Інгібітори зовнішнього медулярного калієвого каналу нирок

Реферат: Даний винахід стосується сполук структурної формули I і їх фармацевтично прийнятних солей, які інгібують зовнішній медулярний калієвий канал нирок (ROMK) (Kir 1.1). Сполуки формули І можуть застосовуватися як діуретичні і натрійуретичні лікарські засоби і, отже, можуть застосовуватися для терапії і профілактики розладів, які є результатом надмірного вмісту солі і утримання води, включаючи серцево-судинні захворювання, такі як гіпертензія і хронічна і гостра серцева недостатність. UA 106611 C2 (12) UA 106611 C2 UA 106611 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Передумови створення винаходу Зовнішній медулярний калієвий канал нирок (Renal Outer Medullary Potassium-ROMK) (Kir1.1) (див., наприклад, Ho K. et al., Cloning and expression of an inwardly rectifying ATP-regulated potassium channel, Nature, 1993, 362(6415): р. 31-8.1, 2; Shuck M.E. et al., Cloning and characterization of multiple forms of the human kidney ROM-K potassium channel, J. Biol. Chem., 1994, 269(39): р. 24261-70) є представником сімейства внутрішніх випрямлячів калієвих каналів, експресованих в двох областях нирки: товстій висхідній петлі Хенле (thick ascending loop of Henle-TALH) і кортикальному збиральному канальці (cortical collecting duct-CCD) (див. Hebert S.C. et al., Molecular diversity and regulation of renal potassium channels, Physiol Rev., 2005, 85(1): р. 319-713). ROMK бере участь в рециркуляції калію через люмінальну мембрану, яка має + + вирішальне значення для функціонування Na /K /2Cl співтранспортера, стадії, що визначає швидкість повторного поглинання солі в даній частині нефрону. ROMK в CCD забезпечує шлях калієвого секрету, який тісно пов'язаний з поглинанням натрію через амілорид-чутливий натрієвий канал (див. Reinalter S.C. et al., Pharmacotyping of hypokalemic salt-losing tubular disorders, Acta. Physiol Scand, 2004, 181(4): р. 513-21; Wang W., Renal potassium channels: recent developments, Curr Opin Nephrol Hypertens, 2004, 13(5): р. 549-55). Було передбачено, що селективні інгібітори ROMK-каналу (також звані в даному описі інгібіторами ROMK або ROMKінгібіторами) є новими діуретичними засобами для лікування гіпертензії і інших станів, при яких було б більш корисним лікування діуретичним засобом з потенційно зниженою чутливістю (тобто гіпо- або гіперкалемії, перших виявів цукрового діабету, дисліпідемії) відносно використовуваних на даний час клінічних лікарських засобів (див. Lifton R.P., Gharavi A.G. and Geller D.S., Molecular mechanisms of human hypertension, Cell, 2001, 104(4): р. 545-56). Генетика людини (див. Ji W. et al., Rare independent mutations in renal salt handling genes contribute to blood pressure variation, Nat. Genet., 2008, 40(5): р. 592-9; Tobin M.D. et al., Common variants in genes underlying monogenic hypertension and hypotension and blood pressure in the general population, Hypertension, 2008, 51(6): р. 1658-64) і генетична абляція ROMK у гризунів (див. Lorenz J.N. et al., Impaired renal NaCl absorption in mice lacking the ROMK potassium channel, а model for type II Bartter's syndrome, J. Biol. Chem., 2002, 277(40): р. 37871-80; Lu M. et al., Absence of small conductance K+channel (SK) activity in apical membranes of thick ascending limb and cortical collecting duct in ROMK (Bartter's) knockout mice, J. Biol. Chem., 2002, 277(40): р. 37881-7) підтримують ці припущення. Як відомо, перші невеликі молекули селективних інгібіторів ROMK були описані в роботі, представленій Університетом Вандербілта (див. Lewis L.M. et al., HighThroughput Screening Reveals а Small-Molecule Inhibitor of the Renal Outer Medullary Potassium Channel and Kir7.1, Mol. Pharmacol., 2009, 76(5): р. 1094-1103). Суть винаходу Предметом даного винаходу є надання сполук формули I і їх фармацевтично прийнятних солей. Сполуки формули I є інгібіторами ROMK (Kir1.1) каналу, можуть виступати як діуретичні засоби і натрійуретики і являють собою цінні фармацевтично активні сполуки для терапевтичного лікування і профілактики захворювань, включаючи, але без обмеження, серцево-судинні захворювання, такі як гіпертензія і стани, які є результатом надмірного вмісту в організмі солі і затримки води. Отже, предметом даного винаходу є надання способів лікування, які включають введення терапевтично або профілактично ефективної кількості сполуки формули I пацієнту, потребуючому лікування діуретичним і/або натрійуретичним лікарським засобом. Додатковим предметом даного винаходу є надання застосування сполук формули I в поєднанні з іншими терапевтично ефективними лікарськими засобами, включаючи інші лікарські засоби, застосовні для лікування гіпертензії і станів, які є результатом надмірного вмісту в організмі солі і затримки води. Винахід також стосується способів одержання сполук формули I і фармацевтичних композицій, які включають сполуки формули I. Ці і інші предмети будуть зрозумілі з опису, представленого далі. Докладний опис винаходу Даний винахід стосується сполук структурної формули I: і їх фармацевтично прийнятних солей, де: 1 UA 106611 C2 являє собою гетероцикл, вибраний з групи, що включає і 1 Z вибраний з групи, що включає 5 10 15 2 Z вибраний з групи, що включає X вибраний з групи, що включає -H, -OH, -OC1-3алкіл, -F, оксо (=О), NH2 і -CH3; Y вибраний з групи, що включає -H, -OH, -OC1-3алкіл, -F, оксо (=О), NH2 і -CH3; 1 1 X і Y кожний незалежно вибраний з групи, що включає -H і -CH3; 2 2 Х і Y кожний являє собою -O-; 1 за умови, що, коли X являє собою оксогрупу, тоді Х відсутній, і, коли Y являє собою 1 оксогрупу, тоді Y відсутній; 2 2 а також, за умови, що, коли X і Y одночасно відсутні, тоді щонайменше один з X і Y вибраний з групи, що включає -OH, -OC1-3алкіл, -F і оксогрупу; 1 2 8 R і R кожний незалежно вибраний з групи, що включає -H, -галоген, -C3-6циклоалкіл, -ОR , 8 8 8 8 SR , -SOR , -SO2R , -(CH2)nOR і C1-6алкіл, необов'язково заміщений 1-3-F; 3a 3b e один з R і R вибраний з групи, що включає -CN і -NO2, а інший являє собою R ; 2 UA 106611 C2 4a 5 10 15 20 4b f один з R і R вибраний з групи, що включає -CN і -NO2, а інший являє собою R ; 5 6 R і R кожний незалежно вибраний з групи, що включає -H, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -CF3, -CHF2, -CH2F і -CH2OH; 7 R вибраний з групи, що включає -H, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F і -CH2OH; a b R і R кожний незалежно вибраний з групи, що включає (a) -H, (b) галоген, (с) -C1-6алкіл, необов'язково заміщений 1-3-F, (d) -C3-6циклоалкіл, (е) -OC1-3алкіл, необов'язково заміщений 18 8 8 8 3-F, (f) -OR , (g) -CO2C1-6алкіл, необов'язково заміщений 1-3-F, (h) -(CH2)nOR , (i) -SR , (j) -SOR , 8 8 8 (k) -SO2R , (l) -NHCOR і (m) -NHSO2R ; c d R і R кожний незалежно вибраний з групи, що включає (a) -H, (b) галоген, (с) -C1-6алкіл, необов'язково заміщений 1-3-F, (d) -C3-6циклоалкіл, (е) -OC1-3алкіл, необов'язково заміщений 18 8 8 8 3-F, (f) -OR , (g) -CO2-C1-6алкіл, необов'язково заміщений 1-3-F, (h) -(CH2)nOR , (i) -SR , (j) -SOR , 8 8 8 (k) -SO2R , (l) -NHCOR і (m) -NHSO2R ; e f R і R кожний незалежно вибраний з групи, що включає (a) -H, (b) галоген, (с) -C1-6алкіл, необов'язково заміщений 1-3-F, (d) -C3-6циклоалкіл, (е) -OC1-3алкіл, необов'язково заміщений 18 8 8 8 3-F, (f) -OR , (g) -CO2-C1-6алкіл, необов'язково заміщений 1-3-F, (h) -(CH2)nOR , (i) -SR , (j) -SOR , 8 8 8 (k) -SO2R , (l) -NHCOR і (m) -NHSO2R ; n являє собою ціле число, вибране з 1, 2 і 3; і 8 R незалежно вибраний в кожному випадку з групи, що включає -H, -C3-6циклоалкіл і -C16алкіл, необов'язково заміщений 1-3-F. Одним варіантом здійснення даного винаходу є сполуки формули I, що називаються в 1 даному описі сполуками формули Ia, і їх фармацевтично прийнятні солі, де Z вибраний з групи, що включає 2 Z вибраний з групи, що включає і 25 30 35 X вибраний з групи, що включає -H, -OH, -OC1-3алкіл, -F, оксо (=О), NH2 і -CH3; Y вибраний з групи, що включає -H, -OH, -OC1-3алкіл, -F, оксо (=О), NH2 і -CH3; 1 1 X і Y кожний незалежно вибраний з групи, що включає -H і -CH3; 2 2 X і Y кожний являє собою -O-; 1 1 за умови, що, коли X являє собою оксо, тоді X відсутній, і, коли Y являє собою оксо, тоді Y відсутній; а також, за умови, що щонайменше один з X і Y вибраний з групи, що включає -OH, 1 2 3a 3b 4a 4b OC1-3алкіл, -F і оксо; і всі інші змінні в формулі Ia (наприклад, R , R , R , R , R , R і т. д.) приймають значення, визначені в формулі I. 2 2 Коли Х і Y відсутні, внаслідок чого щонайменше один з X і Y вибраний з групи, що включає 2 -OH, -OC1-3алкіл, -F і оксо, це означає, що в сполуці, яка не містить ні Х -вмісний фрагмент (z12 vi, z1-viii), ні Y -вмісний фрагмент (z2-vi, z2-viii) і містить щонайменше один X-вмісний фрагмент (z1-i, z1-ii, z1-iii, z1-iv, z1-ix, z1-x) або Y-вмісний фрагмент (z2-i, z2-ii, z2-iii, z2-iv, z2-ix, z2-x), щонайменше один з X і Y вибраний з групи, що включає -OH, -OC1-3алкіл, -F і оксо. 3 UA 106611 C2 5 10 Винахід включає також сполуки формули I або формули Ia, а також інших формул, варіантів здійснення, класів і підкласів, описаних в даному винаході, де присутній щонайменше один з X, 2 2 2 2 Y, Х і Y , і, коли не присутній ні Х , ні Y , тоді щонайменше один з X і Y вибраний з -OH, -OC12 2 3алкілу, -F і оксо. Коли присутній щонайменше один з X, Y, Х і Y , це означає, що сполука повинна містити щонайменше один X-вмісний фрагмент (z1-i, z1-ii, z1-iii, z1-iv, z1-ix, z1-x), Y2 2 вмісний фрагмент (z2-i, z2-ii, z2-iii, z2-iv, z2-ix, z2-x), Х -вмісний фрагмент (z1-vi, z1-viii) або Y вмісний фрагмент (z2-vi, z2-viii). Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є сполуки формули I або формули Ia, де вибраний з групи, що включає Ще одним варіантом здійснення винаходу є сполуки формули іI або Ia, структура яких відповідає структурній формулі II, і їх фармацевтично прийнятні солі: 15 Ще одним варіантом здійснення винаходу є сполуки формули I або Ia, структура яких відповідає структурній формулі III, і їх фармацевтично прийнятні солі: Ще одним варіантом здійснення винаходу є сполуки формули I або Ia, структура яких відповідає структурній формулі IV, і їх фармацевтично прийнятні солі: 20 25 Ще одним варіантом здійснення винаходу є сполуки формули I або Ia, структура яких відповідає структурній формулі V, і їх фармацевтично прийнятні солі: Ще одним варіантом здійснення винаходу є сполуки формули I або Ia, структура яких відповідає структурній формулі VI, і їх фармацевтично прийнятні солі: Ще одним варіантом здійснення винаходу є сполуки формули I або Ia, структура яких відповідає структурній формулі VII, і їх фармацевтично прийнятні солі: 30 Ще одним варіантом здійснення винаходу є сполуки формули I, Ia або III, структура яких відповідає структурній формулі VIII, і їх фармацевтично прийнятні солі: . Ще одним варіантом здійснення винаходу є сполуки формули I, Ia, II або III, структура яких відповідає структурній формулі VIIIa, і їх фармацевтично прийнятні солі: 4 UA 106611 C2 Ще одним варіантом здійснення винаходу є сполуки формули I, Ia або VII, структура яких відповідає структурній формулі IХ, і їх фармацевтично прийнятні солі: 5 Ще одним варіантом здійснення винаходу є сполуки формули I, Ia, III або IV, структура яких відповідає структурній формулі X, і їх фармацевтично прийнятні солі: де 10 15 20 25 30 35 40 вибраний з 1 R вибраний з -H і -CH3; c R вибраний з -H і -CH3; і 2 Z вибраний з z2-ii, z2-iv, z2-v і z2-vi. Варіант здійснення винаходу А являє собою сполуки формули I, Ia, II, III, IV, V, VI або VII, де 1 2 Z і Z вибрані з групи, що включає: (a) z1-i і z2-i; (b) z1-ii і z2-ii; (с) z1-iii і z2-iii; (d) z1-iv і z2-iv; (е) z1-vi і z2-vi; (f) z1-viii і z2-viii, (g) z1-ix і z2-ix; і (h) z1-x і z2-x. Варіант здійснення винаходу В являє собою сполуки формули I, Ia, II, III, IV, V, VI або VII, де 1 2 1 2 1 Z і Z вибрані таким чином: (a) коли Z являє собою z1-i, тоді Z не є z2-i; (b) коли Z являє 2 1 2 1 собою z1-ii, тоді Z не є z2-ii; (с) коли Z являє собою z1-iii, тоді Z не є z2-iii; (d) коли Z являє 2 1 2 1 собою z1-iv, тоді Z не є z2-iv; (е) коли Z являє собою z1-v, тоді Z не є z2-v або z2-vii; (f) коли Z 2 1 2 являє собою z1-vi, тоді Z не є z2-vi; (g) коли Z являє собою z1-vii, тоді Z не є z2-vii або z2-v; (h) 1 2 1 2 коли Z являє собою z1-viii, тоді Z не є z2-viii; (i) коли Z являє собою z1-ix, тоді Z не є z2-ix; і (j) 1 2 коли Z являє собою z1-x, тоді Z не є z2-x. Варіант здійснення винаходу С являє собою сполуки формули I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, 2 VIIIa або IX або варіанта здійснення А або В, де Z являє собою z2-i. До варіанта здійснення 4a 4b e винаходу С належать сполуки, де один з R і R являє собою -CN, а інший являє собою R . 4a Підкласом даних сполук є сполуки, в яких R являє собою -CN. Варіант здійснення винаходу D являє собою сполуки формули I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, 2 VIIIa або IX або варіанта здійснення А або В, де Z являє собою z2-ii або z2-ix. До класу сполук 4a 4b варіанта здійснення D належать сполуки, в яких один з R і R являє собою -CN, а інший являє e 4a собою R . До підкласу цих сполук належать сполуки, в яких R являє собою -CN. Варіант здійснення винаходу Е являє собою сполуки формули I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, 2 VIIIa або IX або варіанта здійснення А або В, де Z являє собою z2-iii. Варіант здійснення винаходу F являє собою сполуки формули I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, 2 VIIIa або IX або варіанта здійснення А або В, де Z являє собою z2-iv. До підкласу сполук 2 варіанта здійснення F належать сполуки, в яких R вибраний з групи, що включає -CH3, d CH2CH3, циклопропіл, -F, -H і -OCH3; і R вибраний з групи, що включає -CH3, -OCH3 і -H. До 1 2 підкласу даних сполук належать сполуки, в яких Y являє собою -OH, Y являє собою -H, R d являє собою -CH3 і R являє собою -H. Варіант здійснення винаходу G являє собою сполуки формули I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, 2 VIIIa або IX або варіанта здійснення А або В, де Z являє собою z2-v. До класу сполук даного 1 варіанта здійснення винаходу належать сполуки формули I, Ia, II, III, IV, V, VI або VII, де Z 5 UA 106611 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 вибраний з групи, що включає z1-i, z1-ii, z1-iii, z1-iv, z1-vi, z1-viii, z1-ix і z1-x. Підкласом даного варіанта здійснення винаходу є сполуки, де X вибраний з -OH і -F, зокрема являє собою -OH. Варіант здійснення винаходу Н являє собою сполуки формули I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, 2 VIIIa або IX або варіанта здійснення винаходу А або В, де Z являє собою z2-vi. До класу сполук даного варіанта здійснення винаходу належать сполуки формули I, Ia, II, III, IV, V, VI або VII, де 1 Z вибраний з групи, що включає z1-v, z1-vi, z1-vii і z1-viii. До іншого класу сполук даного 1 варіанта здійснення винаходу належать сполуки, в яких Z вибраний з групи, що включає z1-i, z1-ii, z1-iii, z1-iv, z1-ix і z1-x, і X вибраний з -H, -OH, -OC1-3алкілу, -F, оксо, NH2 і -CH3, зокрема являє собою -H, -OH або -F. Варіант здійснення винаходу I являє собою сполуки формули I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, 2 VIIIa або IX або варіанта здійснення винаходу А або В, де Z являє собою z2-vii. До класу сполук 1 даного варіанта здійснення винаходу належать сполуки формули I, Ia, II, III, IV, V, VI і VII, де Z вибраний з групи, що включає z1-i, z1-ii, z1-iii, z1-iv, z1-vi, z1-viii, z1-ix і z1-x. До підкласу сполук даного варіанта здійснення винаходу належать сполуки, в яких X вибраний з -OH і -F, зокрема являє собою -OH. Варіант здійснення винаходу J являє собою сполуки формули I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, 2 VIIIa або IX або варіанта здійснення винаходу А або В, де Z являє собою z2-viii. До одного класу сполук даного варіанта здійснення винаходу належать сполуки формули I, Ia, II, III, IV, V, 1 VI або VII, де Z вибраний з групи, що включає z1-v, z1-vi, z1-vii і z1-viii. До іншого класу сполук 1 даного варіанта здійснення винаходу належать сполуки, в яких Z вибраний з групи, що включає z1-i, z1-ii, z1-iii, z1-iv, z1-ix і z1-x, і X вибраний з -H, -OH, -OC1-3алкілу, -F, оксо, NH2 і -CH3, зокрема являє собою -H, -OH або -F. Варіант здійснення винаходу K являє собою сполуки формули I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, 2 VIIIa або IX або варіанта здійснення винаходу А або В, де Z являє собою z2-x. Варіант здійснення винаходу L являє собою сполуки формули I, Ia, II, III, IV, V, VI або VII або 1 варіанта здійснення винаходу А, В, С, D, Е, F, G, Н, I або J і їх класів і підкласів, де Z , за винятком особливо обумовлених випадків, являє собою z1-iv. До класу сполук, які являють 1 собою варіант здійснення винаходу L, належать сполуки, в яких R вибраний з групи, що c включає -CH3, -CH2CH3, циклопропіл, -F, -H і -OCH3; і R вибраний з групи, що включає -CH3, 1 OCH3 і -H. До підкласу даних сполук належать сполуки, в яких X являє собою -OH, X являє 1 c собою -H, R являє собою -CH3 і R являє собою -H. Ще одним варіантом здійснення винаходу є сполуки формули I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX або X або варіанта здійснення винаходу А, В, С, D, Е, F, G, Н, I, J, K або L і їх класів і підкласів, де X і Y, коли будь-який з них або обидва присутні, незалежно вибрані з -H, -OH, -F і CH3, і, за умови, що, коли в сполуці не присутні z1-vi, z1-viii, z2-vi і z2-viii (тобто, коли одночасно 2 2 відсутні Х і Y ), тоді щонайменше один з X і Y вибраний з -OH і -F. У даному класі сполук щонайменше один з X і Y являє собою -OH, а інший вибраний з -H, -OH, -F і -CH3. У підкласі даних сполук X і Y, коли присутній будь-який з них або присутні обидва, являють собою -OH. Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є сполуки формули I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII або IX або варіанта здійснення винаходу В, С, D, Е, F, G, Н, I, J, K або L і класи і підкласи вказаних сполук, в яких присутній тільки один з z1-vi, z1-viii, z2-vi і z2-viii, тоді X, коли присутній, і Y, коли присутній, кожний незалежно вибраний з групи, що включає -H, -OH, -OC1-3алкіл, -F, 1 оксо, NH2 і -CH3; за умови, що, коли X являє собою оксо, тоді X відсутній, і, коли Y являє собою 1 оксо, тоді Y відсутній. У підкласі даних сполук X, коли присутній, і Y, коли присутній, кожний незалежно вибраний з -H, -OH, -F і -CH3. Потрібно зазначити, що X або Y присутній в сполуках даного варіанта здійснення винаходу, коли один з z1-i, z1-ii, z1-iii, z1-iv, z1-ix, z1-x, z2-i, z2-ii, z2iii, z2-iv, z2-ix або z2-x присутній нарівні з одним з z1-vi, z1-viii, z2-vi або z2-viii. Потрібно також зазначити, що сполуки, в яких один з z1-v, zi-vii, z2-v або z2-vii присутній нарівні з одним з z1-vi, z1-viii, z2-vi або z2-viii, також включені в даний варіант здійснення винаходу. Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є сполуки формули I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII або IX або варіанта здійснення винаходу В, С, D, Е, F, G, Н, I, J, K або L і їх класів і підкласів, в яких, коли в сполуці присутній тільки один з z1-v, z1-vii, z2-v або z2-vii, тоді щонайменше один з X, коли присутній, або Y, коли присутній, незалежно вибраний з групи, що включає -OH, -OC11 3алкіл, -F і оксо; за умови, що, коли X являє собою оксогрупу, тоді X відсутній, і, коли Y являє 1 собою оксогрупу, тоді Y відсутній. У класі сполук даного варіанта здійснення винаходу один з X, коли присутній, або Y, коли присутній, вибраний з -OH і -F, точніше являє собою -OH. Потрібно зазначити, що X або Y присутній в сполуках даного варіанта здійснення винаходу, коли один з z1-i, z1-ii, z1-iii, z1-iv, z1-ix, z1-x, z2-i, z2-ii, z2-iii, z2-iv, z2-ix або z2-x присутній нарівні з одним з z1-v, z1-vii, z2-v або z2-vii. Потрібно також зазначити, що сполуки, в яких один з z1-vi, z1-viii, z2-vi 6 UA 106611 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 або z2-viii присутній нарівні з одним з z1-v, z1-vii, z2-v або z2-vii, також включені в даний варіант здійснення винаходу. Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є сполуки формули I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX або X або варіанта здійснення А, В, С, D, Е, F, G, Н, I, J, K або L і їх класів і 1 1 підкласів, в яких X і Y , коли присутній будь-який з них або присутні обидва, кожний незалежно 1 1 вибраний з групи, що включає -H і -CH3. У класі даних сполук X і Y обидва являють собою -H. Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є сполуки формули I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX або X або варіанта здійснення винаходу А, В, С, D, Е, F, G, Н, I, J, K або L і їх класів 1 2 і підкласів, в яких R і R , коли присутній будь-який з них або присутні обидва, кожний незалежно вибраний з групи, що включає (a) -H, (b) -F, (с) -Cl, (d) -Br, (е) -C1-3алкіл, необов'язково заміщений 1-3-F, (f) циклопропіл, (g) -OC1-3алкіл, необов'язково заміщений 1-3-F, і (h) -(CH2)11 2 3алкіл-OH. У підкласі даних сполук R і R кожний незалежно вибраний з групи, що включає -H, 1 CH3, -CH2CH3, циклопропіл, -F і -OCH3. У іншому підкласі даних сполук щонайменше один з R і 2 1 2 R являє собою -CH3, а інший вибраний з -H і -CH3. У ще одному підкласі даних сполук R і R обидва являють собою -OCH3. Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є сполуки формули I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX або X або варіанта здійснення винаходу А, В, С, D, Е, F, G, Н, I, J, K або L і їх класів c d і підкласів, в яких R і R , коли присутній будь-який з них або присутні обидва, кожний незалежно c d вибраний з групи, що включає -H, -CH3 і -OCH3, точніше R і R обидва являють собою -H. Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є сполуки формули I, Ia, II, III, IV, V, VI або VII або варіанта здійснення винаходу А, В, С, D, Е, F, G, Н, I, J, K або L і їх класів і підкласів, в 3a 3b e яких один з R і R , коли присутній, являє собою -CN, а інший являє собою R . У одному класі 3a 3b e e даних сполук R являє собою -CN і R являє собою R , зокрема R вибраний з групи, що включає -H, -CH3, -OCH3 і -F, точніше являє собою -H, -CH3 і -OCH3. У іншому класі даних сполук 3b 3a e e R являє собою -CN і R являє собою R , зокрема R вибраний з групи, що включає -H, -CH3, OCH3 і -F, точніше являє собою -H, -CH3 і -OCH3. Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є сполуки формули I, Ia, II, III, IV, V, VI або VII або варіанта здійснення винаходу А, В, С, D, Е, F, G, Н, I, J, K або L і їх класів і підкласів, в a a яких R , коли присутній, вибраний з групи, що включає -H, -CH3 і -F. У класі даних сполук R являє собою -H. Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є сполуки формули I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX або X або варіанта здійснення винаходу А, В, С, D, Е, F, G, Н, I, J, K або L і їх класів b і підкласів, в яких R , коли присутній, вибраний з групи, що включає -H, -CH3 і -F. У даному класі b сполук R являє собою -H або -CH3. Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є сполуки формули I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIа, IX або X або варіанта здійснення винаходу А, В, С, D, Е, F, G, Н, I, J, K або L і їх класів 4a 4b f і підкласів, в яких один з R і R , коли присутній, являє собою -CN, а інший являє собою R . У 4a 4b f f одному класі даних сполук, R являє собою -CN і R являє собою R , зокрема R вибраний з групи, що включає -H, -CH3, -OCH3 і -F, точніше являє собою -H, -CH3 і -OCH3. У іншому класі 4b 4a f f даних сполук R являє собою -CN і R являє собою R , зокрема R вибраний з групи, що включає -H, -CH3, -OCH3 і -F, точніше являє собою -H, -CH3 і -OCH3. Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є сполуки формули I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII або IX або варіанта здійснення винаходу А, В, С, D, Е, F, G, Н, I, J, K або L і їх класів і 5 6 підкласів, в яких R і R кожний незалежно вибраний з групи, що включає -H і -CH3. У класі 5 6 сполук R і R обидва являють собою -H. Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є сполуки формули I, Ia, IIII або VIII або 7 варіанта здійснення винаходу А, В, С, D, Е, F, G, Н, I, J, K або L і їх класів і підкласів, в яких R являє собою -H. Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є сполуки формули I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa або IX або варіанта здійснення винаходу А, В, С, D, Е, F, G, Н, I, J, K або L і їх класів і 8 підкласів, в яких R незалежно вибраний в кожному випадку з групи, що включає -H, -C38 6циклоалкіл і -C1-3алкіл, необов'язково заміщений 1-3-F, точніше R вибраний з -H, -CH3, -CF3, CHF2, -CH2CF3 і циклопропілу. Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є сполуки формули I, Ia, II, III, IV, V, VI або 2 VII і класи і підкласи даних сполук, де Z вибраний з групи, що включає z2-i, z2-ii, z2-iv, z2-v і z22 vi. До класу даних сполук належать сполуки, в яких Z вибраний з групи, що включає 7 UA 106611 C2 5 10 15 20 25 30 35 , 2 зокрема Z вибраний з (a), (b), (с) і (d), точніше являє собою (a) або (d). Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є сполуки формули I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa або IX або варіанта здійснення А, В, С, D, Е, F, G, Н, I, J, K або L і їх класів і підкласів, 1 8 a в яких змінні (наприклад, X, Y, R -R , R і т. д.), коли присутні в кожній з формул або варіантах здійснення винаходу, визначаються таким чином: X і Y кожний незалежно вибраний з -H, -OH, -F і -CH3, за умови, що щонайменше один з X і Y вибраний з -OH і -F, зокрема, де щонайменше один з X і Y являє собою -OH, а інший вибраний з -H, -OH, -F і -CH3, точніше, де X і Y обидва являють собою -OH; 1 1 1 1 X і Y кожний незалежно вибраний з групи, що включає -H і -CH3, зокрема X і Y обидва являють собою -H; 1 2 R і R кожний незалежно вибраний з групи, що включає (a) -H, (b) -F, (с) -Cl, (d) -Br, (е) -C13алкіл, необов'язково заміщений 1-3-F, (f) циклопропіл, (g) -OC1-3алкіл, необов'язково заміщений 1 2 1-3-F, і (h) -(CH2)1-3алкіл-ОН; зокрема, де R і R кожний незалежно вибраний з групи, що 1 2 включає -H, -CH3, -CH2CH3, циклопропіл, -F і -OCH3, точніше R і R кожний незалежно вибраний 1 2 з групи, що включає -H і -CH3, більш точно щонайменше один з R і R являє собою -CH3, а 1 2 інший вибраний з -H і -CH3, ще більш точно R і R обидва являють собою -CH3; 3a 3b e 3а 3b один з R і R являє собою -CN, а інший являє собою R , зокрема R являє собою -CN і R e являє собою R ; 4a 4b f 4a 4b один з R і R являє собою -CN, а інший являє собою R , зокрема R являє собою -CN і R f являє собою R ; 5 6 5 6 R і R кожний незалежно вибраний з групи, що включає -H і -CH3, зокрема R і R обидва являють собою -H; 7 R являє собою -H; а a R вибраний з групи, що включає -H, -CH3 і -F, зокрема R являє собою -H; b b R вибраний з групи, що включає -H, -CH3 і -F, зокрема R являє собою -H; c d c d R і R кожний незалежно вибраний з групи, що включає -H, -CH3 і -OCH3, точніше, де R і R обидва являють собою -H; e R вибраний з групи, що включає -H, -CH3, -OCH3 і -F, точніше являє собою -H, -CH3 і -OCH3; f R вибраний з групи, що включає -H, -CH3, -OCH3 і -F, точніше являє собою -H, -CH3 і -OCH3; і 8 R незалежно вибраний в кожному випадку з групи, що включає -H, -C3-6циклоалкіл і -C18 3алкіл, необов'язково заміщений 1-3-F, зокрема R вибраний з -H, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2CF3 і циклопропілу. 2 Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є сполуки формули VIII, VIIIa або IX, де Z вибраний з групи, що включає z2-i, z2-ii, z2-iv, z2-v і z2-vi. До класу даних сполук належать 2 сполуки, в яких Z вибраний з групи, що включає: 2 зокрема Z вибраний з (a), (b), (с) і (d), точніше являє собою (a) або (d). 8 UA 106611 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Ще одним класом сполук формули VIII, VIIIa або IX є сполуки, в яких R вибраний з групи, що включає -H, -CH3, -CH2CH3, циклопропіл, -F і -OCH3, точніше являє собою -H або -CH3. Іншим c класом сполук формули VIII, VIIIa або IX є сполуки, в яких R вибраний з групи, що включає -H і CH3. Ще одним класом сполук формули VIII, VIIIa або IX є сполуки, в яких Y вибраний з групи, що включає -H, -OH, -F і -CH3, за умови, що Y являє собою -OH або -F, коли X не є -OH, -OC13алкілом, -F або оксогрупою; в одному підкласі даних сполук Y являє собою -OH, а в іншому підкласі Y являє собою -H, -F або -CH3. Ще одним класом сполук формули VIII, VIIIa або IX є 2 сполуки, в яких R вибраний з групи, що включає -H, -CH3, -CH2CH3, циклопропіл, -F і -OCH3, точніше являє собою -H або -CH3, ще більш точно являє собою -CH3. Ще одним класом сполук d формули VIII, VIIIa або IX є сполуки, в яких R вибраний з групи, що включає -H і -CH3, точніше d 4b R являє собою -H. Ще одним класом сполук формули VIII, VIIIa або IX є сполуки, в яких R вибраний з групи, що включає -H, -CH3, -OCH3 і -F, більш точно вибраний з -H, -CH3 і -OCH3. 1 Ще одним підкласом сполук формули VIII, VIIIa або IX є сполуки, в яких R вибраний з групи, c що включає -H, -CH3, -CH2CH3, циклопропіл, -F і -OCH3, точніше являє собою -H або -CH3; R 2 вибраний з групи, що включає -H і -CH3; Z вибраний з групи, що включає , 2 зокрема Z вибраний з (a), (b), (с) або (d), точніше являє собою (a) або (d); Y вибраний з групи, що включає -H, -OH, -F і -CH3, за умови, що Y являє собою -OH або -F, коли X не є -OH, 2 ОC1-3алкілом, -F або оксогрупою; R вибраний з групи, що включає -H, -CH3, -CH2CH3, d циклопропіл, -F і -OCH3, точніше являє собою -H або -CH3, ще більш точно являє собою -CH3; R d 4b вибраний з групи, що включає -H і -CH3, точніше R являє собою -H; і R вибраний з групи, що включає -H, -CH3, -OCH3 і -F, точніше вибраний з -H, CH3 і -OCH3. Мається на увазі, що термін "алкіл", коли використовується в даному описі, якщо не указано іншого значення, означає насичені аліфатичні вуглеводневі групи з прямим і розгалуженим ланцюгом, що містять вказану кількість атомів вуглецю. У даному описі для позначення алкільних груп використовуються традиційно застосовувані абревітури. Наприклад, термін "С 16алкіл" (або "С1-С6алкіл") означає алкільні групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, включаючи всі ізомери, що містять вказану кількість атомів вуглецю, і включає всі гексильні і пентильні ізомери, а також н-, ізо-, втор- і трет-бутил (бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил; Bu=бутил), н- і ізопропіл (Pr=пропіл), етил (Et) і метил (Ме). "Циклоалкіл" являє собою циклізоване алкільне кільце, що містить вказану кількість атомів вуглецю. Приклади циклоалкілу включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Циклоалкільне кільце може бути заміщеним на будь-якому доступному атомі вуглецю, якщо це приводить до одержання стабільної структури, яка включає атом вуглецю циклу, що служить як точка приєднання до іншої частини молекули. У деяких прикладах вказується кількість замісників, які можуть необов'язково бути присутніми на фрагменті, наприклад, але без обмеження, "від 1 до 3-F (фтору)". Наприклад, визначення "алкільна група, яка може бути необов'язково заміщеної 1-3-F", включає, але без обмеження, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH3, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CHF-CH2F, -CH2CF3, CHF-CHF2, -(CH2)2CH3, -CH(CF3)-CH3, -(CH2)3-CF3, -(CH2)CH(CF3)CH3 і -(CH2)5-CF3, як це необхідно для певного числа атомів вуглецю даної алкільної групи. Термін "галоген" або "гало" стосується -F (фтору), -Cl (хлору), -Br (брому) і -I (йоду). Переважними галогенами є -F і -Cl. Якщо точно не показано або не описано інакше, змінні, показані в структурній формулі з a b c d "плаваючим" зв'язком, наприклад кожний із замісників R , R , R і R в структурній формулі I, можуть знаходитися на будь-якому доступному атомі вуглецю циклу, до якого кожний з них приєднаний. 