Інгібітори протеїнкіназ (варіанти), їх застосування для лікування онкологічних захворювань та фармацевтична композиція на їх основі

Реферат: Даний винахід стосується терапії онкологічних, хронічних запальних та інших захворювань за допомогою нових сімейств хімічних сполук, що мають підвищену ефективність в інгібуванні Ab1кінази і її мутантних форм, а також інших терапевтично значимих кіназ. Описано інгібітори протеїнкіназ, що являють собою сполуку загальної формули І, їх таутомери, їх фармацевтично прийнятна сіль. UA 115228 C2 (12) UA 115228 C2 X4 N X3 X2 N N X1 A B L1 (Ra)m (Rb)p Формула І X4 N X3 X2 N N X1 A (Ra)m B L1 Формула І (Rb)p UA 115228 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід стосується терапії онкологічних, хронічних запальних й інших захворювань за допомогою нових сімейств хімічних сполук, що мають підвищену ефективність в інгібуванні Ablкінази та її мутантних форм, а також інших терапевтично значимих кіназ, підвищену селективність і біодоступність. Попередній рівень техніки Протеїнкінази є важливим сімейством білків, що бере участь в регуляції ключових клітинних процесів, порушення активності яких може призводити до онкологічних захворювань, хронічних запальних захворювань, захворювань центральної нервової системи тощо. Список кіназ, терапевтична значимість яких на сьогоднішній час має доклінічну або клінічну валідацію, включає: ABL1, АКТ, АКТ2, AURKA, BRAF, BCR-ABL, BLK, BRK, C-KIT, С-МЕТ, C-SRC, САМК2В, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CRAF1, СНЕК1, СНЕК2, CLK1, CLK3, CSF1R, CSK, CSNK1G2, CSNK1G3, CSNK2A1, DAPK1, DAPK2, DAPK3, EGFR, EPHA2, EPHA3, EPHA5, ERBB2, ERBB3, ERBB4, ERK, ERK2, ERK3, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, FGR, FLT-1, FYN, GSK3B, НCK, IGF1R, INSR, ITK, JAK1, JAK2, JAK3, JNK1, JNK2, JNK3, КІТ, LCK, LOK, MAP3K5, МАРКАРК2, MARK1, MEK1, MEK2, MET, MKNK2, MST1, NEK2, p38-alpha, p38-delta, p38-gamma, PAK1, PAK4, PAK6, PAK7, PDPK1, PDGFR, PIK3CG, PIM1, PIM2, PKC, PLK1, PLK4, PRKCQ, PRKR, PTK2, PTK2B, RET, ROCK1, ROS, RPS6KA1, SLK, SRC, SRPK1, STK16, SYK, TAK1, TGFBR1, TIE, TIE2, TNK2, TRK, VEGFR2, WEE1, ZAP70 (Michal Vieth et al, Kinomics: characterizing thetherapeutically validated kinase space, Drug Discov Today • Volume 10, Number 12 • June; Oleg Fedorov, The (un)targeted cancer lcinome, nature chemical biology, 2010, 6, 166- 169; 2005; Matthias Gaestel; Targeting innate immunity protein kinase 15 signalling in inflammation, Nat REv Drug Discov, 480-499, 2009 (8); Karaman MW et al, A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity, Nat Biotechnol. 2008 Jan;26(l): 127-132; Fabian MA, et al, A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors, Nat Biotechnol. 2005 Mar;23(3): 329-336; Bhagwat SS, Kinase 20 inhibitors for the treatment of inflammatory and autoimmune disorders. Purinergic Signal. 