Похідні 2-аміно-5,6-дигідро-6н-піроло[3,4-d]піримідину як інгібітори hsp-90 для лікування раку

1. Сполука формули (I) 2 (19) 1 3 C12циклоалкіл), -(C1-C6алкілен)p-(3-12-членний гетероцикліл), -(C1-C6алкілен)p-(C5-C12ненасичений неароматичний карбоцикліл); два Ra, приєднані до того самого атома нітрогену, разом із атомом нітрогену, необов‟язково можуть формувати 3-12-членний гетероцикліл або 5-12членний гетероарил; названий 3-12-членний гетероцикліл, а названий 5-12-членний гетероарил необов‟язково, крім того, заміщено 1-5 Rx; Rb вибрано із групи, що складається з наступного: -NRaN(Ra)2, -NRaORa, C2-C8алкеніл, C2-C8алкініл, C1-C8перфлуороалкіл, -(C3-C6алкілен)-(C1C3перфлуороалкіл), -(C1-C6алкілен)p-(C6-C12арил), -(C1-C6алкілен)p-(C3-C12циклоалкіл), -(C1C6алкілен)p-(3-12-членний гетероцикліл), -(C1C6алкілен)p-(5-12-членний гетероарил), -(C1C6алкілен)p-(C5-C12ненасичений неароматичний карбоцикліл); p дорівнює 0 або 1; кожний R, Ra, Rb та R3 необов‟язково, крім того, заміщено 1-5 Rx; кожний Rx незалежно вибрано із групи, що складається з наступного: -оксо-, -(C1-C4алкілен)-, галоген, -CN, -OH, C1-C6алкіл, C2-C6алкеніл, C2C6алкініл, C1-C6перфлуороалкіл, -(C1-C6алкілен)галоген, -(C1-C6алкілен)-OH, -(C1-C6алкілен)-CN, (C1-C6алкілен)q-(C3-C6циклоалкіл), -(C1-C6алкілен)q(3-6-членний гетероцикліл), -(C1-C6алкілен)q-(5-6членний гетероарил), -(C1-C6алкілен)q-C(O)-(C1C6алкіл), -(C1-C6алкілен)q-C(O)-(C3-C6циклоалкіл), (C1-C6алкілен)q-C(O)-(C1-C6алкілен)-(C3C6циклоалкіл), -(C1-C6алкілен)q-C(O)-O-(C1C6алкіл), -(C1-C6алкілен)q-C(O)-NH-(C1-C6алкіл), (C1-C6алкілен)q-C(O)-N(C1-C6алкіл)(C1-C6алкіл), (C1-C6алкілен)q-O-(C1-C6алкіл), -(C1-C6алкілен)q-O(C1-C6алкілен)-галоген, -(C1-C6алкілен)q-O-(C1C6алкілен)-(C1-C3перфлуороалкіл), -(C1C6алкілен)q-O-(C1-C6алкілен)q-(C3-C6циклоалкіл), (C1-C6алкілен)q-O-(C1-C6алкілен)q-(3-6-членний гетероцикліл), -(C1-C6алкілен)q-O-(C1-C6алкілен)q(5-6-членний гетероарил), -(C1-C6алкілен)q-O-(C1C6алкілен)-NH2, -(C1-C6алкілен)q-O-(C1-C6алкілен)NH-(C1-C6алкіл), -(C1-C6алкілен)q-O-(C1-C6алкілен)NH-(C3-C6циклоалкіл), -(C1-C6алкілен)q-O-(C1C6алкілен)-N(C1-C6алкіл)2, -(C1-C6алкілен)q-NH2, (C1-C6алкілен)q-NH-(C1-C6алкіл), -(C1-C6алкілен)qNH-(C3-C6циклоалкіл), -(C1-C6алкілен)q-N(C1C6алкіл)(C1-C6алкіл), -(C1-C6алкілен)q-NHC(O)-(C1C6алкіл), -(C1-C6алкілен)q-NH-SO2-(C1-C6алкіл), (C1-C6алкілен)q-SO2-(C1-C6алкіл), -(C1-C6алкілен)qSO2-(C1-C3алкілен)q-(C3-C6циклоалкіл), -(C1C6алкілен)q-SO2-NH2, -(C1-C6алкілен)q-SO2-NH(C1C3алкіл), -(C1-C6алкілен)q-SO2-NH-(C1-C3алкілен)q(C3-C6циклоалкіл) та -(C1-C6алкілен)q-SO2-N(C1C3алкіл)2; кожне q незалежно дорівнює 0 або 1; де це припустимо, кожний атом карбону в Rx необов‟язково, крім того, заміщено 1-3 флуорами; або її фармацевтично прийнятна сіль. 2. Сполука за п.1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де m дорівнює 1, n дорівнює 1, а сполука є сполукою формули II 93609 4 X R2 R1 N N N NH2 , II або її фармацевтично прийнятна сіль. 3. Сполука за пп. 1, 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де X - зв‟язок або -O-, R1 - С6-C12арил, 5-12-членний гетероарил або 3-12-членний гетероцикліл, та R1, крім того, заміщено 2-5 R. 4. Сполука за пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, де X - зв‟язок, та R1 - C6-C12арил, крім того, заміщений 2-5 R. 5. Сполука за п. 4 або її фармацевтично прийнятна сіль, де R1 - феніл, крім того, заміщений 2-5 R та принаймні один із R не є галогеном. 6. Сполука за пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де R вибрано із групи, що складається з наступного: F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-C3алкіл, C1C3перфлуороалкіл, -(C1-C6алкілен)-OH, -O-(C1C6алкіл), -(C1-C6алкілен)-O-(C1-C6алкіл), -(C1C6алкілен)p-O-(C1-C6алкілен)p-(C6-C10арил), -(C1C6алкілен)p-O-(C1-C6алкілен)p-(C3-C10циклоалкіл), (C1-C6алкілен)p-O-(C1-C6алкілен)p-(5-10-членний гетероарил), -(C1-C6алкілен)p-O-(C1-C6алкілен)p-(310-членний гетероцикліл), -(C1-C6алкілен)p-O-(C2C6алкеніл), -(C1-C6алкілен)p-O-(C2-C6алкенілен)p(C6-C10арил), -(C1-C6алкілен)p-O-(C2-C6алкенілен)p(C3-C10циклоалкіл), -(C1-C6алкілен)p-O-(C2C6алкенілен)p-(5-10-членний гетероарил), -(C1C6алкілен)p-O-(C2-C6алкенілен)p-(3-10-членний гетероцикліл), -(C1-C6алкілен)p-O-(C2-C6алкініл), (C1-C6алкілен)p-O-(C2-C6алкінілен)p-(C6-C10арил), (C1-C6алкілен)p-O-(C2-C6алкінілен)p-(C3C10циклоалкіл), -(C1-C6алкілен)p-O-(C2C6алкінілен)p-(5-10-членний гетероарил) та -(C1C6алкілен)p-O-(C2-C6алкінілен)p-(3-10-членний гетероцикліл); де кожний R необов‟язково, крім того, заміщено 1-5 Rx. 7. Сполука за п. 2, формули V R5 R4 R2 R6 N N N NH2 ,V де R4 та R5 - незалежно F, Cl, Br, -OH, -CN, незаміщений C1-C3алкіл, C1-C3перфлуороалкіл, незаміщений -(C1-C6алкілен)-OH або незаміщений -O-(C1C6алкіл); R6 вибрано із групи, що складається з наступного: -(C1-C6алкілен)-OH, -O-(C1-C6алкіл), -(C1C6алкілен)-O-(C1-C6алкіл), -(C1-C6алкілен)p-O-(C1C6алкілен)p-(C6-C10арил), -(C1-C6алкілен)p-O-(C1C6алкілен)p-(C3-C10циклоалкіл), -(C1-C6алкілен)p-O(C1-C6алкілен)p-(5-10-членний гетероарил), -(C1C6алкілен)p-O-(C1-C6алкілен)p-(3-10-членний гете 5 93609 роцикліл), -(C1-C6алкілен)p-O-(C2-C6алкеніл), -(C1C6алкілен)p-O-(C2-C6алкенілен)p-(C6-C10арил), -(C1C6алкілен)p-O-(C2-C6алкенілен)p-(C3C10циклоалкіл), -(C1-C6алкілен)p-O-(C2C6алкенілен)p-(5-10-членний гетероарил), -(C1C6алкілен)p-O-(C2-C6алкенілен)p-(3-10-членний гетероцикліл), -(C1-C6алкілен)p-O-(C2-C6алкініл), (C1-C6алкілен)p-O-(C2-C6алкінілен)p-(C6-C10арил), (C1-C6алкілен)p-O-(C2-C6алкінілен)p-(C3C10циклоалкіл), -(C1-C6алкілен)p-O-(C2C6алкінілен)p-(5-10-членний гетероарил) та -(C1C6алкілен)p-O-(C2-C6алкінілен)p-(3-10-членний гетероцикліл); та R6 необов‟язково, крім того, заміщено 1-5 Rx; або її фармацевтично прийнятна сіль. 8. Сполука за п. 2, формули VI R5 R6 R4 R2 N N N NH2 , VI де R4 та R5 - незалежно F, Cl, Br, -OH, -CN, незаміщений C1-C3алкіл, C1-C3перфлуороалкіл, незаміщений -(C1-C6алкілен)-OH або незаміщений -O-(C1C6алкіл); R6 вибрано із групи, що складається з наступного: -(C1-C6алкілен)-OH, -O-(C1-C6алкіл), -(C1C6алкілен)-O-(C1-C6алкіл), -(C1-C6алкілен)p-O-(C1C6алкілен)p-(C6-C10арил), -(C1-C6алкілен)p-O-(C1C6алкілен)p-(C3-C10циклоалкіл), -(C1-C6алкілен)p-O(C1-C6алкілен)p-(5-10-членний гетероарил), -(C1C6алкілен)p-O-(C1-C6алкілен)p-(3-10-членний гетероцикліл), -(C1-C6алкілен)p-O-(C2-C6алкеніл), -(C1C6алкілен)p-O-(C2-C6алкенілен)p-(C6-C10арил), -(C1C6алкілен)p-O-(C2-C6алкенілен)p-(C3C10циклоалкіл), -(C1-C6алкілен)p-O-(C2 Ця заявка стверджує перевагу заявки на патент Сполучених Штатів Америки No. 60/888,433, зареєстрованої у лютому, 6, 2007 та 61/020,661, зареєстрованої у січні, 11, 2008, розкриття котрої повністю охоплено тут посиланням. Заявлений винахід стосується сполук та їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів, їх синтезу та їх застосування як модуляторів або інгібіторів HSP-90. Сполуки заявленого винаходу є корисними для модулювання (наприклад, інгібування) активності HSP-90 та для лікування хвороб або станів, опосередкованих HSP-90, як-то, наприклад, хворобливі стани, асоційовані з аномальним ростом клітин, як-то рак. Молекулярні шаперони грають важливі ролі в клітинній функції забезпеченням відповідної укладки білків при синтезі, а також їх переукладки в умовах денатурувального навантаження. Регулю 6 C6алкенілен)p-(5-10-членний гетероарил), -(C1C6алкілен)p-O-(C2-C6алкенілен)p-(3-10-членний гетероцикліл), -(C1-C6алкілен)p-O-(C2-C6алкініл), (C1-C6алкілен)p-O-(C2-C6алкінілен)p-(C6-C10арил), (C1-C6алкілен)p-O-(C2-C6алкінілен)p-(C3C10циклоалкіл), -(C1-C6алкілен)p-O-(C2C6алкінілен)p-(5-10-членний гетероарил) та -(C1C6алкілен)p-O-(C2-C6алкінілен)p-(3-10-членний гетероцикліл); та R6 необов‟язково, крім того, заміщено 1-5 Rx; або її фармацевтично прийнятна сіль. 9. Сполука за п. 7 або за п. 8 або її фармацевтично прийнятна сіль, де R6 - -O-(C1-C6алкілен)-(5-10членний гетероарил), та R6 необов‟язково, крім того, заміщено 1-5 Rx. 10. Сполука за п. 7 або за п. 8 або її фармацевтично прийнятна сіль, де R6 - -O-(C1-C6алкілен)-(5членний гетероарил), та R6 необов‟язково, крім того, заміщено 1-5 Rx. 11. Сполука за п. 7 або за п. 8 або її фармацевтично прийнятна сіль, де R6 - -O-(C1-C6алкілен)-(310-членний гетероцикліл), та R6 необов‟язково, крім того, заміщено 1-5 Rx. 12. Сполука за п. 7 або за п. 8 або її фармацевтично прийнятна сіль, де R6 - -O-(C1-C6алкіл) або -O(C2-C6алкеніл), а R6 необов‟язково, крім того, заміщено 1-5 Rx. 13. Сполука за пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятна сіль, де R2 - -C(O)-N(Ra)2. 14. Сполука за пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятна сіль, де R2 - -C(O)-ORa. 15. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій. 16. Застосування сполуки за п.1 або її фармацевтично прийнятної солі в отриманні медикаменту для лікування раку. 17. Спосіб модулювання активності HSP-90, при якому здійснюють контактування клітини зі сполукою за п. 1 або її фармацевтично прийнятною сіллю. ванням балансу між синтезом білку та деградацією молекулярні шаперони є важливою частиною клітинного відгуку на стрес. Крім того, регулюванням відповідної укладки різних клітинних білків шаперони грають важливу роль у регулюванні клітинних функцій, як-то проліферація клітин та апоптоз. (Дивись, наприклад, Jolly, et al., J. Natl. Рак Inst. 92: 1564-1572 (2000)). Білки теплового шоку (HSP) є класом шаперонів, що накопичуються в клітинах у відповідь на різні екологічні стреси, якто тепловий шок, окиснювальний стрес або наявність спиртів або важких металів. Крім того, до їх ролі в захисті клітин від таких екологічних стресів HSP також можуть грати важливу роль як шаперони для варієтету клітинних білків в умовах, вільних від стресу. Члени сімейства HSP класифіковано згідно з їх молекулярною масою (наприклад, HSP27, HSP-70, та HSP-90). Свідоцтва про диференці 7 альну експресію HSP на різних стадіях розвитку пухлини означає, що HSP грають роль у раку. (Дивись, наприклад, Martin, et al., Cancer Res. 60:2232-2238 (2000)). припустити HSP-90 - гомодимер із АТФ-азною активністю та функціями у серії складних взаємодій із багатьма білками субстрату (Youn г, et al., J. Cell Biol. 154: 267-273 (2001)). HSP-90 є унікальним стосовно інших шаперонів, однак, тому що найбільше з відомих їх білків субстрату є білками сигнальної трансдукції. Таким чином, HSP-90 грає суттєву роль у регулюванні сіток клітинної сигнальної трансдукції. (Дивись, наприклад, Xu, et al., Proc. Natl. Acad. Sci 90:7074-7078 (1993)). Конкретно, субстрат білків HSP-90 охоплюють багато мутованих або надекспресованих білків, залучених у рак, якто p53, Bcr-Ab1 кіназа, Raf-1-кіназа, Akt-кіназа, Npm-Al-кіназа, p185ErbB2-трансмембранна кіназа, Cdk4, Cdk6, Wee1 (кіназа, залежна від клітинного циклу), HER2/Neu (ErbB2), та індукований гіпоксією фактор-1 (HIF-1). Таким чином, інгібування HSP90 призводить до селективної деградації цих важливих сигналу вальних білків, залучених в апоптоз, проліферацію клітин та регулювання клітинного циклу (Holstein, et al., Рак Res. 61:4003-4009 (2001)). Відповідно, HSP-90 є привабливою терапевтичною мішенню внаслідок важливої ролі яку грають ці сигнальні білки у хворобливих станах, що залучають аномальний ріст клітин, як-то рак. Таким чином, бажано виявляти та розробляти нові інгібітори активності HSP-90, що може запропонувати терапевтичну допомогу пацієнтам, які потерпають від хворобливих станів, які стосуються аномального росту клітин, як-то рак. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I) де: m дорівнює 1 або 2, n дорівнює 1 або 2, де m дорівнює 2, n дорівнює 1; X − зв‟язок або бірадикал, вибраний із групи, що складається з наступного: -O-, -S-, -(C1-C3 алкілен)-, -O-(C1-C3 алкілен)-, -NH-(C1-C3 алкілен)-, –S(C1-C3 алкілен)-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-, OC(O)-NH-, –NH-C(O)-NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2O- та -S(O)2-NH-, де кожний кінець бірадикалу може бути приєднаним до R1 або до кільця амінопіримідину формули I; де це припустимо, кожний атом нітрогену або карбону в X є необов‟язково далі заміщено одною групою, вибраною з наступного: -(C1-C3 алкілен)tCN, -(C1-C3 алкілен)t-F, -(C1-C3 алкілен)t-(C1-C3 перфлуороалкіл), -(C1-C3 алкілен)t-O-(C1-C6 алкіл), -(C1-C3 алкілен)t-OH, -(C1-C3 алкілен)t-NH2, -(C1-C3 алкілен)t-NH(C1-C3 алкіл) та -(C1-C3 алкілен)t-N(C1 93609 8 C3 алкіл)(C1-C3 алкіл), та t дорівнює 0 або 1; R1 вибрано із групи, що складається з наступного: C6-C12 арил, 5-12-членний гетероарил, C3-C12 циклоалкіл, 3-12-членний гетероцикліл та C5-C12 ненасичений неароматичний карбоцикліл, та кожний R1 необов‟язково далі заміщено 1-5 R, за умови, якщо R1 - феніл, тоді R1 далі заміщено, принаймні, двома R, та, принаймні, один із R не є галогеном; R вибрано із групи, що складається з наступного: Rx, -(C1-C6 алкілен)р-O-(C1-C6 алкілен)р-(C6C10 арил), -(C1-C6 алкілен)р-O-(C1-C6 алкілен)р-(C7C10 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)р-O-(C1-C6 алкілен)р-(7-10-членний гетероарил), -(C1-C6 алкілен)рO-(C1-C6 алкілен)р-(7-10-членний гетероцикліл), (C1-C6 алкілен)р-O-(C2-C6 алкеніл), -(C1-C6 алкілен)р-O-(C2-C6 алкенілен)р-(C6-C10 арил), -(C1-C6 алкілен)р-O-(C2-C6 алкенілен)р-(C3-C10 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)р-O-(C2-C6 алкенілен)р-(5-10членний гетероарил), -(C1-C6 алкілен)р-O-(C2-C6 алкенілен)р-(3-10-членний гетероцикліл), -(C1-C6 алкілен)р-O-(C2-C6 алкініл), -(C1-C6 алкілен)р-O-(C2C6 алкінілен)р-(C6-C10 арил), -(C1-C6 алкілен)р-O(C2-C6 алкінілен)р-(C3-C10 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)р-O-(C2-C6 алкінілен)р-(5-10-членний гетероарил) та -(C1-C6 алкілен)р-O-(C2-C6 алкінілен)р-(3-10членний гетероцикліл); R2 вибрано із групи, що складається з наступного: -(C1-C6 алкілен)р-C(O)-Rb, -(C1-C6 алкілен)рC(O)-O-Ra, -(C1-C6 алкілен)р-C(O)-N(Ra)2, -(C1-C6 алкілен)р-S(O)-Ra, -(C1-C6 алкілен)р-S(O)2-Ra, -(C1a C6 алкілен)р-S(O)2-N(R )2, -(C1-C6 алкілен)р-S(O)2O-Ra, та R3, де R3 вибрано із –(C1-C6 алкілен)-(C1C3 перфлуороалкіл), C2-C8 алкеніл, C2-C8 алкініл, (C1-C6 алкілен)р-(C3-C12 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)р-(3-12-членний гетероцикліл), -(C1-C6 алкілен)р-(5-12-членний гетероарил) та -(C1-C6 алкілен)р-(C5-C12 ненасичений неароматичний карбоцикліл); кожний Ra незалежно вибрано із групи, що складається з наступного: H, C1-C8 алкіл, C2-C8 алкеніл, C2-C8 алкініл, C1-C8 перфлуороалкіл, -(C1C6 алкілен)р-(C6-C12 арил), -(C1-C6 алкілен)р-(5-12членний гетероарил), -(C1-C6 алкілен)р-(C3-C12 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)р-(3-12-членний гетероцикліл), -(C1-C6 алкілен)р-(C5-C12 ненасичений неароматичний карбоцикліл); два Ra приєднано до того самого атому нітрогену, разом з атомом нітрогену, необов‟язково може формувати 3-12-членний гетероцикліл або 512-членний гетероарил; названий 3-12-членний гетероцикліл та названий 5-12-членний гетероарил необов‟язково далі заміщено 1-5 Rx; Rb вибрано із групи, що складається з наступного: –NR(Ra)2, -NRaORa, C2-C8 алкеніл, C2-C8 алкініл, C1-C8 перфлуороалкіл, -(C3-C6 алкілен)-(C1-C3 перфлуороалкіл), -(C1-C6 алкілен)р-(C6-C12 арил), (C1-C6 алкілен)р-(C3-C12 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)р-(3-12-членний гетероцикліл), -(C1-C6 алкілен)р-(5-12-членний гетероарил), -(C1-C6 алкілен)р(C5-C12 ненасичений неароматичний карбоцикліл); p дорівнює 0 або 1; кожний R, Ra, Rb та R3 необов‟язково далі заміщено 1-5 Rx; кожний Rx незалежно вибрано із групи, що 9 93609 складається з наступного: -оксо-, -(C1-C4 алкілен)-, галоген, -CN, -OH, C1-C6 алкіл, C2-C6 алкеніл, C2-C6 алкініл, C1-C6 перфлуороалкіл, -(C1-C6 алкілен)галоген, -(C1-C6 алкілен)-OH, -(C1-C6 алкілен)-CN, (C1-C6 алкілен)q-(C3-C6 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)q-(3-6-членний гетероцикліл), -(C1-C6 алкілен)q(5-6-членний гетероарил), -(C1-C6 алкілен)q-C(O)(C1-C6 алкіл), -(C1-C6 алкілен)q-C(O)-(C3-C6 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)q-C(O)-(C1-C6 алкілен)-(C3-C6 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)q-C(O)-O-(C1-C6 алкіл), -(C1-C6 алкілен)q-C(O)-NH-(C1-C6 алкіл), -(C1-C6 алкілен)q-C(O)-N(C1-C6 алкіл)(C1-C6 алкіл), -(C1-C6 алкілен)q-O-(C1-C6 алкіл), -(C1-C6 алкілен)q-O-(C1C6 алкілен)-галоген, -(C1-C6 алкілен)q-O-(C1-C6 алкілен)-(C1-C3 перфлуороалкіл), -(C1-C6 алкілен)q-O(C1-C6 алкілен)q-(C3-C6 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)q-O-(C1-C6 алкілен)q-(3-6-членний гетероцикліл), -(C1-C6 алкілен)q-O-(C1-C6 алкілен)q-(5-6членний гетероарил), -(C1-C6 алкілен)q-O-(C1-C6 алкілен)-NH2, -(C1-C6 алкілен)q-O-(C1-C6 алкілен)NH-(C1-C6 алкіл), -(C1-C6 алкілен)q-O-(C1-C6 алкілен)-NH-(C3-C6 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)q-O(C1-C6 алкілен)-N(C1-C6 алкіл)2, -(C1-C6 алкілен)qNH2, -(C1-C6 алкілен)q-NH-(C1-C6 алкіл), -(C1-C6 алкілен)q-NH-(C3-C6 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)qN(C1-C6 алкіл)(C1-C6 алкіл), -(C1-C6 алкілен)qNHC(O)-(C1-C6 алкіл), -(C1-C6 алкілен)q-NH-SO2(C1-C6 алкіл), -(C1-C6 алкілен)q-SO2-(C1-C6 алкіл), (C1-C6 алкілен)q-SO2-(C1-C3 алкілен)q-(C3-C6 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)q-SO2-NH2, -(C1-C6 алкілен)qSO2-NH(C1-C3 алкіл), -(C1-C6 алкілен)q-SO2-NH-(C1C3 алкілен)q-(C3-C6 циклоалкіл) та -(C1-C6 алкілен)q-SO2-N(C1-C3 алкіл)2; кожне q незалежно дорівнює 0 або 1; де це припустимо, кожний атом карбону в Rx необов‟язково далі заміщено 1-3 флуорами; або її фармацевтично прийнятну сіль. У переважному підході цього утілення, та в комбінації інших підходів, що не є несумісними, m