Похідні 1-гетероциклілсульфоніл-, 2-амінометил-, 5-(гетеро)арилзаміщеного 1-н-піролу як інгібітори секретування кислоти

1. Сполука, представлена формулою (І): R5 H2 R3 C N H 2 3 10. Сполука за пунктом 8, де моноциклічною азотовмісною гетероциклічною групою є піридильна група. 2 11. Сполука за пунктом 8, де R є фенільна група, необов'язково, заміщена 1-5 замісниками, що вибирають з (і) атома галогену і (іі) С1-6алкілу, необов'язково, заміщеного 1-5 атомами галогену. 3 4 12. Сполука за пунктом 8, де R і R є кожен атом водню. 5 13. Сполука за пунктом 8, де R є метильна група. 14. 1-{5-(2-Фторфеніл)-1-[(6-метилпіридин-3іл)сульфоніл]-1Н-пірол-3-іл}-N-метилметанамін або його сіль. 15. 1-[4-Фтор-5-феніл-1-(піридин-3-ілсульфоніл)1Н-пірол-3-іл]-N-метилметанамін або його сіль. 16. N-Метил-1-[5-(4-метил-3-тієніл)-1-(піридин-3ілсульфоніл)-1Н-пірол-3-іл]метанамін або його сіль. 17. 1-[5-(2-Фторпіридин-3-іл)-1-(піридин-3ілсульфоніл)-1Н-пірол-3-іл]-N-метилметанамін або його сіль. 18. 1-[5-(2-Фторфеніл)-1-(піридин-3-ілсульфоніл)1Н-пірол-3-іл]-N-метилметанамін або його сіль. 19. N-метил-1-[5-(2-метилфеніл)-1-(піридин-3ілсульфоніл)-1Н-пірол-3-іл]метанамін або його сіль. 20. Пролікарська форма сполуки за пунктом 1. 21. Пролікарська форма сполуки за пунктом 8. 22. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за пунктом 1 або її пролікарську форму. 23. Фармацевтична композиція за пунктом 22, яка є інгібітором секретування кислоти. 24. Фармацевтична композиція за пунктом 22, яка є калієконкурентним блокатором кислоти. 25. Фармацевтична композиція за пунктом 22, яка є агентом для лікування або профілактики виразки шлунка, синдрому Золлінгера-Еллісона, гастриту, ерозивного езофагіту, рефлюксного езофагіту, симптоматичного гастроезофагеального рефлюксного захворювання (симптоматичного GERD), функціональної диспепсії, раку шлунка, MALT лімфоми шлунка або підвищеної кислотності у шлунку; або інгібітором верхнього шлунково-кишкового крововиливу внаслідок виразки шлунка, гострої стресової виразки, геморагічного гастриту або інвазивного стресу. 26. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за пунктом 8 або її пролікарську форму. 27. Фармацевтична композиція за пунктом 26, яка є інгібітором секретування кислоти. 28. Фармацевтична композиція за пунктом 26, яка є калієконкурентним блокатором кислоти. 29. Фармацевтична композиція за пунктом 26, яка є агентом для лікування або профілактики виразки шлунка, синдрому Золлінгера-Еллісона, гастриту, ерозивного езофагіту, рефлюксного езофагіту, симптоматичного гастроезофагеального рефлюксного захворювання (симптоматичного GERD), 94424 4 функціональної диспепсії, раку шлунка, MALT лімфоми шлунка або підвищеної кислотності у шлунку; або інгібітором верхнього шлунково-кишкового крововиливу внаслідок виразки шлунка, гострої стресової виразки, геморагічного гастриту або інвазивного стресу. 30. Спосіб лікування або попередження виразки шлунка, синдрому Золлінгера-Еллісона, гастриту, ерозивного езофагіту, рефлюксного езофагіту, симптоматичного гастроезофагеального рефлюксного захворювання (симптоматичного GERD), функціональної диспепсії, раку шлунка, MALT лімфоми шлунка або підвищеної кислотності у шлунку; або спосіб інгібування верхнього шлунковокишкового крововиливу внаслідок виразки шлунка, гострої стресової виразки, геморагічного гастриту або інвазивного стресу, який включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки за пунктом 1 або її пролікарської форми. 31. Спосіб лікування або попередження виразки шлунка, синдрому Золлінгера-Еллісона, гастриту, ерозивного езофагіту, рефлюксного езофагіту, симптоматичного гастроезофагеального рефлюксного захворювання (симптоматичного GERD), функціональної диспепсії, раку шлунка, MALT лімфоми шлунка або підвищеної кислотності у шлунку; або інгібування верхнього шлунковокишкового крововиливу внаслідок виразки шлунка, гострої стресової виразки, геморагічного гастриту або інвазивного стресу, який включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки за пунктом 8 або її пролікарської форми. 32. Застосування сполуки за пунктом 1 або її пролікарської форми для одержання фармацевтичної композиції для лікування або профілактики виразки шлунка, синдрому Золлінгера-Еллісона, гастриту, ерозивного езофагіту, рефлюксного езофагіту, симптоматичного гастроезофагеального рефлюксного захворювання (симптоматичного GERD), функціональної диспепсії, раку шлунка, MALT лімфоми шлунка або підвищеної кислотності у шлунку; або інгібітору верхнього шлунково-кишкового крововиливу внаслідок виразки шлунка, гострої стресової виразки, геморагічного гастриту або інвазивного стресу. 33. Застосування сполуки за пунктом 8 або її пролікарської форми для одержання фармацевтичної композиції для лікування або профілактики виразки шлунка, синдрому Золлінгера-Еллісона, гастриту, ерозивного езофагіту, рефлюксного езофагіту, симптоматичного гастроезофагеального рефлюксного захворювання (симптоматичного GERD), функціональної диспепсії, раку шлунка, MALT лімфоми шлунка або підвищеної кислотності у шлунку; або інгібітору верхнього шлунково-кишкового крововиливу внаслідок виразки шлунка, гострої стресової виразки, геморагічного гастриту або інвазивного стресу. 5 Галузь винаходу Представлений винахід стосується піролів, що мають здатність пригнічувати секретування кислоти. Передумови створення винаходу Прикладом інгібітору протонної помпи є омепразол, який супресує секретування шлункової кислоти, і який використовують для лікування виразки шлунку, рефлюксного езофагіту і їм подібного, і також знайшов широке застосування в клінічній практиці. Однак, інгібітори протонної помпи, що існують на сьогоднішній день, асоціюються з проблемами стосовно дії і побічними проявляннями. Особливо, оскільки інгібітори протонної помпи, що існують на сьогодні, нестабільні в кислому середовищі, вони часто формулюються як кишкові рецептури, для яких необхідно декілька годин до проявлення дії. Крім того, оскільки інгібітори протонної помпи, що існують на сьогодні, проявляють несумісну лікувальну дію внаслідок поліморфізму метаболічного ферменту і взаємодії лікарського засобу з фармацевтичними агентами, такими як діазепам і йому подібні, бажаним є їх удосконалення. Як пірольні сполуки, що мають інгібувальну дію на протонну помпу, в ЕР-А-0259085 описуються сполуки представлені формулою: 94424 6 де r6 є арил, аралкіл або гетероарил, r7 є арил або гетероарил, і r8 є арил, гетероарил або необов'язково заміщений амінометил. Опис винаходу Проблеми, що вирішуються винаходом Очікується, що фармацевтичний агент, що ефективно пригнічує секретування шлункової кислоти, який відомий як інгібітор протонної помпи, і який має покращену стабільність в кислому середовищі, дисперсію завдяки поліморфізму метаболічного ферменту і взаємодію з лікарським засобом, які є проблемами властивими інгібіторам протонної помпи, більш краще лікуватиме виразку шлунку, рефлюксного езофагіту і т.і. Однак, у ситуації, що склалась, ще не знайдений інгібітор протонної помпи здатний в достатній мірі задовольнити ці вимоги. І тому ціллю представленого винаходу є одержання сполуки, що має надзвичайну дію спрямовану на пригнічення секретування кислоти (зокрема, інгібітору протонної помпи), яка б вирішували ці проблеми. Засоби вирішення проблем Винахідниками було проведено різноманітні дослідження і знайдено, що сполука представлена формулою (І): і їй подібні. Як сполуки, що мають антагоністичну дію на тромбоксан А2 (ТХА2) і інгібувальну дію стосовно ТХА2 синтази, JP-A-8-119936 описує сполуки представлені формулою: 1 де r1 є карбокси, захищений карбокси, карбокси(нижчий)алкіл, захищений карбокси(нижчий)алкіл, карбокси(нижчий)алкеніл або захищений карбокси(нижчий)алкеніл, r2 є водень; нижчий алкіл; гетероциклічний (нижчий)алкіл, що необов'язково має аміноіміно або захищений аміноіміно; гетероциклічний (нижчий)алкеніл; або гетероциклічний карбоніл, r3 є водень або нижчий алкіл, r4 є ацил, r5 є водень, А0 є нижчий алкілен, і Z0 є S або NH, за умови, що коли r1 є карбокси або захищений карбокси, тоді Z0 є NH. Крім того, як терапевтичний агент для неоплатистичних захворювань або аутоімунних захворювань, WO2004/103968 описує сполуки представлені формулою: де R є моноциклічна азотвмісна гетероциклічна група, необов'язково, конденсована з бензольним кільцем або гетероцикломом, моноциклічна азотвмісна гетероциклічна група, необов'язково, конденсована з бензольним кільцем або гетероциклом, необов'язково, має замісник(и), 2 R є необов'язково заміщена С6-14 арильна група, необов'язково заміщена тієнільна група або необов'язково заміщена піридильна група, 3 4 3 4 R і R є кожен атом водню, або один з R і R є атом водню і інший є необов'язково заміщена нижча алкільна група, ацильна група, атом галогену, ціаногрупа або нітрогрупа, і 5 R є алкільна група, або її сіль [тут далі згадується як сполука (І)] неочікувано має дуже сильну здатність пригнічувати секретування кислоти (інгібітор протонної помпи), і є повністю задовільним як фармацевтчний агент, який забезпечує представлений винахід. 7 Відповідно, представлений винахід стосується наступного. [1] Сполуки представленої формулою (І): 1 де R є моноциклічна азотвмісна гетероциклічна група, необов'язково, конденсована з бензольним кільцем або гетероциклом, моноциклічна азотвмісна гетероциклічна група, необов'язково, конденсована з бензольним кільцем або гетероци2 клом, що необов'язково має замісник(и), R є необов'язково заміщена С6-14 арильна група, необов'язково заміщена тієнільна група або 3 4 необов'язково заміщена піридильна група, R і R є 3 4 кожен атом водню, або один з R і R є атом водню і інший є необов'язково заміщена нижча алкільна група, ацильна група, атом галогену, ціаногрупа 5 або нітрогрупа, і R є алкільна група, або її солі. [2] Сполуки представленої формулою (І): 1 де R є моноциклічна азотвмісна гетероциклічна група, необов'язково, конденсована з бензольним кільцем або гетероциклом, моноциклічна азотвмісна гетероциклічна група, необов'язково, конденсована з бензольним кільцем або гетероци2 клом, що необов'язково має замісник(и), R є необов'язково заміщена С6-14 арильна група або не3 4 обов'язково заміщена тієнільна група, R і R є 3 4 кожен атом водню, або один з R і R є атом водню і інший є необов'язково заміщена нижча алкільна група, ацильна група, атом галогену, ціаногрупа 5 або нітрогрупа, і R є алкільна група, або її солі. 1 [3] Сполуки як згадано вище в [1] або [2], де R є моноциклічна азотвмісна гетероциклічна група. [4] Сполуки як згадано вище в [1] або [2], де моноциклічною азотвмісною гетероциклічною групою є піридильна група. 2 [5] Сполуки як згадано вище в [1] або [2], де R є фенільна група, необов'язково, заміщений 1-5 замісниками, що вибирають з (і) атому галогена і (іі) С1-6 алкілу, необов'язково, заміщеного 1-5 атомами галогену. 2 [6] Сполуки як згадано вище в [1], де R є піридильна група, необов'язково, заміщена 1-4 заміс 94424 8 ником(ами), що вибирають з С1-6 алкілу, атому галогену, алкокси, ціано, ацилу, нітро і аміно. 3 [7] Сполуки як згадано вище в [1] або [2], де R 4 і R є кожен атом водню. 5 [8] Сполуки як згадано вище в [1] або [2], де R є метильна група. [9] 1-{5-(2-Фторфеніл)-1-[(6-метил піридин-3іл)сульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-N-метилметанаміну або її солі. [10] 1-[4-Фтор-5-феніл-1-(піридин-3ілсульфоніл)-1Н-пірол-3-іл]-N-метилметанаміну або її солі. [11] N-Метил-1-[5-(4-метил-3-тієніл)-1-(піридин3-ілсульфоніл)-1H-пірол-3-іл]метанаміну або її солі. [12] 1-[5-(2-Фторпіридин-3-іл)-1-(піридин-3ілсульфоніл)-1Н-пірол-3-іл]-N-метилметанаміну або її солі. [13] 1-[5-(2-Фторфеніл)-1-(піридин-3ілсульфоніл)-1Н-пірол-3-іл]-N-метилметанаміну або її солі. [14] N-Метил-1-[5-(2-метилфеніл)-1-(піридин-3ілсульфоніл)-1Н-пірол-3-іл]метанаміну або її солі. [15] Пролікарської форми сполуки як згадано вище в [1] або [2]. [16] Фармацевтичної композиції, що містить сполуку як згадано вище в [1] або [2] або її пролікарську форму. [17] Фармацевтичної композиції як згадано вище в [16], яка є інгібітором секретування кислоти. [18] Фармацевтичної композиції як згадано вище в [16], яка є калій-конкурентним блокатором кислоти. [19] Фармацевтичної композиції як згадано вище в [16], яка є агентом для лікування або профілактики виразки шлунку, синдрому ЗоллінгераЕллісона, гастриту, ерозивного езофагіту, рефлюксного езофагіту, симптоматичного гастроезофагеального рефлюксного захворювання (симптоматичного GERD), функціональної диспепсії, раку шлунку, MALT лімфоми шлунку або підвищеної кислотності у шлунку; або інгібітором верхнього шлунково-кишкового крововиливу внаслідок виразки шлунку, гострої стресової виразки, геморагічного гастриту або інвазивного стресу. [20] Способу лікування або попередження виразки шлунку, синдрому Золлінгера-Еллісона, гастриту, ерозивного езофагіту, рефлюксного езофагіту, симптоматичного гастроезофагеального рефлюксного захворювання (симптоматичного GERD), функціональної диспепсії, раку шлунку, MALT лімфоми шлунку або підвищеної кислотності у шлунку; або інгібітором верхнього шлунковокишкового крововиливу внаслідок виразки шлунку, гострої стресової виразки, геморагічного гастриту або інвазивного стресу, який включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки як згадано вище в [1] або [2] або її пролікарську форму. [21] Застосування сполуки як згадано вище в [1] або [2] або її пролікарської форми для одержання фармацевтичної композиції для лікування або профілактики виразки шлунку, синдрому Золлінгера-Еллісона, гастриту, ерозивного езофагіту, рефлюксного езофагіту, симптоматичного гастро 9 езофагеального рефлюксного захворювання (симптоматичного GERD), функціональної диспепсії, раку шлунку, MALT лімфоми шлунку або підвищеної кислотності у шлунку; або інгібітором верхнього шлунково-кишкового крововиливу внаслідок виразки шлунку, гострої стресової виразки, геморагічного гастриту або інвазивного стресу Дія винаходу Оскільки сполука (І) проявляє надзвичайні властивості інгібітору протонної помпи (в той час як звичайні інгібітори протонної помпи, такі як омепразол, лансопразол i т.i. утворюють ковалентний зв'язок з цистеїновим залишком Н+/K+-АТФази i незворотно інгібують активність ферменту, в той час як сполука (І) інгібує активність протонної помпи (Н+/K+-АТФаза) зворотньо i в K+ антагоніст інпбувальним манером i відповідно супресує секретування кислоти, іноді відносять до калійконкурентного блокатора кислоти: Р-САВ або антагоніста кислотної помпи (АСРА або АРА)), може забезпечувати клінічно корисну фармацевтичну композицію для профілактики і/або лікування виразки шлунку (наприклад, виразки шлунку, виразки шлунку внаслідок постоперативного стресу, дуодентальної виразки, анастомозної виразки, виразки викликаної нестероідними протизапальними агентами i т.i.); синдрому Золлінгера-Еллісона, гастриту, ерозивного езофагіту; рефлюксного езофагіту, такого як ерозивний рефлюксний езофагіт i т.i., симптоматичного гастроезофагеального рефлюксного захворювання (симптоматичного GERD), такого як неерозивне ревлюксне захворювання або гастроезофагеальне рефлюксне захворювання без езофагіту i т.i., функціональної диспепсії; раку шлунку (включаючи рак шлункупов'язаний з промотуванням продукування інтерлейкін-1 внаслідок поліморфізму гену інтерлейкіну-1); MALT лімфоми шлунку; підвищеної кислотності у шлунку; або верхнього шлунковокишкового крововиливу внаслідок виразки шлунку, гострої стресової виразки, геморагічного гастриту або інвазивного стресу (наприклад, стресу викликаного хірургічним втручанням, що потребує інтенсивного постоперативного догляду i цереброваскулярним розладом, травмою голови, множинним пошкодженням органу i значним опіком, кожен з яких потребує інтенсивного лікування) i т.i. Крім того сполука (І) використовується для профілактики i/або лікування розладів дихальних шляхів, астми i т.i., преанестетичного введення, знищення Helicobacter pylori або знищення підтримки i т.i. Оскілька споулка (І) проявляє низьку токсичність i має надзвичайні властивості стосовно розчинності у воді, in vivo кінетичних властивостей i ефективно діє, вона є корисною як фармацевтична композиція. Крім того, оскільки сполука (І) є стабільною навіть в кислому середовищі, що дає можливість перорального введення сполуки, як звичайної таблетки i т.i. без формулювання рецептури з кишковим покриттям. Внаслідок цього рецептура талетки i т.i. може бути зроблена меншою, i є корисним в плані полегшення заглочування пацієнтами, що мають труднощі із заглочуванням, особливо людьми похилого віку i дітьми. Крім того, в рецептурах з кишковим покриттям відсутнє тривале виві 94424 10 льнення, швидко відбувається пригнічення секретування шлункової кислоти i швидко полегшуються симптоми, такі як біль i т.i. Найкращі способи втілення винаходу У формулі (І), як "азотвмісну моноциклічну гетероциклічну групу, необов'язково, конденсовану з 1 бензольним кільцем або гетероциклом" для R можна згадати, (1) азотвмісна моноциклічна гетероциклічна група, і (2) конденсована циклічна група представлена формулою: де кільцем є азотвмісна моноциклічна гетероциклічна група, кільцем В є бензольне кільце або гетероцикл, і b кожен є з'єднувальним атомом, що належить кожному з кілець (наприклад, атом вуглецю, атом азоту і т.