Похідні піразину та їх застосування

Реферат: Цей винахід стосується застосування похідних піразину формули (І), зокрема, для лікування та/або профілактики аутоімунних захворювань та/або запальних захворювань, серцевосудинних захворювань, нейродегенеративних захворювань, бактеріальних або вірусних інфекцій, ниркових захворювань, агрегації тромбоцитів, раку, трансплантації, відторгнення трансплантата або ушкоджень легенів. UA 100358 C2 (12) UA 100358 C2 R2 O R3 (R1) B n D A N NH O R E N N H S O R4 (І) UA 100358 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Галузь застосування винаходу Цей винахід стосується застосування похідних піразину Формули (I) для лікування та/або профілактики аутоімунних захворювань та/або запальних захворювань, серцево-судинних захворювань, нейродегенеративних захворювань, бактеріальних або вірусних інфекцій, алергії, астми, панкреатиту, одночасної недостатності кількох органів, ниркових захворювань, агрегації тромбоцитів, раку, трансплантації, порушення рухливості сперматозоїдів, дефіциту еритроцитів, відторгнення трансплантата або ушкоджень легенів. Зокрема, цей винахід стосується застосування похідних піразину для модулювання, особливо інгібування, активності або функції фосфоінозитид-3-кіназ (PI3K). Передумови створення винаходу Фосфоінозитид-3-кінази (PI3K) відіграють вирішальну сигнальну роль у проліферації клітин, тривалості життя клітин, васкуляризації, транспорті через мембрани, переносі глюкози, розростанні нейритів, забезпеченні гофрування мембран, продукуванні пероксидів, реорганізації актину та хемотаксисі (Кентлі та ін. – Cantley, 2000, Science, 296, 1655-1657). Терміном PI3K позначається група ліпідкіназ, яка у ссавців складається з восьми ідентифікованих PI3K, яка поділяється на три підгрупи відповідно до їх будови та специфічності до субстратів. Клас PI3K групи I складається з двох підгруп – класу IA та класу IB. Клас IA складає групу гетеродимерних ліпідкіназ, які включають регуляторну одиницю з молекулярною масою 85 кДа (яка відповідає за взаємодію протеїнів із протеїнами шляхом взаємодії домена Src-гомології 2 (SH2) із фосфотирозиновими залишками інших протеїнів) та каталітичну субодиницю з молекулярною масою 110 кДа, яка генерує вторинні месенджерні сигнали нижче (по провідному шляху) від тирозинкіназ, тим самим регулюючи метаболізм, ріст, проліферацію, диференціацію, рухливість та виживання клітин. У цьому класі існують три каталітичні форми (p100, p110 та p110) та п’ять регуляторних ізоформ (p85, p85, p55, p55 та p50). PI3K класу IB стимулюються -субодиницями протеїну G гетеродимерних G-протеїнів. Єдиним ідентифікованим членом класу IB є PI3K (каталітична субодиниця p110 у комплексі з регуляторним протеїном молекулярної маси 101 кДа, p101). PI3K класу II включають ізоформи ,  та , які мають молекулярну масу приблизно 170 кДа та характеризуються присутністю С-кінцевого домена С2. Клас III PI3K включає фосфатидинінозит-специфічні 3-кінази. Еволюційно збережені ізоформи p110 та  експресуються у різноманітних тканинах, тоді як ізоформи  та  експресуються більш специфічно у гемопоетичній системі клітин, у клітинах гладких м’язів, міоцитах та клітинах ендотелію (Ванхазебрук та ін. – Vanhaesebroeck et al., 2001, Annu. Rev. Biochem., 70, 535-602). Їхню експресію можна також регулювати шляхом індукції залежно від типу клітин, тканин та подразників, а також від загальної картини захворювання. PI3K є ензимами, які беруть участь у фосфоліпідній сигнальній системі та активуються під впливом різноманітних