дорівнює 1, n дорівнює 1, та сполук є формули II, R1 X N R2 N N II NH2 . У ще одному переважному підході цього утілення, та в комбінації інших підходів, що не є несумісними, X - зв‟язок або -O-, R1 - С6-C12 арил, 512-членний гетероарил, або 3-12-членний гетероцикліл, та R1 далі заміщено 2-5 R. Ще Краще, якщо X - зв‟язок, та R1 - C6-C12 арил, далі заміщений 2-5 R. Навіть ще краще, R1 - феніл, далі заміщений 2-5 R та, принаймні, один із R не є галогеном. У ще одному переважному підході цього утілення, та в комбінації інших підходів, що не є несумісними, R вибрано із групи, що складається з наступного: F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-C3 алкіл, C1-C3 перфлуороалкіл, -(C1-C6 алкілен)-OH, -O-(C1-C6 алкіл), -(C1-C6 алкілен)-O-(C1-C6 алкіл), -(C1-C6 алкілен)р-O-(C1-C6 алкілен)р-(C6-C10 арил), -(C1-C6 10 алкілен)р-O-(C1-C6 алкілен)р-(C3-C10 циклоалкіл), (C1-C6 алкілен)р-O-(C1-C6 алкілен)р-(5-10-членний гетероарил), -(C1-C6 алкілен)р-O-(C1-C6 алкілен)р(3-10-членний гетероцикліл), -(C1-C6 алкілен)р-O(C2-C6 алкеніл), -(C1-C6 алкілен)р-O-(C2-C6 алкенілен)р-(C6-C10 арил), -(C1-C6 алкілен)р-O-(C2-C6 алкенілен)р-(C3-C10 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)р-O(C2-C6 алкенілен)р-(5-10-членний гетероарил), -(C1C6 алкілен)р-O-(C2-C6 алкенілен)р-(3-10-членний гетероцикліл), -(C1-C6 алкілен)р-O-(C2-C6 алкініл), (C1-C6 алкілен)р-O-(C2-C6 алкінілен)р-(C6-C10 арил), -(C1-C6 алкілен)р-O-(C2-C6 алкінілен)р-(C3-C10 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)р-O-(C2-C6 алкінілен)р-(510-членний гетероарил) та -(C1-C6 алкілен)р-O-(C2C6 алкінілен)р-(3-10-членний гетероцикліл); де кожний R необов‟язково далі заміщено 1-5 Rx. У ще одному переважному підході цього утілення та в комбінації з будь-якими іншими підходами, що не є несумісними, m дорівнює 1, n дорівнює 1 та сполук є формули V, R5 R4 R6 N R2 N N NH2 V де R4 та R5 - незалежно F, Cl, Br, -OH, -CN, незаміщений C1-C3 алкіл, C1-C3 перфлуороалкіл, незаміщений -(C1-C6 алкілен)-OH або незаміщений -O(C1-C6 алкіл); 6 R вибрано із групи, що складається з наступного: -(C1-C6 алкілен)-OH, -O-(C1-C6 алкіл), -(C1-C6 алкілен)-O-(C1-C6 алкіл), -(C1-C6 алкілен)р-O-(C1-C6 алкілен)р-(C6-C10 арил), -(C1-C6 алкілен)р-O-(C1-C6 алкілен)р-(C3-C10 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)р-O(C1-C6 алкілен)р-(5-10-членний гетероарил), -(C1-C6 алкілен)р-O-(C1-C6 алкілен)р-(3-10-членний гетероцикліл), -(C1-C6 алкілен)р-O-(C2-C6 алкеніл), -(C1-C6 алкілен)р-O-(C2-C6 алкенілен)р-(C6-C10 арил), -(C1C6 алкілен)р-O-(C2-C6 алкенілен)р-(C3-C10 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)р-O-(C2-C6 алкенілен)р-(5-10членний гетероарил), -(C1-C6 алкілен)р-O-(C2-C6 алкенілен)р-(3-10-членний гетероцикліл), -(C1-C6 алкілен)р-O-(C2-C6 алкініл), -(C1-C6 алкілен)р-O-(C2C6 алкінілен)р-(C6-C10 арил), -(C1-C6 алкілен)р-O(C2-C6 алкінілен)р-(C3-C10 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)р-O-(C2-C6 алкінілен)р-(5-10-членний гетероарил) та -(C1-C6 алкілен)р-O-(C2-C6 алкінілен)р-(3-10членний гетероцикліл); та R6 необов‟язково далі заміщено 1-5 Rx. У ще одному переважному підході цього утілення, та в комбінації з будь-якими іншими підходами, що не є несумісними, m дорівнює 1, n дорівнює 1 та сполука є сполукою формули VI, 11 93609 членний гетероарил), -(C1-C6 алкілен)р-O-(C2-C6 алкенілен)р-(3-10-членний гетероцикліл), -(C1-C6 алкілен)р-O-(C2-C6 алкініл), -(C1-C6 алкілен)р-O-(C2C6 алкінілен)р-(C6-C10 арил), -(C1-C6 алкілен)р-O(C2-C6 алкінілен)р-(C3-C10 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)р-O-(C2-C6 алкінілен)р-(5-10-членний гетероарил) та -(C1-C6 алкілен)р-O-(C2-C6 алкінілен)р-(3-10членний гетероцикліл); та R6 необов‟язково далі заміщено 1-5 Rx. У формул V та формул VI краще, якщо R6 - -O(C1-C6 алкілен)-(5-10-членний гетероарил), та R6 необов‟язково далі заміщено 1-5 Rx; ще краще, якщо R6 - -O-(C1-C6 алкілен)-(5-членний гетероарил), та R6 необов‟язково далі заміщено 1-5 Rx; також краще, якщо R6 - -O-(C1-C6 алкілен)-(3-10членний гетероцикліл), та R6 необов‟язково далі заміщено 1-5 Rx; також краще, якщо R6 - -O-(C1-C6 алкілен)-феніл, та R6 необов‟язково далі заміщено 1-5 Rx; також краще, якщо R6 - -O-(C1-C6 алкіл) або -O-(C2-C6 алкеніл), та R6 необов‟язково далі заміщено 1-5 Rx. Переважний замісник R6 - F, Cl, C1-C3 алкіл, -O-(C1-C3 алкіл), -OH, -CN та -(C1-C3 алкілен)-CN. Найбільш переважний R6 охоплює наступну групу, де кожна група є незаміщеною або заміщеною 1-5 Rx; краще, якщо наступна група є незаміщеною або заміщеною 1-5 наступними групами: F, Cl, C1-C3 алкіл, -O-(C1-C3 алкіл), -OH, -CN або -(C1-C3 алкілен)-CN: R5 R6 R4 N R2 N N NH2 VI де R4 та R5 − незалежно F, Cl, Br, -OH, -CN, незаміщений C1-C3 алкіл, C1-C3 перфлуороалкіл, незаміщений -(C1-C6 алкілен)-OH або незаміщений -O(C1-C6 алкіл); R6 вибрано із групи, що складається з наступного: -(C1-C6 алкілен)-OH, -O-(C1-C6 алкіл), -(C1-C6 алкілен)-O-(C1-C6 алкіл), -(C1-C6 алкілен)р-O-(C1-C6 алкілен)р-(C6-C10 арил), -(C1-C6 алкілен)р-O-(C1-C6 алкілен)р-(C3-C10 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)р-O(C1-C6 алкілен)р-(5-10-членний гетероарил), -(C1-C6 алкілен)р-O-(C1-C6 алкілен)р-(3-10-членний гетероцикліл), -(C1-C6 алкілен)р-O-(C2-C6 алкеніл), -(C1-C6 алкілен)р-O-(C2-C6 алкенілен)р-(C6-C10 арил), -(C1C6 алкілен)р-O-(C2-C6 алкенілен)р-(C3-C10 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)р-O-(C2-C6 алкенілен)р-(5-10 O N N N O O N O 12 N N N O O N O -O-(C1-C4 alkyl), N O N N O O N N O O N N N O O O O N N N N O O NH NH N N N N N N N N O O N N N N N N N N O O O O NH NH O O N N N N NH NH O O O O N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N O O N N NH NH O O N N S S O O N N O O N N S S O O -O-(C2-C4 alkenyl) N N O O N N N N N N N N N N 13 У ще одному переважному підході цього утілення, та в комбінації з будь-якими іншими підходами, що не є несумісними, конкретно, у комбінації з підходом, де сполука є сполукою формули V, також, конкретно, у комбінації з підходом, де сполука є сполукою формули VI, R2 відповідає -C(O)N(Ra)2. Краще, якщо перший Ra - H або незаміщений C1-C3 алкіл; та другий Ra вибрано з наступного: C1-C6 алкіл, циклопропіл, циклобутил, біцикло[1,1,1]пент-1-іл, (1S,5R)-3-аза-біцикло[3,1,0]гекс6-іл, 5-6-членний гетероарил, 3-7-членний гетероцикліл та C2-C6 алкеніл, та другий Ra необов‟язково далі заміщено 1-5 групами, вибраними з наступного: F, Cl, C1-C3 алкіл, -O-(C1-C3 алкіл), OH, -CN та –(C1-C3 алкілен)-CN. Ще краще, якщо перший Ra - H. У ще одному переважному підході цього утілення, та в комбінації з будь-якими іншими підходами, що не є несумісними, конкретно в комбінації з підходом, де сполука є сполукою формули V, також конкретно в комбінації з підходом, де сполука є сполукою формули VI, R2 відповідає -C(O)ORa. Краще, якщо Ra вибрано з наступного: C1-C6 алкіл, циклопропіл, циклобутил, біцикло[1,1,1] пент-1-іл, 5-6-членний гетероарил, 3-7-членний гетероцикліл та C2-C6 алкеніл, та Ra необов‟язково далі заміщено 1-5 групами, вибраними з наступного: F, Cl, C1-C3 алкіл, -O-(C1-C3 алкіл), -OH, -CN та (C1-C3 алкілен)-CN. В іншому втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I) де: m дорівнює 1 або 2, n дорівнює 1 або 2, де m дорівнює 2, n дорівнює 1; X - зв‟язок або бірадикал, вибраний із групи, що складається з наступного: -O-, -S-, -(C1-C3 алкілен)-, -O-(C1-C3 алкілен)-, -NH-(C1-C3 алкілен)-, –S(C1-C3 алкілен)-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-, OC(O)-NH-, –NH-C(O)-NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2O- та -S(O)2-NH-, де кожний кінець бірадикалу може бути приєднаним до R1 або до кільця амінопіримідину формули I; де це припустимо, кожний атом нітрогену або карбону в X необов‟язково далі заміщено одною групою, вибраною з наступного: -(C1-C3 алкілен)tCN, -(C1-C3 алкілен)t-F, -(C1-C3 алкілен)t-(C1-C3 перфлуороалкіл), -(C1-C3 алкілен)t-O-(C1-C6 алкіл), -(C1-C3 алкілен)t-OH, -(C1-C3 алкілен)t-NH2, -(C1-C3 алкілен)t-NH(C1-C3 алкіл) та -(C1-C3 алкілен)t-N(C1C3 алкіл)(C1-C3 алкіл), та t дорівнює 0 або 1; R1 вибрано із групи, що складається з наступного: C6-C12 арил, 5-12-членний гетероарил, C3-C12 циклоалкіл, 3-12-членний гетероцикліл та C5-C12 ненасичений неароматичний карбоцикліл, та кож 93609 14 ний R1 необов‟язково далі заміщено 1-5 Rx, за умови, якщо R1 − феніл, R1 далі заміщено, принаймні, двома Rx та один із Rx не є галогеном; 1 переважні замісники в R вибрано з наступного: F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-C3 алкіл, C1-C3 перфлуороалкіл, -(C1-C6 алкілен)-OH, -O-(C1-C6 алкіл), -O(C1-C6 алкілен)-галоген, -O-(C1-C6 алкілен)-(C1-C3 перфлуороалкіл), -O-(C1-C6 алкілен)-N(C1-C6 алкіл)2, -O-(C1-C6 алкілен)-NH2 та -O-(C1-C6 алкілен)NH(C1-C6 алкіл); R2 вибрано із групи, що складається з наступного: -(C1-C6 алкілен)р-C(O)-Rb, -(C1-C6 алкілен)рC(O)-O-Ra, -(C1-C6 алкілен)р-C(O)-N(Ra)2, -(C1-C6 алкілен)р-S(O)-Ra, -(C1-C6 алкілен)р-S(O)2-Ra, -(C1C6 алкілен)р-S(O)2-N(Ra)2, -(C1-C6 алкілен)р-S(O)2O-Ra, та R3, де R3 вибрано із -(C1-C6 алкілен)-(C1C3 перфлуороалкіл), C2-C8 алкініл, -(C1-C6 алкілен)р-(C3-C12 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)р-(3-12членний гетероцикліл), -(C1-C6 алкілен)р-(5-12членний гетероарил) та -(C1-C6 алкілен)р-(C5-C12 ненасичений неароматичний карбоцикліл); кожний Ra незалежно вибрано із групи, що складається з наступного: H, C1-C8 алкіл, C2-C8 алкеніл, C2-C8 алкініл, C1-C8 перфлуороалкіл, -(C1C6 алкілен)р-(C6-C12 арил), -(C1-C6 алкілен)р-(5-12членний гетероарил), -(C1-C6 алкілен)р-(C3-C12 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)р-(3-12-членний гетероцикліл), -(C1-C6 алкілен)р-(C5-C12 ненасичений неароматичний карбоцикліл); два Ra, приєднані до того самого атому нітрогену, разом з атомом нітрогену, необов‟язково можуть формувати 3-12-членний гетероцикліл або 512-членний гетероарил; названий 3-12-членний гетероцикліл та названий 5-12-членний гетероарил необов‟язково далі заміщено 1-5 Rx; Rb вибрано із групи, що складається з наступного: C2-C8 алкеніл, C2-C8 алкініл, C1-C8 перфлуороалкіл, -(C3-C6 алкілен)-(C1-C3 перфлуороалкіл), (C1-C6 алкілен)р-(C6-C12 арил), -(C1-C6 алкілен)р(C3-C12 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)р-(3-12членний гетероцикліл), -(C1-C6 алкілен)р-(5-12членний гетероарил), -(C1-C6 алкілен)р-(C5-C12 ненасичений неароматичний карбоцикліл); p дорівнює 0 або 1; кожний Ra, Rb та R3 необов‟язково далі заміщено 1-5 Rx; кожний Rx незалежно вибрано із групи, що складається з наступного: -оксо-, -(C1-C4 алкілен)-, галоген, -CN, -OH, C1-C6 алкіл, C2-C6 алкеніл, C2-C6 алкініл, C1-C6 перфлуороалкіл, -(C1-C6 алкілен)галоген, -(C1-C6 алкілен)-OH, -(C1-C6 алкілен)-CN, (C1-C6 алкілен)q-(C3-C6 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)q-(3-6-членний гетероцикліл), -(C1-C6 алкілен)q(5-6-членний гетероарил), -(C1-C6 алкілен)q-C(O)(C1-C6 алкіл), -(C1-C6 алкілен)q-C(O)-(C3-C6 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)q-C(O)-(C1-C6 алкілен)-(C3-C6 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)q-C(O)-O-(C1-C6 алкіл), -(C1-C6 алкілен)q-C(O)-NH-(C1-C6 алкіл), -(C1-C6 алкілен)q-C(O)-N(C1-C6 алкіл)(C1-C6 алкіл), -(C1-C6 алкілен)q-O-(C1-C6 алкіл), -(C1-C6 алкілен)q-O-(C1C6 алкілен)-галоген, -(C1-C6 алкілен)q-O-(C1-C6 алкілен)-(C1-C3 перфлуороалкіл), -(C1-C6 алкілен)q-O(C1-C6 алкілен)q-(C3-C6 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)q-O-(C1-C6 алкілен)q-(3-6-членний гетероцикліл), -(C1-C6 алкілен)q-O-(C1-C6 алкілен)q-(5-6 15 93609 членний гетероарил), -(C1-C6 алкілен)q-O-(C1-C6 алкілен)-NH2, -(C1-C6 алкілен)q-O-(C1-C6 алкілен)NH-(C1-C6 алкіл), -(C1-C6 алкілен)q-O-(C1-C6 алкілен)-NH-(C3-C6 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)q-O(C1-C6 алкілен)-N(C1-C6 алкіл)2, -(C1-C6 алкілен)qNH2, -(C1-C6 алкілен)q-NH-(C1-C6 алкіл), -(C1-C6 алкілен)q-NH-(C3-C6 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)qN(C1-C6 алкіл)(C1-C6 алкіл), -(C1-C6 алкілен)qNHC(O)-(C1-C6 алкіл), -(C1-C6 алкілен)q-NH-SO2(C1-C6 алкіл), -(C1-C6 алкілен)q-SO2-(C1-C6 алкіл), (C1-C6 алкілен)q-SO2-(C1-C3 алкілен)q-(C3-C6 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)q-SO2-NH2, -(C1-C6 алкілен)qSO2-NH(C1-C3 алкіл), -(C1-C6 алкілен)q-SO2-NH-(C1C3 алкілен)q-(C3-C6 циклоалкіл) та -(C1-C6 алкілен)q-SO2-N(C1-C3 алкіл)2; кожне q незалежно дорівнює 0 або 1; де це припустимо, кожний атом карбону в Rx необов‟язково далі заміщено 1-3 флуорами; або її фармацевтично прийнятну сіль. У першому конкретному підході цього утілення, та в комбінації з будь-якими іншими конкретними підходами, що не є несумісними, m дорівнює 1 та n дорівнює 1, та сполука є сполукою формули II, R1 X N R2 N N NH2 II . У другому конкретному підході цього утілення, та в комбінації з будь-якими іншими конкретними підходами, що не є несумісними, m дорівнює 1 та n дорівнює 2, та сполука є сполукою формули III, R1 X R2 N N N NH2 III . У третьому конкретному підході цього утілення, та в комбінації з будь-якими іншими конкретними підходами, що не є несумісними, m дорівнює 2 та n дорівнює 1, та сполука є сполукою формули IV, R1 X N R2 N N IV NH2 . У четвертому конкретному підході цього уті 16 лення, та в комбінації з будь-якими іншими конкретними підходами, що не є несумісними, головним чином, у комбінації з конкретним першим, другим або третім підходом, X - зв‟язок, та R1 - C6-C12 x арил, необов‟язково заміщений 1-5 R . Краще, як1 x що R - феніл, заміщений 2-5 R та, принаймні, один із Rx не є галогеном. Ще краще, якщо R1 феніл, заміщений 2-3 групами, вибраними з наступного: F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-C3 алкіл, C1-C3 перфлуороалкіл, -(C1-C6 алкілен)-OH, -O-(C1-C6 алкіл), O-(C1-C6 алкілен)-галоген, -O-(C1-C6 алкілен)-(C1C3 перфлуороалкіл), -O-(C1-C6 алкілен)-N(C1-C6 алкіл)2, -O-(C1-C6 алкілен)-NH2 та -O-(C1-C6 алкілен)-NH(C1-C6 алкіл), за умови, що, принаймні, одна із названих 2-3 груп не є галогеном. У п‟ятому конкретному підході цього утілення, та в комбінації з будь-якими іншими конкретними підходами, що не є несумісними, головним чином, у комбінації з конкретним першим, другим або третім підходом, X - зв‟язок, R1 - 5-12-членний гетероарил, та R1 необов‟язково далі заміщено 1-5 Rx. У шостому конкретному підході цього утілення, та в комбінації з будь-якими іншими конкретними підходами, що не є несумісними, головним чином, у комбінації з конкретним першим, другим або третім підходом, X - зв‟язок, R1 - 3-12-членний гетероцикліл, та R1 необов‟язково далі заміщено 1-5 Rx. У сьомому конкретному підході цього утілення, та в комбінації з будь-якими іншими конкретними підходами, що не є несумісними, головним чином, у комбінації з конкретним першим, другим або тре1 тім підходом, X - зв‟язок, R - С3-C12 циклоалкіл, та R1 необов‟язково далі заміщено 1-5 Rx. У восьмому конкретному підході цього утілення, та в комбінації з будь-якими іншими конкретними підходами, що не є несумісними, головним чином, у комбінації з конкретним першим, другим або третім підходом, X представляє -O- або незаміщений -O-(C1-C3 алкілен)-, R1 - С6-C12 арил, та R1 необов‟язково далі заміщено 1-5 Rx. У дев‟ятому конкретному підході цього утілення, та в комбінації з будь-якими іншими конкретними підходами, що не є несумісними, головним чином, у комбінації з конкретним першим, другим або третім підходом, X представляє -O- або незаміщений -O-(C1-C3 алкілен)-, R1 - 5-12-членний гетероарил, та R1 необов‟язково далі заміщено 1-5 Rx. У десятому конкретному підході цього утілення, та в комбінації з будь-якими іншими конкретними підходами, що не є несумісними, головним чином, в комбінації із конкретним першим, другим або третім підходом, X представляє -O- або незаміщений -O-(C1-C3 алкілен)-, R1 - 3-12-членний гетероцикліл, та R1 необов‟язково далі заміщено 15 Rx. В одинадцятому конкретному підході цього утілення, та в комбінації з будь-якими іншими конкретними підходами, що не є несумісними, головним чином, у комбінації із конкретним першим, другим або третім підходом, X представляє -Oабо незаміщений -O-(C1-C3 алкілен)-, R1 - С3-C12 циклоалкіл, та R1 необов‟язково далі заміщено 1-5 Rx. У дванадцятому конкретному підході цього 17 утілення, та в комбінації з будь-якими іншими конкретними підходами, що не є несумісними, головним чином, в комбінації із конкретним першим, другим або третім підходом, Х - незаміщений -NH1 1 (C1-C3 алкілен)-, R - С6-C12 арил, та R неоx бов‟язково далі заміщено 1-5 R . У тринадцятому конкретному підході цього утілення, та в комбінації з будь-якими іншими конкретними підходами, що не є несумісними, головним чином, в комбінації з конкретним першим, другим або третім підходом, Х - незаміщений -NH-(C1-C3 алкілен)-, R1 - 5-12-членний гетероарил, та R1 необов‟язково далі заміщено 1-5 Rx. У чотирнадцятому конкретному підході цього утілення, та в комбінації з будь-якими іншими конкретними підходами, що не є несумісними, головним чином, у комбінації з конкретним першим, другим або третім підходом, Х - незаміщений -NH-(C1C3 алкілен)-, R1 - 3-12-членний гетероцикліл, та R1 необов‟язково далі заміщено 1-5 Rx. У п‟ятнадцятому конкретному підході цього утілення, та в комбінації з будь-якими іншими конкретними підходами, що не є несумісними, головним чином, у комбінації з конкретним першим, другим або третім підходом, Х - незаміщений -NH-(C1C3 алкілен)-, R1 - С3-C12 циклоалкіл, та R1 необов‟язково далі заміщено 1-5 Rx. У шістнадцятому конкретному підході цього утілення, та в комбінації з будь-якими іншими конкретними підходами, що не є несумісними, головним чином, у комбінації