і.), і показує простий зв'язок або подвійний зв'язок, за умови, що присутній зв'язок з -SO2- групою у формулі (І) на кільці А-вмісному атомі (атом кільця) іншого ніж з'єднувальний атом, що належить кожному з кілець і b. Як тут використовується, кільце при необхідності тільки містить, кільце А-вмісний атом (атом кільця), принаймні, один (переважно 1-4, більш переважно 1 або 2) атом азоту, і один або обидва із з'єднувальних атомів, що належить кожному з кілець і b, можуть бути атомами азоту. "Азотвмісна моноциклічна гетероциклічна група, необов'язково, конденсована з бензольним кільцем або гетероциклом", необов'язково, має замісник(и), і замісник(и) можуть бути присутні в будь-якому кільці і кільці В. Як "азотвмісну моноциклічну гетероциклічну групу" "азотвмісної моноциклічної гетероциклічної групи, необов'язково, конденсованої з бензольним кільцем або гетероциклом" і згаданого вище кільця можна згадати, наприклад, ароматичну азотвмісну моноциклічну гетероциклічну групу, насичену або ненасичену неароматичну азотвмісну моноциклічну гетероциклічну групу (аліфатичну азотвмісну моноциклічну гетероциклічну групу) і т.і., що містить, як кільце-вмісний атом (атом кільця), принаймні, один (переважно 1-4, більш переважно 1 або 2) атом азоту. Як "ароматичну азотвмісну моноциклічну гетероциклічну групу" можна згадати, наприклад, ароматичну азотвмісну моноциклічну гетероциклічну групу, таку як піроліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, імідазоліл (1Н-імідазол-1-іл, 1Hімідазол-4-іл і т.і.), піразоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, фуразаніл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,3,4тіадіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл (1,2,4триазол-1-іл, 1,2,4-триазол-4-іл і т.і.), тетразоліл, піридил (2-, 3- або 4-піридил і т.і.), піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл і т.і., і їх N-окисдні форми і т.і. Серед них, переважною є 5- або 6членна ароматична азотвмісна моноциклічна гете 11 роциклічна група, і переважною є тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піримідиніл і піридазиніл, і особливо перевадною є піридил. Як "насичену або ненасичену неароматичну азотвмісну моноциклічну гетероциклічну групу" можна згадати частково відновлені форми (наприклад, імідазолініл, тетрагідропіримідиніл і т.і.) як згадано вище в "ароматичній азотвмісній моноциклічній гетероциклічній групі" і, наприклад, азетидиніл, піролідиніл, піперидил (2-, 3- або 4піперидил), морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл (1-піперазиніл і т.і.), гомопіперазиніл і т.і. Серед них, переважною є 5- або 6-членна неароматична азотвмісна моноциклічна гетероциклічна група. Як "гетероцикл" необов'язково конденсований з азотвмісною моноциклічною гетероциклічною групою можна згадати, наприклад, ароматичний гетероцикл або неароматичний гетероцикл. Як "ароматичний гетероцикл" можна згадати, наприклад, 5- або 6-членні ароматичні гетеромоноциклічні кільця, такі як фуранове кільце, тіофенове кільце, пірольне кільце, оксазольне кільце, ізоксазольне кільце, тіазольне кільце, ізотіазольне кільце, імідазольне кільце, піразольне кільце, 1,2,3-оксадіазольне кільце, 1,2,4-оксадіазольне кільце, 1,3,4-оксадіазольне кільце, фуразанове кільце, 1,2,3-тіадіазольне кільце, 1,2,4тіадіазольне кільце, 1,3,4-тіадіазольне кільце, 1,2,3-триазольне кільце, 1,2,4-триазольне кільце, тетразольне кільце, піридинільне кільце, піридазитнове кільце, піримідинове кільце, піразинове кільце, триазинове кільце і т.і. і, наприклад, 8-12членні ароматичні конденсовані гетероцикли, такі як бензофуранове кільце, ізобензофуранове кільце, бензо[b]тіофенове кільце, індольне кільце, ізоіндольне кільце, 1H-індазольне кільце, бензіндазольне кільце, бензоксазольне кільце, 1,2бензоізоксазольне кільце, бензотіазольне кільце, бензопіранове кільце, 1,2-бензоізотіазольне кільце, 1Н-бензотриазольне кільце, хінолінове кільце, ізохінолінове кільце, циннолінове кільце, хіназолінове кільце, хіноксалінове кільце, фталазинове кільце, нафтиридинове кільце, пуринове кільце, птеридинове кільце, карбазольне кільце, карболінове кільце, -карболінове кільце, карболінове кільце, акридинове кільце, феноксазинове кільце, фенотіазинове кільце, феназинове кільце, феноксатіінове кільце, тіаантренове кільце, фенантридинове кільце, фенантронове кільце, індолізинове кільце, піроло[1,2-b]піридазинове кільце, піразоло[1,5-а]піридинове кільце, імідазо[1,2-а]піридинове кільце, імідазо[1,5а]піридинове кільце, імідазо[1,2-b]піридазинове кільце, імідазо[1,2-а]піримідинове кільце, 1,2,4триазоло[4,3-а]піридинове кільце, 1,2,4триазоло[4,3-b]піридазинове кільце і т.і. (переважно, гетероцикл, де згадане вище 5- або 6-членне ароматичне гетеромоноциклічне кільце є конденсованим з бензольним кільцем або гетероцикл, де два однакові або різні гетероцикли згаданого вище 5- або 6-членного ароматичного гетеромоноциклічного кільця є конденсованими, більш переважно гетероцикл, де згадана вище 5- або 6-членна ароматична моноциклічна гетероциклічна група є кон 94424 12 денсованою з бензольним кільцем, переважно імідазопіримідиніл і т.і.) i т.і. Як "неароматичний гетероцикл" можна згадати, наприклад, 3-8-членні насичені або ненасичені неароматичні гетероцикли, такі як оксиранове кільце, азетидинове кільце, оксетанове кільце, тієтанове кільце, піролідинове кільце, тетрагідрофуранове кільце, тіоранове кільце, піперидинове кільце, тетрагідропіранове кільце, морфолінове кільце, тіоморфолінове кільце, піперазинове кільце, 3-гексагідроциклопента[с]пірольне кільце, гомопіперидинове кільце, гомопіперазинове кільце і т.і., або неароматичні гетероцикли, де подвійні зв'язки згаданого вище ароматичного гетеромоноциклічного кільця або ароматичного конденсованого гетероциклу є частково або повністю насиченими, такі як дигідропіридинове кільце, дигідропіримідинове кільце, 1,2,3,4тетрагідрохінолінове кільце, 1,2,3,4тетрагідроізохінолінове кільце і т.і., i т.і. Як переважну азотвмісну моноциклічну гетероциклічну групу конденсовану з бензольним кільцем або гетероциклом можна згадати, наприклад, азотвмісні ароматичні конденсовані гетероциклічні групи, такі як 8-16-членні (переважно 8-12-членні) азотвмісні ароматичні біциклічні конденсовані гетероциклічні групи, такі як 2- або 3-індоліл, 1- або 3-ізоіндоліл, 1Н-індазол-3-іл, 2-бензімідазоліл, 2бензоксазоліл, 3-бензоізоксазоліл, 2-бензотіазоліл, 3-бензоізотіазоліл, 2-, 3- або 4-хіноліл, 1-, 3- або 4ізохіноліл, 3- або 4-цинолініл, 2- або 4-хіназолініл, 2- або 3-хіноксалініл, 1- або 4-фталазиніл, нафтиридиніл, пуриніл, птеридиніл, 1,7-фенантролін-2-, 3- або 4-іл, 1-, 2- або 3-індолізиніл, піроло[1,2b]піридазиніл, піразоло[1,5-а]піридил, імідазо[1,2а]піридил, імідазо[1,2-b]піразоліл, імідазо[1,5а]піридил, імідазо[4,5-с]піридил, піразоло[1,5а]піримідиніл, піразоло[1,5-с]піримідиніл, піразоло[3,4-d]піримідиніл, імідазо[1,2-b]піридазиніл, імідазо[1,5-b]піридазиніл, піразоло[3,4-b]піридил, імідазо[1,2-а]піримідиніл, 1,2,4-триазоло[4,3а]піридил, 1,2,4-триазоло[4,3-b]піридазиніл, [1,2,4]триазоло[1,2-а]піридазиніл, [1,2,3]триазоло[1,5-а]піримідиніл, [1,2,4]триазоло[1,5-с]піримідиніл, [1,2,4]триазоло[1,5-а]піридил, [1,2,4]триазоло[4,3а]піридил, піразоло[5,1-b]тіазоліл, піроло[2,1f][1,2,4]триазиніл, піроло[1,2-b]піридазиніл, піроло[2,3-d]піримідиніл, піроло[2,3-b]піридил, тієно[3,2-b]піримідиніл, тієно[2,3-b]піридил, тієно[2,3с]піридил, тієно[3,2-b]піридил, тієно[3,2-с]піридил, піридо[2,3-b]піразил, піридо[3,4-b]піразил, піридо[2,3-d]піримідиніл, піридо[3,2-d]піримідиніл, піридо[4,3-d]піримідиніл і т.і. Як азотвмісний ароматичний конденсований гетероцикл переважним є конденсований піридин, де піридинове кільце є конденсованим з одним або двома (переважно одним) згаданих вище 5- або 6-членних азотвмісних ароматичних моноциклічних гетероциклів або одним або двома (переважно одним) бензольними кільцями (коли конденсоване з бензольним кільцем, піридинове кільце має зв'язок), конденсований піримідин, де піримідинове кільце є конденсованим з одним або двома (переважно одним) згаданих вище 5 або 6-членних азотвмісних аро 13 матичних моноциклічних гетероциклів, або одним або двома (переважно одним) бензольними кільцями (коли конденсоване з бензольним кільцем, піримідинове кільце має зв'язок) і т.і. Як "неароматичний азотвмісний гетероцикл" можна згадати, наприклад, 3-8-членний (переважно 5- або 6-членний) азотвмісний насичений або ненасичений (переважно насичений) неароматичний гетероцикл (аліфатичний азотвмісний гетероцикл), такий як азетидин, піролідин, імідазолідин, тіазолідин, оксазолідин, піперидин, морфолін, тіоморфолін, піперазин і т.і., або азотвмісний неароматичний гетероцикл, де подвійні зв'язки згаданого вище азотвмісного ароматичного моноциклічного гетероциклу або азотвмісного ароматичного конденсованого гетероциклу є частково або повністю насиченими, такі як 1,2,3,4тетрагідрохінолін, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін і т.і. Як "азотвмісна моноциклічна гетероциклічна група, необов'язково, конденсована з бензольним кільцем або гетероциклом" серед згаданих вище переважною є 5- або 6-членна ароматична азотвмісна моноциклічна гетероциклічна група. Серед них, переважною є 6-членна ароматична азотвмісна гетероциклічна група, така як піридил (наприклад, 2-, 3- або 4-піридил і т.і.), піримідиніл (наприклад, 2-, 4- або 5-піримідиніл і т.і.), піридазиніл (наприклад, 3- або 4-піридазиніл і т.і.) і т.і., і піридил є особливо переважним. Як замісник "азотвмісна моноциклічна гетероциклічна група, необов'язково, конденсована з бензольним кільцем або гетероциклом" може мати, (1) атом галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому, атом йоду і т.і.), (2) нітро, (3) ціано, (4) гідрокси, (5) С1-6 алкокси (наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси, фторметокси і т.і.), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (6) С6-14 арилокси (наприклад, фенілокси, нафтилокси і т.і.), (7) С7-16 аралкілокси (наприклад, бензилокси, фенетилокси, дифенілметилокси, 1нафтилметилокси, 2-нафтилметилокси, 2,2дифенілетилокси, 3-фенілпропілокси, 4фенілбутилокси, 5-фенілпентилокси і т.і.), (8) меркапто, (9) С1-6 алкілтіо (наприклад, метилтіо, дифторметилтіо, трифторметилтіо, етилтіо, пропілтіо, ізопропілтіо, бутилтіо, 4,4,4-трифторбутилтіо, пентилтіо, гексилтіо і т.і.), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (10) С6-14 арилтіо (наприклад, фенілтіо, нафтилтіо і т.і.), (11) С7-16 аралкілтіо (наприклад, бензилтіо, фенетилтіо, дифеніл метилтіо, 1нафтилметилтіо, 2-нафтил метилтіо, 2,2дифенілетилтіо, 3-фенілпропілтіо, 4фенілбутилтіо, 5-фенілпентилтіо і т.і.), (12) аміно, (13) моно-С1-6 алкіламіно (наприклад, метиламіно, етиламіно і т.і.), (14) моно-С6-14 ариламіно (наприклад, феніламіно, 1-нафтиламіно, 2-нафтиламіно і т.і.), (15) моно-С7-16 аралкіламіно (наприклад, бензиламіно і т.і.), (16) ди-С1-6 алкіламіно (наприклад, диметиламіно, діетиламіно і т.і.), (17) ди-С6-14 ариламіно (наприклад, дифеніламіно і т.і.), (18) ди-С716 аралкіламіно (наприклад, дибензиламіно і т.і.), (19) форміл, (20) С1-6 алкіл-карбоніл (наприклад, 94424 14 ацетил, пропіоніл і т.і.), (21) С6-14 арил-карбоніл (наприклад, бензоїл, 1-нафтоїл, 2-нафтоїл і т.і.), (22) карбоксил, (23) С1-6 алкокси-карбоніл (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл і т.і.), (24) С6-14 арилокси-карбоніл (наприклад, феноксикарбоніл і т.і.), (25) карбамоїл, (26) тіокарбамоїл, (27) моноС1-6 алкіл-карбамоїл (наприклад, метилкарбамоїл, етилкарбамоїл і т.і.), (28) ди-С1-6 алкіл-карбамоїл (наприклад, диметилкарбамоїл, діетилкарбамоїл, етилметилкарбамоїл і т.і.), (29) С6-14 арилкарбамоїл (наприклад, фенілкарбамоїл, 1нафтилкарбамоїл, 2-нафтилкарбамоїл і т.і.), (30) С1-6 алкілсульфоніл (наприклад, метилсульфоніл, етилсульфоніл і т.і.), (31) С6-14 арилсульфоніл (наприклад, фенілсульфоніл, 1-нафтилсульфоніл, 2нафтилсульфоніл і т.і.), (32) С1-6 алкілсульфініл (наприклад, метилсульфініл, етилсульфініл і т.і.), (33) С6-14 арилсульфініл (наприклад, фенілсульфініл, 1-нафтилсульфініл, 2-нафтилсульфініл і т.і.), (34) форміламіно, (35) С1-6 алкіл-карбоніламіно (наприклад, ацетиламіно і т.і.), (36) С6-14 арилкарбоніламіно (наприклад, бензоїламіно, нафтоїламіно і т.і.), (37) С1-6 алкокси-карбоніламіно (наприклад, метоксикарбоніламіно, етоксикарбоніламіно, пропоксикарбоніламіно, бутоксикарбоніламіно і т.і.), (38) С1-6 алкілсульфоніламіно (наприклад, метилсульфоніламіно, етилсульфоніламіно і т.i.), (39) С6-14 арилсульфоніламіно (наприклад, фенілсульфоніламіно, 2нафтилсульфоніламіно, 1-нафтилсульфоніламіно і т.і.), (40) С1-6 алкіл-карбонілокси (наприклад, ацетокси, пропіонілокси і т.і.), (41) С6-14 арилкарбонілокси (наприклад, бензоїлокси, нафтилкарбонілокси і т.і.), (42) С1-6 алкокси-карбонілокси (наприклад, метоксикарбонілокси, етоксикарбонілокси, пропоксикарбонілокси, бутоксикарбонілокси і т.і.), (43) моно-С1-6 алкіл-карбамоїлокси (наприклад, метилкарбамоїлокси, етилкарбамоїлокси і т.і.), (44) ди-С1-6 алкіл-карбамоїлокси (наприклад, диметилкарбамоїлокси, діетилкарбамоїлокси і т.і.), (45) С6-14 арил-карбамоїлокси (наприклад, фенілкарбамоїлокси, нафтилкарбамоїлокси і т.і.), (46) 57-членний насичений циклічний аміно (наприклад, піролідин-1-іл, піперидино, піперазин-1-іл, морфоліно, тіоморфоліно, гексагідроазепін-1-іл і т.і.), що необов'язково містить, окрім одного атома азоту і атома вуглецю, 1-4 гетероатоми 1 або 2 видів, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, (47) 5-10-членна ароматична гетероциклічна група (наприклад, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3піридил, 4-піридил, 2-хіноліл, 3-хіноліл, 4-хіноліл, 5-хіноліл, 8-хіноліл, 1-ізохіноліл, 3-ізохіноліл, 4ізохіноліл, 5-ізохіноліл, 1-індоліл, 2-індоліл, 3індоліл, 2-бензотіазоліл, 2-бензо[b]тієніл, 3бензо[b]тієніл, 2-бензо[b]фураніл, 3бензо[b]фураніл і т.і.) що містить, окрім атома вуглецю, 1-4 гетероатоми 1 або 2 видів, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, (48) С1-3 алкілендіокси (наприклад, метилендіокси, етилендіокси і т.і.), (49) С3-7 циклоалкіл (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і т.і.), (50) С1-6 алкільна група (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нбутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 15 втор-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, ізогексил і т.і.), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (51) С2-6 алкенільна група (наприклад, аліл, ізопропеніл, ізобутеніл, 1-метилаліл, 2-пентеніл, 2-гексеніл і т.і.), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (52) С2-6 алкінільна група (наприклад, пропаргіл, 2-бутиніл, 3бутиніл, 3-пентиніл, 3-гексиніл і т.і.), (53) С1-6 алкільна група (наприклад, гідроксиметил, гідроксиетил і т.і.) заміщена 1-3 гідрокси і т.і. Замісник може бути присутній в придатному положенні і кількість замісників становить від 1 до 5, переважно 1-3. Як "С6-14 арильну групу" "необов'язково замі2 щеної С6-14 арильної групи" для R можна згадати, наприклад, феніл, 1-нафтил, 2-нафтил, 2біфеніліл, 3-біфеніліл, 4-біфеніліл, 2-антрил і т.і. Як замісник, що необов'язково має "С6-14 арильна група" можна згадати групи подібні до замісників, що необов'язково має "азотвмісна моноциклічна гетероциклічна група, необов'язково, конденсована з бензольним кільцем або гетероци1 клом" для згаданої вище R . Кількість замісників становить 1-5, переважно 1-3. Як "тієнільну групу" "необов'язково заміщеної 2 тієнільної групи" для R можна згадати 2- або 3тієніл. Як замісник, що необов'язково має "тієнільна група" можна згадати групи подібні до замісників, що необов'язково має "азотвмісна моноциклічна гетероциклічна група, необов'язково, конденсована з бензольним кільцем або гетероциклом" для 1 згаданої вище R . Кількість замісників становить 1-4, переважно 1-3. Як "піридильну групу" "необов'язково заміще2 ної піридильної групи" для R можна згадати 2-, 3або 4-піридил або біпіридил (наприклад, 2,3'біпіридин-5-іл). Як замісник, що необов'язково має "піридильна група" можна згадати групи подібні до замісників, що необов'язково має "азотвмісна моноциклічна гетероциклічна група, необов'язково, конденсована з бензольним кільцем або гетероци1 клом" для згаданої вище R . Кількість замісників становить 1-4, переважно 1-3. Як "нижчу алкільну групу" "необов'язково за3 4 міщеної нижчої алкільної групи" для R або R можна згадати наприклад, С1-4 алкільні групи, такі як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил і т.і. Як замісник, що необов'язково має "нижча алкільна група" можна згадати (1) атом галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому, атом йоду і т.і.), (2) нітро, (3) ціано, (4) гідрокси, (5) С1-6 алкокси (наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси, фторметокси і т.і.), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (6) С6-14 арилокси (наприклад, фенілокси, нафтилокси і т.і.), (7) С7-16 аралкілокси (наприклад, бензилокси, фенетилокси, ди 94424 16 фенілметилокси, 1-нафтилметилокси, 2нафтилметилокси, 2,2-дифенілетилокси, 3фенілпропілокси, 4-фенілбутилокси, 5фенілпентилокси і т.і.), (8) меркапто, (9) С1-6 алкілтіо (наприклад, метилтіо, дифторметилтіо, трифторметилтіо, етилтіо, пропілтіо, ізопропілтіо, бутилтіо, 4,4,4-трифторбутилтіо, пентилтіо, гексилтіо і т.і.), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (10) С6-14 арилтіо (наприклад, фенілтіо, нафтилтіо і т.і.), (11) С716 аралкілтіо (наприклад, бензилтіо, фенетилтіо, дифенілметилтіо, 1-нафтилметилтіо, 2нафтилметилтіо, 2,2-дифенілетилтіо, 3фенілпропілтіо, 4-фенілбутилтіо, 5-фенілпентилтіо і т.і.) (12) аміно, (13) моно-С1-6 алкіламіно (наприклад, метиламіно, етиламіно і т.і.), (14) моно-С6-14 ариламіно (наприклад, феніламіно, 1нафтиламіно, 2-нафтиламіно і т.і.), (15) моно-С7-16 аралкіламіно (наприклад, бензиламіно і т.і.), (16) ди-С1-6 алкіламіно (наприклад, диметиламіно, діетиламіно і т.і.), (17) ди-С6-14 ариламіно (наприклад, дифеніламіно і т.і.), (18) ди-С7-16 аралкіламіно (наприклад, дибензиламіно і т.