Похідні піперидину та їх застосування як інгібіторів зворотного поглинання моноаміннейротрансмітерів

1. Похідне піперидину формули І: R1 N R3 2 (19) 1 3 79484 4 (+)-цис-1-метил-3-циклопропілметоксиметил-410. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-8 (3,4-дихлорфеніл)-піперидин; або будь-якого з її ізомерів, або будь-якої суміші її (-)-цис-1-метил-3-циклопропілметоксиметил-4-(3,4ізомерів, або її фармацевтично прийнятної солі дихлорфеніл)-піперидин; для виробництва медикаменту. (-)-цис-1-метил-3-ізобутоксиметил-4-(3,411. Застосування за п. 10, для виробництва фардихлорфеніл)-піперидин; мацевтичної композиції для лікування, попере(+)-транс-1-метил-3-етоксиметил-4-(3,4дження або полегшення хвороби або розладу чи дихлорфеніл)-піперидин; стану ссавця, включаючи людину, якщо ці хворо(-)-транс-1-метил-3-етоксиметил-4-(3,4ба, розлад або стан є залежними від інгібування дихлорфеніл)-піперидин; ресорбції моноамінового нейротрансмітера у (+)-транс-1-метил-3-метоксиметил-4-(3,4центральній нервовій системі. дихлорфеніл)-піперидин; 12. Застосування за п. 11, де хвороба, розлад або (-)-транс-1-метил-3-метоксиметил-4-(3,4стан є розладом настрою, депресією, атиповою дихлорфеніл)-піперидин; депресією, головним депресивним розладом, пси(-)-транс-1-метил-3-циклопропілметоксиметил-4ходепресивним розладом, біполярним розладом, (3,4-дихлорфеніл)-піперидин; біполярним розладом І, біполярним розладом II, (-)-транс-1-метил-3-ізобутоксиметил-4-(3,4циклотимічним розладом, розладом настрою внадихлорфеніл)-піперидин; слідок загального медичного стану, індукованим (+)-цис-1-метил-3-ізобутоксиметил-4-(3,4речовинами розладом настрою, псевдодеменцією, дихлорфеніл)-піперидин; синдромом Ганзера, примусово-нав'язливим роз(+)-транс-1-метил-3-ізобутоксиметил-4-(3,4ладом, панічним розладом, панічним розладом дихлорфеніл)-піперидин; без агорафобії, панічним розладом з агорафобією, (+)-транс-1-метил-3-циклопропілметоксиметил-4агорафобією без історії панічного розладу, паніч(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; ною атакою, дефіцитами пам'яті, втратами пам'яті, (-)-цис-1-метил-3-етоксиметил-4-(3,4розладом з гіперактивністю та дефіцитом уваги, дихлорфеніл)-піперидин; ожирінням, тривожністю, розладом з генералізо(+)-цис-3-етоксиметил4-(3,4-дихлорфеніл)ваною тривожністю, харчовим розладом, хворопіперидин; бою Паркінсона, паркінсонізмом, деменцією, де(-)-цис-3-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)менцією при старінні, сенільною деменцією, піперидин; хворобою Альцгеймера, комплексом з деменцією (+)-цис-3-метоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)при синдромі набутого імунодефіциту, дисфункціпіперидин; єю пам'яті при старінні, соціальною фобією, пост(-)-цис-3-метоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)травматичним стресовим розладом, гострим стрепіперидин; совим розладом, звиканням до ліків, (+)-цис-3-циклопропілметоксиметил-4-(3,4зловживанням ліками, зловживанням кокаїном, дихлорфеніл)-піперидин; зловживанням нікотином, зловживанням тютюном, (-)-цис-3-циклопропілметоксиметил-4-(3,4звиканням до алкоголю, алкоголізмом, болем, задихлорфеніл)-піперидин; пальним болем, невропатичним болем, болем при (+)-транс-3-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)мігрені, головним болем напруження, хронічним піперидин; головним болем напруження, асоційованим з де(-)-транс-3-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)пресією болем, фіброміалгією, артритом, остеоарпіперидин; тритом, ревматоїдним артритом, болем спини, (+)-транс-3-метоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)болем від раку, запальним болем кишечнику, синпіперидин; дромом запального кишечнику, пост-операційним (-)-транс-3-метоксиметил-4-{3,4-дихлорфеніл}болем, болем після нападу, індукованою ліками піперидин; невропатією, діабетичною невропатією, симпатич(-)-транс-3-циклопропілметоксиметил-4-(3,4но підтримуваним болем, тригемінальною невралдихлорфеніл)-піперидин; гією, з убним болем, міофасціальним болем, болем (+)-транс-3-циклопропілметоксиметил-4-(3,4фантомних кінцівок, булімією, синдромом предмедихлорфеніл)-піперидин; нструального циклу, синдромом пізньої лютеїнової (+)-цис-3-ізобутоксиметил-4-(3,4-дихпорфеніл)фази, пост-травматичним синдромом, синдромом піперидин; хронічної втоми, нетриманням сечі, нетриманням (-)-цис-3-ізобутоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)сечі при напрузі, нетриманням сечі при позиві, нічпіперидин; ним нетриманням сечі, передчасною еякуляцією, (+)-транс-3-ізобутоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)труднощами при ерекції, анафілактичною анорекпіперидин; сією, розладами сну, а утизмом, мутизмом, трихо(-)-транс-3-ізобутоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)тиломанією, нарколепсією, депресією після інсульпіперидин; ту, індукованим інсультом ушкодженням мозку, або їх фармацевтично прийнятна сіль. індукованим інсультом нейронним ушкодженням 9. Фармацевтична композиція, що містить терапеабо хворобою Жиля де ла Туретта. втично ефективну кількість сполуки за будь-яким з 13. Спосіб лікування, попередження або полегпп. 1-8 або будь-якого з її ізомерів, або будь-якої шення хвороби або розладу чи стану організму суміші її ізомерів, або її фармацевтично прийняттварини, включаючи людину, якщо ці розлад, хвоної солі разом з принаймні одним фармацевтично роба або стан є залежними від інгібування ресорприйнятним носієм, наповнювачем або розріджубції моноамінового нейротрансмітера у центральвачем. ній нервовій системі, в якому в такий організм 5 79484 6 тварини, що цього потребує, вводять терапевтич1-8, або будь-який з її ізомерів, або будь-яку суміш но ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. її ізомерів, або її фармацевтично прийнятну сіль. Цей винахід стосується нових піперидинових похідних, корисних як інгібітори ресорбції моноамінових нейротрансмітерів. Згідно з іншими аспектами винахід стосується застосування цих сполук у терапії та фармацевтичних композицій, що містять сполуки винаходу. Petukhov et al. [Petukhov P A, Zhang J, Kozikowski A P, Wang CZ.YeY P, Johnson KM та Telia S R; J. Med. Chem. 2002 45 3161-3170] описують SAR дослідження аналогів кокаїну на основі піперидину. [WO 00/20390 (Georgetown University)] описує мономерні та димерні гетероцикли та їх терапевтичне застосування. [WO 98/51668 (NeuroSearch A/S)] описує 3алкоксиімідометил-піперидинові похідні, активні як інгібітори ресорбції нейротрансмітерів. Приклади 1 та 2 описують суміші двох