Спосіб одержання сполуки амінофенолу

1. Спосіб одержання сполуки амінофенолу, представленої формулою (1) 2 3 яка може мати 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з нижчої алкільної групи, яка може містити 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з атома галогену та гідроксильної групи, нижчої алкоксигрупи, що може мати 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з атома галогену та гідроксильної групи, та атомів галогену; арилоксигрупу, яка може мати 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з нижчої алкільної групи, яка може містити 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з атома галогену та гідроксильної групи, нижчої алкоксигрупи, що може мати 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з атома галогену та гідроксильної групи, та атомів галогену; гетероциклічну групу, яка може мати 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з нижчої алкільної групи, яка може містити 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з атома галогену та гідроксильної групи, нижчої алкоксигрупи, що може мати 1-3 замісники вибрані з групи, що складається з атома галогену та гідроксильної групи, та атомів галогену; та заміщену гетероциклічною групою оксигрупу, що може мати 1-3 замісники вибрані з групи, що складається з нижчої алкільної групи, яка може мати 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з атома галогену та гідроксильної групи, нижчої алкоксигрупи, яка може містити 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з атома галогену та гідроксильної групи, та атомів галогену. 3. Спосіб за п.2, який відрізняється тим, що R1 та R2 можуть бути однакові або різні і являють собою атом водню; нижчу алкільну групу, яка може містити 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з атома галогену, гідроксильної групи, заміщеної або незаміщеної арильної групи та заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи; арильну групу, яка може містити 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з нижчої алкільної групи, яка може містити 1-3 замісники вибрані з групи, що складається з атома галогену та гідроксильної групи; нижчої алкоксигрупи, що може містити 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з атома галогену та гідроксильної групи, й атоми галогену; або гетероциклічну групу, яка може мати 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з нижчої алкільної групи, яка може мати 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з атома галогену та гідроксильної групи, нижчої алкоксигрупи, яка може містити 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з атома галогену та гідроксильної групи, та атомів галогену, за умови, що R1 та R2 не є одночасно воднем. 4. Спосіб за п.2, який відрізняється тим, що R1 та R2 разом із сусіднім атомом азоту можуть утворювати 5- або 6-членний гетероцикл з участю інших проміжних гетероатомів або без них, а гетероцикл може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними з групи, що складається з гідроксильної групи; нижчої алкільної групи, яка може мати 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з атома галогену, гідроксильної групи, заміщеної або незаміщеної арильної групи та заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи; арильної групи, яка може мати 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з 87301 4 нижчої алкільної групи, яка може містити 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з атома галогену та гідроксильної групи, нижчої алкоксигрупи, що може мати 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з атома галогену та гідроксильної групи, та атомів галогену; арилоксигрупи, яка може мати 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з нижчої алкільної групи, яка може містити 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з атома галогену та гідроксильної групи, нижчої алкоксигрупи, що може мати 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з атому галогену та гідроксильної групи, та атомів галогену; гетероциклічної групи, яка може мати 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з нижчої алкільної групи, яка може містити 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з атома галогену та гідроксильної групи, нижчої алкоксигрупи, що може мати 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з атому галогену та гідроксильної групи, та атомів галогену; та заміщеної гетероциклічною групою оксигрупи, яка може мати 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з нижчої алкільної групи, яка може мати 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з атома галогену та гідроксильної групи, нижчої алкоксигрупи, яка може містити 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з атома галогену та гідроксильної групи, та атомів галогену. 5. Спосіб за пп.1-4, який відрізняється тим, що арильна група являє собою фенільну або нафтильну групу; арилоксигрупа являє собою феноксигрупу або нафтилоксигрупу; гетероциклічна група являє собою 5- або 6-членну насичену або ненасичену гетероциклічну групу, а заміщена гетероциклічною групою оксигрупа являє собою оксигрупу, заміщену 5- або 6-членною насиченою або ненасиченою гетероциклічною групою. 6. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що сполукою амінофенолу є 1-(4-гідроксифеніл)-4-(4трифторметоксифенокси)піперидин, 1-(4гідроксифеніл)-4-гідроксипіперидин, 1-(4гідроксифеніл)піперидин, 1-(4-гідроксифеніл)-4метилпіперазин, N-(4-гідроксифеніл)-Nметиланілін, N-(4-гідроксифеніл)анілін або N-(4гідроксифеніл)дибензиламін. 7. Спосіб за пп.1-6, який відрізняється тим, що його здійснюють у присутності дегідрогенувального агента, який беруть у кількості принаймні 1 % від маси сполуки аміну формули (3). 8. Спосіб за пп.1-6, який відрізняється тим, що його здійснюють без дегідрогенувального агента. 9. Спосіб за пп.1-6, який відрізняється тим, що його здійснюють у нейтральному середовищі. 10. Спосіб за пп.1-6, який відрізняється тим, що його здійснюють у присутності основної сполуки, яку беруть у кількості 0,5-5 моль на 1 моль сполуки аміну формули (3). 11. Спосіб за пп.1-6, який відрізняється тим, що реакцію проводять при температурі від кімнатної до 150 °С. 12. Спосіб за пп.1-6, який відрізняється тим, що сполуку циклогександіону формули (2) беруть у кількості, еквімолярній 10 моль на 1 моль сполуки аміну формули (3). 5 87301 Цей винахід стосується способу одержання сполук амінофенолу. Сполуки амінофенолу формули (1) та їх солі: (1) (де R1 та R2, які можуть бути однакові або різні, кожний являють собою атом водню, заміщену або незаміщену нижчу алкільну групу, заміщену або незаміщену арильну групу або заміщену або незаміщену гетероциклічну групу; R1 та R2 разом із сусіднім атомом азоту можуть утворювати 5- або 6-членний гетероцикл з участю інших проміжних гетероатомів або без них; гетероцикл може бути заміщений 1-3 замісниками, обраними з-поміж гідроксильної групи, заміщеної або незаміщеної нижчої алкільної групи, заміщеної або незаміщеної арильної групи, заміщеної або незаміщеної арилоксігрупи, заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи або заміщеної або незаміщеної гетероциклічною групою оксігрупи, причому гідроксильна група у формулі (1) є заміщена у другій або четвертій позиції фенільного кільця) застосовуються як проміжні при синтезі різноманітних лікарських засобів (переважно протитуберкульозних) та агрохімікатів. Відомі способи одержання сполук амінофенолу, наприклад, за нижченаведеними Схемою реакції 1 та Схемою реакції 2 (Stephen L. Buchwald et al., Organic Letters, vol.4 2885 (2002)). 