Похідні індолу, спосіб їх одержання, лікарський засіб на їх основі, спосіб лікування пухлинного захворювання

1. Похідні індолу загальної формули (І) Z1 Z2 R , (3) R3 у якій Z1 та Z2 мають значення, вказані вище, і Y1 N та Y2 незалежно один від одного представляють R1 відхідну гр упу, таку як галоген, (С1-С6)-алкокси, -Отозил, -О-мезил або –N1-імідазол, а потім з Z2 N аміном загальної формули (4) або (5) R4 R R2 , (І) N у якій R позначає H R1 - водень; , (4) - лінійний або розгалужений (С1-С6)алкілкарбоніл; H2N - лінійний або розгалужений (С1R1 С6)алкілоксикарбоніл; , (5) R1 позначає у якій R та R 1 мають значення, вказані ви ще, з - 5-,6-,7-хіноліл; одержанням бажаної сполуки загальної формули - піридо[2,3-b]піразиніл; індазоліл; ізотіазоліл; (І) (з аміном 4), або сполуки загальної формули - індоліл; (6) (з аміном 5) - ізоксазоліл; Z1 H необов'язково заміщені (С1-С6)алкільною групою R3 або (С1-С6)алкоксигрупою; N R2 позначає бензил, заміщений галогеном; R3, R4 R1 позначають водень; Z1, Z 2 позначають О, S. Z2 N R4 2. Похідна індолу за п. 1, яка від різняє ться тим, що R, R 2, R 3, R4 , Z 1 та Z2 приймають з н а чен ня , R2 , (6) вк азані ви ще , і R 1 пр е дста вля є хін о лі л, як ий у якій R 1, R 2, R 3, R 4, Z 1 та Z 2 мають зна чення, є мо но - чи п оліз амі ще ним лінійним або вказані ви ще , використо вуючи при необхідно сті розгалуженим (С1-С6)алкілом або (С1-С6)алкокси. розріджувачі та допоміжні речо вини, де сполук у 3. Похідна індолу за будь-яким з пп. 1 або 2, яка загальної форм ули (6) можуть потім піддавати відрізняє ться тим, що R, R2, R3, R4, Z1 та Z2 реакції зі сполукою загальної формули (7) приймають значення, вказані вище, a R1 R-Y3, (7) представляє 2-метил-6-хіноліл. у якій R має значення, вказане вище, і Y3 4. Похідна індолу за будь-яким з пп. 1 -3 , яка представляє придатну електрофільну відхідну відрізняється тим, що R, R2 , R3, R4, Z1 та Z 2 груп у, таку як галоген, (С1-С6)-алкокси, -О-тозил, приймають значення , вказані ви ще , і R1 О-мезил або -N1-імідазол, з одержанням бажаної предста вляє (2 -мети л)-6-хін оліл, R2 сполуки (І), де R не являє собою водень, представляє 4-хлорбензил, R3 та R4 кожен використовуючи при необхідності розріджувачі та позначає водень, a Z1 та Z2 кожен позначає кисень. допоміжні речовини. 5. Похідна індолу загальної формули (І) за будь8 . С посіб лік ування п ухли нно го за хвор ювання яким з пп. 1 -4 , яка відрізняється тим, що вона сса вця , як ий від різняє тьс я тим, що сса вце ві призначена для застосування як лікарський засіб. вво дя ть прин аймні о дн у п о хідн у ін до лу за 6. Похідна індолу загальної формули (І) за будьяким з пп. 1 - 4 , яка відрізняє ться тим, що вона 5 80670 6 будь-яким з пп . 1 -4 у дозі , ефективній для одн у по хідн у ін долу за будь-яким з пп. 1-4, за лікування пухлинного захворювання. необхідності у сумі ші зі стандартними 9. Лікарський за сіб, який від різняє ться тим, фармацевти чно прийнятними допоміжними що місти ть як акти вн ий компонен т принаймні речовинами, добавками і носіями. Винахід стосується нових похідних індолу загальної формули 1, їх одержання та застосування як медикаментів, зокрема, для лікування від пухлин. Похідні індол-3-ілу з певними 2-, 3-, 4- та 8хіноліновими залишками описано у [німецькій заявці DE 19814838.0]. Однак похідні індол-3-ілу з 5-, 6- або 7-хіноліновими замісниками у цій заявці не описуються і не згадуються. Згідно з одним з аспектів винаходу, пропонуються похідні індолу загальної формули 1 де R означає водень; лінійний або розгалужений (С1-С6)-алкіл; одно- чи кількаразово заміщений арилом (С1-С6)-алкіл, причому арильний залишок може бути незаміщеним або від одного до п'яти разів однаково або по-різному заміщеним галогеном, (С1-С6)-алкілом, (С3-С7)-циклоалкілом, карбоксилом, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, в оптимальному варіанті - трет-бутоксикарбонілом, заміщений одним чи кількома атомами фтору лінійний або розгалужений (С1-С6)-алкіл, в оптимальному варіанті - трифторометил, гідрокси, лінійний або розгалужений (С1-С6)-алкокси, в оптимальному варіанті - метокси або етокси; бензилокси або арил-(С1-С6)-алкіл, причому арильний залишок може бути незаміщеним або одно- або п'ятиразово однаково або по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогеном або заміщеним одним чи кількома атомами фтору лінійним або розгалуженим (С1-С6)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторометилом; лінійний або розгалужений (С1-С6)-алкоксі-(С1-С6)алкіл, заміщений або незаміщений арил-(С1-С6)алкоксикарбоніл, в оптимальному варіанті бензилоксикарбоніл, лінійний або розгалужений (С1-С6)-алкілоксикарбоніл, лінійний або розгалужений (С1-С6)-алкілкарбоніл, в оптимальному варіанті - ацетил, (С2-С6)-алкеніл, в оптимальному варіанті - аліл, (С2-С6)-алкініл, в оптимальному варіанті - етиніл або пропаргіл, або лінійний або розгалужений ціано-(С1-С6)-алкіл, в оптимальному варіанті - ціанометил; R1 означає насичений, ненасичений або ароматичний (С2-С14)-гетероцикл, що містить один або кілька гетероатомів, вибраних з-поміж Ν, Ο та S, який прямо або через (С1-С6)-алкільний місток може бути зв'язаний з атомом азоту аміду, причому (С1-С4)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогеном або оксо (=O), і 2-, 4-, 5- або 6піримідинільний залишок може бути незаміщеним або від одного до трьох разів однаково або порізному заміщеним воднем, (С1-С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно або одночи кількаразово заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (С6С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом, за умови, що R1 не є незаміщеним 2- або 4піримідинілом або одночи кількаразово заміщеним метильною групою 2- піримідинільним залишком; і за винятком заміщеного (С1-С6)алкілом, галогеном, нітро, аміно та (С1-С6)алкіламіно або незаміщеного 2-, 3-, 4- та 8-хінолілу