інтермедіатів, (+)цис/транс-1-метил-3-метоксикарбоніл-4-(3,4дихлорфеніл)-піперидин та (+)-цис/транс-1-метил3-гідроксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин. Не розкрито жодного фармакологічного застосування суміші цих дво х інтермедіатів. Однак; продовжує існувати сильна необхідність знайти сполуки з оптимізованим біохімічним профілем, який стосується активності відносно ресорбції моноамінових нейротрансмітерів серотоніну, допаміну та норадреналіну, як-то співвідношення активності відносно ресорбції серотоніну у порівнянні з активністю відносно норадреналіну та допаміну. Крім того, існує сильна необхідність знайти ефективні сполуки, котрі структурно та синтетично не є спорідненими з кокаїном. Згідно з першим аспектом винахід стосується піперидинових похідних формули І: (I) або будь-яких з їх ізомерів або будь-якої суміші їх ізомерів, або їх фармацевтично прийнятних солей, де R1, R3 тa R 4 визначено нижче. Згідно з другим аспектом винахід стосується фармацевтичної композиції, котра містить терапевтично ефективну кількість сполуки винаходу, або будь-чого з її ізомерів чи суміш її . ізомерів, або її фармацевтично прийнятної солі, разом з принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм, наповнювачем або розріджувачем. Згідно з ще одним аспектом винахід стосується застосування сполуки винаходу, або будь-чого з її ізомерів чи суміш її ізомерів, або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві фармацевтичної композиції для лікування, попередження або полегшення хвороби, розладу або стану ссавця, залучаючи людину, якщо ці хвороба, розлад або стан є залежними від інгібування ресорбції моноамінових нейротрансмітерів у центральній нерво вій системі. Згідно з ще одним аспектом винахід стосується способу лікування, попередження або полегшення хвороби, розладу або стану організму тварини, залучаючи людину, якщо ці розлад, хвороба або стан є залежними від інгібування ресорбції моноамінових нейротрансмітерів у центральній нервовій системі, спосіб містить етап застосування до такого організму тварини, що цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу, або будь-чого з її ізомерів чи суміш її ізомерів, або її фармацевтично прийнятної солі. Наступні об'єкти винаходу повинні бути зрозумілими фахівцям з наступного детального опису та прикладів. Піперидинові похідні Згідно з першим аспектом представлений винахід стосується піперидинового похідного формули (I) будь-чого з його ізомерів чи суміш його ізомерів, або його фармацевтично прийнятної солі, де R1 представляє гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл або 2гідроксіетил; R3 представляє -C(=O)-O-Rc або –CH2-O-Rc; де Rc представляє гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл або циклоалкілалкіл; R4 представляє де Ra та Rb незалежно один від одного представляють галоген, або трифлуорметил; за умови, що сумішшю ізомерів не є (±)-цис/транс-1-метил-3-метоксикарбоніл-4(3,4-дихлорфеніл)-піперидин чи (±)-цис/транс-1метил-3-гідроксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)піперидин. В одному втіленні R1 представляє гідроген або алкіл. У другому втіленні Ra та Rb незалежно один від одного представляють галоген. В особливому втіленні Ra представляє хлор. У наступному втіленні Rb представляє хлор. У ще одному втіленні Ra представляє хлор і Rb представляє хлор. У наступному втіленні R3 представляє -С(=О)О-Rc. У наступному втіленні R3 представляє –CH2-Oc R. У ще одному втіленні Rc представляє гідроген, алкіл або циклоалкілалкіл. У наступному втіленні Rc представляє гідроген 7 79484 8 або алкіл. дихлорфеніл)-піперидин; У ще одному втіленні Rc представляє алкіл (±)-Транс-1-метил-3-метоксиметил-4-(3,4або циклоалкілалкіл. дихлорфеніл)-піперидин; В особливому втіленні Rc представляє гідро(+)-Цис-1-метил-3-етоксиметил-4-(3,4ген. дихлорфеніл)-піперидин; У наступному втіленні Rc представляє алкіл, 5 (+)-Цис-1-метил-3-метоксиметил-4-(3,4як-то метил або етил. дихлорфеніл)-піперидин; У ще одному втіленні Rc представляє циклоа(-)-Цис-1-метил-3-метоксиметил-4-(3,4лкілалкіл, як-то циклопропілметил. дихлорфеніл)-піперидин; У наступному втіленні сполуки формули І, R1 (+)-Цис-1-метил-3-циклопропілметоксиметилпредставляє гідроген, алкіл або циклоалкілалкіл; 4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; Rc представляє гідроген або алкіл; a R a та Rb не(-)-Цис-1-метил-3-циклопропілметоксиметил-4залежно один від одного представляють галоген. (3,4-дихлорфеніл)-піперидин; У ще одному втіленні сполуки формули І, R1 (-)-Цис-1-метил-3-ізобутоксиметил-4-(3,4представляє гідроген або алкіл; Rc представляє дихлорфеніл)-піперидин; гідроген або алкіл; a Ra та Rb незалежно один від (+)-Транс-1-метил-3-етоксиметил-4-(3,4одного представляють галоген. дихлорфеніл)-піперидин; У наступному втіленні сполуки формули l, R1 (-)-Транс-1-метил-3-етоксиметил-4-(3,4представляє гідроген або алкіл; R3 представляє дихлорфеніл)-піперидин; CH2-O-Rc; Rc представляє алкіл або циклоалкілал(+)-Транс-1 -метил-3-метоксиметил-4-(3,4кіл; a Ra та Rb незалежно один від одного предстадихлорфеніл)-піперидин; вляють галоген. (-)-Транс-1-метил-3-метоксиметил-4-(3,4В особливому втіленні хімічною сполукою видихпорфеніл)-піперидин; находу є (-)-Транс-1-метил-3-циклопропілметоксиметил1-метил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин-34-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; карбонової кислоти метиловий естер; 5(-)-Транс-1-метил-3-ізобутоксиметил-4-(3,41-метил-3-гідроксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)дихлорфеніл)-піперидин; піперидин; (+)-Цис-1-метил-3-ізобутоксиметил-4-(3,41-метил-3-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)дихлорфеніл)-піперидин; піперидин; (+)-Транс-1-метил-3-ізобутоксиметил-4-(3,41-метил-3-метоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)дихлорфеніл)-піперидин; піперидин; (+)-Транс-1-метил-31-метил-3-циклопропілметоксиметил-4-(3,4циклопропілметоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)дихлорфеніл)-піперидин; піперидин; 1-метил-3-ізобутоксиметил-4-(3,4(-)-Цис-1-метил-3-етоксиметил-4-(3,4дихлорфеніл)-піперидин; дихлорфеніл)-піперидин; 3-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; (+)-Цис-3-етоксиметил-4-(3,4-дихпорфеніл)3-метоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)піперидин; піперидин; (-)-Цис-3-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)3-циклопропілметоксиметил'4-(3,4піперидин; дихлорфеніл)-піперидин; (+)-Цис-3-метоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)або будь-що з їх ізомерів чи