6 реакції 2 потребує складної операції захисту гідроксильної групи фенолу з наступним зняттям захисної групи. Kazuo Haga et al. (Bull. Chem. Soc. Jpn., 57, 1586 (1984) and Bull. Chem. Soc. Jpn., 59, 803-807 (1986)) довели, що реакцією 1,4-циклогександіону із вторинним аміном у присутності кислого каталізатора якщо й можна одержати сполуку амінофенолу, то з виходом лише 4-12%, а основним продуктом такої реакції є анілінова сполука. Згідно з A. Reiker et al. (Tetrahedron, 23, 3723 (1967)), J. Figueras et al. (J. Org. Chem., 36, 3497 (1971)) та JP-A-62-29557, реакція 1,4-бензохінону з первинним аміном у присутності кислого каталізатора дає сполуку хінонмоноіміну, яку ще треба відновлювати, щоб одержати цільову сполуку амінофенолу. Завдання цього винаходу полягає у створенні промислово прийнятного способу одержання сполук амінофенолу, представлених формулою (1), у нескладному процесі з високим виходом та високою чистотою. Для вирішення вищенаведених завдань автори винаходу провели широкі дослідження способу одержання сполук амінофенолу формули(і), внаслідок яких з'ясували, що поставлена мета може бути досягнута реакцією сполуки циклогександіону формули (2) із сполукою аміну формули (3) у нейтральному або основному середовищі. Винахід базується на цьому відкритті. Винахід пропонує спосіб одержання сполуки амінофенолу формули (1) (1) У вищенаведених схемах група -NR'R" являє собою дібутиламіногрупу, N-метиланілінову групу, морфолінову групу, 4-метилпіперидинільну групу, 4-гідроксіпіперидинільну групу, 4-метиланілінову групу, 4-метоксіанілінову групу та 3,4діметоксіанілінову групу, a R - захисна група гідроксильної групи. Однак ці способи мають різні недоліки й непридатні для промислового виробництва. Наприклад, спосіб за схемою реакції 1 потребує коштовних основних або металевих каталізаторів, як от паладієвий каталізатор, ароматичний триплет та мідний каталізатор. Спосіб за схемою (де R1 та R2, які можуть бути однакові або різні, кожний являють собою атом водню, заміщену або незаміщену нижчу алкільну групу, заміщену або незаміщену арильну групу або заміщену або незаміщену гетероциклічну групу; R1 та R2 разом із сусіднім атомом азоту можуть утворювати 5- або 6-членний гетероцикл з участю інших проміжних гетероатомів або без них; гетероцикл може бути заміщений 1-3 замісниками, обраними з-поміж гідроксильної групи, заміщеної або незаміщеної нижчої алкільної групи, заміщеної або незаміщеної арильної групи, заміщеної або незаміщеної арилоксігрупи, заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи або заміщеної або незаміщеної гетероциклічною групою оксігрупи, причому гідроксильна група у формулі (1) є заміщена у позиції 2 або 4 аміногрупи фенільного кільця), згідно з яким провадять реакцію сполуки циклогександіону формули (2) (2) із сполукою аміну формули (3) 7 87301 (3) (де R1 та R2 визначені вище) у нейтральному або кислому середовищі. Відповідно до даного винаходу запропоновано також спосіб, згідно з яким R1 та R2, які можуть бути однакові або різні, кожен являють собою атом водню; нижчу алкільну групу, яка може містити 1-3 замісники, обрані з-поміж атома галогену, гідроксильної групи, заміщеної або незаміщеної арильної групи та заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи; арильну групу, яка може містити 1-3 замісники, обрані з-поміж нижчої алкільної групи, яка може мати 1-3 замісники, обрані з-поміж атома галогену та гідроксильної групи; нижчу алкоксігрупу, яка може містити 1-3 замісники, обрані з-поміж атома галогену та гідроксильної групи, й атоми галогену; або гетероциклічну групу, яка може мати 1-3 замісники, обрані з-поміж нижчої алкільної групи, яка може мати 1-3 замісники, обрані з-поміж атома галогену та гідроксильної групи, нижчих алкоксігруп, які можуть містити 1-3 замісники, обрані з-поміж атома галогену та гідроксильної групи, та атомів галогену; R1 та R2 разом із сусіднім атомом азоту можуть утворювати 5- або 6-членний гетероцикл з участю інших гетероатомів або без них; а гетероцикл може бути заміщений 1-3 замісниками, обраними з-поміж гідроксильної групи; нижчої алкільної групи, яка може мати 1-3 замісники, обрані з-поміж атома галогену, гідроксильної групи, заміщеної або незаміщеної арильної групи, заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи; арильної групи, яка може мати 1-3 замісники, обрані з-поміж нижчої алкільної групи, яка може містити 1-3 замісники, обрані з-поміж атома галогену та гідроксильної групи, нижчої алкоксігрупи, що може мати 13 замісники, обрані з-поміж атома галогену або гідроксильної групи, та атомів галогену; арилоксігрупи, яка може мати 1-3 замісники, обрані з-поміж нижчої алкільної групи, яка може містити 1-3 замісники, обрані з-поміж атома галогену та гідроксильної групи, нижчої алкоксігрупи, що може мати 13 замісники, обрані з-поміж атома галогену або гідроксильної групи, та атомів галогену; гетероциклічної групи, яка може мати 1-3 замісники, обрані з-поміж нижчої алкільної групи, яка може містити 1-3 замісники, обрані з-поміж атома галогену та гідроксильної групи, нижчої алкоксігрупи, що може мати 1-3 замісники, обрані з-поміж атома галогену та гідроксильної групи, та атомів галогену;та заміщеної гетероциклічною групою оксігрупи, яка може мати 1-3 замісники, обрані з-поміж нижчої алкільної групи, яка може містити 1-3 замісники, обрані зпоміж атома галогену та гідроксильної групи, нижчої алкоксігрупи, що може мати 1-3 замісники, обрані з-поміж атом галогену та гідроксильної групи, та атомів галогену. Відповідно до даного винаходу запропоновано також спосіб, згідно з яким R1 та R2, які можуть бути однакові або різні, кожен являють собою атом водню; нижчу алкільну групу, яка може містити 1-3 замісники, обрані з-поміж атома галогену, гідроксильної групи, заміщеної або незаміщеної ариль 8 ної групи та заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи; арильну групу, яка може містити 1-3 замісники, обрані з-поміж нижчої алкільної групи, яка може мати 1-3 замісники, обрані з-поміж атома галогену та гідроксильної групи, нижчої алкоксігрупи, яка може містити 1-3 замісники, обрані з-поміж атома галогену та гідроксильної групи, й атоми галогену; або гетероциклічну групу, яка може мати 1-3 замісники, обрані з-поміж нижчої алкільної групи, яка може мати 1-3 замісники, обрані з-поміж атома галогену та гідроксильної групи, нижчої алкоксігрупи, яка може містити 1-3 замісники, обрані з-поміж атома галогену та гідроксильної групи, та атомів галогену. Відповідно до даного винаходу запропоновано також спосіб, згідно з яким R1 та R2 разом із сусіднім атомом азоту можуть утворювати 5- або 6членний гетероцикл.з участю інших проміжних гетероатомів або без них; а гетероцикл може бути заміщений 1-3 замісниками, обраними з-поміж гідроксильної групи; нижчої алкільної групи, яка може мати 1-3 замісники, обрані з-поміж атома галогену, гідроксильної групи, заміщеної або незаміщеної арильної групи, заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи; арильної групи, яка може мати 1-3 замісники, обрані з-поміж нижчої алкільної групи, яка може містити 1-3 замісники, обрані з-поміж атома галогену та гідроксильної групи, нижчої алкоксігрупи, що може мати 1-3 замісники, обрані зпоміж атому галогену та гідроксильної групи, та атомів галогену; арилоксігрупи, яка може мати 1-3 замісники, обрані з-поміж нижчої алкільної групи, яка може містити 1-3 замісники, обрані з-поміж атома галогену та гідроксильної групи, нижчої алкоксігрупи, що може мати 1-3 замісники, обрані зпоміж атома галогену або гідроксильної групи, та атомів галогену; гетероциклічної групи,, яка може мати 1-3 замісники, обрані з-поміж нижчої алкільної групи, яка може містити 1-3 замісники, обрані зпоміж атома галогену та гідроксильної групи, нижчої алкоксігрупи, що може мати 1-3 замісники, обрані з-поміж атому галогену та гідроксильної групи, та атомів галогену; та заміщену гетероциклічною групою оксігрупу, яка може мати 1-3 замісники, обрані з-поміж нижчої алкільної групи, яка може містити 1-3 замісники, обрані з-поміж атома галогену та гідроксильної групи, нижчої алкоксігрупи, що може мати 1-3 замісники, обрані з-поміж атома галогену та гідроксильної групи, та атомів галогену. Відповідно до даного винаходу запропоновано також спосіб, згідно з яким арильна група являє собою фенільну або нафтильну групу; арилоксігрупа являє собою феноксігрупу або нафтилоксігрупу; гетероциклічна група являє собою 5- або 6членну насичену або ненасичену гетероциклічну групу, а заміщена гетероциклічною групою оксігрупа являє собою оксігрупу, заміщену 5- або 6членною насиченою або ненасиченою гетероциклічною групою. Відповідно до даного винаходу запропоновано також спосіб, згідно з яким сполука амінофенолу це 1-(4-гідроксіфеніл)-4-(4трифторметоксіфеноксі)піперидин, 1-(4гідроксіфеніл)-4-гідроксіпіперидин, 1-(4 9 гідроксіфеніл)піперидин, 1-(4-гідроксіфеніл)-4метилпіперазин, N-(4-гідроксіфеніл)-N-метиланілін, N-(4-гідроксіфеніл)анілін або N-(4гідроксіфеніл)дібензиламін. Відповідно до даного винаходу запропоновано також спосіб, який здійснюють у присутності дегідрогенувального агента, що його вживають у кількості принаймні 1% від маси сполуки аміну формули (3). Відповідно до даного винаходу запропоновано також спосіб, який здійснюють без дегідрогенувального агента. Відповідно до даного винаходу запропоновано також спосіб, який здійснюють у нейтральному середовищі. Відповідно до даного винаходу запропоновано також спосіб, який здійснюють у присутності основної сполуки, що її вживають у кількості 0,5-5молів на 1моль сполуки аміну формули (3). Відповідно до даного винаходу запропоновано також спосіб, у якому реакцію провадять при температурі від кімнатної до 150°С. Відповідно до даного