Ефективна доставка ліпідів у слізну плівку людини з використанням чутливої до солі емульсійної системи

Реферат: Винахід стосується безсольової емульсії для лікування синдрому "сухого ока" й інших станів очей, яка містить касторову олію й не містить оливкову олію. UA 111645 C2 (12) UA 111645 C2 UA 111645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ПЕРЕХРЕСНІ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ Дана заявка заявляє пріоритет відносно попередніх заявок США із серійними номерами 61/568 089, поданої 7 грудня 2011 року й 61/625 401 поданої 17 квітня 2012, розкриття яких включено в цей документ у всій своїй повноті шляхом посилання. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ Даний винахід направлений на штучні сльози, придатні для лікування синдрому "сухого ока" та інших станів очей у людини або іншого ссавця. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Типові симптоми кератокон'юнктивіту або синдрому "сухого ока" включають відчуття сухості, печіння й почуття "піску в очах", які можуть погіршуватися протягом дня. Симптоми також можуть бути описані як відчуття свербежу, дряпання, печіння або утомленості очей. Інші симптоми включають біль, почервоніння, відчуття посмикування й тиску позаду ока. Пошкодження поверхні ока внаслідок синдрому "сухого ока" збільшує дискомфорт і чутливість до яскравого світла, і, звичайно, уражаються обидва ока. Через те, що під час моргання око покривається сльозами, симптоми посилюються під час тих видів діяльності, при яких швидкість моргання зменшується через тривале використання очей. Такі види діяльності включають тривале читання, використання комп'ютера, водіння або перегляд телевізора. Симптоми підсилюються у вітряних, запилених або задимлених зонах, при сухості навколишнього середовища, на великих висотах, включаючи літаки, у дні з низькою вологістю, а також у місцях використання кондиціонера, вентилятора або обігрівача. Симптоми стають менш тяжкими в холодну, дощову або туманну погоду й у місцях з підвищеною вологістю. Більшість людей, які мають синдром "сухого ока", відчувають легке подразнення без довгострокових наслідків. Однак, якщо стан залишається без лікування або стає тяжким, він може викликати ускладнення, які можуть спричинити пошкодження очей, що в результаті призводить до порушення зору або, можливо, до втрати зору. Наявність сухості очей протягом тривалого періоду часу може призвести до дуже маленьких подряпин на поверхні ока. У запущених випадках епітелій піддається патологічним змінам, а саме плоскоклітинній метаплазії та втраті бокалоподібних клітин іноді через активацію Т-клітин, що діють проти цих клітин. Деякі тяжкі випадки призводять до потовщення поверхні рогівки, ерозій рогівки, точкової кератопатії, епітеліальних дефектів, виразки рогівки, неоваскуляризації рогівки, рубцювання рогівки, стоншення рогівки й навіть до перфорації рогівки. Порушення в будь-якому із трьох шарів сліз, що спричиняє нестабільність слізної плівки, може призвести до симптомів сухого кератиту. Сухий кератокон'юнктивіт, зазвичай, виникає через недостатнє вироблення сліз. Водний шар сльози пошкоджується, що призводить у результаті до водного дефіциту сльози або слізної гіпосекреції. Слізна залоза не виробляє достатньо сліз, щоб підтримувати покриття всієї кон'юнктиви й рогівки повним шаром. Звичайно це відбувається в людей, які в іншому є здоровими. Збільшення віку пов'язане зі зниженням сльозовиділення. Це найпоширеніший тип, що виявляється у жінок у період після менопаузи. Причини включають ідіопатичну, вроджену алакримію, ксерофтальмію, абляцію слізної залози й сенсорну денервацію. У рідких випадках це може бути симптомом судинних колагенових захворювань, включаючи ревматоїдний артрит, грануломатоз Вегенера й системний червоний вовчак. Синдром Шегрена та аутоімунні захворювання, пов'язані із синдромом Шегрена, також є станами, що пов'язані з водним дефіцитом сльози. Такі лікарські засоби, як ізотретиноїн, седативні засоби, діуретики, трициклічні антидепресанти, гіпотензивні засоби, оральні контрацептиви, антигістамінні засоби, назальні протинабрякові засоби, бета-блокатори, фенотіазини, атропін і знеболюючі опіати, такі як морфін, можуть викликати або погіршити цей стан. Інфільтрація