з конкретним першим, другим або третім підходом, де Х - незаміщений -(C1C3 алкілен)-, R1 - С6-C12 арил, та R1 необов‟язково далі заміщено 1-5 Rx. У дев‟ятнадцятому конкретному підході цього утілення, та в комбінації з будь-якими іншими конкретними підходами, що не є несумісними, головним чином, у комбінації з конкретним першим, другим або третім підходом, Х - незаміщений -(C1-C3 алкілен)-, R1 - 5-12-членний гетероарил, та R1 неx обов‟язково далі заміщено 1-5 R . У двадцятому конкретному підході цього утілення, та в комбінації з будь-якими іншими конкретними підходами, що не є несумісними, головним чином, у комбінації з конкретним першим, другим або третім підходом, Х - незаміщений -(C1-C3 алкілен)-, R1 - 3-12-членний гетероцикліл, та R1 необов‟язково далі заміщено 1-5 Rx. У двадцять першому конкретному підході цього утілення, та в комбінації з будь-якими іншими конкретними підходами, що не є несумісними, головним чином, у комбінації з конкретним першим, другим або третім підходом, Х - незаміщений -(C1C3 алкілен)-, R1 - С3-C12 циклоалкіл, та R1 необов‟язково далі заміщено 1-5 Rx. У двадцять другому конкретному підході цього утілення, та в комбінації з будь-якими іншими конкретними підходами, що не є несумісними, охоплюючи будь-який конкретний підхід один - двадцять один, R2 є -C(O)-ORa або -(C1-C6 алкілен)-C(O)O-Ra. У двадцять третьому конкретному підході цього утілення, та в комбінації з будь-якими іншими конкретними підходами, що не є несумісними, охоплюючи будь-який конкретний підхід один 93609 18 двадцять один, R2 відповідає -C(O)-N(Ra)2 або (C1-C6 алкілен)-C(O)-N(Ra)2. У двадцять четвертому конкретному підході цього утілення, та в комбінації з будь-якими іншими конкретними підходами, що не є несумісними, охоплюючи будь-який конкретний підхід один двадцять один, R2 вибрано із -S(O)2-Ra, -S(O)2N(Ra)2, -S(O)2-O-Ra, -(C1-C6 алкілен)-S(O)2-Ra, -(C1C6 алкілен)-S(O)2-O-Ra та -(C1-C6 алкілен)-S(O)2N(R)2. У двадцять п‟ятому конкретному підході цього утілення, та в комбінації з будь-якими іншими конкретними підходами, що не є несумісними, охоплюючи будь-який конкретний підхід один - двадцять один, R2 відповідає –C(O)-Rb або –(C1-C6 алкілен)-C(O)-Rb. В іншому втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули I, де: m дорівнює 1 або 2, n дорівнює 1 або 2, де m дорівнює 2, n дорівнює 1; X - зв‟язок або бірадикал, вибраний із групи, що складається з наступного: -O- та незаміщений O-(C1-C3 алкілен)-, де кожний кінець бірадикалу може бути приєднаним до R1 або до кільця амінопіримідину формули I; R1 - феніл, 5-12-членний гетероарил або 3-12членний гетероцикліл; де R1 - феніл, R1 далі заміщено 2-5 групами, вибраними з наступного: F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-C3 алкіл, C1-C3 перфлуороалкіл, -(C1-C6 алкілен)-OH, O-(C1-C6 алкіл), -O-(C1-C6 алкілен)-галоген, -O-(C1C6 алкілен)-(C1-C3 перфлуороалкіл), -O-(C1-C6 алкілен)-N(C1-C6 алкіл)2, -O-(C1-C6 алкілен)-NH2 та O-(C1-C6 алкілен)-NH(C1-C6 алкіл); та, принаймні, один із замісників R1 не є галогеном; де R1 - 5-12-членний гетероарил або 3-12членний гетероцикліл, R1 необов‟язково далі заміщено 1-5 групами, вибраними з наступного: F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-C3 алкіл, C1-C3 перфлуороалкіл, -(C1-C6 алкілен)-OH, -O-(C1-C6 алкіл), -O-(C1-C6 алкілен)-галоген, -O-(C1-C6 алкілен)-(C1-C3 перфлуороалкіл), -O-(C1-C6 алкілен)-N(C1-C6 алкіл)2, -O(C1-C6 алкілен)-NH2 та -O-(C1-C6 алкілен)-NH(C1-C6 алкіл); R2 вибрано із групи, що складається з наступного: -(C1-C6 алкілен)р-C(O)-O-Ra, -(C1-C6 алкілен)рC(O)-N(Ra)2, -(C1-C6 алкілен)р-C(O)-Rb та -(C1-C6 алкілен)р-SO2-Ra; Ra вибрано із групи, що складається з наступного: H, C1-C8 алкіл, C2-C8 алкеніл, C2-C8 алкініл, C1-C8 перфлуороалкіл, -(C1-C6 алкілен)р-(C6-C12 арил), -(C1-C6 алкілен)р-(5-12-членний гетероарил), -(C1-C6 алкілен)р-(C3-C12 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)р-(3-12-членний гетероцикліл) та -(C1-C6 алкі 19 лен)р-(C5-C12 ненасичений неароматичний карбоцикліл); два Ra, приєднані до того самого атому нітрогену, разом з атомом нітрогену, необов‟язково можуть формувати 3-12-членний гетероцикліл або 512-членний гетероарил; названий 3-12-членний гетероцикліл та названий 5-12-членний гетероарил необов‟язково далі заміщено 1-5 групами, вибраними з наступного: C1-C3 алкіл, -CN, -F, -Cl, -Br, -O-(C1-C3 алкіл) та C1-C3 перфлуороалкіл; Rb вибрано із групи, що складається з наступного: C2-C8 алкеніл, C2-C8 алкініл, C1-C8 перфлуороалкіл, -(C3-C6 алкілен)-(C1-C3 перфлуороалкіл), (C1-C6 алкілен)р-(C6-C12 арил), -(C1-C6 алкілен)р(C3-C12 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)р-(3-12членний гетероцикліл), -(C1-C6 алкілен)р-(5-12членний гетероарил), -(C1-C6 алкілен)р-(C5-C12 ненасичений неароматичний карбоцикліл); кожний Ra та Rb незалежно необов‟язково далі заміщено 1-5 групами, вибраними з наступного: C1-C3 алкіл, -CN, -F, -Cl, -Br, -O-(C1-C3 алкіл), C1-C3 перфлуороалкіл, -NH2, -NH-(C1-C3 алкіл), -N(C1-C3 алкіл)2 та OH; p дорівнює 0 або 1; або її фармацевтично прийнятну сіль. У першому конкретному підході цього утілення, та в комбінації з будь-якими іншими конкретними підходами, що не є несумісними, m дорівнює 1 та n дорівнює 1. У другому конкретному підході цього утілення, та в комбінації з будь-якими іншими конкретними підходами, що не є несумісними, m дорівнює 1 та n дорівнює 2. У третьому конкретному підході цього утілення, та в комбінації з будь-якими іншими конкретними підходами, що не є несумісними, m дорівнює 2 та n дорівнює 1. У четвертому конкретному підході цього утілення, та в комбінації з будь-якими іншими конкретними підходами, що не є несумісними, X - зв‟язок. У п‟ятому конкретному підході цього утілення, та в комбінації з будь-якими іншими конкретними підходами, що не є несумісними, X - бірадикал -Oабо незаміщений -O-(C1-C3 алкілен)-. В іншому втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули II, R1 X N R2 N N NH2 II де: X - зв‟язок або бірадикал, вибраний із групи, що складається з наступного: -O-, -NH-, -S-, -(C1-C3 алкілен)-, -O-(C1-C3 алкілен)-, -NH-(C1-C3 алкілен)-, –S-(C1-C3 алкілен)-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-, OC(O)-NH-, –NH-C(O)-NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2O- та -S(O)2-NH-, де кожний кінець бірадикалу може бути приєднаним до R1 або кільця амінопіримідину формули II; 93609 20 де це припустимо, кожний атом нітрогену або карбону в X необов‟язково далі заміщено групою, вибраною з наступного: -(C1-C3 алкілен)t-CN, -(C1C3 алкілен)t-F, -(C1-C3 алкілен)t-(C1-C3 перфлуороалкіл), -(C1-C3 алкілен)t-O-(C1-C6 алкіл), -(C1-C3 алкілен)t-OH, -(C1-C3 алкілен)t-NH2, -(C1-C3 алкілен)t-NH(C1-C3 алкіл), -(C1-C3 алкілен)t-N(C1-C3 алкіл)(C1-C3 алкіл), та t дорівнює 0 або 1; R1 вибрано із групи, що складається з наступного: C6-C12 арил, 5-12-членний гетероарил, C3-C12 циклоалкіл, 3-12-членний гетероцикліл та C5-C12 ненасичений неароматичний карбоцикліл, та кожний R1 необов‟язково далі заміщено 1-5 Rx; R2 вибрано із групи, що складається з наступного: -(C1-C6 алкілен)р-Ra, -(C1-C6 алкілен)р-C(O)Ra, -(C1-C6 алкілен)р-C(O)-O-Ra, -(C1-C6 алкілен)рC(O)-N(Ra)2, -(C1-C6 алкілен)р-S(O)-Ra, -(C1-C6 алкілен)р-S(O)2Ra, -(C1-C6 алкілен)р-S(O)2-N(Ra)2 та (C1-C6 алкілен)р-S(O)2-O-Ra; кожний Ra незалежно вибрано із групи, що складається з наступного: H, C1-C8 алкіл, C2-C8 алкеніл, C2-C8 алкініл, C1-C8 перфлуороалкіл, -(C1C6 алкілен)р-(C6-C12 арил), -(C1-C6 алкілен)р-(5-12членний гетероарил), -(C1-C6 алкілен)р-(C3-C12 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)р-(3-12-членний гетероцикліл), та -(C1-C6 алкілен)р-(C5-C12 ненасичений неароматичний карбоцикліл), Ra необов‟язково далі заміщено 1-5 Rx; два Ra, приєднані до того самого атому нітрогену, разом з атомом нітрогену, необов‟язково можуть формувати 3-12-членний гетероцикліл або 512-членний гетероарил; названий 3-12-членний гетероцикліл та названий 5-12-членний гетероарил необов‟язково далі заміщено 1-5 Rx; кожне p незалежно дорівнює 0 або 1; кожний Rx незалежно вибрано із групи, що складається з наступного: -оксо-, -(C1-C4 алкілен)-, галоген, -CN, -OH, C1-C6 алкіл, C2-C6 алкеніл, C2-C6 алкініл, C1-C6 перфлуороалкіл, -(C1-C6 алкілен)галоген, -(C1-C6 алкілен)-OH, -(C1-C6 алкілен)-CN, (C1-C6 алкілен)q-(C3-C6 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)q-(3-6-членний гетероцикліл), -(C1-C6 алкілен)q(5-6-членний гетероарил), -(C1-C6 алкілен)q-C(O)(C1-C6 алкіл), -(C1-C6 алкілен)q-C(O)-(C3-C6 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)q-C(O)-(C1-C6 алкілен)-(C3-C6 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)q-C(O)-O-(C1-C6 алкіл), -(C1-C6 алкілен)q-C(O)-NH-(C1-C6 алкіл), -(C1-C6 алкілен)q-C(O)-N(C1-C6 алкіл)(C1-C6 алкіл), -(C1-C6 алкілен)q-O-(C1-C6 алкіл), -(C1-C6 алкілен)q-O-(C1C6 алкілен)-галоген, -(C1-C6 алкілен)q-O-(C1-C6 алкілен)-(C1-C3 перфлуороалкіл), -(C1-C6 алкілен)q-O(C1-C6 алкілен)q-(C3-C6 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)q-O-(C1-C6 алкілен)q-(3-6-членний гетероцикліл), -(C1-C6 алкілен)q-O-(C1-C6 алкілен)q-(5-6членний гетероарил), -(C1-C6 алкілен)q-O-(C1-C6 алкілен)-NH2, -(C1-C6 алкілен)q-O-(C1-C6 алкілен)NH-(C1-C6 алкіл), -(C1-C6 алкілен)q-O-(C1-C6 алкілен)-NH-(C3-C6 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)q-O(C1-C6 алкілен)-N(C1-C6 алкіл)2, -(C1-C6 алкілен)qNH2, -(C1-C6 алкілен)q-NH-(C1-C6 алкіл), -(C1-C6 алкілен)q-NH-(C3-C6 циклоалкіл), -(C1-C6 алкілен)qN(C1-C6 алкіл)(C1-C6 алкіл), -(C1-C6 алкілен)qNHC(O)-(C1-C6 алкіл), -(C1-C6 алкілен)q-NH-SO2(C1-C6 алкіл), -(C1-C6 алкілен)q-SO2-(C1-C6 алкіл), (C1-C6 алкілен)q-SO2-(C1-C3 алкілен)q-(C3-C6 цикло 21 алкіл), -(C1-C6 алкілен)q-SO2-NH2, -(C1-C6 алкілен)qSO2-NH(C1-C3 алкіл), -(C1-C6 алкілен)q-SO2-NH-(C1C3 алкілен)q-(C3-C6 циклоалкіл) та -(C1-C6 алкілен)q-SO2-N(C1-C3 алкіл)2; q незалежно дорівнює 0 x або 1; де це припустимо, кожний атом карбону в R необов‟язково далі заміщено 1-3 флуорами; або її фармацевтично прийнятну сіль. У першому конкретному підході цього утілення, та в комбінації з будь-якими іншими конкретними підходами, що не є несумісними, X - зв‟язок або бірадикал, вибраний із групи, що складається з наступного: -O- та незаміщений -O-(C1-C3 алкілен)-; Rx вибрано із групи, що складається з наступного: F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-C3 алкіл, C1-C3 перфлуороалкіл, -(C1-C6 алкілен)-OH, -O-(C1-C6 алкіл), -O-(C1-C6 алкілен)-галоген, -O-(C1-C6 алкілен)-(C1-C3 перфлуороалкіл), -O-(C1-C6 алкілен)N(C1-C6 алкіл)2, -O-(C1-C6 алкілен)-NH2 та -O-(C1-C6 алкілен)-NH(C1-C6 алкіл. Краще, якщо X - зв‟язок, R1 вибрано із групи, що складається з наступного: феніл, 5-12-членний гетероарил та 3-12-членний гетероцикліл, R1 необов‟язково далі заміщено 1-5 Rx. Ще краще, якщо R1 - феніл, необов‟язково далі заміщений 1-5 Rx. У другому конкретному підході цього утілення, та в комбінації з будь-якими іншими конкретними підходами, що не є несумісними, X - бірадикал -O(C1-C3 алкілен)-, R1 − феніл або 5-12-членний гетероарил, R1 необов‟язково далі заміщено 1-5 Rx. У третьому конкретному підході цього утілення, та в комбінації з будь-якими іншими конкретними підходами, що не є несумісними, X - бірадикал -O-, R1 − феніл, необов‟язково далі заміщений 1-5 Rx. В іншому втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули I, II, III, IV, V або VI, або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій. В іншому втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано застосування сполуки формули I, II, III, IV, V або VI, або її фармацевтично прийнятну сіль в отриманні медикаменту для лікування раку. В іншому втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано спосіб модулювання активності HSP-90, який полягає в контактуванні клітин зі сполукою формули I, II, III, IV, V або VI, або її фармацевтично прийнятною сіллю. Цей винахід також стосується способу лікування аномального росту клітин у ссавця, охоплюючи людину, який полягає в застосуванні до названого ссавця кількості сполуки формули I, як розкрито вище, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, що є ефективним у лікуванні аномального росту клітин. В одному втіленні цього способу аномальний ріст клітин є раком, охоплюючи, але без обмеження, наступне: мезотеліома, гепатобіліарний (печінкова та жовчна протока), первинна та вторинна пухлина ЦНС, первинна або вторинна пухлина мозку, рак легенів (NSCLC та SCLC), рак кісток, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови або шиї, шкірна або внутрішньо-очна меланома, рак яєчнику, рак ободової кишки, рак прямої кишки, 93609 22 рак анальної області, рак шлунку, шлунковокишковий рак (шлунковий, проктологічний, та доуденальний), рак молочної залози, рак матки, карцинома фаллопієвих труб, карцинома ендометрію, карцинома шийки, карцинома піхви, карцинома вульви, хвороба Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонкого кишечнику, рак ендокринної системи, рак щитоподібної залози, рак колощитоподібної залози, рак надниркової залози, саркома м‟яких тканин, рак уретри, рак статевого члену, рак простати, тестикулярний рак, хронічна або гостра лейкемія, хронічна мієлоїдна лейкемія, лімфоцитарні лімфоми, рак пухиря, рак нирки або сечоводу, карцинома клітин нирок, карцинома ниркової миски, неоплазми центральної нервової системи (ЦНС), первинна лімфома ЦНС, лімфома не Ходжкіна, неоплазма спинного хребта, гліома стовбуру мозку, аденома гіпофізу, адренокортикальний рак, рак жовчного пухиря, множинна мієлома, холангіокарцинома, фібросаркома, нейробластома, ретинобластома, або комбінації одного або більше з вищезгаданих раків. В іншому утіленні названого способу названий аномальний ріст клітин є доброякісною профілеративною хворобою, охоплюючи, але без обмеження, наступне: псоріаз, доброякісна гіпертрофія простати або рестеноз. У переважному втіленні заявленого винаходу рак вибрано із наступного: рак легенів (NSCLC та SCLC), рак голови або шиї, рак яєчнику, рак ободової кишки, рак прямої кишки, рак анальної області, рак шлунку, рак молочної залози, рак нирки або сечоводу, карцинома клітин нирок, карцинома ниркової миски, неоплазми центральної нервової системи (ЦНС), первинна лімфома ЦНС, лімфома не Ходжкіна, неоплазма хребта, або комбінації одного або більше з вищезгаданих раків. В іншому переважному втіленні заявленого винаходу рак вибрано із наступного: рак легенів (NSCLC та SCLC), рак яєчнику, рак ободової кишки, рак прямої кишки, рак анальної області, або комбінації одного або більше з вищезгаданих раків. У більш переважному втіленні заявленого винаходу рак вибрано із наступного: рак легенів (NSCLC та SCLC), рак яєчнику, рак ободової кишки, рак прямої кишки, або комбінації одного або більше з вищезгаданих раків. В іншому утіленні названого способу назване аномальний ріст клітин є доброякісною профілеративною хворобою, охоплюючи, але без обмеження, наступне: псоріаз, доброякісна гіпертрофія простати або рестеноз. Цей винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування аномального росту клітин у ссавця, охоплюючи людину, що містить кількість сполуки формули I, як розкрито вище, або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, що є ефективними у лікуванні аномального росту клітин, та фармацевтично прийнятний носій. В одному втіленні названої композиції, названий аномальний ріст клітин - рак, що охоплює, але без обмеження, наступне: мезотеліома, гепатобіліарний (печінкова та жовчна протока), первинна та вторинна пухлина ЦНС, первинна або вторинна 23 93609 пухлина мозку, рак легенів (NSCLC та SCLC), рак кісток, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови або шиї, шкірна або внутрішньо-очна меланома, рак яєчнику, рак ободової кишки, рак прямої кишки, рак анальної області, рак шлунку, шлунково-кишковий рак (шлунковий, проктологічний, та доуденальний), рак молочної залози, рак матки, карцинома фаллопієвих труб, карцинома ендометрію, карцинома шийки, карцинома піхви, карцинома вульви, хвороба Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонкого кишечнику, рак ендокринної системи, рак щитоподібної залози, рак колощитоподібної залози, рак надниркової залози, саркома м‟яких тканин, рак уретри, рак статевого члену, рак простати, тестикулярний рак, хронічна або гостра лейкемія, хронічна мієлоїдна лейкемія, лімфоцитарні лімфоми, рак пухиря, рак нирки або сечоводу, карцинома клітин нирок, карцинома ниркової миски, неоплазми центральної нервової системи (ЦНС), первинна лімфома ЦНС, лімфома не Ходжкіна, неоплазма хребта, гліома стовбуру мозку, аденома гіпофізу, адренокортикальний рак, рак жовчного пухиря, множинна мієлома, холгіокарцинома, фібросаркома, нейробластома, ретинобластома, або комбінації одного або більше з вищезгаданих раків. В іншому утіленні названої фармацевтичної композиції назване аномальний ріст клітин є доброякісною профілеративною хворобою, охоплюючи, але без обмеження, наступне: псоріаз, доброякісна гіпертрофія простати або рестеноз. Як тут застосовано, символ [ ], якщо його уведено в хімічну структуру замісника, означає, що атом, до котрого [ ] приєднано, є точкою приєднання цього заміснику до тої ж самої позиції на іншій молекулі. Наприклад, X у гіпотетичній мо1 6 3 лекулі CH3CH2-X може означати X, який є 2 5 . 