винаходу запропоновано також спосіб, в якому сполуку циклогександіону формули (2) застосовують у кількості, еквімолярній 10молям на 1моль сполуки аміну формули 3). Групи, наведені у формулі (1), мають наступні значення. Приклади заміщеної або незаміщеної нижчої алкільної групи: лінійні або розгалужені алкільні групи з 1-6 атомами вуглецю, які можуть мати 1-3 замісники, обрані з-поміж атома галогену, гідроксильної групи, заміщеної або незаміщеної арильної групи та заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи, як от метил, етил, пропил, n-бутил, сек-бутил, трет-бутил, n-пентил, n-гексил, гідроксіметил, 2-гідроксіетил, 1-гідроксіетил, 3гідроксіпропил, 2,3-дігідроксіпропил, 4гідроксібутил, 1.1-діметил-2-гідроксіетил, 5,5,4тригідроксіпентил, 5-гідроксіпентил, 6гідроксігексил, 1-гідроксіізопропил, 2-метил-3гідроксіпропил, трифторметил, трихлорметил, хлорметил, бромметил, фторметил, йодметил, діфторметил, дібромметил, 2-хлоретил, 2,2,2трифторетил, 2,2,2-трихлоретил, 3-хлорпропил, 2,3-діхлорпропил, 4,4,4-трихлорбутил, 4фторбутил, 5-хлорпентил, 3-хлор-2-метилпропил, 5-бромгексил, 5,6-діхлоргексил, 3-гідроксі-2хлорпропил, бензил, 2-фенілетил, 1-фенілетил, 3фенілпропил, 4-фенілбутил, 5-фенілпентил, 6фенілгексил, 1,1-діметил-2-фенілетил, 2-метил-3фенілпропил, α-нафтилметил, β-нафтилметил, 2(α-нафтил)етил, 1-(β-нафтил)етил, 3-(αнафтил)пропил, 4-(β-нафтил)бутил. 5-(α-нафтил)пентил, 6-(β-нафтил)гексил, 1,1-діметил-2-(αнафтил)етил, 2-метил-3-(β-нафтил)пропил, 3фурилметил, (4-морфолін)метил, (1піперазиніл)метил, (1-піролідиніл)метил, (1піперидиніл)метил, (3-піриділ)метил, 2-(2тієніл)етил, 1-(3-піроліл)етил, 3-(2оксазоліл)пропил, 4-(2-тіазоліл)бутил, 5-(2імідазоліл)пентил, 6-(2-піриділ)гексил, 1,1-діметил2-(2-піриміділ)етил та 2-метил-3-(3піридазіл)пропил. 87301 10 Приклади заміщеної або незаміщеної арильної групи: фенільні групи, які можуть мати 1-3 замісники, та нафтильні групи, які можуть мати 1-3 замісники. Приклади замісників арильної групи - лінійні або розгалужені алкільні групи з 1-6 атомами вуглецю, які можуть мати 1-3 замісники, обрані зпоміж атома галогену та гідроксильної групи, як от метил, етил, пропил, n-бутил, sec-бутил, третбутил, n-пентил, n-гексил, гідроксіметил, 2гідроксіетил, 1-гідроксіетил, 3-гідроксіпропил, 2,3дігідроксіпропил, 4-гідроксібутил, 1,1-діметил-2гідроксіетил, 5,5,4-тригідроксіпентил, 5гідроксіпентил, 6-гідроксігексил, 1-гідроксіізпропил, 2-метил-3-гідроксіпропил, трифторметил, трихлорметил, хлорметил, бромметил, фторметил, йодметил, діфторметил, дібромметил, 2-хлоретил, 2,2,2-трифторетил, 2,2,2-трихлоретил, 3хлорпропил, 2,3-діхлорпропил, 4,4,4трихлорбутил, 4-фторбутил, 5-хлорпентил, 3-хлор2-метилпропил, 5-бромгексил, 5,6-діхлоргексил, 3гідроксі-2-хлорпропил та подібні; лінійні або розгалужені алкоксігрупи з 1-6 атомами вуглецю, які можуть мати 1-3 замісника, обраних з-поміж атома галогену та гідроксильної групи, як от метоксі, етоксі, пропоксі, n-бутоксі, sec-бутоксі, трет-бутоксі, nпентилоксі, n-гексилоксі, гідроксіметоксі, 2гідроксіетоксі, 1-гідроксіетоксі, 3-гідроксіпропоксі, 2,3-гідроксіпропоксі, 4-гідроксібутоксі, 1,1-діметил2-гідроксіетоксі, 5,5,4-тригідроксіпентилоксі, 5гідроксіпентилоксі, 6-гідроксігексилоксі, 1гідроксіізопропоксі, 2-метил-3-гідроксіпропоксі, трифторметоксі, трихлорметоксі, хлорметоксі, бромметоксі, фторметоксі, йодметоксі, діфторметоксі, дібромметоксі, 2-хлоретоксі, 2,2,2трифторетоксі, 2,2,2-трихлоретоксі, 3хлорпропоксі, 2,3-діхлорпропоксі, 4,4,4трихлорбутоксі, 4-фторбутоксі, 5-хлорпентилоксі, 3-хлор-2-метилпропоксі, 5-бромгексилоксі, 5,6діхлоргексилоксі, 3-гідроксі-2-хлорпропоксі та подібні; або атоми галогену, як от атом фтору, атом брому, атом хлору та атом йоду. Якщо замісників два або більше, вони можуть бути однакові або різні. Заміщена або незаміщена гетероциклічна група може мати 1-3 замісники, наприклад, 5- або 6членні насичені або ненасичені гетероциклічні групи, як фурил, тієніл, піроліл, 2Н-піроліл, оксазоліл, ізооксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, піразоліл, фуразаніл, піраніл, піриділ, піридазіл, піриміділ, піразіл, піпериділ, піперазіл, піролідиніл, морфолін та подібні. Замісниками у гетероциклічній групі слугують лінійні або розгалужені алкільні групи з 1-6 атомами вуглецю, які можуть мати 1-3 замісники, обрані з-поміж атома галогену та гідроксильної групи, такі, як метил, етил, пропил, nбутил, sec-бутил, трет-бутил, n-пентил, n-гексил, гідроксіметил, 2-гідроксіетил, 1-гідроксіетил, 3гідроксіпропил, 2,3-дігідроксіпропил, 4гідроксібутил,1,1-діметил-2-гідроксіетил, 5,5,4тригідроксіпентил, 5-гідроксіпентил, 6гідроксігексил, 1-гідроксіізопропил, 2-метил-3гідроксіпропил, трифторметил, трихлорметил, хлорметил, бромметил, фторметил, йодметил, діфторметил, дібромметил, 2-хлоретил, 2,2,2трифторетил, 2,2,2-трихлоретил, 3-хлорпропил, 11 2,3-діхлорпропил, 4,4,4-трихлорбутил, 4фторбутил, 5-хлорпентил, 3-хлор-2-метилпропил, 5-бромгексил, 5,6-діхлоргексил, 3-гідроксі-2хлорпропил та подібні; лінійні або розгалужені алкоксігрупи з 1-6 атомами вуглецю, які можуть мати 1-3 замісники, обрані з-поміж атома галогену та гідроксильної групи, такі, як метоксі, етоксі, пропоксі, n-бутоксі, sec-бутоксі, трет-бутоксі, nпентилоксі, n-гексилоксі, гідроксіметоксі, 2гідроксіетоксі, 1-гідроксіетоксі, 3-гідроксіпропоксі, 2,3-гідроксіпропоксі, 4-гідроксібутоксі, 1,1-діметил2-гідроксіетоксі, 5,5,4-тригідроксіпентилоксі, 5гідроксіпентилоксі, 6-гідроксігексилоксі, 1гідроксіізопропоксі, 2-метил-3-гідроксіпропоксі, трифторметоксі, трихлорметоксі, хлорметоксі, бромметоксі, фторметоксі, йодметоксі, діфторметоксі, дібромметоксі, 2-хлоретоксі, 2,2,2трифторетоксі, 2,2,2-трихлоретоксі, 3хлорпропоксі, 2,3-діхлорпропоксі, 4,4,4трихлорбутоксі, 4-фторбутоксі, 5-хлорпентилоксі, 3-хлор-2-метилпропоксі, 5-бромгексилоксі, 5,6діхлоргексилоксі, 3-гідроксі-2-хлорпропоксі та подібні; або атоми галогену, як от атом фтору, атом брому, атом хлору та атом йоду. Якщо замісників два або більше, вони можуть бути однакові або різні. До заміщених або незаміщених арилоксігруп належать феноксігрупи, які можуть мати 1-3 замісники, та нафтилоксігрупи, які можуть мати 1-3 замісники. Замісниками в арильній групі можутьбути лінійні або розгалужені алкільні групи з 1-6 атомами вуглецю, які можуть мати 1-3 замісники, обрані з-поміж атома галогену та гідроксильної групи, такі, як метил, етил, пропил, n-бутил, sec-бутил, трет-бутил, n-пентил, n-гексил, гідроксіметил, 2гідроксіетил, 1-гідроксіетил, 3-гідроксіпропил, 2,3дігідроксіпропил, 4-гідроксібутил, 1,1-діметил-2гідроксіетил, 5,5,4-тригідроксіпентил, 5гідроксіпентил, 6-гідроксігексил, 1гідроксіізопропил, 2-метил-3-гідроксіпропил, трифторметил, трихлорметил, хлорметил, бромметил, фторметил, йодметил, діфторметил, дібромметил, 2-хлоретил, 2,2,2-трифторетил. 2,2,2трихлоретил, 3-хлорпропил, 2,3-діхлорпропил, 4,4,4-трихлорбутил, 4-фторбутил, 5-хлорпентил, 3хлор-2-метилпропил, 5-бромгексил, 5,6діхлоргексил, 3-гідроксі-2-хлорпропил та подібні; лінійні або розгалужені алкоксігрупи з 1-6 атомами вуглецю, які можуть мати 1-3 замісники, обрані зпоміж атома галогену та гідроксильної групи, такі, як метоксі, етоксі, пропоксі, n-бутоксі, sec-бутоксі, трет-бутоксі, n-пентилоксі, n-гексилоксі, гідроксіметоксі, 2-гідроксіетоксі, 1-гідроксіетоксі, 3гідроксіпропоксі, 2,3-дігідроксіпропоксі, 4гідроксібутоксі, 1,1-діметил-2-гідроксіетоксі, 5,5,4тригідроксіпенгилоксі, 5-гідроксіпентилоксі, 6гідроксігексилоксі, 1-гідроксіізопропоксі, 2-метил-3гідроксіпропоксі, трифторметоксі, трихлорметоксі, хлорметоксі, бромметоксі, фторметоксі, йодметоксі, діфторметоксі, дібромметоксі. 