2009 Mar;5(l): 107-15.; .Friedrich Grimminger et al., Targeting nonmalignant disorders with tyrosine kinase inhibitors, Nature Reviews Drug Discovery 9, 956-970). З появою нових експериментальних даних цей список постійно збільшується. Перспективним підходом для терапії захворювань, асоційованих з порушеною активністю протеїнкіназ, є застосування низькомолекулярних хімічних сполук для інгібування їх активності. Прикладами таких інгібіторів, схвалених для застосування в клінічній практиці, є: Іматиніб (Imatinib), Нілотиніб (Nilotinib), Дазатитніб (Dasatinib), Сунітиніб (Sunitinib), Сорафеніб (Sorafenib), Лапатиніб (Lapatinib), Гефітиніб (Gefitinib), Ерлотиніб (Erlotinib), Флавопіридол (Flavopiridol). Велика кількість лікарських кандидатів, інгібіторів кіназ, знаходиться в цей час у клінічних випробуваннях і в передклінічній розробці. Застосування низькомолекулярних інгібіторів протеїнкіназ у терапевтичній практиці виявило декілька серйозних проблем, пов'язаних з їх ефективністю й безпекою. По-перше, ці проблеми пов'язані з низькою активністю інгібіторів відносно мутированих форм протеїнкіназ, які можуть згодом з'являтися у пацієнтів. Наприклад, відомо, що кіназний домен продукту гена BCR-ABL мішені хронічної мієлоїдної лейкемії піддається появі мутацій, які обумовлюють резистентність до Іматинібу (мутації Y253H, E255V, ТЗ151) (Timothy Hughes et al, Monitoring CMLpatients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR-ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results, BLOOD, 2006;108: 28-37) а також інгібіторів другого покоління Нілотинібу й Дазатинібу (мутація ТЗ 151) (Elias Jabbour, Long-term outcome of patients with chronic myeloid leukemia treated with second-generation tyrosine kinase inhibitors after imatinib failure is predicted by the in vitro sensitivity of BCR-ABL kinase domain mutations, Blood. 2009;114: 2037-2043). По-друге, важливу роль відіграє селективність інгібування різних кіназ. Зниження селективності в цілому знижує безпеку інгібітору, як можна судити з порівняння більш селективного Іматинібу й менш селективного Дазатинібу, спрямованих на лікування хронічної мієлоїдної лейкемії. По- третє, велике значення має біодоступність кіназних інгібіторів. Приклади інгібіторів все тієї ж Аbl кінази, що мають недостатньо високу біодоступність, включають: Дазатиніб (біодоступність 14-34%, Amrita V. К. et al. Cancer Chemoter Pharmacol 2008, 61, 365-376), Нілотиніб (біодоступність 30%, Nilotinib Prescribing Information, Novartis), понатиніб (біодоступність 20%, J. Med. 15 Chem. 2010, 53, 4701-4719). Таким чином, створення кіназних інгібіторів з підвищеною біодоступністю є практично важливим завданням. Відомі сполуки, похідні імідазолу, що мають інгібуючу дію при аномальній активності кіназ, вибраних з Abl, BCR-Abl, PDGF-R, trkВ, c-SRC, ВМХ, FGFR3, bRAF, SGK, Tie2, Lck, JNK2a2, MKK4, c-RAF, MKK6, SAPK2a і SAPK2P, і фармацевтичні композиції, що містять такі сполуки, для лікування або профілактики таких захворювань, як 1 UA 115228 C2 5 10 проліферативні розлади, і хвороб, що є наслідком невідповідної активації імунної й нервової систем (патент РФ 2401265). Дане джерело може бути зазначене як найближчий аналог. Суть винаходу Завданням винаходу є створення нових мультикіназних інгібіторів, корисних для застосування як активних субстанцій нових протиракових препаратів. Завдання вирішується даним винаходом, який стосується нових сімейств хімічних сполук, що мають підвищену ефективність в інгібуванні Abl-кінази та її мутантних форм, а також інших терапевтично значимих кіназ, що мають підвищену селективність й біодоступність, і перспективних для застосування в терапії онкологічних, хронічних запальних та інших захворювань. Предметом даного винаходу є інгібітори протеїнкіназ, що являють собою сполуки із загальною формулою I, їх таутомери, індивідуальний ізомер