та 2-, 3- та 4-хінолілметилу, при якому атоми вуглецю кільця піридилметильної частини є незаміщеними або заміщеними (С1-С6)-алкілом, (С1-С6)-алкокси, нітро, аміно та (С1-С6)алкоксикарбоніламіно; R2 означає водень, (С1-С6)-алкіл, одно- чи кількаразово заміщений галогеном (С1-С6)-алкіл, одно- чи кількаразово заміщений фенілом (С1-С6)алкіл, причому фенільний залишок може бути незаміщеним або від одного до п'яти разів однаково або по-різному заміщеним галогеном, в оптимальному варіанті - хлором, бромом або йодом, (С1-С6)-алкілом, (С3-С7)-циклоалкілом, карбоксилом, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, одно- чи кількаразово заміщеним галогеном (С1-С6)алкілом, в оптимальному варіанті трифторметилом, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, в оптимальному варіанті - метокси або етокси, феніл-(С1-С6)-алкокси, в оптимальному варіанті бензилокси, нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, (С1-С6)-ациламіно, феніл-(С1С6)-алкіламіно, арилкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, (С1-С6)алкілсульфонамідо, арилсульфонамідо, малеїнімідо, сукцинімідо, фталімідо, бензилоксикарбоніламіно (Z-аміно), третбутоксикарбоніламіно (ВОС-аміно), 9флуоренілметокси-карбоніламіно (Fmoc-аміно), трифенілметиламіно (Тr-аміно), 2-(4'-піридил)етоксикарбоніламіно (Руос-аміно), дифенілметилсиліл-аміно (DPMS - аміно), -NHCH2-COOH; -NH-CH(CH3)-COOH; (СН3)2СН-СН2СН2-CH(NH-)-COOH; H3C-CH2-CH(CH3)-CH(NH-)COOH; HOH 2C-CH(NH-)-COOH; феніл-СН2-СН(NН)-СООН; (4-імідазоліл)-СН2-СН(СН3)-СН(NН-)СООН; NH=C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(NH-)-COOH; 7 80670 8 H2N-(CH2)4-CH(NH-)-COOH; H2N-CO-CH2-CH(NH-)сірчана кислота, фосфорна кислота, фумарова COOH; HOOC-(CH 2)2-CH(NH-)-COOH; кислота, бурштинова кислота, молочна кислота, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- та 8-хіноліл-(С1-С4)яблучна кислота, ембонова кислота, малонова алкільний залишок, причому 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- та кислота, лимонна кислота, оцтова кислота, винна 8-хінолільний залишок може бути незаміщеним кислота, трифторооцтова кислота, або від одного до шести разів однаково або пометансульфонова кислота, сульфооцтова кислота різному заміщеним галогеном, (С1-С4)-алкілом або або малеїнова кислота. (С1-С4)-алкокси; Крім того, сполуки загальної формули (1) 2-, 3- та 4-піридил-(С1-С4)-алкільний залишок, згідно з винаходом, якщо вони містять достатньо причому 2-, 3- та 4-піридинільний залишок може кислу групу, таку як карбоксигрупа, у разі бути незаміщеним або від одного до чотирьох необхідності можуть бути перетворені на їхні солі з разів однаково або по-різному заміщеним неорганічними або органічними основами, галогеном, (С1-С4)-алкілом або (С1-С4)-алкокси; зокрема, для фармацевтичного застосування - на арилкарбонільний залишок, причому арильний їхні фізіологічно прийнятні солі. Придатними для залишок може бути незаміщеним або від одного цього основами є, наприклад, гідроксид натрію, до п'яти разів однаково або по-різному заміщеним гідроксид калію, гідроксид кальцію, лізин, галогеном, (С1-С4)-алкілом, (С3-С7)-циклоалкілом, циклогексиламін, етаноламін, діетаноламін та карбокси, ціано, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, однотриетаноламін. чи кількаразово заміщеним атомами фтору (С1Згідно з оптимальною формою втілення, С6)-алкілом, в оптимальному варіанті пропонуються похідні індолу представленої вище трифторметилом, гідроксилом, (С1-С4)-алкокси, в загальної формули 1, які відрізняються тим, що R, оптимальному варіанті - метокси або етокси, арилR2, R3, R4, Z1 та Z 2 мають вищевказані значення, і (С1-С4)-алкокси, в оптимальному варіанті R1 є 2-, 4-, 5- або 6-піримідинільним залишком бензилокси; або 2-, 4-, 5- або 6-піримідиніл-(С1-С4)-алкільним R3 та R4 можуть бути приєднаними до атомів залишком, причому (С1-С4)-алкільний залишок вуглецю індолу С-2, С-4, С-5, С-6 або С-7 і може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово незалежно один від одного означати водень, однаково або по-різному заміщеним (С1-С6)гідрокси, (С1-С6)-алкіл, (С3-С7)-циклоалкіл, (С1-С6)алкілом, галогеном або оксо (=О), і 2-, 4-, 5- або 6алкілкарбоніл( (С1-С6)-алкокси, галоген, арил-(С1піримідинільний залишок може бути незаміщеним С4)-алкокси, в оптимальному варіанті або від одного до трьох разів однаково або побензилокси, нітро, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно, різному заміщеним воднем, (С1-С6)-алкілом, ді-(С1-С4)-алкіламіно, (С1-С6)галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, алкоксикарбоніламіно, (С1-С6)ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, алклксикарбоніламіно-(С1-С6)-алкіл, ціано, лінійний бензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, або розгалужений ціано-(С1-С6)-алкіл, карбоксил, (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно або одночи (С1-С4)-алкоксикарбоніл, заміщений одним чи кількаразово заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в кількома атомами фтору (С1-С6)-алкіл, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (С6оптимальному варіанті - трифторометильну групу, С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом, за карбокси-(С1-С6)-алкіл або (С1-С6)умови, що R1 не є незаміщеним 2- або 4алклксикарбоніл-(С1-С6)-алкіл; піримідинілом або одночи кількаразово Z1 означає кисень або сірку або подвійно заміщеним метильною групою 2-піримідинільним зв'язаний водень та гідрокси; залишком; Z2 означає кисень або сірку, 3-, 4-, 5- або 6-піридазинільним залишком або їхні та утомери, стереоізомери, включаючи 3-, 4-, 5- або 6-піридазиніл-(С1-С4)-алкільним діастереомери та енантіомери, а також їхні залишком, причому (С1-С4)-алкільний залишок фармацевтично прийнятні солі. може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово Так, наприклад, сполуки загальної формули однаково або по-різному