9 UA 106611 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід включає всі стереоізомерні форми сполук формули I. Центри асиметрії, які присутні в сполуках формули I, можуть незалежно один від одного мати (R)-конфігурацію або (S)-конфігурацію. Коли зв'язки з хіральним атомом вуглецю показані у вигляді прямих ліній в структурних формулах даного винаходу, це означає, щоформула включає (R)- і (S)-конфігурації хірального атома і, отже, обидва енантіомери і їх суміші. Аналогічно, коли назва сполуки наведена без хірального позначення хірального атома вуглецю, це означає, що дана назва включає (R)- і (S)-конфігурації хірального атома вуглецю і, отже, окремі енантіомери і їх суміші. Одержання конкретних стереоізомерів або їх сумішей може бути описане в прикладах, де були одержані такі стереоізомери або їх суміші, але це ніяким чином не обмежує включення всіх стереоізомерів і їх сумішей в обсяг даного винаходу. Винахід включає все можливі енантіомери і діастереомери і суміші двох або декількох стереоізомерів, наприклад суміші енантіомерів і/або діастереомерів, у всіх співвідношеннях. Таким чином, енантіомери є предметом даного винаходу в їх енантіомерно чистій формі, у формі як ліво-, так і правообертальних антиподів, у формі рацематів і у формі сумішей двох енантіомерів у всіх співвідношеннях. У випадку цис/транс-ізомерії даний винахід включає як цис-форми, так і транс-форми, а також їх суміші у всіх співвідношеннях. Одержання окремих стереоізомерів може проводитися, якщо це необхідно, розділенням суміші традиційними методами, наприклад хроматографією або кристалізацією, застосуванням стереохімічно однорідних вихідних матеріалів для синтезу або стереоселективним синтезом. Необов'язково до розділення стереоізомерів може проводитися дериватизація. Розділення суміші стереоізомерів може проводитися на проміжній стадії синтезу сполуки формули I або після одержання кінцевого рацемічного продукту. Абсолютна стереохімія може бути визначена рентгенівською кристалографією кристалічних продуктів або кристалічних проміжних продуктів, які дериватизуються, якщо необхідно, з реагентом, що містить стереогенний центр відомої конфігурації. Коли сполуки згідно з винаходом здатні до таутомеризації, всі окремі таутомери, а також їх суміші, включені в обсяг даного винаходу. Даний винахід включають всі такі ізомери, а також солі, сольвати (включаючи гідрати) і сольватовані солі таких рацематів, енантіомерів, діастереомерів і таутомерів і їх сумішей. Мається на увазі, що посилання на сполуки згідно з винаходом як сполуки конкретної формули або варіанта здійснення, наприклад формули I (яка включає сполуки формул II-X і всі варіанти їх здійснення), або будь-які інші загальні структурні формули або конкретну сполуку, описані або заявлені в даному винаході, включає конкретну сполуку або сполуки, які охоплюються формулою, або варіанти здійснення винаходу, включаючи їх солі, зокрема фармацевтично прийнятні солі, сольвати таких сполук і їх сольватовані сольові форми, коли такі форми можуть існувати, за винятком особливо обумовлених випадків. У сполуках формули I атоми можуть мати своє природне ізотопне співвідношення, або один або декілька атомів може бути штучно збагачені окремим ізотопом, що має той же атомний номер, але атомну масу або масове число, відмінне від атомної маси або масового числа, що переважно зустрічається в природі. Мається на увазі, що даний винахід включає всі придатні ізотопні варіації сполук формули I. Наприклад, різні ізотопні форми водню (Н) включають протій 1 2 ( Н) і дейтерій ( Н). Протій є переважаючим ізотопом водню в природі. Збагачення дейтерієм може приводити до деяких терапевтичних переваг, таких як підвищення періоду напіввиведення in vivo або зниження необхідного дозування, або може приводити до одержання сполуки, застосовної як стандарт для ідентифікації біологічних зразків. Ізотопнозбагачені сполуки формули I можуть бути одержані без додаткового експерименту стандартними способами, добре відомими фахівцю даної галузі техніки, або способами, аналогічними описаним на схемах і прикладах, представлених в даному описі, з використанням ізотопнозбагачених реагентів і/або проміжних продуктів. Коли сполуки формули I містять одну або декілька кислотних або основних груп, винахід включає також відповідні фізіологічно або токсикологічно прийнятні солі, зокрема фармацевтично застосовні солі. Таким чином, сполуки формули I, які містять кислотні групи, можуть застосовуватися згідно з даним винаходом, наприклад у формі солей лужних, лужноземельних металів або амонієвих солей. Приклади таких солей включають, але без обмеження, натрієві солі, калієві солі, кальцієві солі, магнієві солі або солі амонію або органічних амінів, такі як, наприклад, етиламінні, етаноламінні, триетаноламінні або амінні кислоти. Сполуки формули I, які містять одну або декілька основних груп, наприклад групи, які можуть протонуватися, можуть застосовуватися згідно з винаходом у формі їх кислотноадитивних солей з неорганічними або органічними кислотами, таких як, наприклад, але без обмеження, соляна кислота, бромистий водень, фосфорна кислота, сірчана кислота, азотна кислота, бензолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, 10 UA 106611 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 нафталіндисульфонові кислоти, щавлева кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, винна кислота, молочна кислота, саліцилова кислота, бензойна кислота, мурашина кислота, пропіонова кислота, півалева кислота, діетилоцтова кислота, малонова кислота, янтарна кислота, пімелінова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, яблучна кислота, сульфамінова кислота, фенілпропіонова кислота, глюконова кислота, аскорбінова кислота, ізонікотинова кислота, лимонна кислота, адипінова кислота і т. п. Якщо сполуки формули I одночасно містять кислотну і основну групи в молекулі, винахід також включає, крім вказаних вище сольових форм, внутрішні солі або бетаїни (цвітер-іони). Солі можуть бути одержані із сполук формули I традиційними методами, які відомі фахівцю даної галузі техніки, наприклад, змішуванням з органічною або неорганічною кислотою або органічною або неорганічною основою в розчиннику або дисперсійному середовищі або аніонним обміном або катіонним обміном з інших солей. Даний винахід включає також всі солі сполук формули I, які, завдяки низькій фізіологічній сумісності, напряму не придатні для застосування в фармацевтичних засобах, але які можуть застосовуватися, наприклад, як проміжні продукти для хімічних реакцій або для одержання фізіологічно (тобто фармацевтично) прийнятних солей. Далі, сполуки згідно з даним винаходом можуть існувати в аморфній формі і/або одній або декількох кристалічних формах, і мається на увазі, що як такі всі аморфні і кристалічні форми і суміші сполук формули I включені в обсяг даного винаходу. Крім того, деякі сполуки згідно з даним винаходом можуть утворювати сольвати з водою (тобто гідрати) або звичайними органічними розчинниками. Такі сольвати і гідрати, зокрема фармацевтично прийнятні сольвати і гідрати, сполук даного винаходу аналогічно включені в обсяг даного винаходу поряд з несольватованими і безводними формами. Будь-яка фармацевтично прийнятна пролікарська модифікація сполуки згідно з даним винаходом, яка приводить при конверсії in vivo до одержання сполуки згідно з даним винаходом, також стосується даного винаходу. Наприклад, складні ефіри необов'язково можуть бути одержані етерифікацією доступної групи карбонової кислоти або одержанням складного ефіру по доступній гідроксильній групі в сполуці. Аналогічно можуть бути одержані функціонально нестійкі аміди. Складні фармацевтично прийнятні ефіри або аміди сполук згідно з винаходом можуть бути одержані для застосування їх як проліків, які можуть гідролізуватися з одержанням вихідної кислотної (або -СОО- залежно від рН середовища або тканини, де відбувається конверсія) або гідроксильної форми in vivo і як такі включені в обсяг даного винаходу. Приклади фармацевтично прийнятних пролікарських модифікацій включають, але без обмеження, складний -С1-6алкільні ефіри і -С1-6алкільні заміщені складні фенілові ефіри. Відповідно, за винятком особливо обумовлених випадків, сполуки загальних структурних формул, варіантів здійснення винаходу і конкретні сполуки, описані і заявлені в даному описі, включають солі, всі можливі стереоізомери і таутомери, фізичні форми (наприклад, аморфні і кристалічні форми), сольвати і гідрати і будь-які поєднання цих форм, а також їх солі, проліки і солі проліків, коли такі форми можливі. Сполуки формули I згідно з винаходом є інгібіторами ROMK і, отже, можуть застосовуватися як діуретичні і/або натрійуретичні засоби. ROMK-інгібітори сприяють підвищенню сечовипускання і підвищенню об'єму сечі, а також попереджають або знижують повторну абсорбцію натрію в нирках, що приводить до підвищення екскреції натрію і води. Отже, сполуки можуть застосовуватися для лікування або профілактики розладів, при яких корисне підвищення екскреції води і натрію з організму. Відповідно, предметом даного винаходу є надання способу інгібування ROMK, який включає введення сполуки формули I в кількості, ефективній для інгібування ROMK, пацієнту, потребуючому такого введення. Інгібування ROMK сполуками формули I може аналізуватися, наприклад будь-яким зі способів аналізу активності, описаних нижче. Іншим предметом є надання способу викликання діурезу, натрійурезу або обох, який включає введення сполуки формули I в терапевтично ефективній кількості