слізних залоз саркоїдозом або пухлинами, або фіброз слізних залоз після опромінення можуть також викликати зазначений стан. Сухий кератокон'юнктивіт також може бути викликаний порушеним складом сльози в результаті швидкого випаровування або передчасного руйнування сліз. Якщо він викликаний швидким випаровуванням, то називається випарною формою синдрому "сухого ока". При цьому стані, незважаючи на те, що слізна залоза виробляє достатню кількість сліз, швидкість випаровування сліз є занадто високою. Відбувається втрата води зі сліз, що призводить у результаті до сліз, які є занадто "солоними" або гіпертонічними. У результаті, вся кон'юнктива й рогівка не може бути покрита повним шаром сліз під час певних видів діяльності або в деяких умовах навколишнього середовища. Старіння є однією з найпоширеніших причин синдрому "сухого ока". Це пов'язане з тим, що вироблення сліз із віком зменшується. Синдром може бути викликаний термічними або хімічними опіками, або аденовірусами. Діабетики також піддаються підвищеному ризику 1 UA 111645 C2 5 10 15 20 25 30 35 синдрому "сухого ока". Пошкодження очей або інші проблеми з очима або повіками, такі як екзофтальм або птоз повік, можуть приводити до сухого кератокон'юнктивіту. Захворювання повік можуть порушувати складний рух моргання, необхідний для розподілення сльози. Близько половини всіх людей, які носять контактні лінзи, мають синдром "сухого ока". Це відбувається тому, що м'які контактні лінзи, які плавають на слізній плівці, що покриває рогівку, абсорбують сльози в очах. Синдром "сухого ока" також виникає або збільшується після рефракційних хірургічних втручань, під час яких нерви рогівки перерізують під час створення шматка рогівки, оскільки нерви рогівки стимулюють секрецію сліз. Сухість очей, викликана цими процедурами, звичайно зникає через кілька місяців. До синдрому "сухого ока" або сухого кератокон'юнктивіту можуть призвести порушення ліпідного шару сльози, викликані блефаритом і розацеа, і порушення муцинового шару сльози, викликані дефіцитом вітаміну А, трахомою, дифтерійним кератокон'юнктивітом, захворюваннями, що уражують шкіру й слизові оболонки й деякими лікарськими засобами для місцевого застосування. Синдром "сухого ока", як правило, може бути діагностований тільки за симптомами. Як кількість, так і якість сліз можна визначати за допомогою досліджень. Дослідження за допомогою щілинної лампи може бути виконане для діагностики синдрому "сухого ока" і документування будь-яких пошкоджень очей. За допомогою проби Ширмера можна вимірювати кількість вологи, що обмиває око. Ця проба корисна для визначення тяжкості стану. Для лікування можуть бути прийняті різноманітні підходи, такі як: запобігання впливу погіршуючих факторів, стимуляція й поповнення сліз, збільшення збереження сліз і очищення повік, і лікування запалення очей. Для легких і помірних випадків найбільш важливою частиною лікування є додаткове змащення. Застосування штучних сліз кожні декілька годин може забезпечити тимчасове полегшення. Сльози у вигляді змащувальних мазей можна застосовувати протягом дня, але вони зазвичай застосовуються перед сном через поганий зір після нанесення. Вони містять білий вазелін, мінеральне масло й подібні змащуючі речовини. Вони слугують як змащувачі й пом'якшуючі засоби. Залежно від тяжкості стану мазі можуть застосовуватися із частотою від нанесення щогодини, до застосування тільки перед сном. Мазь не слід використовувати одночасно з контактними лінзами. Запалення, яке виникає у відповідь на гіпертонічність слізної плівки, можна пригнічувати легкими стероїдами для місцевого застосування або імунодепресантами для місцевого застосування, такими, як циклоспорин. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Даний винахід складається з емульсії штучних сліз наступного складу: Таблиця 1 [1] ПОЛІСОРБАТ 80 0,5 % мас./мас. Активний Якість: NF Ph Eur засіб [2] НАТРІЙ0,5 % мас./мас. Активний КАРБОКСИМЕТИЛЦЕЛЮЛОЗА (НИЗЬКОЇ засіб В'ЯЗКОСТІ 7LFPH) Якість: Ph Eur USP [3] ГЛІЦЕРИН 1,0 % мас./мас. Активний Якість: Ph Eur USP засіб [4] ПУРИТ 0,01 % мас./мас. Консервант Якість: БОРНА КИСЛОТА 0,6 % мас./мас. Буфер Якість: NF Ph Eur [5] ПЕМУЛЕН TR-2 0,1 % мас./мас. Стабілізатор Якість: NF [6] КАСТОРОВА ОЛІЯ 0,25 % мас./мас. Наповнювач Якість: Eur Ph USP ЕРИТРИТ 0,25 % мас./мас. Наповнювач Якість: NF Ph Eur ЛЕВОКАРНІТИН 0,25 % мас./мас. Наповнювач Якість: Ph Eur USP [7] НАТРІЮ ГІДРОКСИД 7,3 pH Регулятор Якість: NF Ph Eur pH 2 UA 111645 C2 [8] ВОДА ДЛЯ ІН'ЄКЦІЙ / ОЧИЩЕНА ВОДА Якість: USP 100 % мас./мас. Регулятор QS [1]PM# 12783 Супер очищений полісорбат 80 від компанії CRODA. Первинний емульгатор і засіб, що зменшує подразнення. [2] Засіб, що зменшує подразнення [3] Засіб, що зменшує подразнення й засіб для тонічності [4] Стабілізований оксихлоро комплекс (Пурит). Додати згідно з показниками аналізу. [5] Пемулен TR-2NF (карбомер співполімер типу A. Протестований за Ph Eur). Вторинний емульгатор [6] Ліпофільний носій [7] Цільовий рівень pH 7,3 [8] Гідрофільний носій 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Склад, наведений у Таблиці 1, включає концентрації активних засобів і/або наповнювачів, описаних вище, які можуть бути в концентраціях, що відрізняються від вищевикладених. Зміна може бути такою, що кількості є "приблизно" такими, як зазначені вище, доти, поки ця кількість буде визнана біоеквівалентною регулюючим відомством, таким як FDA або EMEA. ® Склад може бути консервований або не консервований (такий, що не містить Пурит ), як, наприклад, в однодозовому варіанті. Цей варіант буде таким самим, як зазначений у Таблиці 1, ® за винятком того, що не буде містити Пурит . Деякі варіанти реалізації даного винаходу включені в наступні пункти: 1) Композиція, придатна як штучні сльози, що являє собою безсольову емульсію, яка містить касторову олію й, особливо, не містить оливкову олію й містить щонайменше один активний засіб, вибраний із групи, що складається з полісорбату, карбоксиметилцелюлози й гліцерину. 2) Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначена суміш містить від 0,1 % – 0,5 % мас./мас. касторової олії 3) Композиція за п. 1-2, яка відрізняється тим, що касторова олія є єдиною олією в емульсії. 4) Композиція за п. 1-3, яка відрізняється тим, що касторова олія емульгована у водній фазі. 5) Композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що касторова олія присутня в концентрації близько 0,25 % мас./мас. 6) Композиція за п. 4-5, що додатково містить первинний і вторинний емульгатор. 7) Композиція за пп. 1-6, яка відрізняється тим, що додатково містить консервант. 8) Композиція за п. 7, яка відрізняється тим, що консервант вибраний із групи, що складається з ПУРИТУ й хлориду бензалконію. 11. Композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що консервант являє собою ПУРИТ, присутній у концентрації близько 0,01 % мас./об. 12. Емульсія для застосування в лікуванні синдрому "сухого ока", яка відрізняється тим, що емульсія є безсольовою й містить касторову олію, полісорбат 80, карбоксиметилцелюлозу й гліцерин. 13. Композиція за п. 12, яка відрізняється тим, що емульсія додатково містить емульгатор пемулін. 14. Емульсія за п. 12-13, що додатково містить еритрит і левокарнітин. 15. Емульсія для лікування синдрому "сухого ока", яка проілюстрована в Таблиці 1. 16. Спосіб лікування синдрому "сухого ока", що включає введення будь-якої з композицій або емульсій згідно з пп. 1-15. 17. Композиція для лікування синдрому "сухого ока" або сухого кератокон'юнктивіту, яка відрізняється тим, що композиція містить близько 0,5 % мас./мас. Полісорбату 80, близько 0,5 % мас./мас. карбоксиметилцелюлози, близько 1,0 % мас./мас. гліцерину, близько 0,6 % мас./мас. борної кислоти, близько 0,1 % мас./мас. пемуліну, близько 0,25 % мас./мас. касторової олії, близько 0,25 % мас./мас. еритриту, близько 0,25 % мас./мас. левокарнітину, натрію гідроксиду для регулювання рівня pH приблизно до 7,3 і воду. ® 18. Композиція згідно з п. 17, яка додатково містить 0,01 % Пурит . 19. Композиція згідно з п. 17, яка відрізняється тим, що композицію наносять місцево в око, що страждає від синдрому "сухого ока". 20. Композиція згідно з п. 17, яка відрізняється тим, що композицію наносять місцево в око для полегшення симптомів синдрому "сухого ока". 