і.), (19) форміл, (20) С16 алкіл-карбоніл (наприклад, ацетил, пропіоніл і т.і.), (21) С6-14 арил-карбоніл (наприклад, бензоїл, 1-нафтоїл, 2-нафтоїл і т.і.), (22) карбоксил, (23) С16 алкокси-карбоніл (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, третбутоксикарбоніл і т.і.), (24) С6-14 арилокси-карбоніл (наприклад, феноксикарбоніл і т.і.), (25) карбамоїл, (26) тіокарбамоїл, (27) моно-С1-6 алкіл-карбамоїл (наприклад, метилкарбамоїл, етилкарбамоїл і т.і.), (28) ди-С1-6 алкіл-карбамоїл (наприклад, диметилкарбамоїл, діетилкарбамоїл, етилметилкарбамоїл і т.і.), (29) С6-14 арил-карбамоїл (наприклад, фенілкарбамоїл, 1-нафтилкарбамоїл, 2нафтилкарбамоїл і т.і.), (30) С1-6 алкілсульфоніл (наприклад, метилсульфоніл, етилсульфоніл і т.і.), (31) С6-14 арилсульфоніл (наприклад, фенілсульфоніл, 1-нафтилсульфоніл, 2-нафтилсульфоніл і т.і.), (32) С1-6 алкілсульфініл (наприклад, метилсульфініл, етилсульфініл і т.і.), (33) С6-14 арилсульфініл (наприклад, фенілсульфініл, 1нафтилсульфініл, 2-нафтилсульфініл і т.і.), (34) форміламіно, (35) С1-6 алкіл-карбоніламіно (наприклад, ацетиламіно і т.і.), (36) С6-14 арилкарбоніламіно (наприклад, бензоїламіно, нафтоїламіно і т.і.), (37) С1-6 алкокси-карбоніламіно (наприклад, метоксикарбоніламіно, етоксикарбоніламіно, пропоксикарбоніламіно, бутоксикарбоніламіно і т.і.), (38) С1-6 алкілсульфоніламіно (наприклад, метилсульфоніламіно, етилсульфоніламіно і т.і.), (39) С6-14 арилсульфоніламіно (наприклад, фенілсульфоніламіно, 2нафтилсульфоніламіно, 1-нафтилсульфоніламіно і т.і.), (40) С1-6 алкіл-карбонілокси (наприклад, ацетокси, пропіонілокси і т.і.), (41) С6-14 арилкарбонілокси (наприклад, бензоїлокси, нафтилкарбонілокси і т.і.), (42) С1-6 алкокси-карбонілокси (наприклад, метоксикарбонілокси, етоксикарбонілокси, пропоксикарбонілокси, бутоксикарбонілокси і т.і.), (43) моно-С1-6 алкіл-карбамоїлокси (наприклад, метилкарбамоїлокси, етилкарбамоїлокси і т.і.), (44) ди-С1-6 алкіл-карбамоїлокси (наприклад, диметилкарбамоїлокси, діетилкарбамоїлокси і т.і.), 17 (45) С6-14 арил-карбамоїлокси (наприклад, фенілкарбамоїлокси, нафтилкарбамоїлокси і т.і.), (46) 57-членний насичений циклічний аміно, що необов'язково містить, окрім одного атома азоту і атома вуглецю, 1-4 гетероатоми 1 або 2 видів, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню (наприклад, піролідин-1-іл, піперидино, піперазин1-іл, морфоліно, тіоморфоліно, гексагідроазепін-1іл і т.і.), (47) 5-10-членна ароматична гетероциклічна група, що містить, окрім атома вуглецю, 1-4 гетероатоми 1 або 2 видів, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню (наприклад, 2тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 2хіноліл, 3-хіноліл, 4-хіноліл, 5-хіноліл, 8-хіноліл, 1ізохіноліл, 3-ізохіноліл, 4-ізохіноліл, 5-ізохіноліл, 1індоліл, 2-індоліл, 3-індоліл, 2-бензотіазоліл, 2бензо[b]тієніл, 3-бензо[b]тієніл, 2-бензо[b]фураніл, 3-бензо[b]фураніл і т.і.), (48) С1-3 алкілендіокси (наприклад, метилендіокси, етилендіокси і т.і.), і (49) С3-7 циклоалкіл (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і т.і.) і т.і. Кількість замісників становить 1-3. 3 4 Як "ацильна група" для R або R можна згадати ацильну групу, що має 1-20 атомів вуглецю, яка є похідною органічної карбонової кислоти. Наприклад, можуть бути використані С1-7 алканоїльні групи (наприклад, форміл; С1-6 алкіл-карбоніл, такий як ацетил, пропіоніл, бутирил, ізобутирил, пентаноїл, гексаноїл, гептаноїл і т.і.; і т.і.), С6-14 арилкарбонільні групи (наприклад, бензоїл, нафталінкарбоніл і т.і.), С1-6 алкокси-карбонільні групи (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, вторбутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл і т.і.), С6-14 арилокси-карбонільні групи (наприклад, феноксикарбонільна група), С7-19 аралкіл-карбонільні групи (наприклад, феніл-С1-4 алкілкарбоніл, такий як бензилкарбоніл, фенетилкарбоніл, фенілпропілкарбоніл і т.і., нафтил-С1-4 алкілкарбоніл, такий як бензгідрилкарбоніл, нафтилетилкарбоніл і т.і., і т.і.), С7-19 аралкілокси-карбонільні групи (наприклад, феніл-С1-4 алкілоксикарбоніл, такий як бензилоксикарбоніл і т.і., і т.і.), 5-або 6-членна гетероцикл-карбонільна група або їх конденсовані гетероцикл-карбонільні групи (наприклад, піролілкарбоніл, такий як 2- або 3-піролілкарбоніл і т.і.; піразолілкарбоніл, такий як 3-, 4- або 5піразолілкарбоніл і т.і.; імідазолілкарбоніл, такий як 2-, 4- або 5-імідазолілкарбоніл і т.і.; триазолілкарбоніл, такий як 1,2,3-триазол-4-ілкарбоніл, 1,2,4-триазол-3-ілкарбоніл і т.і.; тетразолілкарбоніл, такий як 1Н- або 2Н-тетразол-5-ілкарбоніл і т.і.; фурилкарбоніл, такий як 2- або 3фурилкарбоніл і т.і.; тієнілкарбоніл, такий як 2- або 3-тієнілкарбоніл і т.і.; оксазолілкарбоніл, такий як 2-, 4- або 5-оксазолілкарбоніл і т.і.; ізоксазолілкарбоніл, такий як 3-, 4- або 5-ізоксазолілкарбоніл і т.і.; оксадіазолілкарбоніл, такий як 1,2,3оксадіазол-4- або 5-ілкарбоніл, 1,2,4-оксадіазол-3або 5-ілкарбоніл, 1,2,5-оксадіазол-3- або 4ілкарбоніл, 1,3,4-оксадіазол-2-ілкарбоніл і т.і.; тіазолілкарбоніл, такий як 2-, 4або 5тіазолілкарбоніл і т.і.; ізотіазолілкарбоніл, такий як 94424 18 3-, 4- або 5-ізотіазолілкарбоніл і т.і.; тіадіазолілкарбоніл, такий як 1,2,3-тіадіазол-4- або 5-ілкарбоніл, 1,2,4-тіадіазол-3- або 5-ілкарбоніл, 1,2,5-тіадіазол3- або 4-ілкарбоніл, 1,3,4-тіадіазол-2-ілкарбоніл і т.і.; піролідинілкарбоніл, такий як 2- або 3піролідинілкарбоніл і т.і.; піридилкарбоніл, такий як 2-, 3- або 4-піридилкарбоніл і т.і.; піридилкарбоніл, де атом азоту є окислений, такий як 2-, 3- або 4піридил-N-оксидокарбоніл і т.і.; піридазинілкарбоніл, такий як 3- або 4-піридазинілкарбоніл і т.і.; піридазинілкарбоніл де один або обидва атоми азоту є окисленими, такий як 3-, 4-, 5- або 6піридазиніл-N-оксидокарбоніл і т.і.; піримідинілкарбоніл, такий як 2-, 4- або 5-піримідинілкарбоніл і т.і.; піримідинілкарбоніл де один або обидва атоми азоту є окисленими, такий як 2-, 4-, 5- або 6піримідиніл-N-оксидокарбоніл і т.і.; піразинілкарбоніл; піперидинілкарбоніл, такий як 2-, 3- або 4піперидинілкарбоніл і т.і.; піперазинілкарбоніл; індолілкарбоніл, такий як 3H-індол-2- або 3ілкарбоніл і т.і.; піранілкарбоніл, такий як 2-, 3- або 4-піранілкарбоніл і т.і.; тіопіранілкарбоніл, такий як 2-, 3- або 4-тіопіранілкарбоніл і т.і.; хінолілкарбоніл, такий як 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хінолілкарбоніл і т.і.; ізохінолілкарбоніл; піридо[2,3d]піримідинілкарбоніл (наприклад, піридо[2,3о!]піримідин-2-ілкарбоніл); нафтиридинілкарбоніл (наприклад, 1,5-нафтиридин-2- або 3-ілкарбоніл), такий як 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- або 2,7нафтиридинілкарбоніл і т.і.; тієно[2,3d]піридилкарбоніл (наприклад, тієно[2,3-d]піридин3-ілкарбоніл); піразинохінолілкарбоніл (наприклад, піразино[2,3-b]хінолін-2-ілкарбоніл); 5- або 6членна гетероцикл-карбонільна група (наприклад, хроменілкарбоніл (наприклад, 2Н-хромен-2- або 3ілкарбоніл і т.і.) і т.і.) що містить 1-4 гетероатоми, такі як атом азоту (необов'язково окислений), атом кисню, атом сірки (необов'язково моно або диокислений) і т.і.), 5- або 6-членна гетероциклацетильна група (наприклад, 5- або 6-членна гетероцикл-ацетильна група, що містить 1-4 гетероатоми, такі як атом азоту (необов'язково окислений), атом кисню, атом сірки (необов'язково моно або диокислений) і т.і.), такий як 2-піролілацетил, 3-імідазолілацетил, 5-ізоксазолілацетил і т.і., і т.і. Що стосується замісника ацильної групи, наприклад, коли згаданою вище ацильною групою є алканоїльна група або алкокси-карбонільна група, ацильна група є, необов'язково, заміщеною 1-3 алкілтіогрупами (наприклад, С1-4 алкілтіо, такий як метилтіо, етилтіо, н-пропілтіо, ізопропілтіо і т.і., і т.і.), галоген (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), алкоксигрупами (наприклад, С1-6 алкокси, такий як метокси, етокси, н-пропокси, трет-бутокси, нгексилокси і т.і., і т.і.), нітрогрупа, алкоксикарбонільні групи (наприклад, С1-6 алкоксикарбоніл, такий як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н-пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, нбутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, вторбутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл і т.і., і т.і.), алкіламіногрупа (наприклад, моно- або ди-С1-6 алкіламіно, такий як метиламіно, етиламіно, нпропіламіно, н-бутиламіно, трет-бутиламіно, нпентиламіно, н-гексиламіно, диметиламіно, діетиламіно, метилетиламіно, ди-(н-пропіл)аміно, ди-(н 19 бутил)аміно і т.i., і т.і.), алкоксиіміногрупи (наприклад, С1-6 алкоксиіміно, такі як метоксиіміно, етоксиіміно, н-пропоксиіміно, трет-бутоксиіміно, нгексилокси-іміно і т.і., і т.і.) або гідроксиіміно. Коли згаданою вище ацильною групою є арилкарбонільна група, арилокси-карбонільна група, аралкіл-карбонільна група, аралкілоксикарбонільна група, 5- або 6-членна гетероцикл-карбонільна група або 5- або 6-членна гетероцикл-ацетильна група, вона, необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) алкільними групами (наприклад, С1-6 алкіл, такий як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нбутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пeнтил, втор-пeнтил, ізопeнтил, нeопeнтил, н-гeксил, ізогeксил і т.і., С3-6 циклоалкіл, такий як циклогексил і т.і., і т.і.), алкенільними групами (наприклад, С2-6 алкеніл, такий як аліл, ізопропеніл, ізобутеніл, 1-метилаліл, 2-пентеніл, 2-гексеніл і т.і., і т.і.), алкінільними групами (наприклад, С2-6 алкініл, такий як пропаргіл, 2-бутиніл, 3-бутиніл, 3-пентиніл, 3гексиніл і т.і., і т.і.), алкоксигрупами (наприклад, С16 алкокси, такий як метокси, етокси, н-пропокси, трет-бутокси, н-гексилокси і т.і., і т.і.), ацильними групами [наприклад, С1-7 алканоїл, такий як форміл, ацетил, пропіоніл, бутирил, ізобутирил, пентаноїл, гексаноїл, гептаноїл і т.і.; С6-14 арил-карбоніл, такий як бензоїл, нафталінкарбоніл і т.і.; С1-6 алкокси-карбоніл, такий як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, вторбутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл і т.і.; С6-14 арилокси-карбоніл, такий як феноксикарбоніл і т.і.; С7-19 аралкіл-карбоніл, такий як феніл-С1-4 алкілкарбоніл (наприклад, бензилкарбоніл, фенетилкарбоніл, фенілпропілкарбоніл і т.і.) і т.і.; С7-19 аралкілокси-карбоніл, такий як феніл-С1-4 алкілоксикарбоніл (наприклад, бензилоксикарбоніл і т.і.) і т.і., і т.і.], нітро, аміно, гідрокси, ціано, сульфамоїл, меркапто, галоген (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), або алкілтіогрупами (С1-4 алкілтіо, такий як метилтіо, етилтіо, н-пропілтіо, ізобутилтіо і т.і., і т.і.). 3 4 Як "атом галогену" для R або R можна згадати фтор, хлор, бром і йод. 5 Як "алкільну групу" для R можна згадати, наприклад, С1-6 алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, третбутил, пентил, гексил і т.і.) і т.і. 1 Як R переважною є "азотвмісна моноциклічна гетероциклічна група, необов'язково, конденсована з бензольним кільцем або гетероциклом" (наприклад, 5-6-членні ароматичні азотвмісні моноциклічні гетероциклічні групи, такі як тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл і т.і., і т.і.), необов'язково, заміщена 1-3 замісниками, що вибирають з (і) галоген (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (іі) гідрокси, (ііі) ціано, (iv) С1-6 алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) галогенами (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (v) С1-6 алкокси (наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 94424 20 (переважно 1-3) галогенами (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (vi) аміногрупа, необов'язково, заміщена С1-6 алкілом (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил і т.і.), (vii) оксо і (viii) С1-6 алкокси-карбоніл (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, третбутоксикарбоніл і т.і.). 1 Як R особливо переважною є "азотвмісна моноциклічна гетероциклічна група, необов'язково, конденсована з бензольним кільцем або гетероциклом" (наприклад, 5-6-членна ароматична азотвмісна моноциклічна гетероциклічна група, така як тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл і т.і., і т.і.), яка є, необов'язково, заміщеною 1-3 замісниками, що вибирають з (і) галоген (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (іі) гідрокси, (ііі) ціано, (iv) С1-6 алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) галогенами (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (v) С1-6 алкокси (наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) галогенами (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (vi) аміногрупа, необов'язково, заміщена С1-6 алкілом (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил і т.і.) і (vii) оксо. 1 Як R особливо переважною є 6-членна азотвмісна ароматична гетероциклічна група (наприклад, піридильні групи (наприклад, 2-, 3- або 4піридил і т.і.), піримідинільні групи (наприклад, 2-, 4- або 5-піримідиніл і т.і.), піридазинільні групи (наприклад, 3- або 4-піридазиніл і т.і.) і т.і.), необов'язково, заміщені 1-3 замісниками, що вибирають з (і) галоген (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (іі) гідрокси, (ііі) ціано, (iv) С1-6 алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, вторбутил, трет-бутил, пентил, гексил і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) галогенами (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (v) С1-6 алкокси (наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) галогенами (наприклад, фтор, хлор, бром, йод) і (vi) аміногрупа, необов'язково, заміщена С1-6 алкілом (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил і т.і.), і особливо переважною є піридильна група, необов'язково, заміщена 1-3 замісниками, що вибирають з (і) С1-6 алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) галогенами (наприклад, фтор, хлор, бром, йод) і (іі) С1-6 алкокси (наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) галогенами (наприклад, фтор, хлор, бром, йод). 2 Як R переважною є [1] С6-14 арильна група (наприклад, фенільна група), необов'язково, замі 21 щена 1-5 (переважно 1-3) замісниками, що вибирають з (і) атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (іі) ціано, (ііі) С1-6 алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) галогенами (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (iv) С16 алкокси (наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) галогенами (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (ν) ацетил, (vi) C3-7 циклоалкіл (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і т.і.), (vii) С1-6 алкілсульфоніл (наприклад, метилсульфоніл, етилсульфоніл і т.і.), (viii) С1-6 алкільна група заміщена 1-3 гідрокси (наприклад, гідроксиметил, гідроксиетил і т.і.), (іх) С1-6 алкілтіо (наприклад, метилтіо, етилтіо, пропілтіо, ізопропілтіо, бутилтіо, ізобутилтіо, втор-бутилтіо, пентилтіо, гексилтіо і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) атомами галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод) і (х) С1-6 алкілсульфініл (наприклад, метилсульфініл, етилсульфініл і т.і.), [2] тієнільна група, необов'язково, заміщена 13 замісниками, що вибирають з (і) атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (іі) ціано, (ііі) С1-6 алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) галогенами (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (iv) С1-6 алкокси (наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) галогенами (наприклад, фтор, хлор, бром, йод) і (ν) ацетил, або [3] піридильна група, необов'язково, заміщена 1-4 замісниками, що вибирають з (і) атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (іі) ціано, (ііі) нижчий (особливо С1-6) алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, вторбутил, трет-бутил, пентил, гексил і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) галогенами (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (iv) С1-6 алкокси (наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) галогенами (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (ν) ацил (наприклад, ацетил), (vi) нітро і (vii) аміно. 2 Серед них, як R переважною є [1] С6-14 арильна група (наприклад, фенільна група), необов'язково, заміщена 1-5 (переважно 1-3) замісниками, що вибирають з (і) атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (іі) ціано, (ііі) С1-6 алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) галогенами (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (iv) С1-6 алкокси (наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, вторбутокси, пентилокси, гексилокси і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) галогенами (наприклад, фтор, хлор, бром, йод) і (ν) ацетил, 94424 22 [2] тієнільна група, необов'язково, заміщена 13 замісниками, що вибирають з (і) атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (іі) ціано, (ііі) С1-6 алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) галогенами (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (iv) С1-6 алкокси (наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) галогенами (наприклад, фтор, хлор, бром, йод) і (ν) ацетил, або [3] піридильна група, необов'язково, заміщена 1-4 замісниками, що вибирають з (і) атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (іі) ціано, (ііі) нижча (особливо С1-6) алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, вторбутил, трет-бутил, пентил, гексил і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) галогенами (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (iv) С1-6 алкокси (наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) галоген (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (ν) ацил (наприклад, ацетил), (vi) нітро і (vii) аміно. Особливо переважною ε [1] фенільна група, необов'язково, заміщена 1-5 (переважно 1-3) замісниками, що вибирають з (і) атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод) і (іі) С1-6 алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) галогенами (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), [2] тієнільна група, необов'язково, заміщена 13 замісниками, що вибирають з (і) атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод) і (іі) С1-6 алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) галоген (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), або [3] піридильна група, необов'язково, заміщена 1-4 замісниками, що вибирають з (і) атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод) і (іі) нижчий (особливо С1-6) алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) галогенами (наприклад, фтор, хлор, бром, йод). Серед згаданих вище, переважним втіленням 2 R є [1] фенільна група, необов'язково, заміщена 1-5 замісниками, що вибирають з (і) атом галогену і (іі) С1-6 алкіл, необов'язково, заміщений 1-5 атомами галогену, [2] піридильна група, необов'язково, заміщена 1-4 замісниками, що вибирають з нижчого (С1-6) алкілу, атома галогену, алкокси (С1-6 алкокси), ціано, ацил (наприклад, ацетил), нітро і аміно, і т.