суміші їх ізомерів, піперидин; або їх фармацевтично прийнятної солі. (-)-Цис-3-метоксиметил-4-(3,4-дихпорфеніл)У наступному особливому втіленні хімічною піперидин; сполукою винаходу є (+)-Цис-3-циклопропілметоксиметил-4-(3,4(±)-Цис-1-метил-4-(3,4-дихлорфеніл)дихлорфеніл)-піперидин; піперидин-3-карбонової кислоти метиловий естер; (-)-Цис-3-циклопропілметоксиметил-4-(3,4(±)-Транс-1-метил-4-(3,4-дихлорфеніл)дихлорфеніл)-піперидин; піперидин-3-карбонової кислоти метиловий естер; (+)-Транс-3-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)(±)-Цис-1-метил-3-гідроксиметил-4-(3,4піперидин; дихлорфеніл)-піперидин; (-)-Транс-3-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)(±)-Транс-1-метил-3-гідроксиметил-4-(3,4піперидин; дихлорфеніл)-піперидин; (+)-Транс-3-метоксиметил-4-(3,4(+)-Цис-1-метил-3-гідроксиметил-4-(3,4дихлорфеніл)-піперидин; дихлорфеніл)-піперидин; (-)-Транс-3-метоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)(-)-Цис-1-метил-3-гідроксиметил-4-(3,4піперидин; дихлорфеніл)-піперидин; (-)-Транс-3-цикпопропілметоксиметил-4-(3,4(+)-Транс-1-метил-3-гідроксиметил-4-(3,4дихлорфеніл)-піперидин; дихлорфеніл)-піперидин (+)-Транс-3-циклопропілметоксиметил-4-(3,4(-)-Транс-1-метил-3-гідроксиметил-4-(3,4дихлорфеніл)-піперидин; дихлорфеніл)-піперидин; (+)-Цис-3-ізобутоксиметил-4-(3,4(±)-Цис-1-метил-3-етоксиметил-4-(3,4дихлорфеніл)-піперидин; дихлорфеніл)-піперидин; (-)-Цис-3-ізобутоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)(±)-Цис-1-метил-3-метоксиметил-4-(3,4піперидин; дихлорфеніл)-піперидин; (+)-Транс-3-ізобутоксиметил-4-(3,4(±)-Транс-1-метил-3-етоксиметил-4-(3,4дихлорфеніл)-піперидин; 9 79484 10 (-)-Транс-3-ізобутоксиметил-4-(3,4кислоти, цитрат, похідне лимонної кислоти, ембодихлорфеніл)-піперидин; нат, похідне ембонової кислоти, енантат, похідне або їх фармацевтично прийнятна сіль. енантової кислоти, фумарат, похідне фумарової Будь-яку комбінацію двох або більше втілень, кислоти, глутамат, похідне глутамінової кислоти, які описано вище, охоплено рамками представлегліколят, похідне гліколевої кислоти, лактат, похідного винаходу. немолочної кислоти, малеат, похідне малеїнової У контексті цього винаходу галоген представкислоти, малонат, похідне малонової кислоти, маляє флуор, хлор, бром або йод. нделат, похідне мигдалевої кислоти, метансульУ контексті цього винаходу алкіл позначає одфонат, похідне метансульфонової кислоти, нафновалентний насичений, лінійний або розгалужеталін-2-сульфонат, похідне нафталін-2ний вуглеводневий ланцюг. Вуглеводневий ланцюг сульфонової кислоти, фталат, похідне фталевої переважно має від одного до шести атомів карбокислоти, саліцилат, похідне саліцилової кислоти, ну (С1-6алкіл), залучаючи пентил, ізопентил, несорбат, похідне сорбінової кислоти, стеарат, похіопентил, третинний пентил, гексил та ізогексил. У дне стеаринової кислоти, сукцинат, похідне буршкращому втіленні алкіл представляє С 1-4алкіл, затинової кислоти, тартрат, похідне винної кислоти, лучаючи бутил, ізобутил, вторинний бутил, та треп-толуолсуль фонат, похідне п-толуєнсульфонової тинний бутил. В іншому кращому втіленні цього кислоти, тощо. Такі солі можна утворювати спосовинаходу алкіл представляє С 1-3алкіл, котрим мобами, добре відомими та описаними у рівні теже, зокрема, бути метил, етил, пропіл або ізопрохніки. піл. Інші кислоти, як-то щавлева кислота, котрі не У контексті цього винаходу алкеніл позначає можна вважати фармацевтично прийнятними, мокарбоновий ланцюг, що містить один або більше жуть бути корисними при отриманні солей, корисподвійних зв'язків, залучаючи ді-єни, три-єни та них як інтермедіати при отриманні хімічної сполуки полі-єни. У кращому втіленні алкеніл винаходу винаходу та її фармацевтично прийнятної кислотмістить від двох до шести атомів карбону (С2но-адитивної солі. Приклади фармацевтично прийнятних катіон6алкеніл), залучаючи принаймні один подвійний зв'язок, у найкращому втіленні алкенілом винаходу них солей хімічної сполуки винаходу охоплюють, є етеніл; 1- або 2-пропеніл; 1-, 2- або 3-бутеніл, без обмеження, солі натрію, калію, кальцію, магабо 1,3-бутадієніл; 1-, 2-, 3-, 4- або 5-гексеніл, або нію, цинку, алюмінію, літію, холіну, лізину та амо1,3-гексадієніл, або 1,3,5-гексатриєніл. нію, тощо, хімічної сполуки винаходу, що містить У контексті цього винаходу алкініл позначає аніонну групу. Такі катіонні солі можна утворювати карбоновий ланцюг, що містить один або більше способами, добре відомими та описаними у рівні потрійних зв'язків, залучаючи ді-іни, три-іни та потехніки. лі-іни. У кращому втіленні алкініл винаходу містить У контексті цього винаходу «онієві солі» Nвід двох до шести атомів карбону (С2-6алкініл), вмісних сполук також розглядають як фармацевзалучаючи принаймні один потрійний зв'язок, у тично прийнятні солі. Кращі «онієві солі» охоплюнайкращому втіленні алкінілом є етиніл; 1-, або 2ють алкіл-онієві солі, цикпоалкіл-онієві солі та цикпропініл; 1-, 2-, або 3-бутиніл, або 1,3-бутадіініл; 1лоапкілалкіл-онієві солі. , 2-, 3-, 4-пентиніл, або 1,3-пентадіініл; 1-, 2-, 3-, 4-, Приклади пре- або пролікарняних форм хімічабо 5-гексеніл, або 1,3-гексадіініл або 1,3,5ної сполуки винаходу о хоплюють приклади придагексатриініл. тних проліків згідно з винаходом, що охоплюють У контексті цього винаходу циклоалкіл познасполуки, модифіковані по одній або більше реакчає циклічний алкіл, що переважно містить від ційній або придатній для дериватизації групі первітрьох до семи атомів карбону (С3-7циклоалкіл), сної сполуки. Окремий інтерес представляють залучаючи цикпопропіл, циклобутил, циклопентил, сполуки, модифіковані по карбоксильній, гідроксициклогексил та циклогептил. льній або аміногрупі. Прикладами придатних похіФармацевтично прийнятні солі дних є естери або аміди. Хімічну сполуку винаходу можна представляти Хімічну сполуку винаходу можна представляти у будь-якій формі, придатній для призначеного у розчинюваній або нерозчинюваній формах разом застосування. Придатні форми охоплюють фарз фармацевтично прийнятним розчинником як-то мацевтично (тобто фізіологічно) прийнятні солі, та вода, етанол, тощо. Розчинювані форми також пре- або пролікарняні форми хімічної сполуки виохоплюють гідратовані форми як-то моногідрат, находу. дигідрат, напівгідрат, тригідрат, тетрагідрат, тощо, Приклади фармацевтично прийнятних адитирозчинювані форми вважають еквівалентними вних солей охоплюють, без обмеження, нетоксичні нерозчинюваним формам для мети цього винанеорганічні та органічні кислотно-адитивні солі якходу. то хлорид, похідне хлоридної