21. Композиція згідно з п. 17, яка відрізняється тим, що композицію наносять місцево в око 3 UA 111645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 для профілактики синдрому "сухого ока". Використовуваний у даному документі термін "ефективна кількість" або "ефективна доза" означає кількість, достатню для досягнення бажаного результату для процесу або стану, і, відповідно, буде залежати від інгредієнта й бажаного результату. Однак як тільки визначається бажаний ефект, визначення ефективної кількості починає знаходитися в межах кваліфікації фахівця в даній галузі техніки. Використовувані в даному документі терміни "склад", "композиція" і "препарат" є еквівалентними відносно композиції речовин, придатної для застосування у фармацевтичних цілях (тобто такої, що викликає терапевтичний ефект, а також володіє прийнятними фармакокінетичними й токсикологічними властивостями). Використовуваний у даному документі термін "запобігти" відноситься до зменшення виникнення у пацієнта інцидентів дерматологічних симптомів (наприклад, уртикарних пухирів). Запобігання може бути повним (тобто, відсутність виявлюваних симптомів) або частковим, таким, що спостерігається менше симптомів, ніж, швидше за все, виникало би за відсутності лікування. Використовувані в даному документі терміни "запобігти" і "лікувати" не призначені для того, щоб бути абсолютними термінами. Лікування може відноситися до будь-якої затримки початку, наприклад, до зниження частоти або виразності симптомів, полегшення симптомів, покращення комфорту пацієнта, зниження симптомів сухості очей тощо. Ефект лікування можна порівнювати з особою або пулом осіб, що не одержували дане лікування, або з тим самим пацієнтом перед лікуванням або після його припинення. Термін "терапевтично ефективна кількість", використовуваний у даному документі, відноситься до такої кількості композиції або засобу в композиції, яка є достатньою для полегшення одного або більше з аспектів захворювання. Терапевтичну ефективність також можна виразити у вигляді «-кратності" збільшення або зменшення. Наприклад, терапевтично ефективна кількість може виявляти щонайменше 1, 2кратний, 1, 5-кратний, 2-кратний, 5-кратний або більший ефект у порівнянні з контролем. Використовуваний у даному документі термін "лікування" включає будь-яке зцілення, покращення або запобігання захворюванню. Лікування може запобігати виникненню захворювання; пригнічувати розповсюдження захворювання, полегшувати симптоми захворювання повністю або частково, усувати основну причину захворювання, скорочувати тривалість захворювання або здійснювати комбінацію перерахованого вище. Терміни "лікування" або "лікувати", як вони використовуються в даному документі (і як добре відомо в даній галузі техніки), також у цілому включають будь-який підхід до одержання корисних або бажаних результатів у стані суб'єкта, включаючи клінічні результати. Корисні або бажані клінічні результати можуть включати, але, не обмежуючись перерахованим, полегшення або покращення одного або більше симптомів або станів, зменшення ступеня захворювання, стабілізацію (тобто відсутність погіршення) стану захворювання, запобігання передачі або розповсюдженню захворювання, відстрочення або вповільнення прогресування захворювання, покращення або тимчасове полегшення стану захворювання, зменшення рецидивів захворювання й ремісію, часткову або повну, виявлювану або не виявлювану. Використовувані в даному документі терміни "лікування" й "лікувати" можуть включати профілактичне лікування. Способи лікування включають введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості активного засобу. Етап введення може складатися з однократного введення, може включати серію введень. Тривалість періоду лікування залежить від множини факторів, таких як тяжкість стану, вік пацієнта, концентрація активного засобу, активність композицій, використовуваних у лікуванні, або їх комбінації. Також необхідно мати на увазі, що ефективна доза засобу, використовуваного для лікування або профілактики, може збільшуватися або зменшуватися протягом курсу конкретної схеми лікування або профілактики. Зміни дозування можуть призвести до результату й стати очевидними за допомогою стандартних діагностичних аналізів, відомих у даній галузі техніки. У деяких випадках може бути необхідним довготривале введення. Наприклад, композиції вводять суб'єкту в кількості й протягом періоду часу, достатніх для лікування пацієнта. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Визнаною стратегією в лікуванні ознак і симптомів синдрому "сухого ока" є доставка ліпідів до слізної плівки людини для того, щоб поповнити й підсилити природній ліпідний шар, часто недостатній внаслідок порушення функції мейбомієвих залоз і інших причин. Теоретично це є особливо корисним за умов низької вологості або коли інші внутрішні/зовнішні фактори збільшують випаровування слізної плівки. Надмірна втрата води зі слізної плівки призводить до збільшення вмісту солі й викликає гіперосмотичний стрес у клітинах поверхні очей. 4 UA 111645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Природній ліпідний шар є дуже тонким і загальний об'єм ліпідів становить малу частку від загального об'єму слізної плівки. Для посилення структури й функції ліпідного шару за допомогою місцевого застосування крапель, що містять ліпіди, необхідно доставити лише невеликий об'єм олії, надлишок ліпідів буде заміщати й порушувати загальний водний об'єм, загальновизнану найзначнішу складову сліз. Необхідно також, щоб ліпід був доставлений швидко, протягом короткого часу контакту очних крапель для місцевого застосування. Нарешті, необхідно, щоб доставлений ліпід став сталою частиною природнього ліпідного шару на межі з повітрям. Підхід до розв'язання проблеми вивільнення ліпідів з емульсії полягав у використанні значних кількостей ліпідів (1-5 %) і/або створенні емульсійної системи, яка легко розділяється. Недоліки такого підходу включають наступне: продукт вимагає струшування, прозорість емульсії значно знижується, загальний об'єм доставлених в око ліпідів є потенційно великим і непостійним, і переносність може бути нижчою, ніж для повністю водних очних крапель. Альтернативні способи вивільнення ліпідів включають використання чутливої до солі емульсійної системи в продукті, призначеному для місцевого застосування, який є по суті вільним від солі. Для утримання ліпідів (наприклад, касторової олії) у стабільній субмікронній емульсії зазначена система використовує поверхнево-активну речовину й полімер, що підвищує в'язкість. При змішуванні зі сльозою людини, природній вміст солі (часто додатково підвищений в "сухому оці") є достатнім для того, щоб швидко привести до зниження в'язкості продукту внаслідок дії на структуру полімеру. Ця втрата в'язкості надає можливість настанню вивільнення ліпідів у значно більшому ступені й набагато швидше. Ефективність доставки ліпідів може бути визначена як кількість ліпідів, що вивільняється з емульсії із часом за стандартних умов дослідження, у вигляді частки від загального вмісту ліпідів. Ефективність доставки ліпідів за присутності солі підтримується, наприклад, використанням простих лабораторних способів. Зокрема, після розведення водою, згадана система демонструє втрату в'язкості, пропорційну об'єму доданої води. При впливі солі (NaCl) шляхом змішування в співвідношенні 1:1 навіть зі слабким сольовим розчином (30 мОсм), відбувається більше 60 % втрати в'язкості в порівнянні з 50 % при змішуванні з водою. Підвищення концентрації солі (аж до близько 600 мОсм) викликає значно більшу втрату в'язкості, що підтверджує вплив солі на структуру полімеру. Вивільнення ліпідів було продемонстровано за допомогою контрольованого центрифугування з вбудованим оптичним детектором у режимі реального часу (Lumisizer). Протягом 2 хвилин навантаження 4000 об./хв. однорідність емульсії підтверджувалася еквівалентною оптичною передачею знизу нагору тримача зразка центрифуги й у продукті повної концентрації, і в розведеному водою. Однак розведення продукту фізіологічним розчином (об'єм і концентрації відтворюють використання для очей) продемонструвало чіткі й значні зміни однорідності продукту, що відповідають вивільненню ліпідів і міграції у верхню частину тримача зразка, що відповідає "спливанню" до межі з повітрям. Є дивовижним і сприятливим те, що це може відбуватися без злиття (відсутнє збільшення середнього розміру краплі ліпідів), що дозволяє ліпідам більш ефективно змішуватися із природнім шаром. Середня частка (розмір краплі ліпідів) не змінилася при додаванні фізіологічного розчину (Horiba). Клінічні результати підтвердили, що нова система ліпідної емульсії ефективно працює в продовженні ЧРСП (часу розриву слізної