4 У цьому випадку розміщення [ ], приєднаного до довільно нумерованої позиції C-1, означає, що C-1 кільця фенілу приєднано до карбону метилену. Символи “ ” та “ ”, застосовані разом в одиничній молекулі без подальшої інакшої вказівки, наприклад, хімічної назви або супроводжуваного опису, просто вказують стереохімічний склад щодо транс- або цис-, де це є придатним. Символ “ ” та символ “Ошибка! Закладка не определена.”, застосовували разом або окремо, в комбінації із позначенням їх абсолютного стереохімічного складу, наприклад, позначення “S” або “R” у відповідній хімічній структурі або при супроводженні хімічної назви, показують абсолютний стереохімічний склад відповідного хірального центру. “Аліфатичний” стосується прямоланцюгового, розгалуженого або циклічного C1-C12 вуглеводню, котрий є повністю насиченим, або котрий містить один або більше ненасичених компонентів, але котрі не є ароматичними. Приклади аліфатичних груп охоплюють лінійний, розгалужений або циклічний алкіл, алкеніл, алкініл та їх гібриди, як-то (циклоалкіл)алкіл, (циклоалкеніл)алкіл, т.д., аліфатична група необов‟язково може бути заміщеною 1-6 24 замісниками. Придатні замісники на аліфатичній групі охоплюють: 3-12-членний гетероцикліл, C6C10 арил, 5-12-членний гетероарил, галоген, -NO2, NH2, NR2, -CN, -COR, -COOR, -CONR2, -OH, -АБО, -OCOR, -SR, -SOR, -SO2R, -SONR2, -SO2NR2, де R – H, C1-C10 алкіл, 3-10-членний гетероцикліл, C6C10 арил, 5-12-членний гетероарил. “C1-C12 алкіл” стосується прямоланцюгового або розгалуженого насиченого радикалу гідрокарбону, що має 1-12 атомів карбону. C1-C12 алкіл може бути необов‟язково заміщеним, принаймні, одним замісником. Придатні замісники на C1-C12 алкілі охоплюють, але без обмеження, 3-12членний гетероцикліл, C6-C10 арил, 5-12-членний гетероарил, галоген, -NO2, -NR2, -CN, -COR, COOR, -CONR2, -OH, -АБО, -OCOR, -SR, -SOR, SO2R, -SONR2, -SO2NR2, де кожний R незалежно є наступним: -H, C1-C10 алкіл, 3-12-членний гетероцикліл, C6-C10 арил, 5-12-членний гетероарил. Приклади груп C1-C12 алкілу охоплюють, але без обмеження метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, сек-бутил, ізо-бутил, трет-бутил, пентил, неопентил, сек-пентил, гексил, гептил, октил, та подібне, охоплюючи їх заміщені форми. Далі, термін "алкіл" стосується прямоланцюгового або розгалуженого насиченого радикалу гідрокарбону з 1-20 атомами карбону, або 1-12 атомами карбону, або 1-8 атомами карбону, або 1-6 атомами карбону, або 1-4 атомами карбону. “Нижчий алкіл” конкретно стосується алкілу, що має 1-4 атоми карбону. Алкіл може бути заміщеним або незаміщеним. Придатні замісники на алкілі є такими як описано для C1-C12 алкілу. “Циклоалкіл” стосується циклічного насиченого радикалу гідрокарбону, що має 3-20 атомів карбону. Циклоалкіл може бути моноциклічним та, де це припустимо, може бути біциклічним або поліциклічним. Циклоалкіл необов‟язково може бути заміщеним, принаймні, одним замісником. Придатні замісники на циклоалкілі є такими як описано для алкілу. Приклади циклоалкілів охоплюють, але без обмеження циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, норборніл, адамантил, та подібне, охоплюючи їх заміщені форми. "Неароматичний карбоцикліл" стосується 3-12членної тільки карбонової моноциклічної кільцевої групи, тільки карбонової біциклічної або мультициклічної кільцевої групи, де одне або більше з кілець можуть містити один або більше подвійних зв‟язків, або ароматичне кільце як частина біциклічної або мультициклічної кільцевої системи, але моноциклічне кільце, біциклічна або мультициклічна кільцева система не мають повністю спряженої пі-електронної системи. Приклади, без обмеження, неароматичного карбоциклілу − циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексадієніл, адамантаніл, циклогептил, циклогептатриєніл та подібне. Неароматичний карбоцикліл може заміщеним або незаміщеним. Типові замісники є такими як для алкілу, як тут розкрито. Приклади для ілюстрації неароматичного карбоциклілу, але без обмеження, - наступні: 25 “Ненасичений неароматичний карбоцикліл” або “неароматичний ненасичений карбоцикліл” стосуються неароматичного карбоциклілу, як тут розкрито, що містить, принаймні, один подвійний зв‟язок карбон-карбон або один потрійний зв‟язок карбон-карбон, або ароматичне кільце як частину біциклічної або мультициклічної кільцевої системи. “C2-C12 алкеніл” стосується прямоланцюгового або розгалуженого ненасиченого радикалу гідрокарбону, що має 2-12 атомів карбону. C2-C12 алкеніл може мати одне або більше місць ненасичення (тобто один або більше подвійних зв‟язків карбонкарбон). Там де C2-C12 алкеніл має більше одного подвійного зв‟язку карбон-карбон, подвійні зв‟язки карбон-карбон можуть бути спряженими або неспряженими. C2-C12 алкеніл необов‟язково може бути заміщеним, принаймні, одним замісником. Придатні замісники на C2-C12 алкенілі є такими як описано для C1-C12 алкілу. Приклади C2-C12 алкенілу охоплюють, але без обмеження, етеніл, 1пропеніл, 2-пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, ізобутеніл, та подібне, охоплюючи їх заміщені форми. Далі, термін "алкеніл" стосується прямоланцюгового або розгалуженого ненасиченого радикалу гідрокарбону, що має 2-20 атомів карбону, або 212 атомів карбону, або 2-8 атомів карбону, або 2-6 атомів карбону, або 2-4 атоми карбону. Алкеніл може мати одне або більш місць ненасичення (тобто один або більш подвійних зв‟язків карбонкарбон). Там де алкеніл має більше одного подвійного зв‟язку карбон-карбон, подвійні зв‟язки карбон-карбон можуть бути спряженими або неспряженими. Алкеніл може бути заміщеним або незаміщеним. Придатні замісники на алкенілі є такими як описано для C1-C12 алкілу. “Алкокси” або “алкоксил” стосується -ORc, де Rc - С1-C12 алкіл, C2-C12 алкеніл, C2-C12 алкініл, C3C12 циклоалкіл або (C1-C6 алкілен)-(C3-C12 циклоалкіл). “C1-C12 алкокси” або “C1-C12 алкоксил” стосується алкокси-групи, як тут розкрито, де Rc має 112 загальних атомів карбону. “Алкоксиалкіл” стосується алкілу, як тут розкрито, який заміщено, принаймні, одною алкоксигрупою, як тут розкрито. “C2-C6 алкілалкокси” стосується алкілалкокси, де загальне число карбонів алкілу та його алкокси-замісників дорівнює 2-6. “Алкіламіно” стосується -NRpRq, де кожний Rp та Rq незалежно є наступним: H, C1-C12 алкіл, C2C12 алкеніл, C2-C12 алкініл, C3-C12 циклоалкіл, (C1C6 алкілен)-(C3-C12 циклоалкіл), за умови, що Rp та Rq не є H. “Моноалкіламіно” стосується алкіламіногрупи, як тут розкрито, де один із Rp та Rq є H. “Ді 93609 26 алкіламіно” стосується алкіламіно-групи, як тут розкрито, де Rp та Rq не є H. “C1-12 алкіламіно” стосується алкіламіно-групи, що містить 1-10 атомів карбону. “C2-C12 алкініл” стосується прямоланцюгового або розгалуженого радикалу гідрокарбону, що має 2-12 атомів карбону та, принаймні, один потрійний зв‟язок карбон-карбон. Там де C2-C12 алкініл має більше одного подвійного зв‟язку карбон-карбон, подвійні зв‟язки карбон-карбон можуть бути спряженими або неспряженими. C2-C12 алкініл необов‟язково може бути заміщеним, принаймні, одним замісником. Придатні замісники на C2-C12 алкінілі є такими, як описано для C1-C12 алкілу. Приклади C2-C12 алкінілу охоплюють, але без обмеження, етиніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, та подібне, охоплюючи їх заміщені форми. Далі, термін "алкініл" стосується прямоланцюгового або розгалуженого радикалу гідрокарбону, що має з 2-20 атомів карбону, або 2-12 атомів карбону, або 2-8 атомів карбону, або 2-6 атомів карбону, або 2-4 атоми карбону, та, що має, принаймні, один потрійний зв‟язок карбон-карбон. Алкініл може бути заміщеним або незаміщеним. Придатні замісники на алкінілі є такими, як описано для C1-C12 алкілу. “Аміно” стосується -NH2. “C6-C10 арил” стосується повністю карбонового моноциклічного кільця або поліциклічного кільця, що має 6-10 атомів карбону, що має повністю спряжену пі-електронну систему. C6-C10 арил необов‟язково може бути заміщеним, принаймні, одним замісником. Придатні замісники на C6-C10 арилі є такими. як описано для C1-C12 алкілу. Приклади C6-C10 арил охоплюють, але без обмеження, феніл та нафтил. Далі, термін "арил" стосується повністю карбонового моноциклічного кільця або поліциклічного кільця з 6-20 атомами карбону, що має повністю спряжену пі-електронну систему. Арил може бути заміщеним або незаміщеним. Приклади арилу охоплюють, але без обмеження, антраценіл, фенантреніл та периленіл. "Аралкіл" стосується алкілу, як тут розкрито, заміщеного C6-10 арилом як розкрито вище; наприклад, як-то -CH2феніл, -(CH2)2феніл, -(CH2)3феніл, CH3CH(CH3)CH2феніл, та подібне, та його похідних. C1-C6 аралкіл стосується C1-C6 алкілу, заміщеного C6-C10 арилом. "Гетероаралкіл" означає алкіл, як тут розкрито, заміщений 5-12-членним гетероарилом; наприклад, наступним: -CH2піридиніл, (CH2)2піримідиніл, -(CH2)3імідазоліл, та подібне, та 27 93609 його похідні. C1-C6 гетероаралкіл стосується C1-C6 алкілу, заміщеного 5-12-членним гетероарилом. "Гетероарил" стосується моноциклічної або конденсованої кільцевої групи з 5-12 кільцевими атомами, що містить один, два, три або чотири кільці гетеро атоми, вибрані із N, O, та S, інші кільцеві атоми - C, та, крім того, що має повністю спряжену пі-електронну систему. Прикладами, без обмеження, незаміщеного гетероарилу є наступне: пірол, фуран, тіофен, імідазол, оксазол, тіазол, піразол, піридин, піримідин, хінолін, ізохінолін, пурин, тетразол, тіазин, та карбазол. Гетероарил може бути заміщеним або незаміщеним. Типові H N O pyrrole (pyrrolyl) furan (furanyl) O N isoxazole (isoxazolyl) H N 28 замісники охоплюють C1-12 аліфатичний, 3-10членний гетероцикліл, 6-10-членний арил, галоген, -NO2, NH2, NR2, -CN, -COR, -COOR, -CONR2, -OH, АБО, -OCOR, -SR, -SOR, -SO2R, -SONR2, -SO2NR2, де R − C1-10 аліфатичний, 3-10-членний гетероцикліл, C6-10 арил, 5-10-членний гетероарил. “Фармацевтично прийнятний гетероарил” є достатньо стабільним для приєднання до сполуки винаходу, сформованої у фармацевтичну композицію, і подальшого застосування до пацієнта, який цього потребує. Приклади типових моноциклічних гетероарилів охоплюють, але без обмеження: H N S thiophene (thiophenyl) O S N oxazole (oxazolyl) H N N N imidazole (imidazolyl) H N N N 1,2,3-triazole (1,2,3-triazolyl) pyrazole (pyrazolyl) S N N thiazolyl (thiazolyl) isothiazole (isothiazolyl) O O N N N N N N 1-oxa-2,3-diazole 1-oxa-2,4-diazole 1,3,4-triazole (1-oxa-2,3-diazolyl) (1-oxa-2,4-diazolyl) (1,3,4-triazolyl) O S S N N N N N N 1-oxa-3,4-diazole 1-thia-2,4-diazole 1-thia-2,3-diazole (1-oxa-3,4-diazolyl) (1-thia-2,3-diazolyl) (1-thia-2,4-diazolyl) H S N N N N N N N N N 1-thia-3,4-diazole tetrazole (1-thia-3,4-diazolyl) (tetrazolyl) N N pyrazine (pyrazinyl) pyridine (pyridinyl) N N 1-oxa-2,5-diazole (1-oxa-2,5-diazolyl) S N N 1-thia-2,5-diazole (1-thia-2,5-diazolyl) N N pyridazine (pyridazinyl) N O pyrimidine (pyrimidinyl) N N 1,3,5-triazine triazinyl Приклади біциклічних гетероарилів охоплюють, але без обмеження: N O S N H benzofuran indole benzothiophene (benzofuranyl) (benzothiophenyl) (indolyl) N N N N N N H H benzotriazole (benzotriazolyl) N H benzimidazole (benzimidazolyl) N N H indazole (indazolyl) N N H N H pyrrolo[2,3-b]pyridine pyrrolo[2,3-c]pyridine pyrrolo[3,2-c]pyridine (pyrrolo[2,3-b]pyridinyl) (pyrrolo[2,3-c]pyridinyl) (pyrrolo[3,2-c]pyridinyl) 29 93609 N 30 N N H N H N N N N N H N H N pyrrolo[3,2-b]pyridine imidazo[4,5-b]pyridine imidazo[4,5-c]pyridine pyrazolo[4,3-d]pyridine (pyrrolo[3,2-b]pyridinyl) (imidazo[4,5-b]pyridinyl) (imidazo[4,5-c]pyridinyl) (pyrazolo[4,3-d]pyidinyl) H H H N N N N N N N N NH N pyrazolo[4,3-c]pyridine pyrazolo[3,4-c]pyridine pyrazolo[3,4-b]pyridine (pyrazolo[4,3-c]pyidinyl) (pyrazolo[3,4-c]pyidinyl) (pyrazolo[3,4-b]pyidinyl) N N N N N N H indazole (indazolyl) N N H purine (purinyl) isoindole (isoindolyl) N N indolizine imidazo[1,2-a]pyridine imidazo[1,5-a]pyridine (indolininyl) (imidazo[1,2-a]pyridinyl) (imidazo[1,5-a]pyridinyl) N N N N N pyrazolo[1,5-a]pyridine (pyrazolo[1,5-a]pyridinyl) N N S N N S N N N pyrrolo[1,2-b]pyridazine imidazo[1,2-c]pyrimidine thienopyrimidine thienopyrimidine (pyrrolo[1-2,b]pyridazinyl) (imidazo[1,2-c]pyrimidinyl) (thienopyrimidinyl) (thienopyrimidinyl) N N N N N pyrido[3,2-d]pyrimidine (pyrido[3,2-d]pyrimidinyl) N N N pyrimido[5,4-d]pyrimidine (pyrimido[5,4-d]pyrimidinyl) 2,6-naphthyridine (2,6-naphthyridinyl) N pyrido[2,3-b]pyrazine (pyrido[2,3-b]pyrazinyl) N N N 2,7-naphthyridine (2,7-naphthyridinyl) N N N pyrido[3,4-d]pyrimidine (pyrido[3,4-d]pyrimidinyl) N N N pyrido[3,4-b]pyrazine (pyrido[3,4-b]pyrazinyl) N N N pyrazino[2,3-b]pyrazine (pyrazino[2,3-b]pyrazinyl) "Гетероаліциклічна" або “гетероцикліл” стосується моноциклічної або поліциклічної групи, що має 3-12 кільцевих атомів, де 1-4 кільцеві атоми є гетеро атомами, вибраними N, O, та S. N N N pyrido[4,3-d]pyrimidine (pyrido[4,3-d]pyrimidinyl) N N N N N N N pyrido[2,3-d]pyrimidine (pyrido[2,3-d]pyrimidinyl) N N N 1,7-naphthyridine (1,7-naphthyridinyl) 1,6-naphthyridine (1,6-naphthyridinyl) N 1,5-naphthyridine (1,5-naphthyridinyl) N N N phthalazine (phthalazinyl) N N N 1,8-naphthyridine (1,8-naphthyridinyl) N N quinazoline (azaquinazoline) N N N quinoxaline (quinoxalinyl) N N cinnoline (cinnolinyl) isoquinoline (isoquinolinyl) quinoline (quinolinyl) N N N N pyrimido[4,5-d]pyrimidine (pyrimido[4,5-d]pyrimidinyl) "Гетероаліциклічна" або “гетероцикліл” також можуть мати один або більше подвійних зв‟язків. Однак, "Гетероаліциклічна" або “гетероцикліл” не мають повністю спряженої пі-електронної систе 31 93609 32 ми. "Гетероаліциклічна" або “гетероцикліл” можуть бути заміщеними або незаміщеними. Типові замісники охоплюють, але без обмеження, C1-C12 аліфатичний, 6-10-членний арил, 6-10-членний арил, галоген, -NO2, NH2, NR2, -CN, -COR, -COOR, O H N S oxirane (oxiranyl) thiarane (thiaranyl) O aziridine (aziridinyl) S tetrahydrothiophene (tetrahydrothiophenyl) H N O piperidine (piperidinyl) H N N H piperazine (piperazinyl) O -CONR2, -OH, -АБО, -OCOR, -SR, -SOR, -SO2R, де R - C1-C10 алкіл, 3-10-членний гетероцикліл, C6C10 арил, 5-10-членний гетероарил. Приклади насичених гетероциклілів охоплюють, але без обмеження: S O NH tetrahydrofuran azetidine thiatane oxetane (oxetanyl) (thiatanyl) (azetidinyl) (tetrahydrofuranyl) H O S N pyrrolidine (pyrrolidinyl) O 1,4-dioxane (1,4-dioxanyl) H N tetrahydropyran tetrahydrothiopyran (tetrahydropyranyl) (tetrahydrothiopyranyl) H O N S S 1,4-oxathiane (1,4-oxathianyl) O morpholine (morpholinyl) O S oxepane (oxepanyl) S 1,4-dithiane (1,4-dithianyl) H N thiepane (thiepanyl) S 1,4-azathiane (1,4-azathianyl) O O azepane (azepanyl) S O S NH 1,4-dioxepane (1,4-dioxepanyl) 1,4-oxathiepane (1,4-oxathiepanyl) S S 1,4-oxaazepane (1,4-oxaazepanyl) 1,4-dithiepane (1,4-dithiepanyl) H N NH NH NH HN (1S,5R)-3-aza-bicyclo[3.1.0]hexane (1S,5R)-3-aza-bicyclo[3.1.0]hexyl Приклади частково ненасичених гетероциклілів охоплюють, але без обмеження: 1,4-thieazepane (1,4-thieazepanyl) O tropane (tropanyl) 1,4-diazepane (1,4-diazepanyl) O O 3,4-dihydro-2H-pyran 5,6-dihydro-2H-pyran (3,4-dihydro-2H-pyranyl) (5,6-dihydro-2H-pyranyl) H N O 2H-pyran (2H-pyranyl) 2,3-dihydrobenzofuran 2,3-dihydrobenzofuranyl H N NH 1,2,3,4-tetrahydropyridine 1,2,5,6-tetrahydropyridine (1,2,3,4-tetrahydropyridinyl) (1,2,5,6-tetrahydropyridinyl) “Бірадикал” стосується групи, що має дві відкриті валентності та є далі зв‟язаною із двома іншими групами, або утворює подвійний зв‟язок із тим самим атомом одної групи, або утворює два одинарний зв‟язки з тим самим атомом одної групи. Прикладами бірадикалів є, але без обмеження, N H isoindoline isoindolinyl indoline indolinyl –CH2-, -O-, -O-CH2-, -(C1-C3 алкілен)-NH- та –CH2CH2-. Якщо бірадикал стосується такого як, наприклад, -O-CH2- або -(C1-C3 алкілен)-NH-, зрозуміло, що кожний кінець бірадикалу може однаково приєднуватися до частин. Наприклад, якщо K розкрито як A-L-B, та L є бірадикалом, вибраним із -O-CH2 33 93609 та -(C1-C3 алкілен)-, зрозуміло, що тому K вибрано з A-O-CH2-B, A-CH2-O-B, та A-(C1-C3 алкілен)-B. A та B тут стосуються різних органічних частин. Якщо “ене” додано після “іл” у кінці раніше розкритого терміну для утворення нового терміну, новий термін стосується бірадикалу, утвореного видаленням одного атому гідрогену із вихідного терміну, з якого утворено новий термін. Наприклад, алкілен стосується бірадикалу, утвореного видаленням одного атому гідрогену від алкілу, та “метилен” стосується двовалентного радикалу CH2-, отриманого видаленням одного атому гідрогену від метилу. Більше прикладів таких бірадикалів охоплюють, але без обмеження: алкенілен, алкінілен, циклоалкілен, фенілен, гетероциклілен, гетероарилен та (неароматичний ненасичений карбоциклілен), котрі отримували з наступного: алкеніл, алкініл, циклоалкіл, феніл, гетероцикліл, гетероарил та (неароматичний ненасичений карбоцикліл), відповідно. Наприклад, “циклопропілен” стосується та . Наприклад, “C1-C2 алкілен” стосується наступного: –CH2-, -CH(CH3)та -CH2-CH2-. “Оксо” або “-оксо-“ стосуються заміщення на подвійному зв‟язку оксигену “=O”. “Гідрокси” або “гідроксил” стосуються –OH. “Перфлуороалкіл” стосується алкілу, у котрому всі його атоми гідрогену заміщено атомами флуору. "Необов‟язковий" або "необов‟язково" означає, що описаний потім випадок або обставина можлива, але потреба не реалізується, та що опис охоплює приклади, де випадок або обставина реалізується та приклади, у котрих це не відбувається. Наприклад, "гетероцикліл, необов‟язково заміщений алкілом " означає, що алкіл може бути, а може й не бути присутнім, та опис охоплює ситуації, де гетероцикліл заміщено алкілом, та ситуації, де гетероцикліл не заміщено алкілом. Де група є “необов‟язково заміщеною” або “необов‟язково далі заміщеною” деякими