і. 2 Як R особливо переважними є фенільна група, 2-фторфенільна група, 2-метилфенільна група, 2-фторпіридин-3-ільна група, 3-фторпіридин-4ільна група, 2-хлорпіридин-3-ільна група, 6хлорпіридин-3-ільна група, 4-метилпіридин-3-ільна група, 2-метилпіридин-3-ільна група, 3 23 метилпіридин-2-ільна група, 2трифторметилпіридин-3-ільна група і 6'-хлор-2,3'біпіридин-5-ільна група. 3 4 Переважно R і R є кожен атом водню, або 3 4 один з R і R є атом водню і інший є С1-6 алкільна група (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізобутил і т.і.), С1-6 алкіл-карбонільна група (наприклад, ацетил, пропіоніл, бутирил, ізобутирил, пентаноїл, гексаноїл, гептаноїл і т.і.), атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), ціаногрупа або нітро3 група. Особливо переважною є сполука, де і R і 4 R є атомами водню. 5 Як R , переважним є метил або етил, і особливо переважним є метил. Згадані вище переважні втілення замісників 1 5 для R -R можуть необов'язково об'єднуватись утворюючи переважне втілення сполуки (І). Серед сполук (І) переважною є сполука, де 1 R є 5-6-членна ароматична азотвмісна моноциклічна гетероциклічна група (наприклад, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл і т.і.) або імідазо[1,2а]піримідинільна група, яка є, необов'язково, заміщеною 1-3 замісниками, що вибирають з (і) галоген (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (іі) гідрокси, (ііі) ціано, (iv) С1-6 алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, вторбутил, трет-бутил, пентил, гексил і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) галогенами (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (v) С1-6 алкокси (наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) галогенами (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (vi) аміногрупа, необов'язково, заміщена С1-6 алкілом (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трeт-бутил, пентил, гексил і т.і.) і (vii) С1-6 алкоксикарбоніл (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл і т.і.); 2 R є [1] С6-14 арильна група (наприклад, фенільна група), необов'язково, заміщена 1-5 (переважно 1-3) замісниками, що вибирають з (і) атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (іі) ціано, (ііі) С1-6 алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, третбутил, пентил, гексил і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) галогенами (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (iv) С1-6 алкокси (наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) галогенами (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (ν) ацетил, (vi) C3-7 циклоалкіл (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і т.і.), (vii) С1-6 алкілсульфоніл (наприклад, метилсульфоніл, етилсульфоніл і т.і.), (viii) С1-6 алкільна група заміщена 13 гідрокси (наприклад, гідроксиметил, гідроксиетил і т.i.), (іх) С1-6 алкілтіо (наприклад, метилтіо, етилтіо, пропілтіо, ізопропілтіо, бутилтіо, ізобутилтіо, втор-бутилтіо, пентилтіо, гексилтіо і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) атомами галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод) і (х) 94424 24 С1-6 алкілсульфініл (наприклад, метилсульфініл, етилсульфініл і т.і.), [2] тієнільна група, необов'язково, заміщена 13 замісниками, що вибирають з (і) атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (іі) ціано, (ііі) С1-6 алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) галогенами (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (iv) С1-6 алкокси (наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) галогенами (наприклад, фтор, хлор, бром, йод) і (ν) ацетил, [3] піридильна група, необов'язково, заміщена 1-4 замісниками, що вибирають з (і) атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (іі) ціано, (ііі) нижчий (особливо С1-6) алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, вторбутил, трет-бутил, пентил, гексил і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) галогенами (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (iv) С1-6 алкокси (наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) галогенами (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (ν) ацил (наприклад, ацетил), (vi) нітро і (vii) аміно, або [4] біпіридильна група, необов'язково, заміщена 1-3 атомами галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод); 3 4 3 4 R і R є кожен атом водню, або один з R і R є атом водню і інший є С1-6 алкільна група (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізобутил і т.і.), С1-6 алкіл-карбонільна група (наприклад, ацетил, пропіоніл, бутирил, ізобутирил, пентаноїл, гексаноїл, гептаноїл і т.і.), атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), ціаногрупа або нітрогрупа; 5 R є метил або етил, особливо переважною є сполука, де, наприклад 1 R є піридильна група, необов'язково, заміщена 1-3 замісниками, що вибирають з (і) С1-6 алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) галогенами (наприклад, фтор, хлор, бром, йод) і (іі) С1-6 алкокси (наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, вторбутокси, пентилокси, гексилокси і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) галогенами (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), 2 R є [1] фенільна група, необов'язково, заміщена 1-5 (переважно 1-3) замісниками, що вибирають з (і) атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод) і (іі) С1-6 алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) галогенами (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), [2] тієнільна група, необов'язково, заміщена 13 замісниками, що вибирають з (і) атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод) і (іі) С1-6 алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, 25 ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) галогенами (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), або [3] піридильна група, необов'язково, заміщена 1-4 замісниками, що вибирають з (і) атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод) і (іі) нижчий (особливо С1-6) алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил і т.і.), необов'язково, заміщений 1-5 (переважно 1-3) галогенами (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), 3 4 5 R і R є кожен атом водню, і R є метил. Як сполука (І) особливо переважною є Nметил-1-[5-феніл-1-(піридин-3-ілсульфоніл)-1Нпірол-3-іл]метанамін, 1-[5-(2-фторфеніл)-1(піридин-3-ілсульфоніл)-1Н-пірол-3-іл]-Nметилметанамін, N-метил-1-[4-метил-1-(піридин-3ілсульфоніл)-5-феніл-1Н-пірол-3-іл]метанамін, Nметил-1-[1-(піридин-3-ілсульфоніл)-5-(3-тієніл)-1Нпірол-3-іл]метанамін, N-метил-1-[5-(2-метилфеніл)1-(піридин-3-ілсульфоніл)-1Н-пірол-3-іл]метанамін, 1-[5-(2,4-дифторфеніл)-1-(піридин-3-ілсульфоніл)1Н-пірол-3-іл]-N-метилметанамін, 1-{5-(2фторфеніл)-1-[(6-метилпіридин-3-іл)сульфоніл]1H-пірол-3-іл}-N-метилметанамін, 1-[4-фтор-5феніл-1-(піридин-3-ілсульфоніл)-1H-пірол-3-іл]-Nметилметанамін, N-метил-1-[5-(4-метил-3-тієніл)-1(піридин-3-ілсульфоніл)-1Н-пірол-3-іл]метанамін, 1-[5-(2-фторпіридин-3-іл)-1-(піридин-3ілсульфоніл)-1H-пірол-3-іл]-N-метилметанамін або її сіль. Як сіль сполуки (І) можна згадати сіль металу, сіль амонію, солі з органічними основами, солі з неорганічними основами, солі з органічними кислотами, солі з основними або кислими амінокислотами і т.і. Переважними прикладами солі металу є солі лужних металів, такі як сіль натрію, сіль калію і т.і.; солі лужноземельних металів, такі як сіль кальцію, сіль магнію, сіль барію і т.і.; сіль алюмінію і т.і. Переважними прикладами солі з органічною основою є сіль з триметиламіном, триетиламіном, піридином, піколіном, 2,6-лутидином, етаноламіном, діетаноламіном, триетаноламіном, циклогексиламіном, дициклогексиламіном, Ν,Ν'дибензилетилендіаміном і т.і. Переважними прикладами солі з неорганічною кислотою є сіль з хлорводневою кислотою, бромводневою кислотою, азотною кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою і т.і. Переважними прикладами солі з органічною кислотою є сіль з мурашиною кисло 94424 26 тою, оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, фталевою кислотою, фумаровою кислотою, щавлевою кислотою, винною кислотою, малеїновою кислотою, лимонною кислотою, бурштиновою кислотою, яблучною кислотою, метансульфоновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, птолуолсульфоновою кислотою і т.і. Переважними прикладами солі з основною амінокислотою є сіль з аргініном, лізином, орнітином і т.і. Переважними прикладами солі з кислою амінокислотою є сіль з аспарагіновою кислотою, глютаміновою кислотою і т.і. Серед них, переважними є фармацевтично прийнятні солі. Наприклад, коли сполука містить кислотну групу можна згадати неорганічні солі, такі як сіль лужного металу (наприклад, сіль натрію, сіль калію і т.і.), сіль лужноземельного металу (наприклад, сіль кальцію, сіль магнію, сіль барію і т.і.) і т.і., сіль амонію і т.і.; і коли сполука містить основну функціональну групу можна згадати, наприклад, солі з органічними кислотами, такими як хлорводнева кислота, бромводнева кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота і т.і., або солі з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, фталева кислота, фумарова кислота, щавлева кислота, винна кислота, малеїнова кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота, метансульфона кислота, п-толуолсульфона кислота і т.і. Сполуку (І) можна одержати, наприклад, згідно із методиками описаними японській заявці JP 2005-044740, Eun J. Org. Chem., p. 2283 (2001), J. Med. Chem., vol. 43, p. 1886 (2000), J. Pharm. Pharmacol., vol. 46, p. 740 (1994), WO92/04025, J. Heterocvcl. Chem., vol. 25, p. 635 (1988), J. Med. Chem. vol. 14, p. 328 (1971), J. Med. Chem., vol. 35, p. 4195 (1992) або Tetrahedron Lett., vol. 26, p. 4047 (1985), або аналогічним способом. Далі пояснюються способи одержання сполуки (І) представленого винаходу. Сполуки (II)-(XXIV) у формулі можуть утворювати солі і як такі солі можна згадати, наприклад, солі подібні солям сполуки (І). В той час як сполуки одержані на відповідних стадіях можуть бути використані для наступної реакції у формі реакційної суміші або неочищеного продукту, вони також можуть бути легко виділені і очищені з реакційної суміші використовуючи відомі способи розділення і очищення, такі як перекристалізація, перегонка, хроматографія і т.і. 27 2 94424 3 4 Сполуку (II), де R , R і R є такими як визна6 чено вище, і R є С1-4 алкільна група, така як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил і т.і. можна одержати згідно з методикою відомою per se, такою як спосіб описаний в Chem. Pharm. Bull., vol. 49, p. 1406 (2001), Tetrahedron Letters, vol. 35, p. 5989 (1994) і т.і. або аналогічним способом. При реакції сполуки (II) із сполукою представленою формулою (ІІІа): 11 1 де R є таким як визначено для R , або захисна група описана в Protective Groups in Organic rd Synthesis, 3 Ed. Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, pp. 615-617, Wiley-Interscience (1999) (наприклад, феніл, 4-метилфеніл і т.і.), можна одержати сполуку (IV) (кожен символ у формулі є таким як визначено вище). Цю реакцію переважно проводять використовуючи розчинник інертний до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки він не впливає на протікання реакції і ним переважно є вуглеводні, такі як бензол, толуол і т.і. і етери, такі як тетрагідрофуран і т.і., аміди, такі як Ν,Νдиметилформамід, Ν,Ν-диметилацетамід і т.і., і т.і. або змішані розчинники і т.і. Застосування основи є корисним для реакції. Як основу можна згадати, наприклад, неорганічні основи, такі як гідрид натрію, гідроксид натрію, гідроксид калію і т.і., основні солі, такі як карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію, гідрокарбонат натрію і т.і., основи металів, такі як етоксид калію, трет-бутоксид калію, метоксид натрію, еток 28 сид натрію і т.і., ароматичні аміни, такі як піридин, лютидин і т.і., третинні аміни, такі як триетиламін, трипропіламін, трибутиламін, циклогексилдиметиламін, 4-диметиламінопіридин, Ν,Ν-диметиланілін, N-метилпіперидин, N-метилпіролідин, Nметилморфолін і т.і., і т.і. кількість використовуваної основи становить приблизно 1 - приблизно 10 моль, переважно приблизно 1 - приблизно 5 моль, на 1 моль сполуки (II). Реакцію також можна проводити в присутності краунетеру. Як краунетер можна згадати, наприклад, 15-краун-5-етер, 18-краун-6-етер і т.і. Кількість використовуваного краунетеру становить приблизно 1 - приблизно 10 моль, переважно приблизно 1 - приблизно 5 моль, на 1 моль сполуки (II). Не дивлячись на те що час реакції змінюється в залежності від використовуваних реагентів і розчинника, він загалом становить приблизно 30 хв приблизно 24 г, переважно приблизно 30 хв - приблизно 8 г. Температура реакції загалом становить приблизно 0°С - приблизно 100°С, переважно приблизно 10°С - приблизно 50°С. Сполуку (V) (кожен символ у формулі є таким як визначено вище) можна одержати згідно з методикою відомою per se, наприклад, способами описаними в Tetrahedron Letters, vol. 13, p. 5337 (1972), Heterocycles, vol. 7, p. 77 (1977), Chem. Pharm. Bull., vol. 27, p. 2857 (1979), J. Org. Chem., vol. 62, p. 2649 (1997) і т.і., або аналогічним способом. Сполуку (VI) (кожен символ у формулі є таким як визначено вище) можна одержати при реакції сполуки (V) з N-бромсукцинімід (NBS). Переважно використовують приблизно один еквівалент N-бромсукциніміду (NBS) стосовно 29 сполуки (V) і реакцію переважно проводять в інертній атмосфері, такі як азот, аргон і т.і. Цю реакцію переважно проводять використовуючи розчинник інертний до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки він не впливає на протікання реакції, переважними розчинниками є етери (наприклад, тетрагідрофуран, діетиловий етер і т.і.), аміди (наприклад, Ν,Νдиметилформамід, Ν,Ν-диметилацетамід і т.і.) і т.і., змішані розчинники і т.і. Не дивлячись на те що час реакції змінюється в залежності від використовуваних реагентів і розчинника, він загалом становить приблизно 30 хв приблизно 24 г, переважно приблизно 5-12 г. Температура реакції загалом становить приблизно -78°С - приблизно 25°С, переважно приблизно -78°С - приблизно 0°С. Додавання основи іноді сприятливо впливає на реакцію. Основа спеціально не обмежується доки вона не впливає на протікання реакції, так можна згадати органічну основу, таку як піридин, піколін, лютидин і т.і., і т.і. Кількість використовуваної органічної основи становить приблизно 0,001 - приблизно 10 еквівалентів, переважно приблизно 0,001 - приблизно 0,1 еквівалент, на 1 моль сполуки (V). Сполуку (VII) (кожен символ у формулі є таким як визначено вище) можна одержати зсполуки (VI) згідно із способом подібним способу для одержання сполуки (IV) з сполуки (II). Сполуку (IV) (кожен символ у формулі є таким як визначено вище) також можна одержати при реакції сполуки (VII) із сполукою представленої формулою (VIlla): або формулою (Vlllb): 94424 30 Сполуку (IX) (кожен символ у формулі є таким як визначено вище) можна одержати відновленням сполуки (IV) відновлюючим агентом, таким як літійалюмогідрид, діізобутилалюмогідрид, боргідрид натрію, боргідрид кальцію і т.і. Як відновлюючий агент, особливо переважним є діізобутилалюмогідрид. Кількість використовуваного відновлюючого агенту становить приблизно 0,75 приблизно 10 еквівалентів, переважно приблизно 1 - приблизно 5 еквівалентів, на 1 моль сполуки (IV). Цю реакцію переважно проводять використовуючи розчинник інертний до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки він не впливає на протікання реакції, переважними є розчинники, такі як вуглеводні (наприклад, бензол, толуол і т.і.) і етери (наприклад, тетрагідрофуран, діетиловий етер і т.і.), і т.і., змішані розчинники і т.і. Не дивлячись на те що час реакції змінюється в залежності від використовуваних реагентів і розчинника, він загалом становить приблизно 30 хв приблизно 24 г, переважно приблизно 30 хв - приблизно 8 г. Температура реакції загалом становить приблизно -78°С - приблизно 100°С, переважно приблизно -78°С - приблизно 25°С. Сполуку (X) (кожен символ у формулі є таким як визначено вище) можна синтезувати при реакції сполуки (IX) з окисником, таким як комплекс хромова кислота-піридин, хлорхромат піридинію, діоксид марганцю, комплекс триоксид сірки-піридин або перрутенат тетра-н-пропіламонію і т.