Похідні тетрагідронафталіну, спосіб їх одержання і їх застосування як протизапальних засобів

1. Сполуки загальної формули (І) ЇХ (11) СПОСІБ UA (54) ПОХІДНІ ТЕТРАГІДРОНАФТАЛІНУ, ПРОТИЗАПАЛЬНИХ ЗАСОБІВ (19) ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ 3 80644 4 необов'язково заміщену С 1-С10-алкільну груп у, С1у якій С10-алкоксигрупу, С1-С10-алкілтіогрупу або С 1-С5R1 й R2, незалежно один від одного, перфторалкільну груп у, представляють атом водню, гідроксигрупу, атом R12 являє собою атом водню, гідроксигрупу, атом галогену, необов'язково заміщену С 1-С10-алкільну галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену С 1груп у, С1-С10-алкоксигрупу, С1-С 10-алкілтіогрупу, С10-алкільну груп у або С 1-С10-алкоксигрупу, С1-С5-перфторалкільну груп у, ціаногрупу або R3 являє собою С1-С10-алкільну груп у, яка нітрогрупу, необов'язково заміщена 1-3 гідроксигрупами, або R1 й R2 разом представляють групу, вибрану із атомами галогену, 1-3 С1-С5-алкоксигрупами, груп -О-(CH2)n-O, -O-(CH2) n-CH2-, -O-CH=CH-, необов'язково заміщену С 3-С7-циклоалкільну (CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(C1-С3-алкіл)-(СН2)n+1 або груп у, необов'язково заміщену гетероциклічну -NH-N=CH-, груп у, необов'язково заміщену арильну гр упу, де n = 1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або атоми моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, вуглецю, та/або атоми азоту з'єднані з яка необов'язково заміщена, незалежно одна від безпосередньо суміжними з ними кільцевими одної, однією або декількома групами, вибраними атомами вуглецю, або NR8R9, з С1-С5-алкільних груп, які самі необов'язково де R8 й R9, незалежно один від одного, можуть 13 можуть бути заміщені 1-3 гідрокси або 1-3 COOR являти собою водень, С1-С5-алкіл або (СО)-С1-С5групами, де R13 являє собою водень або С1-С5алкіл, R11 являє собою атом водню, гідроксигрупу, алкіл, з С1-С5-алкоксигруп, атомів галогену, атом галогену, ціаногрупу, гідроксигруп, NR8R9 груп, екзометиленових груп необов'язково заміщену С 1-С10-алкільну груп у, С1або атомів кисню, С10-алкоксигрупу, С1-С10-алкілтіогрупу або С 1-С5і яка необов'язково містить 1-4 атоми азоту та/або перфторалкільну груп у, R12 являє собою атом 1-2 атоми кисню, та/або 1-2 атоми сірки, та/або 1-2 водню, гідроксигрупу, атом галогену, ціаногрупу, кетогрупи, причому ця група може бути зв'язана за необов'язково заміщену С 1-С10-алкільну групу або допомогою будь-якого положення з аміном С1-С10-алкоксигрупу, R3 являє собою С1-С10тетрагідронафталінової системи й необов'язково алкільну груп у, яка необов'язково може бути може бути гідрована в одній або більше ділянках, заміщена групою, вибраною з 1-3 гідроксигруп, R4 являє собою гідроксигрупу, гр упу OR10 або атомів галогену або 1-3 С1-С5-алкоксигруп, 10 10 O(CO)R гр уп у, де R являє собою будь-яку необов'язково заміщену С 3-С7-циклоалкільну гідроксизахисну груп у або С1-С10-алкільну груп у, груп у, R5 являє собою С1-С10-алкільну гр упу або необов'язково заміщену гетероциклічну гр упу, необов'язково частково або повністю фторовану необов'язково заміщену арильну гр упу, С1-С10-алкільну груп у, С3-С7-циклоалкільну гр упу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, С1-С8-алкіл-С 3-С7-циклоалкільну групу, С2-С8яка необов'язково заміщена однією або декількома алкеніл-С 3-С7-циклоалкільну груп у, гетероциклічну групами, вибраними з C1-C5-алкільних гр уп, які груп у, С 1-С8-алкілгетероциклічну гр упу, С2-С8самі необов'язково можуть бути заміщені 1-3 алкенілгетероциклічну групу, арильну груп у, C1-C8гідрокси або 1-3 COOR13 групами, де R13 являє алкіларильну групу, С2-С8-алкеніларильну гр упу, собою водень або С 1-С5-алкіл, С1-С5-алкоксигруп, С2-С8-алкініларильні групи, моноциклічну або атомів галогену або екзометиленових груп, і яка біциклічну гетероарильну груп у, яка необов'язково необов'язково містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 заміщена 1-2 кетогрупами, 1-2 С1-С5-алкільними атоми кисню та/або 1-2 атоми сірки та/або 1-2 групами, 1-2 С1-С5-алкоксигрупами, 1-3 атомами кетогрупи, причому ця група може бути зв'язана за галогену або 1-2 екзометиленовими групами, і яка допомогою будь-якого положення з аміном містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню, тетрагідронафталінової системи й необов'язково та/або 1-2 атоми сірки, С1-С8-алкілгетероарильну може бути гідрована в одній або більше ділянках, груп у або С 2-С8-алкенілгетероарильну гр упу, або R4 являє собою гідроксигрупу, гр упу OR10 або С2-С8-алкінілгетероарильну груп у, причому ці O(CO)R10 груп у, де R10 являє собою будь-яку групи можуть бути зв'язані за допомогою будьгідроксизахисну груп у або С1-С10-алкільну груп у, якого положення з тетрагідронафталіновою R5 являє собою С 1-С5-алкільну групу або системою й необов'язково можуть бути гідровані в необов'язково частково або повністю фторовану одній або більше ділянках, R6 й R7 , незалежно С1-С5-алкільну групу, С3-С7-циклоалкільну групу, один від одного, представляють атом водню, С1-С8-алкіл-С 3-С7-циклоалкільну групу, С2-С8метильну або етильну груп у або, разом з атомом алкеніл-С 3-С7-циклоалкільну груп у, гетероциклічну вуглецю тетрагідронафталінової системи, С3-С6груп у, С 1-С8-алкілгетероциклічну гр упу, С2-С8циклоалкільне кільце. алкенілгетероциклічну групу, арильну груп у, C1-C82. Сполуки за п.1 із загальною формулою (І) у алкіларильну групу, С2-С8-алкеніларильну гр упу, стереоізомерній формі С2-С8-алкініларильну груп у, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, R7 R6 яка необов'язково заміщена 1-2 кетогрупами, 1-2 R1 С1-С5-алкільними групами, 1-2 С1-С5алкоксигрупами, 1-3 атомами галогену, 1-2 5 R R2 екзометиленовими групами або яка містить 1-3 R4 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню, та/або 1-2 атоми сірки, C1-C8-алкілгетероарильну групу або R11 R12 HN 3 С2-С8-алкенілгетероарильну групу, причому ці R , (І) групи можуть бути зв'язані за допомогою будь 5 80644 6 якого положення з тетрагідронафталіновою R4 являє собою гідроксигрупу, гр упу OR10 або системою й необов'язково можуть бути гідровані в O(CO)R10 груп у, де R10 являє собою будь-яку одній або більше ділянках, гідроксизахисну груп у або С1-С10-алкільну груп у, R6 й R7, незалежно один від одного, R5 являє собою С1-С10-алкільну гр упу або представляють атом водню, метильну або етильну необов'язково частково або повністю фторовану груп у або разом з атомом вуглецю С1-С10-алкільну гр упу, тетрагідронафталінової системи представляють R6 й R7, незалежно один від одного, С3-С6-циклоалкільне кільце, представляють атом водню, метильну або етильну за умови, що принаймні три з радикалів R 1, R2, R11 груп у, або, разом з атомом вуглецю й R12 не представляють водень. тетрагідронафталінової системи, представляють 3. Сполуки загальної формули (І) за п. 1 С3-С6-циклоалкільне кільце. 4. Сполуки загальної формули (І) за п. 1 R7 R6 R7 R6 R1 1 R R5 R2 R5 R2 R4 R11 R12 R4 HN 3 R11 R12 R HN , (I) R3 у якій (I), R1 й R2, незалежно один від одного, у якій представляють атом водню, гідроксигрупу, атом R1 й R2, незалежно один від одного, галогену, необов'язково заміщену С 1-С10-алкільну представляють атом водню, гідроксигрупу, атом груп у, необов'язково заміщену С 1-С10галогену, необов'язково заміщену С 1-С10-алкільну алкоксигрупу, С1-С10-алкілтіогрупу, С1-С5груп у, необов'язково заміщену С 1-С10перфторалкільну гр упу, ціаногрупу або нітрогрупу, алкоксигрупу, С1-С10-алкілтіогрупу, С1-С5або R1 й R2 разом представляють групу, вибрану із перфторалкільну гр упу, ціаногрупу або нітрогрупу, груп -О-(СН2)n-О-, -О-(СН2) n-СН2-, -О-СН = СН-, або R1 й R2 разом представляють групу, вибрану із (CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(C1-С3-алкіл)-(СН2)n+1- і груп -О-(СН2)n-О-, -О-(СН2) n-СН2-, -О-СН=СН -, NH-N=CH-, де n = 1 або 2, і кінцеві атоми кисню (CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(С1-С3-алкіл)-(СН2)n+1- і та/або атоми вуглецю, та/або атоми азоту з'єднані NH-N=CH-, з безпосередньо суміжними з ними кільцевими де n = 1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або атоми атомами вуглецю, або NR8R9, вуглецю, та/або атоми азоту з'єднані з де R8 й R9, незалежно один від одного, можуть безпосередньо суміжними з ними кільцевими являти собою водень, С1-С5-алкіл або (СО)-С1-С5атомами вуглецю, алкіл, або NR8R9, R11 являє собою атом водню, гідроксигрупу, атом де R8 й R9, незалежно один від одного, можуть галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену С 1являти собою водень, С1-С5-алкіл або (СО)-С1-С5С10-алкільну групу, С1-С10-алкоксигрупу, С1-С10алкіл, R11 являє собою атом водню, гідроксигрупу, алкілтіогрупу або С1-С5-перфторалкільну гр упу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену R12 являє собою атом водню, гідроксигрупу, атом С1-С10-алкільну груп у, С1-С10-алкоксигрупу, С1-С10галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену С 1алкілтіогрупу або С1-С5-перфторалкільну гр упу, С10-алкільну груп у або С 1-С10-алкоксигрупу, R3 R12 являє собою атом водню, гідроксигрупу, атом являє собою С 1-С10-алкільну групу, яка галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену С 1необов'язково заміщена 1-3 гідроксигрупами, С10-алкільну груп у або С 1-С10-алкоксигрупу, R3 атомами галогену, 1-3 С1-С5-алкоксигрупами, являє собою С 1-С10-алкільну групу, яка необов'язково заміщену С 3-С7-циклоалкільну необов'язково заміщена 1-3 гідроксигрупами, груп у, атомами галогену або 1-3 C1-C3-алкоксигрупами, необов'язково заміщену гетероциклічну гр упу, необов'язково заміщену С 3-С7-циклоалкільну необов'язково заміщену арильну гр упу, груп у, необов'язково заміщену гетероциклічну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, груп у, необов'язково заміщену арильну гр упу, яка необов'язково заміщена, незалежно одна від моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, одної, однією або декількома групами, вибраними яка необов'язково заміщена, незалежно одна від з С1-С5-алкільних гр уп, які необов'язково можуть одної, однією або декількома групами, які вибрані бути заміщені 1-3 гідрокси або 1-3 COOR13 з С1-С5-алкільних груп, які самі необов'язково групами, де R13 являє собою водень або С1-С5можуть бути заміщені 1-3 гідрокси або 1-3 COOR13 алкіл, з С1-С5-алкоксигруп, атомів галогену, групами, де R13 являє собою водень або С1-С58 9 гідроксигруп, NR R гр уп, екзометиленових гр уп алкіл, з С1-С5-алкоксигруп, атомів галогену, або атомів кисню, і яка необов'язково містить 1-3 екзометиленових гр уп або атомів кисню, атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню, та/або 1-2 і яка необов'язково містить 1-3 атоми азоту та/або атоми сірки, та/або 1-2 кетогрупи, причому ця 1-2 атоми кисню, та/або 1-2 атоми сірки, та/або 1-2 група може бути зв'язана за допомогою будь-якого кетогрупи, причому ця група може бути зв'язана за положення з аміном тетрагідронафталінової допомогою будь-якого положення з аміном системи й необов'язково може бути гідрована в тетрагідронафталінової системи й необов'язково одній або більше ділянках, може бути гідрована в одній або більше ділянках, 7 80644 8 R4 являє собою гідроксигрупу або гр уп у OR10, де R7 R6 R10 являє собою С 1-С10-алкільну групу, R1 R5 являє собою С 1-С5-алкільну групу або необов'язково частково або повністю фторовану R5 С1-С5-алкільну груп у, R6 й R7, незалежно один від одного, R4 представляють атом водню, 2 R HN метильну або етильну групу, або, разом з атомом R3 (II), вуглецю тетрагідронафталінової системи, С3-С6у якій циклоалкільне кільце. R1 й R2, незалежно один від одного, 5. Сполуки за п. 1 загальної формули (II) у представляють атом водню, гідроксигрупу, атом стереоізомерній формі галогену, С1-С10-алкільну групу, С1-С107 R6 R алкоксигрупу, С1-С10-алкілтіогрупу, С1-С5R1 перфторалкільну гр упу, ціаногрупу або нітрогрупу, або R1 й R2 разом представляють групу, вибрану із R5 груп -О-(СН2)n-О-, -О-(СН2) n-СН2-, -О-СН=СН -, (СН2)n+2-, -NH-(CH2)n+1 N(С1-С3-алкіл)-(СН2)n+1, і R4 NH-N=CH-, де n = 1 або 2, і кінцеві атоми кисню 2 R HN та/або атоми вуглецю з'єднані з безпосередньо 3 R суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, (II), у якій або NR8R9, R1 й R2, незалежно один від одного, де R8 й R9, незалежно один від одного, можуть представляють атом водню, гідроксигрупу, атом являти собою водень, С1-С5-алкіл або (СО)-С1-С5галогену, С1-С10-алкільну групу, С1-С10алкіл, алкоксигрупу, С1-С10-алкілтіогрупу, C1-C5R3 являє собою С1-С10-алкільну груп у, яка перфторалкільну гр упу, ціаногрупу або нітрогрупу, необов'язково заміщена 1-3 гідроксигрупами, або R1 й R2 разом представляють групу, вибрану із атомами галогену, 1-3 C1-C5-алкоксигрупами, груп -О-(СН2)n-О-, -О-(СН2)n-СН2-, -О-СН=СН- або необов'язково заміщену С 3-С7-циклоалкільну (СН2)n+2-, де n = 1 або 2, і кінцеві атоми кисню груп у, необов'язково заміщену гетероциклічну та/або атоми вуглецю з'єднані з безпосередньо груп у, необов'язково заміщену арильну гр упу, суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, або NR8R9, яка необов'язково заміщена однією або декількома де R8 й R9, незалежно один від одного, можуть групами, вибраними з С 1-С5-алкільних груп (які являти собою водень, С1-С5-алкіл або (СО)-С1-С5необов'язково можуть бути заміщені 1-3 гідрокси алкіл, або 1-3 COOR13 групами), С1-С5-алкоксигруп, 3 R являє собою С1-С10-алкільну груп у, яка атомів галогену або екзометиленових груп, і яка необов'язково може бути заміщена 1-3 необов'язково містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 гідроксигрупами, атомами галогену, необов'язково атоми кисню, та/або 1-2 атоми сірки, та/або 1-2 заміщену фенільну групу, моноциклічну або кетогрупи, причому ця група може бути зв'язана за біциклічну гетероарильну груп у, яка необов'язково допомогою будь-якого положення з аміном заміщена 1-2 кетогрупами, 1-2 С1-С5-алкільними тетрагідронафталінової системи й необов'язково групами, 1-2 C1-C5-алкоксигрупами, 1-3 атомами може бути гідрована в одній або більше ділянках, галогену або 1-2 екзометиленовими групами, і яка R4 являє собою гідроксигрупу або гр уп у OR10, де необов'язково містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 R10 являє собою С 1-С10-алкільну групу, атоми кисню, та/або 1-2 атоми сірки, причому ці R5 являє собою С 1-С5-алкільну групу або групи можуть бути зв'язані за допомогою будьнеобов'язково частково або повністю фторовану якого положення з аміном тетрагідронафталінової С1-С5-алкільну груп у, системи й необов'язково можуть бути гідровані в R6 й R7, незалежно один від одного, одній або більше ділянках, представляють атом водню, метильну або етильну R4 являє собою гідроксигрупу, груп у, або, разом з атомом вуглецю R5 являє собою С 1-С5-алкільну групу або тетрагідронафталінової системи, С3-С6необов'язково частково або повністю фторовану циклоалкільне кільце. С1-С5-алкільну групу, арильну груп у, C1-C87. Сполуки за будь-яким з пунктів 1-6, у яких алкіларильну групу, С2-С8-алкеніларильну гр упу, радикал R5 являє собою трифторметильну групу С3-С7-циклоалкільну групу, С1-С8-алкіл-С 3-С7або пентафторетильну груп у. циклоалкільну груп у або С 2-С8-алкеніл-С 3-С78. Сполуки за будь-яким з пунктів 1-6, у вигляді циклоалкільну груп у, солей з фізіологічно сумісними аніонами. R6 й R7, незалежно один від одного, 9. Застосування сполук за одним з попередніх представляють атом водню, метильну або етильну пунктів для одержання лікарського засобу. груп у, або, разом з атомом вуглецю 10. Застосування сполук за пунктами 1-5 для тетрагідронафталінової системи, представляють одержання лікарського засобу для лікування С3-С6-циклоалкільне кільце. запальних захворювань. 6. Сполуки п. 1 загальної формули (II) 11.Фармацевтичний препарат, який містить принаймні одну сполуку за пунктами 1-5 або їх суміші, а також фармацевтично прийнятний носій. 9 80644 10 12. Спосіб одержання сполук загальної формули І у якій радикали R1, R11, R12 , R3, R4 , R5, R6 й R7 у стереоізомерній формі, при якому сполуки мають значення, вказані вище, циклізують до загальної формули III у стереоізомерній формі сполук загальної формули І при додаванні, за вибором, неорганічних або органічних кислот або R4 R6 R7 R1 кислот Льюіса. N 3 R R2 R5 R11 R12 , Винахід стосується похідних тетрагідронафталіну, способу їх одержання і ж застосування як протизапальних засобів. Нестероїдні ациклічні протизапальні засоби відомі з попереднього рівня техніки [DE 100 38 639 й WO 02/10143]. Ці сполуки при їх застосуванні в експериментальних дослідженнях проявляють різну активність у відношенні протизапальних і небажаних метаболічних ефектів і тим самим вони перевершують описані дотепер нестероїдні глюкокортикоїди або мають принаймні таку ж хорошу дію. Проте, вибірковість сполук попереднього рівня техніки, а також їх фармакокінетичні параметри усе ще мають потребу в поліпшенні. Отже, в основу даного винаходу було покладена задача запропонувати сполуки, у яких вибірковість відносно інших рецепторів стероїдів, а також фармакокінетичні властивості були б такими ж або більш досконалими в порівнянні зі сполуками з рівня техніки. Вказана задача вирішується за допомогою сполук, охарактеризованих у формулі винаходу. Відповідно до цього даний винахід стосується стереоізомерів загальної формули (І), у якій R1 й R2, незалежно один від одного, представляють собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, необов'язково заміщену С 1-С10алкільну гр упу, необов'язково заміщену С 1-С10алкокси групу, С1-С 10-алкілтіо групу, С1-С5перфторалкільну груп у, ціаногрупу, нітрогр упу, або R1 й R2 разом представляють собою групу, вибрану із груп -О-(СН2)n-О-, -О-(СН2)n-СН2-, -ОСН=СН -, -(СH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(С1-С3-алкіл)(СН2)n+1, і -NH-N=CH-, де n=1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або атоми вуглецю та/або атоми азоту з'єднані з безпосередньо суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, або NR8R9, де R8 й R9, незалежно один від одного, представляють собою водень, С1-С5-алкіл або (СО)-С1-С5-алкіл, R11 являє собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену С1-С10-алкільну групу, С1-С10-алкокси групу, С1-С10алкілтіо групу або С1-С5-перфторалкільну групу, R12 являє собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену С1-С10-алкільну гр упу, або С 1-С10-алкокси групу, R3 являє собою С 1-С10-алкільну груп у, яка необов'язково заміщена 1-3 гідрокси групами, атомами галогену, 1-3 С1-С5-алкокси групами, необов'язково заміщену С 3-С7-циклоалкільну груп у, необов'язково заміщену гетероциклічну груп у, необов'язково заміщену арильну гр упу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена, незалежно одна від одної, однією або декількома групами, вибраними з С1-С5-алкільних гр уп (які необов'язково можуть бути заміщені 1-3 гідрокси або 1-3 COOR13 групами), С1-С5-алкокси груп, атомів галогену, гідрокси груп, NR8R9 гр уп, екзометиленових гр уп або атома кисню, і яка необов'язково містить 1-4 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 атоми сірки та/або 1-2 кетогрупи, причому ця група може бути зв'язана з допомогою будь-якого положення з аміном тетрагідронафталінової системи й необов'язково може бути гідрована в одній або більше ділянках, R4 являє собою гідрокси групу, гр упу OR10 або O(CO)R10 гр уп у, де R10 являє собою будь-яку гідрокси-захисну груп у або С1-С10-алкільну груп у, R5 являє собою С 1-С10-алкільну групу або необов'язково частково або повністю фторовану С1-С10-алкільну груп у, С3-С7-циклоалкільну гр упу, С1-С8-алкіл-С 3-С7-циклоалкільну групу, С2-С8алкеніл-С 3-С7-циклоалкільну груп у, гетероциклічну груп у, С 1-С8-алкілгетероциклічну гр упу, С1-С8алкенілгетероциклічну групу, арильну груп у, С1-С8алкіларильну групу, С2-С8-алкеніларильну гр упу, С2-С8-алкініларильні групи, моноциклічну або біциклічну гетероарильну груп у, яка необов'язково