або суміш ізомерів, їх фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат: 15 Формула I , 20 25 30 35 40 45 1 2 3 X1 являє собою N, CRt ; X2 являє собою N, CRt , X3 являє собою N, CRt , X4 являє собою N, 1 2 3 4 1 1 2 2 3 3 4 CH, X , X , X і X вибрані незалежно; переважно Х = CRt , Х = CRt , Х = CRt , Х = СН; 1 1 2 2 2 Rt являє собою -Н, галоген, -R , -ОR , -NHR , -SR , -С(О)СН3, -С(О)СН2СН3, - СН2С(О)СН3, СН2ОН, -СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН, -СН2ОСН3, -СН2СН2ОСН3, СН2ОСН2СН3, -CH2SH, -CH2SCH3, -CH2SCH2CH3, -CH2CH2SCH3, -CN, -COOH, - СONH2, 1 1 2 C(О)NHCH3, -NHC(О)CH3; переважно Rt = -H, -Cl, -R , -OR , -CH2OCH3, -SCH3; 2 Rt являє собою -Н, галоген, -CН3, -CH2CН3, -CH=CH2, -NH2, -NHCH3, -OH, -OCH3, -SН, -SCH3; 2 переважно Rt = -H; 3 6 4 4 5 4 4 Rt являє собою -H, галоген, -CN, -NО2, -R , -OR , -NR R , -C(О)YR , -ОC(О)YR , 4 4 4 4 4 4 4 5 4 NR C(О)YR , -SC(О)YR , -NR C(=S)YR , -OC(=S)YR , -C(=S)YR , -YC(=NR )YR , 6 6 6 4 4 4 4 5 4 4 5 YP(=О)(YR )(YR ), -Si(R )3, -NR SО2R , -S(О)rR , -SО2NR R , -NR SО2NR R , де Y вибраний 5 3 незалежно та являє собою хімічний зв'язок, -О-, -S-, -NR -; переважно Rt = 4 5 4 6 4 Н, -NR R , -OR , -R , -CO(Y)R ; 1 R являє собою С1-С4-алкіл, С2-С4-алкеніл, С2-С4-алкініл, С3-С12-цикло-алкіл, необов'язково заміщений 1-3 радикалами, незалежно вибраними із групи, що включає С 1-С6-алкіл, гідроксі-С1С6-алкіл, С1-С6-алкоксигрупу, галозаміщений С1-С6-алкіл, нітро, ціано, -NR7R8, де R7 і R8 незалежно вибрані з групи, що складається з водню й С 1-4-алкілу (загальна кількість важких 1 1 атомів у групі R не повинна перевищувати 4); переважно R = CH3, СН2СН3, СН2СН2СН3, С≡ССН3, циклопропіл; 2 R являє собою С1-С3-алкіл, С2-С3-алкеніл, С2-С3-алкініл, необов'язково заміщений 1-3 радикалами, незалежно вибраними із групи, що включає С1-С6-алкіл, гідроксі-С1-С6-алкіл, С1-С6алкоксигрупу, галозаміщений С1-С6-алкіл, нітро, ціано, - NR7R8, де R7 і R8 незалежно вибрані з групи, що складається з водню й С1-4-алкілу (загальна кількість важких атомів у групі R2 не 2 повинна перевищувати 3); переважно R = CH3, СН2СН3; цикл А являє собою арильний або 5- чи 6-членний гетероарильний цикл, де гетероарил a містить 1-2 гетероатома, вибраних з N, S і О, необов'язково заміщений 1-4 групами R ; цикл В являє собою арильний або 5- чи 6-членний гетероарильний цикл, де гетероарил b містить 1-2 гетероатома, вибраних з N, S і О, необов'язково заміщений 1-5 групами R ; 2 UA 115228 C2 a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 b 6 4 4 5 R і R вибрані незалежно і являють собою -Н, галоген, -CN, -NО2, -R , -OR , -NR R , 4 4 4 4 4 4 4 4 4 C(О)YR , -ОC(О)YR , -NR C(О)YR , -SC(О)YR , -NR C(=S)YR , -OC(=S)YR , -C(=S)YR , 5 4 6 6 6 4 4 4 4 5 4 4 5 YC(=NR )YR , -YP(=О)(YR )(YR ), -Si(R )3, -NR SО2R , -S(О)rR , -SО2NR R , -NR SО2NR R , де Y 5 вибраний незалежно та являє собою хімічний зв'язок, - О-, -S-, -NR -; 1 3 3 L являє собою NR C(О) або C(О)NR ; 3 4 5 R , R і R вибрані незалежно і являють собою Н, С1-С6-алкіл, С2-С6-алкеніл, С2- С6-алкініл, С3-С12-циклоалкіл, С3-С12-циклоалкеніл, С3-С12-циклоалкініл, арил, гетероцикліл або гетероарил; де гетероцикліл являє собою циклічну систему, що складається з 1-4 кілець і містить від п'яти до чотирнадцяти атомів вуглецю, заміщених 1-2 гетероатомами, вибраними з N, S і О, і де гетероарил являє собою гетероциклічний