і. Як окисник, переважним є діоксид марганцю, комплекс триоксид сірки-піридин або перрутенат тетра-нпропіламонію. Реакцію окиснення можна проводити, наприклад, згідно з методикою описаною в Synthesis, p. 639 (1994). Сполуку (la) (кожен символ у формулі є таким як визначено вище) можна одержати шляхом відновного амінування сполуки (X) і сполуки представленої формулою (XI): 5 де R є таким як визначено вище, згідно із способами описаними в Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14-III, pp. 1380-1385 (Maruzen Press). Крім того, сполуку (la) також можна одержати за наступною методикою. 2 де R є таким як визначено вище, згідно із способом описаним в Synthetic Communications, vol. 11, p. 513 (1981), або аналогічним способом. 31 Сполуку (XII) (кожен символ у формулі є таким як визначено вище) можна одержати з сполуки (VII) згідно із способом подібним способу для одержання сполуки (IX) з сполуки (IV). Сполуку (XIII) (кожен символ у формулі є таким як визначено вище) можна одержати з сполуки (XII) згідно із способом подібним способу для одержання сполуки (X) з сполуки (IX). Сполуку (XIV) (кожен символ у формулі є таким як визначено вище) можна одержати з сполуки (XIII) згідно із способом подібним способу для одержання сполуки (Іа) з сполуки (X). Сполуку (XV) (кожен символ у формулі є таким 7 як визначено вище і R є аміно-захисна група) можна одержати шляхом захисту аміногрупи сполуки (XIV). Як аміно-захисну групу можна згадати третбутилкарбаматну групу (ВОС група), бензилкарбаматну групу (Cbz група) і т.і. Реакцію захисту 94424 32 проводять згідно з методикою відомою per se, наприклад, за способом описаним в Protective rd Groups in Organic Synthesis, 3 Ed., Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, pp. 494-653, Wileylnterscience (1999) і т.і. Сполуку (XVI) (кожен символ у формулі є таким як визначено вище) можна одержати з сполуки (XV) згідно із способом подібним способу для одержання сполуки (IV) з сполуки (VII). Сполуку (Іа) (кожен символ у формулі є таким як визначено вище) можна одержати шляхом видалення аміно-захисної групи з сполуки (XVI) за способом відомим per se, наприклад, за способом описаним в Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, pp. 494-653, Wiley-lnterscience (1999) і т.і. Крім того, сполуки (XVI) і (Іа) також можна одержати за наступними методиками. 33 94424 34 Сполуку (XVII) (кожен символ у формулі є таким як визначено вище) можна одержати з сполуки (II) згідно із способом подібним способу для одержання сполуки (IX) з сполуки (IV). Сполуку (XVIII) (кожен символ у формулі є таким як визначено вище) можна одержати з сполуки (XVII) згідно із способом подібним способу для одержання сполуки (X) з сполуки (IX). Сполуку (XIX) (кожен символ у формулі є таким як визначено вище) можна одержати з сполуки (XVIII) згідно із способом подібним способу для одержання сполуки (Іа) з сполуки (X). Сполуку (XX) (кожен символ у формулі є таким як визначено вище) можна одержати з сполуки (XIX) згідно із способом подібним способу для одержання сполуки (XV) з сполуки (XIV). Сполуку (XVI) (кожен символ у формулі є таким як визначено вище) можна одержати з сполуки (XX) згідно із способом подібним способу для одержання сполуки (IV) з сполуки (II). Крім того, сполуку (Іа) можна одержати за способом подібним згаданому вище способу. Крім того, сполуки (XIII), (X) і (Іа) також можна одержати за наступними методиками. Сполуку (XXI) (кожен символ у формулі є таким як визначено вище) можна одержати з сполуки (V) згідно із способом подібним способу для одержання сполуки (IV) з сполуки (II). Сполуку (XXII) (кожен символ у формулі є таким як визначено вище) можна одержати з сполуки (XXI) згідно із способом подібним способу для одержання сполуки (IX) з сполуки (IV). Сполуку (XXIII) (кожен символ у формулі є таким як визначено вище) можна одержати з сполуки (XXII) згідно із способом подібним способу для одержання сполуки (X) з сполуки (IX). 35 94424 36 Сполуку (XIII) (кожен символ у формулі є таким як визначено вище) можна одержати з сполуки (XXIII) згідно із способом подібним способу для одержання сполуки (VI) з сполуки (V). Сполуку (X) (кожен символ у формулі є таким як визначено вище) можна одержати з сполуки (XIII) згідно із способом подібним способу для одержання сполуки (IV) з сполуки (VII), або з спо луки (XVIII) згідно із способом подібним способу для одержання сполуки (IV) з сполуки (II). Крім того, сполуку (Іа) можна одержати за способом подібним згаданому вище способу. Крім того, сполуку (XIII) і сполуку (XVIII) також можна синтезувати за наступною методикою і сполуку (Іа) також можна одержати за методикою подібною згаданій вище методиці. Сполуку (XXIV) (кожен символ у формулі є таким як визначено вище) можна одержати згідно з методикою відомою per se, наприклад, методикою описаною в J. Org. Chem., vol. 55, p. 6317 (1990) і т.і., або аналогічним способом. Сполуку (XIII) (кожен символ у формулі є таким як визначено вище) можна одержати з сполуки (XXIV) згідно із способом подібним способу для одержання сполуки (IV) з сполуки (II). Сполуку (XVIII) (кожен символ у формулі є таким як визначено вище) можна одержати з сполуки (XXIV) згідно із способом подібним способу для одержання сполуки (IV) з сполуки (VII). 11 Коли R є група інша ніж група представлена 1 R в кожній сполуці, сполуку можна перетворити у сполуку (І) після зняття захисту за способом відомим per se, наприклад, методикою описаною в Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, pp. 615-617, Wiley-lnterscience (1999) і т.і., використовуючи сполуку формули (III) Synthesis, 3rd Ed., Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Wiley-lnterscience (1999) і т.і. Сполуку (І) можна виділити і очистити за допомогою відомих засобів, таких як перенос фаз, концентрування, екстракція розчинником, фракціонування, перетворення рідини, кристалізація, перекристалізація, хроматографія і т.і. Коли сполука (І) одержується як вільна сполука, вона може бути перетворена у бажану сіль за способом відомим per se або аналогічним способом; і навпаки, коли сполука (І) одержується як сіль, вона може бути перетворена у вільну форму або іншу бажану сіль за способом відомим per se або аналогічним способом. Сполуку (І) можна використовувати як пролікарську форму. Пролікарською формою сполуки (І) є сполука, яка перетворюється у сполуку (І) за фізіологічних умов в тілі під дією ферменту, шлункової кислоти або т.і., тобто, сполука, яка перетворюється у сполуку (І) внаслідок ферментного окислення, відновлення, гідролізу, і т.і.; сполука, яка перетворюється у сполуку (І) шляхом гідролізу шлунковою кислотою і т.і. Пролікарською формою сполуки (І) є сполука, де аміногрупа сполуки (І) є ацильованою, алкілованою або фосфорильованою (наприклад, сполука, де аміногрупа сполуки (І) є заміщеною ейкозаноїлом, аланілом, пентиламінокарбонілом (5метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4іл)метоксикарбонілом, тетрагідрофуранілом, піролідилметилом, півалоїлоксиметилом, третбутилом, і т.і.); сполука, де гідроксигрупа сполуки (І) є ацильованою, алкільованою, фосфорильованою або борованою (наприклад, сполука, де гідроксигрупа сполуки (І) є заміщеною ацетилом, пальмітоїлом, пропаноїлом, півалоїлом, сукцинілом, фумарилом, аланілом або диметиламінометилкарбонілом); і сполука, де карбоксильна група сполуки (І) є естерифікованою або амідованою (наприклад, сполука, де карбоксильна група сполуки (І) є заміщеною етиловим естером, феніловим есте де кожен символ у формулі є таким як визначено вище, згідно із способом подібним способу для одержання сполуки (IV) з сполуки (II). В кожній із згаданих вище реакцій, коли вихідна сполука має аміногрупу, карбоксильну групу або гідроксигрупу, як замісник, на цю групу може бути посаджена захисна група, що зазвичай використовується в хімії пептидів і т.і. В цьому випадку, цільова сполука може бути одержана після видалення захисної групи, коли це необхідно. Введення і видалення цих захисних груп можна провести за способом відомим per se, наприклад, за методикою описаною в Protective Groups in Organic 37 ром, карбоксиметиловим естером, диметиламінометиловим естером, півалоїлоксиметиловим естером, етоксикарбонілоксиетиловим естером, фталідиловим естером, (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4іл)метиловим естером, циклогексилоксикарбонілетиловим естером або метиламідом); і їм подібні. Ці проліки можна одержати з сполуки (І) за способами відомими per se. Крім того, пролікарською формою сполуки (І) може бути сполука, що перетворюється у сполуку (І) за фізіологічних умов, як описано в Pharmaceutical Research і Development, Vol. 7 (Molecule Design), pp. 163-198 (1990), опублікованого Hirokawa Publishing Co. Коли сполука (І) містить оптичний ізомер, стереоізомер, регіоізомер або ротамер, і ізомер, і їх суміш також охоплюється сполукою (І). Наприклад, коли сполука (І) має оптичний ізомер, оптичний ізомер виділений з рацемату також охоплюється сполукою (І). Ці ізомери можна одержати як окремі продукти згідно з методами синтезу і розділення відомими per se (концентрування, екстракція розчинником, колонкова хроматографія, перекристалізація і т.і.). Сполука (І) може бути кристалом, і окремий кристал, і суміш кристалів охоплюються сполукою (І). Кристали можна одержати кристалізацією згідно із способами кристалізації відомими perse. Сполука (І) може бути сольватом (наприклад, гідрат і т.і.) або несольватом, обидві з форм охоплюються сполукою (І). 3 14 Сполука мічена ізотопом (наприклад, Н, С, 35 125 S, I і т.і.) і подібне також охоплюється сполукою (І). Сполука (І) і її пролікарська форма представленого винаходу (ту далі іноді згадується як сполука представленого винаходу) має властивість інгібітору протонної помпи і ефективно пригнічує секретування шлункової кислоти. Крім того, оскільки вона проявляє низьку токсичність (наприклад, гостру токсичність, хронічну токсичність, генетичну токсичність, репродуктивну токсичність, кардіотоксичність, взаємодію з лікарським засобом, канцерогенність і т.і.) і високу розчинність у воді і є надзвичайною стосовно стабільності, in vivo кінетичних властивостей (абсорбція, розподілення, метаболізм, виведення і т.і.), і ефективно діє, вона є корисною як фармацевтичний агент. Сполука представленого винаходу є корисною для лікування або профілактики виразки шлунку (наприклад, виразка шлунку, виразка шлунку внаслідок постоперативного стресу, дуоденальна виразка, анастамозна виразка, виразка викликана нестероїдними протизапальними агентами і т.і.); синдрому Золлінгера-Еллісона; гастриту; ерозивного езофагіту; рефлюксного езофагіту, такого як ерозивний рефлюксний езофагіт і т.і.; симптоматичного гастроезофагеального рефлюксного захворювання (симптоматичного GERD), такого як неерозивне рефлюксне захворювання або гастроезофагеальне рефлюксне захворювання без езофагіту і т.і.; функціональної диспепсії; раку шлунку (включаючи рак шлунку пов'язаний з промотуванням продукування інтерлейкін-1р внаслідок поліморфізму гену інтерлейкіну-1); MALT лімфоми 94424 38 шлунку; підвищеної кислотності у шлунку; верхнього шлунково-кишкового крововиливу внаслідок виразки шлунку, гострої стресової виразки, геморагічного гастриту або інвазивного стресу (наприклад, стресу викликаного хірургічним втручанням, що потребує інтенсивного постоперативного догляду і цереброваскулярним розладом, травмою голови, множинним пошкодженням органу і значним опіком, кожен з яких потребує інтенсивного лікування) і т.і.; розладів дихальних шляхів; астми і т.і., преанестетичного введення, знищення Helicobacter pylori або знищення підтримки і т.і., у ссавців (наприклад, людей, мавп, овець, великої рогатої худоби, коней, собак, котів, кроликів, щурів, мишей і т.і.). Як тут використовується, згаданий вище рефлюксний езофагіт і симптоматичне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання (симптоматичне GERD) іноді загалом згадується просто як GERD. Вміст сполуки представленого винаходу в фармацевтичній композиції представленого винаходу становить приблизно 0,01-100 ваг.% стосовно всієї композиції. Хоча вміст змінюється в залежності від цілі введення, шляху введення, цільового захворювання і т.і., доза становить приблизно 0,5-1500 мг/день, переважно приблизно 5-150 мг/день, виходячи з активного інгредієнта, коли, наприклад, сполука вводиться перорально як противиразковий агент дорослій людині (60 кг). Сполука представленого винаходу може бути введена один раз на день або 2 або 3 рази на день. Сполука представленого винаходу проявляє низьку токсичність і може бути прийнятно введена перорально або парентерально (наприклад, місцево, ректально, внутрішньовенно і т.і.) само по собі або як рецептура, що містить фармацевтичну композицію, що містить фармакологічно прийнятний носій, що змішують у відповідності із способом відомим per se, така як таблетки (включаючи таблетки з цукровим покриттям і таблетки з плівковим покриттям), порошок, гранули, капсула (включаючи м'яку капсулу), таблетка, що дезінтегрує у роті, плівка, що дезінтегрує у роті, рідина, ін'єкція, супозиторій, рецептура тривалого вивільнення, пластир і т.і. Зокрема, сполуку представленого винаходу переважно вводять як пероральну рецептуру у формі таблетки, гранули, капсули і т.і. Фармакологічно прийнятним носієм, що може бути використаний для одержання фармацевтичної композиції представленого винаходу є різні органічні або неорганічні носії, що зазвичай використовуються як фармацевтичні матеріали, включаючи екціпієнти, змащувальні агенти, зв'язувальні агенти, дезінтегранти, водорозчинні полімери і основні неорганічні солі для твердих рецептур; і розчинники, помічники розчинення, суспендувальні агенти, ізотонічні агенти, буферувальні агенти і заспокійливі агенти для рідких рецептур і т.і. Також можуть бути використані, якщо необхідно, інші звичайні фармацевтичні добавки, такі як консерванти, антиоксиданти, барвники, підсолоджувачи, кислотні агенти, газоутворюючі агенти і ароматизатори. Такими "екціпієнтами" є, наприклад, лактоза, цукроза, D-маніт, крохмаль, кукурудзяний крох 39 маль, кристалічна целюлоза, світлий кремнієвий ангідрид, оксид титану і т.і. Такими "змащувальними агентами" є, наприклад, стеарат магнію, естери цукрози та жирної кислоти, поліетиленгліколь, тальк, стеаринова кислота і т.і. Такими "зв'язувальними агентами" є, наприклад, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, кристалічна целюлоза, крохмаль, полівінілпіролідон, порошок аравійської камеді, желатин, пуллулан, низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза і т.і. Такими "дезінтегрантами" є (1) кросповідон, (2) що називають супердезінтегранти, такі як натрій кроскармелоза (FMC-Asahi Chemical) і кальцій кармелоза (Gotoku Yakuhin) і т.і., (3) натрій карбоксиметилкрохмаль (наприклад, продукт Matsutani Chemical), (4) низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза (наприклад, продукт Shin-Etsu Chemical), (5) кукурудзяний крохмаль і т.і. Згаданим "кросповідоном" може бути будь-який поперечнозшитий полімер, що має хімічну назву гомополімер 1етеніл-2-піролідинону, включаючи полівінілпіролідон (PVPP) і гомополімер 1-вініл-2-піролідинону, і прикладами є Colidon CL (виготовляється BASF), Polyplasdon XL (виготовляється ISP), Polyplasdon XL-10 (виготовляється ISP), Polyplasdon INF-10 (виготовляється ISP) і т.і. Такими "водорозчинними полімерами" є, наприклад, етанолрозчинні водорозчинні полімери [наприклад, похідні целюлози, такі як гідроксипропілцелюлоза (тут далі також згадується як НРС) і т.і., полівінілпіролідон і т.і.], етанолнерозчинні водорозчинні полімери [наприклад, похідні целюлози, такі як гідроксипропілметилцелюлоза (тут далі також згадується як НРМС) і т.і., метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза і т.і., натрій поліакрилат, полівініловий спирт, алгінат натрію, гуарова смола і т.і.] і т.і. Такими "основними неорганічними солями" є, наприклад, основні неорганічні солі натрію, калію, магнію і/або кальцію. Переважними є основні неорганічні солі магнію і/або кальцію. Більш переважними є основні неорганічні солі магній. Такими основними неорганічними солями натрію є, наприклад, карбонат натрію, гідрокарбонат натрію, гідрофосфат натрію і т.і. Такими основними неорганічними солями калію є, наприклад, карбонат калію, гідрокарбонат калію і т.і. Такими основними неорганічними солями магнію є, наприклад, важкий карбонат магнію, карбонат магнію, оксид магнію, гідроксид магнію, алюмометасилікат магнію, силікат магнію, алюмінат магнію, синтетичний гідротальцит [Мg6АІ2(ОН)16·СО3·4Н2О] і гідроксиалюмінію магній. Переважними є важкий карбонат магнію, карбонат магнію, оксид магнію, гідроксид магнію і т.і. Такими основними неорганічними солями кальцію є, наприклад, осаджений карбонат кальцію, гідроксид кальцію і т.і. Такими "розчинниками" є, наприклад, вода для ін'єкцій, спирт, пропіленгліколь, макроголь, сезамова олія, кукурудзяна олія, оливкова олія і т.і. Такими "помічники розчинення" є, наприклад, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, D-маніт, бензилбензоат, етанол, трисамінометан, холестерол, 94424 40 триетаноламін, карбонат натрію, цитрат натрію і т.і. Такими "суспендувальними агентами" є, наприклад, поверхнево-активні речовини, такі як стеарилтриетаноламін, лаурилсульфат натрію, лауриламінопропіонова кислота, лецитин, бензалконійхлорид, бензетоніюхлорид, гліцерил моностеарат і т.і.; гідрофільні полімери, такі як полівініловий спирт, полівінілпіролідон, натрій карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза і т.і., і т.і. Такими "ізотонічними агентами" є, наприклад, глюкоза, D-сорбіт, хлорид натрію, гліцерин, Dманіт і т.