плівки), більше того, демонструє покращення переносності й комфорту в порівнянні з більш оптимізованою для доставки лікарських засобів емульсією. Переваги використання наведеної в Таблиці 1 чутливої до солі емульсійної системи, яка по суті є вільною від солей, включають, але не обмежуються перерахованим: 1) відсутня необхідність у струшуванні продукту - чудова стабільність і однорідність у флаконі; 2) ефективна доставка ліпідів до ока за рахунок індукованого сіллю зниження в'язкості й дестабілізації структури емульсії, що уможливлює більш ефективне вивільнення ліпідів; 3) покращена переносність за рахунок зниження загального вмісту ліпідів; 4) ефективна стабілізація й поповнення природнього ліпідного шару; і 5) можливо, більша доставка корисних ліпідів у пацієнтів з більш високим вмістом солі в сльозі, так званий "розумний" носій. Включення осмопротекторів (l-карнітину й еритриту) і зволожувачів/змащуючих речовин (гліцерину й карбоксиметилцелюлози) підвищує клінічну корисність цього продукту для більш широкого кола пацієнтів із синдромом "сухого ока" у порівнянні з іншими емульсійними системами, орієнтованими на дефіцит ліпідів або порушення функції мейбомієвих залоз. 5 UA 111645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Приклад 1 - Багатоцентрове, одностороннє сліпе (за дослідником), рандомізоване дослідження, проведене в 4 паралельних групах для оцінки безпечності, ефективності й переносності однодозового складу очних крапель у пацієнтів із захворюванням "сухого ока» Метою дослідження була оцінка безпечності, ефективності й переносності складу, ® наведеного в Таблиці 1, але без вмісту Пуриту , який називається "Емульсія нового покоління однодозова" або ("ЕНП ОД") у суб'єктів з ознаками й симптомами захворювання "сухого ока". Методологія Дослідження було багатоцентровим, одностороннім сліпим (за дослідником), рандомізованим дослідженням c активним контролем, проведеним в 4 паралельних групах, призначеним для порівняння безпечності, ефективності й переносності ЕНП ОД з комерційно доступними змащувальними очними краплями без консервантів ОПТИВ™ для чутливих очей однодозовими ("ОПТИВ ОД"), ЕНП ОД з Емульсією нового покоління мультидозовою ("ЕНП ® МД") (той самий склад, що у Таблиці 1, але без Пуриту ) і ЕНП МД зі змащувальними очними краплями ОПТИВ™ мультидозовими ("ОПТИВ МД"). Запланована тривалість дослідження становила 30 днів для кожного суб'єкта й складалася з 3 запланованих візитів (на дні 1 [початковий стан], 7 і 30 [вихід]). На 1 день, суб'єкти, що відповідали критеріям участі в дослідженні з ознаками й симптомами захворювання "сухого ока", були розподілені відповідно до співвідношення 2:2:1:1 для одержання лікування із застосуванням ЕНП ОД, ОПТИВ ОД, ЕНП МД або ОПТИВ МД, відповідно. Рандомізація дослідження була стратифікована відповідно до початкового показника в балах згідно © опитувача "Індекс захворювань поверхні ока» (OSDI) (слабкі/помірні симптоми = показник від 18 до 32 балів; тяжкі симптоми = показник більше 32 до 65 балів). Близько 300 суб'єктів були зареєстровані на 13-14 клінічних базах у США, щоб 288 суб'єктів завершили участь, допускаючи рівень відсівання близько 5 %. Суб'єктів проінструктували, щоб вони вводили в кожне око від 1 до 2 крапель призначеного продукту дослідження за необхідністю, але не рідше 2 разів на день протягом 30 днів. Кількість суб'єктів (запланована, й та, що взяла участь) У даному дослідженні була запланована участь близько 300 суб'єктів. У цілому в дослідженні взяли участь 315 суб'єктів. Діагноз і основні критерії включення в дослідження Діагноз/Суб'єкти з ознаками й симптомами захворювання "сухого ока» Ключові критерії включення: Для включення в дослідження підходили суб'єкти чоловічої або жіночої статі у віці щонайменше 18 років, з показником на початку дослідження (1 день) у балах згідно з опитувачем OSDI 18 або більше і 65 або менше (за шкалою від 0 до 100). Суб'єкти повинні були застосовувати офтальмологічні краплі для місцевого застосування для "сухого ока" щонайменше двічі на день протягом щонайменше у середньому 3 місяців до початку ® дослідження. Якщо вони щодня застосовували очну емульсію циклоспорину РЕСТАСИС , її необхідно було застосовувати протягом 6 або більше місяців. Було необхідним, щоб