замісниками, це означає атом карбону або нітрогену цієї групи, де один або більше атомів гідрогену приєднано атому карбону або нітрогену, такий атом карбону або нітрогену необов‟язково заміщено деякими іншими замісниками. Наприклад, “R - H, C1C3 алкіл або феніл, та R необов‟язково далі заміщено 1-3 групами, вибраними з наступного: -F, оксо та C1-C3 перфлуороалкіл”, означає, що R дорівнює 1) H (де R - H, R не може далі бути заміщеним); 2) C1-C3 алкіл необов‟язково далі заміщено 1-3 групами, вибраними з наступного: -F, оксо та C1-C3 перфлуороалкіл; та 3) феніл, необов‟язково далі заміщений 1-3 групами, вибрано з наступного: -F та C1-C3 перфлуороалкіл. Необов‟язкове заміщення оксо застосовується там, де R - феніл, тому що відсутній одиничний атом фенілу, що володіє двома атомами гідрогену для заміщення групою оксо, тобто зв‟язок =O. Якщо групу далі заміщено групою “-(C1-C4 алкілен)-”, це означає, що “-(C1-C4 алкілен)-” разом із атом нітрогену або атом карбону групи, до котрої приєднано “C1-C4 алкілен”, формують карбо- або гетероспіро-цикл. "Фармацевтична композиція" стосується суміш 34 одної або більше сполук, описаних тут, або їх фізіологічно/фармацевтично прийнятних солей, сольватів, гідратів або проліків з іншими хімічними компонентами, як-то фізіологічно/фармацевтично прийнятні носії та наповнювачі. Метою фармацевтичної композиції є сприяти застосуванню сполуки до організму. вати Як тут застосовано, "фізіологічно/фармацевтично прийнятний носій" стосується носія або розріджувача, що не спричиняє важливого подразнення організму та не анулює біологічну активність та властивості застосованої сполуки. "Фармацевтично прийнятний наповнювач" стосується інертної субстанції для додавання до фармацевтичної композиції для подальшого сприяння застосуванню сполуки. Приклади наповнювачів, без обмеження, охоплюють кальцій карбонат, кальцій фосфат, різні цукри та типи крохмалю, похідні целюлози, желатин, рослинні олії та поліетиленгліколі. Як тут застосовано, термін “фармацевтично прийнятна сіль” стосується тих солей, що зберігають біологічні ефективності та властивості вихідної сполуки. Такі солі охоплюють наступне: (1) кислотно-адитивні солі, котрі можна отримувати реакцією вільної основи вихідної сполуки з неорганічними кислотами, як-то хлоридна кислота, бромідна кислота, нітратна кислота, фосфатна кислота, сульфатна кислота та перхлоратна кислота та подібне, або з органічними кислотам, як-то оцтова кислота, щавлева кислота, (D) або (L) яблучна кислота, малеїнова кислот, метансульфокислота, етансульфокислота, птолуолсульфокислота, саліцилова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота або малонова кислота та подібне; або (2) утворені солі, де кислий протон, присутній у вихідній сполуці, заміщено іоном металу, наприклад, іоном лужного металу, іоном лужноземельного, або іоном алюмінію або координаціями з органічною основою, як-то етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, трометамін, N-метилглюкамін, та подібне. "PK" стосується тирозинкінази рецепторного білку (RTK), нерецепторної або "клітинної" тирозинкінази (CTKs) та серин-треонін-кінази (STK). "Модуляція" або "модулювання" стосується зміни каталітичної активності RTK, CTK та STK. Конкретно, модулювання стосується активації каталітичної активності RTK, CTK та STK, краще активації або інгібування каталітичної активності RTK, CTK та STK, що залежить від концентрації сполуки або солі, до котрої є доступною RTK, CTK або STK, або, ще краще, - інгібування каталітичної активності RTK, CTK та STK. "Каталітична активність" стосується швидкості фосфорилування тирозину під впливом, прямим або непрямим, RTK та/або CTK, або фосфорилування серину та треоніну під впливом, прямим або непрямим, STK. "Контактування" стосується уведення сполук присутніх наставлянь та мішені PK разом у такий спосіб, що сполука може впливати на каталітичну активність PK, безпосередньо, тобто, взаємодією із самою кіназою, або опосередковано, тобто, вза 35 ємодією з іншою молекуло, від котрої залежить каталітична активність кінази. Таке "контактування" можна робити "in vitro," тобто, у пробірці, у чашці Петрі або подібне. У пробірці контактування може охоплювати тільки сполуку та цікаву PK, або це може охоплювати цілі клітини. Клітини також можна утримувати або вирощувати в чашках для культивування клітин, та приводити до контактування зі сполукою в цьому середовищі. У цьому контексті, прагнули визначати здатність конкретної сполуки впливати на залежний від PK розлад, тобто, ІК50 сполуки, що можна визначати перед застосуванням сполук in vivo із більшим комплексом живих організмів. Для клітин поза організмом існують численні способи, добре відомі спеціалісту в рівні техніки, отримання контакту PK зі сполуками, охоплюючи, але без обмеження, прямі мікроін‟єкції клітин та численні методики трансмембранного переносу. "In vitro" стосується способів, які роблять у штучному середовищі, як-то, наприклад, без обмеження, у пробірці або середовищі культивування. "In vivo" стосується способів, які роблять у живому організмі, як-то, без обмеження, миша, щур або кролик. "PK-залежний розлад," "PK-стимульований розлад," та "аномальна активність PK" - все стосуються умов, охарактеризованих як невідповідні, тобто, нижча або, більш звичайно, вища, каталітична активність PK, де конкретне PK може бути RTK, CTK або STK. Неналежна каталітична активність може виникати як результат наступного: (1) експресія PK у клітинах, котрі в нормі не експресують PK, (2) підвищена експресія PK, що веде до небажаної проліферації клітин, диференціації та/або росту, або, (3) знижена експресі PK, що веде до небажаних зменшень у проліферації клітин, диференціації та/або зростанні. Надактивність PK стосується ампліфікації гену, що кодує конкретну PK, або продукування рівня активності PK, котрий може корелювати із проліферацією клітин, диференціації та/або росту розладу (тобто, якщо рівень PK зменшується, жорсткість одного або більше симптомів клітинного розладу зменшується). Недостатня активність, звичайно, є зворотною, де жорсткість одного або більше симптомів клітинного розладу збільшується, якщо рівень активності PK зменшується. "Лікувати", "лікувальне" та "лікування" стосуються способу полегшення або усунення опосередкованого PK клітинного розладу та/або симптомів, що його супроводжують. Стосовно конкретно раку, ці терміни просто означають, що середню вірогідність тривалості життя індивідууму, що потерпає від раку, буде підвищено, або що один або більш симптомів хвороби буде зменшено. "Організм" стосується будь-якої живої істоти, що містить, принаймні, одну клітину. Живий організм може бути як простим, наприклад, як одинична евкаріотична клітина або складним, як ссавець, охоплюючи людину. "Терапевтично ефективна кількість" стосується кількості застосованої сполуки, котра повинна 93609 36 полегшити до деякого ступеню один або більше симптомів розладу, який лікують. Стосовно лікування раку, терапевтично ефективна кількість стосується кількості, котра має, принаймні, одну з наступних дій: (1) зменшення розміру пухлини; (2) інгібування (тобто, уповільнення до деякого ступеню, краще зупинення) метастазу пухлини; (3) інгібування до деякого ступеню (тобто, уповільнення до деякого ступеню, краще зупинення) росту пухлин та (4) пом‟якшення до деякого ступеню (або, краще, усунення) одного або більше симптомів, асоційованих із раком. "Моніторинг" означає спостереження або виявлення дії контактування сполуки із клітиною, що експресує конкретне PK. Спостережена або виявлена дія може змінюватися у фенотипі клітини, у каталітичній активності PK, або змінюватися у взаємодії PK із природним партнером зв‟язування. Методики для спостереження або виявлення таких дій добре відомі в рівні техніки. Дію вибрано зі зміни або відсутності зміни у фенотипі клітини, зміни або відсутності зміни в каталітичній активності названої кінази білку, або змін або відсутності зміни у взаємодії названої кінази білку із природним партнером зв‟язування в кінцевому підході цього винаходу. "Фенотип клітини" стосується зовнішнього вигляду клітини або тканини, або біологічної функції клітини або тканини. Приклади, без обмеження, фенотипу клітини є наступним: розмір клітини, ріст клітини, проліферація клітини, диференціація клітини, виживання клітини, апоптоз та поглинання нутрієнту та застосування. Так фенотипічні характеристики вимірюються методиками, добре відомими в рівні техніки. "Природний партнер зв‟язування" стосується поліпептиду, що зв‟язує до конкретної PK у клітині. Природні партнери зв‟язування можуть грати роль у розповсюдженні сигналу в способі опосередкованої PK сигнальної трансдукції. Зміна у взаємодії природного партнера зв‟язування з PK може виявляти себе як підвищена або знижена концентрація комплексу PK/природного партнера зв‟язування та, як результат, у спостереженій зміні здатності PK опосередковувати сигнальну трансдукцію. Термін "стереоізомери" стосується сполук, що мають ідентичний хімічний склад, але відрізняються структурним розміщенням їх атомів або груп у просторі. Конкретно, термін "енантіомери" стосується двох стереоізомерів сполуки, що не є зверхнеможливими дзеркальними відображеннями один одного. Терміни “рацемічний” або “рацемічна суміш,” як тут застосовано, стосуються суміші енантіомерів конкретної сполуки 1:1. Термін "діастереоізомери", з іншого боку, стосується взаємостосунки між парою стереоізомерів, що містять два або більше асиметричних центрів, та не є дзеркальними відображеннями один одного. Сполуки даного винаходу, тобто, сполуки формули I, а також сполуки формули II, III та IV, можна отримати наступними реакціями за схемами 1, 2 та 3. 37 93609 38 Схема 1 Cl OH PG 1 O m N n N m PG1 N OR1 n O I(A) N N m PG1 N n NH2 I(B) N NH2 I(C) Схема 2 R1 X Cl PG 1 N m N n N N m PG1 N n NH2 I(C) N NH2 II(A) R1 R1 X X H N N m n R2 N N m N n NH2 N NH2 I II(B) Схема 3 PG 1 N N m n I I Cl N H N m N n NH2 N III(A) I(C) X R2 N R2 NH2 N N m n N NH2 III(B) R1 N m n N NH2 I Схема 1 ілюструє синтез інтермедіату I(C), застосованого для отримання сполуки формули I. Бетакетоестер I(A) можна отримувати способом, базованим на відомих способах (дивись, наприклад, Viscontini та Buhler Helvetica Chimica Acta, 50(5): 1289-93; (1967), Rosowsky et. al. J. 1 Heterocyclic Chem., 26: 509-16 (1989)). PG , захисну групу нітрогену, можна вибирати залежно від подальшої хімії. Захисні групи та загальний погляд на їх застосування описано в T. Greene та P. Wuts, “ Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Edition 1999, John Wiley & Sons та добре відомі спеціалісту в рівні техніки. Сполук I(A) конденсували з гуа нідином, що дало сполуку I(B). Типово це можна робити нагріванням сполуки I(A) з гуанідином або еквівалентним гуанідину протонним розчинником. Типовою умовою реакції вважається нагрівання під дефлегматором сполуки I(A) з гуанідин карбонатом у трет-бутанолі як розчиннику. Конверсію гідроксильної групи сполуки I(B) до хлору дає I(C). Типово це можна робити нагріванням сполуки I(B) з POCl3 в апротонному розчиннику. Типовою умовою реакції вважається нагрівання під дефлегматором сполуки I(B) разом із надлишком нерозведеного POCl3 або в сухому ацетонітрилі як розчиннику. 39 Схема 2 ілюструє шлях, яким можна отримувати сполуку формули I із інтермедіату I(C). У схемі 2 відщеплювану групу хлору сполуки I(C) заміщено групою R1-X-, що дало сполуку II(A). Типово цю реакцію можна проводити заміщенням відщеплюваної групи хлору, застосовуючи різні нуклеофіли, як-то карбон, оксиген, нітроген, сульфур, або інші нуклеофіли. Типова реакція нуклеофільного заміщення для перетворення сполуки I(C) до сполуки II(A) слід робити обробкою сполуки I(C) нулеофілом у присутності основи, як-то цезій карбонат, застосовуючи ДМФ або ДМСО як розчинник, що дає сполуку II(A). Альтернативно, заміщення відщеплюваної групи хлору сполуки I(C) R1-X-, що дає сполуку II(A), також можна проводити, застосовуючи методологію перехресного сполучення в умовах реакції Сузукі, Стила, Негіші або подібні умови. Типову реакцію перехресного сполучення для перетворення сполуки I(C) до сполуки II(A) слід робити обробкою сполуки I(C) борною кислотою або естером у присутності основи, як-то натрій карбонат, та з каталізатором Pd(0) у суміші розчинників, як-то вода та 1,4-діоксан, що дало сполуку II(A). Захисну групу нітрогену, PG1, сполуки II(A) тоді видаляли, що дало сполуку II(B). Типово, це можна робити, де PG1 утворює захисну групу етилкарбамату, дефлегмацією сполуки II(A) із триметилсилілйодидом у розчиннику, як-то CH3CN. Альтернативно, також можна застосовувати HBr в оцтовій кислоті або KOH в ізопропанолі. Типову умову для перетворення сполуки II(A) до сполуки II(B) слід створювати обробкою сполуки II(A) TMSI (5 еквівалентів) при дефлегмації CH3CN, що дало сполуку II(B). Дигідропіролоаміно-частинка сполуки II(B) тоді реагує як нуклеофіл у реакціях із електрофільною частинкою R2, що дає сполуку I. Цією нуклеофільною реакцією може бути алкілування, ацилування, сульфонілування та інші реакції, придатні для вторинних алкіламінів. Реакцію алкілування сполуки II(B) можна проводити реагуванням 2 сполуки II(B) із алкілувальною частинкою R . Типові реакції алкілування є реакція сполуки II(B) із алкілбромідною частинкою R2 у присутності TEA при кімнатній температурі, що дало сполуку I як Nалкіл. Реакцію ацилування сполуки II(B) можна проводити реагуванням сполуки II(B) із ацилувальною частинкою R2. Типова реакція ацилування є реакція сполуки II(B) із частинкою активованого естеру R2 або ацилгалогеніду R2 у присутності TEA, що дало сполуку I як амід. Іншою типовою реакцією ацилування є реакція сполуки II(B) з ізоціанатом R2 або частинкою еквівалентною ізоціанату в присутності TEA, що дало сполуку I як сечовина. Реакцію сульфонілування сполуки II(B) можна проводити реагуванням сполуки II(B) із сульфонілувальною частинкою R2. Типовою реакцією сульфонілування є реакція сполуки II(B) із сульфонілхлоридною частинкою R2 у присутності TEA, що дало сполуку I як сульфонамід. В іншому способі для отримання сполуки I як сечовини беруть сполуку II(A), де PG1 утворює захисну групу етилкарбамату, та безпосередньо перетворює сполуку II(A) до сполуки I. Типово, цю реакцію можна проводити, застосовуючи нуклеофільний амін у присутності триметилалюмінію в 93609 40 розчиннику, як-то толуол. Типовою умовою є обробка нуклеофільного аміну в толуолі при 0°C розчином триметилалюмінію в гексанах. Після підігрівання до кімнатної температури додавали сполуку II(A), та суміш нагрівали під мікрохвильовим опроміненням для отримання сполуки I. Схема 3 ілюструє інший шлях, яким можна отримувати сполуки формули I із інтермедіату I(C). У схемі 3, де PG1 утворює захисну групу етилкарбамату, захисну групу PG1 сполуки I(C) видаляли паралельною конверсією хлору в йод за одну стадію. Це можна типово проводити нагріванням сполуки I(C) з TMSI в апротонному розчиннику. Типовою умовою реакції є дефлегмація сполуки I(C) у CH3CN із п‟ятьма еквівалентами TMSI. Після наступного гасіння метанолом сполуку III(A) отримували як сіль HI. Тоді дигідропіролоаміно-частинка сполуки III(A) діє як нуклеофіл у реакціях із електрофільною частинкою R2, що дало сполуку III(B). Ця нуклеофільна реакція може бути алкілуванням, ацилуванням, сульфонілуванням та іншими реакціями, придатними до вторинних алкіламінів. Реакцію алкілування сполуки III(A) можна проводити реагуванням сполуки III(A) із алкілувальною частинкою R2. Типовою реакцією алкілування є реакція сполуки III(A) з алкілбромідною частинкою R2 у присутності TEA при кімнатній температурі, що дало сполуку III(B) як N-алкіл. Реакція ацилування сполуки III(A) можна проводити реагуванням сполуки III(A) із ацилувальною частинкою R2. Типовою реакцією ацилування є реакція сполуки III(A) з ак2 тивованою частинкою естеру R або ацилгалогеніду R2 у присутності TEA, що дало сполуку III(B) як амід. Іншою типовою реакцією ацилування є реакція сполуки III(A) з ізоціанатом R2 або еквівалентною ізоціанату частинкою в присутності TEA, що дало сполуку III(B) як сечовину. Реакцію сульфонілування сполуки III(A) можна проводити реагуванням сполуки III(A) із сульфонілувальною частинкою R2. Типовою реакцією сульфонілування є 2 реакція III(A) із сульфонілхлоридною частинкою R у присутності TEA при 0°C, що дає сполуку III(B) як сульфонамід. Тоді йод сполуки III(B) є заміщується R1-X- із застосуванням методології перехресного сполучення, що дає сполуку I. Типово цю реакцію можна проводити в умовах реакції Сузукі, Стила, Негіші або подібні умови. Типову перехресну реакцію сполучення для перетворення сполуки III(B) до сполуки I слід робити обробкою сполуки III(B) борною кислотою або естером у присутності основи, як-то натрій карбонат, та каталізатор Pd(0) у суміші розчинників, як-то вода та 1,4-діоксан, що дає сполуку I. Сполуки заявленого винаходу можуть мати асиметричні атоми карбону. Зв‟язки карбон-карбон сполуки заявленого винаходу можна тут зображати, застосовуючи суцільну лінію ( ), клиновидну лінію ( ) або крапкову клиновидну лінію ( ). Застосування суцільної лінії для зображення зв‟язків із асиметричними атомами карбону призначені, щоб показати, що охоплено всі можливі стереоізомери (наприклад, конкретні енантіомери, рацемічні суміші, т.