2-хлоретоксі, 2,2,2-трифторетоксі, 2,2,2-трихлоретоксі, 3хлорпропоксі, 2,3-діхлорпропоксі, 4,4,4трихлорбутоксі, 4-фторбутоксі, 5-хлорпентилоксі, 3-хлор-2-метилпропоксі, 5-бромгексилоксі, 5,6діхлоргексилоксі, 3-гідроксі-2-хлорпропоксі та по 87301 12 дібні; або атоми галогену, як от атом фтору, атом брому, атом хлору та атом йоду. Якщо замісників два або більше, вони можуть бути однакові або різні. Заміщені або незаміщені гетероциклічною групою оксігрупи можуть мати, наприклад, 1-3 замісники. Це оксігрупи, заміщені 5-6-членною насиченою або ненасиченою гетероциклічною групою, як фурилоксі, тієнілоксі, піролілоксі, 2Н-піролілоксі, оксазолілоксі, ізооксазолілоксі, тіазолілоксі, ізотіазолілоксі, імідазолілоксі, піразолілоксі, фуразанілоксі, піранілоксі, піриділоксі, піридазілоксі, піриміділоксі, піразілоксі, піпериділоксі, піперазілоксі, піролідинілоксі, морфоліноксі та подібні. Замісниками у гетероциклічній групі слугують лінійні або розгалужені алкільні групи з 1-6 атомами вуглецю, які можуть мати 1-3 замісники, обрані з-поміж атома галогену та гідроксильної групи, такі, як метил, етил, пропил, n-бутил, sec-бутил, трет-бутил, nпентил, n-гексил, гідроксіметил, 2-гідроксіетил, 1гідроксіетил, 3-гідроксіпропил, 2,3дігідроксіпропид, 4-гідроксібутил, 1,1-діметил-2гідроксіетил, 5,5,4-тригідроксіпентил, 5гідроксіпентил, 6-гідроксігексил, 1гідроксіізопропил, 2-метил-3-гідроксіпропил, трифторметил, трихлорметил, хлорметил, бромметил, фторметил, йодметил, діфторметил, дібромметил, 2-хлоретил, 2,2,2-трифторетил, 2,2,2трихлоретил, 3-хлорпропил, 2,3-діхлорпропил, 4,4,4-трихлорбутил, 4-фторбутил, 5-хлорпентил, 3хлор-2-метилпропил, 5-бромгексил, 5,6діхлоргексил, 3-гідроксі-2-хлорпропил та подібні; лінійні або розгалужені алкільні групи з 1-6 атомами вуглецю, які можуть мати 1-3 замісники, обрані з-поміж атома галогену та гідроксильної групи, такі, як метоксі, етоксі, пропоксі, n-бутоксі, secбутоксі, трет-бутоксі, n-пентилоксі, n-гексилоксі, гідроксіметоксі, 2-гідроксіетоксі, 1-гідроксіетоксі, 3гідроксіпропоксі, 2,3-дігідроксіпропоксі, 4гідроксібутоксі, 1,1-діметил-2-гідроксіетоксі, 5,5,4тригідроксіпентилоксі, 5-гідроксіпентилоксі, 6гідроксігексилоксі, 1-гідроксіізопропоксі, 2-метил-3гідроксіпропоксі, трифторметоксі, трихлорметоксі, хлорметоксі, бромметоксі, фторметоксі, йодметоксі, діфторметоксі, дібромметоксі, 2-хлоретоксі, 2,2,2-трифторетоксі, 2,2,2-трихлоретоксі, 3хлорпропоксі, 2,3-діхлорпропоксі, 4,4,4трихлорбутоксі, 4-фторбутоксі, 5-хлорпентилоксі, 3-хлор-2-метилпропоксі, 5-бромгексилоксі, 5,6діхлоргексилоксі, 3-гідроксі-2-хлорпропоксі та подібні; або атоми галогену, як от атом фтору, атом брому, атом хлору та атом йоду. Якщо замісників два або більше, вони можуть бути однакові або різні. R1 та R2 разом із сусіднім атомом азоту утворюють з іншими проміжними гетероатомами або без них такі 5- або 6-членні гетероциклічні групи, як піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолінову або тіоморфолінову групи. Гетероциклічна група може бути заміщена 1-3 замісниками, обраними з-поміж гідроксильної групи, зазначеної заміщеної або незаміщеної нижчої алкільної групи, зазначеної заміщеної або незаміщеної арильної групи, зазначеної заміщеної або незаміщеної арилоксігрупи, зазначеної заміщеної або незаміщеної 13 гетероциклічної групи та зазначеної заміщеної або незаміщеної гетероциклічною групою оксігрупи. Якщо замісників два або більше, вони можуть бути однакові або різні. Далі описується спосіб одержання сполук амінофенолу формули (1) згідно з винаходом. Сполуку амінофенолу формули (1) згідно з винаходом одержують шляхом реакції сполуки циклогександіону формули (2) із сполукою аміну формули (3) у нейтральному або основному середовищі. Реакцію сполуки циклогександіону формули (2) із сполукою аміну формули (3) провадять у відповідному розчиннику у присутності основної сполуки або без неї. Розчинниками можуть бути галогеновані вуглеводні, такі як діхлорметан, хлороформ та чотирихлористий вуглець, нижчі спирти, як метанол, етанол та ізопропанол, кетони, як ацетон та метилетилкетон, етери, як діетилтер, діоксан, тетрагідрофуран, монометилетер етиленгліколю та діметилетер етиленгліколю, ароматичні вуглеводні, як бензол, толуол та ксилол, ефіри, як етилацетат та метилацетат, ацетонітрил, піридин, 2,4,6колідин, діметилсульфоксид, діметилсульфонамід, триамід гексаметилфосфорної кислоти та їх суміші. Дегідрогенувальними агентами можуть бути металеві каталізатори, наприклад, паладій, платина, іридій, родій, марганець, рутеній та нікель. У металевому каталізаторі зазначений метал може міститися в інертному носії, як от активоване вугілля, окис алюмінію, сульфат барію та карбонат кальцію, наприклад, паладій-вуглець. Дегідргенувальні агенти можна застосовувати поодинці або у сумішах по двоє й більше. Кількість дегідрогенувального агента становить принаймні 1%, переважно 1-200%, від маси застосованої сполуки аміну формули (3). Як основні сполуки можна застосовувати найрізноманітніші відомі органічні та неорганічні основи. Приклади органічних основ: триметиламін, триетиламін, піридин, діметиланілін, Nетилдіізопропиламін, N-метилморфолін, 1,5діазабіцикло [4.3.0]нонен-5 (DBN), 1,8діазабіцикло[5.4.0]ундецен-7 (DBU), 1,4діазабіцикло[2.2.2]октан (DABCO) та 1,8біс(діметиламін)нафталін. Приклади неорганічних основ: карбонати, як карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію, бікарбонат натрію, бікарбонат калію; гідроксиди металів, як гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид кальцію та гідроксид цезію; фосфати, як трикалійфосфат та вторинний кислий фосфат натрію; гідрид калію, гідрид натрію, калій, натрій та амід натрію. Основні сполуки можна застосовувати поодинці або у сумішах по двоє й більше. Основну сполуку застосовують у кількості 0,55молів, переважно 0,5-2моля на 1моль сполуки аміну формули (3). Сполуку циклогександіолу формули (2) застосовують у кількості до 10, переважно до 2моля на 1моль сполуки аміну формули (3). 87301 14 Реакцію бажано вести при температурі від кімнатної до біля 150°С, переважно від кімнатної до біля 100°С. Реакція, як правило, триває від 1 до 15 годин. Реакцію можна провадити у присутності дегідрогенувального агента або без неї, але вона йде навіть у відкритій системі (при контакті з повітрям) або з барботажем повітря чи кисню крізь систему. Сполука циклогександіону формули (2) є відома й легко доступна. Деякі сполуки аміну формули (3) є нові, їх можна одержати, наприклад, за наступною Схемою реакції 3. Тут R3 - заміщена або незаміщена арильна група; R1a та R2а разом із сусіднім атомом азоту утворюють 5- або 6-членний гетероцикл з іншими гетероатомами або без них (де гетероцикл є заміщений принаймні однією групою X і може бути додатково заміщений 1-2 замісниками, обраними з групи, що складається з гідроксильної групи, зазначеної заміщеної або незаміщеної нижчої алкільної групи, зазначеної заміщеної або незаміщеної арильної групи, зазначеної заміщеної або незаміщеної арилоксігрупи, заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи та заміщеної заміщеною або незаміщеною гетероциклічною групою оксігрупи); R1b та R2b разом із сусіднім атомом азоту утворюють 5- або 6-членний гетероцикл з іншими гетероатомами або без них (де гетероцикл є заміщений принаймні однією групою -OR3 і може бути додатково заміщений 1-2 замісниками, обраними зпоміж гідроксильної групи, зазначеної заміщеної або незаміщеної нижчої алкільної групи, зазначеної заміщеної або незаміщеної арильної групи, заміщеної або незаміщеної арилоксігрупи, заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи та заміщеної або незаміщеної гетероциклічною групою оксігрупи); R4 - захисна група аміногрупи, X – нижча алкілсульфонілоксігрупа, фенілсульфонілоксігрупа якої може бути заміщена у фенільному кільці нижчою алкільною групою або атомом галогену. Захисною групою аміногрупи може бути нижча алкоксікарбонільна група, арилоксікарбонільна група та арилзаміщена нижча алкільна група. Нижчі алкоксікарбонільні групи - це лінійні або розгалужені групи з 1-6 атомами вуглецю, як от метоксікарбоніл, етоксікарбоніл, пропоксікарбоніл, бутоксікарбоніл, трет-бутоксікарбоніл, пентилоксікарбоніл та гексилоксікарбоніл. Прикладами арилоксікарбонільної групи є феноксікарбонільні групи, які можуть мати 1-3 замісники, та нафтилоксікарбонільні групи, які можуть мати 1-3 замісники. Замісниками в арильній групі слугують лінійні або розгалужені алкільні групи з 1 -6 атомами вуглецю, які можуть мати 1 -З замісники, обрані з-поміж атома галогену та гідроксильної групи, такі, як метил, етил, пропил, n-бутил, secбутил, трет-бутил, n-пентил, n-гексил, гідроксіме 15 тил, 2-гідроксіетил, 1-гідроксіетил, 3гідроксіпропил, 2,3-дігідроксіпропил, 4гідроксібутил, 1,1-діметил-2-гідроксіетил, 5,5,4тригідроксіпентил, 5-гідроксіпентил, 6гідроксігексил, 1-гідроксіізопропил, 2-метил-3гідроксіпропил, трифторметил, трихлорметил, хлорметил, бромметил, фторметил, йодметил, діфторметил, дібромметил, 2-хлоретил, 2,2,2трифторетил, 2,2,2-трихлоретил, 3-хлорпропил, 2,3-діхлорпропил, 4,4,4-трихлорбутил, 4фторбутил, 5-хлорпентил, 3-хлор-2-метилпропил, 5-бромгексил, 5,6-діхлоргексил, 3-гідроксі-2хлорпропил та подібні; лінійні або розгалужені алкоксігрупи з 1-6 атомами вуглецю, які можуть мати 1-3 замісники, обрані з-поміж атома галогену та гідроксильної групи, такі, як метоксі, етоксі, пропоксі, n-бутоксі, sec-бутоксі, трет-бутоксі, nпентилоксі, n-гексилоксі, гідроксіметоксі, 2гідроксіетоксі, 1-гідроксіетоксі, 3-гідроксіпропоксі, 2,3-гідроксіпропоксі, 4-гідроксібутоксі, 1,1-діметил2-гідроксіетоксі, 5,5,4-тригідроксіпентилоксі, 5гідроксіпентилоксі, 6-гідроксігексилоксі, 1гідроксіізопропоксі, 