кислоти, бромід, поСтеричні Ізомери хідне бромідної кислоти, нітрат, похідне нітратної Хімічні сполуки представленого винаходу мокислоти, перхлорат, похідне перхлоратної кислоти, жуть існувати як енантіомери у (+) та (-) формах, а фосфа т, похідне фосфатної кислоти, сульфат, також у рацемічних формах (±). Рацемати цих ізопохідне сульфатної кислоти, форміат, похідне мумерів та самі окремі ізомери охоплено рамками рашиної кислоти, ацетат, похідне оцтової кислоти, представленого винаходу. асонат, похідне аконітової кислоти, аскорбат, похіРацемічні форми можна розділяти на оптичні дне аскорбінової кислоти, бензолсульфонат, похіантиподи відомими способами. Одним шляхом дне бензолсульфонової кислоти, бензоат, похідне розділення ізомерних солей є застосування оптичбензойної кислоти, цинамат, похідне цинамінової но активної кислоти та виділення оптично активної 11 79484 12 амінної сполуки обробкою основою. Інший спосіб комерційно доступних реактивів. розділення рацематів на оптичні антиподи полягає Також одну сполук винаходу можна перетвоу хроматографії на оптично активній матриці. Рарити в іншу сполуку винаходу, застосовуючи звицемічні сполуки представленого винаходу можна чайні способи. таким чином розділяти на їх оптичні антиподи, Кінцеві продукти реакцій, що описано тут можнаприклад, фракційною кристалізацією d- або Іна виділяти звичайними способами, наприклад (наприкпад, тартратів, манделатів або камфорсуекстракцією, кристалізацією, перегонкою, хроматольфонатів). графією, тощо. Хімічні сполуки представленого винаходу моБіологічна активність жна також розділяти утворенням діастеромерних Сполуки винаходу можна тестувати на їх здатамідів реакцією хімічних сполук представленого ність інгібувати ресорбцію моноамінів допаміну, винаходу з оптично активними активованими карнорадреналіну та серотоніну у синаптосомах, набоновими кислотами як-то похідними (+) або (-) приклад, як [описано у WO 97/30997]. фенілаланіну, (+) або (-) фенілгліцину, (+) або (-) Таким чином, згідно з наступним аспектом на камфанової кислоти, або утворенням діастеромеоснові пропорційної активності, спостереженої у рних карбаматів реакцією хімічної сполуки предцих тестах, сполуки винаходу вважають корисними ставленого винаходу з оптично активним хлорфоу лікуванні, попередженні або полегшенні хвороби, рміат або подібним. розладу або стану ссавця, залучаючи людину, Додаткові способи розділення оптичних ізомеякщо хвороба, розлад або стан є залежними від рів відомі у рівні техніки. Такі способи охоплюють інгібування ресорбції моноамінових нейротрансмі[описані Jaques J, Collet A, & Wilen S в «Enantiтерів у центральній нервовій системі. omers, Racernates, та Resolutions», John Wiley та Кінцеві продукти реакцій, що описано тут можSons, New York (1981)]. на виділяти звичайними способами, наприклад Оптично активні сполуки можна також отримуекстракцією, кристалізацією, перегонкою, хроматовати з оптично активних вихідних матеріалів. графією, тощо. Крім того, сполуки представленого винаходу Біологічна активність можуть існувати у цис- або транс-конфігураціях, а Сполуки винаходу можна тестувати на їх здаттакож у їх суміші. Замісник R3 та замісник R4 піпеність інгібувати ресорбцію моноамінів допаміну, ридинового скелету формули 1 можуть зокрема, норадреналіну та серотоніну у синаптосомах, набути у цис- або транс-конфігурації відносно кожноприклад, як [описано у WO 97/30997]. го іншого. В одному втіленні винаходу замісники Таким чином, згідно з наступним аспектом на R3 та R4 є у транс-конфігурації. У другому втіленні основі пропорційної активності, спостереженої у винаходу замісники R3 та R4 є у цис-конфігурації. цих тестах, сполуки винаходу вважають корисними Винахід охоплює усі такі ізомери та будь-які їх суу лікуванні, попередженні або полегшенні хвороби, міші, . залучаючи рацемічні суміші. розладу або стану ссавця, залучаючи людину, Мічені Сполуки якщо хвороба, розлад або стан є залежними від Сполуки винаходу можна застосовувати у міінгібування ресорбції моноамінових нейротрансміченій або неміченій формі. У контексті цього винатерів у центральній нервовій системі. ходу «мічений» стосується приєднання маркеру до В особливому втіленні сполуки винаходу ввапотрібної сполуки, що дозволятиме легке кількісне жають корисними для лікування, попередження визначення вказаної сполуки. або полегшення розладу настрою, депресії, атиМічені сполуки винаходу можуть бути кориспової депресії, головного депресивного розладу, ними як діагностичне знаряддя, радіоізотопними психодепресивного розладу, біполярного розладу, індикаторами, або засобами моніторингу у різних біполярного розладу І, біполярного розладу II, цидіагностичних способах, та для рецепторного віклотимічного розладу, розладу настрою внаслідок дображення in vivo. загального медичного стану, індукованого речовиМічений ізомер винаходу переважно містить нами розладу настрою, псевдодеменції, синдрому принаймні один радіонуклід як мітку. Усі випроміГанзера, примусово-нав'язливого розладу, панічнюючі позитрон радіонукліди є кандидатами для ного розладу, панічного розладу без агорафобіїї, застосування. У контексті цього винаходу радіонупанічного розладу з агорафобіїєю, агорафобії без клід є переважно вибрано з групи: 2Н (дейтерій), історії панічного розладу, нападу паніки, дефіцитів 3 Н (тритій), 13С, 14С, 131І, 125І, 123І,та 18F. пам'яті, втрати пам'яті, розладу з гіперактивністю Фізичний спосіб визначення міченого ізомеру та дефіцитом уваги, ожиріння, тривожності, розлапредставленого винаходу може бути вибраним з ду з генералізованою тривожністю, харчового розПозиційної емісійної томографії (PET), Комп'ютерладу, хвороби Паркінсона, паркінсонізму, деменції, ної томографії з візуалізацією одиничних фотонів деменції при старінні, сенільної деменції, хвороби (SPECT), Магніторезонансної спектроскопії (MRS), Альцгецмера, комплексу деменції при синдромі Магніторезонансної візуалізації (MRI), та Комп'юнабутого імунодефіциту, дисфункції пам'яті при терної рентгенотомографІЇ (CAT), або їх комбінастарінні, соціальної фобії, пост-травматичного цій. стресового розладу, гострого стресового розладу, Способи отримання звикання до ліків, зловживання ліками, зловжиХімічні сполуки винаходу можна отримувати вання кокаїном, зловживання нікотином, зловжизвичайними способами хімічного синтезу, напривання тютюном, звикання до алкоголю, алкоголізклад, описаними у прикладах. Вихідні матеріали, му, болю, запального болю, невропатичного болю, що описано у представленій заявці, відомі або їх болю при