на початку дослідження три послідовні дослідження часу розриву слізної плівки (ЧРСП) становили 10 або менше секунд щонайменше в одному оці. На початку дослідження при використанні модифікованої сітки Національного інституту ока (НІО) необхідно було, щоб у всіх суб'єктів було забарвлення щонайменше 1 ступеня щонайменше в 1 з 5 зон рогівки або щонайменше в 1 з 6 зон кон'юнктиви, пов'язане із синдромом "сухого ока" щонайменше в одному оці. Ключові критерії виключення: Ключові критерії виключення включали: результат проби Ширмера (з анестезією) 2 мм або менше у будь-якому оці на початку дослідження; оцінку 5 забарвлення рогівки або кон'юнктиви (за модифікованою сіткою НІО) на початку дослідження в будь-якій з 5 зон рогівки або 6 зон кон'юнктиви в будь-якому оці; застосування системних лікарських засобів, які могли вплинути на стан "сухого ока" або на зір, якщо тільки ці лікарські засоби не застосовувалися в одній і тій самій дозі протягом щонайменше 3 місяців до включення в дослідження й не очікувалася зміна дозування в ході дослідження; наявність в анамнезі операції або травми переднього сегмента, які могли вплинути на чутливість рогівки (наприклад, хірургічне лікування катаракти, лазерний кератомільоз [LASIK], фоторефрактивну кератектомію або будь-яке хірургічне втручання, що включає лімбальний або рогівковий розріз) протягом 12 місяців до початку дослідження й поточне застосування й/або застосування протягом 2 тижнів до початку дослідження, і/або ймовірне застосування в період дослідження будь-яких офтальмологічних лікарських засобів для місцевого застосування (наприклад, місцевих офтальмологічних стероїдів, крапель для лікування глаукоми, будь-якого місцевого лікарського засобу циклоспорину, за виключенням ® ® препарату Рестасис . Суб'єкти, які припинили щоденне застосування Рестасис менше ніж за 3 6 UA 111645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 місяця до початку дослідження були виключені з дослідження. Тривалість лікування: Загальна тривалість впливу продукту дослідження (краплі) для кожного суб'єкта становила 30 днів. Графік відвідувань складався з відвідування на початку дослідження (1 день) і 2 наступних відвідувань на дні 7 (± 3 дні) і 30/ранній вихід (± 7 днів). Показники ефективності й безпечності Ефективність: Первинна – оцінка в балах згідно з опитувачем OSDI Вторинна – ЧРСП (із флуоресцеїном), забарвлення рогівки (за модифікованою сіткою НІО із флуоресцеїном), забарвлення кон'юнктиви (за модифікованою сіткою НІО з лісаміном зеленим) і проба Ширмера (з анестезією). Інше – опитувач щодо переносності й опитувач щодо застосування продукту дослідження. Безпечність: Показниками безпечності були небажані явища, дані біомікроскопії й гострота зору вдалину. Статистичні способи: Вибірка, сформована відповідно до призначеного лікування (ITT, intent-to-treat) складалася із усіх рандомізованих суб'єктів і використовувалася для аналізу даних щодо ефективності на основі рандомізації до лікування. Вибірка для аналізу безпечності складалася з усіх пролікованих суб'єктів і була використана для аналізу всіх даних щодо безпечності на основі фактичного одержаного лікування. Вибірка, дані по якій відповідають протоколу (PP, perprotocol), складалася з рандомізованих суб'єктів, які не мали ніяких серйозних порушень протоколу, як це було визначено до закриття бази даних. Основним показником ефективності була зміна показника в балах згідно з опитувачем OSDI на 30 день у вибірці ITT у порівнянні з початковим рівнем. Первинний аналіз ефективності проводили на основі зміни показника в балах згідно з опитувачем OSDI на 30 день у порівнянні з початковим рівнем за допомогою моделі двофакторного дисперсійного аналізу (ANOVA) зі стратифікацією за показниками OSDI при лікуванні й початковими у якості основних ефектів. Для заміщення пропущених даних використовували спосіб просування вперед останнього доступного спостереження (LOCF). Дослідження порівнянності досліджуваного препарату із препаратом активного контролю проводили за допомогою 2-стороннього довірчого інтервалу (ДІ). Відмінність видів лікування й 95 % ДІ зміни показника в балах згідно з опитувачем OSDI на 30 день у порівнянні з початковим рівнем між ЕНП ОД і ОПТИВ ОД (ЕНП ОД мінус ОПТИВ ОД) були