заміщеним (С1-С6)(1) згідно з винаходом, які мають один або кілька алкілом, галогеном або оксо (=O), і 3-, 4-, 5- або 6центрів хіральності і трапляються у формі піридазинільний залишок може бути незаміщеним рацематів, традиційними способами розділяються або від одного до трьох разів однаково або пона їхні оптичні ізомери, тобто енантіомери або різному заміщеним воднем, (С1-С6)-алкілом, діастереомери. Розділення може відбуватися галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, через колонкове розділення на хіральних фазах ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, або шляхом перекристалізації з оптично активного бензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, розчинника, або з застосуванням оптично активної (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно або одночи кислоти чи основи, або шляхом дериватизації за кількаразово заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в допомогою оптично активного реагента, оптимальному варіанті - трифторметилом, (С6наприклад, оптично активного спирту, з наступним С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; відщепленням залишку. 2-, 3-, 5- або 6-піразинільним залишком або 2-, Крім того, похідні індолу загальної формули (1) 3-, 5- або 6-піразиніл-(С1-С4)-алкільним залишком, згідно з винаходом можуть бути перетворені на причому (С1-С4)-алкільний залишок може бути їхні солі з неорганічними або органічними незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково кислотами, зокрема, на їхні фізіологічно прийнятні або по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, солі для фармацевтичного застосування. галогеном або оксо (=О), і 2-, 3-, 5- або 6Придатними для цього кислотами є, наприклад, піразинільний залишок може бути незаміщеним соляна кислота, бромистоводнева кислота, або від одного до трьох разів однаково або по 9 80670 10 різному заміщеним воднем, (С1-С6)-алкілом, до п'яти разів однаково або по-різному заміщеним галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, воднем, (С1-С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, бензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно або одночи (С1-С6)-алкоксикарбонілом, (С1-С6)кількаразово заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово оптимальному варіанті - трифторметилом, (С6заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; оптимальному варіанті - трифторметилом, (С63-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-цинолінільним залишком С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; або 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-цинолініл-(С1-С4)2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хінолільним залишком алкільним залишком, причому (С1-С4)-алкільний або 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноліл-(С1-С4)залишок може бути незаміщеним або одно- чи алкільним залишком, причому (С1-С4)-алкільний кількаразово однаково або по-різному заміщеним залишок може бути незаміщеним або одно- чи (С1-С6)-алкілом, галогеном або оксо (=О), і 3-, 4-, 5кількаразово однаково або по-різному заміщеним , 6-, 7- або 8-цинолінільний залишок може бути (С1-С6)-алкілом, галогеном або оксо (=О), і 2-, 3-, 4незаміщеним або від одного до п'яти разів , 5-, 6-, 7- або 8-хінолільний залишок може бути однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1незаміщеним або від одного до шести разів С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)С6)-алкілом, в оптимальному варіанті - метилом, у алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)найкращому варіанті - 2-метилом, галогеном, алкоксикарбонілом, (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, N,N-ді-(С1або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С1С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, (С6-С14)С6)-алкілом, в оптимальному варіанті арил-(С1-С6)-алкілокси, в оптимальному варіанті трифторметилом, (С6-С10)-арилом або (С6-С10)бензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, арил-(С1-С6)-алкілом; (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно або одночи 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолінільним залишком кількаразово заміщеним галогеном (С1-С6)або 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолініл-(С1-С4)алкілом, в оптимальному варіанті алкільним залишком, причому (С1-С4)-алкільний трифторметилом, (С6-С14)-арилом або (С6-С14)залишок може бути незаміщеним або одно- чи арил-(С1-С6)-алкілом, за винятком заміщеного (С1кількаразово однаково або по-різному заміщеним С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно та (С1-С6)воднем, (С1-С6)-алкілом, галогеном або оксо (=О), і алкіламіно або незаміщеного 2-, 3-, 4- та 8-хінолілу 2-, 4-, 5-, 6-, 7-або 8-хіназолінільний залишок може та 2-, 3- та 4-хінолілметилу, при якому атоми бути незаміщеним або від одного до п'яти разів вуглецю у кільці піридилметильної частини є однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1незаміщеними або заміщеними (С1-С6)-алкілом, С6)-алкілом, нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, (С1-С6)-алкокси, нітро, аміно та (С1-С6)ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, алкоксикарбоніламіно; бензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохіноліл- або 1-, 3-, (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно або одночи 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохіноліл-(С1-С4)-алкільним кількаразово заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в залишком, причому (С1-С4)-алкільний залишок оптимальному варіанті - трифторметилом, (С6може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; однаково або по-різному заміщеним (С1-С6)2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноксалінільним алкілом, галогеном або оксо (=О), і 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, залишком 