позаклітинних сигналів, наприклад, факторів росту, мітогенів, інтегринів (міжклітинної взаємодії) гормонів, цитокінів, вірусів та нейротрансмітерів, а також шляхом внутрішньоклітинної перехресної регуляції під впливом інших сигнальних молекул (перехресний обмін сигналами, при якому первинний сигнал може активувати деякі паралельні сигнальні шляхи, які на другій стадії передають сигнали до PI3K за рахунок внутрішньоклітинних сигнальних подій), наприклад, низькомолекулярних гуанозинтрифосфатаз, кіназ або фосфатаз. Фосфатидилінозит (PtdIns) є основним структурним блоком для міжклітинних інозитліпідів у еукаріотичних клітинах; його молекула складається з D-міо-інозит-1-фосфату (Ins1P), приєднаного через свою фосфатну групу до діацилгліцерину. Головна інозитова група PtdIns містить п’ять вільних гідроксилів; виявлено. що у клітинах три з них фосфориловані у різних комбінаціях. PtdIns та його фосфориловані похідні сполуки мають загальну назву інозитфосфоліпідів або фосфоінозитидів (PIs). У еукаріотичних клітинах виявлено вісім сполук типу PI (Ванхазебрук та ін. – Vanhaesebroeck et al., 2001, див. вище). УсіPI знаходяться у мембранах і є субстратами для кіназ, фосфатаз та ліпаз. In vitro PI3K фосфорилують 3-гідроксил інозитового циклу у трьох різних субстратах: фосфатидилінозиті (PtdIns), фосфатидилінозит-4-фосфаті (PI(4)P) та фосфатидилінозит-4,5дифосфаті (PI(4,5)P2), утворюючи відповідно три ліпідні продукти, а саме фосфатидилінозит-3монофосфат (PI(3)P), фосфатидилінозит-3,4-дифосфат (PI(3,4)P2) та фосфатидилінозит-3,4,5трифосфат (PI(3,4,5)P3 (дивись схему A нижче). 1 UA 100358 C2 5 10 15 20 25 30 Субстратом, якому віддається перевага, для класу I PI3K є PI(4,5)P2. PIK класу II віддають сильну перевагу PtdIns як субстрату перед PI(4)P та PI(4,5)P2. PI3K класу III можуть використовувати як субстрат in vivo тільки PtdIns і, ймовірно, відповідають за утворення більшої частини PI(3)P у клітинах (Ванхазебрук та ін. - Vanhaesebroeck et al., 2001, див. вище). Внутрішньоклітинний фосфоінозитидний шлях передавання сигналу починається зі зв’язування сигнальної молекули (позаклітинного ліганду, подразника, димеризації рецепторів, трансактивації під впливом гетерологічного рецептора (наприклад, рецептора тирозинкінази)) зі з’єднаним з G-протеїном трансмембранним рецептором, вбудованим у плазмову мембрану, що призводить до активації PI3K. Активовані PI3K перетворюють мембранний фосфоліпід PI(4,5)P 2 у PI(3,4,5)P3, який, у свою чергу, може бути перетворений в іншу 3’-фосфориловану форму фосфоінозитидів під впливом 5’-специфічних фосфоінозитид-фосфатаз; отже, ензиматична активність PI3K прямим або непрямим шляхом спричиняє утворення двох підтипів 3’-фосфоінозитидів, які діють як вторинні месенджери при внутрішньоклітинному передаванні сигналу (Токер та ін. - Toker et al., 2002, Cell Mol. Life Sci. 59(5) 761-779). У ролі вторинних месенджерів продукти фосфорилування PtdIns беруть участь у різноманітних шляхах передавання сигналів, в тому числі у таких, що мають істотне значення для проліферації клітин, диференціації клітин, росту клітин, розміру клітин, тривалості життя клітин, апоптозу, адгезії, рухливості клітин, міграції клітин, хемотаксисі, інвазії, цитоскелетного переупорядкування, змін форм клітин, транспорту везикул та метаболізму (Штейн - Stein, 2000, Mol. Med. Today 6(9) 347-357). Хемотаксис, тобто спрямований рух клітин у напрямі градієнта концентрації хімічних атрактантів, що звуться також хімокінами, є істотним чинником при багатьох значних захворюваннях, наприклад, при запаленнях та аутоімунних захворюваннях, нейродегенерації, ангіогенезі, інвазії та утворенні метастазів та при загоєнні ран (Уайман та ін. Wyman et al., 2000, Immunol Today 21(6) 260-264 та Жерар та ін. - Gerard et al., 2001, Nat. Immunol. 