заміщена 1-2 кетогрупами, 1-2 С1-С5-алкільними групами, 1-2 С1С5-алкокси групами, 1-3 атомами галогену, 1-2 екзометиленовими групами і яка містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 атоми сірки, С1-С8-алкілгетероарильну групу або С 2-С8алкенілгетероарильну гр упу, або С2-С8алкінілгетероарильну груп у, причому ці групи можуть бути зв'язані з допомогою будь-якого 11 80644 12 положення з тетрагідронафталіновою системою й тетрагідронафталінової системи представляють необов'язково можуть бути гідровані в одній або собою С3-С6-циклоалкільне кільце, більше ділянках, представляють собою інший варіант R6 й R7, незалежно один від одного, здійснення даного винаходу. представляють собою атом водню, метильну або Стереоізомери загальної формули (І), у якій етильну груп у або, разом з атомом вуглецю R1 й R2, незалежно один від одного, тетрагідронафталінової системи, С3-С6представляють собою атом водню, гідрокси групу, циклоалкільне кільце. атом галогену, С1-С10-алкільну груп у, С1-С10Стереоізомери загальної формули (І) алкокси групу, С1-С 10-алкілтіо групу, С1-С5відповідно до пункту 2, у якій перфторалкільну груп у, ціаногрупу або нпрогрупу, R1 й R2, незалежно один від одного, або R1 й R2 разом представляють собою групу, представляють собою атом водню, гідрокси групу, вибрану із груп -О-(СН2)n-О-, -О-(СН2)n-СН2-, -Oатом галогену, необов'язково заміщену С 1-С10CH=CH-, -(CH 2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(С1-С3-алкіл)алкІльну груп у, необов'язково заміщену С 1-С10(СН2)n+1 або -NH-N=CH-, алкокси групу, С1-С 10-алкілтіо групу, С1-С5де n=1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або перфторалкільну груп у, ціаногрупу або нітрогрупу, атоми вуглецю та/або атоми азоту з'єднані з або R1 й R2 разом представляють собою групу, безпосередньо суміжними з ними кільцевими вибрану із груп -О-(СН2)„-О-, -O-(CH2) n-CH2-, -Oатомами вуглецю, або NR8R9, CH=CH-, -(CH 2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(С1-С3-алкіл)де R8 й R9, незалежно один від одного, можуть (СН2)n+1, і -NH-N=CH-, являти собою водень, С1-С5-алкіл або (СО)-С1-С5де n=1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або алкіл, атоми вуглецю та/або атоми азоту з'єднані з R11 являє собою атом водню, гідрокси групу, безпосередньо суміжними з ними кільцевими атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену атомами вуглецю, С1-С10-алкільну групу, С1-С10-алкокси групу, С1-С10або NR8R9, алкілтіо групу або С1-С5-перфторалкільну групу, де R8 й R9, незалежно один від одного, можуть R12 являє собою атом водню, гідрокси групу, являти собою водень, С1-С5-алкіл або (СО)-С1-С5атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену алкіл, С1-С10-алкільну гр упу, або С 1-С10-алкокси групу, 11 R являє собою атом водню, гідрокси групу, R3 являє собою С 1-С10-алкільну груп у, яка атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену необов'язково заміщена 1-3 гідрокси групами, С1-С10-алкільну групу, С1-С10-алкокси групу, С1-С10атомами галогену, 1-3 С1-С5-алкокси групами, алкілтіо групу або С1-С5-перфторалкільну групу, необов'язково заміщену С 3-С7-циклоалкільну R12 являє собою атом водню, гідрокси групу, груп у, необов'язково заміщену гетероциклічну атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену груп у, необов'язково заміщену арильну гр упу, С1-С10-алкільну гр упу, або С 1-С10-алкокси групу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, R3 являє собою С1-С10-алкільну груп у, яка яка необов'язково заміщена, незалежно одна від необов'язково заміщена 1-3 гідрокси групами, одної, однією або декількома групами, вибраними атомами галогену, 1-3 С1-С5-алкокси групами, з С1-С5-алкільних гр уп (які необов'язково можуть необов'язково заміщену С 3-С7-циклоалкільну бути заміщені 1-3 гідрокси або 1-3 COOR13 груп у, необов'язково заміщену гетероциклічну групами), С1-С5-алкокси груп, атомів галогену або груп у, необов'язково заміщену арильну гр упу, екзометиленових гр уп, і яка необов'язково містить моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, 1-3 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 яка необов'язково заміщена, незалежно одна від атоми сірки та/або 1-2 кетогрупи, причому ця група одної, однією або декількома групами, вибраними може бути зв'язана з допомогою будь-якого з С1-С5-алкільних гр уп (які необов'язково можуть положення з аміном тетрагідронафталінової бути заміщені 1-3 гідрокси або 1-3 COOR13 системи й необов'язково може бути гідрована в групами), де R13 являє собою водень або С 1-С5одній або більше ділянках, алкіл), С1-С5-алкокси груп, атомів галогену, R4 являє собою гідрокси групу, гр упу OR10 або гідрокси груп, NR8R9 гр уп, екзометиленових гр уп O(CO)R10 гр уп у, де R10 являє собою будь-яку або атома кисню, і яка необов'язково містить 1-3 гідрокси-захисну груп у або С1-С10-алкільну груп у, атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 R5 являє собою С1-С5-алкільну груп у або атоми сірки та/або 1-2 кетогрупи, причому ця група необов'язково частково або повністю фторовану може бути зв'язана з допомогою будь-якого С1-С5-алкільну групу, С3-С7-циклоалкільну групу, положення з аміном тетрагідронафталінової С1-С8-алкіл-С 3-С7-циклоалкільну групу, С2-С8системи й необов'язково може бути гідрована в алкеніл-С 3-С7-циклоалкільну груп у, гетероциклічну одній або більше ділянках, груп у, С 1-С8-алкілгетероциклічну гр упу, С2-С8R4 являє собою гідрокси групу, гр упу OR10 або алкенілгетероциклічну групу, С2-С8-алкініларильні O(CO)R10 гр уп у, де R10 являє собою будь-яку групи, арильну груп у, С1-С 8-алкіларильну гр упу, гідрокси-захисну груп у або С1-С10-алкільну груп у, С2-С8-алкеніларильну груп у, моноциклічну або R5 являє собою С 1-С10-алкільну групу або біциклічну гетероарильну груп у, яка необов'язково необов'язково частково або повністю фторовану заміщена 1-2 кетогрупами, 1-2 С1-С5-алкільними С1-С10-алкільну гр упу, групами, 1-2 С1-С5-алкокси групами, 1-3 атомами R6 й R7, незалежно один від одного, галогену, 1-2 екзометиленовими групами або яка представляють собою атом водню, метильну або містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню етильну групу або разом з атомом вуглецю та/або 1-2 атоми сірки, С1-С8-алкілгетероарильну груп у або С 2-С8-алкенілгетероарильну гр упу, 13 80644 14 причому ці групи можуть бути зв'язані з допомогою представляють собою інший варіант будь-якого положення з тетрагідронафталіновою здійснення даного винаходу. системою й необов'язково можуть бути гідровані в Стереоізомери загальної формули (І), у якій одній або більше ділянках, R1 й R2, незалежно один від одного, 6 7 R й R , незалежно один від одного, представляють собою атом водню, гідрокси групу, представляють собою атом водню, метильну або атом галогену, необов'язково заміщену С 1-С10етильну групу або разом з атомом вуглецю алкільну гр упу, С1-С10-алкокси групу, С1-С10тетрагідронафталінової системи представляють алкілтіо групу, С1-С5-перфторалкільну групу, собою С3-С6-циклоалкільне кільце, ціаногрупу або нітрогрупу, або R1 й R2 разом представляють інший варіант здійснення представляють собою групу, вибрану із гр уп -Овинаходу. (СН2)n-О-, -О-(СН2)n-СН2-, -О-СН=СН -, -(CH2)n+2-, Стереоізомери загальної формули (І), у якій NH-(CH2)n+1, -N(С1-С3-алкіл)-(СН2)n+1- і -NH-N=CH-, R1 й R2, незалежно один від одного, де n=1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або представляють собою атом водню, гідрокси групу, атоми вуглецю та/або атоми азоту з'єднані з атом галогену, С1-С10-алкільну груп у, С1-С10безпосередньо суміжними з ними кільцевими алкокси групу, С1-С 10-алкілтіо групу, С1-С5атомами вуглецю, перфторалкільну груп у, ціаногрупу або нітрогрупу або NR8R9, або R1 й R2 разом представляють собою групу, де R8 й R9, незалежно один від одного, можуть вибрану із груп -O-(СН2)n-О-, -О-(СН2)n-СН2-, -Оявляти собою водень, С1-С5-алкіл або (СО)-С1-С5СН=СН -, -(СН2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(С1-С3-алкіл)алкіл, (СН2)n+1- і -NH-N=CH-, R11 являє собою атом водню, гідрокси групу, де n=1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену атоми вуглецю та/або атоми азоту з'єднані з С1-С10-алкільну групу, С1-С10-алкокси групу, С1-С10безпосередньо суміжними з ними кільцевими алкілтіо групу або С1-С5-перфторалкільну групу, атомами вуглецю, або NR8R9, R12 являє собою атом водню, гідрокси групу, 8 9 де R й R , незалежно один від одного, можуть атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену являти собою водень, С1-С5-алкіл або (СO)-С1-С5С1-С10-алкільну гр упу, або С 1-С10-алкокси групу, алкіл, R3 являє собою С 1-С10-алкільну груп у, яка 11 R являє собою атом водню, гідрокси групу, необов'язково заміщена 1-3 гідрокси групами, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену атомами галогену або 1-3 С1-С5-алкокси групами, С1-С10-алкільну групу, С1-С10-алкокси групу, С1-С10необов'язково заміщену С 3-С7-циклоалкільну алкілтіо групу або С1-С5-перфторалкільну групу, груп у, необов'язково заміщену гетероциклічну R12 являє собою атом водню, гідрокси групу, груп у, необов'язково заміщену арильну гр упу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, С1-С10-алкільну гр упу, або С 1-С10-алкокси групу, яка необов'язково заміщена однією або декількома R3 являє собою С1-С10-алкільну груп у, яка групами, які вибрані з С1-С5-алкільних груп (які необов'язково заміщена 1-3 гідрокси групами, необов'язково можуть бути заміщені 1-3 гідрокси атомами галогену, 1-3 С1-С5-алкокси групами, або 1-3 COOR13 групами, де R13 являє собою необов'язково заміщену С 3-С7-циклоалкільну водень або С1-С5-алкіл), С1-С5алкокси групами, груп у, необов'язково заміщену гетероциклічну атомами галогену або екзометиленовими групами, груп у, необов'язково заміщену арильну гр упу, або яка необов'язково містить 1-3 атоми азоту моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 атоми сірки яка необов'язково заміщена, незалежно одна від та/або 1-2 кетогрупи, причому ця гр упа може бути одної, однією або декількома групами, вибраними зв'язана з допомогою будь-якого положення з з С1-С5-алкільних гр уп (які необов'язково можуть аміном тетрагідронафталінової системи й бути заміщені 1-3 гідрокси або 1-3 COOR13 необов'язково може бути гідрована в одній або групами), С1-С5-алкокси груп, атомів галогену, більше ділянках, екзометиленових груп або атома кисню і яка R4 являє собою гідрокси групу, гр упу OR10 або необов'язково містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 O(CO)R10 гр уп у, де R10 являє собою будь-яку атоми кисню та/або 1-2 атоми сірки та/або 1-2 гідрокси-захисну груп у або С1-С10-алкільну груп у, кетогрупи, причому ця група може бути зв'язана з R5 являє собою С1-С5-алкільну груп у або допомогою будь-якого положення з аміном необов'язково частково або повністю фторовану тетрагідронафталінової системи й необов'язково С1-С5-алкільну групу, С3-С7-циклоалкільну групу, може бути гідрована в одній або більше ділянках, С1-С8-алкіл-С 3-С7-циклоалкільну групу, С2-С8R4 являє собою гідрокси групу, гр упу OR10 або алкеніл-С 3-С7-циклоалкільну груп у, гетероциклічну O(CO)R10 гр уп у, де R10 являє собою будь-яку груп у, С 1-С8-алкілгетероциклічну гр упу, С2-С8гідрокси-захисну груп у або С1-С10-алкільну груп у, алкенілгетероциклічну групу, С2-С8-алкініларильні R5 являє собою С 1-С10-алкільну групу або групи, арильну груп у, С1-С 8-алкіларильну гр упу, необов'язково частково або повністю фторовану С2-С8-алкеніларильну груп у, моноциклічну або С1-С5-алкільну груп у, біциклічну гетероарильну груп у, яка необов'язково R6 й R7, незалежно один від одного, заміщена 1-2 кетогрупами, 1-2 С1-С5-алкільними представляють собою атом водню, метильну або групами, 1-2 С1-С5-алкокси групами, 1-3 атомами етильну групу, або, разом з атомом вуглецю галогену, 1-2 екзометиленовими групами і яка тетрагідронафталінової системи, представляють містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню собою С3-С6-циклоалкільне кільце, та/або 1-2 атоми сірки, С1-С8-алкілгетероарильну груп у або С2-С8-алкенілгетероарильну гр упу, 15 80644 16 причому ці групи можуть бути зв'язані з алкенілгетероциклічну групу, С2-С8-алкініларильні допомогою будь-якого положення з групи, арильну груп у, С1-С 8-алкіларильну гр упу, тетрагідронафталіновою системою, і С2-С8-алкеніларильну груп у, моноциклічну або необов'язково можуть бути гідровані в одній або біциклічну гетероарильну груп у, яка необов'язково більше ділянках, заміщена 1-2 кетогрупами, 1-2 С1-С5-алкільними R6 й R7, незалежно один від одного, групами, 1-2 С1-С5-алкокси групами, 1-3 атомами представляють собою атом водню, метильну або галогену, 1-2 екзометиленовими групами або яка етильну групу, або, разом з атомом вуглецю містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню тетрагідронафталінової системи, С3-С6та/або 1-2 атоми сірки, С1-С8-алкілгетероарильну циклоалкільне кільце, за умови, що принаймні три груп у або С 2-С8-алкенілгетероарильну гр упу, з радикалів R1, R2, R11 й R12 не представляють причому ці групи можуть бути зв'язані з допомогою собою водень, будь-якого положення з тетрагідронафталіновою представляють собою інший варіант системою й необов'язково можуть бути гідровані в здійснення даного винаходу. одній або більше ділянках, Стереоізомери загальної формули (І), у якій R6 й R7, незалежно один від одного, 1 2 R й R , незалежно один від одного, представляють собою атом водню, метильну або представляють собою атом водню, гідрокси групу, етильну групу, або, разом з атомом вуглецю атом галогену, необов'язково заміщену С 1-С10тетрагідронафталінової системи, представляють алкільну гр упу, С1-С10-алкокси групу, С1-С10собою С3-С6-циклоалкільне кільце, алкілтіо групу, С1-С5-перфторалкільну групу, за умови, що принаймні три з радикалів R1, R2, 1 2 11 ціаногрупу або нітрогрупу, або R й R разом R й R12 не представляють собою водень, представляють собою групу, вибрану із гр уп -Опредставляють собою інший варіант (СН2)n-О-, -О-(СН2)n-СН2-, -О-СН=СН -, -(CH2)n+2-, здійснення даного винаходу. NH-(CH2)n+1, -N(С1-С3-алкіл)-(СН2)n+1- або -NHСтереоізомери загальної формули (І), у якій N=CH-, де n=1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або R1 й R2, незалежно один від одного, атоми вуглецю та/або атоми азоту з'єднані з представляють собою атом водню, гідрокси групу, безпосередньо суміжними з ними кільцевими атом галогену, необов'язково заміщену С 1-С10атомами вуглецю, алкільну гр упу, С1-С10-алкокси групу, С1-С108 9 або NR R , алкілтіо групу, С1-С5- перфторалкільну гр упу, де R8 й R9, незалежно один від одного, можуть ціаногрупу або нітрогрупу, або R1 й R2 разом являти собою водень, С1-С5-алкіл або (СО)-С1-С5представляють собою групу, вибрану із гр уп -Оалкіл, (СН2)n-О-, -О-(СН2)n-СН2-, -О-СН=СН -, -(СН2)n+2-, R11 являє собою атом водню, гідрокси групу, NH-(CH2)n+1, -N(С1-С3-алкіл)-(СН2)n+1- і -NH-N=CH-, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену де n=1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або С1-С10-алкільну групу, С1-С10-алкокси групу, С1-С10атоми вуглецю та/або атоми азоту з'єднані з алкілтіо групу або С1-С5-перфторалкільну групу, безпосередньо суміжними з ними кільцевими R12 являє собою атом водню, гідрокси групу, атомами вуглецю, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену або NR8R9, С1-С10-алкільну гр упу, або С 1-С10-алкокси групу, де R8 й R9, незалежно один від одного, можуть 3 R являє собою С1-С10-алкільну груп у, яка являти собою водень, С1-С5-алкіл або (СО)-С1-С5необов'язково заміщена 1-3 гідрокси групами, алкіл, атомами галогену, 1-3 С1-С5-алкокси групами, R11 являє собою атом водню, гідрокси групу, необов'язково заміщену С 3-С7-циклоалкільну атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену груп у, необов'язково заміщену гетероциклічну С1-С10-алкільну групу, С1-С10-алкокси групу, С1-С10груп у, необов'язково заміщену арильну гр упу, алкілтіо групу або С1-С5-перфторалкільну групу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, R12 являє собою атом водню, гідрокси групу, яка необов'язково заміщена однією або декількома атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену групами, вибраними з С 1-С5-алкільних груп (які С1-С10-алкільну гр упу, або С 1-С10-алкокси групу, необов'язково можуть бути заміщені 1-3 гідрокси R3 являє собою С 1-С10-алкільну груп у, яка 13 або 1-3 COOR групами), С1-С5-алкокси груп, необов'язково заміщена 1-3 гідрокси групами, атомів галогену або екзометиленових гр уп й яка атомами галогену, 1-3 С1-С5-алкокси групами, необов'язково містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 необов'язково заміщену С 3-С7-циклоалкільну атоми кисню та/або 1-2 атоми сірки та/або 1-2 груп у, необов'язково заміщену гетероциклічну кетогрупи, причому ця група може бути зв'язана з груп у, необов'язково заміщену арильну гр упу, допомогою будь-якого положення з аміном моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, тетрагідронафталінової системи, і необов'язково яка необов'язково заміщена однією або декількома може бути гідрована в одній або більше ділянках, групами, вибраними з С 1-С5-алкільних груп (які R4 являє собою гідрокси групу, гр упу OR10 або необов'язково можуть бути заміщені 1-3 гідрокси O(CO)R10 гр уп у, де R10 являє собою будь-яку або 1-3 COOR13 групами), С1-С5-алкокси груп, гідрокси-захисну груп у або С1-С10-алкільну груп у, атомів галогену або екзометиленових груп, і яка R5 являє собою С1-С5-алкільну груп у або необов'язково містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 необов'язково частково або повністю фторовану атоми кисню та/або 1-2 атоми сірки та/або 1-2 С1-С5-алкільну групу, С3-С7-циклоалкільну групу, кетогрупи, причому ця група може бути зв'язана з С1-С8-алкіл-С 3-С7-циклоалкільну групу, С2-С8допомогою будь-якого положення з аміном алкеніл-С 3-С7-циклоалкільну груп у, гетероциклічну тетрагідронафталінової системи й необов'язково груп у, С 1-С8-алкілгетероциклічну гр упу, С2-С8може бути гідрована в одній або більше ділянках, 17 80644 18 R4 являє собою гідрокси групу, гр упу OR10 або з радикалів R1, R2, R11 й R12 не представляють O(CO)R10 гр уп у, де R10 являє собою будь-яку собою водень, гідрокси-захисну груп у або С1-С10-алкільну груп у, представляють інший варіант здійснення R5 являє собою С1-С5-алкільну груп у або винаходу. необов'язково частково або повністю фторовану Стереоізомери загальної формули (І), у якій С1-С5-алкільну груп у, R1 й R2, незалежно один від одного, 6 7 R й R , незалежно один від одного, представляють собою атом водню, гідрокси групу, представляють собою атом водню, метильну або атом галогену, С1-С10-алкільну груп у, С1-С10етильну груп у, або разом з атомом вуглецю алкокси групу, С1-С 10-алкілтіо групу, С1-С5тетрагідронафталінової системи представляють перфторалкільну гр упу, ціаногрупу або нітрогрупу, собою С3-С6-циклоалкільне кільце, або R1 й R2 разом представляють собою групу, 1 2 за умови, що принаймні три з радикалів R , R , вибрану із груп -О-(СН2)n-О-, -О-(СН2)n-СН2-, -ОR11 й R12 не представляють собою водень, СН=СН- або -(СН2)n+2-, представляють собою інший варіант де n=1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або здійснення даного винаходу. атоми вуглецю з'єднані з безпосередньо Стереоізомери загальної формули (І), у якій суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, R1 й R2, незалежно один від одного, або NR8R9, представляють собою атом водню, гідрокси групу, де R8 й R9, незалежно один від одного, можуть атом галогену, С1-С10-алкільну груп у, С1-С10являти собою водень, С1-С5-алкіл або (СО)-С1-С5алкокси групу, С1-С 10-алкілтіо групу, С1-С5алкіл, перфторалкільну гр упу, ціаногрупу або нітрогрупу, R11 являє собою атом водню, гідрокси групу, 1 2 або R й R разом представляють собою групу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену вибрану із груп -О-(СН2)n-О-, -О-(СН2)n-СН2-, -ОС1-С10-алкільну групу, С1-С10-алкокси групу, С1-С10СН=СН-, -(СН2)n+2-, алкілтіо групу або С1-С5-перфторалкільну групу, де n=1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або R12 являє собою атом водню, гідрокси групу, атоми вуглецю з'єднані з безпосередньо атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, С1-С10-алкільну гр упу, С1-С10-алкокси групу, або NR8R9, R3 являє собою С 1-С10-алкільну груп у, яка 8 9 де R й R , незалежно один від одного, можуть необов'язково заміщена 1-3 гідрокси групами, являти собою водень, С1-С5-алкіл або (СО)-С1-С5атомами галогену або 1-3 С1-С5-алкокси групами, алкіл, необов'язково заміщену фенільну групу, R11 являє собою атом водню, гідрокси групу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену яка необов'язково заміщена 1-2 кетогрупами, 1-2 С1-С10-алкільну групу, С1-С10-алкокси групу, С1-С10С1-С5-алкільними групами, 1-2 С1-С5-алкокси алкілтіо групу або С1-С5-перфторалкільну групу, групами, 1-3 атомами галогену або 1-2 R12 являє собою атом водню, гідрокси групу, екзометиленовими групами і яка містить 1-3 атоми атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену азоту та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 атоми С1-С10-алкільну гр упу, або С 1-С10-алкокси групу, сірки, причому ці групи можуть бути зв'язані з R3 являє собою С1-С10-алкільну груп у, яка допомогою будь-якого положення з аміном необов'язково заміщена 1-3 гідрокси групами, тетрагідронафталінової системи й необов'язково атомами галогену, 1-3 С1-С5-алкокси групами, можуть бути гідровані в одній або більше ділянках, необов'язково заміщену фенільну груп у або R4 являє собою гідрокси групу, нафтильну груп у, моноциклічну або біциклічну R5 являє собою С1-С5-алкільну груп у або гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена необов'язково частково або повністю фторовану 1-2 кетогрупами, 1-2 С1-С5-алкільні групи, 1-2-С1С1-С5-алкільну групу, арильну груп у, С1-С8С5-алкокси групами, 1-3 атомами галогену або 1-2 алкіларильну групу, С2-С8-алкеніларильну гр упу, екзометиленовими групами і яка містить 1-3 атоми С3-С7-циклоалкільну групу, С1-С8-алкіл-С 3-С7азоту та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 атоми циклоалкільну груп у, або С 2-С8-алкеніл-С 3-С7сірки, причому ці групи можуть бути зв'язані з циклоалкільну груп у, допомогою будь-якого положення з аміном R6 й R7, незалежно один від одного, тетрагідронафталінової системи, і необов'язково представляють собою атом водню, метильну або можуть бути гідровані в одній або більше ділянках, етильну групу, або, разом з атомом вуглецю R4 являє собою гідрокси групу, тетрагідронафталінової системи, С3-С6R5 являє собою С1-С5-алкільну груп у або циклоалкільне кільце, за умови, що принаймні три необов'язково частково або повністю фторовану з радикалів R1, R2, R11 й R12 не представляють С1-С5-алкільну групу, арильну груп у, С1-С8собою водень, алкіларильну групу, С2-С8-алкеніларильну гр упу, представляють інший варіант здійснення С3-С7-циклоалкільну групу, С1-С8-алкіл-С 3-С7винаходу. циклоалкільну груп у, або С 2-С8-алкеніл-С 3-С7Стереоізомери загальної формули (І), у якій циклоалкільну груп у? R1 й R2, незалежно один від одного, R й R7, незалежно один від одного, представляють собою атом водню, гідрокси групу, представляють собою атом водню, метильну або атом галогену, С1-С5-алкільну групу, С1-С5-алкокси етильну групу, або, разом з атомом вуглецю груп у, С1-С5-перфторалкільну групу, або тетрагідронафталінової системи, С3-Сб ціаногрупу, або R1 й R2 разом представляють циклоалкільне кільце, за умови, що принаймні три собою групу, вибрану із груп -O-(CH2)n-O-, -О(СН2)n-СН2-, -О-СН=СН- і -(СН2)n+2-, 19 80644 20 де n=1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або хінолонільну, ізохінолонільну, індазолільну, атоми вуглецю з'єднані з безпосередньо бензотіазолільну, хіназолінільну, хіноксалінільну, суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, циннолінільну, фталазинільну, 1,7- або 1,8R11 являє собою атом водню, гідрокси групу, нафтиридинільну, дигідроіндолонільну, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену дигідроізоіндолонільну, бензимідазолільну або С1-С10-алкільну групу, С1-С10-алкокси групу, С1-С10індолільну групу, яка необов'язково заміщена С 1алкілтіо групу або С1-С5-перфторалкільну групу, С5-алкілом, галогеном, гідрокси або С1-С5-алкокси, R12 являє собою атом водню, гідрокси групу, причому ці групи можуть бути зв'язані за атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену допомогою будь-якого положення з аміном С1-С10-алкільну гр упу, або С 1-С10-алкокси групу, тетрагідронафталінової системи й необов'язково R3 являє собою С1-С10-алкільну груп у, яка можуть бути заміщені в одному або декількох необов'язково заміщена 1-3 гідрокси групами або місцях 1-2 кетогрупами, 1-2 С1-С3-алкільними атомами галогену, фенільну, фталідильну, групами або 1-2 екзометиленовими групами й ізоіндолільну, дигідроіндолільну, необов'язково можуть бути гідровані в одній або дигідроізоіндолільну, дигідроізохінолінільну, більше ділянках, тіофталідильну, бензоксазинонільну, R4 являє собою гідрокси групу, фталазинонільну, хінолінільну, ізохінолінільну, R5 являє собою С1-С5-алкільну груп у або хінолонільну, ізохінолонільну, індазолільну, необов'язково частково або повністю фторовану бензотіазолільну, хіназолінільну, хіноксалінільну, С1-С5-алкільну груп у, циннолінільну, фталазинільну, 1,7- або 1,8R6 й R7, незалежно один від одного, нафтиридинільну, дигідроіндолонільну, представляють собою атом водню, метильну або дигідроізоіндолонільну, бензимідазолільну або етильну груп у або, разом з атомом вуглецю індолільну групу, яка необов'язково заміщена С 1тетрагідронафталінової системи, С3-С6С5-алкілом, галогеном, гідрокси або С1-С5-алкокси, циклоалкільне кільце, за умови, що принаймні три причому ці групи можуть бути зв'язані з допомогою з радикалів R1, R2, R11 й R12, не представляють будь-якого положення з аміном собою водень, тетрагідронафталінової системи й необов'язково представляють інший варіант здійснення можуть бути заміщені в одному або декількох винаходу. місцях 1-2 кетогрупами, 1-2 С1-С3-алкільними Стереоізомери загальної формули (І), у якій групами, 1-2 С1-С3-алкокси групами, 1-3 атомами R1 й R2, незалежно один від одного, галогену або 1-2 екзометиленовими групами, і представляють собою атом водню, гідрокси групу, необов'язково можуть бути гідровані в одній або атом галогену, С1-С10-алкільну груп у, С1-С10більше ділянках, алкокси групу, С1-С 10-алкілтіо групу, С1-С5R4 являє собою гідрокси групу, перфторалкільну гр упу, ціаногрупу або нітрогрупу, R5 являє собою С1-С5-алкільну груп у або або R1 й R2 разом представляють собою групу, необов'язково частково або повністю фторовану вибрану із груп -О-(СН2)n-О-, -О-(СН2)n-СН2-, -ОС1-С5-алкільну груп у, СН=СН- і -(СН2)n+2-, R6 й R7, незалежно один від одного, де n=1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або представляють собою атом водню, метильну або атоми вуглецю з'єднані з безпосередньо етильну групу, або, разом з атомом вуглецю суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, тетрагідронафталінової системи, представляють або NR8R9, собою С3-С6-циклоалкільне кільце, де R8 й R9, незалежно один від одного, можуть 1 2 за умови, що принаймні три з радикалів R , R , являти собою водень, С1-С5-алкіл або (СО)-С1-С5R1' й R12 не представляють собою водень, алкіл, представляють інший варіант здійснення R3 являє собою С 1-С10-алкільну груп у, яка винаходу. необов'язково може бути заміщена групою, яка Стереоізомери загальної формули (І), у якій вибрана з 1-3 гідрокси груп, атомів галогену або 1R1 й R2, незалежно один від одного, 3 С1-С5-алкокси груп, представляють собою атом водню, гідрокси групу, необов'язково заміщену фенільну груп у або атом галогену, С1-С5-алкільну груп у, С1-С5нафтильну груп у, моноциклічну або біциклічну перфторалкільну груп у, ціаногрупу, С1-С5-алкокси гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена груп у, або разом представляють собою С 1-С21-2 кетогрупами, 1-2 С1-С5-алкільними групами, 1-2 алкілендіокси групу, у цьому випадку R1 й R2 С1-С5-алкокси групами, 1-3 атомами галогену, 1-2 повинні бути безпосередньо суміжними, екзометиленовими групами і яка містить 1-3 атоми R11 являє собою атом водню, гідрокси групу, азоту та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 атоми атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену сірки, С1-С10-алкільну групу, С1-С10-алкокси групу, С1-С10причому ці групи можуть бути зв'язані з алкілтіо групу або С1-С5-перфторалкільну групу, допомогою будь-якого положення з аміном R12 являє собою атом водню, гідрокси групу, тетрагідронафталінової системи й необов'язково атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену можуть бути гідровані в одній або більше ділянках, С1-С10-алкільну гр упу, або С 1-С10-алкокси групу, R4 являє собою гідрокси групу, 3 R являє собою фенільну, фталідильну, R5 являє собою С1-С5-алкільну груп у або ізоіндолільну, дигідроіндолільну, необов'язково частково або повністю фторовану дигідроізоіндолільну, дигідроізохінолінільну, С1-С5-алкільну групу, арильну груп у, С1-С8тіофталідильну, бензоксазинонільну, алкіларильну групу, С2-С8-алкеніларильну гр упу, фталазинонільну, хінолінільну, ізохінолінільну, С3-С7-циклоалкільну групу, С1-С8-алкіл-С 3-С7 21 80644 22 циклоалкільну груп у, або С 2-С8-алкеніл-С 3-С7собою групу, вибрану із груп -О-(СН2)n-О-, -Оциклоалкільну груп у, (СН2)n-СН2-, -О-СН=СН- і -(СН2)n+2-, R6 й R7, незалежно один від одного, де n=1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або представляють собою атом водню, метильну або атоми вуглецю з'єднані з безпосередньо етильну групу, або, разом з атомом вуглецю суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, тетрагідронафталінової системи, С3-С6R3 являє собою С 1-С10-алкільну груп у, яка циклоалкільне кільце, за умови, що принаймні три необов'язково може бути заміщена 1-3 гідрокси з радикалів R1, R2, R11 й R12 не представляють групами, атомами галогену, фенільну, собою водень, фталідильну, ізоіндолільну, дигідроіндолільну, представляють інший варіант здійснення дигідроізоіндолільну, дигідроізохінолінільну, винаходу. тіофталідильну, бензоксазинонільну, Стереоізомери загальної формули (І), у якій фталазинонільну, хінолінільну, ізохінолінільну, R1 й R2, незалежно один від одного, хінолонільну, ізохінолонільну, індазолільну, представляють собою атом водню, гідрокси групу, бензотіазолільну, хіназолінільну, хіноксалінільну, атом галогену, С1-С10-алкільну груп у, С1-С10циннолінільну, фталазинільну, 1,7- або 1,8алкокси групу, С1-С 10-алкілтіо групу, С1-С5нафтиридинільну, дигідроіндолонільну, перфторалкільну гр упу, ціаногрупу або нітрогрупу, дигідроізоіндолонільну, бензимідазолільну або або R1 й R2 разом представляють собою групу, індолільну групу, яка необов'язково заміщена С 1вибрану із груп -О-(СН2)n-О-, -О-(СН2)n-СН2-, -ОС5-алкілом, галогеном, гідрокси або С1-С5-алкокси, СН=СН- або -(СН2)n+2-, причому ці групи можуть бути зв'язані з допомогою де n=1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або будь-якого положення с аміном атоми вуглецю з'єднані з безпосередньо тетрагідронафталінової системи й необов'язково суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, можуть бути заміщені в одному або декількох або NR8R9, місцях 1-2 кетогрупами, 1-2 С1-С3-алкільними де R8 й R9, незалежно один від одного, групами, 1-2 С1-С3-алкокси групами, 1-3 атомами представляють собою водень, С1-С5-алкіл або галогену або 1-2 екзометиленовими групами, і (СО)-С1-С5-алкіл, необов'язково можуть бути гідровані в одній або R3 являє собою С1-С10-алкільну груп у, яка більше ділянках, необов'язково може бути заміщена групою, обрана R4 являє собою гідрокси групу, з 1-3 гідрокси груп, атомів галогену або 1-3 С1-С5R5 являє собою С1-С5-алкільну груп у або алкокси груп, необов'язково частково або повністю фторовану необов'язково заміщену фенільну груп у, С1-С5-алкільну груп у, моноциклічну або біциклічну гетероарильну R6 й R7, незалежно один від одного, груп у, яка необов'язково заміщена 1-2 представляють собою атом водню, метильну або кетогрупами, 1-2 С1-С5-алкільними групами, 1-2 С1етильну групу, або, разом з атомом вуглецю С5-алкокси групами, 1-3 атомами галогену або 1-2 тетрагідронафталінової системи, С3-С6екзометиленовими групами і яка містить 1-3 атоми циклоалкільне кільце, за умови, що принаймні три азоту та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 атоми з радикалів R1, R2, R11 й R12 нe представляють сірки, собою водень, причому ці групи можуть бути зв'язані з представляють інший варіант здійснення допомогою будь-якого положення з аміном винаходу. тетрагідронафталінової системи й необов'язково Стереоізомери загальної формули (І), у якій можуть бути гідровані в одній або більше ділянках, R1 й R2, незалежно один від одного, R4 являє собою гідрокси групу, представляють собою атом водню, гідрокси групу, R5 являє собою С1-С5-алкільну груп у або атом галогену, С1-С5-алкільну груп у, С1-С5необов'язково частково або повністю фторовану перфторалкільну груп у, ціаногрупу або С 1-С5С1-С5-алкільну групу, арильну груп у, С1-С8алкокси групу, або разом С 1-С2-алкілендіокси алкіларильну групу, С2-С8-алкеніларильну гр упу, груп у, у цьому випадку R1 й R2 повинні бути С3-С7-циклоалкільну групу, С1-С8-алкіл-С 3-С7безпосередньо суміжними, циклоалкільну груп у, або С 2-С8-алкеніл-С 3-С7R3 являє собою фенільну, фталідильну, циклоалкільну груп у, ізоіндолільну, дигідроіндолільну, R6 й R7, незалежно один від одного, дигідроізоіндолільну, дигідроізохінолінільну, представляють собою атом водню, метильну або тіофталідильну, бензоксазинонільну, етильну групу, або, разом з атомом вуглецю фталазинонільну, хінолінільну, ізохінолінільну, тетрагідронафталінової системи, С3-С6хінолонільну, ізохінолонільну, індазолільну, циклоалкільне кільце, за умови, що принаймні три бензотіазолільну, хіназолінільну, хіноксалінільну, з радикалів R1, R2, R11 й R12 не представляють циннолінільну, фталазинільну, 1,7- або 1,8собою водень, нафтиридинільну, дигідроіндолонільну, представляють інший варіант здійснення дигідроізоіндолонільну, бензимідазолільну або винаходу. індолільну групу, яка необов'язково заміщена С 1Стереоізомери загальної формули (І), у якій С5-алкілом, галогеном, гідрокси або С1-С5-алкокси, R1 й R2, незалежно один від одного, причому ці групи можуть бути зв'язані за представляють собою атом водню, гідрокси групу, допомогою будь-якого положення з аміном атом галогену, С1-С5-алкільну групу, С1-С5-алкокси тетрагідронафталінової системи й необов'язково груп у, С1-С5-перфторалкільну групу, або можуть бути заміщені в одному або декількох ціаногрупу, або R1 й R2 разом представляють місцях 1-2 кетогрупами, 1-2 С1-С3-алкільними 23 80644 24 групами, 1-2 екзометиленовими групами й групами), С1-С5-алкокси груп, атомів галогену, необов'язково можуть бути гідровані в одній або екзометиленових груп або атома кисню, і яка більше ділянках, необов'язково містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 R4 являє собою гідрокси групу, атоми кисню та/або 1-2 атоми сірки та/або 1-2 R5 являє собою С1-С5-алкільну груп у або кетогрупи, причому ця група може бути зв'язана з необов'язково частково або повністю фторовану допомогою будь-якого положення з аміном С1-С5-алкільну груп у, тетрагідронафталінової системи й необов'язково R6 й R7, незалежно один від одного, може бути гідрована в одній або більше ділянках, представляють собою атом водню, метильну або R4 являє собою гідрокси групу, або груп у OR10 , етильну групу, або, разом з атомом вуглецю де R10 являє собою С 1-С10-алкільну групу, тетрагідронафталінової системи, С3-С6R5 являє собою С1-С5-алкільну груп у або циклоалкільне кільце, за умови, що принаймні три необов'язково частково або повністю фторовану з радикалів R1, R2, R11 й R12 не представляють С1-С5-алкільну груп у, собою водень, R6 й R7, незалежно один від одного, являє представляють інший варіант здійснення собою атом водню, метильну або етильну групу, винаходу. або, разом з атомом вуглецю Відповідно до ще одного варіанту здійснення тетрагідронафталінової системи, С3-С6винаходу в ньому пропонуються стереоізомери циклоалкільне кільце. загальної формули (І), Стереоізомери формули II також підпадають під загальну формулу І. Відповідно до ще одного варіанту здійснення винаходу в ньому пропонуються стереоізомери загальної формули (II), у якій R1 й R2, незалежно один від одного, представляють собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, необов'язково заміщену С 1-С10алкільну гр упу, необов'язково заміщену С 1-С10алкокси групу, С1-С 10-алкілтіо групу, С1-С5перфторалкільну гр упу, ціаногрупу або нітрогрупу, або R1 й R2 разом представляють собою групу, вибрану із груп -О-(СН2)n-О-, -O-(CH2)n-CH2-, -OCH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, N(С1-С3-алкіл)(CН2)n+1, і -NH-N=CH-, де n=1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або атоми вуглецю та/або атоми азоту з'єднані з безпосередньо суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, або NR8R9, де R8 й R9, незалежно один від одного, можуть являти собою водень, С1-С5-алкіл або (СО)-С1-С5алкіл, R11 являє собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену С1-С10-алкільну групу, С1-С10-алкокси групу, С1-С10алкілтіо групу або С1-С5-перфторалкільну групу, R12 являє собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену С1-С10-алкільну груп у, або С1-С10-алкокси групу, R3 являє собою С 1-С10-алкільну групу, яка необов'язково заміщена 1-3 гідрокси групами, атомами галогену або 1-3 С1-С5-алкокси групами, необов'язково заміщену С 3-С7-циклоалкільну груп у, необов'язково заміщену гетероциклічну груп у, необов'язково заміщену арильну гр упу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена, незалежно одна від одної, однією або декількома групами, вибраними з С1-С5-алкільних гр уп (які необов'язково можуть бути заміщені 1-3 гідрокси або 1-3 COOR13 у якій R1 й R2, незалежно один від одного, представляють собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, С1-С10-алкільну груп у, С1-С10алкокси групу, С1-С 10-алкілтіо групу, С1-С5перфторалкільну гр упу, ціаногрупу або нітрогрупу, або R1 й R2 разом представляють собою групу, вибрану із груп -О-(СН2)n-О-, -О-(СН2)n-СН2-, -ОСН=СН -, -(СН2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, N(С1-С3-алкіл)(СН2)n+1ь і -NH-N=CH-, де n=1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або атоми вуглецю та/або атоми азоту з'єднані з безпосередньо суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, або NR8R9, де R8 й R9, незалежно один від одного, можуть являти собою водень, С1-С5-алкіл або (СО)-С1-С5алкіл, R3 являє собою С 1-С10-алкільну груп у, яка необов'язково заміщена 1-3 гідрокси групами, атомами галогену або 1-3 С1-С5-алкокси групами, необов'язково заміщену С 3-С7-циклоалкільну груп у, необов'язково заміщену гетероциклічну груп у, необов'язково заміщену арильну гр упу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена однією або декількома групами, вибраними з С 1-С5-алкільних груп (які необов'язково можуть бути заміщені 1-3 гідрокси або 1-3 COOR13 групами), С1-С5-алкокси груп, атомів галогену або екзометиленових груп, і яка необов'язково містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 атоми сірки та/або 1-2 кетогрупи, причому ця група може бути зв'язана з 25 80644 26 допомогою будь-якого положення з аміном вибрану із груп -О-(СН2)n-О-, -О-(СН2)n-СН2-, -Отетрагідронафталінової системи й необов'язково СН=СН- і -(СН2)n+2-, може бути гідрована в одній або більше ділянках, де n=1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або R4 являє собою гідрокси групу, або груп у OR10 , атоми вуглецю з'єднані з безпосередньо