д.,) при цьому атомі карбону. Застосування суцільної або крапкової клиновидної лінії для зображення зв‟язків із аси 41 метричними атомами карбону призначено, щоб показати, що охоплено тільки показаний стереоізомер. Можливо, що сполуки винаходу можуть містити більш одного асиметричного атому карбону. Для таких сполук застосування суцільної лінії для зображення зв‟язків із асиметричними атомами карбону призначені, щоб показати, що охоплено всі можливі стереоізомери. Наприклад, якщо не встановлено інакше, Це означає, що сполуки заявленого винаходу можуть існувати як енантіомери та діастереоізомери або як рацемати та їх суміші. Застосування суцільної лінії для зображення зв‟язків з одним або більш асиметричними атомами карбону в сполуці винаходу та застосування суцільної або крапкової клиновидної лінії для зображення зв‟язків з іншими асиметричними атомами карбону в тих самій сполуці призначено, щоб показати присутність суміші діастереоізомерів. Звичайні методики для отримання/виділення індивідуальних енантіомерів охоплюють хіральний синтез із придатного оптично чистого попередника або розділеного рацемату, застосовуючи, наприклад, хіральну рідинну хроматографію високого тиску (ВТРХ). Альтернативно, рацемат (або рацемічні попередник) можуть реагувати із придатною оптично активною сполукою, наприклад, спиртом, або, якщо сполука містить кислу або основну частинку, кислоту або основу, як-то винна кислота або 1-фенілетиламін. Отриману суміш діастереоізомерів можна розділяти хроматографією та/або фракційною кристалізацією, та один або обидва діастереоізомери перетворювати до відповідного чистого енантіомеру(ів) способами, добре відомими спеціалісту в рівні техніки. Хіральні сполуки винаходу (та хіральні їх попередники) можна отримувати в енантіометрично збагаченій формі, застосовуючи хроматографію, типово ВТРХ, на асиметричній смолі з мобільною фазою, що складається з наступного: вуглеводень, типово - гептан або гексан, що містить 0-50% ізопропанолу, типово 2-20%, та утворює 0-5% алкіламіну, типово - 0,1% діетиламіну. Концентрація елюату дає збагачену суміш. Конгломерати стереоізомерів можна розділяти звичайними, способами, що відомі спеціалісту в рівні техніки. Дивись, наприклад, “Stereochemistry of Organic Compounds” by E. L. Eliel (Wiley, New York, 1994), розкриття котрої повністю охоплено тут посиланням. Якщо сполука винаходу містить алкеніл або алкенілен, є можливими геометричні цис/транс (або Z/E) ізомери. Цис/транс ізомери можна розділяти звичайними способами, що добре відомі спеціалісту в рівні техніки, наприклад, хроматографією та фракційною кристалізацією. Якщо структурні ізомери є взаємо-перетворювальним через низький енергетичний бар‟єр, - можлива таутомерна ізомерія („таутомерія). Це може мати форму протонної таутомерії в сполуках заявленого винаходу, що містять, наприклад, іміно-, кето-, або оксимгрупу, або так звана валентна таутомерія в сполуках, котрі містять ароматичну частинку. Із цього випливає, що одинична сполука може проявляти більш одного типу ізомерії. У межах винаходу охоплено всі стереоізомери, геометричні ізомери та таутомерні форми сполук винаходу, охоплюючи 93609 42 сполуки, що проявляють більш одного типу ізомерії, та суміші одної або більше з них. Солі заявленого винаходу можна отримувати згідно зі способами, що відомі спеціалісту в рівні техніки. Приклади солей охоплюють, але без обмеження, наступні солі: ацетат, акрилат, бензолсульфонат, бензоат (як-то хлоробензоат, метилбензоат, динітробензоат, гідроксибензоат, та метоксибензоат), гідрокарбонат, гідрсульфат, гідрсульфіт, гідротартрат, борат, бромід, бутин-1,4діоат, кальцій едетат, камсилат, карбонат, хлорид, капроат, каприлат, клавуланат, цитрат, деканоат, дигідрохлорид, дигідрофосфат, едетат, едисилат, естолат, есилат, етилсукцинат, форміат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гліколат, гліколіларсенілат, гептаноат, гексин-1,6-діоат, гексилрезорцинат, гідрабамін, гідробромід, гідрохлорид, гідроксибутират, йодид, ізобутират, ізотіонат, лактат, лактобіонат, лаурат, малат, малєат, малонат, манделат, мезилат, метафосфат, метансульфонат, метилсульфат, моногідрогенфосфат, мукоат, напсилат, нафтален--1-сульфонат, нафтален--2-сульфонат, нітрат, олеат, оксалат, памоат (ембонат), пальмітат, пантотенат, фенілацетати, фенілбутират, фенілпропіонат, фталат, фосфат/дифосфат, полігалактуронат, пропансульфонат, пропіонат, пропіолат, пірофосфат, піросульфат, саліцилат, стеарат, субацетат, суберат, сукцинат, сульфат, сульфонат, сульфіт, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триeтіодод та валерат. Сполуки заявленого винаходу, що є основними по природі, здатні утворювати широке розмаїття солей із різними неорганічними та органічними кислотами. Хоча такі солі повинні бути фармацевтично прийнятними для застосування до тварин, вони часто є бажаними в практиці для початкового виділення сполуки заявленого винаходу з реакційної суміші як фармацевтично неприйнятна сіль, і тоді останні просто перетворюють до сполук вільної основи обробкою лужним реагентом, а потім останню вільну основу перетворюють до фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі. Кислотно-адитивні солі основних сполук цього винаходу можна отримувати обробкою основної сполуки еквівалентною кількістю вибраної неорганічної або органічної кислоти у водному розчиннику або в придатному органічному розчиннику, як-то метанол або етанол. Після випаровування розчиннику отримують бажану тверду сіль. Бажану сіль кислоти також можна осаджувати з розчину вільної основи в органічному розчиннику додаванням до розчину придатної неорганічної або органічної кислот. Ці сполуки заявленого винаходу, що є кислими по природі, здатні до утворення основних солей із різними фармакологічно прийнятними катіонами. Приклади таких солей охоплюють солі лужного лужноземельного металу, та, конкретно, - солі натрію та калію. Ці солі отримуються звичайними способами. Хімічні основи, котрі застосовували як реагенти для отримання фармацевтично прийнятних основних солей цього винаходу, формують нетоксичні основні солі з кислими сполуками заявленого винаходу. Такі нетоксичні основі солі охоплюють солі, отримані з таким фармакологічно при 43 йнятними катіонами як натрій, калій, кальцій та магній, т.д., Ці солі можна отримувати будь-якими придатними способами, наприклад, обробкою вільної кислоти неорганічною або органічною основою, як-то амін (первинний, вторинний або третинний), гідроксидом лужного металу або гідроксидом лужноземельного металу, або подібним. Приклади для ілюстрації придатних солей охоплюють органічні солі, отримані з амінокислот, як-то гліцин та аргінін, аміак, первинні, вторинні, та третинні аміни та циклічні аміни, як-то піперидин, морфолін та піперазин, та неорганічні солі наступних металів: натрій, кальцій, калій, магній, манган, ферум, купрум, цинк, алюміній та літій. Ці солі також можна отримувати обробкою відповідних кислих сполук водним розчином, що містить бажані фармакологічно прийнятні катіони, і тоді − випарювання отриманого розчину до сухого стану, краще - під зниженим тиском. Альтернативно, їх також можна отримувати змішуванням розчинів нижчих алканолів кислих сполук та бажаного алкоксиду лужного метал разом, і тоді − випарювання отриманого розчину до сухого стану тим же способом, як вказано перед. У кожному випадку стехіометричні кількості реагентів краще застосовувати, щоб забезпечити повноту реакції та максимальні виходи бажаного кінцевого продукту. Якщо сполука винаходу є основною, бажану фармацевтично прийнятну сіль можна отримувати будь-яким придатним способом, доступним у рівні техніки, наприклад, обробкою вільної основи неорганічною кислотою, як-то хлоридна кислота, бромідна кислота, сульфатна кислота, нітратна кислота, фосфатна кислота та подібне, або із органічною кислотою, як-то оцтова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, мигдалева кислота, фумарова кислота, малонова кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, гліколева кислота, саліцилова кислота, піранозидилова кислота, як-то глюкуронова кислота або галактуронова кислота, альфа-гідрокси-кислота, як-то лимонна кислота або винна кислота, амінокислота, як-то аспарагінова кислота або глютамінова кислота, ароматична кислота, як-то бензойна кислота або корична кислота, сульфонова кислота, як-то п-толуолсульфокислота або етансульфокислота, або подібне. Якщо сполуки є твердими, спеціалісту в рівні техніки зрозуміло, що сполуки та солі винаходу можуть існувати в різних кристалічних або поліморфних формах або в аморфній формі, усіх охоплено в межах заявленого винаходу. Винахід також охоплює мічені ізотопами сполуки винаходу, де один або більше атомів заміщено атомом, що має однаковий атомний номер, але атомна маса або масове число відрізняються від атомної маси або масового числа, що звичайно знаходять у природі. Приклади ізотопів, придатних для уведення в сполуки винаходу, охоплюють ізотопи наступного: гідроген, як-то 2Н та 3Н, карбон, як-то 11C, 13C та 14C, хлор, як-то 36Cl, флуор, як-то 18 F, йод, як-то 123I та 125I, нітроген, як-то 13N та 15N, оксиген, як-то 15O, 17O та 18O, фосфор, як-то 32P, та сульфур, як-то 35S. Деяк мічені ізотопами сполуки винаходу, наприклад, у які уведено радіоактивний 93609 44 ізотоп, є корисними в ліках та/або дослідженнях розподілення тканини субстрату. Радіоактивні ізотопи тритію, 3Н та карбону-14, 14C, конкретно є корисними для цієї мети, бо їх легко вводити та визначати. Заміщення більш важкими ізотопами, як-то дейтерій, 2Н, може давати деякі терапевтичні переваги внаслідок більшої метаболічної стабільності, наприклад, підвищеного періоду напіврозпаду in vivo або знижених режимів дозування, та, отже, може бути переважним у деяких обставинах. Заміщення ізотопами позитронної емісії, як-то 11C, 18 F, 15O та 13N, може бути корисною в дослідженнях позитронної емісійної томографії (PET) для дослідження заселеності рецептору субстрату. Мічені ізотопами сполуки винаходу можна отримувати звичайними, способами, що відомі спеціалісту в рівні техніки або способами, подібними описаним тут, застосовуючи придатний мічений ізотопами реагент замість інакше застосованого неміченого реагенту. Сполуки винаходу можуть існувати в несольватованих та сольватованих формах. Термін „сольват‟ застосовували тут для опису молекулярного комплексу, що містить сполуку винаходу та кількість одного або більше фармацевтично прийнятного розчинника. Термін „гідрат‟ застосовано, якщо названий розчинник - вода. Приклади форм сольвату охоплюють, але без обмеження, сполуки винаходу в поєднанні з наступним: вода, ізопропанол, етанол, метанол, диметилсульфоксид (ДМСО), етилацетат, оцтова кислота, етаноламін, або їх суміші. Конкретно розглядається, що в заявленому винаході одна молекула розчинника може поєднуватися з одною молекулою сполук заявленого винаходу, як-то гідрат. Крім того, конкретно розглядається, що в заявленому винаході, більше одної молекули розчинника може поєднуватися з одною молекулою сполук заявленого винаходу, якто дигідрат. Додатково конкретно розглядається, що в заявленому винаході менше одної молекули розчинника може поєднуватися з одною молекулою сполуки заявленого винаходу, як-то напівгідрат. Крім того, сольвати заявленого винаходу розглядаються як сольвати сполуки заявленого винаходу, що втримують біологічні ефективності напівгідратних форм сполук. Проліки описаних тут сполук також є в межах винаходу. Таким чином, деякі похідні сполук заявленого винаходу, котрі самі можуть мати малу або не мати фармакологічної активності для застосування в або на організм, можна перетворювати в сполуки заявленого винаходу, що мають бажану активність, наприклад, гідролітичним розщепленням. Такі похідні стосуються таких засобів як „проліки‟. Подальша інформація щодо застосування проліків можна знайти в Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Об‟єм. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi та W. Stella) та Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Згідно з винаходом проліки, наприклад, можна отримувати, замінюючи придатні функціональні групи, присутні в сполуках заявленого винаходу, деякими часточками, які відомі спеціалісту в рівні техніки як „прочасточки‟, як описано, наприклад, у 45 Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Деякі приклади проліків згідно з винаходом охоплюють: (i) де сполуки заявленого винаходу містять функціональні групи карбонової кислоти (-COOH), сполуку проліків де гідроген функціональну групу карбонової кислоти сполуки заміщено (C1C8)алкілом для утворення відповідного естеру; (ii) де сполуки заявленого винаходу містять функціональну групу спирту (-OH), сполуку проліків, де гідроген функціональної групи спирту сполуки заміщено (C1-C6) алканоїлоксиметилом для утворення відповідного етеру; та (iii) де сполуки заявленого винаходу містять первинну або вторинну функціональну аміногрупу (-NH2 або -NHR де R≠H), сполуку проліків, де, залежно від обставин, один або обидва гідрогени функціональної аміногрупи сполуки I заміщено (C1C10) алканоїлом для утворення відповідного аміду. Подальші приклади груп заміщення відповідно з вищезгаданими прикладами та прикладами інших типів проліків можна знайти у вищенаведених посиланнях. Крім того, деякі сполуки заявленого винаходу можуть самі діяти як проліки інших сполук заявленого винаходу. Також у межах винаходу охоплено метаболіти сполук заявленого винаходу, тобто, сполук, утворених in vivo після застосування ліків. Деякі приклади метаболітів згідно з винаходом охоплюють таке: (i) де сполуки заявленого винаходу містять метил, його похідний гідроксиметил (наприклад, CH3->-CH2OH); (ii) де сполуки заявленого винаходу містять алкокси-групу, її гідрокси-похідне (наприклад, -OR>-OH); (iii) де сполуки заявленого винаходу містять третинну аміно-групу, її вторинне аміно-похідне (наприклад, -NR1R2->-NHR1 або -NHR2); (iv) де сполуки заявленого винаходу містять вторинну аміно-групу, її первинне похідне (наприклад, -NHR1->-NH2); (v) де сполуки заявленого винаходу містять феніл, його фенолове похідне (наприклад, -Ph->PhOH); та (vi) де сполуки заявленого винаходу містять амід, його похідне - карбонову кислоту (наприклад, -CONH2->COOH). Сполуки винаходу, призначені для фармацевтичного застосування, можна застосовувати як кристалічні або аморфні продукти, або їх суміші. Їх можна отримувати, наприклад, як тверді коржі, порошки або плівки способами, як-то осадження, кристалізація, висушування заморожуванням, висушування розпилюванням або висушування випаровуванням. Для цієї мети можна застосовувати мікрохвильове або радіочастотне висушування. Сполуки можна застосовувати як такі або в комбінації з одною або більше іншими сполуками винаходу, або в комбінації з одним або більше іншими ліками (або як будь-яку їх комбінацію). Звичайно, їх слід застосовувати як композицію в поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятними наповнювачами. Термін “наповнювач” застосовували тут для опису будь-якої скла 93609 46 дової, відмінної від сполуки винаходу. Вибір наповнювачу повинен залежати від багатьох факторів, як-то конкретний спосіб застосування, дія наповнювачу на розчинність та стабільність, та характеру форми дозування. Фармацевтичні композиції, придатні для постачання сполук винаходу та способи їх отримання слід бути очевидними спеціалісту в рівні техніки. Такі композиції та способи їх отримання можна знайти, наприклад, у „Remington‟s Pharmaceutical Sciences‟‟, 19th Edition (Mack Publishing Compy, 1995), розкриття котрого повністю охоплено тут посиланням. Пероральне застосування Сполуки винаходу можна застосовувати перорально. Пероральне застосування може залучати ковтання, щоб сполука надходила в шлунковокишковий тракт, або можна застосовувати букальне застосування, або під язик, щоб сполука надходила в кровотік безпосередньо з рота. Композиції, придатні для перорального застосування охоплюють тверді композиції, як-то таблетки, капсули, що містять часточки, рідини, або порошки, коржі (охоплюючи наповнені рідиною), жуйки, мульти- та нано-часточки, гелі, твердий розчин, ліпосома, плівки (охоплюючи мукоалгезивні), м‟які капсули, спреї та рідкі композиції. Рідкі композиції охоплюють суспензії, розчини, сиропи та еліксири. Такі композиції можна застосовувати як наповнювачі в м‟яких або твердих капсулах, та вони типово охоплюють носій, наприклад, наступне: вода, етанол, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, метилцелюлоза, або придатна олія, та один або більше емульсувальних засобів та/або суспендувальних засобів. Рідкі композиції також можна отримувати перетворенням твердого, наприклад, із саше. Сполуки винаходу також можна застосовувати у швидкорозчинних, що швидко розпадаються формах дозування, які описані в Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Lig and Chen (2001), розкриття котрої повністю охоплено тут посиланням. Для дозування у таблетці, залежній від дози, ліки можуть складати 1 мас.% - 80 мас.% форми дозування, більш типово 5 мас.% - 60 мас.% форми дозування. Додатково до ліків таблетки, звичайно, містять a дезінтегратор. Приклади дезінтеграторів охоплюють наступне: натрій крохмальгліколат, натрій карбоксиметилцелюлоза, кальцій карбоксиметилцелюлоза, натрій кроскармелоза, кросповідон, полівінілпіролідон, метилцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза, гідроксипропілцелюлоза, заміщена нижчим алкілом, крохмаль, пептизований крохмаль та натрій альгінат. Звичайно дезінтегратор повинен містити 1 мас.% - 25 мас.%, краще 5 мас.% - 20 мас.