мігрені, головного болю при напруженоможна легко отримувати звичайними способами з сті, хронічного головного болю типу при напруже 13 79484 14 ності, болю, асоційованого з депресією, фіброміаальне, інтрацеребральне, внутрішньоочні ін'єкції лгії, артриту, остеоартриту, ревматоїдного артриабо інфузію) застосування, або у формі, придатній ту, болю спини, болю від раку, запального болю для застосування інгаляцією або вдуванням, залукишечнику, синдрому запального кишечнику, постчаючи застосування порошків та рідких аерозолів, операційного болю, болю після нападу, індуковаабо системами з безперервним вивільненням. ної ліками невропатії, діабетичної невропатії, симПридатні приклади систем з безперервним вивільпатично підтримуваного болю, тригемінальної нененням охоплюють напівпроникні матриці з твервралгії, зубного болю, міофасціального болю, дих гідрофобних полімерів, що містять сполуку болю фантомних кінцівок, булімії, синдрому превинаходу, матриці можуть бути у формі сформоменструального циклу, синдрому пізньої лютеїнованих виробів, наприклад плівок або мікрокапсул. вої фази, пост-травматичного синдрому, синдрому Хімічну сполуку винаходу разом зі звичайним хронічної втоми, нетримання сечі, нетримання сечі ад'ювантом, носієм або розріджувачем, можна при напрузі, нетримання сечі при позиві, нічного таким чином створити у формі фармацевтичних нетримання сечі, передчасної еяколяції, труднощів композицій та їх одиничних доз. Так форми охоппри ерекції, анафілактичної анорексіі, розладів люють тверді продукти, а зокрема, таблетки, запосну, аутизму, мутизму, трихотиломанії, нарколепвнені капсули, порошки та гранули, та рідкі продусії, депресії після інсульту, індукованого інсультом кти, зокрема, водні або неводні розчини, суспензії, ушкодження мозку, індукованого інсультом нейемульсії, еліксири, та капсули, заповнені цим, усі ронного ушкодження або хвороби Жиль де ла Тудля перорального застосування, супозиторії для ретта, у кращому втіленні, сполуки вважають коректального застосування, та стерильні розчини рисними для лікування, попередження або для ін'єкцій для парентерального застосування. полегшення депресії. Такі фармацевтичні композиції та їх одиничні дози Можна чекати, що придатне дозування активможуть містити звичайні інгредієнти у звичайній ного фармацевтичного інгредієнту (АРІ) є у межах пропорції, з додатковими активними сполуками від приблизно 0,1 до приблизно 1000мг АРІ на або складовими або без них, і такі одиничні дози добу, більш краще від приблизно 10 до приблизно можуть містити будь-які придатні ефективні кілько500мг АРІ на добу, найкраще від приблизно 30 до сті активного інгредієнту, відповідні призначеним приблизно 100мг АРІ на добу, залежно, однак, від межам добових доз. правильного способу застосування, форми у котХімічну сполуку представленого винаходу морій його застосовують, виважених показань, особи, жна застосовувати у дуже широкій різноманітності та зокрема, маси тіла особи, та крім того досвіду пероральних та парентеральних форм доз. Фахівлікаря чи ветеринара. цям зрозуміло, що наступні форми доз можуть Кращі сполуки винаходу виявляють біологічну містити як активний компонент хімічну сполуку активність у суб-мікромолярних та мік-ромолярних винаходу або фармацевтично прийнятну сіль хімімежах, тобто від нижче 1 до приблизно 100мкМ. чної сполуки винаходу. Фармацевтичні композиції Для отримання фармацевтичних композиції з Згідно з іншим аспектом винахід стосується хімічної сполуки представленого винаходу фарманових фармацевтичних композицій, що містять цевтично прийнятні носії можуть бути твердими терапевтично ефективну кількість хімічної сполуки або рідкими. Тверді препарати охоплюють порошвинаходу. ки, таблетки, пілюлі, капсули, облатки, супозиторії При тому, що хімічні сполуки винаходу для зата здатні до диспергування гранули. Твердим носістосування у терапії можна застосовувати у формі єм може бути одна або більше субстанцій, котрі необробленої хімічної сполуки, краще уводити можуть також діяти як розріджувачі, ароматизатоактивний інгредієнт, як варіант, у формі фізіологічри, солюбілізатори, змащувачі, суспендувальні но прийнятної солі у фармацевтичній композиції засоби, зв'язуючі, консерванти, дезинтегратори разом з одним або більше ад'ювантами, наповнютаблеток, або інкапсулювальний матеріал. вачами, носіями, буферами, розріджувачами, У порошках носій є мілко подрібненим тверта/або іншими звичайними фармацевтичними додим продуктом у суміші з мілко подрібненим актипоміжними засобами. вним компонентом. У кращому втіленні винахід стосується фарУ таблетках активний компонент змішано з номацевтичних композицій, котрі містять хімічну спосієм, що має потрібну здатність до приєднання, у луку винаходу, або її фармацевтично прийнятну придатній пропорції та спресовано до бажаного сіль або похідне, разом з одним або більше фаррозміру та форми. мацевтично прийнятними носіями та, як варіант, Порошки та таблетки переважно містять від 5 іншими терапевтичними та/або профілактичними або 10 до приблизно 70% активної сполуки. Приінгредієнтами, відомими та застосовуваними у датними носіями є магній карбонат, магній стеарівні техніки. Носії повинні бути «прийнятними» у рат, тальк, цукор, лактоза, пектин, декстрин, крохсмислі сумісності з іншими інгредієнтами композималь, желатин, камедь трагаканту, ції та нешкідливими для їх реципієнта. метилцелюлоза, натрій карбокси-метилцелюлоза, Фармацевтичні композиції винаходу можуть низькоплавкий віск, масло какао, тощо. Термін бути придатними для перорального, ректального, «препарат» охоплює композицію активної сполуки бронхіального, назального, легеневого, місцевого з інкапсулювальним матеріалом як носієм, забез(включаючи букальне та сублінгвальне), трансдепечуючи капсулу, у котрій активний компонент, з рмального, вагінального або парентерального носієм або без носія, оточено носієм, котрий є та(включаючи шкірне, підшкірне, внутрішньом'язове, ким чином в асоціації з ним. Подібним чином залуінтраперитональне, внутрішньовенне, інтраартерічено облатки. Таблетки, порошки, капсули, пілюлі, 15 79484 16 та облатки можна застосовувати як твердий проосновою та взагалі вони також містять один або дукт, придатний для перорального застосування. більше емульгаторів, стабілізаторів, диспергатоДля отримання супозиторіїв низькоплавкий рів, суспендувальних засобів, загусників, або барвіск, як-то суміш гліцериду жирних кислот або мавників. сло какао, спершу плавлять та активний компоКомпозиції, придатні для місцевого застосунент гомогенно диспергують