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноксалініл-(С17- або 8-ізохінолільний залишок може бути С4)-алкільним залишком, причому (С1-С4)незаміщеним або від одного до шести разів алкільний залишок може бути незаміщеним або однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1одно- чи кількаразово однаково або по-різному С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогеном або оксо алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)(=О), і 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноксалінільний алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)залишок може бути незаміщеним або від одного алкоксикарбонілом, (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно до п'яти разів однаково або по-різному заміщеним або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С1воднем, (С1-С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, С6)-алкілом, в оптимальному варіанті моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, трифторметилом, (С6-С10)-арилом або (С6-С10)гідрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, арил-(С1-С6)-алкілом; (С1-С6)-алкоксикарбонілом, (С1-С6)2-, 6-, 8- або 9-[9Н]-пуринільним залишком або алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово 2-, 6-, 8- або 9-[9Н]-пуриніл-(С1-С4)-алкільним заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в залишком, причому (С1-С4)-алкільний залишок оптимальному варіанті - трифторметилом, (С6може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; однаково або по-різному заміщеним (С1-С6)1-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-фталазинільним алкілом, галогеном або оксо (=О), і 2-, 6-, 8- або 9залишком або 1-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-фталазиніл[9Н]-пуринільний залишок може бути незаміщеним (С1-С4)-алкільним залишком, причому (С1-С4)або від одного до трьох разів однаково або поалкільний залишок може бути незаміщеним або різному заміщеним воднем, (С1-С6)-алкілом, одно- чи кількаразово однаково або по-різному галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогеном або оксо ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, (=О), і або 1-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-фталазинільний бензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, залишок може бути незаміщеним або від одного (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно або одночи 11 80670 12 кількаразово заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілоМ| за оптимальному варіанті - трифторметилом, (С6умови, що Z1 , Z2, R2 , R3 та R4 без обмежень мають С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; вищевказані або нижчеописані значення, і R 2-, 6-, 7- або 8-[7H]-пуринільним залишком або означає (С2-С6)-алкеніл, в оптимальному варіанті 2-, 6-, 7- або 8-[7Н]-пуриніл-(С1-С4)-алкільним аліл, (С2-С6)-алкініл, в оптимальному варіанті залишком, причому (С1-С4)-алкільний залишок етиніл або пропаргіл, (С1-С6)-алкокси-(С1-С6)-алкіл, може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово або лінійний або розгалужений ціано-(С1-С6)-алкіл, однаково або по-різному заміщеним (С1-С6)в оптимальному варіанті - ціанометил, або за алкілом, галогеном або оксо (=0), і 2-, 6-, 7- або 8умови, що Z 2, R, R2 , R3 та R4 без обмежень мають [7H]-пуринільний залишок може бути незаміщеним вищевказані або нижчеописані значення, і Z1 або від одного до трьох разів однаково або поозначає подвійно зв'язаний водень та гідрокси; різному заміщеним воднем, (С1-С6)-алкілом, 2-, 3-, 4-, 5- або 6-піридил-(С1-С6)-алкільним галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, залишком, причому (С1-С6)-алкільний залишок ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово бензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, однаково або по-різному заміщеним (С1-С6)(С1-С6)-алкоксикарбоніламіно або одночи алкілом, галогеном або оксо (=О), і 2-, 3-, 4-, 5- або кількаразово заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в 6-піридинільний залишок може бути незаміщеним оптимальному варіанті - трифторметилом, (С6або від одного до чотирьох разів однаково або поС10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; різному заміщеним воднем, (С1-С6)-алкілом, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-акридиніл- або галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-акридиніл-(С1-С4)ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, алкільним залишком, причому (С1-С6)-алкільний бензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, залишок може бути незаміщеним або одно- чи (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно або одночи кількаразово однаково або по-різному заміщеним кількаразово заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в (С1-С6)-алкілом, галогеном або оксо (=О), і 1 -, 2-, оптимальному варіанті - трифторметилом, (С63-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-або 9-акридинільний залишок С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; може бути незаміщеним або від одного до восьми 2-, 3-, 4- або 5-тієнільним залишком або 2-, 3-, разів однаково або по-різному заміщеним воднем, 4або 5-тієніл-(С1-С6)-алкільним залишком, (С1-С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1причому (С1-С6)-алкільний залишок може бути С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)або по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, алкоксикарбонілом, (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно галогеном або оксо (=O), і 2-, 3-, 4- або 5або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С1тієнільний залишок може бути незаміщеним або С6)-алкілом, в оптимальному варіанті від одного до трьох разів однаково або по-різному трифторметилом, (С6-С10)-арилом або (С6-С10)заміщеним воднем, (С1-С6)-алкілом, галогеном, арил-(С1-С6)-алкілом; нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, фенантридинільним