де R10 являє собою С 1-С10-алкільну групу, суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, R5 являє собою С1-С5-алкільну груп у або або NR8R9, необов'язково частково або повністю фторовану де R8 й R9, незалежно один від одного, можуть С1-С5-алкільну груп у, являти собою водень, С1-С5-алкіл або (СО)-С1-С5R6 й R7, незалежно один від одного, алкіл, представляють собою атом водню, метильну або R3 являє собою С 1-С10-алкільну груп у, яка етильну групу, або, разом з атомом вуглецю необов'язково заміщена 1-3 гідрокси групами або тетрагідронафталінової системи, представляють атомами галогену, необов'язково заміщену собою С3-С6-циклоалкільне кільце. фенільну груп у, моноциклічну або біциклічну Стереоізомери загальної формули (II), у якій гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена R1 й R2, незалежно один від одного, 1-2 кетогрупами, 1-2 С1-С5-алкільними групами, 1-2 представляють собою атом водню, гідрокси групу, С1-С5-алкокси групами, 1-3 атомами галогену або атом галогену, С1-С10-алкільну груп у, С1-С101-2 екзометиленовими групами, і яка містить 1-3 алкокси групу, С1-С 10-алкілтіо групу, С1-С5атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 перфторалкільну гр упу, ціаногрупу або нітрогрупу, атоми сірки, причому ці групи можуть бути зв'язані або R1 й R2 разом представляють собою групу, з допомогою будь-якого положення з аміном вибрану із груп -О-(СН2)n-О-, -О-(СН2)n-СН2-, -Отетрагідронафталінової системи, і необов'язково СН=СН- і -(СН2)n+2-, можуть бути гідровані в одній або більше ділянках, де n=1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або R4 являє собою гідрокси групу, атоми вуглецю з'єднані з безпосередньо R5 являє собою С1-С5-алкільну груп у або суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, необов'язково частково або повністю фторовану або NR8R9, С1-С5-алкільну груп у, де R8 й R9, незалежно один від одного, можуть R6 й R7, незалежно один від одного, являти собою водень, С1-С5-алкіл або (СО)-С1-С5представляють собою атом водню, метильну або алкіл, стильну груп у, або, разом з атомом вуглецю R3 являє собою С1-С10-алкільну груп у, яка кільця, С3-С6-циклоалкільне кільце, необов'язково може бути заміщена 1-3 гідрокси представляють собою інший варіант групами, атомами галогену, необов'язково здійснення даного винаходу. заміщену фенільну групу, моноциклічну або Стереоізомери загальної формули (II), у якій біциклічну гетероарильну груп у, яка необов'язково R1 й R2, незалежно один від одного, заміщена 1-2 кетогрупами, 1-2 С1-С5-алкільними представляють собою атом водню, гідрокси групу, групами, 1-2 С1-С5-алкокси групами, 1-3 атомами атом галогену, С1-С5-алкільну групу або С 1-С5галогену або 1-2 екзометиленовими групами і яка алкокси групу, або R1 й R2 разом представляють містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню собою групу, вибрану із груп -О-(СН2)n-О-, -Ота/або 1-2 атоми сірки, причому ці групи можуть (СН2)n-СН2-, -О-СН=СН- або -(СН2)n+2-, бути зв'язані з допомогою будь-якого положення з де n=1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або аміном тетрагідронафталінової системи й атоми вуглецю з'єднані з безпосередньо необов'язково можуть бути гідровані в одній або суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, більше ділянках, R3 являє собою С 1-С10-алкільну груп у, яка R4 являє собою гідрокси групу, необов'язково заміщена 1-3 гідрокси групами або R5 являє собою С1-С5-алкільну груп у або атомами галогену, фенільну, фталідильну, необов'язково частково або повністю фторовану ізоіндолільну, дигідроіндолільну, С1-С5-алкільну групу, арильну груп у, С1-С8дигідроізоіндолільну, дигідроізохінолінільну, алкіларильну групу, С2-С8-алкеніларильну гр упу, тіофталідильну, бензоксазинонільну, С3-С7-циклоалкільну групу, С1-С8-алкіл-С 3-С7фталазинонільну, хінолінільну, ізохінолінільну, циклоалкільну груп у, або С 2-С8-алкеніл-С 3-С7хінолонільну, ізохінолонільну, індазолільну, циклоалкільну груп у, бензотіазолільну, хіназолінільну, хіноксалінільну, R6 й R7, незалежно один від одного, циннолінільну, фталазинільну, 1,7- або 1,8представляють собою атом водню, метильну або нафтиридинільну, дигідроіндолонільну, етильну групу, або, разом з атомом вуглецю дигідроізоіндолонільну, бензимідазольну або тетрагідронафталінової системи, С3-С6індолільну групу, яка необов'язково заміщена С 1циклоалкільне кільце, С5-алкілом, галогеном, гідрокси або С1-С5-алкокси, представляють інший варіант здійснення причому ці групи можуть бути зв'язані з допомогою винаходу. будь-якого положення з аміном Стереоізомери загальної формули (II), у якій тетрагідронафталінової системи й необов'язково R1 й R2, незалежно один від одного, можуть бути заміщені в одному або декількох представляють собою атом водню, гідрокси групу, місцях 1-2 кетогрупами, 1-2 С1-С3-алкільними атом галогену, С1-С10-алкільну груп у, С1-С10югрупами, 1-2 С1-С3-алкокси групами, 1-3 атомами алкокси групу, С1-С 10-алкілтіо групу, С1-С5галогену або 1-2 екзометиленовими групами, і перфторалкільну гр упу, ціаногрупу або нітрогрупу, необов'язково можуть бути гідровані в одній або або R1 й R2 разом представляють собою групу, більше ділянках, R4 являє собою гідрокси групу, 27 80644 28 R5 являє собою С1-С5-алкільну груп у або Особливим варіантом здійснення винаходи є необов'язково частково або повністю фторовану сполуки, у яких R3 утворений радикалом, який як С1-С5-алкільну груп у, замісник містить COOR13 й R13 являє собою С 16 7 R й R , незалежно один від одного, С10-алкіл або С1-С5-алкіл. представляють собою атом водню, метильну або Стереоізомери відповідно до пункту 2, які етильну групу, або, разом з атомом вуглецю несуть три замісники на ароматичному кільці тетрагідронафталінової системи, С3-С6тетрагідронафталінової системи, вибрані із групи, циклоалкільне кільце, яка включає С1-С5-алкіл, С1-С5-алкокси, С1-С5представляють собою інший варіант перфторалкіл, галоген, гідрокси, ціано, нітро, -Oздійснення даного винаходу. (СН2)n-О-, -О-(СН2)n-СН2-, -О-СН=СН -, -(СН2)n+2- , Стереоізомери загальної формули (II), у якій NH-(CH2)n+1- , -N(С1-С3-алкіл)-(СН2)n+1-, або -NHR1 й R2, незалежно один від одного, N=CH-, де n=1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або представляють собою атом водню, гідрокси групу, атоми вуглецю та/або атоми азоту з'єднані з атом галогену, С1-С5-алкільну групу або С 1-С5безпосередньо суміжними з ними кільцевими алкокси групу, або разом С 1-С2-алкілендіокси атомами вуглецю, причому двовалентні радикали груп у, у цьому випадку R1 й R2 повинні бути можуть бути враховані як два замісники відповідно безпосередньо суміжними, до визначень даного винаходу, представляють R3 являє собою фенільну, фталідильну, інший варіант здійснення винаходу. ізоіндолільну, дигідроіндолільну, Стереоізомери формули І або II відповідно до дигідроізоіндолільну, дигідроізохінолінільну, пункту 2, у яких R1 й R2 разом представляють тіофталідильну, бензоксазинонільну, собою радикали -О-(СН2)n-О-, -О-(СН2) n-СН2-, -Офталазинонільну, хінолінільну, ізохінолінільну, СН=СН -, -(СН2)n+2-, -ΝΗ-(СН2)n+1-, -N(С1-С3-алкіл)хінолонільну, ізохінолонільну, індазолільну, (СН2)n+1 або -NH-N=CH-, представляють собою бензотіазолільну, хіназолінільну, хіноксалінільну, підгрупи цих стереоізомерів. У кожному випадку, циннолінільну, фталазинільну, 1,7- або 1,8кінцеві атоми двовалентних груп, представлених нафтиридинільну, дигідроіндолонільну, вище, з'єднані з безпосередньо суміжними з ними дигідроізоіндолонільну, бензимідазольну або кільцевими атомами вуглецю індолільну групу, яка необов'язково заміщена С 1тетрагідронафталінової системи. С5-алкілом, галогеном, гідрокси або С1-С5-алкокси, Стереоізомери відповідно до пункту 2, у яких причому ці групи можуть бути зв'язані з допомогою R1, R2, R11 або R12 вибрані із групи, яка включає будь-якого положення з аміном С1-С5-алкіл, С1-С5-алкокси, С1-С5-перфторалкіл, тетрагідронафталінової системи й необов'язково галоген, гідрокси, ціано, або нітро, представляють можуть бути заміщені в одному або декількох собою підгрупу. місцях 1-2 кетогрупами, 1-2 С1-С3-алкільними Стереоізомери відповідно до пункту 1 або 2, у групами або 1-2 екзометиленовими групами й яких R1, R2, R11 або R12 вибрані із групи, яканеобов'язково можуть бути гідровані в одній або включає необов'язково заміщений С 1-С5-алкіл, більше ділянках, необов'язково заміщений С 1-С5-алкокси, С1-С5R4 являє собою гідрокси групу, перфторалкіл, галоген, гідрокси або ціано, R5 являє собою С1-С5-алкільну груп у або представляють собою іншу підгруп у. необов'язково частково або повністю фторовану Стереоізомери формули І або II відповідно до С1-С5-алкільну груп у, пункту 2 утворюють іншу підгр упу, у якій алкільні R6 й R7, незалежно один від одного, радикали R1 й R2 представляють собою -(СН2)n+2- і, представляють собою атом водню, метильну або отже, разом з атомом вуглецю кільця утворюють етильну групу, або, разом з атомом вуглецю 5-ти - 6-ти членне кільце. тетрагідронафталінової системи, С3-С6Стереоізомери загальної формули І або II, які циклоалкільне кільце представляють собою інший несуть один або два замісники на ароматичному варіант здійснення даного винаходу. кільці тетрагідронафталінової системи, вибрані із Стереоізомери відповідно до пункту 1, які групи, яка включає С1-С5-алкіл, С1-С5-алкокси, С1несуть замісники на ароматичному кільці С5-перфторалкіл, галоген, гідрокси, нітро, -Отетрагідронафталінової системи, вибрані із групи, (СН2)n-О-, -О-(СН2)n-СН2-, -О-СН=СН -, -(СН2)n+2-, яка включає С1-С5-алкіл, С1-С5-алкокси, COOR13, NH-(CH2)n+1, N(С1-С3-алкіл)-(CH2)n+1 або -NHNR8R9, С1-С5-перфторалкіл, галоген, гідрокси, N=CH-, де n=1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або ціано, нітро, -О-(СН2)n-О-, -О-(СН2) n-СН2-, -Оатоми вуглецю та/або атоми азоту з'єднані з СН=СН -, -(СН2)n+2-, -NH-(CH2)n+1-, -N(С1-С3-алкіл)безпосередньо суміжними з ними кільцевими (СН2)n+1 або -NH-N=CH-, де n=1 або 2, і кінцеві атомами вуглецю, представляють собою атоми кисню та/або атоми вуглецю та/або атоми особливий варіант здійснення винаходу. азоту з'єднані з безпосередньо суміжними з ними Стереоізомери загальної формули І, які несуть кільцевими атомами вуглецю, причому два замісники на ароматичному кільці двовалентні радикали можуть бути враховані як тетрагідронафталінової системи, вибрані із групи, два замісники відповідно до визначень даного яка включає С1-С5-алкіл, С1-С5-алкокси, С1-С5винаходу, представляють собою особливий перфторалкіл, галоген, гідрокси, ціано, нітро, -Оваріант здійснення винаходу. (СН2)n-О-, -О-(СН2)n-СН2-, -О-СН=СН -, -(СН2)n+2-, R13 являє собою водень або С 1-С10-алкіл або NH-(CH2)n+1, -N(С1-С3-алкіл)-(CH2)n+1- або -NHС1-С5-алкіл. Якщо R1/R2 являє собою COOR13 , то N=CH-, де n=1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або переважним значенням для R13 є трет-бутил. атоми вуглецю та/або атоми азоту з'єднані з безпосередньо суміжними з ними кільцевими 29 80644 30 атомами вуглецю, причому двовалентні радикали або біциклічну гетероарильну групу, яка можуть бути враховані як два замісники відповідно необов'язково заміщена однією або декількома до визначень даного винаходу, представляють групами, незалежно один від одного вибраними з собою підгрупу. С1-С5-алкільних груп, які самі необов'язково Стереоізомери загальної формули І або II можуть бути заміщені 1-3 гідрокси або 1-3 COOR13 3 відповідно до пункту 1 або 2, у яких R являє групами, де R13 являє собою водень або С1-С5собою С 1-С10-алкільну груп у, яка необов'язково алкіл, С1-С5-алкокси груп, атомів галогену, гідрокси може бути заміщена 1-3 гідрокси групами, груп, NR8R9 гр уп, екзометиленових груп або атома атомами галогену, 1-3 С1-С5-алкокси групами, кисню, і яка необов'язково містить 1-4 атоми азоту необов'язково заміщену С 3-С7-циклоалкільну та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 атоми сірки груп у, необов'язково заміщену гетероциклічну та/або 1-2 кетогрупи, причому ця гр упа може бути груп у, моноциклічну або біциклічну гетероарильну зв'язана з допомогою будь-якого положення з груп у, яка необов'язково заміщена однією або аміном тетрагідронафталінової системи, і декількома групами, вибраними з С 1-С5-алкільних необов'язково може бути гідрована в одній або груп, С1-С5-алкокси груп, атомів галогену або більше ділянках, і R5 являє собою необов'язково екзометиленових гр уп, і яка необов'язково містить частково або повністю фторовану С 1-С5-алкільну 1-3 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 груп у, представляють собою інший переважний атоми сірки та/або 1-2 кетогрупи, причому ці групи варіант здійснення даного винаходу. можуть бути зв'язані з допомогою будь-якого Стереоізомери загальної формули І, у яких R3 положення з аміном тетрагідронафталінової являє собою С 1-С10-алкільну групу, яка системи й необов'язково можуть бути гідровані в необов'язково може бути заміщена 1-3 гідрокси одній або більше ділянках, представляють інший групами, атомами галогену, фенільну, нафтильну, варіант здійснення винаходу. фталідильну, ізоіндолільну, дигідроіндолільну, Стереоізомери формули І або II, у яких R3 дигідроізоІндолільну, дигідроізохінолінільну, являє собою С 1-С10-алкільну групу, яка дигідрохінолінільну, тіофталідильну, необов'язково може бути заміщена 1-3 гідрокси бензоксазинонільну, фталазинонільну, групами, атомами галогену, необов'язково хінолінільну, ізохінолінільну, хінолонільну, заміщену фенільну групу, моноциклічну або ізохінолонільну, індазолільну, бензотіазолільну, біциклічну гетероарильну груп у, яка необов'язково хіназолінільну, хіноксалінільну, циннолінільну, заміщена 1-2 кетогрупами, 1-2 С1-С5-алкільними фталазинільну, 1,7- або 1,8-нафтиридинільну, групами, 1-2 С1-С5-алкокси групами, 1-3 атомами дигідроіндолонільну, дигідроізоіндолонільну, галогену або 1-2 екзометиленовими групами, і яка бензимідазолільну або індолільну групу, яка містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню необов'язково заміщена С 1-С5-алкілом, галогеном, та/або 1-2 атоми сірки, причому ці групи можуть гідрокси або С 1-С5-алкокси, представляють собою бути зв'язані з допомогою будь-якого положення з переважний варіант здійснення винаходу. атомом азоту й необов'язково можуть бути Стереоізомери загальної формули І або II, у гідровані в одній або більше ділянках, яких R3 являє собою С1-С10-алкільну гр упу, яка представляють інший варіант здійснення необов'язково може бути заміщена 1-3 гідрокси винаходу. групами, атомами галогену, або фенільну, Стереоізомери загальної формули І або II, у фталідильну, ізоіндолільну, дигідроіндолільну, яких R3 являє собою фенільну або нафтильну дигідроізоіндолільну, дигідроізохінолінільну, груп у, яка необов'язково заміщена одним або тіофталідильну, бензоксазинонільну, декількома радикалами із групи, яка включає С1фталазинонільну, хінолінільну, ізохінолінільну, С5-алкіл, С1-С5-алкокси, гідрокси, галоген, ціано, хінолонільну, ізохінолонільну, індазолільну, CF3, нітро, COOR13, або NR8R9, представляють бензотіазолільну, хіназолінільну, хіноксалінільну, собою варіант здійснення винаходу. циннолінільну, фталазинільну, 1,7- або 1,8Сполуки загальної формули І або II відповідно нафтиридинільну, дигідроіндолонільну, до пунктів 1-6, у яких R3 являє собою моноциклічну дигідроізоіндолонільну, бензимідазольну або або біциклічну гетероарильну групу, яка індолільну групу, яка необов'язково заміщена С 1необов'язково заміщена однією або декількома С5-алкілом, галогеном, гідрокси або С1-С5-алкокси, групами, незалежно один від одного вибраними з представляють собою особливий варіант С1-С5-алкільних груп, які самі необов'язково здійснення винаходу. можуть бути заміщені 1-3 гідрокси або 1-3 COOR13 Стереоізомери формули (І), у яких R3 являє групами, де R13 являє собою водень або С1-С5собою фталідильну, ізоіндолільну, алкіл, С1-С5-алкокси груп, атомів галогену, гідрокси дигідроіндолільну, дигідроізоіндолільну, груп, NR8R9 гр уп, екзометиленових груп або атома тіофталідильну, індазолільну, бензотіазолільну, кисню, і яка необов'язково містить 1-4 атоми азоту дигідроіндолонільну, дигідроізоіндолонільну, та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 атоми сірки бензимідазолільну або індолільну групу, та/або 1-2 кетогрупи, причому ця гр упа може бути представляють інший варіант здійснення зв'язана з допомогою будь-якого положення з винаходу. аміном тетрагідронафталінової системи й Стереоізомери формули (І), у яких R3 являє необов'язково може бути гідрована в одній або собою дигідроізохінолініл, дигідрохінолініл, більше ділянках, представляють собою бензоксазиноніл, фталазиноніл, хінолініл, переважний варіант здійснення даного винаходу. ізохінолініл, хінолоніл, ізохінолоніл, хіназолініл, Сполуки загальної формули І або II відповідно хіноксалініл, циннолініл, фталазиніл, 1,7- або 1,8до пунктів 1-6, у яких R3 являє собою моноциклічну 31 80644 32 нафтиридиніл, представляють інший варіант фталазинонільну, хінолінільну, ізохінолінільну, здійснення винаходу. хінолонільну, ізохінолонільну, індазолільну, Стереоізомери загальної формули І, у яких R3 бензотіазолільну, хіназолінільну, хіноксалінільну, являє собою ізохінолонільну, хінолонільну, циннолінільну, фталазинільну, 1,7-або 1,8хіназолінільну або фталазинільну гр упу, нафтиридинільну, дигідроіндолонільну, представляють інший варіант здійснення дигідроізоіндолонільну, бензимідазолільну або винаходу. індолільну групу, яка необов'язково заміщена С 1Стереоізомери загальної формули І або II, у С5-алкілом, галогеном, гідрокси або С1-С5-алкокси, яких R3 являє собою необов'язково заміщену також представляють собою переважний варіант ізохінолонільну, хінолонільну, хіназолінільну, здійснення винаходу. фталазинільну, індазолільну, хінолінільну, Стереоізомери загальної формули І, у яких R3 ізохінолінільну, ізохінолонільну, являє собою фенільну, фталідильну, дигідроіндолонільну, дигідроіндолільну, тіофталідильну, бензоксазинонільну, дигідроіндолонільну, нафтильну, піридильну або фталазинонільну, хінолінільну, ізохінолінільну, фталідильну груп у, представляють інший варіант хінолонільну, ізохінолонільну, індазолільну, здійснення винаходу. бензотіазолільну, хіназолінільну, хіноксалінільну, Стереоізомери загальної формули І, у яких R3 циннолінільну, фталазинільну, 1,7- або 1,8являє собою ізохінолін-1(2Н)он-5іл, хінолін-2(1Н)нафтиридинільну, дигідроіндолонільну, он-5іл, 8- або 7-фтор-2-метил-хіназолін, 7,8дигідроізоіндолонільну, бензимідазолільну або дифтор-4-метил-хіназолін, 7,8-дифтор-2-метиліндолільну групу, яка необов'язково заміщена С 1хіназолін або 2-метил-фталазин-1-он, С5-алкілом, галогеном, гідрокси або С1-С5-алкокси, представляють інший варіант здійснення представляють собою більш переважний варіант винаходу. здійснення винаходу. Радикал R3 зв'язаний з допомогою аміну з Гетероциклічна група R3 не є ароматичною й тетрагідронафталіновою системою. Якщо R3 має може являти собою, наприклад, піролідин, декілька положень, у яких хімічно можливо імідазолідин, піразолідин або піперидин. утворити зв'язок з кільцевою системою, то даний Гідрокси група в R4 може бути захищена за винахід охоплює всі такі можливості. допомогою однієї зі звичайно використовуваних Радикал R3 також підпадає під обсяг даного гідрокси-захисних груп, відомих фа хівцеві в даній винаходу, якщо він гідрований в одному або галузі, такої як, наприклад, простий силільний ефір декількох ділянках. або складний ефір С1-С10-органічних кислот або як Як замісники моноциклічної або біциклічної С1-С5-простого ефіру або бензилового ефіру, гетероарильних груп (гетероциклічних груп) R3, як переважно як такої або звичайно вони були раніше визначені, придатні у всі х хімічно використовуваних гідрокси-захисних груп або як підходящих положеннях, є, наприклад, гідрокси, С1-С5-простого ефіру. Як радикал R4 особливо атоми галогену, особливо фтор і хлор, С1-С5переважною є гідрокси група. алкільні групи (які самі необов'язково можуть бути Звичайно використовувані гідрокси-захисні заміщені гідрокси групами, С1-С5-алкокси групами групи описані більш докладно в [Т. W. Greene, P. або COOR13 групами, де R13 являє собою водень G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis," або С1-С5-алкіл), особливо метил, (С2-С5)2-е вид, John Wiley & Sons, 1991]. алкенільні групи, повністю або частково фторовані Переважні групи переважно представляють С1-С5-алкільні групи, особливо CF3, CFH2, або собою алкільні, арильні або змішані алкіларилC2F5, С1-С5-алкокси групи, особливо метокси й заміщені силільні групи, такі як, наприклад, етокси, NR8R9 групи, особливо NH2, n(СН3)2 або триметилсилільна (TMS), триетилсилільна (TES), NН(СН3), ціаногрупи, а також кетогрупи, які тре.