і полігетероциклічний ароматичний фрагмент, що має 5-14 атомів у циклі, з'єднаний з одним або декількома ароматичними або неароматичними циклами, 4 5 також група NR R може являти собою 5- або 6-членний насичений, частково насичений або ненасичений цикл, який необов'язково може мати 0-2 додаткових гетероатома, вибраних з N, О і S(O)r; 6 у кожному випадку R вибраний незалежно і являє собою С1-С6-алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6алкініл, С3-С12-циклоалкіл, С3-С12-циклоалкеніл, С3-С12-циклоалкініл, арил, де гетероцикліл являє собою циклічну систему, що складається з 1-4 кілець і містить від п'яти до чотирнадцяти атомів вуглецю, заміщених 1-2 гетероатомами, вибраними з N, S і О, і де гетероарил являє собою гетероциклічний і полігетероциклічний ароматичний фрагмент, що має 5-14 атомів у циклі, з'єднаний з одним або декількома ароматичними або неароматичними циклами; r вибраний з 0, 1 або 2; m дорівнює 0, 1, 2, 3, 4; р дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5. Також предметом даного винаходу є сполуки загальної формули II, їх таутомери, індивідуальний ізомер або суміш ізомерів, їх фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат: , Формула II де: Z являє собою N, СН; 1 2 3 4 X1 являє собою N, CRt ; Х2 являє собою N, CRt , Х3 являє собою N, CRt , X являє собою N, 1 2 3 4 1 4 2 3 СН; X , X , X і X вибрані незалежно; переважно Х =Х і Х =Х , Z=CH; X1 і Х3 одночасно не дорівнюють N; 1 1 2 2 2 Rt являє собою -Н, галоген, -R , -OR , -NHR , -SR , -С(О)СН3, -С(О)СН2СН3, - СН2С(О)СН3, СН2ОН, -СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН, -СН2ОСН3, -СН2СН2ОСН3, - СН2ОСН2СН3, -CH2SH, CH2SCH3, -CH2SCH2CH3, -CH2CH2SCH3, -CN, -COOH, - CONH2, -C(О)NHCH3, -NНC(О)CH3; 1 1 2 переважно Rt =-H, -Cl, -R , -OR , -CH2OCH3, -SCH3; 2 Rt являє собою -H, галоген, -СН3, -СН2СН3, -СН=СН2, -NH2, -NHCH3, -ОН, - ОСН3, -SH, 2 SCH3; переважно Rt = -H, -CH3; 3 6 4 4 5 4 4 Rt являє собою -Н, галоген, -CN, -NО2, -R , -OR , -NR R , -C(О)YR , -ОC(О)YR , 4 4 4 4 4 4 4 5 4 NR C(О)YR , -SC(О)YR , -NR C(=S)YR , -OC(=S)YR , -C(=S)YR , -YC(=NR )YR , 6 6 6 4 4 4 4 5 4 4 5 YP(=О)(YR )(YR ), -Si(R )3, -NR SО2R , -S(О)rR , -SО2NR R , -NR SО2NR R , де Y вибраний 5 3 4 5 4 6 незалежно й являє собою хімічний зв'язок, -О-, -S-, -NR -; переважно Rt = -NR R , -OR , -R , 4 CO(Y)R ; 1 R являє собою С1-С4-алкіл, С2-С4-алкеніл, С2-С4-алкініл, С3-С12-циклоалкіл, необов'язково 3 UA 115228 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 заміщений 1-3 радикалами, незалежно вибраними із групи, що включає С 1-С6-алкіл, гідроксі-С1С6-алкіл, С1-С6-алкоксигрупи, галозаміщений С 1-С6-алкіл, нітро, ціано, -NR7R8, де R7 і R8 незалежно вибрані з групи, що складається з водню й С 1-4-алкілу (загальна кількість важких 1 1 атомів у групі R не повинна перевищувати 4); переважно R = CH3, СН2СН3, СН2СН2СН3, С≡ССН3; 2 R являє собою С1-С3-алкіл, С2-С3-алкеніл, С2-С3-алкініл, необов'язково заміщений 1-3 радикалами, незалежно вибраними із групи, що включає С 1-С6-алкіл, гідрокси-С1-С6-алкіл, С1С6-алкоксигрупу, галозаміщений С1-С6-алкіл, нітро, ціано, - NR7R8 , де R7 і R8 незалежно вибрані 2 з групи, що складається з водню й С1-4-алкілу (загальна кількість важких атомів у групі R не 2 повинна перевищувати 3); переважно R = СН3, СН2СН3; цикл А являє собою арильний або 5- чи 6-членний гетероарильний цикл, де