або 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9 карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, (С1-С6)або 10-фенантридиніл-(С1-С6)-алкільним алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово залишком, причому (С1-С6)-алкільний залишок заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово оптимальному варіанті - трифторметилом, (С6однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; С6)-алкілом, галогеном або оксо (=О), і 1-, 2-, 3-, 4-, 2-, 4- або 5-тіазолільним залишком або 2-, 45-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-фенантридинільний залишок або 5-тіазоліл-(С1-С6)-алкільним залишком, може бути незаміщеним або від одного до восьми причому (С1-С6)-алкільний залишок може бути разів однаково або по-різному заміщеним (С1-С6)незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)або по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)галогеном або оксо (=О), і 2-, 4- або 5-тіазолільний алкокси, (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкокси, в залишок може бути незаміщеним або одно- або оптимальному варіанті - бензилокси, карбокси, дворазово однаково або по-різному заміщеним (С1-С6)-алкоксикарбонілом, (С1-С6)воднем, (С1-С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в гідрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, оптимальному варіанті - трифторметилом, (С6(С1-С6)-алкоксикарбонілом, (С1-С6)С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово 2-, 3-, 4-, 5- або 6-піридильним залишком, заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в причому 2-, 3-, 4-, 5- або 6-піридинільний залишок оптимальному варіанті - трифторметилом, (С6може бути незаміщеним або від одного до С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; чотирьох разів однаково або по-різному 3-, 4- або 5-ізотіазолільним залишком або 3-, заміщеним воднем, (С1-С6)-алкілом, галогеном, 4- або 5-ізотіазоліл-(С1-С4)-алкільним залишком, нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)причому (С1-С6)-алкільний залишок може бути алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, (С1-С6)або по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово галогеном або оксо (=О), і 3-, 4- або 5заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в ізотіазолільний залишок може бути незаміщеним оптимальному варіанті - трифторметилом, (С6або одно- або дворазово однаково або по-різному 13 80670 14 заміщеним воднем, (С1-С6)-алкілом, галогеном, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)дi-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, (С1-С6)(С1-С6)-алкоксикарбоніламіно або одночи алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово кількаразово заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (С6оптимальному варіанті - трифторметилом, (С6С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; 1-, 3- або 5-[1.2.4]-триазолільним залишком 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазолільним залишком або 1-, 3- або 5-[1.2.4]-триазоліл-(С1-С6)-алкільним або 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазоліл (С1-С6)залишком, причому (С1-С6)-алкільний залишок алкільним залишком, причому (С1-С6)-алкільний може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово залишок може бути незаміщеним або одно- чи однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1кількаразово однаково або по-різному заміщеним С6)-алкілом, галогеном або оксо (=О), і 1-, 3- або 5(С1-С6)-алкілом, галогеном або оксо (=О), і 2-, 4-, 5[1.2.4]-триазолільний залишок може бути , 6- або 7-бензотіазолільний залишок може бути незаміщеним або одно- або дворазово однаково незаміщеним або від одного до чотирьох разів або по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)бензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)(С1-С6)-алкоксикарбоніламіно або одночи алкоксикарбонілом, (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно кількаразово заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С1оптимальному варіанті - трифторметилом, (С6С6)-алкілом, в оптимальному варіанті С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; трифторметилом, (С6-С10)-арилом або (С6-С10)1-, 4- або 5-[1.2.3]-триазолільним залишком арил-(С1-С6)-алкілом; або 1-, 4- або 5-[1.2.3]-триазоліл-(С1-С6)-алкільним 1-, 2-, 4- або 5-імідазолільним залишком або 1залишком, причому (С1-С4)-алкільний залишок , 2-, 4- або 5-імідазоліл-(С1-С6)-алкільним може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово залишком, причому (С1-С6)-алкільний залишок однаково або по-різному заміщеним (С1-С6)може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово алкілом, галогеном або оксо (=O), і 1-, 4-, або 5однаково або по-різному заміщеним (С1-С6)[1.2.3]-триазолільний залишок може бути алкілом, галогеном або оксо (=O), і 1-, 2-, 4- або 5незаміщеним або одно- або дворазово однаково імідазолільний залишок може бути незаміщеним або по-різному заміщеним воднем, (С1-С6)або від одного до трьох разів однаково або поалкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-( С1-С6)різному заміщеним воднем, (С1-С6)-алкілом, алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)дi-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, алкоксикарбонілом, (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно бензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С1(С1-С6)-алкоксикарбоніламіно або одно-чи С6)-алкілом, в оптимальному варіанті кількаразово заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в трифторметилом, (С6-С10)-арилом або (С6-С10)оптимальному варіанті - трифторметилом, (С6арил-(С1-С6)-алкілом; С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; 1- або 5-[1Н]-тетразолільним залишком або 11-, 3-, 4- або 5-піразолільним залишком або 1-, або 5-[1Н]-тетразоліл-(С1-С6)-алкільним залишком, 3-, 4- або 5-піразоліл-(С1-С6)-алкільним