-бутилдиметилсилільна (TBDMS), тре.утворюються з атомом вуглецю кільця бутилди фенілсилільна (TBDPS) або гетероарильної групи й кисень, який утворює Nтриізопропілсилільна групи (TIPS) або інша оксид з необов'язково присутнім у кільці атом стандартна гідрокси-захисна група азоту. З вищезгаданих, як переважна група (метоксиметильна, метоксіетоксиметильна, замісників для радикала R3, як він визначений у етоксіетильна, тетрагідрофуранільна або пункті 1 і у всіх інших пунктах формули, є така тетрагідрошранільна групи). група, як фтор, хлор, ОН, СН3, CF3, CFH 2, або Радикал R5 безпосередньо зв'язаний з C2F5, ОСН3, ОС2Н5 , NH2, N(CH3)2 й NH(CH3), ціано, тетрагідронафталіновою системою. Якщо радикал кето, або кисень. R5 має декілька положень, у яких хімічно можливо 3 Як замісники гетероциклічної групи R , як було утворити зв'язок з кільцевою системою, то даний визначено раніше для вищеописаних варіантів винахід охоплює всі такі можливості. здійснення винаходу, придатні у всіх підходящі Стереоізомери загальної формули І, у яких R5 положення, є, наприклад, атоми галогену, С1-С5являє собою С 1-С5-алкільну групу або алкільні групи (які самі заміщені гідрокси групами необов'язково частково або повністю фторовану або COOR13 гр упами), де R13 являє собою водень С1-С5-алкільну групу, С3-С7-циклоалкільну групу, або С1-С5-алкіл), (С2-С5)-алкенільні групи, С1-С8-алкіл-С 3-С7-циклоалкільну групу, С2-С8фторовані С1-С5-алкільні групи, С1-С5-алкокси алкеніл-С 3-С7-циклоалкільну груп у, гетероциклічну групи або ціано групи. груп у, С 1-С8-алкілгетероциклічну гр упу, С2-С8Стереоізомери загальної формули І або II, у алкенілгетероциклічну групу, арильну груп у, С1-С8яких R3 являє собою фенільну або нафтильну, алкіларильну групу, або С2-С8-алкеніларильну фталідильну, тіофталідильну, бензоксазинонільну, 33 80644 34 груп у, представляють інший варіант здійснення Термін "атом галогену" або "галоген" означає винаходу. атом фтору, хлору, брому або йоду. Переважний Стереоізомери загальної формули І відповідно при цьому атом фтор у, хлор у або брому. до пункту 1, у яких R5 являє собою С3-С7С1-С10- або С1-С5-алкільні групи R1, R2 , R4 , R5 , 6 циклоалкільну групу, С1-С8-алкіл-С 3-С7R , R7, R11 , R12 й R13 можуть мати прямий або циклоалкільну груп у, С2-С8-алкеніл-С 3-С7розгалужений ланцюг й представляють собою, циклоалкільну групу, гетероциклічну групу, С1-С8наприклад, метильну, етильну, н-пропільну, алкілгетероциклічну групу, С2-С8ізопропільну, н-бутильну, ізобутильну, трет.алкенілгетероциклічну групу, арильну груп у, С1-С8бутильну або н-пентильну, 2,2-диметилпропільну, алкіларильну групу, С2-С8-алкеніларильну гр упу, 2-метилбутильну або 3-метилбутильну групу, а моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, також гексильну, гептильну, нонільну або яка необов'язково заміщена 1-2 кетогрупами, 1-2 децильну груп у і їх довільно розгалужені похідні. С1-С5-алкільними групами, 1-2 С1-С5-алкокси Переважними є метильна або етильна група. групами, 1-3 атомами галогену або 1-2 Вищеописані алкільні групи необов'язково екзометиленовими групами і яка містить 1-3 атоми можуть бути заміщені 1-5 групами, незалежно азоту та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 атоми один від одного вибраними з гідрокси, піано, нітро, сірки, С1-С8-алкілгетероарильну групу або С 2-С8COOR13, С1-С 5-алкокси груп, галогену, NR8R9, алкенілгетероарильну гр упу, або С2-С8частково або повністю фторованої С 1-С3-алкільної алкінілгетероарильну груп у, причому ці групи групи; замісники 1-3 атоми галогену та/або 1-3 можуть бути зв'язані з допомогою будь-якого гідрокси- і/або 1-3 ціано- і/або 1-3 COOR13 групи положення з тетрагідронафталіновою системою й представляють собою підгрупу. Атоми фтору, або необов'язково можуть бути гідровані в одній або гідрокси, метокси та/або ціано групи більше ділянках, представляють собою іншу представляють собою переважну підгрупу. підгрупу відповідно до винаходу. Алкільні групи необов'язково можуть бути Стереоізомери загальної формули І, у яких R5 заміщені тільки 1-3 гідрокси групами та/або 1-3 являє собою С 1-С5-алкільну групу або COOR13 гр упами. Більш переважними є гідрокси необов'язково частково або повністю фторовану групи. С1-С5-алкільну групу, арильну груп у, С1-С8Для частково або повністю фторованої С 1-С3алкіларильну групу, С2-С8-алкеніларильну гр упу, алкільної групи, враховують, наприклад, такі С3-С7-циклоалкільну групу, С1-С8-алкіл-С 3-С7частково або повністю фторовані групи: циклоалкільну груп у, або С 2-С8-алкеніл-С 3-С7фторметил, дифторметил, трифторметил, циклоалкільну групу, представляють собою фторетил, 1,1-дифторетил, 1,2-дифторетил, 1,1,1варіант здійснення винаходу. трифторетил, тетрафторетил і пентафторетил. З Стереоізомери загальної формули І або II них переважною є трифторметильна група або відповідно до пунктів 1-6, у яких R 5 являє собою пентафторетильна група, причому для повністю С1-С10-алкільну групу або необов'язково частково фторованої групи переважною також є або повністю фторовану С1-С10-алкільну гр упу, перфторалкільна група. Реагенти, які переважно С1-С5-алкільну групу або необов'язково необов'язково застосовують у синтезі, є частково або повністю фторовану С 1-С5-алкільну комерційно доступними або описані в груп у, більш переважно С1-С3-алкільну групу або опублікованих синтезах відповідних реагентів, які необов'язково частково або повністю фторовану підпадають під обсяг відомого рівня техніки, або С1-С3-алкільну групу, особливо необов'язково можуть використовуватися в опублікованих частково або повністю фторовану С 1-С3-алкільну синтезах аналогічних чином. груп у, найбільш переважно CF3 або C2F5, С1-С10- або С1-С5-алкокси групи можуть мати представляють інший варіант здійснення прямий або розгалужений ланцюг й винаходу. представляють собою, наприклад, метокси, Стереоізомери загальної формули І або II етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, відповідно до пунктів 5 й 6, у яких R 5 являє собою ізобутокси, трет.-бутокси або н-пентокси, 2,2С1-С5-алкільну групу або необов'язково частково диметилпропокси, 2-метилбутокси або 3або повністю фторовану С 1-С5-алкільну групу, метилбутокси групу. Переважними є С1-С5-алкокси представляють інший варіант здійснення групи. Найбільш переважною є метокси або етокси винаходу. R5 переважно являє собою група. трифторметильну груп у або пентафторетильну Вищеописані алкокси групи необов'язково груп у. можуть бути заміщені 1-3 групами, вибраними з Переважними є стереоізомери відповідно до галогену, особливо фтору, хлору, гідрокси й піано. пунктів 1-6, у яких радикал R5 являє собою С1-С5-алкілтіо групи можуть мати прямий або необов'язково частково або повністю фторовану розгалужений ланцюг й представляють собою, С1-С5-алкільну групу, особливо необов'язково наприклад, метилтіо, етилтіо, н-пропілтіо, частково або повністю фторовану С 1-С3-алкільну ізопропілтіо, н-бутилтіо, ізобутилтіо, mpe.-бутилтіо груп у. або н-пентилтіо, 2,2-диметилпропілтіо, 2Радикали й всі їх підкомбінації, які метилбутилтіо або 3-метилбутилтіо гр упу. підтверджені прикладами, представляють собою Переважною є метилтіо або етилтіо група. більш переважну підгрупу, як вони розкриті в Замісник NR8R9 являє собою, наприклад, NH2, даному винаході. NH(CH3), N(CH3)2, NH(C2H5), N(C2H5)2, NH(C3H7), N(C3H7)2, NH(C4H9), N(C4H9)2 , NH(C5H11), N(C5H11)2, 35 80644 36 NH(CO)CH3, NH(CO)C2H5, NH(CO)C3H7, прямоланцюгової або розгалуженої С 2-С8NH(CO)C4H9 або NH(CO)C 5H11. алкінільної структурної одиниці. Циклоалкільна група являє собою насичену Моноциклічна або біциклічна гетероарильна циклічну груп у, яка містить 3-7 кільцевих атомів група необов'язково може бути заміщена одним вуглецю, яка необов'язково заміщена однією або або декількома замісниками, вибраними із групи, декількома групами, вибраними з гідрокси груп, яка включає С1-С5-алкільну груп у, С1-С5-алкокси атомів галогену, С1-С5-алкільних групи, С1-С5груп у, галоген або екзометилен, які необов'язково алкокси груп, NR8R9 груп, COOR 13 груп, СНО або заміщені 1-3 гідрокси групами або 1-3 COOR13 піано, таку як, наприклад, циклопропіл, групами. Замісники необов'язково також можуть метилциклопропіл, циклобутил, метилциклобутил, бути зв'язані з гетероатомом. Також частиною циклопентил, метилциклопентил, циклогексил, даного винаходу є N-оксиди. метилциклогексил, циклогептил або Моноциклічна або біциклічна гетероарильна метилциклогептил. група може містити 0-9 груп, необов'язково із групи С1-С8-алкіл-С 3-С7-циклоалкільна група R5 атомів азоту, атомів кисню, атомів сірки або визначається як циклоалкільна група, яка зв'язана кетогруп, з яких може містити не більше ніж 3 (4?) з кільцевою системою за допомогою прямо атоми азоту, не більше ніж 2 атоми кисню, не ланцюгової або розгалуженої С 1-С8-алкільної більше ніж 2 атоми сірки й не більше ніж 2 структурної одиниці. кетогрупи. Можлива будь-яка субкомбінація цих С2-С8-алкеніл- С3-С7-циклоалкільна група R5 груп. Гетероарильна група може бути гідрована в визначається як циклоалкільна група, яка зв'язана одній або декількох ділянках. з кільцевою системою за допомогою Моноциклічні гетероарильні групи можуть прямоланцюгової або розгалуженої С 2-С8являти собою, наприклад, піридин, піразин, алкенільної структурної одиниці. піримідин, піридазин, триазин, азаіндолізин, 2Н- і Гетероциклічна група не є ароматичною й 4Н-піран, 2Н- і 4Н-тіопіран, фуран, тіофен, 1Н- і може являти собою, наприклад, піролідин, 4Н-піразол, 1Н- і 2Н-пірол, оксазол, тіазол, імідазолідин, піразолідин або піперидин. фуразан, 1Н-і 4Н-імідазол, ізоксазол, ізотіазол, Гетероциклічними групами також є пергідрохінолін оксадіазол, триазол, тетразол або тіадіазол. і пергідроізохінолін. Біциклічні гетероарильні групи можуть являти Як замісники гетероциклічних і гетероарильних собою, наприклад, фталідильну, тіо фталідильну, груп, бер уть до уваги, наприклад, замісники із індолільну, ізоіндолільну, дигідроіндолільну, групи, яка включає необов'язково заміщену С 1-С5дигідроізоіндолільну, індазолільну, алкільну груп у, гідрокси-, С1-С5-алкокси-, NR8R9-, бензотіазолільну, індолонільну, галоген, піано-, COOR 13- і СНО-. Також замісники дигідроіндолонільну, ізоіндолонільну, необов'язково можуть бути зв'язані з атомом дигідроізоіндолонільну, бензофуранільну, азоту, тому під це визначення також підпадають Nбензимідазолільну, дигідроізохінолінільну, оксиди. дигідрохінолінільну, бензоксазинонільну, Арильні групи в контексті даного винаходу фталазинонільну, хінолінільну, ізохінолінільну, представляють собою ароматичні або частково хінолонільну, ізохінолонільну, хіназолінільну, ароматичні карбоциклічні групи, яка складаються з хіноксалінільну, циннолінільну, фталазинільну, 1,76-14 атомів вуглецю й мають кільце, такі як, або 1,8-нафтиридинільну, кумаринільну, наприклад, феніл або фенілен або деякі сполучені ізокумаринільну, індолізинільну, кільця, такі як, наприклад, нафтил або антраніл. Як ізобензофуранільну, азаіндолільну, приклади можуть бути згадані феніл, нафтил, азаізоіндолільну, фуранопіридильну, тетралініл, антраніл, інданіл й інденіл. фуранопіримідинильну, фуранопіразинильну, Арильні групи можуть бути заміщені в будьфуранопіридазинильну, дигідробензофуранільну, якій підходящій ділянці, що приводить до дигідрофуранопіридильну, утворення стабільного стереоізомера, одним або дигідрофуранопіримідинильну, декількома радикалами із групи, яка включає дигідрофуранопіразинильну, гідрокси, галоген, або С1-С5-алкіл, С1-С5-алкокси, дигідрофуранопіридазинильну або ціано, CF3, або нітро, які необов'язково заміщені 1дигідробензофуранільну групи. 3 гідрокси групами або COOR13 гр упами. Якщо гетероарильні групи є частково або Переважними є необов'язково заміщена фенільна повністю гідровані, то частиною даного винаходу є група й нафтильна група. стереоізомери формули І або II, у яких R3 являє С1-С8-алкіларильна група являє собою собою тетрагідропіраніл, 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, арильну груп у, як уже було описано вище, яка піперидил, тетрагідропіридил, дигідропіридил, 1Нзв'язана з кільцевою системою за допомогою піридин-2-оніл, 1Н-піридин-4-оніл, 4-амінопіридил, прямоланцюгової або розгалуженої С 1-С81Н-піридин-4-іліденамініл, хроманіл, ізохроманіл, алкільної структурної одиниці. тіохроманіл, декагідрохінолініл, С2-С8-алкеніларильна група являє собою тетрагідрохінолініл, дигідрохінолініл, 5,6,7,8арильну груп у, як уже було описано вище, яка тетрагідро-1Н-хінолін-4-оніл, декагідроізохінолініл, зв'язана з кільцевою системою за допомогою тетрагідроізохінолініл, дигідроізохінолініл, 3,4прямоланцюгової або розгалуженої С 2-С8дигідро-2Н-бенз[1,4]оксазиніл, 1,2алкенільної структурної одиниці. дигідро[1,3]бензоксазин-4-оніл, 3,4С2-С8-алкініларильна група являє собою дигідробенз[1,4]оксазин-4-оніл, 3,4-дигідро-2Нарильну груп у, як уже було описано вище, яка бензо[1,4]тіазиніл, 4Н-бензо[1,4]тіазиніл, 1,2,3,4зв'язана з кільцевою системою за допомогою тетрагідрохіноксалініл, 1Н-циннолин-4-оніл, 3Н 37 80644 38 хіназолін-4-оніл, 1Н-хіназолін-4-оніл, 3,4-дигідро1Н-хіноксалін-2-оніл, 2,3-1,2,3,4які одержують відповідно до методів, добре тетрагідро[1,5]нафтиридиніл, дигідро-1Нвідомих з рівня техніки, і які потім ціклизують з [1,5]нафтиридил, 1Н-[1,5]нафтирид-4-оніл, 5,6,7,8одержанням стереоізомерів загальної формули І тетрагідро-1Н-нафтиридин-4-оніл, 1,2або II або без додаткового реагенту в розчиннику, дигідротридо[3,2-d][1,3]оксазин-4-оніл, октагідропереважно хлорованих вуглеводнів, таких як, 1Н-індоліл, 2,3-дигідро-1Н-індоліл, октагідро-2Ннаприклад, метиленхлорид або дихлоретан або ізоіндоліл, 1,3-дигідро-2Н-ізоіндоліл, 1,2концентрованих органічних кислот, переважно дигідроіндазоліл, 1Н-піроло[2,3-b]піридил, 2,3льодяної оцтової кислоти, або шляхом додавання дигідро-1Н-піроло[2,3-b]піридил, 2,2-дигідро-1Ннеорганічних або органічних кислот або кислот піроло[2,3-b]піридин-3-оніл. Л'юіса при температурі в інтервалі від -70°С до С1-С8-алкілгетероарильна група являє собою +80°С (переважно в інтервалі від -30°С до +80°С). гетероарильну групу, як уже було описано вище, Якщо використовують сполуку lllа, яка яка зв'язана з кільцевою системою за допомогою відрізняється від сполуки III тільки наявністю прямоланцюгової або розгалуженої С 1-С8тільки двох замісників на тетрагідронафталіновому алкільної структурної одиниці. кільці, то одержують сполуку загальної формули II. С2-С8-алкенілгетероарильна група являє Отже, об'єктом даного винаходу також є спосіб собою гетероарильну груп у, як уже було описано одержання стереоізомерів загальної формули І вище, яка зв'язана з кільцевою системою за або II, який характеризується тим, що іміни допомогою прямоланцюгової або розгалуженої С2загальної формули III циклізують до С8-алкенільної структурної одиниці. стереоізомерів загальної формули І або II, або без С2-С8-алкінілгетероарильна група являє собою додаткового реагенту в розчиннику або гетероарильну групу, як уже було описано вище, концентрованих органічних кислотах або шляхом яка зв'язана з кільцевою системою за допомогою додавання неорганічних або органічних кислот або прямоланцюгової або розгалуженої С 2-С8кислот Л'юіса при температурі в інтервалі від -70°С алкінільної структурної одиниці. до +80°С (переважно в інтервалі -30°С до +80°С), С1-С8-алкілгетероциклічна група являє собою а також їх безпосередніх попередників формули гетероциклічну груп у, як уже було описано вище, III. яка зв'язана з кільцевою системою за допомогою Нові іміни для циклізації також є об'єктами прямоланцюгової або розгалуженої С 1-С8даного винаходу, особливо ті, які описані в алкільної структурної одиниці з кільцевою прикладах. системою. Зв'язування запропонованих у винаході сполук С2-С8-алкенілгетероциклічна група являє із глюкокортикоїдним рецептором (GR) і іншими собою гетероциклічну груп у, як уже було описано рецепторами стероїдних гормонів вище, яка зв'язана з кільцевою системою за (мінералокортикоідними рецепторами (MR), допомогою прямоланцюгової або розгалуженої С2прогестероновими рецепторами (PR) і С8-алкенільної структурної одиниці. андрогенними рецепторами (AR)) перевіряють за Стереоізомери загальної формули І або II допомогою отриманих рекомбінантним шляхом відповідно до винаходу через наявність у них рецепторів. При цьому в дослідженнях зв'язування асиметричних центрів можуть існувати у вигляді використовують препарати цитозолю із клітин Sf9, стереоізомерів. Об'єктами даного винаходу є всі інфікованих рекомбінантними бакуловірусами, які можливі діастереомери (наприклад, RR, RS, SR, кодують GR-рецептор. Ступінь афінності, яка SS), а також рацемати й в енантіомерно-чистій проявляється запропонованими у винаході формі. Термін «стереоізомери» також охоплює всі сполуками до GR-рецептора, у зіставленні з можливі діастереомери й регіоізомери й порівняльною речовиною, якою служить [3Н]таутомери (наприклад, кето-єнольні таутомери), у дексаметазон, можна оцінити як високий й дуже яких можуть знаходитися стереоізомери високий. Так, для сполуки із прикладу 285 було відповідно до винаходу і які також є об'єктами визначене значення IC50(GR)=86нМ й винаходу. IC50(PR)=>1000, а для сполуки із прикладу 49 було Сполуки відповідно до винаходу також можуть визначене значення IC50(GR)=95нМ й знаходитися у вигляді солей з фізіологічно IC50(PR)=460. сумісними аніонами, наприклад у вигляді Важливим молекулярним механізмом, який гідрохлориду, сульфату, нітрату, фосфату, лежить в основі протизапальної дії півалату, малеату, фумарату, тартрату, бензоату, глюкокортикоїдів, прийнято вважати мезилату, цитрату або сукцинату. опосередковуване GR-рецептором пригнічення Стереоізомери відповідно до винаходу транскрипції цитокінів, молекул адгезії, ферментів одержують за допомогою ациклічних попередників й інших прозапальних факторів. Подібне загальної формули III, пригнічення транскрипції обумовлене взаємодією GR-рецептора з іншими факторами транскрипції, наприклад, АР-1 й NF-каппа-В [оглядову інформацію із цього можна знайти в Cato А.С.