і. Такими "буферувальними агентами" є, наприклад, буферувальні розчини фосфатів, ацетатів, карбонатів, цитратів і т.і. Такими "заспокійливими агентами" є, наприклад, бензиловий спирт і т.і. Такими "консервантами" є, наприклад, естери п-оксибензойної кислоти, хлорбутанол, бензиловий спирт, фенетиловий спирт, дегідрооцтова кислота, сорбінова кислота і т.і. Такими "антиоксидантами" є, наприклад, сульфіти, аскорбінова кислота, -токоферол і т.і. Такими "барвниками" є, наприклад, харчові барвники, такі як Food Color Yellow No. 5, Food Color Red No. 2, Food Color Blue No. 2 і т.і.; харчоподібні барвники, оксид заліза і т.і. Такими "підсолоджувачами" є, наприклад, сахарин натрій, дикалій гліциризинат, аспартам, стевія, тауматин і т.і. Такими "кислотними агентами" є, наприклад, лимонна кислота (лимонний ангідрид), винна кислота, яблучна кислота і т.і. Такими "газоутворюючими агентами" є, наприклад, бікарбонатом натрію і т.і. Такими "ароматизаторами" можуть бути синтетичні речовини або речовини, що зустрічаються у природі, і є, наприклад, лимон, лайм, апельсин, ментол, полуниця і т.і. Сполука представленого винаходу може бути одержана як рецептура для перорального введення у відповідності із добре відомим способом, шляхом, наприклад, формування пресуванням з носієм, таким як екціпієнт, дезінтегрант, зв'язувальний агент, змащувальний агент або подібні, і наступного нанесення покриття, коли необхідно, за допомогою загально відомого способу з ціллю маскування смаку, розчинення у кишечнику або тривалого вивільнення. Для кишкової рецептури, може бути забезпечений проміжний шар між кишковим шаром і шаром, що містить лікарський засіб, з ціллю розділення двох шарів, використовуючи загальновідомий спосіб. Для переведення сполуки представленого винаходу у таблетку, що дезінтегрує у ротовій порожнині, придатними способами є, наприклад, спосіб в якому на ядро, що містить кристалічну целюлозу і лактозу, наносять покриття із сполуки представленого винаходу і, коли необхідно, основної неорганічної солі, і потім ще покривають покривним шаром з водорозчинного полімеру одержуючи композицію, яку покривають шаром кишкового по 41 криття, що містить поліетиленгліколь, і потім покривають шаром кишкового покриття, що містить триетилцитрат, ще раз покривають шаром кишкового покриття, що містить поліетиленгліколь, і накінець покривають манітом одержуючи мілкі гранули, які змішують з добавками і формують. Згаданий вище "шар кишкового покриття" включає, наприклад, шар, що складається з суміші одного або більшої кількості видів водних кишкових полімерних субстратів, таких як целюлози ацетат фталат (CAP), гідроксипропілметилцелюлози фталат, гідроксиметилцелюлози ацетат сукцинат, співполімери метакрилової кислоти (наприклад, Eudragit L30D-55 (торгова назва; виготовляється Rohm), Colicoat MAE30DP (торгова назва; виготовляється BASF), Polyquid PA30 (торгова назва; виготовляється Sanyo Chemical) і т.і.), карбоксиметилетилцелюлоза, шелак і т.і.; субстрати тривалого вивільнення, такі як співполімери метакрилової кислоти (наприклад, Eudragit NE30D (торгова назва), Eudragit RL30D (торгова назва), Eudragit RS30D (торгова назва), і т.і.) і т.і.; водорозчинні полімери; пластифікатори, такі як триетилцитрат, поліетиленгліколь, ацетильовані моногліцериди, триацетин, касторова олія і т.і.; і т.і., і т.і. Згадана вище "добавка" включає, наприклад, водорозчинні цукри (наприклад, сорбіт, маніт, мальтит, відновлений крохмальсахариди, ксиліт, відновлена палатиноза, еритритол і т.і.), кристалічна целюлоза (наприклад, Ceolas KG 801, Avicel PH 101, Avicel РН 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-591 (кристалічна целюлозакармелоза натрій) і т.і.), низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза (наприклад, LH-22, LH-32, LH-23, LH-33 (ShinEtsu Chemical), їх суміші і т.і.) і т.і. Крім того, також використовують зв'язувальні агенти, кислотні агенти, газоутворюючі агенти, підсолоджувачи, ароматизатори, змащувальні агенти, барвники, стабілізатори, екціпієнти, дезінтегранти і т.і. Сполука представленого винаходу може бути використана в комбінації з 1-3 іншими активними інгредієнтами. Такими "іншими активними інгредієнтами" є, наприклад, amw-Helicobacter pylori активні речовини, імідазольні сполуки, солі вісмуту, хінолонові сполуки і т.і. Такими "антм-НеІісоbасіег pylori активними речовинами" є, наприклад, пеніциліни (наприклад, амоксицилін, бензилпеніцилін, піперацилін, мецилінам, ампіцилін, темоцилін, бакампіцилін, аспоксицилін, султаміцилін, ленампіцилін і т.і.), цефеми (наприклад, цефиксим, цефаклор і т.і.), макроліди (наприклад, еритроміцин, кларитроміцин, рокситроміцин, рокітаміцин, флуритроміцин, телітроміцин і т.і.), тетрацикліни (наприклад, тетрациклін, міноциклін, стрептоміцин і т.і.), аміноглікозиди (наприклад, гентаміцин, амікацин і т.і.), іміпенем і т.і. Серед цих речовин, переважними є пеніциліни, макроліди і т.і. Такими "імідазольними сполуками" є, наприклад, метронідазол, міконазол і т.і. Такими "солями вісмуту" є, наприклад, ацетат вісмуту, цитрат вісмуту, субсаліцилат вісмуту і т.і. Такими "хінолоновими сполуками" є, наприклад, офлоксацин, циплоксацин і т.і. 94424 42 Для знищення Helicobacter pylori, переважно використовується сполука (І) або її сіль представленого винаходу з пеніциліном (наприклад, амоксилліном і т.і.) і еритроміцином (наприклад, кларитроміцином і т.і.). З ціллю зниження Helicobacter pylori, в той час як сполука представленого винаходу сама по собі має анти-H. pylori дію (бактеріостатична дія або знижувальна дія), вона може підсилювати антибактеріальну дію інших антибіотиків завдяки контролюванню рН в шлунку і т.і., і також забезпечує допоміжну дію, таку як знищувальну дію, що ґрунтується на дії антибіотиків використовуваних в комбінації. Такі "інші активні інгредієнти" і сполука (І) або її сіль представленого винаходу можуть бути змішані, одержані як спільна фармацевтична композиція [наприклад, таблетки, порошки, гранули, капсули (включаючи м'які капсули), рідини, ін'єкційні рецептури, супозиторії, рецептури тривалого вивільнення і т.і.], у відповідності із загальновідомим способом і використовуватись в комбінації, і також можуть бути одержані як окремі рецептури і вводитись тому ж самому суб'єктові одночасно або з певним інтервалом. Крім того, сполука представленого винаходу може бути використана в комбінації з підсилювачем моторики шлунку, лікарським засобом, що діє на нижній езофагіальний сфінктер (наприклад, супресантом тимачасового розслаблення нижнього езофагіального сфінктера і т.і.), відкривачем СІС-2 каналу (підсилювач секретування кишкового соку), антагоністом рецептора гістаміну Н2, антацидом, седативним засобом, агентом, що сприяє шлунковому травленню, або нестероїдним протизапальним лікарським засобом (NSAID). Як "підсилювач моторики шлунку" можна згадати наприклад, домперидон, метоклопрамід, мозаприд, ітоприд, тегасерод і т.і. Як "лікарским засобом, що діє на нижчий езофагіальний сфінктер" можна згадати, наприклад, агоністи GABA-B рецептора, такі як баклофен, його оптично-активні форми і т.і., і т.і. Як "відкривач СІС-2 каналу (підсилювач секретування кишкового соку)" можна згадати лубіпростон і т.і. Як "антагоніст рецептора гістаміну Н2" можна згадати циметидин, ранітидин, фамотидин, роксатидин, нізатидин, лафутидин і т.і. Як "антацид" можна згадати гідрокарбонат натрію, гідроксид алюмінію і т.і. Як "седативні засоби" можна згадати діазепам, хлордіазепоксид і т.і. Як "агент, що сприяє шлунковому травленню" можна згадати горечавку, трипутник японський, діастазу і т.і. Як "нестероїдний протизапальний лікарський засіб" можна згадати, наприклад, аспірин, індометацин, ібупрофен, мефенамінову кислоту, диклофенак, етодорак, піроксикам, целекоксиб і т.і. Підсилювач моторики шлунку, лікарський засіб, що діє на нижній езофагіальний сфінктер, відкривач СІС-2 каналу (підсилювач секретування кишкового соку), антагоніст рецептора гістаміну Н2, антацид, седативний засіб, агент, що сприяє 43 шлунковому травленню, або нестероїдний протизапальний лікарський засіб і сполука (І) або її сіль представленого винаходу можуть бути змішані, одержані як спільна фармацевтична композиція [наприклад, таблетки, порошки, гранули, капсули (включаючи м'які капсули), рідини, ін'єкційні рецептури, супозиторії, рецептури тривалого вивільнення і т.і.], у відповідності із загальновідомим способом і використовуватись в комбінації, і також можуть бути одержані як окремі рецептури і вводитись тому ж самому суб'єктові одночасно або з певним інтервалом. Сполука представленого винаходу може бути використана в комбінації з наступними лікарськими засобами. (і) інгібітори протонної помпи, наприклад, омепразол, езомепразол, пантопразол, рабепразол, тенатопразол, ілапразол і лансопразол; (іі) оральні антацидні суміші, наприклад, Maalox, Aludrox і Gaviscon; (ііі) мукозальні захисні агенти, наприклад, полапрецинк, натрію екабет, ребаміпід, тепренон, цетраксат,сукралфат, хлорпіллін-мідь і плаунотол; (iv) протигастритні агенти, наприклад, протигастринова вацина, ітриглумід і Z-360; (ν) антагоністи 5-НТ3, наприклад, доласетрон, палоносетрон, алосетрон, азасетрон, рамосетрон, мітразапін, гранісетрон, тропісетрон, Е-3620, ондасетрон і індисетрон; (vi) агоністи 5-НТ4, наприклад, тегасерод, мосаприд, цинітаприд і окстриптан; (vii) проносні, наприклад, Trifyba, Fybogel, Konsyl, Isogel, Regulan, Celevac і Normacol; (viii) агоністи GABAB, наприклад, баклофен і AZD-3355; (ix) антагоністи GABAB, наприклад, GAS-360 і SGS-742; (x) блокатори кальцієвих каналів, наприклад, аранідипін, лацидіпин, фалодипін, азелнідипін, клінидипін, ломеризин, ділтіазем, галлопаміл, ефонідипін, нізолдипін, амлодипін, лерканідипін, бевантолол, нікардипін, ісрадипін, бенідипін, верапаміл, нітрендипін, барнідипін, пропафенон, манідипін, бепридил, ніфедипін, нілвадипін, німодипін і фасудил; (хі) антагоністи допаміну, наприклад, метоклопрамід, домперидон і левосулпірид; (хіі) антагоністи тахікиніну (ΝΚ), зокрема антагоністи ΝΚ-3, ΝΚ-2 і ΝΚ-1, наприклад, непадутант, саредутант, талнетант, (Р,9Р)-7-[3,5біс(трифторметил)бензил]-8,9,10,11-тетрагідро-9метил-5-(4-метилфеніл)-7Н-[1,4]діазоцино[2,1g][1,7]нафтиридин-6-13-діон (ТАK-637), 5-[[(2R,3S)2-[(1R)-1-[3,5-біс(трифторметил)феніл]етокси-3-(4фторфеніл)-4-морфолініл]метил]-1,2-дигідро-3H1,2,4-триазол-3-он (МK-869), ланепітант, депітант і 3-[[2-метокси-5(трифторметокси)феніл]метиламіно]-2-фенілпіперидин (2S,3S); (хііі) інгібітори окисазотусинтази, наприклад, GW-274150, тиларгінін, Р54, гуанідиноетилдисульфід і нітрофлурбіпрофен; (xiv) антагоністи ванілоїдного рецептора 1, наприклад, AMG-517 і GW-705498; 94424 44 (xv) агоністи греліну, наприклад, капроморелін і TZP-101; (xvi) стимулятори вивільнення АсhЕ, наприклад, Z-338 і KW-5092. Згадані вище лікарські засоби (i)-(xvi) і сполука (І) або її сіль представленого винаходу можуть бути змішані, одержані як спільна фармацевтична композиція [наприклад, таблетки, порошки, гранули, капсули (включаючи м'які капсули), рідини, ін'єкційні рецептури, супозиторії, рецептури тривалого вивільнення і т.і.], у відповідності із загальновідомим способом і використовуватись в комбінації, і також можуть бути одержані як окремі рецептури і вводитись тому ж самому суб'єктові одночасно або з певним інтервалом. Приклади Представлений винахід надалі описується з посиланням на Базисні приклади, Приклади і Експериментальні приклади, які не покликані обмежити його. В наступних Базисних прикладах і Прикладах, "кімнатна температура" загалом означає від приблизно 10°С до приблизно 35°С, але спеціально точно не обмежується. Відношення сумішей рідин показано як об'ємне співвідношення. Якщо не вказано інше, "%" означає ваг.%. Виходи приведені в моль/моль%. Колонкову хроматографію проводили використовуючи силікагель 60 (0,063-0,200 мм), що виготовляється MERCK або Fuji Silysia Chemical Ltd. Chromatorex (назва продукту) NH (описується як основний силікагель для колонкової хроматографії). Температури плавлення вимірювали використовуючи пристрій для вимірювання температури плавлення Yanagimoto або Buechi (B1 545) і приводили без коригування. Для Н-ЯМР спектрів, тетраметисилан використовували як внутрішній стандарт і для вимірювань використовували спектрометри Varian Gemini-200 (200 МГц), Mercury-300 (300 МГц), Bruker AVANCE AV300 (300 МГц) і JNM-AL400 (400 МГц) JEOL DATUM (JEOL DATUM LTD.). Для вираження знятих результатів використовували наступні абревіатури. с: синглет, д: дублет, дд: дублет дублетів, дт: дублет триплетів, т: триплет, к: квартет, м: мультиплет, ш: широкий, шс; широкий синглет, J: константа розщеплення, Гц: Герц. Базисний Приклад 1 2-бром-1-(2-фторфеніл)пропан-1-он До розчину 2'-фторпропіофенону (25,0 г) в оцтовій кислоті (250 мл) повільно додавали бром (8,4 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3 г, і концентрували при пониженому тиску. До залишку додавали воду (200 мл) і суміш екстрагували діізопропіловим етером. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовте масло (вихід 36,8 г, 97%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 1,89-1,91 (3H, м), 5,27-5,34 (1Н, м), 7,12-7,19 (1Н, м), 7,24-7,30 (1Н, м), 7,527,59 (1Н, м), 7,88-7,93 (1Н, м). Базисний Приклад 2 етил 2-ціано-4-оксо-4-фенілбутаноат 45 Карбонат калію (13,82 г) додавали до етил ціаноацетату (37 мл) і суміш перемішували при 4045°С протягом 45 хв. По краплям протягом 30 хв додавали розчин (100 мл) фенацилбромід (10,0 г) в ацетоні. Після завершення додавання по краплям, суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 г. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при пониженому тиску. Надлишок етилціаноацетату, що міститься в одержаному маслі упарювали при пониженому тиску і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: гексан-етилацетат=8:11:1) одержуючи вказану в заголовку сполуку як блідожовте масло (вихід 10,41 г, 90%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 1,35 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,55 (1Н, дд, J=16,0, 5,6 Гц), 3,80 (1Н, дд, J=16,0, 7,0 Гц), 4,16 (1Н, дд, J=7,0, 5,6 Гц), 4,31 (2Н, к, J=7,2 Гц), 7,40-7,70 (3H, м), 7,90-8,00 (2Н, м). Базисний Приклад 3 метил 2-ціано-4-(2-фторфеніл)-3-метил-4оксобутаноат До розчину метилціаноацетату (15,5 мл) і діізопропілетиламіну (64 мл) в тетрагідрофурані (110 мл) додавали розчин 2-бром-1-(2фторфеніл)пропан-1-ону (36,8 г) в тетрагідрофурані (160 мл) і суміш перемішували при 70°С протягом 20 г. Реакційну суміш залишали охолоджуватись при кімнатній температурі, нерозчинний матеріал відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: гексан-етилацетат=5:1) одержуючи вказану в заголовку сполуку як коричневе масло (вихід 31,9 г, 80%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 1,42-1,46 (3H, м), 3,82-3,85 (4Н, м), 3,99-4,17 (1Н, м), 7,14-7,22 (1Н, м), 7,257,31 (1Н, м), 7,55-7,63 (1Н, м), 7,85-7,91 (1Н, м). Базисний Приклад 4 етил 2-ціано-4-(2-фторфеніл)-4-оксобутаноат До розчину 2'-фторацетофенону (28,6 г) в етилацетаті (400 мл) додавали бромід міді (II) (92,6 г) і суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 4 г. Реакційну суміш залишали охолоджуватись при кімнатній температурі і нерозчинний матеріал відфільтровували. Фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений 2бром-1-(2-фторфеніл)етанон (вихід 90,5 г) як масло. Карбонат калію (88 г) додавали до етилціаноацетату (168 г) і суміш перемішували при 45°С протягом 1 г. по краплям протягом 20 хв додавали розчин (360 мл) неочищеного 2-бром-1-(2фторфеніл)етанону (90,5 г) в ацетоні Після завершення додавання по краплям, суміш перемішували при тій же самій температурі протягом 1 г. До реакційної суміші додавали воду (300 мл) і етилацетат (300 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали 10% водним розчином дигідрофосфату натрію і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при пониженому тиску. Надлишок етилціаноацетату, що міститься в одержаному маслі, упарювали 94424 46 при пониженому тиску і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: гексан-етилацетат=20:14:1) одержуючи вказану в заголовку сполуку як масло (вихід 64,0 г, приблизно 100%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 1,35 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,553,80 (2Н, м), 4,11 (1Н, т, J=6,0 Гц), 4,24-4,34 (2Н, м), 7,15-7,29 (2Н, м), 7,55-7,62 (1Н, м), 7,94 (1Н, дт, J=7,5, 1,8 Гц). Базисний Приклад 5 етил 2-ціано-4-оксо-4-[(2трифторметил)феніл]бутаноат 2'-(Трифторметил)ацетофенон (10,0 г) розчиняли в хлороформі (30 мл) і діетиловому етері (30 мл), по краплям додавали розчин брому (8,50 г) в хлороформі (20 мл) підтримуючи температуру реакції не вище ніж 25°С. Після завершення додавання, суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували хлороформом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію, концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений 2-бром1-(2-трифторметилфеніл)етанон. Карбонат калію (13,82 г) додавали до етилціаноацетату (44,44 г) і суміш перемішували при 45°С протягом 1 г. По краплям додавали розчин неочищеного 2-бром-1(2-трифторметилфеніл)етанону в ацетон (100 мл). Після завершення додавання по краплям, суміш перемішували при тій же самій температурі протягом 1 г і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Надлишок етилціаноацетату, що міститься в одержаному маслі, упарювали при пониженому тиску і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: гексанетилацетат=9:17:1) одержуючи вказану в заголовку сполуку як масло (вихід 10,43 г, з 2'(трифторметил)ацетофенону, вихід 66%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 1,36 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,343,46 (1Н, м), 3,59-3,70 (1Н, м), 4,08-4,22 (1Н, м), 4,32 (2Н, к, J=7,2 Гц), 7,57-7,80 (4Н, м). Базисний Приклад 6 етил 2-хлор-5-феніл-1H-пірол-3-карбоксилат До розчину (60 мл) етил 2-ціано-4-оксо-4фенілбутаноату (5,0 г) в тетрагідрофурані барботували хлороводень (28 г) при охолодженні льодом і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3 г. Потім, барботували азот для видалення надлишку хлороводню. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: гексанетилацетат=6:1) одержуючи вказану в заголовку сполуку як блідо-жовту тверду речовину (вихід 4,24 г, 79%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 1,37 (3H, т, J=6,8 Гц), 4,33 (2Н, к, J=6,8 Гц), 6,87 (1Н, д, J=3,2 Гц), 7,20-7,60 (5Н, м), 8,79 (1H, ш). Базисний Приклад 7 47 етил 2-хлор-5-(2-фторфеніл)-1H-пірол-3карбоксилат Суміш етил 2-ціано-4-(2-фторфеніл)-4оксобутаноату (19,3 г) і 4 моль/л розчину хлороводень-етилацетат (100 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 г. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: гексанетилацетат=10:13:1) одержуючи вказану в заголовку сполуку як коричневу тверду речовину (вихід 8,76 г, 53%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 1,36-1,41 (3H, м), 4,33 (2Н, к, J=7,2 Гц), 6,99-7,00 (1Н, м), 7,09-7,26 (3H, м), 7,557,61 (1Н, м), 9,08 (1Н, шс). Базисний Приклад 8 метил 2-хлор-5-(2-фторфеніл)-4-метил-1Hпірол-3-карбоксилат До розчину метил 2-ціано-4-(2-фторфеніл)-3метил-4-оксобутаноату (31,0 г) в етилацетаті (30 мл) додавали 4 моль/л розчин хлороводеньетилацетат (150 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів. До реакційної суміші додавали воду (200 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт двічі промивали водою і потім промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Залишок перекристалізували з етилацетату одержуючи вказану в заголовку сполуку як білі кристали (вихід 19,3 г, 58%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 2,33 (3H, с), 3,86 (3H, с), 7,12-7,42 (4Н, м), 8,53 (1Н, шс). Базисний Приклад 9 етил 5-феніл-1H-пірол-3-карбоксилат До розчину (50 мл) етил 2-хлор-5-феніл-1Нпірол-3-карбоксилату (8,5 г) в етанолі додавали 10% паладій на вугіллі (50% води, 0,5 г), і суміш перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 24 г. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: гексанетилацетат=9:11:1) одержуючи вказану в заголовку сполуку як безбарвну тверду речовину (вихід 4,50 г, 62%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 1,36 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,31 (2Н, к, J=7,2 Гц), 6,91 (1Н, м), 7,20-7,70 (6Н, м), 8,77 (1Н, ш). Базисний Приклад 10 етил 5-(2-фторфеніл)-1H-пірол-3-карбоксилат До розчину (80 мл) етил 2-хлор-5-(2фторфеніл)-1Н-пірол-3-карбоксилату (8,6 г) в етанолі додавали 10% паладій на вугіллі (50% води, 0,86 г) і суміш перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 36 г. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в етанолі (70 мл), додавали 10% паладій на вугіллі (50% води, 0,90 г) і суміш перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 60 г. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силіка 94424 48 гелі (елюент: гексан-етилацетат=10:15:1) одержуючи вказану в заголовку сполуку як коричневу тверду речовину (вихід 1,37 г, 18%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 1,67 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,31 (2Н, к, J=7,2 Гц), 7,03-7,05 (1Н, м), 7,08-7,25 (3H, м), 7,49-7,50 (1Н, м), 7,58-7,66 (1Н, м), 9,22 (1Н, шс). Базисний Приклад 11 метил 5-(2-фторфеніл)-4-метил-1H-пірол-3карбоксилат До розчину метил 2-хлор-5-(2-фторфеніл)-4метил-1Н-пірол-3-карбоксилату (10,2 г) в метанолі (200 мл) додавали 10% паладій на вугіллі (50% води, 1,28 г), і суміш перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 20 г. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. До залишку додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (100 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Перекристалізували залишок з етилацетат-гексан одержуючи вказану в заголовку сполуку як білі кристали (вихід 6,70 г, 76%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 2,40 (3H, с), 3,82 (3H, с), 7,12-7,33 (3H, м), 7,42-7,49 (2Н, м), 8,67 (1Н, шс). Базисний Приклад 12 етил 5-[(2-трифторметил)феніл]-1H-пірол-3карбоксилат За методикою подібною описаній в Базисних Прикладах 7 і 9 і використовуючи етил 2-ціано-4оксо-4-[(2-трифторметил)феніл]бутаноат, одержували вказану в заголовку сполуку як безбарвні кристали. Більш особливо, суміш етил 2-ціано-4[(2-трифторметил)феніл]-4-оксобутаноату (10,2 г) і 4 моль/л розчину хлороводень-етилацетат (100 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 г. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: гексан-етилацетат= 10:13:1) одержуючи етил 2-хлор-5-[(2-трифторметил)феніл]-1H-пірол3-карбоксилат як коричневу тверду речовину (вихід 6,37 г, 59%). Її розчиняли в етанолі (120 мл), додавали 10% паладій на вугіллі (50% води, 0,5 г) і суміш перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 24 г. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: гексан-етилацетат=9:11:1) одержуючи вказану в заголовку сполуку як безбарвну тверду речовину (вихід 2,89 г, 51%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 1,36 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,31 (2Н, к, J=7,2 Гц), 6,81 (1Н, с), 7,42-7,61 (5Н, м), 8,69 (1Н, ш). Базисний Приклад 13 (5-феніл-1H-пірол-3-іл)метанол Розчин (100 мл) етил 5-феніл-1Н-пірол-3карбоксилату (2,16 г) в тетрагідрофурані охолоджували до -78°С і по краплям протягом 10 хв додавали 1,5 моль/л розчин (24 мл) діізобутилалюмогідриду в толуолі. Суміш ще перемішували при 49 78°С протягом 1 г, по краплям протягом 2 хв додавали воду (2 мл) і суміш ще перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Реакційну суміш фільтрували використовуючи целіт і безводний сульфат магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку як блідо-червоний порошок (вихід 1,51 г, 87%). 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6)5: 4,34 (2Н, д, J=5,4 Гц), 4,60 (1Н, т, J=5,4 Гц), 6,45-6,46 (1Н, м), 6,74 (1Н, ш), 7,11-7,15 (1Н, м), 7,31-7,35 (2Н, м), 7,57-7,59 (2Н, м), 11,05 (1Н, с). Базисний Приклад 14 [5-(2-фторфеніл)-4-метил-1Н-пірол-3іл]метанол За методикою подібною описаній в Базисному Прикладі 13 і використовуючи метил 5-(2фторфеніл)-4-метил-1H-пірол-3-карбоксилат (1,63 г) і розчин (15 мл) 1,5 моль/л діізобутилалюмогідриду в толуолі, одержували вказану в заголовку сполуку як білі кристали (вихід 1,18 г, 82%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 1,30 (1Н, т, J=4,8 Гц), 2,25 (3H, с), 4,61 (2Н, д, J=4,8 Гц), 6,87 (1Н, д, J=3,3 Гц), 7,10-7,28 (3H, м), 7,44-7,50 (1Н, м), 8,40 (1Н, шс). Базисний Приклад 15 5-феніл-1H-пірол-3-карбальдегід До розчину (45 мл) (5-феніл-1H-пірол-3іл)метанолу (1,51 г) в ацетонітрилі додавали перрутенат тетра-н-пропіламонію (0,46 г), Nметилморфоліну N-оксид (2,36 г) і порошок молекулярних сит 4А (4,5 г) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 г. Реакційну суміш фільтрували через целіт і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: гексан-етилацетат=4:11:1) одержуючи вказану в заголовку сполуку як блідожовтий порошок (вихід 0,92 г, 62%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 6,95 (1Н, м), 7,29-7,32 (1Н, м), 7,40-7,44 (2Н, м), 7,50-7,52 (3H, м), 9,02 (1Н, ш), 9,84 (1Н, с). Базисний Приклад 16 5-(2-фторфеніл)-4-метил-1Н-пірол-3карбальдегід За методикою подібною описаній в Базисному Прикладі 15 і використовуючи [5-(2-фторфеніл)-4метил-1Н-пірол-3-іл]метанол (1,17 г), перрутенат тетра-н-пропіламонію (101 мг), N-метилморфоліну N-оксид (1,01 г) і порошок молекулярних сит 4А (572 мг), одержували вказану в заголовку сполуку як блідо-рожеві кристали (вихід 0,67 г, 58%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 2,45 (3H, с), 7,14-7,36 (3H, м), 7,44-7,50 (2Н, м), 8,82 (1Н, шс), 9,92 (1Н, с). Базисний Приклад 17 5-(2-фторфеніл)-1H-пірол-3-карбальдегід Розчин (220 мл) етил 5-(2-фторфеніл)-1Нпірол-3-карбоксилату (11,6 г) в тетрагідрофурані охолоджували до -78°С і по краплям протягом 10 хв додавали 1,5 моль/л розчин (100 мл) діізобутилалюмогідриду в толуолі. Суміш перемішували при -78°С протягом 1 г і по краплям протягом 2 хв додавали воду (10 мл). Суміш залишали нагріватись при кімнатній температурі і суміш перемішували протягом 2 г. Реакційну суміш фільтрували додаючи целіт і безводний сульфат магнію і кон 94424 50 центрували при пониженому тиску одержуючи блідо-жовте масло (вихід 8,3 г). До розчину (220 мл) одержаного блідо-жовтого масла (8,30 г) в ацетонітрилі додавали перрутенат тетра-н-пропіламонію (1,75 г), N-метилморфоліну N-оксид (13,5 г) і порошок молекулярних сит 4А (5 г) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 г. Реакційну суміш фільтрували через целіт і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: гексанетилацетат=7:31:1) одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовті кристали (вихід 5,6 г, 60%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 7,07-7,28 (4Н, м), 7,52-7,54 (1Н, м), 7,61-7,67 (1Н, м), 9,49 (1Н, шс), 9,86 (1Н, с). Базисний Приклад 18 5-[2-(трифторметил)феніл]-1Н-пірол-3карбальдегід Розчин (28 мл) етил 5-[2(трифторметил)феніл]-1Н-пірол-3-карбоксилату (1,38 г) в тетрагідрофурані охолоджували до -78°С і по краплям протягом 10 хв додавали 1,5 моль/л розчин (13 мл) діізобутилалюмогідриду в толуолі. Суміш ще перемішували при -78°С протягом 1 г і по краплям протягом 2 хв додавали воду (3 мл). Суміш залишали нагріватись при кімнатній температурі і суміш ще перемішували протягом 1 г. Реакційну суміш фільтрували додаючи целіт і безводний сульфат магнію і фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи блідо-жовте масло (вихід 1,14 г). Одержане масло (1,14 г) розчиняли в ацетонітрилі (50 мл) і до цього розчину додавали перрутенат тетра-н-пропіламонію (0,26 г), Nметилморфоліну N-оксид (1,32 г) і порошок молекулярних сит 4А (5 г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 г. Реакційну суміш фільтрували через целіт і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: гексан-етилацетат=4:11:1) одержуючи вказану в заголовку сполуку як безбарвні кристали (вихід 0,71 г, 61%). 1 Н-ЯМР (CDCI3)5: 6,79-6,81 (1Н, м), 7,46-7,78 (5Н, м), 9,13 (1Н, ш), 9,82 (1Н, с). Базисний Приклад 19 метил 1H-пірол-3-карбоксилат До суспензії трет-бутоксиду калію (17,9 г) в тетрагідрофурані (200 мл) по краплям додавали розчин п-толуолсульфонілметилізоціаніду (25,2 г) і метилакрилату (11,8 мл) в тетрагідрофурані (200 мл) протягом 30 хв. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г, додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: гексанетилацетат=4:1) одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину (вихід 6,56 г, 41%). 1 Н-ЯМР (CDCI3)5: 3,82 (3H, с), 6,15 (1Н, м), 6,75 (1Н, м), 7,43 (1Н, м), 8,50 (1Н, шс). 51 Базисний Приклад 20 метил 4-метил-1H-пірол-3-карбоксилат За методикою подібною описаній в Базисному Прикладі 19 і використовуючи птолуолсульфонілметилізоціанід (94,6 г), метилкротонат (48,5 г) і трет-бутоксид калію (76,7 г), одержували вказану в заголовку сполуку як блідо-жовту тверду речовину (вихід 16,8 г, 25%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 2,29 (3H, с), 3,80 (3H, с), 6,53-6,54 (1Н, м), 7,36-7,38 (1Н, м), 8,25 (1Н, шс). Базисний Приклад 21 етил 2-метил-1H-пірол-3-карбоксилат Вінілацетат (13,4 г) додавали по краплям протягом 2 г до брому (25 г) при охолодженні льодом і при перемішуванні. Реакційну суміш ще перемішували при тій же самій температурі протягом 1 г. Додавали етил 3-оксобутаноат (18,5 г) і по краплям протягом 1 г додавали 25% водний розчин амонію (44 мл). Реакційну суміш ще перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: гексан-етилацетат=19:13:1) і перекристалізували з гексану одержуючи вказану в заголовку сполуку як безбарвну тверду речовину (вихід 7,56 г, 35%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 1,32-1,37 (3H, м), 2,53 (3H, с), 4,24-4,31 (2Н, м), 6,55-6,58 (2Н, м), 8,13 (1Н, ш). Базисний Приклад 22 метил 5-бром-1H-пірол-3-карбоксилат Розчин (30 мл) метил 1H-пірол-3-карбоксилату (3,06 г) в тетрагідрофурані охолоджували до 78°С, додавали N-бромсукцинімід (4,38 г) і потім піридин (3 краплі) і суміш перемішували при тій же самій температурі протягом 1 г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: гексанетилацетат=5:1) одержуючи вказану в заголовку сполуку як блідо-жовту тверду речовину (вихід 3,08 г, 62%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 3,81 (3H, с), 6,58 (1Н, м), 7,36 (1Н, м), 8,60 (1Н, шс). Базисний Приклад 23 метил 5-бром-4-метил-1H-пірол-3-карбоксилат За методикою подібною описаній в Базисному Прикладі 22 і використовуючи метил 4-метил-1Hпірол-3-карбоксилат (1,0 г) і N-бромсукцинімід (1,28 г), одержували вказану в заголовку сполуку як блідо-жовту тверду речовину (вихід 489 мг, 31%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 2,23 (3H, с), 3,80 (3H, с), 7,37 (1Н, д, J=3,0 Гц), 8,40 (1Н, шс). Базисний Приклад 24 етил 5-бром-2-метил-1H-пірол-3-карбоксилат До розчину етил 2-метил-1Н-пірол-3карбоксилату (1,53 г) в тетрагідрофурані (20 мл) додавали N-бромсукцинімід (1,78 г) при -78°С і 94424 52 суміш перемішували при тій же самій температурі протягом 30 хв. До екстракту реакційної суміші додавали воду і діетиловий етер. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску при 5°С або нижче. Залишок промивали гексаном одержуючи вказану в заголовку сполуку як безбарвну тверду речовину (вихід 2,26 г, 97%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 1,30-1,35 (3H, м), 2,51 (3H, с), 4,22-4,29 (2Н, м), 6,50 (1Н, с), 8,01 (1Н, ш). Базисний Приклад 25 2-гідрокси-5-піримідинсульфону кислоту Сірчану кислоту, що димить, (містить 25% діоксиду сірки, 100 мл) охолоджували до 0°С і поступово протягом 1 г додавали 2-амінопіримідин (25 г). Суміш нагрівали до 180°С і перемішували протягом 40 г. Після охолодження при кімнатній температурі, суміш виливали на лід (1 кг). Осад збирали фільтруванням і перекристалізували з води одержуючи вказану в заголовку сполуку (вихід 25,6 г, 55%). 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6): 6,20-7,20 (2Н, м), 8,71 (2Н, с). Базисний Приклад 26 2-хлор-5-піримідинсульфонілхлорид Суміш 2-гідрокси-5-піримідинсульфоної кислоти (12,8 г) і пентахлориду фосфору (37,8 г) перемішували при 180°С протягом 4 г. Після охолодження при кімнатній температурі, додавали толуол (200 мл) і нерозчинний матеріал відфільтровували. Фільтрат промивали льодяною водою, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок поміщали в холодильник на один день одержуючи вказану в заголовку сполуку як блідо-жовту тверду речовину (вихід 14,8 г, 96%). 1 Н-ЯМР (CDCI3):9,19(2Н, с). Базисний Приклад 27 6-хлорпіридазин-3-тіол До суспензії (88 мл) гідросульфіду натрію (3,78 г) в етанолі додавали 3,6-дихлорпіридазин (5,0 г) і суміш кип'ятили протягом 1 г. Розчинник упарювали при пониженому тиску і додавали воду (12,5 мл). Суміш доводили до рН приблизно 9 використовуючи 2 моль/л розчин гідроксиду натрію і осад відфільтровували. Фільтрат доводили до рН приблизно 2 використовуючи 6 моль/л хлорводневу кислоту і осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовту тверду речовину (вихід 4,74 г, 96%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 6,99 (1Н, д, J=9,6 Гц), 7,60 (1Н, д, J=9,6 Гц). Базисний Приклад 28 6-хлорпіридазин-3-сульфонілфторид До суміші охолодженої до -20°С метанолу (10 мл) і води (10 мл) додавали гідрофторид калію (16 г) і 6-хлорпіридазин-3-тіол (2,37 г). Після перемішування при тій же самій температурі протягом 20 хв, барботували хлор протягом 30 хв. Додавали льодяну воду (20 мл) і осад збирали фільтруванням. Осад екстрагували етилацетатом і водою. Екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Розчинник упарювали при пониженому тиску дозволяючи кристалізацію і кристали промивали гексаном одержу 53 ючи вказану в заголовку сполуку як сіру тверду речовину (вихід 1,68 г, 53%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 7,86-7,89 (1Н, м), 8,17-8,19 (1Н, м). Базисний Приклад 29 піридин-3-ілсульфонілхлориду гідрохлорид Суміш 3-піридинсульфонової кислоти (50,0 г), пентахлориду фосфору (80,0 г) і оксихлориду фосфору (100 мл) перемішували при 120°С протягом 8 г. В атмосфері азоту, суміш охолоджували при кімнатній температурі і додавали хлороформ (дегідратований, 330 мл). Барботували хлороводень і осаджені кристали збирали фільтруванням і промивали хлороформом (дегідратований) одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину (вихід 54,7 г, 81%). 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6): 8,03-8,07 (1Н, м), 8,68 (1Н, д, J=8,1 Гц), 8,87 (1Н, д, J=5,7 Гц), 9,01 (1Н, с). Базисний Приклад 30 6-метоксипіридин-3-ілсульфонілхлорид 5-Аміно-2-метоксипіридин (1,24 г) розчиняли в оцтовій кислоті (8,3 мл) і суміш перемішували при охолодженні льодом. Додавали концентровану хлорводневу кислоту (8,3 мл) і по краплям протягом 15 хв додавали водний розчин (5 мл) нітриту натрію (689 мг) підтримуючи внутрішню температуру не вище ніж 10°С. Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і поступово додавали при 5°С до суміші хлориду міді (280 мг) і оцтової кислоти (17 мл) насиченої попередньо діоксидом сірки. Суміш залишали поступово нагріватись при кімнатній температурі до припинення утворення газу. Реакційну суміш концентрували до приблизно 5 мл при пониженому тиску і осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку сполуку (вихід 1,0 г, 51%) як неочищені кристали. Цю сполуку використовували для наступної реакції без очищення. Базисний Приклад 31 6-хлорпіридин-3-ілсульфонілхлорид При охолодженні льодом, по краплям протягом 1 г до води (70 мл) додавали тіонілхлорид (12 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 г одержуючи діоксид сіркивмісний розчин. Окремо, при охолодженні льодом, 5-аміно-2-хлорпіридин (5,0 г) додавали до концентрованої хлорводневої кислоти (40 мл) і суміш перемішували. По краплям додавали водний розчин (12,5 мл) нітриту натрію (2,88 г) підтримуючи внутрішню температуру не вище ніж 5°С і суміш ще перемішували протягом 15 хв. Реакційну суміш поступово додавали при 5°С до згаданого вище діоксид сірки-вмісного розчину доповненого хлоридом міді (70 мг). При охолодженні льодом, суміш ще перемішували протягом 30 хв. Осад збирали фільтруванням і промивали водою і етанолом одержуючи вказану в заголовку сполуку (вихід 4,79 г, 58%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 7,60-7,63 (1Н, м), 8,24-8,27 (1Н, м), 9,03-9,04 (1Н, м). Базисний Приклад 32 2-хлор-3-піридинсульфонілхлорид При охолодженні льодом, тіонілхлорид (24 мл) додавали по краплям протягом 1 г до води (140 мл) і суміш перемішували при кімнатній темпера 94424 54 турі протягом 12 г одержуючи діоксид сіркивмісний розчин. Окремо, при охолодженні льодом, 3-аміно-2-хлорпіридин (10 г) додавали до концентрованої хлорводневої кислоти (80 мл) і суміш перемішували. По краплям додавали водний розчин (25 мл) нітриту натрію (5,75 г) підтримуючи внутрішню температуру не вище ніж 5°С і суміш ще перемішували протягом 15 хв. Реакційну суміш поступово додавали при 5°С до згаданого вище діоксид сірки-вмісного розчину доповненого хлоридом міді (140 мг). При охолодженні льодом, суміш ще перемішували протягом 30 хв і осад збирали фільтруванням і промивали водою і етанолом одержуючи вказану в заголовку сполуку (вихід 6,99 г, 42%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 7,54-7,56 (1Н, м), 8,46-8,48 (1Н, м), 8,71-8,73 (1Н, м). Базисний Приклад 33 6-хлор-5-метилпіридин-3-амін Відновлене залізо (793 мг) додавали до водного розчину (25 мл) хлориду амонію (1,27 г) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хв. по краплям протягом 10 хв додавали розчин (10 мл) 2-хлор-3-метил-5-нітропіридину (816 мг) в метанолі. Реакційну суміш перемішували при 40°С протягом 20 хв і при 50°С протягом 1,5 г і ще кип'ятили протягом 1 г. Реакційну суміш фільтрували через целіт і целіт промивали метанолом. Метанол в основному видаляли концентруванням при пониженому тиску і додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію. Суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: гексанетилацетат=19:17:3) одержуючи вказану в заголовку сполуку як тверду речовину (вихід 280 мг, 42%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 3,62 (2Н, ш), 6,88-6,89 (1Н, м), 7,70-7,71 (1Н, м). Базисний Приклад 34 6-хлор-5-метилпіридин-3-сульфонілхлорид При охолодженні льодом, до води (3,4 мл) по краплям протягом 30 хв додавали тіонілхлорид (0,6 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 г одержуючи діоксид сіркивмісний розчин. Окремо, при охолодженні льодом, 6-хлор-5-метилпіридин-3-амін (278 мг) додавали до концентрованої хлорводневої кислоти (6 мл) і суміш перемішували. По краплям додавали водний розчин (2 мл) нітриту натрію (148 мг) підтримуючи внутрішню температуру не вище ніж 5°С і суміш ще перемішували протягом 15 хв. Реакційну суміш поступово додавали при 5°С до згаданого вище діоксид сірки-вмісного розчину доповненого хлоридом міді (5 мг). При охолодженні льодом, суміш ще перемішували протягом 30 хв і осад збирали фільтруванням і промивали водою одержуючи вказану в заголовку сполуку як блідо-жовту тверду речовину (вихід 271 мг, 62%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 2,54 (3H, с), 8,15 (1Н, с), 8,86 (1Н, с). Базисний Приклад 35 2-піридинсульфонілхлорид 55 При охолодженні льодом, 2-меркаптопіридин (2,0 г) додавали до сірчаної кислоти (50 мл) і суміш перемішували. По краплям протягом 1,5 г додавали розчин гіпохлориду натрію (вміст хлору 5%, 126 мл) і суміш ще перемішували при тій же самій температурі протягом 30 хв. Реакційну суміш розводили водою (100 мл) і екстрагували дихлорметаном. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку як безбарвне масло (вихід 2,45 г, 77%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 7,69-7,71 (1Н, м), 8,06-8,14 (2Н, м), 8,83-8,85 (1Н, м). Базисний Приклад 36 етил 1-[(2-хлор-5-піримідин)сульфоніл]-5феніл-1H-пірол-3-карбоксилат Етил 5-феніл-1H-пірол-3-карбоксилат (1,60 г) розчиняли в тетрагідрофурані (50 мл), додавали гідрид натрію (60% в маслі, 446 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Додавали 15-краун-5 (2,24 мл) і суміш ще перемішували при тій же самій температурі протягом 15 хв. Додавали 2-хлор-5піримідинсульфонілхлорид (2,06 г) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: гексанетилацетат=19:17:3) одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовте масло (вихід 2,03 г, 70%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 1,35-1,39 (3H, м), 4,30-4,37 (2Н, м), 6,64 (1Н, с), 7,22-7,26 (2Н, м), 7,37-7,51 (3H, м), 8,04 (1Н,с), 8,37 (2Н, с). Базисний Приклад 37 етил 1-[(2-метил-5-піримідин)сульфоніл]-5феніл-1H-пірол-3-карбоксилат В атмосфері азоту, тетракіс(трифенілфосфін)паладій (87 мг) і 2 моль/л гексановий розчин триметилалюмінію (1,5 мл) додавали до розчину етил 1-[(2-хлор-5піримідин)сульфоніл]-5-феніл-1Н-пірол-3карбоксилату (588 мг) в тетрагідрофурані (20 мл) при перемішуванні. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв і додавали 2 моль/л гексановий розчин триметилалюмінію (1 мл). Після перемішування при тій же самій температурі протягом 20 хв, додавали льодяну воду (100 мл) і хлорид амонію (2,0 г) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: гексанетилацетат=19:11:1) одержуючи вказану в заголовку сполуку як блідо-жовте масло (вихід 350 мг, 63%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 1,34-1,39 (3H, м), 2,77 (3H, с), 4,29-4,36 (2Н, м), 6,61 (1Н, с), 7,21-7,26 (2Н, м), 7,37-7,49 (3H, м), 8,06 (1Н, с), 8,41 (2Н, с). Базисний Приклад 38 94424 56 етил 1-[(2-аміно-5-піримідин)сульфоніл]-5феніл-1H-пірол-3-карбоксилат 7 моль/л метанольного розчину амонію (1,0 мл) при перемішуванні додавали до розчину етил 1-[(2-хлор-5-піримідин)сульфоніл]-5-феніл-1Нпірол-3-карбоксилату (392 мг) в тетрагідрофурані (10 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв, додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку як безбарвну тверду речовину (вихід 373 мг, приблизно 100%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 1,34-1,39 (3H, м), 4,28-4,36 (2Н, м), 5,60 (2Н, ш), 6,59 (1Н, с), 7,26-7,46 (5Н, м), 8,02-8,03 (3H, м). Базисний Приклад 39 етил 1-(імідазо[1,2-а]піримідин-6-ілсульфоніл)5-феніл-1H-пірол-3-карбоксилат Суміш етил 1-[(2-аміно-5піримідин)сульфоніл]-5-феніл-1H-пірол-3карбоксилату (373 мг), 2-бром-1,1-діетоксиетану (394 мг) і оцтової кислоти (20 мл) перемішували в мікрохвильовці при 130°С протягом 30 хв. Після охолодження при кімнатній температурі, розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: гексан-етилацетат=19:1етилацетат) одержуючи вказану в заголовку сполуку як коричневу тверду речовину (вихід 157 мг, 40%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 1,35-1,40 (3H, м), 4,30-4,37 (2Н, м), 6,61 (1Н, с), 7,17-7,49 (2Н, м), 7,26-7,49 (4Н, м), 7,94 (1Н, с), 7,99 (1Н, с), 8,11 (1Н, с), 8,38 (1Н, с). Базисний Приклад 40 етил 5-феніл-1-(піридазин-3-ілсульфоніл)-1Hпірол-3-карбоксилат Етил 5-феніл-1H-пірол-3-карбоксилат (1,06 г) розчиняли в тетрагідрофурані (30 мл), додавали гідрид натрію (60% в маслі, 300 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Додавали 15-краун-5 (1,52 мл) і суміш ще перемішували при тій же самій температурі протягом 15 хв. Додавали 6-хлорпіридазин-3сульфонілфторид (1,28 г) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Додавали гідразин (1,60 г) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали вода і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в тетрагідрофурані (30 мл), додавали діоксид марганцю (75% хімічно оброблений продукт, 5,0 г) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. Реакційну суміш фільтрували через целіт і целіт промивали етилаце 57 татом. Фільтрат концентрували при пониженому тиску і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: гексанетилацетат=19:11:1) одержуючи вказану в заголовку сполуку (вихід 613 мг, вихід 24% (містить домішки)). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 1,34-1,39 (3H, м), 4,29-4,36 (2Н, м), 6,61 (1Н, с), 7,11-7,22 (2Н, м), 7,24-7,51 (5Н, м), 8,20 (1Н, с), 9,28-9,30 (1Н, с). Базисний Приклад 41 метил 5-бром-1-(фенілсульфоніл)-1H-пірол-3карбоксилат Гідрид натрію (60% в маслі, 1,1 г) промивали гексаном і суспендували в Ν,Ν-диметилформаміді (50 мл). До суспензії при 0°С додавали розчин (10 мл) метил 5-бром-1Н-пірол-3-карбоксилату (5,0 г) в Ν,Ν-диметилформаміді. Після перемішування при 0°С протягом 30 хв, додавали розчин бензолсульфонілхлориду (3,3 мл) в Ν,Νдиметилформаміді (5 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: гексанетилацетат=5:1) одержуючи вказану в заголовку сполуку як безбарвну тверду речовину (вихід 8,5 г, 99%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 3,83 (3H, с), 6,68 (1Н, д, J=2,1 Гц), 7,55-7,60 (2Н, м), 7,67-7,72 (1Н, м), 7,967,99 (2Н, м), 8,08 (1Н, д, J=2,1 Гц). Базисний Приклад 42 метил 5-бром-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1Hпірол-3-карбоксилат Гідрид натрію (60% в маслі, 202 мг) промивали гексаном і суспендували в Ν,Ν-диметилформаміді (10 мл). По краплям при -78°С додавали розчин (10 мл) метил 5-бром-4-метил-1Н-пірол-3карбоксилату (1,0 г) в Ν,Ν-диметилформаміді. Після завершення додавання по краплям, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв і додавали по краплям до охолодженого льодом розчину (10 мл) бензолсульфонілхлориду (0,71 мл) в Ν,Ν-диметилформаміді. Після завершення додавання по краплям, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок перекристалізували з етилацетатгексан одержуючи вказану в заголовку сполуку як коричневу тверду речовину (вихід 1,13 г, 69%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 2,11 (3H, с), 3,79 (3H, с), 7,45-7,70 (3H, м), 7,85-7,95 (2Н, м), 8,06 (1Н, с). Базисний Приклад 43 етил 2-метил-1-(фенілсульфоніл)-1H-пірол-3карбоксилат За методикою подібною описаній в Базисному Прикладі 41 і використовуючи етил 2-метил-1Hпірол-3-карбоксилат (8,81 г), гідрид натрію (60% в маслі, 2,58 г) і бензолсульфонілхлорид (7,8 мл), одержували вказану в заголовку сполуку як білі кристали (вихід 14,3 г, 85%). 94424 58 1 Н-ЯМР (CDCI3): 1,31 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,62 (3H, с), 4,24 (2Н, к, J=7,2 Гц), 6,63 (1Н, д, J=3,3 Гц), 7,30 (1Н, д, J=3,3 Гц), 7,51-7,57 (2Н, м), 7,62-7,68 (1Н, м), 7,81-7,84 (2Н, м). Базисний Приклад 44 етил 5-бром-2-метил-1-(піридин-3ілсульфоніл)-1H-пірол-3-карбоксилат Етил 5-бром-2-метил-1H-пірол-3-карбоксилат (2,26 г) розчиняли в тетрагідрофурані (100 мл), додавали гідрид натрію (60% в маслі, 1,16 г) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Додавали 15-краун-5 (5,90 мл) і суміш ще перемішували при тій же самій температурі протягом 15 хв. Додавали 3піридинсульфонілхлориду гідрохлорид (3,13 г) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: гексанетилацетат=19:17:3) одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовте масло (вихід 2,31 г, 64%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 1,24-1,34 (3H, м), 2,94 (3H, с), 4,23-4,30 (2Н, м), 6,69 (1Н, с), 7,51-7,55 (1Н, м), 8,17-8,21 (1Н, м), 8,88-8,91 (1Н, м), 9,14 (1Н, м). Базисний Приклад 45 етил 2-метил-5-феніл-1-(піридин-3ілсульфоніл)-1H-пірол-3-карбоксилат Суспензію етил 5-бром-2-метил-1-(піридин-3ілсульфоніл)-1H-пірол-3-карбоксилату (2,26 г), фенілборної кислоти (1,54 г), дихлор[біс(трифенілфосфін)]паладію (211 мг) і карбонату натрію (1,91 г) в 1,2-диметоксиетан (20 мл)вода (10 мл) перемішували при 80°С протягом 40 хв. Після охолодження, реакційну суміш фільтрували через целіт і целіт промивали етилацетатом. Органічний шар відокремлювали від фільтрату, промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: гексан-етилацетат=9:16:4) одержуючи вказану в заголовку сполуку як безбарвне масло (вихід 2,39 г, приблизно 100%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 1,30-1,34 (3H, м), 2,92 (3H, с), 4,23-4,30 (2Н, м), 6,59 (1Н, с), 7,23-7,39 (4Н, м), 7,50-7,68 (2Н, м), 8,22-8,25 (1Н, м), 8,61-8,62 (1Н, м), 8,75-8,77 (1Н, м). Базисний Приклад 46 [5-бром-1-(фенілсульфоніл)-1Н-пірол-3іл]метанол Розчин (80 мл) метил 5-бром-1(фенілсульфоніл)-1Н-пірол-3-карбоксилату (7,1 г) в тетрагідрофурані охолоджували до -78°С, по краплям протягом 30 хв додавали 1,5 моль/л розчин (42 мл) діізобутилалюмогідриду в толуолі і суміш ще перемішували при -78°С протягом 1 г. До реакційної суміші додавали 1 моль/л хлорводневу кислоту (20 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і 59 концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку як коричневе масло (вихід 7,1 г, приблизно 100%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 1,62 (1Н, шс), 4,51 (2Н, с), 6,33-6,34 (1Н, м), 7,44-7,45 (1Н, м), 7,51-7,57 (2Н, м), 7,62-7,68 (1Н, м), 7,93-7,97 (2Н, м). Базисний Приклад 47 [2-метил-1-(фенілсульфоніл)-1H-пірол-3іл]метанол За методикою подібною описаній в Базисному Прикладі 13 і використовуючи етил 2-метил-1(фенілсульфоніл)-1Н-пірол-3-карбоксилат (8,05 г) і 1,5 моль/л толуольний розчин діізобутилалюмогідриду (55 мл), одержували вказану в заголовку сполуку як білі кристали (вихід 6,61 г, 96%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 1,37 (1Н, шс), 2,29 (3H, с), 4,42 (2Н, шс), 6,29 (1Н, д, J=3,6 Гц), 7,30 (1Н, д, J=3,6 Гц), 7,49-7,55 (2Н, м), 7,58-7,64 (1Н, м), 7,787,81 (2Н, м). Базисний Приклад 48 5-бром-1-(фенілсульфоніл)-1Н-пірол-3карбальдегід До розчину (80 мл) [5-бром-1(фенілсульфоніл)-1Н-пірол-3-іл]метанолу (7,1 г) в ацетонітрилі додавали перрутенат тетра-нпропіламонію (0,63 г), гідрат N-метилморфоліну Nоксид (4,2 г) і порошок молекулярних сит 4А (3,5 г), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: гексан-етилацетат=4:1) одержуючи вказану в заголовку сполуку як безбарвну тверду речовину (вихід 4,6 г, 71%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 6,73 (1Н, д, J=2,1 Гц), 7,577,63 (2Н, м), 7,70-7,75 (1Н, м), 7,98-8,02 (2Н, м), 8,10 (1Н, д, J=2,1 Гц), 9,77 (1Н, с). Базисний Приклад 49 5-бром-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1H-пірол3-карбальдегід За методикою подібною описаній в Базисному Прикладі 17 і використовуючи метил 5-бром-4метил-1-(фенілсульфоніл)-1Н-пірол-3карбоксилат, одержували вказану в заголовку сполуку як безбарвну тверду речовину (1,78 г, 54%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 2,14 (3H, с), 7,50-7,62 (3H, м), 7,91-7,96 (2Н, м), 8,04 (1Н, с), 9,77 (1Н, с). Базисний Приклад 50 4-метил-5-феніл-1H-пірол-3-карбальдегід Суспензію 5-бром-4-метил-1(фенілсульфоніл)-1Н-пірол-3-карбальдегіду (1,78 г), фенілборної кислоти (1,37 г), дихлор[біс(трифенілфосфін)]паладію (0,19 г) і карбонату натрію (1,72 г) в 1,2-диметоксиетан (30 мл)вода (10 мл) перемішували при 100°С протягом 1 г. Додавали 8 моль/л водний розчин гідроксиду натрію (15 мл) і суміш перемішували при 90°С протягом 3 г. Після охолодження, суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом 94424 60 магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: гексанетилацетат=9:11:1), і одержану тверу речовину промивали гексаном одержуючи вказану в заголовку сполуку як блідо-жовту тверду речовину (вихід 815 мг, 69%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 2,47 (3H, с), 7,34-7,48 (6Н, м), 8,58 (1Н, ш), 9,91 (1Н, с). Базисний Приклад 51 2-метил-1-(фенілсульфоніл)-1H-пірол-3карбальдегід До суміші [2-метил-1-(фенілсульфоніл)-1Нпірол-3-іл]метанолу (6,35 г), диметилсульфоксиду (50 мл) і триетиламіну (25 мл) додавали комплекс триоксид сірки·піридин (4,57 г) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 г. До реакційної суміші додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: гексан-етилацетат=2:1) одержуючи білу вказану в заголовку сполуку (вихід 5,27 г, 84%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 2,62 (3H, с), 6,65 (1Н, д, J=3,6 Гц), 7,35 (1Н, д, J=3,6 Гц), 7,55-7,61 (2Н, м), 7,66-7,71 (1Н, м), 7,85-7,88 (2Н, м), 9,89 (1Н, с). Базисний Приклад 52 2-метил-1H-пірол-3-карбальдегід До розчину 2-метил-1-(фенілсульфоніл)-1Нпірол-3-карбальдегіду (4,59 г) в тетрагідрофурані (20 мл) і метанолі (5 мл) додавали 8 моль/л водний розчин гідроксиду натрію (2,5 мл) при 0°С і реакційну суміш перемішували при тій же самій температурі протягом 30 хв. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: гексанетилацетат=2:1) одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину (вихід 1,06 г, 54%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 2,56 (3H, с), 6,58-6,59 (1Н, м), 6,65-6,67 (1Н, м), 8,52 (1Н, шс), 9,89 (1Н, с). Базисний Приклад 53 2-метил-1-(піридин-3-ілсульфоніл)-1H-пірол-3карбальдегід За методикою подібною описаній в Базисному Прикладі 44 і використовуючи 2-метил-1H-пірол-3карбальдегід (1,10 г), гідрид натрію (60% в маслі, 1,20 г), 15-краун-5 (6,0 мл) і піридин-3ілсульфонілхлориду гідрохлорид (3,22 г), одержували вказану в заголовку сполуку як білі кристали (вихід 1,10 г, 44%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): 2,66 (3H, с), 6,68 (1Н, д, J=3,9 Гц), 7,34 (1Н, д, J=3,9 Гц), 7,51-7,55 (1Н, м), 8,09-8,13 (1Н, м), 8,89-8,91 (1Н, м), 9,10-9,11 (1Н, м), 9,90 (1Н, с). Базисний Приклад 54