залишком, причому (С1-С6)-алкільний залишок може бути причому (С1-С6)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, або по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогеном або оксо (=О), і 1- або 5-[1Н]галогеном або оксо (=O), і 1-, 3-, 4- або 5тетразолільний залишок може бути незаміщеним піразолільний залишок може бути незаміщеним або заміщеним воднем, (С1-С6)-алкілом, або від одного до трьох разів однаково або погалогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, різному заміщеним воднем, (С1-С6)-алкілом, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, бензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно або одночи бензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, кількаразово заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно або одночи оптимальному варіанті - трифторметилом, (С6кількаразово заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; оптимальному варіанті - трифторметилом, (С62- або 5-[2Н]-тетразолільним залишком або 2С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; або 5-[2Н]-тетразоліл-(С1-С6)-алкільним залишком, 1-, 2,- 3,- 4- або 5-піролільним залишком або 1причому (С1-С6)-алкільний залишок може бути , 2,- 3,- 4- або 5-піроліл-(С1-С6)-алкільним незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково залишком, причому (С1-С6)-алкільний залишок або по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово галогеном або оксо (=О), і 2- або 5-[2Н]однаково або по-різному заміщеним (С1-С6)тетразолільний залишок може бути незаміщеним алкілом, галогеном або оксо (=О), і 1-, 2,- 3,- 4- або або заміщеним воднем, (С1-С6)-алкілом, 5-піролільний залишок може бути незаміщеним галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, або від одного до чотирьох разів однаково або поді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, різному заміщеним воднем, (С1-С6)-алкілом, бензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, 15 80670 16 (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно або одночи або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С1кількаразово заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в С6)-алкілом, в оптимальному варіанті оптимальному варіанті - трифторметилом, (С6трифторметилом, (С6-С10)-арилом або (С6-С10)С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; арил-(С1-С6)-алкілом, а також їхні ізомери, 2-, 4- або 6-[1.3.5]-триазинільним залишком зокрема, таутомери, діастереомери та або 2-, 4- або 6-[1.3.5]-триазиніл-(С1-С6)-алкільним енантіомери, та їхні фармацевтично прийнятні залишком, причому (С1-С6)-алкільний залишок солі, зокрема, кислотно-адитивні солі. може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово Згідно з іншою формою втілення, однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1пропонуються похідні індолу загальної формули С6)-алкілом, галогеном або оксо (=О), і 2-, 4- або 6(1), які відрізняються тим, що R, R2, R3, R4, Z1 та Z2 [1.3.5]-триазинільний залишок може бути мають вищевказані значення, і R1 означає хіноліл, незаміщеним або одно- або дворазово однаково який є одно- або багаторазово заміщеним лінійним або по-різному заміщеним воднем, (С1-С6)або розгалуженим (С1-С6)-алкілом або (С1-С6)алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)алкокси. алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)Згідно з іншою формою втілення, алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)пропонуються похідні індолу загальної формули алкоксикарбонілом, (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно (1), які відрізняються тим, що R, R2, R3, R4, Z1 та Z2 або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С1мають вищевказані значення, і R1 означає 2С6)-алкілом, в оптимальному варіанті метил-6-хіноліл. трифторметилом, (С6-С10)-арилом або (С6-С10)Згідно з іншою формою втілення, арил-(С1-С6)-алкілом; пропонуються похідні індолу загальної формули 2-, 4- або 5-оксазолільним залишком або 2-, 4(1), які відрізняються тим, що R, R2, R3, R4, Z1 та Z2 або 5-оксазоліл-(С1-С6)-алкільним залишком, мають вищевказані значення, і R1 означає (2причому (С1-С6)-алкільний залишок може бути метил)-6-хіноліл, R2 - 4-хлорбензил, R3 та R4 незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково відповідно водень, і Z1 та Z 2 - кисень. або по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, Згідно з іще одним аспектом винаходу, галогеном або оксо (=О), і 2-, 4- або 5пропонується спосіб одержання похідних індолу за оксазолільний залишок може бути незаміщеним одним з пп. з 1 по 5, який відрізняється тим, що або одно- або дворазово однаково або по-різному попередню індольну сполуку загальної формули заміщеним воднем, (С1-С6)-алкілом, галогеном, (2), нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, (С1-С6)алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (С6С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; 3-, 4- або 5-ізоксазолільним залишком або 3-, 4- або 5-ізоксазоліл-(С1-С6)-алкільним залишком, причому (С1-С6)-алкільний залишок може бути де R2, R3 та R4 мають вищевказані значення, незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково перетворюють за допомогою сполуки загальної або по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, формули (3) галогеном або оксо (=O), і 3-, 4- або 5ізоксазолільний залишок може бути незаміщеним або одно- або дворазово однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1-С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, (С1-С6)алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (С6С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; де Z1 та Z2 мають вищевказані значення, і Υ1 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індолільним залишком та Y2 незалежно одне від одного означають або 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл-(С1-С6)відповідну відщеплювану гр