В. і Wade Ε., BioAssays, 18,1996, стор.371-378]. Запропоновані у винаході сполуки загальної формули І інгібують ініційовану ліпополісахаридом (ЛПС) секрецію цитокіну IL-8 у людських моноцитах лінії ТНР-1. Концентрацію цитокінів 39 80644 40 визначали в супернатанті з використанням - хронічні обструктивні захворювання легень наявних у продажі наборів для ELISA-аналізу. будь-якого походження, насамперед бронхіальна Сполука із прикладу 285 проявляє інгібування астма, IC50(IL8)=40нМ (79% еф.); а сполука із прикладу 49 - бронхіт різного походження, проявляє інгібування IC50(IL8)=19нМ. - всі форми рестриктивних захворювань Протизапальна дія стереоізомерів загальної легень, насамперед алергічний альвеоліт, формули І досліджували в експерименті на тварин - всі форми набряку легень, насамперед проведенням досліду з викликаним кротоновим токсичний набряк легень, маслом запаленням у щурів і мишей [J. Exp. Med., - саркоїдози й гранулематози, насамперед 182, 1995, стор.99-108]. Для цього кротонове хвороба Бека; масло в етанольному розчині локально наносили (іі) ревматичні захворювання/аутоімунні на вуха тварин. Одночасно з обробкою захворювання/захворювання суглобів, обумовлені кротоновим маслом або за дві години до неї також запальними, алергічними та/або локально наносили або ж системно вводили проліферативними процесами: тестовані речовини. Через 16-24год вимірювали - всі форми ревматичних захворювань, масу вух, яка служила мірою запального набряку, насамперед ревматичний артрит, гостра а також визначали пероксидазну активність, яка ревматична лихоманка, ревматична поліміалгія, служила мірою припливу гранулоцитів, і еластазну - реактивний артрит, активність, яка служила мірою припливу - запальні захворювання м'яких тканин іншого нейтрофільних гранулоцитів. У цьому досліді походження, стереоізомери загальної формули І інгібують після - симптоми артриту при дегенеративних їх локального нанесення, так само як і після їх захворюваннях суглобів (артрозах), системного введення в організм три вищевказані - травматичні артрити, параметри запалення. колагенози будь-якого походження, Однією з небажаних дій, яка найбільш часто наприклад, системний червоний вовчак, зустрічається при глюкокортикоїдній терапії, є так склеродермія, поліміозит, дерматоміозит, синдром званий "стероїдний діабет" [див. Hatz H.J., Гужеро-Шегрена, хвороба Стіла, синдром Фелті; Glucocorticoide: bnmunologische Grundlagen, (ііі) алергії, обумовлені запальними та/або Pharmakologie und Therapierichtlinien, проліферативними процесами: (Глюкокортикоїди: імунологічні підстави, - всі форми алергічних реакцій, наприклад, фармакологія й терапевтичні вказівки), в-во набряк Квінке, сінний нежить, алергія до укусів Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, комах, алергічні реакції на лікарські засоби, Штутгарт, 1998]. Причиною стероїдного діабету є препарати крові, контрастні речовини й інші стимуляція глюконеогенезу в печінці, обумовлена аналогічні алергени, анафілактичний шок, індукцією відповідальних за це ферментів і дією кропивниця, контактний дерматит; вільних амінокислот, які утворюються в результаті (іν) запалення стінок судин (васкуліти): розкладання білків (катаболічна дія - нодозний панартеріїт, темпоральний артеріїт, глюкокортикоїдів). Ключовим ферментом нодозна еритема; катаболічного обміну речовин у печінці є (ν) шкірні хвороби, обумовлені запальними, тирозинамінотрансфераза (ТАТ). Активність цього алергічними та/або проліферативними процесами: ферменту, яку можна визначати фотометрично в - атопічний дерматит (насамперед у дітей), гомогенатах печінки, служить ефективним - псоріаз, індикатором небажаної дії глюкокортикоїдів на - червоний волосяний лишай, метаболізм. Для визначення індукції ТАТ тварин - еритематозні захворювання, викликані умертвляють через 8год після введення різними патогенними факторами, наприклад, тестованих речовин, отримують з них печінку й опроміненням, хімікатами, опіками й т.д., вимірюють активність ТАТ у гомогенаті. У цьому - пухирчасті дерматози, досліді стереоізомери загальної формули І у - захворювання ліхеноідного характеру, дозах, у яких вони мають протизапальну - шкірна сверблячка (наприклад, алергічного ефективність, не індукують зовсім походження), тирозинамінотрансферазу або індукують її лише в - себорейна екзема, незначному ступені. - розацеа, Запропоновані у винаході стереоізомери - звичайна пухирчатка, загальної формули І завдяки їх протизапальній дії, - багатоформна ексудативна еритема, а також додатковій протиалергічній, - баланіт, імунодепресивній й антипроліферативній дії - вульвіт, можуть використовуватися як лікарські засоби для - випадіння волосся, наприклад, колоподібне лікування або профілактики наступних облисіння, патологічних станів у ссавців і людини, які в - шкірна Т-клітанна лімфома; наступному описі називаються збірним терміном (vi) захворювання нирок, обумовлені "захворювання" і до яких належать наступні запальними, алергічними та/або показання: проліферативними процесами: (і) захворювання легень, обумовлені - нефротичний синдром, запальними, алергічними та/або - всі форми нефриту; проліферативними процесами: 41 80644 42 (vii) захворювання печінки, обумовлені - тиреотоксичний криз, запальними, алергічними та/або - тиреоїдит Де Кервена, проліферативними процесами: - тиреоїдит Ха шимото, - гострий розпад печінкових клітин, - базедова хвороба; - гострий гепатит різного походження, (xvi) трансплантація органів і тканин, реакція наприклад, вірусний, токсичний, лікарський, "трансплантат проти хазяїна"; - хронічний агресивний та/або хронічний (xvii) стану важкого шоку, наприклад, персистуючий гепатит; анафілактичний шок, синдром системної запальної (viii) шлунково-кишкові захворювання, реакції (ССЗР); обумовлені запальними, алергічними та/або (xviii) замісна терапія при: проліферативними процесами: - вродженій первинній недостатності кори - регіональний ентерит (хвороба Крона), надниркових залоз, наприклад, вродженому - виразковий коліт, адреногенітальному синдромі, - гастрит, - набутій первинній недостатності кори - рефлюкс-езофагіт, надниркових залоз, наприклад, хворобі Адісона, - неспецифічні виразкові коліти іншого аутоімунному запаленні надниркових залоз, походження, наприклад, глютенова хвороба; постінфекційній недостатності кори надниркових (іх) проктологічні захворювання, обумовлені залоз, пухлинах, метастазах і т.д., запальними, алергічними та/або - вродженій вторинній недостатності кори проліферативними процесами: надниркових залоз, наприклад, вродженому - екзема заднього проходу, гіпопітуїтаризмі, - тріщини, - придбаної вторинної недостатності кори - гемороїдальні вузли, надниркових залоз, наприклад, постінфекційній - ідиопатичний проктит; недостатності кори надниркових залоз, пухлинах і (х) очні хвороби, обумовлені запальними, т.д.; алергічними та/або проліферативними процесами: (хі х) блюво та, обумовлена запальними, - алергічні кератит, увеїт, ірит, алергічними та/або проліферативними процесами, - кон'юнктивіт, наприклад, блювота, обумовлена - блефарит, застосуванням цитостатиків у сполученні з 5-НТ3- неврит зорового нерва, антагоністом; - хоріоїдит, (хх) біль запального походження, наприклад, - симпатична офтальмія; люмбаго. (хіі) оториноларингологічні захворювання, Крім цього запропоновані у винаході обумовлені запальними, алергічними та/або стереоізомери загальної формули І можна також проліферативними процесами: застосовувати для лікування й профілактики - алергічний риніт, сінний нежить, інших, не перерахованих вище патологічних - зовнішній отит, обумовлений наприклад, станів, при яких зараз використовують штучні контактним дерматитом, інфекцією й т.д., глюкокортикоїди [інформацію із цього питання див. - середній отит; в Hatz H.J., Glucocorticoide: Immunologische (хіі) неврологічні захворювання, обумовлені Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, запальними, алергічними та/або в-во Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, проліферативними процесами: Штутгарт, 1998]. - набряк головного мозку, насамперед Всі розглянуті ви ще показання (і)-(хх) обумовлений пухлиною набряк головного мозку, докладно описані в [Hatz H.J., Glucocorticoide: - розсіяний склероз, bnmunologische Grundlagen, Pharmakologie und - гострий енцефаломієліт, Therapierichtlinien, в-во Wissenschafliche - менінгіт, Verlagsgesellschaft mbH, Штутгарт, 1998]. - різні форми судомних нападів, наприклад, Дозування, у якій запропоновані у винаході блискавичні кивальні судоми; (хііі) гематологічні сполуки необхідно застосовувати для досягнення захворювання, обумовлені запальними, терапевтичного ефекту при вказаних вище алергічними та/або проліферативними процесами: патологічних станах, є змінною величиною й - придбана гемолітична анемія, залежать, наприклад, від ефективності конкретної - ідіопатична тромбоцитопенія; сполуки загальної формули І, хазяїна, методу (xi v) онкологічні захворювання, обумовлені введення лікарського засобу в організм, типу й запальними, алергічними та/або тяжкості станів, які підлягають лікуванню, а також проліферативними процесами: від того, чи застосовується запропонована у - гострий лімфолейкоз, винаході сполука як профілактичний або - злоякісна лімфома, лікувальний засіб. - лімфогранулематози, Винахід також стосується застосування - лімфосаркоми, заявлених сполук/ стереоізомерів для одержання - велике метастазування, насамперед при раку лікарського засобу. молочної залози, бронха й передміхурової залози; Об'єктами даного винаходу є також наступні: (xv) ендокринні захворювання, обумовлені (і) застосування одного із запропонованих у запальними, алергічними та/або винаході сполук/ізомерів загальної формули І або проліферативними процесами: їх суміші для одержання лікарського засобу для - ендокринна орбітопатія, лікування "захворювання"; 43 80644 44 (іі) спосіб лікування "захворювання", який використовува ти в складі відповідних полягає в тому, що пацієнтові, який потребує фармацевтичних препаратів у вигляді крапель, подібного лікарського засобу, вводять мазей і настойок. запропоновану у винаході сполуку в кількості, Для зовнішнього застосування можна ефективній для пригнічення хвороби; використовува ти препарати у вигляді гелів, мазей, (ііі) фармацевтична композиція для лікування жирних мазей, кремів, паст, присипок, молочка й "захворювання", яка містить одну із настойок. Для досягнення достатньої запропонованих у винаході сполук або їх суміш і фармакологічної дії вміст сполук загальної принаймні одну фармацевтичну допоміжну формули І у таких лікарських формах повинен речовину та/або носій. становити від 0,01 до 20%. При лікуванні тварин задовільних результатів В обсяг винаходу включені також у цілому можна очікувати при застосуванні запропоновані в ньому сполуки загальної формули запропонованої у винаході сполуки в добовій дозі І як терапевтичні діючі речовини. Крім цього в від 1мкг до 100мг на кг ваги тіла. В організм обсяг винаходу включені запропоновані в ньому більших ссавців, наприклад, людини, сполуки загальної формули І як терапевтичні діючі запропоновану у винаході сполуку рекомендується речовини у сполученні з фармацевтично вводити в добовій дозі від 1мкг до 100мг на кг ваги сумісними й прийнятними допоміжними тіла. У переважному варіанті доза запропонованої речовинами й носіями. у винаході сполуки повинна становити від 10мкг до Об'єктом винаходу є також фармацевтична 30мг на кг ваги тіла, більш переважно від 10мкг до композиція, яка містить одну з фармацевтично 10мг на кг ваги тіла. Таку дозу доцільно вводити вактивних запропонованих у винаході сполук або їх організм протягом доби декількома меншими суміш або її фармацевтично прийнятну сіль або дозами. Для лікування гострого шоку (наприклад, фармацевтично прийнятні допоміжні речовини й анафілактичного шоку) запропоновану у винаході носії. сполуку можна застосовувати в разових дозах, які Експериментальна частина значно перевищують вищевказаний діапазон Приклад 1 дозувань. 4-{[8-фтор-2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2Фармацевтичні препарати на основі (трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1запропонованих у винаході нових сполук готують іл]аміно)-2,3-дигідроізоіндол-1-он за відомою технологією шляхом переробки діючої 4-аміно-2,3-дигідроізоіндол-1-он речовини разом із широко використовуваними в Метиловий ефір 2-метил-3-нітробензойної галеніці носіями, наповнювачами, речовинами, які кислоти впливають на розпад лікарської форми, 30г (165,6ммоль) 2-метил-3-нітробензойної сполучними, вологоутримуючими засобами, кислоти додавали до 150мл метанолу, і суміш ковзаючими речовинами, абсорбентами, нагрівали в колбі зі зворотним холодильником розріджувачами, речовинами, які поліпшують протягом 2 днів, потім додавали 2,9мл смак, барвниками й т.д. і переведення в необхідну концентрованої сірчаної кислоти. Після лікарську форму. Щодо цього можна послатися на охолодження, кристалізат (25,55г=79%) [книгу Remington's Pharmaceutical Science, 15-е відсмоктували й у такий спосіб включали на вид., в-во Mack Publishing Company, Східна наступну стадію. 1 Пенсільванія, 1980]. Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-d6): d = 2,50 (3Н), 3,85 Для перорального застосування придатні (3Н), 7,56 (1Н), 8,00 (1Н), 8,05 (1Н). насамперед таблетки, таблетки з покриттям, Метиловий ефір 2-(бромметил)-3капсули, пігулки, порошки, грануляти, пастилки, нітробензойної кислоти суспензії, емульсії або розчини. 25,55г (130,9ммоль) метилового ефіру 2Для парентерального застосування можна метил-3-нітробензойної кислоти додавали до використовува ти склади для ін'єкцій й інфузій. 300мл чотирихлористого вуглецю, і змішували з Для внутрішньосуглобової ін'єкції можна 25,6г (141,7ммоль) Ν-бромсукциніміду й 62,8мг використовува ти приготовлені відповідним чином бензоїлпероксиду. С уміш сім днів нагрівали в колбі кристалічні суспензії. зі зворотним холодильником, потім, після Для внутрішньом'язової ін'єкції можна охолодження, сукцинімід відсмоктували, і фільтрат використовува ти водні й масляні розчини для центрифугували до досягнення безводного стану. ін'єкцій або суспензії або відповідні депоЦю необхідну сполуку в неочищеному вигляді препарати. використовували на наступній стадії в такому Для ректального застосування запропоновані вигляді. 1 у винаході нові сполуки можна використовувати в Н-ЯМР (300МГц, CDCl3): d = 4,00 (3Н), 5,66 терапевтичних цілях як системно, так і локально в (2Н), 7,55 (1Н), 7,95 (1Н), 8,10 (1Н). складі супозиторіїв, капсул, розчинів (які вводять, Метиловий ефір 2-(азидометил)-3наприклад, за допомогою клізм) і мазей. нітробензойної кислоти Для введення запропонованих у винаході 10г (36,5ммоль) метилового ефіру 2нових сполук у легені можна використовувати (бромметил)-3-нітробензойної кислоти змішували аерозолі й засоби для інгаляції. з 36мл Ν,Ν-диметилформаміду й 24мл води. Потім Для локального застосування на очах, додавали 3,54г азиду натрію й партію зовнішньому слуховому проході, середньому вусі, перемішували всю ніч. Реакційну суміш розводили порожнинах носа й навколоносових пазухах метил трет-бутиловим ефіром, і два рази запропоновані у винаході нові сполуки можна промивали водою й один раз соляним розчином. 45 80644 46 Після висушування над сульфатом натрію, 4-{[8-фтор-2-гідрокси-5-метокси-4, 4-диметилотриманий продукт фільтрували, і розчинник 2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1видаляли центрифугуванням. Необхідний азид іл]аміно}-2,3-дигідроізоіндол-1-он (діастереомер одержували з виходом 89,6% (7,72г) і надалі А); використовували в неочищеному вигляді. 4-{[8-фтор-2,5 дигідрокси-4, 4-диметил-21 (трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1Н-ЯМР (300МГц, CDCl3): d = 4,00 (3Н), 4,93 і]аміно}-2,3-дигідроізоіндол-1-он (діастереомер А); (2Н), 7,58 (1Н), 7,96 (1Н), 8,12 (1Н). 4-аміно-2,3-дигідроізоіндол-1-он 4-{[8-фтор-2,5-дигідрокси-4, 4-диметил-2(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-11г (4,2ммоль) метилового ефіру 2іл]аміно}-2,3-дигідроізоіндол-1-он (діастереомер Б) (азидометил)-3-нітробензойної кислоти додавали 420мг (0,958ммоль) сполуки 4-{[4-(5-фтор-2до 10мл етанолу й 2мл льодяної оцтової кислоти й метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2змішували з 148,5мг Pd/C. Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі в (трифторметил)пентиліден]аміно}2,3дигідроізоіндол-1-ону, яка описана в атмосфері водню, каталізатор відсмоктували за попередньому абзаці, змішували з 9,6мл 1Μ допомогою скловолоконного фільтра, і фільтрат розчину триброміду бору в дихлорметані, і суміш упарювали до безводного стану. Залишок перемішували протягом 45 хвилин при кімнатній хроматографували на носії Flashmaster (рухомий розчинник). Виділяли 391,5мг (62,4%) необхідної температурі. Реакційну суміш по краплях змішували з насиченим бікарбонатом натрію при сполуки. 1 температурі -30°С, особливо при рН аж до 8. Після Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-d6): d = 4,10 (2Н), 5,36 розведення етилацетатом, охолоджувальну баню (2Н), 6,75 (1Н), 6,85 (1H), 7,15 (1H), 8,35 (1Н). видаляли й інтенсивно перемішували протягом 15 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метилхвилин. Після цього два рази екстрагували 2-трифторметил)-пентаналь етилацетатом, органічні фази промивали водою й 6,55г (21,11ммоль) рац-4-(5-фтор-2насиченим розчином хлориду натрію. Потім метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметил)-пентанрозчинник висушували (суль фат натрію) і 1,2-діолу [WO 00/32584] розчиняли в 224мл видаляли центрифугуванням, залишок дихлорметану й змішували при кімнатній хроматографували на носії Flashmaster температурі з 74мл безводного (силікагель, NH2 фаза) (рухомий розчинник: диметилсульфоксиду й 10,68г (105,55ммоль) дихлорметан/метанол). Виділяли 67,7мг (16,6%) 4триетиламіну. При температурі від 15 до 18°С {[8-фтор-2-гідрокси-5-метокси-4, 4-диметил-2порціями додавали 10,08г (63,33ммоль) комплексу (трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1SО3/піридин протягом 40 хвилин. Після іл]аміно}-2,3-дигідроізоіндол-1-ону (діастереомер перемішування протягом ночі при кімнатній A, F1); 12,9мг (3,2%) 4-{[8-фтор-2,5 дигідрокси-4, 4температурі, додавали 84мл насиченого розчину диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4хлориду амонію. Відбувалося незначне нагрівання. тетрагідронафталін-1-іл]аміно}-2,3-дигідроізоіндолПісля перемішування протягом 15 хвилин при 1-ону (діастереомер A, F2), і 32,2мг (7,9%) 4-{[8кімнатній температурі, суміш двічі екстрагували фтор-2,5-дигідрокси-4, 4-диметил-2кожного разу 300мл діетилового ефіру. Органічні (трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1фази промивали водою й соляним розчином і іл]аміно}-2,3-дигідроізоіндол-1-ону (діастереомер висушували (сульфат натрію). Після Б, F3). відфільтровування розчинника й видалення F1: 1Н-ЯМР (300МГц, MeOD): d = 1,47 (3Н), розчинника центрифугуванням, залишок, який 1,60 (3Н), 2,07 (1H), 2,25 (1Н), 3,49 (3Н), 4,19-4,40 залишився, хроматографували на силікагелі (2Н), 5,20 (1H), 6,31 (1Н), 7,00 (1Н), 7,15-7,30 (2Н), (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 7,38 (1H). 5,85г (90%) необхідної сполуки. 1 F2: 1Н-ЯМР (300МГц, MeOD): d = 1,50 (3Н), Н-ЯМP (300МГц, CDCl3): d = 1,40 (3Н), 1,46 (3Н), 2,22 (1Н), 3,38 (1H), 3,59 (1Н), 3,86 (1H), 6,701,59 (3Н), 2,05 (1Н), 2,28 (1Н), 4,20-4,42 (2Н), 5,18 (1Н), 6,61 (1Н), 6,80-6,90 (1Н), 7,15 (1H), 7,20-7,40 6,80 (1Н), 6,82-6,97 (2Н), 9,05 (1Н). (2Н). 4-{[4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4метил-2-(трифторметил)-пентиліден]аміно}2,3F3: 1Н-ЯМР (300МГц, MeOD): d = 1,52 (3Н), дигідроізоіндол-1-он 1,69 (3Н), 2,03 (1Н), 2,23 (1H), 4,20-4,39 (2Н), 5,18 400мг (1,297ммоль) рац-4-(5-фтор-2(1Н), 6,65-6,80 (2Н), 7,10-7,23 (2Н), 7,35 (1H). метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2Приклад 2 трифторметил)-пентаналю перемішували з 5-([7-хлор-2,5-дигідрокси-4, 4-диметил-2192,1мг (1,297ммоль) 4-аміно-2,3-дигідроізоіндол(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-11-ону в 1,89мл льодяної оцтової кислоти протягом іл]аміно}-ізохінолін-1(2Н)-он чотирьох днів при кімнатній температурі. Суміш 5-аміно-ізохінолін-1(2Н)-он тричі змішували з толуолом й упарювали до 5-нітроізокумарин безводного стану на роторному випарнику. 16,4г (84,03ммоль) метилового ефіру 2-метилЗалишок хроматографували на силікагелі 3-нітробензойної кислоти, який описаний у (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли прикладі 1, перемішували з 26,8г (225,1ммоль) 429,7мг (75,5%) необхідної сполуки. Ν,Ν-диметилацеталем диметилформаміду в 85мл 1 диметилформаміду протягом 12 годин при 130°С. Н-ЯМP (300МГц, CDCl3): d = 1,37 (3Н), 1,52 Розчинник видаляли на роторному випарнику, (3Н), 2,22 (1H), 3,42 (1H), 3,84 (3Н), 4,37 (2Н), 4,68 залишок ресуспендували в метил трет-бутиловому (1Н), 6,53-6,68 (3Н), 6,72-6,95 (2Н), 7,37 (1H), 7,49 ефірі й три рази промивали водою. Після (1H), 7,75 (1Н). 