2(2) 108-115). Таким чином, активація PI3-кіназ вважається складовим елементом різноманітних клітинних реакцій, в тому числі росту, диференціації та апоптозу клітин (Паркер та ін. - Parker et al., 1995, Current Biology, 5, 577-599; Yao et al., 1995, Science, 267, 2003-2005). Недавно при біохімічних дослідженнях було виявлено, що PI3K класу I (наприклад, ізоформа PI3K класу IB) є кіназами подвійної специфічності, тобто вони виявляють активність як ліпідкінази (фосфорилування фосфоінозитидів), а також як протеїнкінази, оскільки вони 2 UA 100358 C2 5 10 15 20 здатні індукувати фосфорилування інших протеїнів як субстратів, в тому числі автофосфорилування як внутрішньомолекулярний регуляторний механізм. Виявлено, що PI3K відіграють певну роль у численних аспектах активації лейкоцитів. Показано, що активність PI3-кіназ, пов’язана з p85, фізично зв’язана з цитоплазмовим доменом CD28, який є важливою коактивувальною молекулою для активації T-клітин як реакції на антиген. Ці ефекти пов’язані з підвищенням транскрипції численних генів, в тому числі інтерлейкіну-2 (IL2), який є важливим фактором росту Т-клітин (Фрейзер та ін. - Fraser et al., 1991, Science, 251, 313-316). Мутація CD28, внаслідок якої він може довше взаємодіяти з PI3кіназою, призводить до втрати здатності ініціювати продукування IL2, що вказує на вирішальну роль PI3-кінази в активації T-клітин. До клітинних процесів, у яких PI3K відіграють істотну роль, належать пригнічення апоптозу, реорганізація скелета актину, ріст серцевих міоцитів, стимуляція глікогенсинтази під впливом інсуліну, опосередкований TNF праймінг нейтрофілів та продукування пероксидів, а також міграція лейкоцитів та їх адгезія до клітин ендотелію. Нещодавно повідомлялося, що PI3K передає запальні сигнали через різноманітні рецептори, сполучені з G(i) (Лафарг та ін. - Laffargue et al., 2002, Immunity 16(3) 441-451), і його імунологічна функція, основна щодо тканинних базофільних гранулоцитів та подразників у контексті лейкоцитів, охоплює, наприклад, цитокіни, хімоміни, аденозини, антитіла, інтегрини, фактори агрегації, фактори росту, віруси або гормони (Лоулор та ін.- Lawlor et al., 2001, J. Cell. Sci., 114 (Pt 16) 2903-1). Як інгібітори PI3-кіназ широко застосовуються дві сполуки - LY294002 та вортманін (дивись нижче). Ці сполуки є неспецифічними інгібіторами PI3K, оскільки вони не розрізняють чотири члени класу I PI3-кіназ. O O N O LY 294002 25 30 35 40 45 50 Значення IC50 для вортманіну стосовно кожної з PI3-кіназ класу I лежать у межах від 1 нM до 10 нM, а значення IC50 для LY294002 стосовно кожної із цих PI3-кіназ становлять приблизно 1520 мкM (Фрумен та ін. - Fruman et al., 1998, Ann. Rev. Biochem., 67, 481-507), тоді як щодо CK2протеїн-кінази відповідний показник становить 5-10 мM; ця сполука виявляє також деяку інгібувальну активність щодо фосфоліпаз. Вортманін є продуктом метаболізму грибів, який незворотно інгібує активність PI3K внаслідок ковалентного зв’язування з каталітичним доменом цього ензиму. Інгібування активності PI3K вортманіном виключає подальшу клітинну реакцію на позаклітинний фактор (Телен та ін. - Thelen et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 4960-4964). Експерименти із застосуванням вортманіну показують, що активність PI3K у клітинах гемопоетичної