пацієнту, потребуючому такого введення. Завдяки активності сполук згідно з даним винаходом як діуретичних і натрійуретичних засобів, даний винахід додатково надає застосування сполук формули I в способах лікування, профілактики або зниження ризику розвитку хворобливих станів, при яких корисне підвищення екскреції води і натрію, таких як, але без обмеження, один або декілька станів, вибраних з гіпертензії, серцевої недостатності (гострої і хронічної, також відомої як застійна серцева недостатність) і/або інших станів, які є результатом надмірної затримки в організмі солі і води. Крім того, винахід включає застосування сполук формули I в способах лікування, профілактики або зниження ризику розвитку одного або декількох розладів, таких як легенева артеріальна гіпертензія (ЛАГ), серцево-судинне захворювання, цукровий діабет, ендотеліальна дисфункція, діастолічна дисфункція, стабільна і нестабільна стенокардія, тромбоз, рестеноз, інфаркт 11 UA 106611 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 міокарда, інсульт, серцева недостатність, легенева гіпертонія, атеросклероз, цироз печінки, асцит, прееклампсія, набряк головного мозку, нефропатія, нефротичний синдром, гостра і хронічна ниркова недостатність, гіперкальціємія, хвороба Дента, хвороба Меньєра, стани набряклості, а також інші стани, при яких діуретичний засіб був би терапевтично або профілактично корисний. Сполуки згідно з винаходом можуть вводитися пацієнту, страждаючому одним або декількома станами, при яких діуретичний засіб був би терапевтично або профілактично корисний, або при ризику таких станів, які описані в даному винаході. Звичайно, сполуки, які є ROMK-інгібіторами, можуть ідентифікуватися як сполуки, які при тестуванні виявляють значення IC50 5 мкМ або менше, переважно 1 мкМ або менше, більш переважно 0,25 мкМ або менше, в щонайменше одному з наступних аналізів: 1) біологічне 86 + випробування з визначенням відтоку Rb , 2) біологічне випробування з визначенням припливу талію, 3) електрофізіологічне біологічне випробування. Дані методи аналізу описані більш детально нижче. Дозування сполуки, призначене для введення, залежить від окремого випадку і, як правило, визначається в кожному окремому випадку для досягнення оптимального ефекту. Таким чином, воно залежить від природи і тяжкості розладу, що підлягає лікуванню, а також від статі, віку, маси і індивідуальної чутливості людини або тварини, що підлягає лікуванню, від ефективності і тривалості дії використовуваних сполук, від того, чи є захворювання, яке піддається терапевтичному лікуванню, гострим або хронічним, або лікування є профілактичним, а також від того, чи вводяться крім сполук формули I інші активні сполуки. Розгляд цих факторів знаходиться в межах компетенції кваліфікованого практикуючого лікаря для визначення терапевтично ефективної або профілактично ефективної дози, необхідної для запобігання, протидії захворюванню або зупинення його розвитку. Очікується, що сполуки будуть вводитися постійно і щодня протягом періоду часу, придатного для лікування або профілактики захворювання, яким страждає пацієнт, в тому числі в процесі курсу терапевтичного прийому лікарського засобу тривалістю в декілька днів, місяців, років або протягом всього життя пацієнта. Звичайно добова доза приблизно від 0,001 до 100 мг/кг, переважно від 0,001 до 30 мг/кг, зокрема від 0,001 до 10 мг/кг (в кожному випадку мг на кг маси тіла), придатна для введення дорослій людині масою приблизно 75 кг для досягнення бажаних результатів. Добова доза переважно вводиться в одній дозі або, зокрема при введенні більш значних кількостей, може розділятися на декілька, наприклад на дві, три або чотири, окремих дози і складати, наприклад, але без обмеження, 0,1, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 2,5, 5, 10, 20, 40, 50, 75, 100 мг і т. д. на добу. У деяких випадках, залежно від індивідуальної реакції, може бути потрібно підвищити або знизити вказану добову дозу. Крім того, сполука може вводитися в препарат негайного або модифікованого вивільнення, такого як відстрочене або контрольоване вивільнення. Термін "пацієнт" включає тварин, переважно ссавців, і, зокрема, людей, які використовують дані активні речовини для запобігання або лікування захворювання. Введення лікарського засобу пацієнту включає введення лікарського засобу як самим пацієнтом, так і введення його пацієнту іншою особою. Пацієнт може потребувати лікування в же наявного захворювання або стану або може мати потребу в профілактичному застосуванні засобу для запобігання або зниження ризику розвитку вказаного захворювання або хворобливого стану або розвитку тривалих ускладнень захворювання або хворобливого стану. Мається на увазі, що термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість лікарського засобу або фармацевтичного засобу, яка викликає біологічну або медичну реакцію тканини, системи, тварини або людини, якої домагається дослідник, ветеринар, лікуючий фахівець або клініцист. Мається на увазі, що термін "профілактично ефективна кількість" означає кількість фармацевтичного препарату, яка дозволить запобігти або зменшити ризик виникнення біологічної або медичної події, якій прагне запобігти в тканині, системі, тварині або людині дослідник, ветеринар, лікуючий фахівець або клініцист. Потрібно представляти, що конкретна добова дозована кількість, що вводиться, може одночасно бути і терапевтично ефективною кількістю, наприклад для лікування артеріальної гіпертензії, а також профілактично ефективною кількістю, наприклад для запобігання або зменшення ризику розвитку інфаркту міокарда або запобігання і зниження ризику розвитку ускладнень, пов'язаних з гіпертонією. У способах лікування згідно з даним винаходом ROMK-інгібітори можуть вводитися будьяким придатним способом введення, наприклад перорально, парентерально або ректально, в дозованих одиничних композиціях, що містять звичайні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти і розріджувачі. Термін "парентеральний", коли використовується в даному описі, включає підшкірні ін'єкції, внутрішньовенні, внутрішньом'язові, інтрастернальні ін'єкції або 12 UA 106611 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 інфузії. Препарати для перорального введення є переважними і, зокрема, являють собою тверді дозовані одиниці для перорального введення, такі як пілюлі, таблетки або капсули. Відповідно, даний винахід надає також фармацевтичні композиції, що включають сполуку формули I і фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтичні композиції даного винаходу, що містять активний інгредієнт, для перорального введення можуть бути представлені в таких формах, як пілюлі, таблетки, пастилки, льодяники, водні або масляні суспензії, дисперговані порошки або гранули, емульсії, тверді або м'які капсули або сиропи або еліксири. Композиції, призначені для перорального введення, можуть бути одержані будь-яким способом, відомим в даній галузі техніки для одержання фармацевтичних композицій, і такі композиції можуть містити одну або декілька добавок, вибраних з групи, що включає підсолоджувачі, ароматизатори, барвники і консерванти, для одержання приємних на смак препаратів. Таблетки містять активний інгредієнт в суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними ексципієнтами, придатними для одержання таблеток. Такими ексципієнтами можуть бути, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, маніт, фосфат кальцію або фосфат натрію; гранулюючі і дезинтегруючі добавки, наприклад кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; зв'язуючі речовини, наприклад крохмаль, желатин або гуміарабік, і лубриканти, наприклад стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Фармацевтичні композиції можуть також містити інші звичайні добавки, наприклад змочувальні агенти, стабілізатори, емульгатори, дисперсанти, консерванти, підсолоджувачі, барвники, смакові добавки, ароматизатори, загусники, розріджувачі, буферні речовини, розчинники, солюбілізатори, добавки для досягнення ефекту депо, солі для зміни осмотичного тиску, добавки для формування покриття або антиоксиданти. Можуть застосовуватися дозовані форми негайного вивільнення і контрольованого у часі вивільнення для перорального введення, а також дозовані форми з ентеросолюбільним покриттям. Таблетки можуть бути без покриття або вони можуть бути покриті відомими способами для естетичних цілей, для маскування смаку або по інших причинах. Покриття також можуть застосовуватися для затримання дезінтеграції і абсорбції в шлунково-кишковому тракті і, таким чином, забезпечення підтримуваної дії протягом більш тривалого періоду. Наприклад, може використовуватися матеріал, що забезпечує тимчасове затримання вивільнення, такий як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат. Препарати для перорального введення також можуть бути представлені у вигляді твердих желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або у вигляді м'яких желатинових капсул, в яких активні інгредієнти змішані з водою або змішуваними з водою розчинниками, такими як пропіленгліколь, ПЕГ і етанол, або масляним середовищем, наприклад арахісовим маслом, рідким парафіном або оливковою олією. Водні суспензії містять активну речовину в суміші з наповнювачами, придатними для одержання водних суспензій. Масляні суспензії можуть бути одержані суспендуванням активного інгредієнта в рослинній олії, наприклад арахісовій олії, оливковій олії, кунжутній олії або кокосовій олії, або в мінеральному маслі, такому як рідкий парафін. Масляні суспензії можуть містити загусник, наприклад бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Підсолоджувачі і ароматизатори можуть додаватися для забезпечення прийнятного смаку препарату для перорального введення. Ці композиції можуть зберігатися за допомогою додавання антиоксиданту, такого як аскорбінова кислота. Сиропи і еліксири можуть бути одержані із застосуванням підсолоджувачів, наприклад гліцерину, пропіленгліколю, сорбіту або сахарози. Даний винахід також включає спосіб одержання фармацевтичної композиції, що включає сполуку формули I і фармацевтично прийнятний носій. Сфери даного винаходу також стосується фармацевтична композиція, одержана об'єднанням сполуки формули I з фармацевтично прийнятним носієм. Носій складається з одного або декількох фармацевтично прийнятних ексципієнтів. Крім