2-метил-3-гідроксіпропоксі, трифторметоксі, трихлорметоксі, хлорметоксі, бромметоксі, фторметоксі, йодметоксі, діфторметоксі, дібромметоксі, 2-хлоретоксі, 2,2,2трифторетоксі, 2,2,2-трихлоретоксі, 3хлорпропоксі, 2,3-діхлорпропоксі, 4,4,4трихлорбутоксі, 4-фторбутоксі, 5-хлорпентилоксі, 3-хлор-2-метилпропоксі, 5-бромгексилоксі, 5,6діхлоргексилоксі, 3-гідроксі-2-хлорпропоксі та подібні; або атоми галогену, як от атом фтору, атом брому, атом хлору та атом йоду. Якщо замісників два або більше, вони можуть бути однакові або різні. Приклади арилзаміщеної нижчої алкільної групи - фенілзаміщені лінійні або розгалужені алкільні групи з 1-6 атомами вуглецю, які можуть мати 1-3 замісники, та нафтилзаміщені лінійні або розгалужені алкільні групи з 1-6 атомами вуглецю, які можуть мати 1-3 замісники, як от бензил, 2фенілетил, 1-фенілетил, 3-фенілпропил, 4фенілбутил, 5-фенілпентил, 6-фенілгексил, 1,1діметил-2-фенілетил, 2-метил-3-фенілпропил, αнафтилметил, β-нафтилметил, 2-(α-нафтил)етил, 1-β-нафтил)етил, 3-(α-нафтил)пропил, 4-(βнафтил)бутил, 5-(α-нафтил)пентил, 6-(βнафтил)гексил, 1,1-діметил-2-(α-нафтил)етил та 2метил-3-(β-нафтил)пропил. Замісниками в арільній групі слугують лінійні або розгалужені алкільні групи з 1-6 атомами вуглецю, які можуть мати 1-3 замісники, обрані з-поміж атома галогену та гідроксильної групи, такі, як метил, етил, пропил, nбутил, sec-бутил, трет-бутил, n-пентил, n-гексил, гідроксіметил, 2-гідроксіетил, 1-гідроксіетил, 3гідроксіпропил, 2,3-дігідроксіпропил, 4гідроксібутил, 1,1-діметил-2-гідроксіетил, 5,5,4тригідроксіпентил, 5-гідроксіпентил, 6гідроксігексил, 1-гідроксіізопропил, 2-метил-3гідроксіпропил, трифторметил, трихлорметил, хлорметил, бромметил, фторметил, йодметил, діфторметил, дібромметил, 2-хлоретил, 2,2,2трифторетил, 2,2,2-трихлоретил, 3-хлорпропил, 2,3-діхлорпропил, 4,4,4-трихлорбутил, 4фторбутил, 5-хлорпентил, 3-хлор-2-метилпропил, 87301 16 5-бромгексил, 5,6-діхлоргексил, 3-гідроксі-2хлорпропйл та подібні; лінійні або розгалужені алкоксігрупи з 1-6 атомами вуглецю, які можуть мати 1-3 замісники, обрані з-поміж атома галогену та гідроксильної групи, такі, як метоксі, етоксі, пропоксі, n-бутоксі, sec-бутоксі, трет-бутоксі, nпентилоксі, n-гексилоксі, гідроксіметоксі, 2гідроксіетоксі, 1-гідроксіетоксі, 3-гідроксіпропоксі, 2,3-дігідроксіпропоксі, 4-гідроксібутоксі, 1,1діметил-2-гідроксіетоксі, 5,5,4тригідроксіпентилоксі, 5-гідроксіпентилоксі, 6гідроксігексилоксі, 1-гідроксіізопропоксі, 2-метил-3гідроксіпропоксі, трифторметоксі, трихлорметоксі, хлорметоксі, бромметоксі, фторметоксі, йодметоксі, діфторметоксі, дібромметоксі, 2-хлоретоксі, 2,2,2-трифторетоксі, 2,2,2-трихлоретоксі, 3хлорпропоксі, 2,3-діхлорпропоксі, 4,4,4трихлорбутоксі, 4-фторбутоксі, 5-хлорпентилоксі, 3-хлор-2-метилпропоксі, 5-бромгексилоксі, 5,6діхлоргексилоксі, 3-гідроксі-2-хлорпропоксі та подібні; або атоми галогену, як от атом фтору, атом брому, атом хлору та атом йоду. Якщо замісників два або більше, вони можуть бути однакові або різні. Нижча алкілсульфонілоксігрупа утворена алкільною групою з 1-6 атомами вуглецю та сульфонілоксігорупою, наприклад, метансульфонілоксігрупа, етансульфонілоксігрупа, пропансульфонілоксігрупа, бутансульфонілоксігрупа, пентансульфонілоксігрупа та гексансульфонілоксігрупа. Приклади фенілсульфонілоксігрупи, де фенільне кільце може бути заміщене нижчими алкільними групами - це бензолсульфонілоксігрупи, що можуть бути заміщені 1-3 лінійними або розгалуженими алкільними групами, що мають 1-6 атомів вуглецю як от бензолсульфонілоксігрупа, отолуолсульфонілоксігрупа, mтолуолсульфонілоксігрупа, ртолуолсульфонілоксігрупа, 2етилбензолсульфонілоксігрупа, 3етилбензолсульфонілоксігрупа, 4етилбензолсульфонілоксігрупа, 2пропилбензолсульфонілоксігрупа, 3пропилбензолсульфонілоксігрупа, 4пропилбензолсульфонілоксігрупа, 2,3діметилбензолсульфонілоксігрупа, 2,4діметилбензолсульфонілоксігрупа та 2,4,6триметилбензолсульфонілоксігрупа. Реакцію сполуки формули (4) із сполукою формули (5) звичайно провадять у відповідному інертному розчиннику у присутності фазового каталізатора з основною сполукою або без неї. Інертним розчинником може бути вода, ароматичні вуглеводні, як бензол, толуол та ксилол; етери, як діетилетер, тетрагідрофуран, діоксан, моноглім та діглім; галогеновані вуглеводні, як діхлорметан, діхлоретан, хлороформ та чотирихлористий вуглець; нижчі спирти, як метанол, етанол, ізопропанол, бутанол, трет-бутанол та етиленгліколь; ефіри, як етилацетат та метилацетат; кетони, як ацетон та метилетилкетон; піридини, як піридин та 2,6-лутидин; ацетонітрил; аміди, як Ν,Νдіметилформамід, Ν,Ν-діметилацетамід та N 17 метилпіролідон; діметилсульфоксид, триамід гексаметилфосфорної кислоти та їх суміші. Фазовими каталізаторами слугують четвертинні солі амонію, солі фосфонію та солі піридинію. Четвертинні солі амонію можуть бути заміщені групою, обраною з-поміж лінійної або розгалуженої алкільної групи з 1-18 атомами вуглецю, фенілзаміщеної лінійної або розгалуженої алкільної групи з 1 -6 атомами вуглецю та фенільної групи, як от тетрабутиламонійхлорид, тетрабутиламонійбромид, тетрабутиламонійфторид, тетрабутиламоніййодид, тетрабутиламонійгідроксид, тетрабутиламонійбісульфіт, трибутилметиламонійхлорид, трибутилбензиламонійхлорид, тетрапентиламонійхлорид, тетрапентиламонійбромид, тетрагексиламонійхлорид, бензилдіметилоктиламонійхлорид, метилтригексиламонійхлорид, бензилдіметилоктадеканиламонійхлорид, метилтридеканиламонійхлорид, бензилтрипропиламонійхлорид, бензилтриетиламонійхлорид, фенілтриетиламонійхлорид, тетраетиламонійхлорид та тетраметиламонійхлорид. Солі фосфонію можуть бути заміщені лінійною або розгалуженою алкільною групою з 1-18 атомами вуглецю або заміщеною аміногрупою, як тетрабутилфосфонійхлорид або тетракіс(діметиламін)фосфораніліденамін)фосфоншхло рид. Солі піридинію можуть бути заміщені лінійною або розгалуженою алкільною групою з 1-18 атомами вуглецю, як 1-додеканилпіридинійхлорид. Фазові каталізатори застосовують поодинці або у сполученнях по двоє або більше. Фазового каталізатора беруть, як правило, від 0,1 до 1моля, переважно від 0,1 до 0,5моля, на 1моль сполуки (4). У ролі основної сполуки можна застосовувати велике розмаїття відомих органічних та неорганічних основ. Приклади органічних основ: алкоголяти металів, як метилат натрію, етилат натрію та nбутоксид натрію, піридин, імідазол, Nетилдіізопропиламін, діметиламінопіридин, триетиламін, триметиламін, N-метилморфолін, 1,5діазабіцикло[4.3.0]нонен-5 (DBN), 1,8діазабіцикло[5.4.0]ундецен-7 (DBU), 1,4діазабіцикло[2.2.2]октан (DABCO) та 1,8біс(діметиламін)нафталін. Приклади неорганічних основ: карбонати, як карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію, бікарбонат натрію, бікарбонат калію; гідроксиди металів, як гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид кальцію та гідроксид цезію; гідриди, як гідрид калію, гідрид натрію; фосфати, як трикалійфосфат, вторинний кислий фосфат калію, тринатрійфосфат та вторинний кислий фосфат натрію; лужні метали - калій, натрій. Також до неорганічних основ належать аміди натрію. Основні сполуки можна застосовувати поодинці або у сумішах по двоє й більше. Основну сполуку вживають у кількості принаймні 1моль, переважно до 5молів, на 1моль сполуки (4). 87301 18 Сполуку (5) вживають у кількості принаймні 1моль, переважно від 1 до 3молів, на 1моль сполуки (4). Реакцію сполуки формули (4) із сполукою формули (5) провадять, як правило, при температурі від біля 0°С до біля 200°С, переважно від біля 0°С до біля 150°С. Як правило, реакція триває від біля 5 хвилин до 10 годин. Реакцію одержання сполуки (3а) із сполуки (6) провадять у відповідному розчиннику або без нього у присутності кислої або основної сполуки. Розчинником може бути вода, нижчі спирти, як метанол, етанол, ізопропанол та трет-бутанол, кетони, як ацетон та метилетилкетон, етери, як діетилетер, тетрагідрофуран, діоксан, моноглім та діглім,аліфатичні кислоти, як оцтова та мурашина, ефіри, як етилацетат та метилацетат, галогеновані вуглеводні, як хлороформ, діхлорметан, діхлоретан та чотирихлористий вуглець, аміди, як Ν,Νдіметилформамід, Ν,Ν-діметилацетамід та Nметилпіролідон, діметилсульфоксид, триамід гексаметилфосфорної кислоти та їх суміші. Кислоти можуть бути мінеральні, як соляна, сірчана та бромистоводнева, й органічні, як мурашина, оцтова, трифтороцтова і сульфокислоти, як р-толуолсульфокислота. Приклади основ: карбонати, як карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію, бікарбонат натрію, бікарбонат калію; гідроксиди металів, як гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид кальцію, гідроксид цезію та гідроксид літію. Кислої або основної сполуки