перемішуванням. вання у роті, охоплюють коржі, що містять активРозплавлену гомогенну суміш тоді виливають у ний засіб в ароматизованій основі, звичайно сахаформу підхожого розміру, дають охолонути та зарозі та гуміарабіку або камеді трагаканту; твердіти. пастилки, що містять активний інгредієнт в інертній Композиції, придатні для вагінального застооснові як-то желатин та гліцерин або сахароза та сування можуть бути представленими як песарії, гуміарабік; та полоскання для рота, що містять тампони, креми, гелі, пасти, піни або спреї, що активний інгредієнт у придатному рідкому носії. містять на додаток до активного інгредієнту такі Розчини або суспензії уводять безпосередньо носії, які є відомими у рівні техніки як прийнятні. у порожнину носа звичайними засобами, наприРідкі препарати охоплюють розчини, суспензії клад з крапельниці, піпетки або спрею. Композиції та емульсії, наприклад, водні або водноможна запропонувати у формі одиничних або бапропіленгліколеві розчини. Наприклад, рідкі прегатьох доз. парати для парентеральних ін'єкцій можна формуЗастосування до дихального тракту можна тавати як розчини у водно-поліетиленгліколевому кож досягти засобами аерозольної композиції, у розчині. котрій активний інгредієнт запропоновано в упакоХімічну сполуку згідно з представленим винавці під тиском з придатним пропелентом, як-то ходом можна таким чином формувати для паренхлорфлуоркарбон (CFC) наприклад дихлордифлутерального застосування (наприклад ін'єкціями, орметан, трихлор-флуорметан, або дихлортетранаприклад болюсними ін'єкціями або безперервфлуоретан, карбон діоксид, або іншим придатним ною інфузією) та можна представляти у формі газом. Аерозоль може також містити ПАР як-то одиничної дози в ампулах, попередньо заповнених лецитин. Дозу ліків можна регулювати дозувальшприцах, інфузії малого об'єму, або у багатодозоним клапаном. вій тарі з доданим консервантом. Композиції моАльтернативно активні інгредієнти можна зажуть мати такі форми, як суспензії, розчини, або пропонувати у формі сухо го порошку, наприклад емульсії у масляних або водних наповнювачах, та суміші порошку сполуки у придатній порошковій можуть містити формувальні засоби, як-то суспеноснові як-то лактоза, крохмаль, похідні крохмалю, дувальні засоби, стабілізатори та/або диспергатояк-то гідроксипропілметилцелюлоза та полівінілпіри. Альтернативно, активний інгредієнт може бути ролідон (PVP). Порошковий носій утворюватиме у формі порошку, отриманого асептичним видігель у порожнині носа. Порошкова композиція моленням стерильного твердого продукту або ліофіже бути представленою у формі одиничної дози лізацією з розчину, для відтворення придатним наприклад у капсулах або патронах, наприклад, з наповнювачем, наприклад, стерильною водою без желатину, або блістерних упаковках, з котрих попірогену перед застосуванням. рошок можна застосовувати засобами інгаляції. Водні розчини, придатні для перорального заУ композиціях, призначених для застосування стосування, можна отримувати розчиненням актидо дихального тракту, залучаючи інтраназальні вного компоненту у воді та додаванням придатних композиції, сполука звичайно має невеликий розбарвників, ароматизаторів, стабілізаторів та загусмір частинок наприклад порядку 5 мікрон або меників, за потребою. нше. Такий розмір частинок може бути отриманим Водні суспензії, придатні для перорального засобами, відомими у рівні техніки, наприклад мізастосування можна отримувати, диспергуванням корнізацією. мілко подрібненого активного компоненту у воді з За бажанням можна застосовувати композиції, в'язки матеріалом, як-то природні або синтетичні пристосовані для безперервного вивільнення аккамеді, смоли, метилцелюлоза, натрійтивного інгредієнту. карбоксиметилцелюлоза, або інші добре відомі Фармацевтичні препарати є переважно одинисуспендувальні засоби. чними дозами. У такій формі препарати поділені Також охоплено тверду форму препаратів, на одиничні дози, що містять прийнятні кількості призначену для перетворення безпосередньо пеактивної компоненту. Одиничні доза може бути ред застосуванням у рідку форму препаратів для упакованим препаратом, упаковка містить дискреперорального застосування. Такі рідкі форми охотну кількість препарату, як-то упаковані таблетки, плюють розчини, суспензії, та емульсії. На додаток капсули, та порошки у склянках або ампулах. Тадо активного компоненту такі препарати можуть кож, одинична доза може бути капсулою, таблетмістити барвники, ароматизатори, стабілізатори, кою, облаткою або коржем, або може бути прийнябуфери, штучні та природні замісники цукру, дистним числом будь-якої з цих упакованих форм. пергатори, загусники, солюбілізатори, тощо. Таблетки або капсули для перорального заДля місцевого застосування хімічну сполуку стосування та рідини для внутрішньовенного завинаходу можна формувати як мазі, креми або стосування та безперервної інфузії є кращими лосьйони, або як трансдермальний пластир. Мазі композиціями. та креми можна, наприклад, формувати з водною Наступні дані стосовно створення та застосуабо масляною основою з додаванням придатних вання можна знайти [в останньому виданні Remзагусників та/або желатинувальних засобів. Лосьington's Farmaceutical Sciences (Maack Publishing йони можна формувати з водною або масляною Co., Easton, PA)]. 17 79484 18 Терапевтично ефективна доза означає кількість активного інгредієнту, котрий покращує симптоми або стан. Терапевтичну ефективність та токсичність, наприклад ЕД50 та LД50, можна визначати стандартними фармакологічними способами у культурах клітин або на експериментальних тва(±)-Цис-1-метил-4-(3,4-дихлорфеніл)ринах. Співвідношення доз між терапевтичною та піперидин-3-карбонової кислоти метиловий естер токсичною дією є терапевтичним індексом, який (1) та можна виразити співвідношенням LД50/EД50. Фар(±)-Транс-1-метил-4-(3,4-дихлорфеніл)мацевтичні композиції, що виявляють великі терапіперидин-3-карбонової кислоти метиловий естер певтичні індекси, є кращими. (2) Застосовувану дозу треба безумовно обережПри перемішуванні у суспензію ошурків магнію но встановлювати стосовно віку, маси та стану (3,4г, 142ммоль) у діетиловому етері (20мл) додаособи, яку лікують, а також шляху застосування, ють розчин 1-бром-3,4-дихлорбензолу (29г, форми дози та режиму дозування і бажаного ре130ммоль) у діетиловому етері (150мл). Суміш зультату, правильне дозування повинен, безумовгріють при кип'я тінні під зворотним холодильником но, визначати лікар. протягом 20 хвилин та тоді охолоджують при Реальне дозування залежить від природи