упу, таку як галоген, алкільним залишком, причому (С1-С6)-алкільний (С1-С6)-алкокси, -О-тозил, -О-мезил або N1залишок може бути незаміщеним або одно- чи імідазол, і відразу після цього - за допомогою кількаразово однаково або по-різному заміщеним аміну загальної формули (4) або (5), (С1-С6)-алкілом, галогеном або оксо (=О), і 1-, 2-, 3, 4-, 5-, 6- або 7-індолільний залишок може бути незаміщеним або від одного до шести разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонілом, (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно 17 80670 де R та R1 мають вищевказані значення, з утворенням потрібної похідної індолу загальної формули (1) (з аміном 4) або сполуки загальної формули (6) (з аміном 5) де R, R2, R 3, R4 , Z 1 та Z 2 мають вищевказані значення, за необхідності - з застосуванням розріджувачів та допоміжних засобів, причому відразу після цього сполуку загальної формули (6) перетворюють за допомогою сполуки загальної формули (7) R-Y3 (7) 18 Сполуки загальної формули 1, у яких R = метилова група, бензиловий залишок, пропаргілова група або ціанометиловий залишок, і R1, R2, R3 та R4 загальної формули 1 мають вказані значення, також можуть бути одержані шляхом синтезу за Схемою 3: де R має вищевказане значення, і Y3 означає відповідну електрофільну відщеплювану гр упу, таку, як галоген, (С1-С6)-алкокси, -О-тозил, -Омезил або N1-імідазол, з одержанням потрібної сполуки (1), причому R не є воднем, у разі необхідності - з застосуванням розріджувачів та допоміжних засобів. Шляхи синтезу: Сполуки загальної формули 1 одержують за представленою нижче Схемою 1: Крім того, сполуки загальної формули (1) також можуть бути одержані шляхом синтезу за Схемою 2: Вихідні сполуки (2), (3) та (4) або випускаються серійно, або можуть бути одержані традиційними способами. Продукти виділення (2), (3) та (4) являють собою цінні проміжні сполуки для одержання похідних індолу формули (1) згідно з винаходом. Для одержання вихідних та кінцевих сполук можна звернутися, наприклад, до робіт з органічного синтезу, зміст яких є складовою частиною опису даної заявки: [1, 2, 3]. Застосовувані у разі необхідності розчинники та допоміжні засоби і такі необхідні параметри, як температура та тривалість реакції, є відомими з літератури або стануть зрозумілими спеціалістові на основі спеціальних знань. Похідні індолу загальної формули (1) згідно з винаходом є придатними як лікарські засоби, зокрема, як протипухлинні засоби, для лікування ссавців, зокрема, людини, а також свійських тварин, таких як кінь, корова, собака, кішка, кріль, вівця, домашня птиця та ін. Згідно з іще одним аспектом винаходу, пропонується спосіб боротьби з пухлинами ссавців, зокрема, людини, який відрізняється тим, що принаймні одну похідну індолу загальної формули (1) вводять ссавцеві в ефективній для лікування від пухлин кількості. Призначену для введення з метою лікування терапевтично 19 80670 20 ефективну дозу відповідної похідної індолу згідно з звужують у вакуумі і залишок перекристалізують із винаходом визначають, крім іншого, за типом та метилетилкетону/метиленхлориду. стадією пухлинного захворювання, віком та статтю Вихід: 14,8г (77,3% теор.) пацієнта, шляхом введення та тривалістю Точка плавлення: 182-185°С лікування. Введення може бути пероральним, Одержання гідрохлориду: ректальним, букальним (наприклад, під'язиковим), До 0,453г (1ммоль) аміду N-(2-метил-6парентеральним (наприклад, підшкірним, хіноліл)-[1-(4-хлорбензил)-індол-3-іл]-гліоксилової внутрішньом'язовим, внутрішньошкірним або кислоти у 20мл гарячого етанолу додають внутрішньовенним), місцевим або крізьшкірним. еквівалентну кількість ізопропанолової соляної Згідно з іще одним аспектом винаходу, кислоти, суміш нагрівають до 70-80°С і розчин у пропонуються ліки для лікування від пухлин, які вакуумі при 40°С концентрують до сухого стану. відрізняються тим, що містять як активний Кількаразове пропарювання з толуолом дає компонент принаймні одну похідну індолу за безбарвний кристалічний гідрохлорид. одним з пп. з 1 по 5 або її фармацевтично Вихід: 0,49г (100% теор.) прийнятну сіль, у відповідному разі - разом з Т. пл.: 196°С традиційними фармацевтично прийнятними Одержання метансульфонату: допоміжними додатковими речовинами та носіями. Суміш 0,453г (1ммоль) аміду N-(2-метил-6При цьому йдеться про тверді, напівтверді, рідкі хіноліл)-[1-(4-хлорбензил)-індол-3-іл]-гліоксилової або аерозольні композиції. Придатними кислоти та 0,67мл метансульфонової кислоти у композиціями є, наприклад, капсули, порошки, 15мл дихлорметану 30 хвилин нагрівають до 50°С, грануляти, таблетки. Придатними напівтвердими утворений розчин звужують у вакуумі при 35°С, композиціями є, наприклад, мазі, креми, гелі, залишок кількаразово пропарюють з метил-третпасти, суспензії, емульсії "олія у воді" та "вода в бутиловим етером і залишок, що залишився, олії". Придатними рідкими композиціями є, висушують при 35°С у вакуумі. наприклад, стерильні водні композиції для Вихід: 0,46г (84% теор.) парентерального введення, які є ізотонічними з Т. пл.: >230°С кров'ю пацієнта. Приклад 3 (перетворення за Схемою 3): Винахід докладніше пояснюється на Одержання аміду N-пропаргіл-N-(2-метил-6представлених нижче прикладах, але не хіноліл)-[1-(4-хлорбензил)-індол-3-іл]-гліоксилової обмежується ними. кислоти Приклади втілення До суспензії 0,154г гідриду натрію (5,13ммоль, Приклад 1 (перетворення за Схемою 1. 