того, терапевтично ефективна кількість сполуки згідно з винаходом може застосовуватися для одержання лікарського засобу, застосовного для інгібування ROMK, для викликання діурезу і/або натрійурезу і/або для лікування, профілактики або зниження ризику будь-якого з хворобливих станів, описаних в даному винаході, в дозованих кількостях, визначених в даному винаході. Кількість активної сполуки формули I і/або її фармацевтично прийнятних солей в фармацевтичній композиції може складати, наприклад, але без обмеження, від 0,1 до 200 мг, переважно від 0,1 до 50 мг на дозу з розрахунку на масу вільної кислоти/вільної основи, але залежно від типу фармацевтичної композиції і ефективності активного інгредієнта вона також 13 UA 106611 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 може бути нижче або вище. Фармацевтичні композиції звичайно включають від 0,5 до 90 процентів по масі активної сполуки з розрахунку на масу вільної кислоти/вільної основи. Сполуки формули I інгібують ROMK. Завдяки цій властивості, крім застосування як фармацевтично активних сполук в медицині і ветеринарії, вони також можуть застосовуватися як науковий інструмент або як допоміжний інструмент для біохімічних досліджень, в яких вивчається така дія на ROMK, а також для діагностичних цілей, наприклад при in vitro діагностиці зразків клітин або зразків тканини. Сполуки формули I можуть також застосовуватися як проміжні продукти для одержання інших фармацевтично активних сполук. Одна або декілька додаткових фармацевтично активних речовин можуть вводитися в комбінації із сполукою формули I. Мається на увазі, що термін "додатковий активний агент (або агенти)" призначений для позначення фармацевтично активного агента (або агентів), відмінного від сполуки формули I. Як правило, будь-який придатний додатковий активний агент або агенти, в тому числі, але без обмеження, антигіпертензивні засоби, протиатеросклеротичні засоби, такі як ліпідмодифікуючі сполуки, протидіабетичні засоби і/або засоби від ожиріння, можуть застосовуватися в будь-якому поєднанні із сполукою формули I в одній дозованій композиції (фіксована комбінація дози композиції) або може(уть) вводитися пацієнту в одній або декількох окремих дозованих композиціях, що дозволяє одночасно або послідовно вводити активні речовини (спільно з введенням окремих активних речовин). Приклади додаткових активних сполук, які можуть бути використані, включають, але без обмеження, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (такі як, наприклад, алацеприл, беназеприл, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, еналаприл, еналаприлат, фозиноприл, імідаприл, лізиноприл, мовелтиприл, периндоприл, квінаприл, раміприл, спіраприл, темокаприл або трандолаприл), антагоністи рецепторів ангіотензину II, відомі також як блокатори ангіотензинових рецепторів або ARB (наприклад, лозартан, тобто COZAAR®, валсартан, кандесартан, олмесартан, телмесартан і будь-який з цих лікарських засобів, використовуваний в комбінації з гідрохлортіазидом, таким як HYZAAR®), інгібітори нейтральної ендопептидази (наприклад, тіорфан і фосфорамідон), антагоністи альдостерону, інгібітори ренінів (наприклад, сечовинні похідні ди- і трипептидів (див. Патент США № 5116835), амінокислоти і їх похідні (Патенти США №№ 5095119 і 5104869), амінокислотні ланцюжки, зв'язані непептидними зв'язками (Патент США № 5114937), похідні ди- і трипептидів (Патент США № 5106835), пептидиламінодіоли (Патенти США №№ 5063208 і 4845079) і пептидил-бетааміноациламінодіолкарбамати (Патент США № 5089471), а також множину пептидних аналогів, які описані в Патентах США №№ 5071837, 5064965, 5063207, 5036054, 5036053, 5034512 і 4894437, а також інгібітори реніну з невеликими молекулами (в тому числі діольні сульфаніламіди і сульфініли (Патент США № 5098924), похідні N-морфоліну (Патент США № 5055466), N-гетероциклічні спирти (Патент США № 4885292) і піролімідазолони (Патент США № 5075451), похідні пепстатину (Патент США № 4980283), фтор- і хлорпохідні статиновмісних пептидів (Патент США № 5066643), еналкреїн, RO 42-5892, А 65317, CP 80794, ES 1005, ES 8891, SQ 34017, аліскірен, (2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-карбамоїл-2-метилпропіл)-5-аміно-4гідрокси-2,7-діізопропіл-8-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)феніл]октанаміду геміфумарат) SPP600, SPP630 і SPP635), антагоністи рецепторів ендотеліну, судинорозширювальні засоби (наприклад, нітропрусид), блокатори кальцієвих каналів (наприклад, амлодипін, ніфедипін, верапаміл, дилтіазем, галопаміл, нілудипін, німодипіни, нікардипін), активатори калієвих каналів (наприклад, нікорандил, пінацидил, кромакалім, міноксидил, априкалім, лопразолам), діуретики (наприклад, гідрохлортіазид), симпатолітики, лікарські засоби, що являють собою бетаадренергічні блокатори (наприклад, пропранолол, атенолол, бісопролол, карведилол, метопролол, метопрололу тартрат), лікарські засоби, що являють собою альфа-адренергічні блокатори (наприклад, доксазоцин, празоцин або альфа-метилдопа), центральні альфаадренергічні агоністи, периферичні вазодилататори (наприклад, гідралазин), гіполіпідемічні лікарські засоби (наприклад, інгібітори ГМГ-СоА-редуктази, такі як симвастатин, ловастатин, правастатин, аторвастатин і розувастатин, і інгібітори поглинання холестерину, такі як езетиміб); ніацин у формі препарату негайного вивільнення або контрольованого вивільнення і, зокрема, ніацин в комбінації з антагоністом DP, таким як ларопіпрант (TREDAPTIVE®), і/або з інгібітором ГМГ-СоА-редуктази; агоністи ніацинових рецепторів, такі як аципімокс і ацифран, а також як часткові агоністи ніацинових рецепторів; лікарські засоби, що викликають зміну метаболізму, включаючи активуючі інсулін засоби і споріднені сполуки для лікування цукрового діабету, такі як бігуаніди (наприклад, метформін), меглітиніди (наприклад, репаглінід, натеглінід), сульфонілсечовини (наприклад, хлорпропамід, глімепірид, гліпізид, глібенкламід, толазамід, толбутамід), тіазолідиндіони, які також називають глітазонами (наприклад, піоглітазон, розиглітазон), інгібітори альфа-глюкозидази (наприклад, акарбоза, миглітол), 14 UA 106611 C2 5 10 15 20 25 30 35 дипептидильні пептидазні інгібітори (наприклад, ситагліптин, саксагліптин), алкалоїди ріжків (наприклад, бромкриптин), комбіновані препарати, такі як JANUMET® (ситагліптин з метформіном), а також лікарські препарати для ін'єкції при цукровому діабеті, такі як ексенатид і прамлінтиду ацетат; або з іншими лікарськими засобами, корисними для профілактики або лікування вищезазначених захворювань, включаючи, але без обмеження, діазоксид. Існує декілька способів одержання сполук згідно з даним винаходом, які описані в представлених далі схемах і прикладах. Вихідні матеріали і проміжні продукти закуплені або одержані з використанням відомих методик або інакше, як проілюстровано. Група Аr, показана на схемах нижче, може являти собою будь-яку із заміщених ароматичних або заміщених 1 2 гетероциклічних груп, які містяться в Z і Z , як визначено раніше. Одержання сполук I1, I2 і I3 детально показане на схемі 1. Обробка електрофілу 1-2 (наприклад, броміду, йодиду, мезилату або тозилату) 1-Boc-піперазином 1-1 в основних умовах (наприклад, в присутності триетиламіну) приводить до одержання аддукту алкілування 1-3. Захисна Вос-група (Greene Т.; Wuts P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley і Sons, Inc., New York, NY 1991) з 1-3 може видалятися в кислому середовищі, наприклад з ТФОК і HCl. Альтернативно, піперазин може захищатися з використанням іншої захисної групи, такої як Cbz, яка потім видаляється гідрогенолізом. Подальше алкілування 1-4 бромкетоном 1-5 (Ar1 CO-група представляє приклад Z ) в присутності основи, такої як триетиламін, приводить до одержання сполук I1. Бензильний карбоніл I1 може піддаватися відновленню до відповідного спирту з використанням стандартних відновників, таких як боргідрид натрію, з одержанням I2 1 (Аr-СНОН-група представляє приклад Z ). Сполука I2 може піддаватися перетворенню в I3 (Аr1 CHF-група представляє приклад Z ) обробкою фторуючими агентами, такими як DAST (Hudlicky M. Organic Reactions, 1988, 35). Схема 1 Загалом, сполуки формули I2 можуть бути також одержані відповідно до послідовності реакцій, показаної на схемі 2. Обробка епоксидів 2-1 комерційним 1-Boc-піперазином при підвищених температурах приводить до одержання спирту 2-2 (Nomura Y. et al. Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1995, 43(2), 241-6). Альтернативно, піперазин може захищатися іншою 1 захисною групою, такою як Cbz. Аr-СНОН-група в 2-2 являє собою приклад групи Z . Вос-група може видалятися в кислому середовищі, наприклад з використанням ТФОК або HCl, для одержання піперазину 2-3 (якщо піперазин захищений захисною групою Cbz, то ця група видаляється з використанням водню і каталізатора, такого як Pd/С). Зв'язування 2-3 і 2-4 може здійснюватися або за допомогою алкілування в основних умовах, де 2-4 є електрофілом і А являє собою бромід, йодид, мезилат або тозилат, або в стандартних умовах відновного амінування, де 2-4 являє собою альдегід і А являє собою карбонільний кисень (наприклад, з використанням боргідриду натрію або триацетоксиборгідриду натрію). Схема 2 15 UA 106611 C2 5 10 15 20 25 30 Сполуки формули I3 також можуть бути одержані зі спирту 2-2, одержаного, як показано вище на схемі 2 (схема 3). Обробка спирту 2-2 фторуючим агентом, таким як DAST, приводить до одержання фториду 3-1 (Hudlicky, M. Organic Reactions, 1988, 35). Група Ar-CHF- в 3-1 являє 1 собою приклад Z . Вос-група може видалятися в кислотних умовах з одержанням піперазину 32, який потім може піддаватися зв'язуванню з 2-4 через алкілування або за допомогою реакції відновного амінування, як показано вище на схемі 2. Схема 3 Епоксиди 2-1 можуть бути одержані згідно зі способом, показаним на схемі 4А. Обробка 4-1 2 (де А являє собою бромід, йодид або трифторметансульфонат) комерційно доступним вінілтрифторборатом калію 4-2 (Molander G.; Luciana A. Journal of Organic Chemistry, 2005, 70(10), 3950-3956) в умовах реакції зв'язування в присутності паладієвого каталізатора з придатним фосфіновим лігандом приводить до одержання стиролу 4-3 (Molander G.; Brown A. Journal of Organic Chemistry, 2006, 71(26), 9681-9686). Олефіни можуть піддаватися перетворенню у відповідні епоксиди 2-1 в стандартних