нефрит і пульмональний фіброз, також можна лікувати за допомогою інгібіторів HSP90. Відповідно до одного об'єкта, винахід пропонує застосування сполук запропонованих винаходом для лікування й/або запобігання імунної відповіді або імунно-опосередкованих відповідей і хвороб, таких як запобігання або лікування відторгнення, яке супроводжує трансплантацію синтетичних або органічних пересаджених матеріалів, клітин, органів або тканин для заміни всіх або частини функцій тканин, таких як серце, нирка, печінка, кістковий мозок, шкіра, роговиця, судини, легеня, підшлункова залоза, кишковик, кінцівка, м'яз, нервовий тканина, дванадцятипала кишка, тонка кишка, клітини панкреатичного острівця, включаючи ксено-трансплантати тощо; для лікування або запобігання хворобам трансплантат-протихазяїна, аутоімунним хворобам, таким як ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, тироїдит, тироїдит Хашимото, розсіяний склероз, міастенія гравіс, увеіт, ювенільний або недавно набутий цукровий діабет, увеіт, хвороба Грейвса, псоріаз, атопічний дерматит, Хвороба Крона, виразковий коліт, васкуліт, хвороби опосередковані аутоантитілами, апластична анемія, синдром Еванса, аутоімунна гемолітична анемія, тощо; і, крім того, для лікування інфекційних хвороб, які викликають аберантну імунну відповідь і/або активацію, таких як травматична або патоген-індукована імунна дисрегуляція, включаючи, наприклад, ту, яка спричинена гепатитними інфекціями B і C, ВІЛ, інфекцією золотого стафілокока, вірусним енцефалітом, сепсисом, паразитичними хворобами, де ураження викликане запальною відповіддю (наприклад, проказа); і для запобігання або лікування хвороб кровообігу, таких як артеріосклероз, атеросклероз, васкуліт, нодозний поліартериіт і міокардит. На додачу, даний винахід можна застосовувати для запобігання/пригнічення імунної відповіді, пов'язаної з лікуванням генотерапією, такою як введення далеких генів у власні клітини й експресія кодованого продукту. Таким чином, в одному втіленні, винахід відноситься до способу лікування хвороби або розладу імунної відповіді або імунно-опосередкованої відповіді або розладу в суб'єкта, який потребує лікування, яке передбачає введення зазначеному суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки запропонованої винаходом. Відповідно до одного об'єкта винахід пропонує застосування сполук запропонованих винаходом для лікування багатьох нейродегенеративних хвороб, неповний список яких наступний: I. Розлади, які характеризуються прогресуючим слабоумством, за відсутності інших помітних неврологічних ознак, таких як хвороба Альцгеймера; старече слабоумство за типом Альцгеймера й хвороба Піка (обмежена передстареча атрофія); II. Синдроми, які поєднують прогресуюче слабоумство з іншими помітними неврологічними аномаліями, такі як A) синдроми, які виникають в основному в дорослих (наприклад, хвороба Хантінґтона, множинна системна атрофія, яка поєднує слабоумство з атаксією й/або проявами хвороби Паркінсона, прогресуючий супрануклеарний параліч (Стіл-Річардсон-Ольшевский), хвороба дифузійних тілець Леві й кортикодентатонігральна дегенерація); і B) синдроми, які виникають в основному в дітей або молодих дорослих (наприклад, хвороба Галерворден-Шпатца і прогресуюча сімейна міоклонічна епілепсія); III. Синдроми аномалій положення тіла й рухів з поступовим розвитком, такі як тремтячий параліч (хвороба Паркінсона), стрионігральна дегенерація, прогресуючий супрануклеарний параліч, торсійна дистонія (торсійний спазм; деформуюча дистонія м'язів), спазматична кривошия й інші дискінезії, сімейний тремор, і синдром Жилля де ла Туарета; IV. Синдроми прогресуючої атаксії, такі як церебелярні дегенерації (наприклад, церебелярна кортикальна дегенерація й оливопонтоцеребелярна атрофія (ОПЦА, OPCA)); і 25 UA 104275 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 спиноцеребелярна