гетероарил a містить 1-2 гетероатома, вибраних з N, S і О, необов'язково заміщений 1-4 групами R ; цикл В являє собою арильний або 5- чи 6-членний гетероарильний цикл, де гетероарил b містить 1-2 гетероатома, вибраних з N, S і О, необов'язково заміщений 1-5 групами R ; a b 6 4 4 5 R і R вибрані незалежно і являють собою -Н, галоген, -CN, -NО2, -R , -OR , - NR R , 4 4 4 4 4 4 4 4 4 C(О)YR , -ОC(О)YR , -NR C(О)YR , -SC(О)YR , -NR C(=S)YR , -OC(=S)YR , -C(=S)YR , 5 4 6 6 6 4 4 4 4 5 4 4 5 YC(=NR )YR , -YP(=О)(YR )(YR ), -Si(R )3, -NR SО2R , -S(О)rR , -SО2NR R , -NR SО2NR R , де Y 5 вибраний незалежно і являє собою хімічний зв'язок, - О-, -S-, -NR -; 1 3 3 L являє собою NR C(О) або С(O)NR ; 3 4 5 R , R і R вибрані незалежно і являють собою Н, С1-С6-алкіл, С2-С6-алкеніл, С2- С6-алкініл, С3-С12-циклоалкіл, С3-С12-циклоалкеніл, С3-С12-циклоалкініл, арил, гетероцикліл або гетероарил; де гетероцикліл являє собою циклічну систему, що складається з 1-4 кілець і містить від п'яти до чотирнадцяти атомів вуглецю, заміщених 1-2 гетероатомами, вибраними з N, S і О, і де гетероарил являє собою гетероциклічний і полігетероциклічний ароматичний фрагмент, що має 5-14 атомів у циклі, з'єднаний з одним або декількома ароматичними або неароматичними циклами, 4 5 також група NR R може являти собою 5- або 6-членний насичений, частково насичений або ненасичений цикл, який необов'язково може мати 0-2 додаткових гетероатома, вибраних з N, О и S(О)r; 6 у кожному випадку R вибраний незалежно і являє собою, С1-С6-алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6алкініл, С3-С12-циклоалкіл, С3-С12-циклоалкеніл, С3-С12-циклоалкініл, арил, де гетероцикліл являє собою циклічну систему, що складається з 1-4 кілець і містить від п'яти до чотирнадцяти атомів вуглецю, заміщених 1-2 гетероатомами, вибраними з N, S і О, і де гетероарил являє собою гетероциклічний і полігетероциклічний ароматичний фрагмент, що має 5-14 атомів у циклі, з'єднаний з одним або декількома ароматичними або неароматичними циклами; r вибраний з 0, 1 або 2; m дорівнює 0, 1, 2, 3, 4; р дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5. Деталізований опис хімічних сполук винаходу Сполуки загальної формули I, що є предметом даного винаходу, містять наступний біциклічний гетероарильний цикл: , де X1, X2, X3 і X4 описані вище. Приклади біциклічних гетероарильних циклів, що задовольняють даній загальній формулі, наведені нижче: 4 UA 115228 C2 5 UA 115228 C2 6 UA 115228 C2 7 UA 115228 C2 8 UA 115228 C2 9 UA 115228 C2 5 Будову циклів А і В для сполук, що містять представлені вище біциклічні гетероарильні фрагменти, описано в розділі 1 Опису винаходу. Сполуки загальної формули II, що є предметом даного винаходу, містять наступний біциклічний гетероарильний цикл: , де Z, Х1, Х2, Хз і Х4 описані вище. Приклади біциклічних гетероарильних циклів, що задовольняють дану загальну формулу, наведені нижче: 10 UA 115228 C2 Будову циклів А і В для сполук, що містять представлені вище біциклічні гетероарильні фрагменти, описано в розділі 1 Опису винаходу. Нижче наведені ілюстративні приклади будови Циклу А: 5 Для сполук, що містять подібний Цикл А, формула циклу В описана в розділі 1 Опису винаходу. Ілюстративні приклади будови Циклу В включають: 11 UA 115228 C2 5 Особливий інтерес представляють сполуки загальних формул I і II, наведених у розділі 1 b Опису