групи, зокрема, у нейтрофілах, моноцитах та інших типах лейкоцитів, є елементом багатьох позбавлених ефекту пам’яті імунних реакцій, пов’язаних із гострим та хронічним запаленням. На основі досліджень із застосуванням вортманіну доведено, що функція PI3-кіназ потрібна також для деяких аспектів лейкоцитної сигнальної системи через посередництво рецепторів, сполучених із G-протеїном (Thelen et al., 1994). Крім того, показано, що вортманін та LY294002 блокують міграцію нейтрофілів та вивільнення пероксидів. Деякі результати вказують, що інгібітори PI3K, наприклад, LY294002, здатні підвищувати протипухлинну активність деяких цитотоксичних агентів (наприклад, паклітакселю) in vivo (Грант – Grant, 2003, Current Drugs, 6(10), 946-948). Однак, оскільки ці сполуки не розрізняють різні ізоформи PI3K, залишається неясним, яка саме конкретна ізоформа (або ізоформи) PI3K бере (беруть) участь у цих явищах. Специфічні інгібітори окремих ензимів або груп ензимів є цінними засобами для розшифрування функцій кожного ензиму; з точки зору застосування при захворюваннях, може становити певний інтерес варіювання ступеня селективності ізоформ PI3K. p110d експресується переважно у клітинах кровотвірного походження, наприклад, у лейкоцитах. З метою виявлення ролі d-ізоформи каталітичної субодиниці p110 молекул PI3K, нещодавно 3 UA 100358 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 були виведені миші, позбавлені PI3Kd (Жу та ін. - Jou et al., 2002, Molecular and Cellular biology, 22(4), 8580-8591) та детально охарактеризований їхній специфічний імунологічних фенотип (Ванхазебрук та ін. - Vanhaesebroeck et al., 2005, Trends in Biochemical Sciences, 30(4), 194-204). Ці експерименти свідчать, що позбавлені PI3Kd тварини є життєздатними та що наслідком відсутності PI3Kd є дуже специфічна втрата функції рецепторного комплексу, специфічного до антигену В-клітин, в той час як передавання сигналу через посередництво комплексів рецепторів цитокінів залишається незмінним (Жу та ін. – Jou et al., 2002, див. вище). Також показано, що інактивація ізоформи p110d PI3K у гепариноцитах спричиняє дефектну проліферацію, адгезію та міграцію in vitro, опосередковану фактором стволових клітин, та порушення індукованої алергеном IgE дегрануляції та вивільнення цитокінів. Інактивація p110d забезпечує захист мишей від анафілактичних алергічних реакцій, що може характеризувати p110d як мішень для терапевтичного втручання при алергії та патологіях, пов’язаних із гепариноцитами (Алі та ін. - Ali et al., 2004, Nature, 431, 1007-1010). Гепариноцити охарактеризовано як специфічні імунні клітини, які можуть брати участь у різноманітних запальних захворюваннях нервової системи (наприклад, у розсіяному склерозі), шкіри, суглобів, а також серцево-легеневої, шлунково-кишкової та сечової систем (Теохарідес та ін. – Theoharides et al., 2004, J. of Neuroimmunology, 146, 1-12). Високий ступінь участі шляху PI3K у деяких поширених захворюваннях підкреслює необхідність розроблення інгібіторів ізозимів PIK, в тому числі селективних інгібіторів, для уможливлення вдосконаленої характеризації функцій кожного ізозиму. Нещодавно було розроблено інгібітори PI3K: похідні тіазолу (WO 2005/021519; та WO 04/078754), похідні тіазолідину (WO 2004/007491 та WO 2004/056820) та похідні хіназолінонів (WO 03/035075). Суть винаходу За одним із аспектів винаходу, запропоновано речовини, корисні для лікування та/або профілактики розладів, що мають відношення до фосфоінозитид-3-кіназ, PI3K, наприклад, PI3Kальфа або PI3K-гамма, або