дегенерація (афазія Фрейдриха та пов'язані розлади); V. Синдром розладу центральної автономної нервової системи (Синдром Ши-Драгера); VI. Синдроми м'язової слабості й виснаження без сенсорних змін (мотонейронна хвороба, така як бічний аміотрофічний склероз, спінальна м'язова атрофія (наприклад, інфантильна спінальна м'язова атрофія (Вердніг - Хофман), ювенільна спінальна м'язова атрофія (Вольфарт - Кугельберг Веландер) та інші форми сімейної спінальної м'язової атрофії), первинний латеральний склероз і спадкова судомна параплегія; VII. Синдроми, які поєднують м'язову слабкість і виснаження із сенсорними змінами (прогресуюча невральна м'язова атрофія; хронічні сімейні поліневропатії), такі як перонеальна м'язова атрофія (Шарко - Марі - Отут), гіпертрофічна інтерстиціальна поліневропатія (Дежерин - Стільника) та різноманітні форми хронічної прогресуючої невропатії; VIII. Синдроми прогресуючої втрати зору, такі як пігментна дегенерація ретини (пігментний ретиніт), і спадкова атрофія зорового нерва (хвороба Лебера). Крім того, сполуки запропоновані винаходом можна використати для корекції хроматину. Винахід охоплює фармацевтичні композиції, які містять фармацевтично прийнятні солі сполук запропонованих винаходом, описаних вище. Винахід також охоплює фармацевтичні композиції, які містять гідрати сполук запропонованих винаходом. Термін "гідрат" включає (але не обмежується ними) гемігідрат, моногідрат, дигідрат, тригідрат тощо. Винахід, крім того, охоплює фармацевтичні композиції, які містять будь-яку тверду або рідку фізичну форму сполуки запропонованої винаходом. Наприклад, сполуки можуть бути в кристалічній формі, в аморфній формі й мати будь-який розмір часток. Частки можуть бути мікронізованими або можуть бути агломерованими, бути крупночастинними гранулами, порошком, олією, олійною суспензією або будь-якою іншою формою твердої або рідкої фізичної форми. Сполуки запропоновані винаходом та їхні похідні, фрагменти, аналоги, гомологи, фармацевтично прийнятні солі або гідрати можуть бути включені до фармацевтичної композиції придатної для введення, разом з фармацевтично прийнятним носієм або наповнювачем. Такі композиції звичайно містять терапевтично ефективну кількість кожної з вищезгаданих сполук і фармацевтично прийнятний носій. Бажано, ефективною кількість при лікуванні раку є така кількість, яка буде ефективною для селективного індукування термінальної диференціації придатних неопластичних клітин і меншою, ніж та кількість, яка буде токсичною для хворого. Також цінним є те, що сполуки запропоновані винаходом можна застосовувати в поєднанні з імунотерапевтичним агентом. Однією формою імунотерапії є генерування активної системної пухлиноспецифічної імунної відповіді від хазяїна, шляхом введення вакцинної композиції в точці, віддаленій від пухлини. Різні типи вакцин були запропоновані, включаючи вакцини на основі виділених антигенів пухлини й анти-ідіотипічні вакцини. Інший підхід полягає в застосуванні клітин із пухлини суб'єкта, який потребує лікування, або похідного від таких клітин (огляд Schirrmacher et al. (1995) J. Cancer. Res. Clin. Oncol. 121:487). У Патенті США № 5,484,596, Hаnna Jr. et al. заявлено спосіб лікування операбельної карциноми для запобігання рецидиву або метастаз, який передбачає хірургічне видалення пухлини, диспергування клітин колагеназою, опромінення клітин, і вакцинування хворого, щонайменше, трьома послідовними 7 дозами приблизно по 10 клітин. Також цінним є те, що сполуки запропоновані винаходом можуть переважно бути застосовані в поєднанні з одним або більшою кількістю інших терапевтичних агентів. Приклади придатних агентів для додаткової терапії включають агоніст 5HT1, такий як триптан (наприклад, суматриптан або наратриптан); аденозин-A1 агоніст; EP-ліганд; NMDA-модулятор, такий як антагоніст гліцину; блокатор натрієвого каналу (наприклад, ламотригін); антагоніст речовини P (наприклад, антагоніст NK1); канабіноїд; ацетамінофен або фенацетин; інгібітор 5-ліпоксигенази; антагоніст лейкотрієнового рецептора; базисний протиревматичний препарат, який модифікує перебіг хвороби, (БПРП, DMARD) (наприклад, метотрексат); габапентин і споріднені сполуки; трициклічний антидепресант (наприклад, амітриптилін); нейрон-стабілізуючі антиепілептичні ліки; моноамінергічний інгібітор захоплення (наприклад, венлафаксин); інгібітор матричної металопротеїнази; інгібітор синтази оксиду азоту (NOS), такий як iNOS або nNOS-інгібітор; інгібітор вивільнення або дії фактора некрозу пухлини альфа; терапію антитілами, таку як терапія моноклональними антитілами; антивірусний агент, такий як нуклеотидний інгібітор (наприклад, ламівудин) або модулятор імунної системи (наприклад, інтерферон); опіоїдний анальгетик; локальний анестетик; стимулятор, включаючи кофеїн; H 2-антагоніст (наприклад, ранітидин); інгібітор протонного насоса (наприклад, омепразол); антацид (наприклад, гідроксид алюмінію або магнію); вітрогінний засіб (наприклад, симетокон); засіб проти набряків (наприклад, фенілеприн, фенілпропаноламін, псевдоефедрин, оксиметазолін, епінефрин, нафазолін, ксилометазолін, пропілгекседрин або лево-дезоксиефедрин); засіб проти кашлю (наприклад, кодеїн, гідрокодон, карміфен, карбетапентан або декстраметорфан); сечогінний 26 UA 104275 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 засіб; або седативний або неседативний антигістамінний препарат. Сполуки запропоновані винаходом можна вводити за допомогою будь-яких придатних засобів, включаючи, без обмеження, парентеральне, внутрішньовенне, внутрішньом'язове, підшкірне, імплантаційне, пероральне, сублінгвальне, букальне, назальне, пульмональне, трансдермальне, топічне, вагінальне, ректальне й трансмукозальне введення або подібні до цих способи. Топічне введення може також включати застосування трансдермального введення, такого як трансдермальні "пластирі" або електрофоретичні пристрої. Фармацевтичні препарати включають тверді, напівтверді або рідкі препарати (таблетка, драже, пастилка, капсула, супозиторій, крем, мазь, аерозоль, порошок, рідина, емульсія, суспензія, сироп, ін'єкція тощо), які містять сполуку запропоновану винаходом як активний інгредієнт, придатний для обраного способу введення. В одному втіленні, фармацевтичні композиції вводять перорально, і тому готують у формі, яка є придатною для перорального введення, тобто, у вигляді твердого або рідкого препарату. Придатними твердими пероральними готовими формами є таблетки, капсули, пігулки, гранули, драже, саше й шипучки, порошки, тощо. Придатними рідкими пероральними готовими формами є розчини, суспензії, дисперсії, емульсії, олії, тощо. В одному втіленні даного винаходу, композицію готують у капсулах. Відповідно до цього втілення, композиції даного винаходу містять, на додачу до активної сполуки та інертного носія або розріджувачу, тверду желатинову капсулу. Будь-який з інертних наповнювачів, які звичайно використовують як носії або розріджувачі, можна застосовувати в готових формах даного винаходу, наприклад, такі як камедь, крохмаль, цукор, целюлозний матеріал, акрилат або їх суміші. Кращим розріджувачем є мікрокристалічна целюлоза. Композиції можуть, крім того, містити агент, який розпадається (наприклад, кроскамелезу натрію) і речовина, яка поліпшує ковзання (наприклад, магнію стеарат) і, на додачу, можуть містити одну або більше добавок, обраних з поміж: зв'язуючої речовини, буфера, інгібітору протеази, поверхнево-активної речовини, солюбілізуючого агента, пластифікатора, емульгатора, стабілізуючого агента, агента, який підвищує в'язкість, підсолоджувача, плівкоутворювального агента або будь-якого їх поєднання. Більше того, композиції запропоновані даним винаходом можуть бути у формі готових форм із контрольованим або