та 40°С. Розчин аресоліну (10г, 65ммоль) у толуолі суворості хвороби, яку лікують, та від обережності (100мл) додають повільно при тому тримаючи внулікаря, та може бути диференційоване титрувантрішню температуру між -40°С та -30°С. Реакційну ням дозування для окремих випадків застосування суміш перемішують при -20°С протягом 6 годин та цього винаходу для отримання бажаної терапевтоді додають 4Η НСІ (50мл). Фази тоді відокремтичної дії. Однак, можна чекати, що придатними люють та у водну фазу додають аміак (водн.) до для терапевтичного лікування є фармацевтичні основного рН та екстрагують дихлорметаном композиції, що містять приблизно від 0,1 до при(4´100мл), сушать магній сульфатом та випарюблизно 500мг активного інгредієнту на індивідуають до масла. Ізомери (1) та (2) відокремлюють льну дозу, переважно приблизно від 1 до приблизхроматографією на колонці (петролейний ефір, но 100мг, найкраще приблизно від 1 до приблизно ефір, триетиламін 70:25:5), отримуючи 5,0г (25%) 10мг. (1) (т. пл. 70-75 DC) та 2,0г (10%) (2) (масло). Активний інгредієнт можна застосовувати одПриклад 2 Спосіб А1 ною або кількома дозами на добу. А задовільний результат може у деяких випадках бути отриманим при такому низькому дозуванні як 0,1мкг/кг внутрішньовенно та 1мкг/кг перорально. Вище обмеження меж дозування зараз вважають як приблизно 10мг/кг внутрішньовенно та 100мг/кг перорально. Кращі межі є приблизно від 0,1мкг/кг до приблизно 10мг/кг/добу внутрішньовенно, та (±)-Цис-1-метил-3-гідроксиметил-4-(3,4приблизно від 1мкг/кг до приблизно 100мг/кг/добу дихлорфеніл)-піперидин (3) перорально. У розчин (1) (5,0г, 17ммоль) у тетрагідрофуран Способи терапії (50мл) при -50°С додають LіАIН4 (0,50г, 13ммоль). Згідно з іншим аспектом винахід стосується перемішують при -30°С протягом 3 годин, тоді гаспособу лікування, попередження або полегшення сять додаванням води та випарюють до твердого хвороби або розладу чи стану організму тварини, продукту. Залишок розчиняють у дихлорметані, залучаючи людину, якщо хвороба, розлад або сушать магній сульфатом та випарюють досуха. стан є залежними від інгібування ресорбції моноВихід: 4,6г (3) (100%). Т.пл. 127-129°С. амінового нейротрансмітеру у центральній нервовій системі, спосіб полягає у застосуванні до такого організму тварини, залучаючи людину, що цього потребує, ефективної кількості хімічної сполуки винаходу. Можна чекати, що придатні межі дозування є (±)-Транс-1-метил-3-гідроксиметил-4-(3,40,1-1000мг/добу, 10-500мг/добу, а особливо 30дихлорфеніл)-піперидин (4) Розчин (2) (2,0г, 100мг/добу, залежно, як звичайно, від правильного 6,6ммоль) відновлюють способом (А1), отримуючи способу застосування, застосовуваної форми, по1,9г (100%) продукту (4). Т.пл. 109-111°С. казання відносно котрого застосування є спрямоСпосіб (а) ваним, залученого суб'єкту та маси тіла залученоРацемат можна відокремлювати на індивідуаго суб'єкту, і крім того вибору та досвіду лікаря чи льні енантіомери осадженням манделату. ветеринара. (+)-Цис-1-метил-3-гідроксиметил-4-(3,4Приклади дихлорфеніл)-піперидин (5) Суміш (3) (23,8г, Винахід далі ілюстровано наступними прикла86,8ммоль) та (-) мигдалевої кислоти (6,6г, дами, котрі не обмежують рамок заявленого вина43,4ммоль) в абсолютному етанолі (60мл) гріють ходу. до прозорості розчину. Реакційну суміш випарюПриклад 1 ють досуха та перекристалізовують раз з толуолу (100мл) та раз з толуолу (100мл) та абсолютного 19 79484 20 етанолу (12мл). Осад виділяють та виливають у сульфатом та випарюють досуха. Хроматографія воду (75мл). Концентрований аміак (водн.) додана колонці, застосовуючи суміш дихлорметану, ють до основного рН та суміш екстрагують етиламетанолу та аміаку (водн.) (9:1:1%) дає 1,5г (56%) продукту (9) (масло). цетатом (3´75мл). Поєднані органічні фази сушать Аналогічно отримують: натрій сульфатом та випарюють досуха. Вихід: (±)-Цис-1-метил-3-метоксиметил-4-(3,48,2г (69%) (5),т. пл. 94,5-96,5°С, α25D=+67°. дихлорфеніл)-піперидин (10) метилуванням (3) (+)-Цис-1-метил-3-гідроксиметил-4-(3,4дихлорфеніл)-піперидин фумарат, т.пл. 147-149°C, диметилсульфатом (масло). α25D=+68°. Спосіб (b) (-)-Цис-1 -метил-3-гідроксиметил-4-(3,4дихлорфеніл)-піперидин (6) У толуолі від перекристалізації у способі (а) додають воду (75мл) та концентрований аміак (±)-транс-1-метил-3-етоксиметил-4-(3,4(водн.) до основного рН. Суміш екстрагують етидихлорфеніл)-піперидин (11) лацетатом (2´75мл). Поєднані органічні фази су(11) синтезують з (4) (1,8г, 6,6ммоль) способом шать натрій сульфатом та випарюють досуха. За(В1), отримуючи 0,83г (43%) продукту (11) (масло). лишок розчиняють в абсолютному етанолі (60мл) Аналогічно отримують: та додають (+) мигдалеву кислоту (6,6г, (±)-Транс-1-метил-3-метоксиметил-4-(3,443,4ммоль). Далі спосіб здійснюють способом (а) дихлорфеніл)-піперидин (12) метилуванням (4) вихід: 7,4 г (62%) (6), т.пл. 95-97°С, α25D=-65°. диметилсульфатом (масло). (-)-Цис-1-метил-3-гідроксиметил-4-(3,4Спосіб В2 дихлорфеніл)-піперидин фумарат, т.пл. 148-150°C, α25D=-67°. Спосіб А2 Чисті енантіомери, (+)- та (-)-Транс-1-метил-3гідроксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин, можна отримувати ізомерізацією (5) та (6). (+)-транс-7-метил-3-гідроксиметил-4-(3,4дихлорфеніл)-піперидин (7) Розчин (5) (10,0г, 36ммоль) та калій третбутоксиду (12,0г, 1,08ммоль) у диметилформамід (+)-Цис-1-метил-3-етоксиметил-4-(3,4(75мл) перемішують протягом ночі. СаСl2 (75мл, дихлорфеніл)-піперидин фумарат (13) 3М) додають та реакційну суміш екстрагують етиУ розчин (5) (11,0г, 40ммоль) у тетрагідрофулацетатом (2´200мл). Поєднані органічні фази рані (150мл) додають калій трет-бутоксид (13,3г, сушать натрій сульфатом та випарюють досуха. 120ммоль). Реакційну суміш перемішують протяЗалишок перекристалізовують з етилацетату гом одної години та охолоджують до 5°С. Діетил(7мл). Вихід: 6,3г (63%) (7), т.пл. 137-138°C, сульфат (5,7мл, 44ммоль) додають та реакційну α25D=+39°. суміш перемішують протягом ночі. Насичений на(-)-Транс-1-метил-3-гідроксиметил-4-(3,4трій хлорид (150мл) та воду (50мл) додають та дихлорфеніл)-піперидин (8) реакційну суміш екстрагують етилацетатом (8) синтезують з (6) (2,0г, 7,3ммоль) способом (2´80мл), сушать натрій суль фатом та випарюють (А2), отримуючи 1,4г (70%) (8), т.пл. 137-139°C, досуха. Вихід: 12г (99%) (13). Т.пл. 72,5-74°С, α25D=-38°. α25D=+65°. (-)-Транс-1-метил-3-гідроксиметил-4-(3,4Аналогічно отримують: дихлорфеніл)-піперидин фумарат, т.