розраховані на основі моделі ANOVA. Порівнянність досліджуваного препарату з препаратом активного контролю встановлювали, якщо верхня межа 95 % ДІ була меншою, ніж попередньо задана межа 7,3. Вторинні показники ефективності включали ЧРСП, забарвлення рогівки, забарвлення кон'юнктиви й пробу Ширмера. Невиправлені значення цих показників були підсумовані для вибірки ITT, із заміщенням пропущених даних за допомогою способу LOCF при кожному запланованому повторному відвідуванні. Були розраховані відмінність видів лікування й 95 % ДІ для порівнянь між видами лікування. Відмінності видів лікування й 95 % ДІ зміни показника в балах згідно з опитувачем OSDI на 30 день у порівнянні з початковим рівнем між ЕНП ОД і ЕНП МД, ЕНП МД і ОПТИВ МД були також проаналізовані в якості вторинних показників ефективності. Переносність вимірювали за допомогою опитувача щодо переносності, а застосування продукту вимірювали за допомогою опитувача щодо застосування продукту дослідження. Порівняння між групами проводили з використанням моделі ANOVA зі стратифікацією за показниками OSDI при лікуванні й початковими у якості основних ефектів. Показники безпечності включали небажані явища, дані біомікроскопії й гостроту зору вдалину. Оскільки лікували обидва ока, то в аналіз безпечності включали обидва ока. Для кодування небажаних явищ використовували номенклатуру медичного словника регуляторної діяльності (MedDRA). Були зведені в таблицю кількість і відсоток суб'єктів із клінічно значущими даними дослідження за допомогою біомікроскопії в будь-якому оці під час одного або декількох відвідувань. Загальне розподілення частот аналізували за допомогою аналізу "хі-квадрат" Пірсона. Для клінічно значущих даних біомікроскопічного дослідження (збільшення більш ніж на 1 ступінь тяжкості [погіршення] від початкового рівня) із частотою події 5 % або більше у будьякій групі лікування, середній ступінь тяжкості й частотне розподілення оцінки тяжкості в балах підсумували під час кожного запланованого відвідування. Під час запланованого відвідування в таблицю вносили дані ока з гіршим ступенем тяжкості. Для даних гостроти зору вдалину під час кожного запланованого відвідування підсумували загальне число правильно прочитаних літер на основі ока з гіршими змінами в порівнянні з початковими показниками. Розподілення частот аналізували за допомогою аналізу "хі-квадрат" Пірсона. 7 UA 111645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Були зареєстровані в дослідженні й включені в ITT вибірку в цілому 315 суб'єктів; 105 суб'єктів у групі ЕНП ОД, 103 суб'єкта в групі ОПТИВ ОД, 51 суб'єкт у групі ЕНП МД і 56 суб'єктів у групі ОПТИВ МД. У цілому, 310 (98,4 %) пацієнтів у вибірці ITT завершили дослідження. Із суб'єктів, включених до вибірки, дані в якій відповідають протоколу, дослідження завершили 99,3 % (303/305), у той час як у вибірці безпечності дослідження завершили 98,4 % (310/315) суб'єктів. У цілому був проведений скринінг 384 суб'єктів, з яких 69 суб'єктів вибули за результатами скринінга. У вибірці ITT середній вік усіх суб'єктів становив 54,8 роки (стандартне відхилення 14,33), при цьому 83,2 % (262/315) суб'єктів перебували у віковій групі більш ніж 40 років. Крім того, 81,0 % (255/315) всіх суб'єктів були жінками й 84,4 % (266/315) були європейського походження. Ефективність: • Первинна кінцева точка дослідження ефективності була досягнута. На 30-й день у вибірці ITT не спостерігалося статистично значущих відмінностей між групами ЕНП ОД і ОПТИВ ОД у середній зміні балів згідно з опитувачем OSDI у порівнянні з початковими показниками (95 % довірчий інтервал [-5,42, 2,51]). Склад ЕНП ОД не поступався складу ОПТИВ ОД відносно зменшення тяжкості симптомів сухості, згідно вимірювань на основі зміни балів за опитувачем OSDI у порівнянні з початковими показниками. • Як і у вибірці ITT, не було виявлено статистично значущих відмінностей між групами ЕНП ОД і ОПТИВ ОД у вибірці PP у середній зміні показника в балах згідно з опитувачем OSDI на 30 день у порівнянні з початковим рівнем. 95 % довірчий інтервал при відвідуванні на 30 день становив (-5,72, 2,37); з верхньою межею меншою, ніж клінічно значуща межа 7,3. • У всіх 4 групах лікування спостерігалася статистично значуща відмінність (р