вживають, як правило, принаймні 1моль, переважно 1-10молів, на 1моль сполуки (6). Реакцію, як правило, провадять при температурі від біля 0°С до біля 200°С, переважно 0°С150°С, й вона триває від 10 хвилин до 30 годин. Коли R4 - арилзаміщена нижча алкільна група, сполуку (3а) можна також одержати відновленням сполуки (6). Реакцію відновлення можна вести, наприклад, шляхом каталітичного гідрування у присутності каталізатора у відповідному розчиннику. Розчинником може бути, наприклад, вода, оцтова кислота, спирти, як метанол, етанол та ізопропанол, вуглеводні, як n-гексан та циклогексан, етери, як діоксан, тетрагідрофуран, діетилетер та етиленглікольдіметилетер, ефіри, як етилацетат та метилацетат, апротонні полярні розчинники, як діметилформамід, та їх суміші. Використовують такі каталізатори, як паладій, паладієва чернь, паладій-вуглець, платина, окис платини, хроміт міді, скелетний каталізатор гідрування та їх суміші. Каталізатор, як правило, беруть у кількості від біля 0,02 до біля 1 відносно маси сполуки (6). Температура реакції звичайно становить від біля -20°С до біля 100°С, переважно 0°С80°С, під тиском водню 1-10атм. Реакція триває від 0,5 до 20 годин. Сполуку 2,3-дігідро-6-нітроімідазо[2,1b]оксазолу формули (9), придатну для лікування туберкульозу, можна одержати із сполуки амінофенола формули (1) згідно з винаходом способом, описаним далі у Схемі реакції 4. 19 У формулах X - атом галогену або нітрогрупа; R5 - атом водню або С1-6 алкільна група; R1c та R2c, які можуть бути однакові або різні, - атом водню, нижча алкільна група, феніл-нижча алкільна група (у якій фенільне кільце може бути заміщене принаймні однією групою, обраною з-поміж атома галогену, галогензаміщеної або незаміщеної нижчої алкільної групи та галогензаміщеної або незаміщеної нижчої алкоксігрупи), фенільна група (у якій фенільне кільце може бути заміщене принаймні однією групою, обраною з-поміж атома галогену, галогензаміщеної або незаміщеної нижчої алкільної групи та галогензаміщеної або незаміщеної нижчої алкоксігрупи). або піридільна група (у якій піридинове кільце може бути заміщене принаймні одним атомом галогену); R1c та R2c можуть також разом утворювати з сусіднім атомом азоту піперидинільну групу з іншим гетероатомом або без; четверта позиція у піперидинільній групі може бути заміщена принаймні 1-2 групами, обраними зпоміж гідроксильної групи, феноксігрупи (у якій фенільне кільце може бути заміщене принаймні однією групою, обраною з-поміж атома галогену, галогензаміщеної або незаміщеної нижчої алкільної групи та галогензаміщеної або незаміщеної нижчої алкоксігрупи), феніл-нижчої алкільної групи (у якій фенільне кільце може бути заміщене принаймні однією групою, обраною з-поміж атома галогену, галогензаміщеної або незаміщеної нижчої алкільної групи та галогензаміщеної або незаміщеної нижчої алкоксігрупи), фенільної групи (у якій фенільне кільце може бути заміщене принаймні однією групою, обраною з-поміж атома галогену, галогензаміщеної або незаміщеної нижчої алкільної групи та галогензаміщеної або незаміщеної нижчої алкоксігрупи),нафтилоксігрупи (у якій нафталінове кільце може бути заміщене принаймні однією нижчою алкільною групою) та піриділоксігрупи; або R1c та R2c можуть також разом утворювати з сусіднім атомом азоту піперазинільну групуз іншим гетероатомом або без нього; четверта позиція у піперазинільній групі може бути заміщена однією групою, обраною з-поміж ніжчої алкільної групи(у якій фенільне кільце може бути заміщене принаймні однією групою, обраною з-поміж атома галогену, галогензаміщеної або незаміщеної нижчої алкільної групи та галогензаміщеної або незаміщеної нижчої алкоксігрупи), нафтилзаміщеної нижчої алкільної групи, піриділзаміщеної ниж 87301 20 чої алкільної групи (у якій піридинове кільце може бути заміщене принаймні одним атомом галогену), фурилзаміщеної нижчої алкільної групи, тієнілзаміщеної нижчої алкільної групи (у якій тіофенове кільце може бути заміщене принаймні одним атомом галогену), тіазолілзаміщеної нижчої алкільної групи (у якій тіазольне кільце може бути заміщене принаймні однією нижчою алкільною групою), ізооксазолілзаміщеної С1-С6 алкільної групи (у якій ізооксазольне кільце може бути заміщене принаймні однією нижчою алкільною групою) та фенільної групи (у якій фенільне кільце може бути заміщене принаймні однією групою, обраною з-поміж атома галогену, галогензаміщеної або незаміщеної нижчої алкільної групи та галогензаміщеної або незаміщеної нижчої алкоксігрупи). Згідно із Схемою реакції 4, сполуку формули (9) одержують реакцією сполуки формули (7) із сполукою формули (1а) або її сіллю у присутності основної сполуки або без неї з одержанням сполуки формули (8) та наступною циклізацією одержаної сполуки формули (8) у присутності основної сполуки. Кількісне співвідношення між сполукою (1а) та сполукою (7) становить, як правило, від 0,5 до 5молів, переважно 0,5-2моля. Реакцію сполуки (7) із сполукою (1а) провадять у присутності кислої або основної сполуки або без неї у відповідному розчиннику або без нього. Кислою сполукою може бути тверді кислоти або кислоти Льюіса. Тверді кислоти - це, наприклад, силікагель та цеоліт. Кислоти Льюіса - це трифлати металів (скандію, ітрію), комплекс трифторид бору-етер та тетрахлорид титану. У ролі основної сполуки можна застосовувати велике розмаїття відомих органічних та неорганічних основ. Приклади неорганічних основних сполук - гідриди, гідроксиди, карбонати, бікарбонати, фосфати та фториди металів. Гідридами металів можуть бути гідрид натрію та гідрид калію. Приклади гідроксидів - гідроксид натрію, гідроксид цезію та гідроксид калію. Карбонати - це карбонат натрію, карбонат цезію та карбонат калію, бікарбонати - бікарбонат натрію та бікарбонат калію, фосфати - трикалійфосфат, вторинний кислий фосфат калію, тринатрійфосфат та вторинний кислий фосфат натрію. Фторидами металів можуть бути фторид натрію, фторид калію, фторид цезію та їх суміші з носієм, наприклад, оксидом алюмінію. Крім перелічених вище, до неорганічних основних сполук належить амід натрію. Прикладами органічних основних сполук можуть бути алкоголяти металів, як метоксид натрію, етоксид натрію, трет-бутоксид калію трет-бутоксид натрію, трет-пентоксид калію, трет-пентоксид натрію, та ацетати, як ацетат натрію та ацетат калію. Основні сполуки вживають поодинці або у сполученнях по двоє й більше. Основну сполуку беруть, як правило, у каталітичній кількості, переважно від 0,1 до 3молів, оптимально 0,1-2моля на 1моль сполуки формули (1а). 21 Можна вживати будь-який відомий розчинник, наскільки він не гальмує реакцію. Це, наприклад, аміди, як Ν,Ν-діметилформамід (DMF), Ν,Νдіметилацетамід та N-метилпіролідон, апротонні полярні розчинники, як діметилсульфоксид (DMSO) та ацетонітрил, кетонні розчинники, як ацетон та метилетилкетон, вуглеводневі розчинники, як бензол, толуол, кислол, тетралін та рідкий парафін, спиртові розчинники, як метанол, етанол, ізопропанол, n-бутанол та трет-бутанол, етерні розчинники, як тетрагідрофуран (THF), діоксан, діпропилетер, діетилетер, моноглім та діглім, ефірні розчинники, як етилацетат, метилацетат, пропилацетат, n-бутилацетат, трет-бутилацетат, пентилацетат, метилпропіонат, етилпропіонат, пропилпропіонат, n-бутилпропіонат та третбутилпропіонат і їх суміші. Розчинники можуть містити воду. Замість сполуки (1а) та основної сполуки можна використовувати сіль сполуки (1а). Це можуть бути солі лужних металів сполуки (1а), наприклад, натрієва або калійна сіль. Реакцію сполуки формули (7) із сполукою формули (1а) звичайно провадять при температурі від кімнатної до 150°С, переважно від кімнатної до 120°С. Реакція триває від 10 хвилин до 48 годин, переважно від 10 хвилин до 24 годин, оптимально від 10 хвилин до 10 годин. Сполуку формули (9) за винаходом одержують, піддаючи сполуку формули (8) реакції циклізації шляхом, наприклад, розчинення сполуки формули (8), одержаної вище, у реакційному розчиннику, додання до розчинника основної сполуки та перемішування суміші при завданій температурі. Розчинник та основна сполука можуть бути ті самі, що при реакції сполуки формули (7) із сполукою формули (1а). Основну сполуку беруть в еквімолярній або надлишковій кількості, переважно до 5молів, оптимально до 2молів на 1моль сполуки формули (8). Температура реакції циклізації переважно становить від -20 до 150°С, переважно від -10 до 120°С, оптимально від -10 до 100°С. Реакція триває від 10 хвилин до 48 годин, переважно від 10 хвилин до 24 годин, оптимально від 20 хвилин до 4 годин. Згідно з винаходом реакційну суміш можна піддавати наступній циклізації без виділення сполуки формули (8), одержаної реакцією сполуки формули (7) із сполукою формули (1а), завдяки чому одержують цільову сполуку формули (9). Якщо реакцію ведуть з використанням основної сполуки в еквімолярній або надлишковій кількості відносно сполуки (1а) при температурі 50 100°С, сполуку формули (9) можна одержувати одразу, без виділення проміжної сполуки (8). Це також має місце при використанні солі лужного металу (калію, натрію) сполуки (1а). До сполук, представлених формулою (1) (кінцевих продуктів), та проміжних сполук, які одержують за вищенаведеними схемами реакції, належать також стереоізомери та оптичні ізомери. 