47 80644 48 промивання насиченим розчином NaCl, органічну одержували 1,87г необхідної сполуки 4-(4-хлор-2фазу висушували. Потім осушник метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2відфільтровували й розчинник видаляли (трифторметил)пентан-1-ол у вигляді першої центрифугуванням, залишок, який залишився, фракції й 160мг регіоізомерної сполуки 4-(2-хлорхроматографували на силікагелі (рухомий 4-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 8,73г (трифторметил)пентан-1-ол у вигляді другої (54,4%) необхідної сполуки. фракції у ви гляді безбарвних масел. 1 Н -ЯМР (300МГц, CDCl3): d = 7,39 (1Н), 7,45 1-а фракція: 1Н-ЯМР (CDCl3), d = 1,41 (3Н), (1H), 7,68 (1H), 8,49 (1H), 8,65 (1H). 1,51 (3Н), 2,24 (1H), 2,51 (1H), 2,84 (1H), 3,36 (1Н), 5-нітроізохінолін-1(2Н)-он 3,48 (1Н),3,85 (3Н), 6,88 (1Н), 6,92 (1Н), 7,24 (1H). 2,51г (13,13ммоль) 5-нітроізокумарину 2-а фракція: 1Н-ЯМР (CDCl3), d = 1,52 (3Н), додавали в 100мл етанолу. Аміак спресовували 1,62 (3Н), 2,18 (1H), 2,76 (1H), 2,93 (1Н), 3,33 (1Н), під тиском в автоклаві. Продукт осаджувався і його 3,55 (1Н), 3,80 (3Н), 6,78 (1H), 6,90 (1Н), 7,38 (1H). відсмоктували. Виділяли 1,98г (79,7%) необхідної 4-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метилсполуки. 2-(трифторметил)пентаналь 1 Н-ЯМP (300МГц, ДМСО-d6): d = 6,97 (1Н), 7,45 854,6мг (6,733ммоль) оксалілхлориду в 14,5мл (1H), 7,65 (1H), 8,43 (1H), 8,57 (1H), 11,5 (1Н). дихлорметану вносили в колбу, яка обігрівається. 5-аміноізохінолін-1(2Н)-он При -70°С по краплях додавали 1,05мл ДМСО, 268,3мг (1,51ммоль) 5-нітроізохінолін-1(2Н)розчиненого в 3мл дихлорметану, і партію ону додавали до 376,5мг хлориду амонію й 2,6мл перемішували додатково протягом п'яти хвилин. води в 14мл етанолу й 5,4мл тетрагідрофурану. Після цього по краплях додавали 2г (6,12ммоль) 4Потім порціями додавали 1,23г цинкового порошку (4-хлор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(нагрівання до 30-35°С), суміш перемішували трифторметил-пентан-1-олу, розчиненого в 6мл протягом двох годин. Реакційну суміш дихлорметану. Після перемішування протягом 20 відсмоктували за допомогою скловолоконного хвилин, партію обережно змішували з 4,24мл фільтра й повторно промивали етилацетатом. (30,61ммоль) триетиламіну, зокрема при Потім фільтрат промивали водою й насиченим температурі в інтервалі від -70 до -60°С. Після розчином хлориду натрію, органічну фазу перемішування протягом 5 хвилин при -70°С, висушували, як звичайно. Осушник реакційну суміш можна повільно нагріти до відфільтровували й розчинник видаляли кімнатної температури. Додавали 25мл води, і центрифугуванням, одержуючи 196,5мг (88,1%) партію перемішували ще протягом години при необхідного аміну. кімнатній температурі. Після розділення фаз, 1 водну фазу один раз струшували з 100мл Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-d6): d = 5,6 (2Н), 6,68 дихлорметану. Об'єднані органічні екстракти (1Н), 6,87,45 (1H), 7,00 (1H), 7,17 (1Н), 7,39 (1H), промивали 1%-ною сірчаною кислотою, 5%-ним 11,7 (1Н). розчином бікарбонату натрію й соляним розчином. 4-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил2-(трифторметііл)пентан-1-ол Відповідно до звичайної методики, одержували 1,92г (96,9%) необхідного альдегіду, який Розчин 3г етилового ефіру 2-гідрокси-4використовували на наступній стадії в неочищеній метилен-2-(трифторметил)валеріанової кислоти в формі. 22мл 3-хлоранізолу порціями змішували при 1 кімнатній температурі із трихлоридом алюмінію. Н-ЯМР (300МГц, CDCl3): d = 1,37 (3Н), 1,45 Після перемішування протягом 48 годин при (3Н), 2,22 (1Н), 3,35 (1Н), 3,59 (1Н), 3,90 (3Н), 6,80кімнатній температурі, партію змішували з 2н. 6,92 (2Н), 7,04 (1H), 9,02 (1Н). соляною кислотою й гексаном, і її перемішували 5-{[4-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4протягом додатково години. Після промивання 2н. метил-2-трифторметил)соляною кислотою й водою, надлишок 3пентиліден]аміно}ізохінолін-1(2Н)-он хлоранізолу відганяли у вакуумі. Залишок, який 300мг (0,924ммоль) 4-(4-хлор-2залишився, очищали шляхом хроматографії на метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2силікагелі (рухомий розчинник: гексан/етилацетат). (трифторметил)-пентаналю перемішували з 148мг Одержували 2,85г суміші етилового ефіру 4-(4(0,924ммоль) 5-аміно-ізохінолін-1-ону в 1,33мл хлор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2льодяної оцтової кислоти протягом чотирьох днів (трифторметил)валеріанової кислоти й при кімнатній температурі. Суміш тричі змішували регіоізомерної сполуки етилового ефіру 4-(2-хлорз толуолом й упарювали до безводного стану на 4-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2роторному випарнику. Залишок хроматографували (трифторметил)валеріанової кислоти у вигляді на силікагелі (рухомий розчинник: жовтого масла. Цю суміш речовин змішували в етилацетат/гексан). Виділяли 382,4мг (88,6%) 90мл простого ефіру при 0°С з 445мг необхідної сполуки. 1 літійалюмінійгідриду й перемішували протягом 12 Н-ЯМР (300МГц, CDCl3): d = 1,37 (3Н), 1,58 годин. Партію додавали до насиченого розчину (3Н), 2,26 (1Н), 3,43 (1H), 3,85 (3Н), 4,80 (1Н), 6,43 бікарбонату натрію й фільтрували через діатомову (1Н), 6,59 (1H), 6,70-6,77 (2Н), 7,00 (1Н), 7,15-7,25 землю. Фази розділяли, і водну фазу екстрагували (1Н), 7,30-7,45 (2Н), 8,32 (1H), 11,00 (1Н). етилацетатом. її промивали водою й соляним 5-{[7-хлор-2, 5-дигідрокси-4, 4-диметил-2розчином, висушували за допомогою сульфату (трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1натрію й концентрували шля хом упарювання у іл]аміно}-ізохінолін-1(2Н)-он вакуумі. Після хроматографії на силікагелі 50мг (0,107ммоль) сполуки 5-{[4-(4-хлор-2(рухомий розчинник: гексан/етилацетат), метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2 49 80644 50 (трифторметил)пентиліден]аміно}2,3-ізохінолін-1центрифугуванням, залишок хроматографували ону, яка описана в попередньому абзаці, на силікагелі (рухомий розчинник: змішували при -20°С з 2,1мл 1Μ розчину етилацетат/гексан). Виділяли 7,66г (57,1%) триброміду бору в дихлорметані, і суміш необхідної сполуки. 1 перемішували протягом двох з половиною годин Н-ЯМР (300МГц, CDCl3): d = 1,76 (6Н), 4,08 при температурі в інтервалі від -20°С до 0°С. (3Н), 6,95-7,13 (3Н). Реакційну суміш по краплях змішували при -20°С з 2-(3-фтор-2-метоксифеніл)-2-метилпропаналь насиченим розчином бікарбонату натрію. Після 7,66г (39,64ммоль) вищеописаного нітрилу розведення етилацетатом, партії давали нагрітися розчиняли в 158мл толуолу. При температурі від до кімнатної температури, перемішували протягом 65 до -60°С, по краплях додавали 49,5мл 1,2 15 хвилин і два рази екстрагували етилацетатом. молярного розчину DIB АН у толуолі протягом 40 Об'єднані органічні екстракти промивали водою й хвилин. При цій температурі перемішували насиченим розчином NaCl. Після висушування над протягом 1 години, потім по краплях починали сульфатом натрію, розчинник видаляли додавати 493мл 10%-ного розчину L-(+)-винної центрифугуванням, і залишок, що залишився, кислоти. Після додавання 100мл, температуру хроматографували на силікагелі (рухомий підвищували до -10°С. Швидко додавали розчин розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 12,5мг винної кислоти, що залишився, і партію інтенсивно (25%) необхідної сполуки. перемішували протягом двох годин при кімнатній 1 Н-ЯМР (300Мгц, MeOD): d = 1,55 (3Н), 1,65 температурі. Реакційну суміш два рази (3Н), 2,03-2,20 (2Н), 5,13 (1Н), 6,73 (1H), 6,80 (1H), струшували кожного разу із 400мл діетилового 6,87 (1Н), 7,09 (1H), 7,19 (1Н), 7,40 (1Н), 7,70 (1H). ефіру. Об'єднані органічні екстракти струшували з Приклад 3 водою й соляним розчином, висушували, і (+)-6-фтор-1-[(1Н-індазол-4-іл)аміно1-4,4розчинник видаляли центрифугуванням. Залишок, диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4який при цьому одержували (7,8г=102%), тетрагідронафталін-2.5-діол й використовували на наступній стадії в неочищеній (-)-6-фтор-1-[(1Н-індазол-4-іл)аміно]-4,4формі. 1 диметил-2-('рифторметил)-1,2,3,4Н-ЯМР (300МГц, CDCl3): d = 1,40 (6Н), 3,88 тетрагідронафталін-2,5-діол (3Н), 6,95-7,10 (3Н), 9,60 (1Н). 2,6-дифторанізол (Е/Z)-4-(3-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпент20г (153,74ммоль) 2,6-дифторфенолу 2-еновоїкиспотиетгтовийефір розчиняли в 200мл ацетону й змішували в 21,3мл 2 молярного розчину LDA в ТГФ по атмосфері азоту з 42,5г (307,48ммоль) карбонату краплях додавали при 0°С до розчину 9,87г калію. Потім додавали 19,1мл метилйодиду (2 (39,75ммоль) триетилового ефіру 2-етоксиеквіваленти), суміш нагрівали в колбі зі зворотним фосфонооцтової кислоти в 40мл абсолютного холодильником протягом трьох з половиною ТГФ. Перемішували протягом 30 хвилин при 0°С, годин. Після охолодження, реакційну суміш потім швидко по краплях додавали 7,8г фільтрували, залишок після фільтрування (39,75ммоль) 2-(3-фтор-2-метоксифеніл)-2промивали ацетоном, і фільтрат центрифугували метилпропаналю, розчиненого в 26мл ТГФ, при до досягнення безводного стану. Залишок 0°С. Охолоджувальну баню видаляли, і партію хроматографували на силікагелі (рухомий перемішували протягом 16 годин при кімнатній розчинник: етилацетат/гексан). Одержували 17,27г температурі. Реакційну суміш вливали у воду й (77,9%) необхідного продукту. Слід взяти до уваги, два рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані що продукт є злегка летким. Тому температура органічні екстракти промивали водою й соляним бані не повинна перевищувати 30°С, а вакуум розчином, висушували, і розчинник видаляли роторного випарника повинен бути адаптований. центрифугуванням після відфільтровування 1 Н-ЯМР (300МГц, CDCl3): d = 4,00 (3Н), 6,80осушника. Залишок хроматографували на 7,00 (3Н). силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). 2-(3-фтор-2-метоксифеніл)-2Виділяли 8,39г (68,2%) необхідної сполуки. метилпропаннітрил МС (СІ): 328 (29%), 265 (100%), 181 (56%), 167 10г (69,39моль) 2,6-дифторанізолу розчиняли (42%). в 200 мл толуолу й змішували при кімнатній (Е/Z)-4-(3-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпенттемпературі з 5,75г (83,27ммоль) нітрилу 2-енова кислота ізомасляної кислоти. По краплях додавали 8,39г (27,03ммоль) етилового ефіру (Е/Z)-4-(3166,5мл 0,5 молярного розчину фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпент-2-енової гексаметилдисилазиду калію в толуолі протягом кислоти змішували з 270мл 1н. NaOH в 35 хвилин. У цьому випадку, температура етанолі/воді (2:1) і перемішували протягом двох небагато підвищувалася до 27,5°С. Перемішували днів при кімнатній температурі. Етанол видаляли протягом 16 годин при кімнатній температурі, і на роторному випарнику, і залишок двічі потім реакційну суміш змішували з 200мл води й екстрагували кожного разу 150мл діетилового 400мл етилацетату й підкисляли за допомогою ефіру. Об'єднані органічні екстракти промивали 10%-ного розчину сірчаної кислоти до рН 4. водою й відкидали після спостереження за Органічну фазу відокремлювали, і водну фазу допомогою ТШХ. Водні фази підкисляли до рН 3 за один раз струшували з етилацетатом (200мл). допомогою концентрованої соляної кислоти й два Об'єднані органічні екстракти струшували з водою рази екстрагували кожного разу 300мл діетилового й соляним розчином. Потім розчинник ефіру. Ефірні екстракти промивали водою й висушували, фільтрували й видаляли соляним розчином, висушували, розчинник 51 80644 52 видаляли центрифугуванням, і залишок як звичайно. Після хроматографії на силікагелі (5,89г=77,2%) використовували на наступній стадії (рухомий розчинник: етилацетат/гексан), в неочищеній формі. одержували 5,24г (83,8%) необхідної сполуки. МС (СІ): 300 (100%), 282 (10%), 237 (27%), 167 МС(СІ): 442 (100%), 425 (41%). (26%). 4-(3-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-24-(3-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-оксо(трифторметил)-2-трііметилсилілокси-пентан-1-ол пентанова кислота 5,24г (12,34ммоль) етилового ефіру 4-(3-фтор5,89г (20,86ммоль) (Е/Z)-4-(3-фтор-22-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметил-2метоксифеніл)-4-метилпент-2-енової кислоти триметилсилїлокси-пентанової кислоти розчиняли змішували при кімнатній температурі з 126мл 1 в 45мл діетилового ефіру й змішували при молярної сірчаної кислоти, і потім додавали 21мл температурі від 0 до 5°С порціями з 936,9мг льодяної оцтової кислоти, суміш перемішували (24,69ммоль) LiАIH4. Потім перемішували протягом 15 годин при температурі бані 90°С. При протягом 4,5 годин при кімнатній температурі, охолодженні на льодяній бані, реакційну суміш реакційну суміш обережно змішували з насиченим обережно змішували (інтенсивне піноутворення) із NaHCO3 при охолодженні на льодяній бані, твердим карбонатом калію до досягнення перемішували протягом 1 години на холодних значення рН 9. Суміш двічі екстрагували умовах і всій ночі при кімнатній температурі. Після діетиловим ефіром. Об'єднані органічні екстракти здійснення звичайної обробки одержували 4,11г промивали водою й відкидали після ТШХ. (87,1%) суміші, яка включає необхідну сполуку й Об'єднані водні фази підкисляли за допомогою сполуку, у яку мігрував силіловий ефір. Суміш концентрованої соляної кислоти до досягнення використовували на наступній стадії в неочищеній значення рН 4, і два рази екстрагували кожного формі. разу 300мл діетилового ефіру. Ефірні екстракти 4-(3-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метилпромивали водою й соляним розчином, 2-(трифторметил)-пентан-1-ол висушували, і розчинник видаляли 4,11г (10,75ммоль) 4-(3-фтор-2-метоксифеніл)центрифугуванням. Оскільки залишок усе ще 4-метил-2-трифторметил-2-триметилсилілоксимістить оцтову кислоту, то її видаляли пентан-1-олу розчиняли в 61мл ТГФ, змішували з центрифугуванням два рази кожного разу із 100мл 3,39г (10,746ммоль) тригідрату Bu4NF, і толуолу. Залишок, який залишився (4,14г=78,1%), перемішували протягом 1 години при кімнатній використовували на наступній стадії в неочищеній температурі. Реакційну суміш вливали у воду й формі. два рази екстрагували діетиловим ефіром. 1 Органічні фази промивали, як звичайно, водою й Н-ЯМР (300МГц, CDCl3): d = 1,50 (6Н), 3,53 (2Н), 3,93 (3Н), 6,90-7,10 (3Н). соляним розчином. Потім осушник висушували й відфільтровували, і після цього розчинник Етиловий ефір 4-(3-фтор-2-метоксифеніл)-4центрифугували, залишок, який залишився, метил-2-оксо-пентанової кислоти хроматографували на силікагелі (рухомий 4,14г (16,28ммоль) 4-(3-фтор-2-метоксифеніл)розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 2,71г 4-метил-2-оксо-пентанової кислоти розчиняли в 97мл етанолу, змішували з 1,79мл сірчаної (81,4%) необхідної сполуки. 1 кислоти й нагрівали в колбі зі зворотним Н-ЯМР (300МГц, CDCl3): d = 1,45 (3Н), 1,54 холодильником протягом чотирьох годин. Етанол (3Н), 2,20 (1Н), 2,54 (1H), 2,90 (1H), 3,30-3,50 (2Н), видаляли на роторному випарнику, і залишок 3,98 (3Н), 6,90-7,13 (3Н). обережно змішували з насиченим розчином 4-(3-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метилбікарбонату натрію до досягнення значення рН 9. 2-трифторметил-пентпаналь Суміш двічі екстрагували кожного разу 100мл 765мг (6,03ммоль) оксалілхлориду в 13мл етилацетату, і об'єднані органічні екстракти дихлорметану вносили в колбу, яка обігрівається. промивали водою й потім соляним розчином. При температурі -78°С по краплях додавали Потім осушник висушували й відфільтровували, і 0,855мл ДМСО, розчиненого в 2,5мл після цього розчинник центрифугували, залишок дихлорметану, і партію перемішували додатково хроматографували на силікагелі (рухомий протягом п'яти хвилин. Після цього по краплях розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 4,16г додавали 1,7г (5,48ммоль) 4-(3-фтор-2(90,6%) необхідної сполуки. метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-21 Н-ЯМР (300МГц, CDCl3): CDCl3 = 1,29 (3Н), (трифторметил)-пентанолу, розчиненого в 5мл 1,48 (6Н), 3,40 (2Н), 3,98 (3Н), 6,89-7,09 (3Н). дихлорметану. Після перемішування протягом 15 Етиловий ефір 4-(3-фтор-2-метоксифеніл)-4хвилин партію обережно змішували з 3,79мл метил-2-(трифторметил)-2-триметилсилілокси(27,40ммоль) триетиламіну, перемішували пентанової кислоти протягом п'яти хвилин при -78°С і потім дозволяли 4,16г (14,74ммоль) етилового ефіру 4-(3-фторповільно нагрітися до кімнатної температури. 2-метоксифеніл)-4-метил-2-оксо-пентанової Додавали 20мл води, і партію перемішували ще кислоти розчиняли в 24мл ТГФ і змішували при протягом години при кімнатній температурі. Після 0°С з 2,51г (17,68ммоль) (трифторметил)розділення фаз, водну фаз у один раз струшували триметилсилану й 36,1мг фториду з 100мл дихлорметану. Об'єднані органічні тетрабутиламонію. Потім перемішували протягом екстракти промивали 1%-ною сірчаною кислотою, 2,5 годин при температурі від 0 до 5°С, партію 5%-ним розчином бікарбонату натрію й соляним вливали в 50мл суміші води з льодом. Суміш двічі розчином. Після здійснення звичайної методики, екстрагували кожного разу 150мл діетилового одержували 1,617г (96,2%) альдегіду, який ефіру, і об'єднані органічні екстракти обробляли, 53 80644 54 використовували на наступній стадії в неочищеній промивали водою й насиченим соляним розчином. формі. Потім висушували над сульфатом натрію, і після 1 цього розчинник фільтрували й видаляли Н-ЯМР (300МГц, CDCl3): d = 1,40 (3Н), 1,49 центрифугуванням, залишок хроматографували (3Н), 2,29 (1Н), 3,29 (1H), 3,59 (1H), 4,00 (3Н), 6,85на силікагелі (рухомий розчинник: 7,08 (3Н), 9,13 (1Н). дихлорметан/метанол). Одержували 171,3мг 1,1,1-трифтор-4-(3-фтор-2-метоксифеніл)-2(88,6%) необхідної сполуки. Кут обертання, [(1Н-індазол-4-іл)імінометил]-4-метилпентан-2-ол 1,46г (4,746ммоль) 4-(3-фтор-2-метоксифеніл)виміряний при кімнатній температурі, становив 2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пентаналю [a]D=+7,3 (с=1, МеОН). перемішували з 632мг (4,746ммоль) 4(-)-6-фтор-1-[(1Н-індазол-4-іл)аміно]-4,4аміноіндазолу в 6,78мл льодяної оцтової кислоти диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4протягом 2 днів при кімнатній температурі. тетрагідронафталін-2,5-діол Реакційну суміш три рази зливали з толуолом на 200мг (0,472ммоль) вищеописаного (-)-6-фторроторному випарнику, і залишок 5-метокси-1-[(1Н-індазол-4-іл)аміно]-4,4-диметилхроматографували на силікагелі (рухомий 2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 1,47г олу змішували при кімнатній температурі з 4,7мл (73,5%) необхідної сполуки. 1Μ розчину ВВr3 у ди хлорметані й перемішували MC (ES+): 424 (100%). протягом 3 годин 45 хвилин при кімнатній (+)-6-фтор-5-метокси-1-[(1Н-iндазол-4температурі. Реакційну суміш по краплях іл)аміно]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4змішували при -30°С з насиченим розчином тетрагідронафталін-2-ол й бікарбонату натрію, зокрема до досягнення рН, (-)-6-фтор-5-метокси-1-[(1H-індазол-4рівного 8. Після розведення етилацетатом, іл)аміно]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4охолоджувальну баню видаляли, і партію тетрагідронафталін-2-ол інтенсивно перемішували протягом 15 хвилин. 