% форми дозування. Зв‟язувачі звичайно застосовували для надання якісного зв‟язування композиції таблетки. Придатні зв‟язувачі охоплюють наступне: мікрокристалічна целюлоза, желатин, цукри, поліетиленгліколь, природні та синтетичні смоли, полівінілпіролідон, пептизований крохмаль, гідроксипропілцелюлоза та гідроксипропілметилцелюлоза. Таблетки також можуть містити розріджувачі, 47 як-то лактоза (моногідрат, висушений розпилюванням моногідрат, безводний та подібне), манітол, ксилітол, декстроза, цукроза, сорбітол, мікрокристалічна целюлоза, крохмаль та двохосновний кальцій фосфат дигідрат. Також таблетки необов‟язково можуть охоплювати поверхнево-активні засоби, як-то натрій лаурилсульфат та полісорбат 80, та ковзні засоби, як-то диоксид силіцію та тальк., де присутні поверхнево-активні засоби типово є у кількостях 0,2 мас.% - 5 мас.% таблетки, та ковзні засоби - типово 0,2 мас.% - 1 мас.% таблетки. Таблетки звичайно також містять змащувачі, як-то магній стеарат, кальцій стеарат, цинк стеарат, натрій стеарилфумарат та суміші магній стеарату із натрій лаурилсульфатом. Змащувачі звичайно є присутніми у кількостях 0,25 мас.% - 10 мас.%, краще 0,5 мас.% - 3 мас.% таблетки. Інші звичайні складові охоплюють антиоксиданти, барвники, ароматизатори, консерванти та смакові засоби. Типові таблетки містять, приблизно, 80 мас.% ліки, приблизно, у діапазоні 10 мас.% - 90 мас.% зв‟язувачу, приблизно, у діапазоні 0 мас.% - 85 мас.% розріджувачу, приблизно, у діапазоні 2 мас.% - 10 мас.% дезінтегратору та приблизно, у діапазоні 0,25 мас.% - 10 мас.% змащувачу. Таблеткові суміші можна пресувати безпосередньо або валиком для утворення таблеток. Таблеткові суміші або порції сумішей альтернативно можуть бути гранульованим у вологому, сухому, або розплавленому вигляді, застигнутому розплаві, або пресованими перед таблетуванням. Кінцева композиція може мати один або більше шарів та може бути покритою або непокритою; або інкапсульованою. Композиції таблеток детально розглянуто в “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol,1”, by H. Lieberm та L. Lachm, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X), розкриття котрої повністю охоплено тут посиланням. Тверді композиції для перорального застосування можна утворювати для безпосереднього та/або модифікованого застосування. Композиції модифікованого застосування охоплюють композиції вповільненого, тривалого, пульсуючого, контрольованого, цільового та програмованого вивільнення. Придатні композиції модифікованого вивільнення описано в U.S. Patent No. 6,106,864. Подробиці інших придатних технологій для вивільнення, як-то дисперсії високої енергії, та осмотичні й покриті часточки, можна знайти в Verma et al, Pharmaceutical Technology На-line, 25(2), 1-14 (2001). Застосування жувальних смол для досягнення контрольованого вивільнення описано в WO 00/35298. Розкриття цих посилань повністю охоплено тут посиланнями. Парентеральне застосування Сполуки винаходу також можна застосовувати безпосередньо в кровотік, у м‟яз, або у внутрішній орган. Придатні способи парентерального застосування охоплюють наступне: внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, інтраоперитонеальне, інтратекальне, інтравентрикулярне, інтрауретра 93609 48 льне, інтрастернальне, інтракраніальне, внутрішньом‟язове та підшкірне. Придатні прилади для парентерального застосування охоплюють наступне: голкові (охоплюючи мікроголкові) ін‟єктори, ін‟єктори без голки та інфузійні методики. Парентеральні композиції типово є водними розчинами, котрі можуть містити наповнювачі, якто солі, вуглеводні та буферувальні засоби (краще до pH 3-9), але, для деяких застосувань більш придатними є композиції, сформовані як стерильний неводний розчин або як суха форма для застосування у поєднанні з придатним носієм, як-то стерильна, вільна від пірогену вода. Отримання парентеральних композицій у стерильних умовах, наприклад, ліпофілізацією можна легко досягати, застосовуючи стандартні фармацевтичні способи, добре відомі спеціалісту в рівні техніки. Розчинність сполук винаходу, застосованих в отриманні парентеральних розчинів, можна підвищувати застосуванням придатних способів створення композиції, як-то уведення засобів, що підсилюють розчинність. Композиції для парентерального застосування можна утворювати для безпосереднього та/або модифікованого вивільнення. Композиції модифікованого вивільнення охоплюють композиції вповільненого, тривалого, пульсуючого, контрольованого, цільового та програмованого вивільнення. Таким чином, сполуки винаходу можна утворювати як тверді, напівтверді або тиксотропні рідкі для застосування як імплантоване депо, що передбачає модифіковане вивільнення активної сполуки. Приклади таких композицій охоплюють покриті ліками стенти та мікросфери PGLA. Місцеве застосування Сполуки винаходу також можна застосовувати місцево до шкіри або слизової оболонки, тобто, дермально або трансдермально. Типові композиції для цієї мети охоплюють гелі, гідрогелі, лосьйони, розчини, креми, мазі, порошки для розпилення, пов'язки, піни, плівки, бляшки для шкіри, облатки, імплантати, тампони, волокна, пов'язки та мікроемульсії. Також можна застосовувати ліпосоми. Типові носії охоплюють наступне: спирт, вода, мінеральне масло, рідкий вазелін, білий вазелін, гліцерин, поліетиленгліколь та пропіленгліколь. Можна вводити підсилювачі проникнення; дивись, наприклад, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin та Morg (October 1999). Інші способи місцевого застосування охоплюють постачання електропорацією, іонтофорезом, фонофорезом, сонофорезом та мікроголковою або безголковою (наприклад, Powderject, Bioject, т.д.,) ін‟єкцією. Розкриття цих посилань повністю охоплено тут посиланнями. Композиції для місцевого застосування можна утворювати для безпосереднього та/або модифікованого вивільнення. Композиції модифікованого вивільнення охоплюють уповільнене, тривале, пульсуюче, контрольоване, цільове та програмоване вивільнення. Дихальне/інтраназальне застосування Сполуки винаходу також можна застосовувати інтраназально або інгаляцією, типово − у формі 49 сухого порошку (як такі, як суміш, наприклад, у сухій суміші з лактозою, або як змішані часточки складових, наприклад, змішані з фосфоліпідами, як-то фосфатадилхолін) із сухого порошкового інгалятору або як аерозолеве розпилювання із геметизованого контейнеру, насосу, спрею, пульвелізатору (краще - пульвелізатору, застосовуючи електогідродинаміки для отримання тонкого серпанку), або розпилювачу, із або без застосування придатного пропеленту, як-то 1,1,1,2тетрафлуоретан або 1,1,1,2,3,3,3тетрафлуорпропан. Порошок для інтраназального застосування може містити біоадгезивний засіб, наприклад, хітозан або циклодекстрин. Геметизований контейнер, насос, спрей, пульвелізатор або розпилювач містять розчин або суспензію сполуки винаходу, що містить, наприклад, етанол, водний етанол, або придатний альтернативний засіб для диспергування, солюбілізації або вповільненого вивільнення активної складової, пропелент як розчинник та необов‟язкову поверхнево-активну речовину, як-то сорбітантриолеат, олеїнова кислота, або олігомолочна кислота. До застосування в композиції сухого порошку або суспензії ліки є тонко помеленими до розміру, придатного для постачання інгаляцією (типово менше 5 мікронів). Цього можна досягати будьякими придатним способом подрібнення, як-то вихрове струминне мливо, вихрове мливо в псевдозрідженому шарі, обробка в надкритичній рухливій фазі для утворення наночасточок, гомогенізація високого тиску або висушування розпилюванням. Капсули (зроблені, наприклад, зі желатину або HPMC), блістери та картриджі для застосування в інгаляторі або інсуфляторі можна утворювати такими, що містять порошкову суміш сполуки винаходу, придатну порошкову основу, як-то лактоза або крохмаль, та модифікатор дії, як-то l-лейцин, манітол, або магній стеарат. Лактоза може бути безводною або у формі моногідрату, краще останнє. Інші придатні наповнювачі охоплюють декстран, глюкоза, мальтоза, сорбітол, ксилітол, фруктоза, цукроза та трегалоза. Композиція придатного розчину для застосування в пульвелізаторі при застосуванні електрогідродинаміки для отримання тонкої димки може містити 1 мкг - 20 мг сполуки винаходу на запуск, та об‟єм запуску може змінюватися у межах 1 мкл 100 мкл. Типова композиція охоплює сполуку винаходу, пропіленгліколь, стерильну воду, етанол та натрій хлорид. Альтернативні розчинники, котрі можна застосовувати замість пропіленгліколю, охоплюють гліцерин та поліетиленгліколь. Придатні ароматизатори, як-то ментол та левоментол, або підсолоджувачі, як-то сахарин або натрій сахарин, можна додавати до цих композицій винаходу, призначених для дихального/інтраназального застосування. Композиції для дихального/інтраназального застосування можна утворювати для безпосереднього та/або модифікованого вивільнення, застосовуючи, наприклад, полі(DL-лакти-когліколеву кислоту (PGLA). Композиції модифікованого вивільнення охоплюють уповільнене, тривале, пуль 93609 50 суюче, контрольоване, цільове та програмоване вивільнення. Для інгаляторів та аерозолів із сухим порошком одиницю дозування визначається клапаном, котрий постачає виміряну кількість. Одиниці згідно з винаходом типово регулюють для постачання виміряної дози або “вихлопу ”, що містить бажану кількість сполуки винаходу. Повну добову дозу можна застосовувати в одиничній дозі або, більш звичайно, як розподілені дози на добу. Ректальне/Інтравагінальне застосування Сполуки винаходу можна застосовувати ректально або вагінально, наприклад, у форм супозиторію, песарію або клізми. Масло какао є традиційною основою супозиторію, але можна застосовувати різні придатні альтернативи. Композиції для ректального/вагінального застосування можна утворювати для безпосереднього та/або модифікованого вивільнення. Композиції модифікованого вивільнення охоплюють уповільнене, тривале, пульсуюче, контрольоване, цільове та програмоване вивільнення. Очне застосування Сполуки винаходу також можна застосовувати безпосередньо до очей або вуха, типово у форм крапель тонко подрібненої суспензії або розчину в ізотонічному, pH-регульованому, стерильному фізіологічному розчині. Інші композиції, придатні для очного та вушного застосування охоплюють мазі, імплантати, що розсмоктуються (наприклад, гелеві речовини, що розсмоктуються, колаген), та що не розсмоктуються (наприклад, силікон), облатки, лінзи та порошкові або везикулярні системи, як-то ніосоми або ліпосоми. Полімер, як-то поперечнозв‟язана поліакрилова кислота, полівініловий спирт, гіалуронова кислота, целюлозний полімер, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза або метилцелюлоза, або полімер гетерополісахариду, наприклад, смола гелану, можна вводити разом із консервантом, як-то бензалконіум хлорид. Так композиції також можна постачати іонотофорезом. Композиції для очного/вушного застосування можна утворювати для безпосереднього та/або модифікованого вивільнення. Композиції модифікованого вивільнення охоплюють уповільнене, тривале, пульсуюче, контрольоване, цільове або програмоване вивільнення. Інші способи Сполуки винаходу можна комбінувати з розчинними макромолекулярними речовинами, як-то циклодекстрин, та його придатні похідні або поліетиленгліколь, що містить полімери для покращення його розчинності, маскування смаку швидкості розчинення, біологічної засвоюваності та/або стабільності для застосування в будь-яких вищеназваних способах застосування. Знайдено, що комплекси ліки-циклодекстрин, наприклад, звичайно є корисними для найбільшої кількості форм дозування та шляхів застосування. Можна застосовувати комплекси з добавками та без добавок. Як альтернативу прямого комплексоутворення з ліками, циклодекстрин можна застосовувати як допоміжну добавку, тобто як носій, розріджувач, або солюбілізатор. Найбільш звичай 51 но застосовували для цього альфа-, бета- та гамациклодекстрини, Приклади цього можна знайти в PCT Publication Nos. WO 91/11172, WO 94/02518 та WO 98/55148, розкриття котрого повністю охоплено тут посиланнями. Кількість застосованої активної сполуки повинна залежати від суб‟єкту, який лікують, суворості розладу або стану, швидкості застосування, характеру сполуки та обачність розпорядження лікаря. Однак, ефективне дозування є типово в діапазоні, приблизно, 0,001-100 мг на кг маси тіла на добу, краще, приблизно, 0,01-35 мг/кг/добу, у одиничній або розподіленій дозах. Для людини вагою 70 кг, ця кількість - 0,07-7000 мг/добу, краще, приблизно, 0,7-2500 мг/добу. У деяких випадках рівні дозування нижчі нижчої межи вищеназваного діапазону, можуть бути більш ніж достатніми, але в інших випадках можна застосовувати ще більші дози без будь-якої шкідливої побічної дії при типовому розподіленні таких більших доз на кілька менших доз для застосування протягом доби. Це винахід також стосується способу лікування аномального росту клітин у ссавця, котрий полягає в застосуванні до названого ссавця кількості сполуки заявленого винаходу, або її солі або сольвату, що є ефективним у лікуванні аномального росту клітин у комбінації із протипухлинним засобом, вибраним із групи, що складається з наступного: мітотичні інгібітори, алкілувальні засоби, антиметаболіти, інтеркалирувальні антибіотики, інгібітори фактору росту , інгібітори клітинного циклу, ферменти, інгібітори топоізомерази, модифікатори біологічного відгуку, антитіла, цитотоксиканти, антигормони, та антиандрогени. В одному втіленні заявленого винаходу протипухлинний засіб, застосовуваний у поєднанні зі сполукою заявленого винаходу та описаними тут фармацевтичними композиціями, є антиангіогенезним засобом, інгібітором кінази, інгібітор пан-кінази або інгібітор фактору росту. Переважні інгібітори пан-кінази охоплюють Sutent (сунітиніб), описаний у U.S. Patent No. 6,573,293 (Pfizer, Inc, NY, USA). Анти-ангіогенезні засоби, охоплюють, але без обмеження, наступні засоби, як-то Інгібітори EGF, Інгібітори EGFR, інгібітори VEGF, інгібітори VEGFR, інгібітори TIE2, інгібітори IGF1R, інгібітори COX-II (циклооксигенази II), інгібітори МMP-2 (матрикс-металопротеїнази 2) та інгібітори МMP-9 (матрикс-металопротеїнази 9). Переважні інгібітори VEGF, охоплюють, наприклад, авастин (бевацизумаб), моноклональне антитіло анти-VEGF від Genentech, Inc. of South S Frcisco, California. Додаткові інгібітори VEGF охоплюють CP-547,632 (Pfizer Inc., NY, USA), AG13736 (Pfizer Inc.), ZD-6474 (AstraZeneca), AEE788 (Novartis), AZD-2171, пастка VEGF (Regeneron/Aventis), ваталіб (також відомий як PTK-787, ZK-222584: Novartis & Schering AG), макуген (пегаптаніб восьми-натрієвий, NX-1838, ОЧ001, Pfizer Inc./Gilead/Eyetech), IM862 (Cytr Inc. Kirkland, Washington, USA); та ангіозим, синтетичний рибозим від Ribozyme (Boulder, Colorado) та хірон (Emeryville, California) та їх комбінації. Інгібітори VEGF, корисні в практиці заявленого 93609 52 винаходу, описано в US Patent No. 6,534,524 та 6,235,764, обидва повністю уведено для всіх цілей. Додаткові інгібітори VEGF описано, наприклад, в WO 99/24440, у WO 95/21613, WO 99/61422, U.S. Patent 5,834,504, WO 98/50356, U.S. Patent 5,883,113 U.S. Patent 5,886,020, U.S. Patent 5,792,783, U.S. Patent 6,653,308, WO 99/10349, WO 97/32856, WO 97/22596, WO 98/54093, WO 98/02438, WO 99/16755, та WO 98/02437, котрі всі повністю охоплено тут посиланням. Інші антиангіогенні сполуки охоплюють наступне: ацитретин, фенретинід, талідомід, золедронова кислота, ангіостатин, аплідин, циленгтид, комбретастатин A-4, ендостатин, галофугінон, рембістат, ремоваб, ревлімід, скваламін, україн, вітаксин та їх комбінації. Інші антипрофілеративні засоби, що можна застосовувати в комбінації зі сполуками заявленого винаходу охоплюють інгібітори ферменту фамезилпротеїнтрансферази та інгібітори рецептору тирозинкінази PDGFr, охоплюючи сполуки, розкриті та заявлені у наступному: U.S. Patent 6,080,769; U.S. Patent 6,194,438; U.S. Patent 6,258,824; U.S. Patent 6,586447; U.S. Patent 6,071,935; U.S. Patent 6,495,564; та U.S. Patent 6,150,377; U.S. Patent 6,596,735; U.S. Patent 6,479,513; WO 01/40217; U.S. 2003-0166675. Кожний із вищезгаданих патентів та заявок на патенти повністю охоплено тут посиланням. Інгібітори PDGRr охоплюють, але без обмеження, розкрите в заявці на міжнародний патент із номерами на публікації WO01/40217 та WO2004/020431, уміст котрих повністю уведено для всіх цілей. Переважні інгібітори PDGFr охоплюють Pfizer‟s CP-673,451 та CP-868,596 та їх солі. Переважні інгібітори GARF охоплюють Pfizer‟s AG-2037 (пелітрексол та його солі). інгібітори GARF, корисні в практиці заявленого винаходу розкрито в US Patent No. 5,608,082 котрий повністю уведено для всіх цілей. Приклади корисних інгібіторів COX-II, котрі можна застосовувати в поєднанні зі сполукою формули (I) та фармацевтичними композиціями, розкритими тут, охоплюють наступне: CELEBREX (целекоксиб), парекоксиб, деракоксиб, ABT-963, MK-663 (еторикоксиб), COX-189 (Луміракоксиб), BMS 347070, RS 57067, NS-398, Bextra (валдекоксиб), паракоксиб, Vioxx (рофекоксиб), SD-8381, 4метил-2-(3,4-диметилфеніл)-1-(4-сульфамоілфеніл)-1H-пірол, 2-(4-етоксифеніл)-4-метил-1-(4сульфамоілфеніл)-1H-пірол, T-614, JTE-522, S2474, SVT-2016, CT-3, SC-58125 та Arcoxia (еторикоксиб). Додатково, інгібітори COX-II розкрито в U.S. Patent Applications US 2005-0148627 та US 2005-0148777, уміст котрих повністю охоплено для всіх цілей. У конкретному утіленні протипухлинний засіб − целекоксиб (U.S. Patent No. 5,466,823), валдекоксиб (U.S. Patent No. 5,633,272), парекоксиб (U.S. Patent No. 5,932,598), деракоксиб (U.S. Patent No. 5,521,207), SD-8381 (U.S. Patent No. 6,034,256, Приклад 175), ABT-963 (WO 2002/24719), рофекоксиб (CAS No. 162011-90-7), MK-663 (або еторикоксиб) як розкрито в WO 1998/03484, COX-189 (луміракоксиб) як розкрито в WO 1999/11605, BMS 53 347070 (U.S. Patent 6,180,651), NS-398 (CAS 123653-11-2), RS 57067 (CAS 17932-91-3), 4метил-2-(3,4-диметилфеніл)-1-(4-сульфамоілфеніл)-1H-пірол, 2-(4-етоксифеніл)-4-метил-1-(4сульфамоілфеніл)-1H-пірол або мелоксикам. Інші корисні інгібітори як протипухлинні засоби застосовували в комбінації зі сполукою заявленого винаходу та фармацевтичними композиціями, розкритими тут, охоплюють наступне: аспірин, та нестероїдні протизапальні ліки (NSAID), котрі інгібують фермент, який створює простагландини (циклооксмгеназа I та II), що призводить до нижчих рівнів простагландинів, охоплюють, але без обмеження, наступне: салсалат (амігезик), дифлунізал (долобід), ібупрофен (мотрин), кетопрофен (орудиз), набуметон (релафен), піроксикам (фелден), напроксен (алеве, напрозин), диклофенак (волтарен), індометацин (індоцин), суліндак (клінорил), толметин (толектин), етодолак (лодин), кеторолак (торадол), оксапрзин (даупро) та їх комбінації. Переважні інгібітори COX-I охоплюють ібупрофен (мотрин), нуприн, напроксен (алеве), індометацин (індоцин), набуметон (релафен) та їх комбінації. Цільові засоби застосовували в комбінації зі сполукою заявленого винаходу та фармацевтичними композиціями, розкритими тут, охоплюють Інгібітори EGFR, як-то іресса (гефітиніб, AstraZeneca), тарцева (еріотиніб або OSI-774, OSI Pharmaceuticals Inc.), ербітукс (цетуксимаб, Imclone Pharmaceuticals, Inc.), EMD-7200 (Merck AG), ABX-EGF (Amgen Inc. та Abgenix Inc.), HR3 (Cub Government), антитіла IgA (University of Erlgen-Nuremberg), TP-38 (IVAX), EGFRконденсований білок, EGF-вакцина, анти-EGFr імунополісоми (Hermes Biosciences Inc.) та їх комбінації. Переважні інгібітори EGFR охоплюють наступне: іресса, ербітукс, тарцева та їх комбінації. Інші протипухлинні засоби охоплюють вибране з наступного: інгібітори рецептору пан-ерб або інгібітори рецептору ErbB2, як-то CP-724,714 (Pfizer, Inc.), CI-1033 (канертиніб, Pfizer, Inc.), герцептин (трастузумаб, Genentech Inc.), омітарг (2C4, пертузумаб, Genentech Inc.), TAK-165 (Takeda), GW-572016 (лонафаміб, GlaxoSmithKline), GW-282974 (GlaxoSmithKline), EKB-569 (Wyeth), PKI-166 (Novartis), dHER2 (Вакцина HER2, Corixa та GlaxoSmithKline), APC8024 (Вакцина HER2, Dendreon), анти-HER2/neu біспецифічне антитіло (Decof Cancer Center), B7.her2.IgG3 (Agensys), AS HER2 (Research Institute for Rad Biology & Medicine), трифункціональні біспецифічні антитіла (University of Munich) та mAB AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc) та mAB 2B-1 (хірон) та їх комбінації. Переважні ерб-селективні протипухлинні засоби охоплюють герцептин, TAK-165, CP-724,714, ABX-EGF, HER3 та їх комбінації. Переважні інгібітори пан-ерб-рецептору охоплюють GW572016, CI-1033, EKB-569, та омітарг та їх комбінації. Додаткові інгібітори erbB2 охоплюють ті, які розкриті в WO 98/02434, WO 99/35146, WO 99/35132, WO 98/02437, WO 97/13760, WO 95/19970, U.S. Patent 5,587,458, та U.S. Patent 5,877,305, кожен з яких повністю тут охоплено по 93609 54 силанням. інгібітори рецептору ErbB2, корисні в заявленому винаході також розкрито в U.S. Patents 6,465,449, та 6,284,764, та у WO 2001/98277, кожен повністю охоплено тут посиланням. Додатково, інші протипухлинні засоби можна вибирати з наступних засобів: BAY-43-9006 (Onyx Pharmaceuticals Inc.), генасенз (аугмеросен, Genta), пітумумаб (Abgenix/Amgen), Зевалін (Schering), Бексксар (Corixa/GlaxoSmithKline), Абарелікс, Алімта, EPO 906 (Novartis), дискодермалід (XAA-296), ABT-510 (Abbott), Неовастат (Aeterna), ензастаурин (Eli Lilly), комбрестатин A4P (Oxigene), ZD-6126 (AstraZeneca), флавопіридол (Aventis), CYC-202 (Cyclacel), AVE-8062 (Aventis), DMXAA (Roche/tisoma), Тимітаг (Eximias), Темодар (темозоломід, Schering Plough) та Ревілімід (Celegene) та їх комбінації. Інші протипухлинні засоби можна вибирати з наступних засобів: CyPat (ципротерон ацетат), Гістерелін (гістрелін ацетат), Пленаксиз (депо арабеліксу), Атразентан (ABT-627), Сатраплатин (JM-216), таломід (Талідомід), Тератоп, Теміліфен (DPPE), ABI-007 (паклітаксел), Евіста (ралоксифен), Атамест (Біомед-777), Ксіотакс (поліглутамат паклітаксел), Таргетин (бексаротин) та їх комбінації. Додатково інші протипухлинні засоби можна вибирати з наступних засобів: Тризаон (тирапазамін), Апозин (ексизулінд), Невастат (AE-941), Цеплен (гістамін дигідрохлорид), Оратецин (rubitec), Вірулізин, Гастримун (G17DT), DX-8951f (екзатекан мезилат), Онконас (ранпімас), BEC2 (мітумоаб), Ксатрин (мотексафін гадоліній) та їх комбінації. Подальші протипухлинні засоби можна вибирати з наступних засобів: ЦеаВак (CEA), НеуТрексин (триметресат глюкуронат) та їх комбінації. Додаткові протипухлинні засоби можна вибирати з наступних засобів: ОваРекс (ореговомаб), Осидем (IDM-1) та їх комбінації. Додаткові протипухлинні засоби можна вибирати з наступних засобів: Адвексин (ING 201), Тиразон (тирапазамін) та їх комбінації. Додаткові протипухлинні засоби можна вибирати з наступних засобів: RSR13 (ефапроксирал), Котара (131I chTNT 1/b), NBI-3001 (IL-4) та їх комбінації. Додаткові протипухлинні засоби можна вибирати з наступних засобів: Кваксин, вакцина GMK, PEG Інтерон A, Таксопрексин (DHA/паклітаксел) та їх комбінації. Інші протипухлинні засоби охоплюють MEK1/2інгібітор PD325901 Pfizer‟s, MEK-інгібітор ARRY142886, Array Biopharm‟s, CDK2-інгібітор BMS387,032, Bristol Myers‟, CDK-інгібітор PD0332991, Pfizer‟s, та AXD-5438, AstraZeneca‟s, та їх комбінації. Додатково, також можна застосовувати інгібітори mTOR, як-то CCI-779 (Wyeth) та похідні рапаміцину RAD001 (Novartis) та AP-23573 (Ariad), інгібітори HDAC, SAHA (Merck Inc./Aton Pharmaceuticals) та їх комбінації. Додаткові протипухлинні засоби охоплюють aurora 2-інгібітор VX680 (Vertex), та Chk1/2-інгібітор XL844 (Exilixis). Наступні цитотоксичні засоби, наприклад, один або більше, вибрані із групи, що складається з наступного: епірубіцин (Еленц), доцетаксел (Таксотер), паклітаксел, Зинекард (дексразоксан), ри 55 туксимаб (Ритуксан) imaтиніб мезилат (Тлівек), та їх комбінації можна застосовувати в комбінації зі сполукою заявленого винаходу та фармацевтичними композиціями, розкритими тут. У винаході також розглядається застосування сполук заявленого винаходу разом із гормональною терапією, охоплюючи але без обмеження, екземестан (Аромазин, Pfizer Inc.), лейпрорелін (Лупрон або Лейпін, TAP/Abbott/Takeda), астрозол (Арімідекс, Astrazeneca), госрелін (Золадекс, AstraZeneca), доксеркальциферол, фадрозол, форместан, тамоксифен цитрат (тамоксифен, Нолвадекс, AstraZeneca), Казодекс Casodex (AstraZeneca), Абарелікс (Praecis), Трелстар та їх комбінації. Винахід також стосується застосування сполук заявленого винаходу разом із засобами гормональної терапії, як-то антиестрогени, охоплюючи, але без обмеження, фулвестрант, ториміфен, ралоксифен, лазофоксифен, летрозол (Femara, Novartis), антиандрогени, як-то біскалутамід, флутамід, міфепристон, нілутамід, Casodex(4'-ціано3-(4-флуорофенілсульфоніл)-2-гідрокси-2-метил3'-(трифлуорметил) пропіонанілід, бікалутамід) та їх комбінації. Далі згідно з винаходом запропоновано сполуку заявленого винаходу як таку або в комбінації з одним або більше продуктами для підтримувального лікування, наприклад, вибраними із групи, що складається з наступного: Філграстим (Нейпоген), ондсетрон (Зофр), Фрагмін, Прокрит, Алокси, Еменд або їх комбінації. Конкретно переважні цитотоксичні засоби охоплюють Камптосар, Ербітукс, Іреса, Глівек, Таксотер та їх комбінації. Наступні інгібітори топоізомерази I можна застосовувати як протипухлинні засоби: камптотецин; іринотекан HCl (Камптосар); едотекарин; оратецин (Суперген); ексатекан (Daiichi); BN-80915 (Roche); та їх комбінації. Конкретно, переважні інгібітори топосимерази II охоплюють епірубіцин (Ellence). Алкілувальні засоби охоплюють, але без обмеження, наступне: N-оксид азотистого іприту, циклофосфамід, іфосфамід, мелфалан, бісульфан, мітобронітол, карбоквон, тіотепа, римустин, німустин, темозоломід, AMD-473, алтретамін, AP5280, апазиквон, бросталіцин, бендамустин, кармустин, естрамустин, фотемустин, глуфосфамід, іфосфамід, KW-2170, мафосфамід та мітолактол; координовані із платиною алкілувальні сполуки охоплюють ,але без обмеження, цисплатин, Параплатин (карбоплатин), ептаплатин, лобаплатин, недаплатин, Елоксатин (оксаліплатин, Санофі) або сатрплатин та їх комбінації. Конкретно переважні алкілувальні засоби охоплюють Елоксатин (оксаліплатин). Антиметаболіти охоплюють, але без обмеження, метотрексат, 6-меркаптопуринрибозид, меркаптопурин, 5-флуорурацил (5-FU) як такі або в комбінації із наступним: лейковарин, тегафур, UFT, доксифлуридин, кармофур, цитарабін, цитарабін октофосфат, еноцитабін, S-1, Алімта (преметрексед динатрій, LY231514, MTA), Гемсар (гемцитабін, Eli Lilly), флударабін, 5-азацитидин, капецита 93609 56 бін, кладрибін, клофарабін, децитабін, ефлорніфін, етинілцитидин, цитозинарабінозид, гідроксисечовина, TS-1, мелфалан, неларабін, нолатрексед, окфосфат, динатрій преметрексед, пентостатин, пелітрексол, ралтитрексед, триапін, триметрексат, видaрабін, вінкристин, вінорелбін; або, наприклад, один із переважних антиметаболітів розкрито в Europe Patent Application No. 239362, як-то N-(5-[N-(3,4-дигідро-2-метил-4оксохіназолін-6-ілметил)-N-метиламіно]-2-тієноіл)L-глуамінова кислота та їх комбінації. Антибіотики охоплюють інтеркалирувальні антибіотики та охоплюють, але без обмеження: акларубіцин, актиноміцин D, амрубіцин, анаміцин, адріаміцин, блеоміцин, даунорубіцин, доксорубіцин, елсамітруцин, епірубіцин, галарубіцин, ідарубіцин, мітоміцин C, неморубіцин, неокарзиностатин, пепломіцин, пірарубіцин, ребеккаміцин, стималамер, стрептозоцин, валрубіцин, зиностатин та їх комбінації. Отримані з рослин протипухлинні речовини охоплюють, наприклад, вибрані з наступного: мітотичні інгібітори, наприклад, вінбластин, доцетаксел (Таксотер), паклітаксел та їх комбінації. Цитотоксичні засоби інгібування топоізомерази охоплюють один або більше засобів, вибраних із групи, що складається з наступного: акларубіцин, амонафід, белотекан, камптотецин, 10гідроксикамптотецин, 9-амінокамптотецин, дифломотекан, іринотекан HCl (Камптосар), едотекарин, епірубіцин (Ellence), етопозид, ексатекан, гіматекан, луртотекан, мітоксантрон, пірарубіцин, піксантрон, рубітекан, собузоксан, SN-38, тафлупозид, топотекан та їх комбінації. Переважні цитотоксичні засоби інгібування топоізомерази охоплюють один або більше засобів вибраних із групи, що складається з наступного: камптотецин, 10-гідроксикамптотецин, 9амінокамптотецин, іринотекан HCl (Камптосар), едотекарин, епірубіцин (Ellence), етопозид, SN-38, топотекан та їх комбінації. Імунологічні засоби охоплюють інтерферони та численні інші засоби для підсилення імунної системи. Інтерферони охоплюють інтерферон альфа, інтерферон альфа-2a, інтерферон альфа2b, інтерферон бета, інтерферон гама-1a, інтерферон гама-1b (Актімунний), або інтерферон гамаn1 та їх комбінації. Інші засоби охоплюють філграстим, лентинан, сизофілан, ТераЦис, убенімекс, WF-10, алдеслейкін, алемтузумаб, BAM-002, дакабазин, даклізумаб, денілейкін, гемтузумаб озогаміцин, ібритумомаб, імікуімод, ленограстим, лентинан, вакцина щодо меланоми (Корикса), молграмастин, OncoVAX-CL, сарграмостин, тасонемін, теклейкін, твмаласин, тоситумомаб, Вірулізин, Z-100, епратузумаб, мітумомаб, ореговомаб, пемтумомаб (Y-muHMFG1), Провенг (Дендреон) та їх комбінації. Модифікатори біологічного відгуку є засобами, що модифікують захисні механізми живих організмів або біологічні відгуки, як-то зростання виживання, або диференціацію клітин тканини, для їх спрямування, щоб мати протипухлинну активність. Так засоби охоплюють крестин, лентинан, сизофіран, піцибаніл, убенімекс та їх комбінації. 57 Інші засоби проти раку, які можна застосовувати в комбінації зі сполукою заявленого винаходу охоплюють алітретиноін, ампліген, атрасентан бексаротен, бортезоміб, босентан, кальцітриол, ексисулінд, фінастерид, фотемустин, ібандронова кислота, мілтефозин, мітокстрон,l-аспарагіназа, прокарбазин, дакарбазин, гідроксикарбамід, пегаспаргаза, пентостатин, тазаротне, Телцита (TLK286, Telik Inc.), Велкада (бортемазиб, Millenium), третиноін та їх комбінації. Координовані із платиною сполуки охоплюють, але без обмеження, цисплатин, карбоплатин, недаплатин, оксаліплатин та їх комбінації. Похідні камптотецину охоплюють, але без обмеження, камптотецин, 10-гідроксикамптотецин, 9амінокамптотецин, іринотекан, SN-38, едотекарин, топотекан та їх комбінації. Інші протипухлинні засоби охоплюють мітокстрон, l-аспарагіназу, прокарбазин, дакарбазин, гідроксикарбамід, пентостатин, третиноін та їх комбінації. Протипухлинні засоби, здатні до підсилення імунних протипухлинних відгуків, як-то антитіла CTLA4 (антиген 4 цитотоксичного лімфоциту), та інші засоби, здатні до блокування CTLA4 також можна застосовувати, як-то MDX-010 (Медарекс) та CTLA4, сполуки, розкриті в U.S. Patent 6,682,736; та анти-профілеративні засоби, як-то інші інгібітори фармезил-протеїн-трансферази, наприклад, фармезил-протеїн-трансферази інгібітори. Додатково, специфічні антитіла CTLA4, що можна застосовувати в комбінації зі сполуки заявленого винаходу, охоплюють ті, що розкриті в U.S. Patents 6,682,736 та 6,682,736, обидва повністю охоплено тут посиланням. Специфічні антитіла IGF1R, що можна застосовувати в комбінованих способах заявленого винаходу, охоплюють ті, що розкриті в WO 2002/053596, котрі повністю тут охоплено посиланням. Специфічні антитіла CD40, які можна застосовувати в заявленому винаході, охоплюють ті, що розкриті в WO 2003/040170, котрі повністю тут охоплено посиланням. Засоби генної терапії також можна застосовувати як протипухлинні засоби, як-то TNF-ерад (ГенеВек), котрі експресують TNF-альфа у відповідь на радіотерапію. В одному втіленні заявленого винаходу статини можна застосовувати в комбінації зі сполукою заявленого винаходу та її фармацевтичними композиціями. Статини (інгібітори HMG-CoA редуктази) можна вибирати групи, що складається з наступного: Аториaстатин (Ліпітор, Pfizer Inc.), Провастатин (Правакол, Bristol-Myers Squibb), Ловастатин (Мевакор, Merck Inc.), Симвастатин (Зокор, Merck Inc.), Флувастатин (Лескол, Novartis), Церивастатин (Байкол, Bayer), Розувастатин (Крестор, AstraZeneca), Ловостатин та Нацин (Адвікор, Kos Pharmaceuticals), їх похідні та комбінації. У переважному втіленні статин вибрано із групи, що складається з наступного: Атаворстатин та Ловастатин, їх похідні та комбінації. Інші засоби, корисні як протипухлинні засоби охоплюють Каду 93609 58 ет. Оскільки можна бажати призначати комбінацію активних сполук, наприклад, для лікування конкретної хвороби або стану, то в межах заявленого винаходу дві або більше фармацевтичних композицій, принаймні, одна з яких містить сполуку згідно з винаходом, можна легко комбінувати у формі комплекту, придатного для співзастосування композицій. Таким чином, комплект винаходу охоплює дві або більше роздільні фармацевтичні композиції, де, принаймні, одна з яких містить сполуку винаходу, та призначається для роздільного отримання названих композицій, як-то контейнер, розділена склянка, або розділений пакет із фольги. Прикладом такого комплекту є звичайна прозора упаковка, застосована для пакування таблеток, капсул та подібного. Комплект винаходу є конкретно придатним для застосування різних форм дозування, наприклад, перорального та парентерального, для застосування розділених композицій при різних інтервалах дозування, або для титрування розділених композицій одної щодо іншої. Для сприяння відповідності комплект типово охоплює інструкції для застосування та може передбачатися для сприяння пам‟яті. Приклади У наступних прикладах молекули з одиничним хіральним центром, якщо структурною формулою або хімічною назвою не помічено або вказано інакше, існують як рацемічна суміш. Ці молекули двома або більше хіральними центрами, якщо структурною формулою або хімічною назвою не помічено або вказано інакше, існують як рацемічна суміш діастереоізомерів. Окремі енантіомери/діастереоізомери можна отримувати способами, які відомі спеціалісту в рівні техніки. Спектр 1H-ЯМР реєстрували на приладі Bruker, що працює при 300 МГц, або 400 МГц, та спектр 13C-ЯМР реєстрували при 75 МГц. Тут застосовували наступні скорочення: Et2O (діетилетер); ДМФ (N,N-диметилформамід); ТГФ (тетрагідрофуран); ДХМ (дихлорметан); DMA (диметилацеталь); DBU (1,8-діазабіцикло[5,4,0]ундец7-ен); LiHMDS або LHMDS (літій гексаметилдисилазид); TBME (трет-бутил метил-етер); LDA (літій діізопропіламід); ДМСО (диметилсульфоксид); MeOH (метанол); EtOH (етанол); BuOH (бутанол); EtOAc (етилацетат); ТГФ (тетрагідрофуран); Ac (ацетил); Me (метил); Et (етил); Ph (феніл); TMSI (триметилсилілйодид); DSC (N,N'-дисукцинімідил карбонат); CDI (1,1'-карбонілдіімідазол); Boc (третбутоксикарбоніл); nBuLi (н-бутил літій); EDC (1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімід гідрохлорид); HOBt (N-гідроксибензтриазол гідрат); DME (1,2-диметоксиетан); Pd(dba)2 (біс(дибензиліденацетон)паладій(0)); та КТ або к.т. (кімнатна температура). Отримання сполуки (i): етил 2-аміно-4-хлоро5,7-дигідро-6H-піроло[3,4-d]піримідин-6карбоксилат. Інтермедіат (f) отримували за три етапи, застосовуючи відомі способи (дивись, наприклад, Viscontini та Buhler Helvetica Chimica Acta, 50(5): 1289-93; (1967)), і тоді перетворювали до сполуки 59 (i) у двох додаткових етапах. 93609 60