миттєвим вивільненням. Для рідких готових форм фармацевтично прийнятні носії можуть бути водними або неводними розчинами, суспензіями, емульсіями або оліями. Прикладами неводних розчинників є пропіленгліколь, поліетиленгліколь та органічні ефіри для ін'єкцій, такі як етилолеат. Водні носії включають воду, спиртово/водні розчини, емульсії або суспензії, включаючи фізіологічний розчин і забуферені середовища. Прикладами олій є олії нафтового, тваринного, рослинного або синтетичного походження, наприклад, арахісова олія, соєва олія, мінеральна олія, маслинова олія, соняшникова олія та олія риб'ячої печінки. Розчини або суспензії можуть також включати супутні компоненти: стерильний розріджувач, такий як вода для ін'єкцій, фізіологічний розчин, нелеткі олії, поліетиленгліколі, гліцерин, пропіленгліколь або інші синтетичні розчинники; антибактеріальні агенти, такі як бензиловий спирт або метилпарабени; антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота або натрію бісульфіт; хелатуючі агенти, такі як етилендіамінтетраоцтова кислота (EDTA); буфери, такі як ацетати, цитрати або фосфати й агенти для відновлення тонусу, такі як хлорид натрію або декстроза. Рівень pН може бути встановлений за допомогою кислот або основ, таких як хлористоводнева кислота або гідроксид натрію. На додачу, композиції можуть, крім того, містити зв'язуючі речовини (наприклад, гуміарабік, кукурудзяний крохмаль, желатин, карбомер, етилцелюлозу, гуарову камедь, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, повідон), агенти, які розпадаються (наприклад, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, альгінову кислоту, діоксид кремнію, кроскамелезу натрію, кросповідон, гуарову камедь, натрієвий гліколят крохмалю, примогель), буфери (наприклад, тріс-HCI., ацетат, фосфат) з різними pН та іонною силою, добавки, такі як альбумін або желатин для запобігання адсорбції на поверхнях, детергенти (наприклад, Твін 20, Твін 80, Плюронік F68, солі жовчної кислоти), інгібітори протеази, поверхнево-активні речовини (наприклад, лаурилсульфат натрію), підсилювачі проникнення, солюбілізуючі агенти (наприклад, гліцерин, поліетиленгліцерин), речовина, що сприяє ковзанню (наприклад, колоїдний діоксид кремнію), антиоксиданти (наприклад, аскорбінова кислота, натрію метабісульфіт, бутильований гідроксианізол), стабілізатори (наприклад, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза), агенти, які збільшують в'язкість (наприклад, карбомер, колоїдний діоксид кремнію, етилцелюлоза, гуарова камедь), підсолоджувачі (наприклад, сахароза, аспартам, лимонна кислота), смакоароматичні агенти (наприклад, м'ята перцева, метилсаліцилат, або смак апельсина), консерванти (наприклад, 27 UA 104275 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тримеросал, бензиловий спирт, парабени), речовина, що сприяє ковзанню (наприклад, стеаринова кислота, стеарат магнію, поліетиленгліколь, лаурилсульфат натрію), засоби, які сприяють плинності (наприклад, колоїдний діоксид кремнію), пластифікатори (наприклад, диетилфталат, триетилцитрат), емульгатори (наприклад, карбомер, гідроксипропілцелюлоза, лаурилсульфат натрію), полімерні покриття (наприклад, полоксамери або полоксаміни), глазурувальні й плівкоутворювальні агенти (наприклад, етилцелюлоза, акрилати, поліметакрилати) і/або ад'юванти. В одному втіленні активні сполуки готують із носіями, які будуть перешкоджати швидкому виділенню сполуки з організму, так наприклад, готова форма з контрольованим вивільненням, яка включає імплантати й мікроінкапсульовані системи доставки. Можна застосовувати біосумісні полімери, здатні до біологічного розкладання, такі як етиленвінілацетат, поліангідриди, полігліколева кислота, колаген, поліортоефіри й полімолочна кислота. Способи приготування таких готових форм будуть очевидні фахівцям, кваліфікованим у даній галузі. Матеріали можна також здобувати в Alza Corporation and Nova Pharmaceuticals, Inc. Ліпосомні суспензії (включаючи ліпосоми, націлені на інфіковані клітини з моноклональними антитілами до вірусних антигенів) можна також використовувати як фармацевтично прийнятні носії. Вони можуть бути приготовлені за допомогою способів, відомих фахівцям, кваліфікованим у даній галузі, наприклад, описаних у патенті США №. 