пл. 138-140°C, (+)-Цис-1-метил-3-метоксиметил-4-(3,4α25D=-25°. дихлорфеніл)-піперидин (14) алкілуванням (5) диПриклад 3 Спосіб В1 метилсульфатом (масло). (-)-Цис-1-метил-3-метоксиметил-4-(3,4дихлорфеніл)-піперидин (15) алкілуванням (6) диметилсульфатом (масло). (+)-Цис-1-метил-3-циклопропілметоксиметил4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин фумарат (16) алкілуванням (5) (бромметил)циклопропаном. Т.пл. 187-188,5°С, α25D=+63°. (-)-Цис-1-метил-3-циклопропілметоксиметил-4(3,4-дихлорфеніл)-піперидин фумарат (17) алкілу(±)-Цис-1 -метил-3-етоксиметил-4-(3,4ванням (6) (бромметил)циклопропаном. Т.пл. дихлорфеніл)-піперидин (9) У розчин (3) (2,4г, 184,5-187,6°С, α25D=-66°. 8,6ммоль) у тетрагідрофурані (40мл) додають 60% (-)-Цис-1-метил-3-ізобутоксиметил-4-(3,4NaH (0,69г, 17ммоль) та перемішують при кімнатдихлорфеніл)-піперидин фумарат (18) алкілуванній температурі протягом одної години. Діетилсуням (6) 1-бром-2-метилпропаном. Т.пл. 181-183°С, льфат (1,4мл, 11ммоль) додають та реакційну суα25D=-64°. міш перемішують протягом ночі. Воду додають та (+)-Транс-1-метил-3-етоксиметил-4-(3,4реакційну суміш екстрагують діетиловим етером дихлорфеніл)-піперидин (19) алкілуванням (7) з (3´40мл). Поєднані органічні фази сушать магній діетилсульфат (масло). 21 79484 22 (-)-Транс-1-метил-3-етоксиметил-4-(3,42,8ммоль) способом, застосовуваним у способі С дихпорфеніл)-піперидин (20) алкілуванням (8) з вихід: 0,16г (30%) (19), т.пл. 222°-224°С, діетилсульфат (масло). α25D=+34,9° (с=10мг/мл у 99% етанол); та 0,14г (+)-Транс-1-метил-3-метоксиметил-4-(3,4(26%) (20), т.пл. 219°-221°С, α25D=-32,7° (с=10мг/мл дихлорфеніл)-піперидин (21) алкілуванням (7) диу 99% етанол). метилсульфатом, (масло), α25D=-+44°. (+)-Цис-1-метил-3-метоксиметил-4-(3,4(-)-Транс-1-метил-3-метоксиметил-4-(3,4дихлорфеніл)-піперидин бромід (14) та дихлорфеніл)-піперидин фумарат (22) алкілуван(-)-Цис-1 -метил-3-метоксиметил-4-(3,4ням (8) диметилсульфатом. Т.пл. 50-70°С (гігродихлорфеніл)-піперидин бромід (15) скопічний), а25D=-23°. (14) та (15) відокремлюють від (10) способом (-)-Транс-1-метил-3-циклопропілметоксиметилС. α25D=+65°, т.пл, 212-215°С для (14) та α25D=-65°, 4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин фумарат (23) алкіт.пл. 212-215°С для (15). луванням (8) (бромметил)циклопропаном. Т.пл. Приклад 5 180-182°С, α25D=-31°. (+)-Цис-3-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)(-)-Транс-1-метил-3-ізобутоксиме™л-4-(3,4піперидин(26) дихлорфеніл)-піперидин фумарат (24) алкілуванСуміш (13) 0,70г та 1-хлоретилхлорформіату ням (8) 1-бром-2-метилпропаном. Т.пл. 162-164°С, (2,5мл) перемішують при 100°С протягом 2 діб, де α25D=-29°. після додають 4Η NaOH (25мл). Суміш перемішуАналогічно отримують: ють з кип'ятінням під зворотним холодильником (+)-Цис-1-метил-3-ізобутоксиметил-4-(3,4протягом ночі. Після охолодження суміш екстрадихпорфеніл)-піперидин фумарат гують толуолом. Органічну фазу суша ть та випа(+)-Транс-1-метил-3-ізобутоксиметил-4-(3,4рюють, отримуючи масло, котре хроматографують дихлорфеніл)-піперидин фумарат на колонці (SiO2, метиленхлорид, МеОН, аміак (+)-Транс-1 -метил-39:1:1%), отримуючи продукт як бліді кристали. Т. циклопропілметоксиметил-4-(3,4-дихлорсреніл)пл. 68-70°С. піперидин і фумарат (+)-Цис-3-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)Приклад 4 Спосіб С піперидин фумарат, т.пл. 149-151°С. α25D=+68°. Рацемат (±)-Цис-1-метил-3-етоксиметил-4Аналогічно отримують: (3,4-дихлорфеніл)-піперидин (9) можна відокрем(-)-Цис-3-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)лювати на індивідуальні енантіомери як дибензоїпіперидин бромід (27), т.пл, 182-184°С, α25D=-75°. лтартрати. (+)-Цис-3-метоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)Спосіб (а) піперидин фумарат (28), т.пл. 154,5-156°С, (+)-Цис-1-метил-3-етоксиметил-4-(3,4α25D=+66°. дихлорфеніл)-піперидин бромід (13) (±)-Цис-1(-)-Цис-3-метоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)метил-3-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)піперидин фумарат (29), т.пл. 147-149°С, α25D=піперидин (9) (1,1г, 3,7ммоль) та (-)68°. дибензоілвинну кислоту (0,48г, 1,3ммоль) розчи(+)-Цис-3-циклопропілметоксиметил-4-(3,4няють у 99% етанолі (10мл) та випарюють досуха. дихлорфеніл)-піперидин фумарат (30), т.пл. 172Випарений залишок кристалізують з толуолу 173,5°C, α25D=+63°. (3мл). Перекристалізація з суміші толуолу (10мл) (-)-Цис-3-цикпопропілметоксиметил-4-(3,4та етанолу (10мл). Осад виділяють та розчиняють дихлорфеніл)-піперидин фумарат (31), т.пл. 175у суміші 4Η NaOH (5мл) та діетилового етеру 176,5°C, α25D=-65°. (10мл). Діетиловий етер відокремлюють та сушать (+)-Транс-3-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)магній сульфатом вихід: 0,25г (45%) продукту як піперидин (32), (масло), α25D=+46°. вільну основу. Бромідну кислоту (0,20мл, (-)-Транс-3-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)1,7ммоль) додають та суміш випарюють досуха. піперидин фумарат (33), т.пл, 140-142°С, α25D=Залишок перекристалізовують з етанолу (2мл) та 37°. діетилового етеру (10мл) до вихід: 0,20г (28%) (+)-Транс-3-метоксиметил-4-(3,4(13), т. пл. 183-185°С, [а]»=+62,8°, (с=14мг/мл у дихлорфеніл)-піперидин (34), (масло), β α25D=+44°. 99% етанол). (-)-Транс-3-метоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)Спосіб (b) піперидин фумарат (35), т.пл. 140-142°С, α25D=(-)-Цис-1-метил-3-етоксиметил-4-(3,431°. дихпорфеніл)-піперидин бромід (25) (-)-Транс-3-циклопропілметоксиметил-4-(3,4У толуол від перекристалізації у способі (а) дихлорфеніл)-піперидин фумарат (36), т.пл. 153,5додають 4Η NaOH (5мл) та екстрагують діетило155,5°С, α25D=-37°. Аналогічно отримують: вим етером (3´25мл), сушать магній сульфатом та (+)-Транс-3-циклопропілметоксиметил-4-(3,4випарюють досуха. Залишок розчиняють у 99% етанолі (10мл) та додають (+)-дибензоїлвинну кидихлорфеніл)-піперидин фумарат (+)-Цис-3-ізобутоксиметил-4-(3,4слоту (0,67г, 1,8ммоль). Далі повторюють спосіб дихлорфеніл)-піперидин фумарат (а) вихід: 0,14г (20%) (25), т.пл. 183 -185°С, α25D=(-)-Цис-3-ізобутоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)66,1°, (с=14мг/мл у 99% етанол). піперидин фумарат (+)-Транс-1-метил-3-етоксиметил-4-(3,4дихлорфеніл)-піперидин бромід (19) та (+)-Транс-3-ізобутоксиметил-4-(3,4дихлорфеніл)-піперидин фумарат (-)-Транс-і -метил-3-етоксиметил-4-(3,4(-)-Транс-3-ізобутоксиметил-4-(3,4дихлорфеніл)-піперидин бромід (20) дихлорфеніл)-піперидин фумарат. (19) та (20) відокремлюють від (11) (0,83г, 23 Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелева 79484 Підписне 24 Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601