винаходу, що мають як один із замісників R 5- або 6-членний цикл (Цикл С), який може бути гетероарильним або гетероциклічним і може складатися з атомів вуглецю й 1-3 гетероатомів, незалежно вибраних із О, N і S(О)r, а також може бути заміщений по атомам c вуглецю або гетероатомам 1-5 замісниками R . Даний клас сполук представлений формулами III: Формула III 12 UA 115228 C2 5 10 Формула IV , 1 в яких позначення розкриті в розділі 1 Опису винаходу, такі як n, m, р, А, В, Т, L , Х1, Х2, Х3, Х4, Z, мають той самий зміст, і c 6 4 4 5 4 R вибраний незалежно і являє собою -Н, галоген, -CN, -NО2, -R , -OR , -NR R , -C(О)YR , 4 4 4 4 4 4 4 4 5 4 ОC(О)YR , -NR C(О)YR , -SC(О)YR , -NR C(=S)YR , -OC(=S)YR , -C(=S)YR , -YC(=NR )YR , 6 6 6 4 4 4 4 5 4 4 5 YP(=О)(YR )(YR ), -Si(R )3, -NR SО2R , -S(О)rR , -SО2NR R , -NR SО2NR R , де Y вибраний 5 4 5 6 незалежно і являє собою хімічний зв'язок, -О-, -S-, -NR -; R , R , R визначені в розділі 1 Опису винаходу; v може бути рівним 1, 2, 3, 4 або 5. Нижче наведені ілюстративні приклади циклу С: c де v і R визначені вище. Особливий інтерес представляють сполуки загальної формули III, що містять як біциклічний гетероарильний цикл наступний цикл: 13 UA 115228 C2 14 UA 115228 C2 15 UA 115228 C2 16 UA 115228 C2 17 UA 115228 C2 18 UA 115228 C2 19 UA 115228 C2 Також особливий інтерес представляють сполуки загальної формули IV, в яких біциклічний гетероарильний цикл має структуру: 5 Ілюстративні приклади загальних формул подібних сполук: 20 UA 115228 C2 а також конкретних речовин: 21 UA 115228 C2 5 Особливий інтерес, крім інших, представляють сполуки загальних формул III і IV, в яких c Цикл С є імідазольним і містить як замісники одну або декілька R груп. Особливий інтерес c представляють сполуки, що містять одну R групу, що є нижчим алкілом (наприклад, метилом). Інший клас сполук загальної формули I і II, відповідно, являють собою сполуки, у яких одна b із груп R має структуру –L2-Цикл D. Даний клас представлений загальними формулами V: 22 UA 115228 C2 Формула V І VI: 5 10 15 20 Формула VI 1 в яких розкриті в частині I позначення, такі як n, m, р, А, В, Т, L , Х1, Х2, Х3, Х4, Z, мають той же зміст, і 5 3 L2 вибраний з (CH2)z, O(CH2)x, NR (CH2)x, S(CH2)x і (CH2)xNR C(O)(CH2)x, і лінкер L2 може бути направлений в обидва боки; Цикл D являє собою 5- або 6-членний гетероциклічний або гетероарильний цикл, що містить атоми вуглецю й 1-3 гетероатома, незалежно вибраних із О, N і S(O)r, і цикл D опціонально d заміщений 1-5 групами R ; d 6 4 4 5 4 R вибраний незалежно і являє собою -Н, галоген, -CN, -NО2, -R , -OR , -NR R , - C(О)YR , 4 4 4 4 4 4 4 4 5 4 ОC(О)YR , -NR C(О)YR , -SC(О)YR , -NR C(=S)YR , -OC(=S)YR , -C(=S)YR , -YC(=NR )YR , 6 6 6 4 4 4 4 5 4 4 5 YP(=О)(YR )(YR ), -Si(R )3, -NR SО2R , -S(О)rR , -SО2NR R , -NR SО2NR R , де Y вибраний 5 4 5 6 незалежно і являє собою хімічний зв'язок, - О-, -S-, -NR -; R , R , R визначені в розділі 1 Опису винаходу; w може дорівнювати 0, 1, 2, 3, 4 або 5; x може дорівнювати 0, 1, 2, 3; z може дорівнювати 1, 2, 3 або 4. Ілюстративні приклади групи -[Цикл В]-[L2]-[Цикл D], що є присутньою в сполуках V і VI, наведені нижче: 23 UA 115228 C2 Особливий інтерес представляють сполуки загальної формули V, що містять як біциклічний гетероарильний цикл наступний цикл: 24 UA 115228 C2 25 UA 115228 C2 26 UA 115228 C2 27 UA 115228 C2 28