умовах епоксидування, наприклад, з використанням m-СРВА (Frmguelli F. et al. Organic Preparations і Procedures International, 1989, 21(6), 757-761). Якщо Ar-група містить гетероцикл, який не сумісний із застосуванням m-СРВА, тоді може застосовуватися послідовність двох стадій, що включає утворення бромгідринового проміжного продукту, наприклад, з сумішшю Br2/вода з подальшим утворенням епоксиду в основі (наприклад, Na2CO3). Рацемічний епоксид може розділятися в умовах хіральної ВЕРХ для одержання енантіомерів, які можуть використовуватися замість 2-1 згідно зі схемою 2. Схема 4А Альтернативно, енантіомерно чисті епоксиди 7-1 або 7-2 можуть бути одержані, як показано 2 на схемі 4В. Обробка 4-1 (де А являє собою бромід, йодид або трифторметансульфонат) комерційно доступним вінілбутиловим ефіром 4-2b з використанням паладієвого каталізатора з придатним лігандом (наприклад, Pd(OAc)2, DPPP) може привести до одержання простих енольних ефірів 4-3b. Обробка NBS або іншими аналогічними реагентами приводить до одержання відповідних бромметилкетонів 4-4b. Вони можуть піддаватися різним реакціям асиметричного кетонового відновлення, наприклад за допомогою ферменту, який може 16 UA 106611 C2 впливати на таку трансформацію з високою енантіоселективністю. Подальша обробка основою, такою як триетиламін, приводить до циклізації, яка дає енантіомерно збагачені епоксиди 7-2 (або залежно від асиметричного відновника 7-1). Схема 4В 5 10 15 20 25 30 Сполука I4, яка є заміщеною в обох бензильних гупах ОН-групою, може бути одержана відповідно до послідовності реакцій, показаних на схемі 5. Зв'язування епоксиду 2-1 з комерційним 1-Вос-піперазином 1-1 при підвищених температурах приводить до утворення спирту 2-2. Альтернативно, 1-Cbz-піперазин може використовуватися замість 1-Вос-піперазину 1 1-1. Група Ar-CHOH в 2-2 являє собою приклад Z . Видалення Boc-групи з 2-2 в кислотному середовищі, такому як HCl або ТФОК, приводить до одержання 2-3 (якщо захисна група на піперазині являє собою Cbz, тоді вона може видалятися з використанням, наприклад, водню і каталізатора, такого як Pd/С). Часто корисно для подальшої реакції розкриття епоксидного циклу перетворювати 2-3 у форму вільної основи промиванням основним водним розчином. Форма вільної основи 2-3 може потім зв'язуватися з правостороннім епоксидом, який одержують способом, аналогічним показаному на схемі 4, з одержанням сполуки I4. Група Ar'2 CHOH в 2-2 являє собою приклад Z . Схема 5 1 2 Сполуки даного класу, що містять однакові ароматичні замісники (Z такий же, як Z ), можуть бути одержані в одну стадію обробкою епоксиду 2-1 піперазином при підвищених температурах в розчинниках, таких як етанол або ДМСО (схема 6). Групи Ar-CHOH в I4' являють собою 1 2 приклади Z або Z . Схема 6 Стереохімічна структура епоксиду піддається перетворенню в процесі реакції розкриття циклу. Таким чином, взаємодія енантіомерно чистого епоксиду з піперазином при підвищених температурах приводить до одержання (R, R)- або (S, S)-ізомеру сполуки I4' (схема 7). (R, S)мезоізомер I4' може бути одержаний в послідовності реакцій постадійного розкриття епоксидного циклу в двох енантіомерах епоксиду (схема 7). Групи Ar-CHOH в I4' являють собою 1 2 приклади Z або Z . Схема 7 17 UA 106611 C2 5 10 15 20 25 Сполука I5, в якій обидві бензильні групи заміщені атомами фтору, може бути одержана обробкою сполуки I4 фторуючими реагентами, такими як DAST, в одну стадію (схема 8). Групи 1 2 Ar-CHF- в I4' являють собою приклади Z або Z . Схема 8 Одержання сполук I6 може здійснюватися відповідно до послідовності, представленої на схемі 9. Обробка епоксиду 2-1 комерційно доступним 1-Вос-піперазином при підвищених температурах приводить до одержання спирту 2-2 (Nomura Y. et al. Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1995, 43(2), 241-6). Гідроксильна група в сполуці 2-2 може піддаватися перетворенню у фторид обробкою таким фторуючим реагентом як DAST (Hudlicky M. Organic Reactions, 1988, 35). Видалення Вос-групи з 3-1 в кислотному середовищі, такому як ТФОК, приводить до одержання піперазину 3-2. Піперазин 3-2 може піддаватися обробці водним розчином основи з подальшою екстракцією органічними розчинниками для одержання вільної основи. Вільна основа 3-2 може зв'язуватися з епоксидом 5-1 при підвищених температурах з одержанням 1 2 сполуки I6. Групи Ar-CHF- і Ar'-CHOH- в I6 являють собою приклади Z або Z . Схема 9 Загальні методики Реакції, чутливі до вологи або повітря, проводять в атмосфері азоту або аргону із застосуванням безводних розчинників і реагентів. Хід реакції контролюють аналітичною тонкошаровою хроматографією (ТШХ), що звичайно проводиться з використанням ТШХпластин E. Merck, попередньо покритих силікагелем 60F-254 з товщиною шару 0,25 мм, або рідинною хроматографією-мас-спектрометрією (РХ-МС). Звичайно використовувана аналітична РХ-МС-система складається з Waters ZQ платформи з іонізацією електророзпиленням в режимі 18 UA 106611 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 виявлення позитивного іона з Agilent 1100 series HPLC з автоматичним пробовідбірником. Як правило, використовується колонка Water Xterra MS C18, 3,0×50 мм, 5 мкм. Швидкість закінчення становить 1 мл/хв., об'єм впорскування дорівнює 10 мкл. УФ-візуалізацію проводять в діапазоні 210-400 нм. Рухома фаза складається з розчинника А (вода плюс 0,06 % ТФОК) і розчинника В (ацетонітрил плюс 0,05 % ТФОК) з градієнтом: 100 % розчинника А протягом 0,7 хв., потім зміна до 100 % розчинника В протягом 3,75 хв., збереженням елюенту протягом 1,1 хв. і подальшим поверненням до 100 % розчинника А протягом 0,2 хв. Очищення ВЕРХ, як правило, проводиться з використанням мас-спектрометричної системи. Звичайно воно проводиться на виробничій станції Waters Chromatography Workstation, конфігурованій РХ-МСсистемою, що складається з МС-системи Waters ZQ single quad з електророзпилювальною іонізацією, градієнтного насоса Waters 2525 Gradient Pump, Waters 2767 інжектора/колектора, детектора Waters 996 PDA Detector, умови МС: 150-750 атомних одиниць маси, позитивне електророзпилення, збирання, тригований МС (Collection Triggered by MS) і колонка Waters Sunfire С-18 5 мікрон, 30 мм (id) ×100 мм. Рухомі фази складаються з сумішей ацетонітрилу (10100 %) з водою, що містить 0,1 % ТФОК. Швидкість закінчення підтримують на рівні 50 мл/хв., об'єм впорскування дорівнює 1800 мкл, і діапазон УФ-виявлення становить 210-400 нм. Градієнти рухомої фази оптимізують для окремих сполук. Реакції, що проводяться з використанням мікрохвильового випромінювання, звичайно проводять з використанням оптимізатора Emrys Optimizer (виробництва Personal Chemistry) або ініціатора (виробництва Biotage). Упарювання розчинів проводять на роторному випарнику при зниженому тиску. Флеш-хроматографію, як правило, проводять за допомогою Biotage апарату для флеш-хроматографії (Dyax Corporation) на силікагелі (32-63 мм, розмір пор 60 Å) в 1 попередньо розфасованих картриджах вказаного розміру. Н-ЯМР-спектри одержують в спектрометрах при 500 МГц в розчинах CDCl3, якщо не вказане інше. Хімічні зсуви записують в частинах на мільйон (м.ч.). Тетраметилсилан (TMС) використовують як внутрішній стандарт в розчинах CD3Cl, і залишковий пік СН3ОН або TMС використовують як внутрішній стандарт в CD3OD-розчинах. Константи (J) записують в герцах (Гц). Хіральну аналітичну хроматографію, як правило, проводять на одній з колонок Chiralpak АS, Chiralpak AD, Chiralcel ОD, Chiralcel IА або Chiralcel OJ (250×4,6 мм) (Daicel Chemical Industries, Ltd.) з вказаним процентним вмістом етанолу в гексані (% Et/Hex) або ізопропанолу в гептані (% IPA/Hep) як ізократичних систем розчинника. Хіральну препаративну хроматографію, як правило, проводять на одній з колонок Chiralpak АS, Chiralpak AD, Chiralcel ОВ, Ciralcel IА або Chiralcel OJ (20×250 мм) (Daicel Chemical Industries, Ltd.) із заданими ізократичними системами розчинників, вказаними для хіральної аналітичної хроматографії, або за допомогою надкристалічної рідинної хроматографії (SFC). Коли вказується час утримування, він не є визначальною характеристикою конкретної сполуки, оскільки час утримування буде варіюватися залежно від умов хроматографії і використовуваного обладнання. Крім кристалічного продукту, який вказаний в прикладі 3B (спосіб 2), термінологія, що стосується способу кристалізації, кристалів або т. п. в розділах "Проміжні продукти" і "Приклади", використовується для опису способу одержання і продукту, одержаного в результаті осадження твердого продукту з розчину, і не означає, що осаджений твердий продукт має фізичну кристалічну форму. Використовувані в даному описі абревіатури мають наступні значення: -С(О)CH3 (Ac), оцтова кислота (АсОН); -OC(О)CH3 (OAc); водний(а) (водн.); Cbz (бензилоксикарбоніл); N, Nдіізопропіламін (IDEA); діетиламін (DEA), N, N-диметилформамід (ДМФА), етилацетат (EtOAc); діетиловий ефір (простий ефір або Et2О); петролейний ефір (РЕ); грам(и) (г); година(и) (год.), 2пропанол (IPA), ізобутиловий спирт (IBA), мас-спектр (МС або МS); мікролітр(и) (мкл); міліграм(и) (мг); мілілітр(и) (мл); ммоль (ммоль); хвилина(и) (хв.); метил-трет-бутиловий ефір (МТВЕ); гексафторфосфат (бензотриазол-1-ілокси)трипіролідинофосфонію (PyBOP); час утримування (TR); кімнатна температура (RT або КТ); насичений водний розчин хлориду натрію (розсіл); трифтороцтова кислота (ТФОК), тетрагідрофуран (ТГФ), флеш-хроматографія (ФХ); рідинна хроматографія (РХ); рідинна хроматографія-мас-спектрометрія (РХ/МС або РХ-МС); надкритична рідинна хроматографія (SFC), т-бутилоксикарбоніл (Boc або BOC); трифторид діетиламіносірки (DAST); дихлорметан (DХM), диметилацетамід (DMA; DMAC); диметилсульфоксид (ДМСО); 1,3-біс(дифенілфосфіно)пропан (DPPP); оцтова кислота (HOAc); 3-хлорпероксибензойна кислота (m-CPBA); метил (Me); метанол (MeOH); N-бромсукцинамід (NBS); тонкошарова хроматографія (ТШХ); гідрид діізобутилалюмінію (DIBAL-H); Tmax (максимальна температура); нікотинамідаденін-динуклеотидфосфат (NADP). 