87301 22 До сполук за винаходом належать їх фармаційно прийнятні солі. Це солі неорганічних кислот (гідрохлорид, гідробромат, нітрат, сульфат, фосфат) та солі органічних кислот (метансульфонат, р-толуолсульфонат, ацетат, цитрат, тартрат, малеаг, фумарат, малат та лактат). Цільові сполуки, одержані за винаходом, можна відокремлювати від реакційної системи відомими прийомами з наступною очисткою. Прийнятні є такі процеси відокремлення та очистки, як, наприклад, дистиляція, перекристалізація, колонкова хроматографія, іонообмінна хроматографія, гельхроматографія, афінна хроматографія, препаративна тонкошарова хроматографія та екстракція розчинником. Відповідно до способу за винаходом цільову сполуку амінофенолу формули (1) можна одержати з високим виходом та чистотою без застосування дорогих каталізаторів, як от основи та метали, до того лише в одну стадію, що значно спрощує процес. Отже, спосіб за винаходом є дуже вигідним у промислових масштабах. Приклади Далі винахід пояснюється докладніше у наступних прикладах. Посилальний приклад 1 Одержання 1-t-бутоксікарбоніл-4мезилоксіпіперидину До 300мл розчину етилацетату, який містить 30,00г N-t-бутоксікарбоніл-4-гідроксіпіперидину та 41.6мл триетиламіну, додають по краплинах 17.3мл мезилхлориду при -10°С протягом 10 хвилин. Температура підвищується до 5°С завдяки виробленню тепла. Після 10 хвилин перемішування з охолодженням на крижаній бані обережно додають по краплинах 90мл води. Температура підвищується з 0°С до 6°С завдяки виробленню тепла. Суміш перемішують 10 хвилин, розділяють, органічну фазу промивають водою (90мл´2), насиченим розсолом (90мл), водою (90мл) та насиченим розсолом (90мл) у такій послідовності. Після сушки безводним сульфатом магнію провадять концентрування під зниженим тиском, одержуючи 40,74г 1-t-бутоксікарбоніл-4-мезилоксіпіперидину. 1 Н-ЯМР (300МГц, CDCI3) δ ч.на млн.: 1.46 (9Н, s), 1.48-1.90 (2Н, пі), 1.90-2.04 (2Н, m), 3.04 (3Н, s), 3.32-3.40 (2Н, m), 3.61-3.81 (2Н, m), 4.88 (1Н, ddd, J=11.5Гц, J=7.7Гц, J=3.7Гц). Посилальний приклад 2 Одержання 4-(4трифторметоксіфеноксі)піперидину 40.74г 1-t-бутоксікарбоніл-4мезилоксіпіперидину, одержаного за посилальним прикладом 1, 14.43г 4-трифторметоксіфенолу та 4.50г тетра-n-бутиламонійхлориду суспендують у 72мл води. Після додання до суспензії 33.59г карбонату калію суспензію нагрівають із зворотним холодильником 8 годин (внутрішня температура 101°С). Суспензію залишають на ніч при кімнатній температурі, потім додають 216мл n-гексану й перемішують 5 хвилин. Додають 72мл 10% водного розчину гідроксиду натрію, перемішують та розділяють суміш. Органічну фазу промивають водою (72мл´2), сушать над безводним сульфатом маг 23 нію та концентрують під зниженим тиском, одержуючи 39.02г суміші 1-t-бутоксікарбоніл-4-(4трифторметоксіфеноксі)піперидину та 1-t- бутоксікарбоніл-3,4-дегідропіперидину. За даними 1Н-ЯМР (CDCl3) аналіз)-, суміш містить 28.48г 1-t-бутоксікарбоніл-4-(4трифторметоксіфеноксі)піперидину та 10.54г 1-tбутоксікарбоніл-3,4-дегідропіперидину. Зазначену суміш розчиняють у 117мл етилацетату й додають по краплинах 51мл розчину 4N соляної кислоти в етилацетаті при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Після години перемішування при кімнатній температурі тонкошарова хроматографія показує, що вихідніматеріали повністю не витрачені, отже, додають ще 51мл розчину 4N соляної кислоти в етилацетаті. Суміш знову перемішують 3 години при кімнатній температурі й залишають на ніч при кімнатній температурі. Реакційний розчин охолоджують кригою та обережно приливають 163мл 10% водного розчину гідроксиду натрію. Температура збільшується до 23°С завдяки виробленню тепла. Суміш розділяють, етилацетатну фазу промивають насиченим розсолом (80мл) та водою (80мл), після чого сушать над безводним сульфатом магнію. Розчинник концентрують під зниженим тиском, одержуючи 19.45г жовтавого твердого 4-(4трифторметоксіфеноксі)піперидину. 1 H-ЯМР (300МГц, CDCI3) δ ч.на млн.: 1.54 (1H, br. s), 1.58-1.73 (2Н, m), 1.94-2.06 (2Н, m), 2.72 (2Н, ddd, J=12.5Гц, J=9.4Гц, J=3.1Гц), 3.14 (2H, ddd, J=12.5Гц, J=4.8Гц, J=4.8Гц). 4.33 (1H, ddd, J=12.3Гц, J=8.4Гц, J=4.0Гц), 6.89 (2H, d, J=9.1Гц), 7.12 (2H, d, J=9.1Гц). Довідкові дані: 1-t-бутоксікарбоніл-4-(4трифторметоксіфеноксі)піперидин: 1 Н-ЯМР (300МГц, CDCI3) δ ч.на млн.: 1.47 (9Н, s), 1.68-1.82 (2Н, m), 1.82-2.00 (2Н, m), 3.29-3.40 (2Н, m), 3.63-3.78 (2Н, m), 4.39-4.49 (1Н, m), 6.90 (2H, d, J=8.6Гц), 7.13 (2H, d, J=8.6Гц). 1-t-бутоксікарбоніл-3,4-дегідропіперидин: 1 Н-ЯМР (300МГц, CDCI3) δ ч.на млн.: 1.46 (9Н, s), 2.13 (2Н, br.s), 3.49 (2Н, t, J=5.7Гц), 3.88 (2Н, br, t, J=2.5Гц), 5.58-5.74 (1H, m), 5.74-5.91 (1H, m). Посилальний приклад 3 Одержання (2R)-2-метил-6-нітро-2-{4-[4-(4трифторметоксіфеноксі)піперидін-1іл]феноксіметил}-2,3-дігідроімідазо[2,1-b]оксазолу 1-(4-гідроксіфеніл)-4-(4трифторметоксіфеноксі)піперидин (2034г) та 2хлор-1-[(2R)-2-метил-2,3-епоксіпропил]-4нітроімідазол (1388г) нагрівають з перемішуванням 8 годин при приблизно 100°С, одержуючи сирий 1-{4-[(2R)-3-(2-хлор-4-нітроімідазол-1-іл)-2гідроксі-2-метилпропоксі]феніл}-4(-4трифторметоксіфеноксі)піперидин. Його охолоджують до 88°С, додають діметилформамід(2.5л) та розчиняють його. Суміш залишають при кімнатній температурі на 13 годин, додають ще діметилформамід (15.8л) та охолоджують суміш до -9°С. Потрохи додають трет-бутоксид натрію (715г) при температурі не вище 0°С протягом 3.5 годин. Реакційну суміш перемішують 15 хвилин та виливають 87301 24 до суміші води (41.2л) та етилацетату (2.1л) при кімнатній температурі. Після години перемішування при 30°С відфільтровують осад. Кристали промивають водою (9.2л), потім етилацетатом (8.2л) із зворотним холодильником. Охолоджують до 5°С, відфільтровують осад, промивають його етилацетатом (2.2л) та сушать продуванням повітрям при 60°С 18 годин, одержуючи (2R)-2-метил-6нітро-2-{4-[4-(4-трифторметоксіфеноксі)піперидин1-іл]феноксіметил}-2,3-дігідроімідазо[2,1-b]оксазол (1548г; вихід 50%). 1 Н-ЯМР (300МГц, CDCI3) δ ч.на млн.: 1.76 (3Н, s), 1.88-2.04 (2Н, m), 2.04-2.21 (2Н, m), 2.93-3.08 (2Н, m), 3.30-3.45 (2Н, m), 4.03 (1H, d, J=10.2Гц), 4.04 (1H, d, J=10.2Гц). 4.18 (1H, d, J=10.2Гц), 4, 35-4.47 (1H, m), 4.50 (1H, d, J=10.2Гц), 6.78 (2H, d, J=8.6Гц), 6.86-6.97 (4H, m), 7.14 (2H, d, J=8.6Гц), 7.55 (1H, s). Дані ЯМР-спектроскопії 1-{4-[(2R)-3-(2-хлор-4нітроімідазол-1-іл)-2-гідроксі-2метилпропоксі]феніл}-4-(4трифторметоксіфеноксі)піперидину такі: 1 Н-ЯМР (300МГц, CDCI3) δ ч.на млн.: 1.33 (3Н, s), 1.88-2.02 (2Н, m), 2.03-2.19 (2Н, m), 2.95-3.08 (2Н, m), 3.30-3.44 (2Н, m), 3.81 (1H, d, J=9.4Гц), 3.85 (1H, d, J=9.4Гц), 4.15 (1H, d, J=14.3Гц), 4.28 (1H, d, J=14.3Гц), 4.37-4.48 (1H, m), 6.81 (2H, d, J=8.6Гц), 6.87-6.97 (4H, m), 7.14 (2H, d, J=8.6Гц), 8.01 (1H, s). Приклад 1 Одержання 1-(4-гідроксіфеніл)-4-(4трифторметоксіфеноксі)піперидину (1) 261мг 4-(4трифторметоксіфеноксі)піперидину та 224мг 1,4циклогександіону нагрівають із зворотним холодильником у 5мл етанолу; реакція триває 7 годин. Після концентрування реакційної суміші під зниженим тиском продукт відокремлюють колонковою хроматографією з силікагелем (nгексан:етилацетат =3:1), одержуючи 154.9мг 1-(4гідроксіфеніл)-4-(4трифторметоксіфеноксі)піперидину(вихід 43.8%). 1 H-ЯМР (300МГц, СDСІ3) δ ч.на млн.: 1.91-2.01 (2Н, m), 2.07-2.15 (2Н, m), 2.94-3.02 (m, 2Н), 3.32-3.39 (2Н, m), 4.37-4.45 (1Н, m), 4.7 (1Н, br), 6.74-6.79 (2Н, m), 6.87-6.94 (4Н, m), 7.117.17 (2Н, m). (2) 261мг 4-(4трифторметоксіфеноксі)піперидину, 224мг 1,4циклогександіону та 4мг 10% паладій-вуглецю нагрівають в етанолі при 70°С-80°С 9 годин. Після закінчення реакції продукт відокремлюють колонковою хроматографією з силікагелем (nгексан:етилацетат =3:1), одержуючи 315мг 1-(4гідроксіфеніл)-4-(4трифторметоксіфеноксі)піперидину (вихід 89%). 1 H-ЯМР (300МГц, CDCI3) δ ч.