1-й суспензія у мінеральній олії) у 10мл ДМФ при етап): кімнатній температурі в атмосфері азоту додають Одержання 1-(4-хлорбензил)-індолу суспензію 2,32г (5,13ммоль) аміду N-(2-метил-6До суміші 1,32г гідриду натрію (0,055моль, хіноліл)-[1-(4-хлорбензил)-індол-3-іл]-гліоксилової суспензія в мінеральній олії) у 50мл кислоти у 20мл ДМФ. При забарвленні у жовтий диметилсульфоксиду додають розчин 5,86г колір відбувалося сильне спінювання. По краплях (0,05моль) індолу у 25мл DMSO. Нагрівають додавали розчин 0,382г (5,13ммоль) протягом 1,3 години до 60°С, потім дають пропаргілхлориду у 10мл ДМФ, перемішували 24 охолонути і по краплях додають 17,7г (0,11моль) години при кімнатній температурі в атмосфері 4-хлор-бензилхлориду. Розчин нагрівають до азоту і на 4 дні залишали стояти при кімнатній 60°С, залишають стояти до наступного дня, а температурі. Темно-бурий розчин після цього потім при перемішуванні виливають у 200мл води. виливають на 120мл льодяної води, розчин Кілька разів екстрагують загальною кількістю 75мл порціями екстрагують 250мл метиленхлориду і СН2СІ2, органічну фазу висушують безводним об'єднані органічні фази висушують безводним сульфатом натрію, фільтрують і фільтрат сульфатом натрію. Звужують у вакуумі, залишок звужують у вакуумі. очищують на колонці з силікагелем (Kieselgel 60, Вихід: 11,5г (95% теор.) Fa. Merck AG, Darmstadt) з використанням як Приклад 2 (перетворення за Схемою 1. 2-й елюента метиленхлориду/етанолу (97:3, етап): об'єм/об'єм). Одержання аміду N-(2-метил-6-хіноліл)-[1-(4Вихід: 1,98г (78,6% теор.) Мас-спектр: хлорбензил)-індол-3-іл]-гліоксилової кислоти (Dm/е=491,9 (М+) 69429) Біологічні дослідження До розчину 5,50мл оксалілхлориду у 50мл 1. Антипроліферативна дія на різних клітинних етеру при 0°С в атмосфері азоту по краплях лініях пухлин додають розчин 10,2г (42,2моль) 1-(4-хлорбензил)Речовину D-69429 піддавали випробуванню індолу у 50мл етеру. Нагрівають протягом 2год. До проліферації на клітинних лініях стійких пухлин на дефлегмації і відразу після цього розчинник її антипроліферативну активність. Застосоване випарюють. Потім до залишку додають 100мл випробування визначає клітинну активність тетрагідрофурану, розчин охолоджують до -4°С і дегідрогенази і дозволяє визначити життєздатність по краплях змішують з розчином 15,66г та, непрямо, кількість клітин. Під застосованими (99,0ммоль) 6-аміно-2-метил-хіноліну у 350мл лініями клітин слід розуміти лінію клітин карциноми THF. 4 години нагрівають з дефлегмацією і шийки матки людини KB/HeLa (ATCC CCL17), залишають стояти до наступного дня при кімнатній лімфоцитарну лейкемію мишей L1210 (ATCC CCLтемпературі. 6-аміно-2-метил-хінолінгідрохлорид 219), лінію аденокарциноми молочної залози відсмоктують, осад промивають THF, фільтрат людини MCF7 (ATCC HTB22) та лінію 21 80670 22 аденокарциноми матки SKOV-3 (ATCC HTB77). При цьому йдеться про дуже добре охарактеризовані, стійкі лінії клітин, які одержували від АТСС і переносили в культур у. Представлені у Таблиці результати підтверджують дуже ефективну антипроліферативну дія D-69429 у клітинних лініях SKOV-3, L-1210 та HeLa/KB. Через особливість повільного росту лінії MCF7 дія D-69429 за 48годинний період досліду є незначною (18% інгібування при 3,16мкг/мл; отже, показник становить >3,16). 2. Спосіб ХТТ-випробування на клітинну активність дегідрогенази Суміжно вирощувані клітинні лінії пухлин HeLa/KB, SKOV-3 та MCF7, а також вирощувані у суспензії лінію лейкемії L1210 культивували за стандартних умов в інкубаторі з фумігацією при 37°С, 5% СО2 і 95% вологості повітря. У 1-й день експерименту суміжні клітини відокремлюють трипсином/EDTA і гранулюють шляхом центрифугування. Після цього гранули клітин повторно суспендують у культуральному середовищі RPMI у відповідній кількості клітин і переносять до 96-лункового мікротитрувального планшета. Потім планшети до наступного дня Приклад І культивують в інкубаторі з фумігацією. Таблетка з 50мг активної речовини Випробувані речовини приготовляють як основні Склад: розчини у DMSO і на 2-й день експерименту (1) Активна речовина 50,0мг розводять культуральним середовищем до (2) Молочний цукор 98,0мг відповідної концентрації. Речовини в (3) Кукур удзяний крохмаль 50,0мг культуральному середовищі після цього додають (4) Полівінілпіролідон 15,0мг до клітин і протягом 45год інкубують в інкубаторі з (5) Стеарат магнію 2,0мг фумігацією. Контрольними служать клітини, які не Загалом: 215,0мг обробляються випробуваною речовиною. Одержання: Для ХТТ-аналізу 1мг/мл ХТТ (натрій-3'-[1(1), (2) та (3) змішують і гранулюють з водним (феніламінокарбоніл)-3,4-тетразоль]-біс(4розчином (4). До висушеного грануляту домішують метокси-6-нітро)бензолсульфонової кислоти) (5). Із цієї суміші штампують таблетки. розчиняють у середовищі RPMI-1640 без Приклад II фенольного червоного. Додатково одержують Капсула з 50мг активної речовини 0,383мг/мл розчину PMS (NСклад: метилдибензопіразинметилсульфату) у (1) Активна речовина 50,0мг фосфа тно-буферному сольовому розчині (PBS). (2) Кукур удзяний крохмаль, На 4-й день експерименту на планшети з висушений 58,0мг клітинами, які протягом 45год інкубували з (3) Молочний цукор, порошкоподібний 50,0мг випробуваною речовиною, піпетками переносять (4) Стеарат магнію 2,0мг 75мкл/лунку суміші XTT-PMS. Незадовго до Загалом: 160,0мг застосування домішували розчин ХТТ з розчином Одержання: PMS у співвідношенні 50:1 (об'єм:oб'єм). Відразу (1) розтирають із (3). Потім при інтенсивному після цього планшети з клітинами інкубують в перемішуванні додають суміш із (2) та (4). Цією інкубаторі з фумігацією щe з години і у фотометрі порошкоподібною сумішшю за допомогою визначають оптичну густин у (OD 490nm). фасувальної машини заповнюють тверді За допомогою визначеної OD490nm желатинові капсули розміру 3. розраховують відсоток інгібування відносно Література контрольних зразків. Антипроліферативну дію 1) Houben-Weyl, Том Ε 7а (Частина 1) стор.290оцінюють за допомогою регресійного аналізу. 492, стор.571-740 Houben-Weyl, Том Ε 7а (Частина 2) стор.119-156, стор.205-686, стор.157-204. 2) Монографія "Heterocyclic Compounds" (Elderfield), Том 1, стор.119-207, стор.397-616 Том 3, стор.1-274 Том 6, стор.101-135, стор.234-323. 3) Монографія "Comprehensive Organic Chemistry" (S.D.Barton, W.D.OIlis) Том 4, стор.155-204, стор.205-232, стор.493-564.