19 UA 106611 C2 Далі представлені методики одержання сполук, використовуваних в наступних прикладах, або сполук, використовуваних в наступних прикладах, які можуть замінити комерційно недоступні сполуки. Промпкний продукт 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5-Оксиран-2-іл-2-бензофуран-1(3Н)-он Стадія А: 5-аліл-2-бензофуран-1(3Н)-он У чотиригорлу круглодонну колбу об'ємом 22 л, забезпечену механічною мішалкою, термопарою, барботером для введення азоту і зворотним холодильником, завантажують 5бромфталід (650 г, 3,0 моль), алілтри-н-бутилолово (1200 г, 3,6 моль), тетракистрифенілфосфін паладію (100 г, 0,089 моль), хлорид літію (250 г, 5,9 моль) і толуол (8,8 л). У колбі створюють вакуум, суміш 3 рази продувають азотом і потім перемішують при температурі 100 °C протягом 4 годин. Суміш повільно охолоджують до температури навколишнього середовища, фільтрують і упарюють. Одержаний твердий продукт очищають колонковою хроматографією (силікагель, елюювання з градієнтом: гептан:етилацетат, 0→40 %), одержуючи 5-аліл-2-бензофуран-1(3Н)он. 1 H-ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ м.ч. 7,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,33 (с, 1H), + 5,98 (м, 1H), 5,29 (с, 2H), 5,11-5,18 (м, 2H), 3,52 (д, J=8,2 Гц, 2H); РХ/МС: [(M+1)] =175,1; tR=2,9 хв. Стадія В: 5-(2-гідроксіетил)-2-бензофуран-1(3Н)-он 5-Аліл-2-бензофуран-1(3Н)-он (1,53 г, 8,78 ммоль) розчиняють в метанолі (30 мл). Для розчинення вихідної речовини додають ТГФ. Одержану суміш охолоджують на бані з сумішшю сухий лід/ацетон (-78 °C) і через реакційну суміш барботують озон доти, поки суміш не набуде оранжевого забарвлення. Для видалення надлишку озону через реакційну суміш протягом однієї хвилини пропускають азот. До суміші при температурі -78 °C додають боргідрид натрію (0,65 г, 2,9 ммоль) і реакційній суміші дають можливість нагрітися до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш упарюють по частинах і потім переносять в суміш етилацетату і води. Шари розділяють і органічний шар промивають насиченим розчином солі, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і упарюють, одержуючи 5-(2-гідроксіетил)-2бензофуран-1(3H)-он. 1 H-ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ м.ч. 7,77 (м, 1H), 7,37-7,41 (м, 2H), 5,23 (с, 2H), 3,92 (м, 2H), + 2,99 (м, 2H); РХ/МС: [(M+1)] =179,1; tR=1,4 хв. Стадія С: 5-оксиран-2-іл-2-бензофуран-1(3H)-он До розчину 5-(2-гідроксіетил)-2-бензофуран-1(3Н)-ону (0,50 г, 2,8 ммоль) і Et3N (0,65 мл, 4,7 ммоль) в дихлорметані (5 мл) додають метансульфонілхлорид (0,24 мл, 3,1 ммоль) при 0 °C. Через 15 хвилин реакційну суміш виливають в насичений розчин хлориду амонію і екстрагують дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промивають 1н HCl, насиченим розчином бікарбонату натрію і насиченим розчином солі, потім сушать (MgSO4) і упарюють у вакуумі. Залишок (РХ/МС: + [(M+1)] =257,2; tR=0,45 хв.) знов розчиняють в дихлорметані (5 мл), обробляють DBU (0,80 мл, 5,3 ммоль) і перемішують протягом 2 годин. Контроль реакційної маси за допомогою ТШХ показує конверсію вихідних речовин в олефін. Реакційну суміш розбавляють водою і екстрагують дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промивають 1н HCl, насиченим розчином бікарбонату натрію і насиченим розчином солі, потім сушать (MgSO4) і упарюють у вакуумі. + Одержаний олефін (РХ/МС: [(M+1)] =161,2; tR=0,86 хв.) розчиняють в дихлорметані (5 мл) і обробляють мета-хлорнадбензойною кислотою (0,90 г, 3,7 ммоль) при 0 °C. Через 3 години суміш розбавляють насиченим розчином бікарбонату натрію і двічі екстрагують дихлорметаном. Об'єднані органічні екстракти промивають насиченим розчином солі, сушать (MgSO4), фільтрують і упарюють у вакуумі. Сирий епоксид очищають колонковою хроматографією (силікагель, елюювання з градієнтом: 5→80 % EtOAc:гексан), одержуючи 5-оксиран-2-іл-2бензофуран-1(3Н)-он. 1 H-ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ м.ч. 7,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,52 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,38 (с, 2H), 4,05 (дд, J=2,6, 3,9 Гц, 1H), 3,21 (дд, J=4,3, 5,4 Гц, 1H), 2,82 (дд, J=2,4, 5,5 Гц, 1H); + РХ/МС: [(M+1)] =177,1; tR=0,32 хв. Промпкний продукт 2 20 UA 106611 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5-Бром-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он Стадія А: (3-бром-2-метилфеніл)метанол До розчину 3-бром-2-метилбензойної кислоти (35 г, 163 ммоль) в ТГФ (200 мл) додають комплекс боран-ТГФ (1,0M, 212 мл, 212 ммоль). Суміш перемішують протягом 24 годин. ТШХаналіз показує пляму єдиного продукту. Реакцію гасять водою. ТГФ видаляють при зниженому тиску. Одержаний твердий продукт розчиняють в етилацетаті (500 мл), промивають 1н HCl, розчином карбонату натрію і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать над сульфатом натрію і упарюють, одержуючи (3-бром-2-метилфеніл)метанол. 1 H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ м.ч. 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,30 (с, 2H), 2,42 (с, 3H). Стадія В: 5-бром-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он У колбу, завантажену (3-бром-2-метилфеніл)метанолом (6,0 г, 30 ммоль), додають 1M розчин трифторацетату талію в ТФОК (16,2 г, 29,8 ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Аналіз ТШХ показує відсутність вихідного матеріалу. Розчинник видаляють у вакуумі і залишок витримують у високому вакуумі протягом 30 хвилин для гарантії повного видалення ТФОК. Після цього до залишку додають хлорид паладію(II) (529 мг, 2,98 ммоль), хлорид літію (2,53 г, 59,7 ммоль), оксид магнію (2,41 г, 59,7 ммоль) і MeOH (150 мл). Реакційну суміш двічі продувають CO і залишають в атмосфері CO при кімнатній температурі. Аналіз за допомогою РХ показує велику пляму продукту через 2 години. До одержаного розчину додають етилацетат для осадження солей. Розчин чорного кольору фільтрують через шар целіту, промивають EtOAc, адсорбують на силікагель і очищають хроматографією (силікагель), одержуючи 5-бром-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он. 1 H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ м.ч. 7,71 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,25 (с, 2H), 2,37 (с, 3H). Промпкний продукт 3 4-Метил-5-оксиран-2-іл-2-бензофуран-1(3Н)-он Стадія А: 5-етеніл-4-метил-2-бензофуран-1(3H)-он 5-Бром-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он (598 мг, 4,47 ммоль), вінілтрифторборат калію (507 мг, 2,23 ммоль), продукт реакції приєднання PdCl2(dppf)-CΗ2Cl2 (182 мг, 0,223 ммоль) і ТФОК (0,622 мл, 4,47 ммоль) додають до 10 мл етанолу в пробірці для мікрохвильової обробки об'ємом 20 мл. Пробірку герметично закривають і дегазують, потім нагрівають до 140 °C і витримують при вказаній температурі протягом 20 хвилин. Аналіз РХ-MС показує пік, характерний для продукту. Реакційну суміш розбавляють етилацетатом, двічі промивають насиченим розчином солі, сушать і упарюють досуха. Сирий продукт очищають РХ/MСхроматографією (колонка: 120 г RediSep; елюювання: 0-80 % ETOAC/гексан), одержуючи 5етеніл-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он. 1 H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ м.ч. 7,76 (д, J=8 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=11, 17 Гц, 1H), 5,84 (д, J=17 Гц, 1H), 5,55 (д, J=11 Гц, 1H), 5,29 (с, 2H), 2,34 (с, 3H). РХ/МС: M+1=175; tR=2,42 хв. Стадія В: 4-метил-5-оксиран-2-іл-2-бензофуран-1(3H)-он 5-Етеніл-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он (1,46 г, 8,38 ммоль) додають до ДХМ (25 мл) при 0 °C, потім додають m-CPBA (2,89 г, 16,8 ммоль) і одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш промивають насиченим водним розчином Na 2S2O3, насиченим водним розчином NaHCO3 і водним насиченим розчином солі. Органічний шар сушать над Na2SO4, фільтрують і упарюють досуха. Сирий продукт очищають MРLCхроматографією (колонка: 120 г RediSep; елюювання з градієнтом: 0-80 % EtOAc/гексан), одержуючи цільовий 4-метил-5-оксиран-2-іл-2-бензофуран-1(3Н)-он. 1 H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ м.ч. 7,77 (д, J=8 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8 Гц, 1H), 5,30 (с, 2H), 4,12 (с, 1H), 3,27 (т, J=4 Гц, 1H), 2,735 (дд, J=2,2, 5,5 Гц, 1H), 2,43 (с, 3H). РХ/МС: M+1=191; t R=2,2 хв. ПРОМПКНІ ПРОДУКТИ 3A І 3B (спосіб 1) 21 UA 106611 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 3A: 4-метил-5-[(2S)-оксиран-2-іл]-2-бензофуран-1(3Н)-он 3B: 4-метил-5-[(2R)-оксиран-2-іл]-2-бензофуран-1(3H)-он Рацемічний 4-метил-5-оксиран-2-іл-2-бензофуран-1(3Н)-он розділяють в колонці ChiralPak® AD-H (5×25 см) в умовах надкристалічної рідинної хроматографії (SFC) на апараті препаративної SFC Berger MGIII. Рацемат розбавляють до 50 мг/мл в суміші ДХМ:MeOH (1:1). Розділення проводять з використанням 10 % EtOH/CO2 (швидкість закінчення 200 мл/хв., 100 7 бар = 10 Па, 25 °C). Впорскування об'ємом 500 мкл вводять кожні 2,12 хв. Швидкий епоксид (4метил-5-[(2S)-оксиран-2-іл]-2-бензофуран-1(3Н)-он, 3B) елююють на 5,2 хв., повільний епоксид (4-метил-5-[(2S)-оксиран-2-іл]-2-бензофуран-1(3Н)-он, 3A) елююють на 5,6 хв. Альтернативно, розділення можна також проводити з використанням як рухомої фази 8 %MeOH/98 % CO2 при швидкості закінчення 100 мл/хв. У цьому випадку зразок одержують розчиненням в метанолі з концентрацією 20 мг/мл і використовують впорскування об'ємом 1 мл. Після розділення фракції упарюють на роторному випарнику при температурі бані 40 °C. Абсолютну стереохімію кожного енантіомера визначають, виходячи з рентгеноструктурного аналізу кристалічної структури кінцевої сполуки, одержаної з 3B (ПРИКЛАД 2A), і за допомогою Mosher-ефірного і Trost-ефірного ЯМР-аналізу складного ефіру з 3B (з використанням третбутил-4-[(2R)-2-гідрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигідро-2-бензофуран-5-іл)етил]піперазин-1карбоксилату, одержаного відповідно до методики синтезу ПРОМПКНОГО ПРОДУКТУ (R)-8). Обидва епоксидних ізомери застосовують в даному винаході. Промпкний продукт 3B (спосіб 2) 4-Метил-5-[(2R)-оксиран-2-іл]-2-бензофуран-1(3H)-он Стадія А: 3-гідроксиметил-2-метилфенол У RB в тригорлій колбі об'ємом 5л, забезпеченій верхньою мішалкою, завантажують NaBH4 (87,0 г, 2,30 моль) і ТГФ (3,0 л) і одержану суспензію охолоджують до температури 10 °C. Після цього до суспензії невеликими порціями протягом 20 хвилин додають 3-гідрокси-2метилбензойну кислоту (175 г, 1,15 моль) (Tmax 17 °C). Одержану суспензію з перемішуванням витримують протягом додаткових 45 хв. при 10-15 °C, потім до суспензії повільно протягом 1,5 годин додають BF3-OEt2 (321 мл, 2,53 моль). Суспензію витримують при 10-15 °C протягом 2 годин, після чого реакція завершується (98,5 % конверсія). Суспензію охолоджують до температури