1,32г (3,117ммоль) вищеописаного іміну, 1,1,1Потім двічі струшували з етилацетатом, об'єднані трифтор-4-(3-фтор-2-метоксифеніл)-2-[(1Норганічні екстракти промивали водою й насиченим індазол-4-іл)імінометил]-4-метилпентан-2-олу, соляним розчином. Потім висушували над розчиняли в 22,8мл дихлорметану. До цього сульфатом натрію, і після цього розчинник розчину додавали 9,35мл 1Μ розчину TiCl 4 у фільтрували й видаляли центрифугуванням, дихлорметані (3 еквіваленти) при -30°С, особливо залишок хроматографували на силікагелі (рухомий в атмосфері азоту протягом 15 хвилин. Реакційну розчинник: дихлорметан/метанол). Одержували суміш перемішували протягом 3,5 годин при 179,4мг (92,8%) необхідної сполуки. Кут температурі від -30 до -15°С. Партію по краплях обертання, виміряний при кімнатній температурі, змішували з насиченим розчином бікарбонату становив [a]D=-7,8 (c=1, MeOH). натрію при температурі -30°С. Після розведення Пример 4 етилацетатом, суміш перемішували протягом 15 4-{[8-фтор-2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2хвилин при кімнатній температурі. Потім (трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1екстрагували два рази кожного разу 150мл іл]аміно}-6-фтор-2,3-дигідроізоіндол-1-он етилацетату, органічні фази промивали (водою, 4-аміно-6-фтор-2,3-дигідроізоіндол-1-он соляним розчином), висушували (Na2SO4), і 2-метил-5-фтор-3-нітробензойна кислота розчинник видаляли центрифугуванням. Після 116мл сірчаної кислоти вносили й змішували хроматографії на силікагелі (рухомий розчинник: порціями при -15°С з 14,70г (95,37ммоль) 5-фтордихлорметан/метанол), одержували 1,07г (81,1%) 2-метилбензойної кислоти. До цієї суміші по необхідного продукту у вигляді рацемату. Продукт краплях додавали нітруючу суміш (4,79мл розділяли на його енантіомери (Chiralpak AD 5m; димлячої азотної кислоти, і 21,8мл концентрованої рухомий розчинник: гексан/етанол). (+)-Енантіомер сірчаної кислоти), особливо при температурі від 15 до -10°С протягом 90 хвилин. Після проявляв кут обертання [a]D=+1,6° (с=1, МеОН), а перемішування протягом більше трьох годин, (-)-енантіомер проявляв кут обертання [a]D=-1,3° реакційну суміш вливали в суміш води з льодом й (с=1, МеОН). інтенсивно перемішували приблизно протягом 30 (+)-6-фтор-1-[(1Н-індазол-4-іл)аміно]-4,4хвилин. Осаджені кристали відсмоктували, диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4нейтрально промивали водою й висушували. тетрагідронафталін-2,5-діол Одержували 8,56г (45,1%) суміші різних 200мг (0,472ммоль) вищеописаного (+)-6регіоізомерів і побічних продуктів. Потім цю суміш фтор-5-метокси-1-[(1Н-індазол-4-іл)аміно]-4,4у такому вигляді використовували на наступній диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4стадії (естерифікація) і очищали на цій стадії. тетрагідронафталін-2-олу змішували при кімнатній Метиловий ефір 2-метил-5-фтор-3температурі з 4,7мл 1Μ розчину ВВr3 у нітробензойної кислоти дихлорметані й перемішували протягом 3,5 годин 8,56г (42,99ммоль) 2-метил-5-фтор-3при кімнатній температурі. Реакційну суміш по нітробензойної кислоти додавали в 76мл Ν,Νкраплях змішували з насиченим розчином диметилформаміду й змішували з 9,15г бікарбонату натрію при температурі -30°С, (64,48ммоль) метилйодиду й 8,91г (64,48ммоль) зокрема до досягнення рН, рівного 8. Після карбонату калію. Після перемішування протягом розведення етилацетатом, охолоджувальну баню 65 годин при кімнатній температурі, реакційну видаляли, і партію інтенсивно перемішували суміш додавали до суміші води з льодом і декілька протягом 15 хвилин. Потім двічі струшували з разів екстрагували етилацетатом. Об'єднані етилацетатом, об'єднані органічні екстракти 55 80644 56 органічні екстракти промивали водою й соляним змішували з толуолом і кип'ятили у розчином. Після висушування (сульфат натрію), водовідцільнику протягом 20 годин. Суміш тричі осушник відсмоктували, і розчинник видаляли змішували з толуолом й упарювали до безводного центрифугуванням. Після багаторазової стану на роторному випарнику. Залишок хроматографії на силікагелі (рухомий розчинник: хроматографували на силікагелі (рухомий етилацетат/гексан) одержували необхідну сполуку, розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 383,4мг а саме з виходом 25,9% (2,37г). (64,7%) необхідної сполуки. 1 1 Н-ЯМР (300МГц, CDCl3): d = 2,60 (3Н), 3,96 Н-ЯМР (300МГц, CDCl3): d = 1,37 (3Н), 1,53 (3Н), 7,61 (1Н), 7,77 (1H). (3Н), 2,20 (1Н), 3,47 (1Н), 3,88 (3Н), 4,32 (2Н), 4,57 Метиловий ефір 2-(бромметил)-5-фтор-3(1Н), 6,22 (1Н), 6,63-6,88 (4Н), 7,42 (1Н), 7,48 (1Н). нітробензойної кислоти 4-{[8-фтор-2,5-дигідрокси-4,4-диметил-22,37г (11,12ммоль) метилового ефіру 5-фтор(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-12-метил-3-нітробензойної кислоти додавали в іл]аміно}-6-фтор-2,3-дигідроізоіндол-1-он 35мл чотирихлористого вуглецю й змішували з 380мг (0,832ммоль) 4-{[4-(5-фтор-22,24г (12,24ммоль) N-бромсукциніміду й 5,4мг метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2бензоїлпероксиду. Після чотирьох днів нагрівання (трифторметил)пентиліден]аміно}6-фтор-2,3в колбі зі зворотним холодильником, сукцинімід дигідроізоіндол-1-ону змішували при кімнатній відсмоктували (скловолоконний фільтр) після температурі з 8,3мл 1Μ розчину ВВr3 у охолодження, і потім фільтрат центрифугували до дихлорметані й перемішували протягом однієї досягнення безводного стану. Після хроматографії години при температурі льодяної бані. на носії Flashmaster одержували 2,47г (75,9%) Здійснювали обробку партії, як описано в прикладі необхідної сполуки. 4. Після хроматографування неочищеного 1 продукту на носії Flashmaster (амінова фаза; Н-ЯМР (300МГц, CDCl3): d = 4,01 (3Н), 5,13 рухомий розчинник: метанол/дихлорметан), (2Н), 7,72 (1H), 7,87 (1Н). одержували 9,2мг (2,7%) необхідної сполуки. Метиловий ефір 2-(азидометил)-5-фтор-31 нітробензойної кислоти Н-ЯМР (300МГц, CD3OD): d = 1,53 (3Н), 1,69 2,47г (8,46ммоль) метилового ефіру 2(3Н), 2,02 (1H), 2,22 (1H), 4,28 (2Н), 5,09 (1Н), 6,60(бромметил)-5-фтор-3-нітробензойної кислоти 7,00 (4Н). змішували з 8,3мл Ν,Ν-диметилформаміду й 5,5мл Приклад 5 води. Потім додавали 0,82г (12,66ммоль) азиду 4-|[5-фтор-2,6-дигідрокси-4,4-диметил-2натрію й партію перемішували всю ніч. Реакційну (трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1суміш додавали до води й тричі екстрагували іл]аміно}-2,3-дигідроізоіндол-1-он метил трет-бутиловим ефіром. Об'єднані органічні 2-фтор-3-метоксибензальдегід екстракти промивали водою й соляним розчином. 27мл (240,62ммоль) 2-фторанізолу розчиняли Після висушування над сульфатом натрію, в 700мл тетрагідрофурану. При температурі -70°С продукт фільтрували, і розчинник видаляли по краплях додавали 200мл втор-BuLi (1,3Μ центрифугуванням. Після хроматографії на носії розчин у циклогексані). Суміш перемішували Flashmaster одержували 2,06г (95,8%) необхідного протягом 1 години при температурі -70°С, і потім азиду. по краплях додавали 152мл Ν,Ν1 диметилформаміду, розчиненого в 50мл Н-ЯМР (300МГц, CDCl3): d = 4,00 (3Н), 4,90 тетрагідрофурану, при цій температурі. Ще через (2Н), 7,73 (1H), 7,87 (1H). 4-аміно-6-фтор-2,3-дигідроізоіндол-1-он одну годину перемішування при температурі 70°С, по краплях додавали 380мл соляної кислоти 1,86г (7,32ммоль) метилового ефіру 2(м.=10%). У цьому випадку, партія повільно (азидометил)-5-фтор-3-нітробензойної кислоти нагрівалася до кімнатної температури. Після додавали в 46мл етанолу й 3,4мл льодяної перемішування протягом ночі при кімнатній оцтової кислоти й змішували з 256,6мг Pd/C. Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі, додавали метил трет-бутиловий ефір, і органічну фазу відокремлювали після температурі в атмосфері водню, каталізатор інтенсивного перемішування. Водну фазу ще два відсмоктували за допомогою скловолоконного рази екстрагували метил трет-бутиловим ефіром. фільтра, і фільтрат упарювали до безводного Об'єднані органічні екстракти промивали соляним стану. Залишок, 1,18мг (97,5%) необхідної сполуки, надалі використовували в неочищеному розчином і висушували. Потім осушник відфільтровували, розчинник видаляли вигляді. 1 центрифугуванням, і залишок хроматографували Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-d6): d = 4,10 (2Н), 5,75 на силікагелі (рухомий розчинник: (2Н), 6,46-6,57 (2Н), 8,50 (1Н). етилацетат/гексан). Виділяли 25,66г (69,2%) 4-{[4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4необхідної сполуки. метил-2-(трифторметил)-пентиліден]аміно}6-фтор1 Н-ЯМР (300МГц, CDCl3): d = 3,95 (3Н), 7,132,3-дигідроізоіндол-1-он 7,26 (2Н), 7,38-7,45 (1Н), 10,4 (1H). 400мг (1,297ммоль) рац-4-(5-фтор-22-фтор-3-метоксибензиловий спирт метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-225,66г (166,47ммоль) 2-фтор-3трифторметил)-пентаналю перемішували з метоксибензальдегіду розчиняли в 140мл етанолу 215,5мг (1,297ммоль) 4-аміно-6-фтор-2,3й змішували порціями при 0°С з 3,15г дигідроізоіндол-1-ону в 1,89мл льодяної оцтової (83,35ммоль) борогідриду натрію. Перемішували кислоти протягом чотирьох днів при кімнатній при кімнатній температурі протягом 1 години, а температурі. Оскільки вихідна речовина усе ще потім реакційну суміш змішували з водою й тричі була присутня, згідно із ТШХ, то реакційну суміш 57 80644 58 екстрагували метил трет-бутиловим ефіром. додавали 30мл (36,18ммоль) 1,2 молярного Об'єднані органічні екстракти струшували з водою розчину DIBAH у толуолі. Перемішували протягом й соляним розчином, висушували, осушник 3,5 годин при температурі -65°С, потім по краплях відсмоктували, і розчинник видаляли додавали 276мл 10%-ного розчину L(+)-винної центрифугуванням. Залишок, який залишився, кислоти при цій температурі. У цьому випадку хроматографували на силікагелі (рухомий температура підвищувалася до 0°С. розчинник: етилацетат/гексан). Одержували 24,79г Охолоджувальну баню видаляли, і партію (95,3%) необхідної сполуки. інтенсивно перемішували при кімнатній 1 температурі протягом 1 години. Реакційну суміш Н-ЯМР (300МГц, CDCl3): d = 3,90 (3Н), 4,78 тричі екстрагували кожного разу 300мл (2Н), 6,87-7,10 (3Н). діетилового ефіру. Об'єднані органічні екстракти 2-фтор-3-метоксибензилхлорид обробляли, як звичайно (водою, соляним 24,79г (158,75ммоль) 2-фтор-3метоксибензилового спирту розчиняли в 35мл розчином, висушування). Після видалення розчинника центрифугуванням, залишалося 4,78г дихлорметану. При незначному охолодженні, по (трохи більше 100%) необхідної сполуки. краплях додавали 58,4мл тіонілхлориду, і потім 1 партію перемішували всю ніч при кімнатній Н-ЯМP (300МГц, CDCl3): d = 1,46 (6Н), 3,89 температурі. Реакційну суміш центрифугували до (3Н), 6,85-6,7,00 (2Н), 7,08-7,15 (1Н), 9,65 (1H). досягнення безводного стану, залишок розчиняли Метиловий ефір Е/Z-4-(2-фтор-3в метил трет-бутиловому е фірі, і суміш метоксифеніл)-4-метилпент-2-енової кислоти струшували два рази з напівнасиченим розчином 20,26г (111,26ммоль) триметилового ефіру карбонату калію. Водну фазу один раз фосфонооцтової кислоти вносили в 68мл екстрагували метил трет-бутиловим ефіром. тетрагідрофурану. При температурі 0°С по Об'єднані органічні екстракти обробляли, як краплях додавали 61мл 2Μ розчину LDA у звичайно. Залишок, який при цьому одержували, ТГФ/гептані/етилбензолі. Перемішували протягом використовували на наступній стадії в неочищеній 45 хвилин, потім по краплях додавали 21,83г формі. (111,26ммоль) 2-(2-фтор-3-метоксифеніл)-21 метилпропаналю, розчиненого в 68мл Н-ЯМР (300МГц, CDCl3): d = 3,90 (3Н), 4,65 тетрагідрофурану при 0°С. Після перемішування (2Н), 6,90-7,10 (3Н). протягом ночі, реакційну суміш змішували з водою 2-фтор-3-метоксибензилціанід при охолодженні на льодяній бані, і її тричі 24,89г (142,56ммоль) 2-фтор-3екстрагували метил трет-бутиловим ефіром. метоксибензилхлориду перемішували в 200мл Об'єднані органічні екстракти обробляли, як ДМСО з 8,38г (171,07ммоль) ціаніду натрію звичайно, і Залишок, який при цьому одержували протягом трьох годин при 90°С. Реакційну суміш хроматографували на силікагелі (рухомий вливали у воду й чотири рази екстрагували метил розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 23,30г трет-бутиловим ефіром. Об'єднані органічні фази (75,8%) необхідної сполуки. промивали соляним розчином, висушували, 1 осушник відсмоктували, і розчинник видаляли Н-ЯМР (300МГц, CDCl3): d = 1,50 (6Н), 3,73 центрифугуванням. Спочатку тільки порцію (3Н), 3,88 (3Н), 5,74 (1H), 5,80 (1H), 6,80-7,10 (3Н). залишку (21,43г) використовували на наступній Метиловий ефір 4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-4стадії в неочищеній формі. метилпентанової кислоти 1 23,30г (84,33ммоль) метилового ефіру Е/Z-4Н-ЯМР (300МГц, CDCl3): d = 3,77 (2Н), 3,90 (3Н), 6,89-7,07 (2Н), 7,08-7,15 (1H). (2-фтор-3-метоксифеніл)-4-метилпент-2-енової кислоти змішували в 310мл етанолу з 1,2 г 2-(2-фтор-3-метоксифеніл)-2паладію на вугіллі, і суміш перемішували в метилпропаннітрил атмосфері водню всю ніч при кімнатній 4г (24,22ммоль) 2-фтор-3температурі. Каталізатор видаляли шляхом метоксибензилціаніду розчиняли в 38мл Ν,Νдиметилформаміду й змішували з 6,87г фільтрації за допомогою скловолоконного фільтра, і залишок, який залишився після (48,35ммоль) метилйодиду. При температурі 0°С концентрування шляхом упарювання, порціями додавали 2,11г (48,35ммоль) гідриду хроматографували на силікагелі (рухомий натрію (55%) протягом 45 хвилин. Перемішували розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 19,58г протягом 20 годин при кімнатній температурі, потім партію вливали в суміш води з льодом і тричі (83,4%) необхідної сполуки. 1 екстрагували кожного разу 200мл діетилового Н-ЯМР (300МГц, CDCl3): d = 1,48 (6Н), 2,00ефіру. Органічні фази промивали водою й 2,18 (4Н), 3,60 (3Н), 3,90 (3Н), 6,78-7,03 (3Н). соляним розчином і висушували. Осушник Метиловий ефір 4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-2відфільтровували, потім розчинник видаляли гідрокси-4-метилпентанової кислоти центрифугуванням, і залишок хроматографували 19,58г (77ммоль) метилового ефіру 4-(2-фторна силікагелі (рухомий розчинник: 3-метоксифеніл)-4-метилпентанової кислоти етилацетат/гексан). Виділяли 4,66г (99,5%) вносили в 245мл тетрагідрофурану, і реакційну необхідної сполуки. суміш охолоджували до -70°С. Протягом 1 години 1 по краплях додавали 220,7мл 0,5 молярного Н-ЯМР (300МГц, CDCl3): d = 1,80 (6Н), 3,90 розчину біс-(триметилсиліламіду) калію в толуолі, і (3Н), 92-7,02 (1Н), 7,02-7,11 (2Н). потім реакційну суміш перемішували протягом 2-(2-фтор-3-метоксифеніл)-2-метилпропаналь понад 45 хвилин при температурі -70°С. У цей час 4,66г (24,12ммоль) 2-(2-фтор-3-метоксифеніл)додавали по краплях 28,3г (107,79ммоль) реагенту 2-метилпропаннітрилу розчиняли в 96мл толуолу. Девіса, розчиненого в 245мл тетрагідрофурану, При температурі від -65°С до -60°С по краплях 59 80644 60 протягом 40 хвилин. Перемішували протягом двох 8,85г (21,56ммоль) метил-4-(2-фтор-3годин при температурі -70°С, потім повільно по метоксифеніл)-4-метил-2-(трифторметил)-2краплях додавали 250мл насиченого розчину (триметилсилілокси)-пентаноату розчиняли в 77мл хлориду амонію, і в цьому випадку, партію діетилового ефіру. До цього розчину порціями доводили до кімнатної температури. Після додавали 1,64г (43,12ммоль) літійалюмінійгідриду екстрагування метил трет-бутиловим ефіром, при температурі 0°С. Перемішували протягом об'єднані органічні екстракти обробляли, як чотирьох годин при кімнатній температурі, потім звичайно, водою й соляним розчином. Після суміш знову охолоджували до 0°С й обережно по видалення розчинника центрифугуванням, краплях додавали близько 80мл насиченого залишок декілька разів хроматографували на розчину бікарбонату натрію. Після цього її силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). інтенсивно перемішували при кімнатній На завершення виділяли 12,14г (58,3%) необхідної температурі протягом 1 години. Партію декілька сполуки. разів екстрагували метил трет-бутиловим ефіром. 1 Об'єднані органічні екстракти промивали водою й Н-ЯМР (300МГц, CDCl3): d = 1,45 (3Н), 1,49 потім соляним розчином. Після висушування над (3Н), 1,90-2,01 (1Н), 2,38-2,50 (2Н), 3,70 (3Н), 3,90 сульфатом натрію осушник відсмоктували, (3Н), 3,92-4,03 (1H), 6,80-7,08 (3Н). розчинник центрифугували, і залишок (7,36г; суміш Метил-4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-4-метил-2оксопентананоат двох регіоізомерних силільних ефірів) використовували на наступній стадії в неочищеній 11,14г (41,22ммоль) метил 4-(2-фтор-3формі. метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-пентаноату 4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-4-метил-2додавали в 260мл дихлорметану й 71,3мл (трифторметил)пентан-1,2-діол диметилсулъфоксиду. Потім додавали 20,8г (205,78ммоль) триетиламіну й партію змішували з 7,36г (19,24ммоль) суміші двох силілових ефірів розчиняли в 108мл тетрагідрофурану, 13г (81,71) комплексу SО3/піридин і після цього змішували з 6,07г (19,24ммоль) тригідрату перемішували всю ніч при кімнатній температурі. фториду тетрабутиламонію й перемішували всю Реакційну суміш змішували з 100мл насиченого ніч при кімнатній температурі. Реакційну суміш розчину хлориду амонію при незначному охолодженні, і її інтенсивно перемішували. Потім розводили метил трет-бутиліовим ефіром, промивали водою й соляним розчином, і потім суміш тричі екстрагували метил трет-бутиловим органічний розчинник видаляли ефіром й об'єднані органічні фази обробляли, як центрифугуванням після висушування. Після звичайно. Залишок, який залишився після хроматографії на силікагелі (рухомий розчинник: видалення розчинника центрифугуванням, хроматографували разом із залишком, який етилацетат/гексан), одержували 5,3г (88,8%) необхідної сполуки. одержували з партії зразка (1г), на силікагелі 1 (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли Н-ЯМР (300МГц, CDCl3): d = 1,45 (3Н), 1,58 10,03г (83,2%, з обох партій) необхідної сполуки. (3Н), 2,20 (1Н), 2,38 (2Н), 2,93 (1H), 3,30-3,40 (1Н), 1 3,50-3,60 (1Н), 3,89 (3Н), 6,85-6,98 (2Н), 6,98-7,09 Н-ЯМР (300МГц, CDCl3): d = 1,49 (6Н), 3,39 (1Н). (2Н), 3,73 (3Н), 3,89 (3Н), 6,80-6,91 (2Н), 6,95-7,07 4-(2-фтор-3-метоксифенiл)-2-гідрокси-2(1Н). (трифторметил)-пентаналь Метил-4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-4-метил-22,5г (8,06ммоль) рац-4-(2-фтор-3(трифторметил)-2-(триметилсилілокси)-пентаноат метоксифеніл)-4-метил-2-(трифторметил)пентан10,03г (37,39ммоль) метил-4-(2-фтор-31,2-діолу вносили в суміш, яка містить 52мл метоксифеніл)-4-метил-2-оксопентаноату дихлорметану, 14мл диметилсульфоксиду й 4,08г розчиняли в 63мл тетрагідрофурану, змішували з (40,29ммоль) триетиламіну. При кімнатній 5,68г (39,98ммоль) (трифторметил)температурі додавали 2,57г (16,11ммоль) триметилсилану й потім з 82,3мг фториду комплексу SО3/піридин, і партію перемішували всю тетрабутиламонію. Після перемішування протягом ніч при цій температурі. Реакційну суміш ночі при кімнатній температурі, партію додавали змішували з насиченим розчином хлориду амонію до суміші води з льодом, екстрагували метил й інтенсивно перемішували. Після додаткової тирет-бутиловим ефіром, і об'єднані органічні звичайної обробки одержували 2,11г (85%) екстракти обробляли, як звичайно. Після необхідного альдегіду. видалення розчинника центрифугуванням, 1 залишок хроматографували на силікагелі (рухомий Н-ЯМР (300МГц, CDCl3): d = 1,45 (3Н), 1,50 розчинник: етилацетат/гексан). Додатково до 6,94г (3Н), 2,30 (1Н), 3,12 (1Н), 3,62 (1Н), 3,89 (3Н), 6,75 (45,2%) необхідного продукту, виділяли 2,75г (1Н), 6,90 (1H), 7,00 (1H), 9,15 (1H). вихідної речовини (забрудненої), яку знову 4-{[5-фтор-2-гідрокси-6-метокси-4, 4-диметилпіддавали такій же методиці. У результаті, 2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1виділяли ще 1,91г метил-4-(2-фтор-3іл]аміно}-2,3-дигідроізоіндол-1-он метоксифеніл)-4-метил-2-(трифторметил)-2150мг (0,487ммоль) 4-(3-фтор-2(триметилсилілокси)-пентаноату. метоксифеніл)-2-гідрокси-2-трифторметилМС (СІ): 428 (100%), 395 (67%). пентаналю змішували в 0,9мл льодяної оцтової 4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-4-метил-2кислоти з 72,7мг (0,487ммоль) 4-аміно-2,3(трифторметил)-2-(триметилсилілокси)пентан-і-ол дигідроізоіндол-1-ону, і суміш перемішували й протягом двох днів при кімнатній температурі. 4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-4-метил-2Партію центрифугували до досягнення безводного (трифторметил)-1-(триметилсилілокси)пентан-2-ол стану, і залишок хроматографували (Flashmaster).