на млн.: 1.91-2.01 (2Н, m), 2.07-2.15 (2Н, m), 2.94-3.02 (m, 2Н), 3.32-3.39 (2Н, m), 4.37-4.45 (1H, m), 4.7 (1H, br), 6.74-6.79 (2Н, m), 6.87-6.94 (4Н, m), 7.117.17 (2Н, m). (3) 100мг 4-(4трифторметоксіфеноксі)піперидину, 64мг 1,4циклогександіону та 0.02мл триетиламіну нагрівають у 15мл етанолу при 50°С-60°С 6 годин. Після 25 закінчення реакції реакційну суміш концентрують під зниженим тиском і додають етилацетат, а до етилацетатного розчину додають ще ртолуолсульфокислоту. Суміш витримують 30 хвилин при кімнатній температурі, осад відфільтровують та промивають етилацетатом. Кристали сушать повітрям, одержуючи 139мг 1-(4гідроксіфеніл)-4-(4трифторметоксіфеноксі)піперидин-ртолуолсульфонату. Точка топлення: 218.9-219.6°С 1 Н-ЯМР: (300МГц, DMSO-d6) δ ч.на млн.: 1.9-2.2 (2Н, br), 2.27 (3Н, s), 2.2-2.4 (2Н, br), 3.62 (2Н, br), 4.77 (1Н, br), 6.90 (2H, d, J=8.9Гц), 7.11 (2H, d, J=7.8Гц), 7.1-7.2 (2H, m), 7.32 (2H, d, J=8.9Гц), 7.45-7.55 (2H, m), 7.49 (2H, d, J=7.9Гц). (4) 4.00г 4-(4трифторметоксіфеноксі)піперидину, 2.575г 1,4циклогександіону та 2.16мл триетиламіну нагрівають у 60мл етанолу при 50°С-60°С 6 годин. Після закінчення реакції реакційну суміш концентрують під зниженим тиском і додають етилацетат, а до етилацетатного розчину додають ще 4.37г моногідрату р-толуолсульфокислоти. Суміш витримують 30 хвилин при кімнатній температурі, осад відфільтровують та промивають етилацетатом. Кристали сушать повітрям, одержуючи 5.116г 1-(4гідроксіфеніл)-4-(4трифторметоксіфеноксі)піперидин-ртолуолсульфонату (вихід 63.75%). Точка топлення: 218.9-219.6°С 1 Н-ЯМР: (300МГц, DMSO-d6) δ ч.на млн.: 1.9-2.2 (2Н, br), 2.27 (3Н, s), 2.2-2.4 (2Н, br), 3.62 (2Н, br), 4.77 (1Н, br), 6.90 (2H, d, J=8.9Гц), 7.11 (2H, d, J=7.8Гц), 7.1-7.2 (2H, m), 7.32 (2H, d, J=8.9Гц), 7.45-7.55 (2H, m), 7.49 (2H, d, J=7.9Гц). (5) 1.00г 1-(4-гідроксіфеніл)-4-(4трифторметоксіфеноксі)піперидин-ртолуолсульфонату перекристалізують у суміші 4.2мл етанолу та 2.8мл води. Осад відфільтровують та промивають 60% етанолом. Одержані кристали сушать повітрям, одержуючи 0.7636г 1-(4гідроксіфеніл)-4-(4трифторметоксіфеноксі)піперидин-ртолуолсульфонату (вихід 76.3%) Точка топлення: 218.9-219.6°С 1 H-ЯМР: (300МГц, DMSO-d6) δ ч.на млн.: 1.9-2.2 (2Н, br), 2.27 (ЗΗ, s), 2.2-2.4 (2H, br), 3.62 (2H, br), 4.77 (1H, br), 6.90 (2H, d, J=8.9Гц), 7.11 (2H, d, J=7.8Гц), 7.1-7.2 (2H, m), 7.32 (2H, d, J=8.9Гц), 7.45-7.55 (2H, m) 7.49 (2H, d, J=7.9Гц). Приклад 2 Одержання 1-(4-гідроксіфеніл)-4гідроксіпіперидину 202мг 4-гідроксіпіперидину та 448мг 1,4циклогександіону нагрівають із зворотним холодильником у 10мл етанолу 9 годин, прокачуючи повітря насосом. У ході реакції додають етанол за потребою. Після закінчення реакції продукт відокремлюють колонковою хроматографією з силікагелем (n-гексан:етилацетат =2:1), одержуючи 0.218г 1-(4-гідроксіфеніл)-4-гідроксіпіперидину (вихід 56.48%). 1 Н-ЯМР (300МГц, CDCI3) δ ч.на млн.: 87301 26 1.66-1.78 (2Н, m), 1.98-2.05 (2Н, m), 2.77-2.86 (2Н, m), 3.35-3.42 (2Н, m), 3.78-3.85 (1H, m), 4.5 (1Н, br), 6.73-6.78 (2H, m), 6.84-6.90 (2H, m). Приклад 3 Одержання 1-(4-гідроксіфеніл)піперидину 0.85г піперидину та 2.24г 1,4-циклогексанону нагрівають з перемішуванням у 15мл етанолу при 50-60°С і дають реагувати з подачею повітря 8 годин. У ході реакції додають етанол за потребою. Після закінчення реакції суміш концентрують під зниженим тиском й відокремлюють продукт колонковою хроматографією з силікагелем (nгексан:етилацетат =2:1), одержуючи 0.95г 1-(4гідроксіфеніл)піперидину (вихід 53.7%). 1 Н-ЯМР (300МГц, CDCI3) δ ч.на млн.: 1.45-1.58 (2Н, m), 1.68-1.76 (4Н, m), 3.01 (4Н, tподібний, J=5.3Гц, J=5.4Гц), 6.74 (2Н, d, J=8.9Гц), 6.87 (2Н, d, J=8.9Гц). Приклад 4 Одержання 1-(4-гідроксіфеніл)піперидину 0.85г піперидину, 1.68г 1,4-циклогександіону та 40мг 10% паладій-вуглецю нагрівають із перемішуванням у 40мл етанолу при 50°С-60°С протягом 8 годин, барботуючи повітря. Після закінчення реакції каталізатор відфільтровують, а фільтрат концентрують під пониженим тиском. Продукт очищують колонковою хроматографією з силікагелем (nгексан:етилацетат =4:1) та знову піддають колонковій хроматографії, одержуючи 0.668г 1-(4гідроксіфеніл)піперидину (вихід 43.4%). 1 H-ЯМР (300МГц, CDCI3) δ ч.на млн.: 1.50-1.58 (2Н, m), 1.67-1.76 (4Н, m), 3.01 (4Н, tподібний, J=5.3Гц, J=5.6Гц), 6.74 (2H, d, J=9.0Гц), 6.87 (2H, d, J=9.0Гц). Приклад 5 Одержання 1-(4-гідроксіфеніл)-4метилпіперадину 1.00г 1-метилпіперадину та 2.24г 1,4циклогександіону нагрівають з перемішуванням у 15мл етанолу при 50°С-60°С і дають реагувати з подачею повітря 8 годин. У ході реакції додають етанол за потребою. Після закінчення реакції суміш концентрують під зниженим тиском й очищують продукт колонковою хроматографією з силікагелем (етилацетат:метанол =3:1), одержуючи 0.65г 1-(4-гідроксіфеніл)-4-метилпіперадину (вихід 33.9%). 1 Н-ЯМР (300МГц, CDCI3) δ ч.на млн.: 2.37 (3Н, s), 2.63 (4Н, t-подібний, J=5.1Гц, J=4.9Гц), 3.10 (4H, t-подібний, J=5.1Гц, J=4.9Гц), 6.74 (2Н, d, J=8.9Гц), 6.84 (2Н, d, J=9.0Гц). Приклад 6 Одержання 1-(4-гідроксіфеніл)-4метилпіперадину 1.00г 1-метилпіперадину, 1.68г 1,4циклогександіону та 40мг 10% паладій-вуглецю нагрівають із перемішуванням у 40мл етанолу при 50°С-60°С протягом 8 годин, барботуючи повітря. Після закінчення реакції каталізатор відфільтровують, а фільтрат концентрують під зниженим тиском. Продукт очищують колонковою хроматографією з силікагелем (етилацетат:метанол 3:1), одержуючи 1.26г 1-(4-гідроксіфеніл)-4метилпіперадину (вихід 65.5%). 1 Н-ЯМР (300МГц, CDCI3) δ ч.на млн.: 27 87301 2.37 (3Н, s), 2.64 (4Н, t-подібний, J=5.1Гц, J=4.8Гц), 3,10 (4Н, t-подібний, J=5.1Гц, J=4.9Гц), 6.78 (2Н, d, J=9.0Гц), 6.84 (2Н, d, J=9.0Гц). Приклад 7 Одержання N-(4-гідроксіфеніл)-N-метиланіліну 1.07г N-метиланіліну, 2.24г 1,4циклогександіону та 1.4мл триетиламіну нагрівають з перемішуванням у 15мл етанолу при 50°С60°С і дають реагувати з подачею повітря 8 годин. У ході реакції додають етанол за потребою. Після закінчення реакції суміш концентрують під зниженим тиском й очищують продукт колонковою хроматографією з силікагелем (n-гексан:етилацетат =3:1), одержуючи 0.64г N-(4-гідроксіфеніл)-Nметиланіліну (вихід 32.1%). 1 H-ЯМР (300МГц, CDCI3) δ ч.на млн.: 3.25 (3Н, s). 5.1 (1H, br), 6.76-6.85 (3Н, m), 6.83 (2Н, d, J=8.9Гц), 7.04 (2Н, d, J=8.9Гц), 7.16-7.23 (2H, m). Приклад 8 Одержання N-(4-гідроксіфеніл)-аніліну 0.93г аніліну, 2.24г 1,4-циклогександіону та 1.4мл триетиламіну нагрівають з перемішуванням у 15мл етанолу при 50°С-60°С і дають реагувати з подачею повітря 8 годин. У ході реакції додають етанол за потребою. Після закінчення реакції суміш концентрують під зниженим тиском й очищують продукт колонковою хроматографією з силікагелем (n-гексан:етилацетат =3:1), одержуючи 0.50г N-(4-гідроксіфеніл)-аніліну (вихід 27.4%). 1 H-ЯМР (300МГц, CDCI3) δ ч.на млн.: 4.70 (1H, br), 5.48 (1H, br), 6.76-6.87 (1H, m), 6.79 (2H, d, J=9.0Гц), 6.88-6.92 (2Н, m), 7.00-7.06 (1H, m), 7.03 (2H, d, J=8.7Гц), 7.18-7.28 (3H, m). Приклад 9 Одержання N-(4-гідроксіфеніл)дібензиламіну 1.97г дібензиламіну, 1.68г 1,4циклогександіону та 40мг 10% паладій-вуглецю Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 28 нагрівають із перемішуванням у 40мл етанолу при 50°С-60°С протягом 8 годин, барботуючи повітря. Підчас реакції додають етанол, якщо потрібно. Після закінчення реакції каталізатор відфільтровують, а фільтрат концентрують під зниженим тиском. Продукт очищують колонковою хроматографією з силікагелем (n-гексан:етилацетат =30:1) і знову піддають колонковій хроматографії з силікагелем (n-гексан:етилацетат =10:1), одержуючи 1.67г N-(4-гідроксіфеніл)дібензиламіну (вихід 57%). 1 H-ЯМР (300МГц, CDCI3) δ ч.на млн.: 1.5-2.5 (1Н, br), 3.83 (4H, s), 6.84-6.90 (10Н, m). Приклад 10 Одержання 1-(4-гідроксіфеніл)-4-(4трифторметоксіфеноксі)піперидину Суспензію у 4мл 90% етанолу з вмістом 100мг 4-(4-трифторметоксіфеноксі)піперидину, 86мг 1,4циклогександіону та 100мг 5% паладій-вуглецю (який містить 54% води) перемішують у потоці аргону при 70-80°С 10 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, каталізатор відфільтровують. До маточника додають 201мг моногідрату р-толуолсульфокислоти й концентрують суміш під зниженим тиском. До осаду додають 8мл етилацетату й концентрують суміш під зниженим тиском. До осаду додають 8мл етилацетату та промивають диспергуванням при 70°С. Після охолодження кригою кристали відфільтровують та сушать у вакуумі при кімнатній температурі, одержуючи 123мг 1-(4-гідроксіфеніл)-4-(4трифторметоксіфеноксі)піперидин-ртолуолсульфонату (вихід 61.2%). Точка топлення: 218.9-219.6°С 1 H-ЯМР (300МГц, DMSO-d6) δч. на млн.: 1.9-2.2 (2Н, br), 2.27 (3Н, s), 2.2-2.4 (2Н, br), 3.62 (2Н, br), 4.77 (1H, br), 6.90 (2Н, d, J=8.9Гц), 7.11 (2Н, d, J=7.8Гц), 7.1-7.2 (2Н, m), 7.32 (2Н, d, J=8.9Гц), 7.45-7.55 (2H, m), 7.49 (2Н, d, J=7.9Гц). Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601