4,522,811. Особливо бажаним є приготування пероральної композиції у формі дозованих одиниць для легкості введення й однорідності дозування. Форма дозованої одиниці, яка застосовується тут, відноситься до фізично дискретних одиниць, придатних як однократні дози для суб'єкта, що підлягає лікуванню; причому кожна одиниця містить певну кількість активної сполуки, розраховану для того, щоб досягти бажаного терапевтичного впливу в комплексі з необхідним фармацевтичним носієм. Детальна розробка форм дозованої одиниці винаходу диктується й безпосередньо залежить від унікальних характеристик активної сполуки й конкретної терапевтичної дії, якої необхідно досягти, і обмежень, властивих галузі приготування таких активних сполук для лікування пацієнтів. Фармацевтичні композиції можуть бути поміщені в контейнер, пакет або диспенсер разом з інструкціями щодо їх застосування. Щоденне введення можна повторювати безперервно протягом періоду від декількох днів до декількох років. Пероральне лікування можна продовжувати в період від одного тижня і протягом всього життя хворого. Краще, коли введення відбувається протягом п'яти послідовних днів, після якогось часу хворий може бути оглянутий, щоб визначити, чи потрібне подальше введення. Введення може бути безперервним або періодичним, наприклад, лікування протягом ряду послідовних днів, що супроводжується періодом відпочинку. Сполуки запропонованої даним винаходом можна вводити внутрішньовенно у перший день лікування, з пероральним введенням на другий день і в усі наступні дні після того. Приготування фармацевтичних композицій, які містять активний компонент, добре відоме в даній галузі, наприклад, за допомогою способів змішування, гранулювання або таблетування. Активний терапевтичний інгредієнт часто змішують із наповнювачами, які є фармацевтично прийнятними й сумісними з активним інгредієнтом. Для перорального введення активні агенти змішують із добавками, прийнятими для цієї мети, такими як наповнювачі, стабілізатори або інертні розріджувачі, і перетворюють прийнятими способами на придатні для введення форми, такі як таблетки, таблетки в оболонці, тверді або м'які желатинові капсули, водні, спиртові або олійні розчини, тощо, як докладно описано вище. Кількість сполуки, яку вводять хворому, є меншою, ніж та кількість, яка була б токсичною для хворого. У певних втіленнях, кількість сполуки, яку вводять хворому, є меншою, ніж кількість, яка викликає концентрацію сполуки в плазмі хворого, яка дорівнює або перевищуючий рівень токсичності сполуки. Бажано, концентрацію сполуки в плазмі хворого підтримують приблизно на рівні 10 нМ. В одному втіленні, концентрацію сполуки в плазмі хворого підтримують приблизно рівною 25 нМ. В одному втіленні, концентрацію сполуки в плазмі хворого підтримують приблизно рівною 50 нМ. В одному втіленні концентрацію сполуки в плазмі хворого підтримують приблизно рівною 100 нМ. В одному втіленні, концентрацію сполуки в плазмі хворого підтримують приблизно рівною 500 нМ. В одному втіленні, концентрацію сполуки в плазмі хворого підтримують приблизно рівною 1000 нМ. В одному втіленні, концентрацію сполуки в плазмі хворого підтримують приблизно рівною 2500 нМ. В одному втіленні, концентрацію сполуки в плазмі хворого підтримують приблизно рівною 5000 нм. Оптимальна кількість сполуки, яку варто вводити хворому в практиці даного винаходу, буде залежати від того, яку конкретно сполук застосовують та від того, яку форму раку лікують. Визначення 28