PI3K-дельта. За іншим аспектом винаходу, запропоновано речовини, корисні для лікування та/або профілактики аутоімунних та/або запальних захворювань. За іншим аспектом винаходу, запропоновано речовини, корисні для лікування та/або профілактики серцево-судинних захворювань. За іншим аспектом винаходу, запропоновано речовини, корисні для лікування та/або профілактики нейродегенеративних захворювань. За іншим аспектом винаходу, запропоновано речовини, корисні для лікування та/або профілактики ракових захворювань. За іншим аспектом винаходу, запропоновано речовини, корисні для лікування та/або профілактики захворювань, вибраних із групи, яку складають бактеріальні або вірусні інфекції, алергія, астма, панкреатит, одночасна недостатність кількох органів, ниркові захворювання, агрегація тромбоцитів, рак, трансплантація, порушення рухливості сперматозоїдів, дефіцит еритроцитів, відторгнення трансплантата, ушкодження легенів, респіраторні захворювання та ішемічні стани. За іншим аспектом винаходу, запропоновано хімічні сполуки, здатні модулювати, зокрема, інгібувати активність або функції фосфоінозитид-3-кіназ, PI3K, при хворобливих станах у ссавців, особливо у людей. За іншим аспектом винаходу, запропоновано нові види фармацевтичних композицій для лікування та/або профілактики захворювань, опосередкованих PI3K, вибраних із групи, яку складають аутоімунні, запальні захворювання, серцево-судинні захворювання, нейродегенеративні захворювання, бактеріальні або вірусні інфекції, алергія, астма, панкреатит, одночасна недостатність кількох органів, ниркові захворювання, агрегація тромбоцитів, рак, трансплантація, порушення рухливості сперматозоїдів, дефіцит еритроцитів, відторгнення трансплантата, ушкодження легенів, респіраторні захворювання та ішемічні стани. За іншим аспектом винаходу, запропоновано спосіб лікування та/або профілактики захворювань, вибраних із групи, яку складають аутоімунні, запальні захворювання, серцевосудинні захворювання, нейродегенеративні захворювання, бактеріальні або вірусні інфекції, алергія, астма, панкреатит, одночасна недостатність кількох органів, ниркові захворювання, агрегація тромбоцитів, рак, трансплантація, порушення рухливості сперматозоїдів, дефіцит еритроцитів, відторгнення трансплантата, ушкодження легенів, респіраторні захворювання та ішемічні стани. За першим аспектом, цей винахід пропонує похідні піразину Формули (I): 60 4 UA 100358 C2 R 2 O R 1 (R )n B D A NH N R E 3 O N S R H O N (I) , 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 4 2 3 4 де n, A, B, D, E, R, R , R , R та R відповідають визначенням, поданим нижче у детальному описі. За другим аспектом, цей винахід пропонує сполуку, що відповідає Формулі (I), для застосування як лікарський засіб. За третім аспектом, цей винахід пропонує застосування сполуки, що відповідає Формулі (I), для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування захворювань, вибраних із групи, яку складають аутоімунні, запальні захворювання, серцево-судинні захворювання, нейродегенеративні захворювання, бактеріальні або вірусні інфекції, алергія, астма, панкреатит, одночасна недостатність кількох органів, ниркові захворювання, агрегація тромбоцитів, рак, трансплантація, порушення рухливості сперматозоїдів, дефіцит еритроцитів, відторгнення трансплантата, ушкодження легенів, респіраторні захворювання та ішемічні стани та інші захворювання та розлади, що мають відношення до фосфоінозитид-3-кіназ, PI3K, в тому числі PI3K ,  або . За четвертим аспектом, цей винахід пропонує фармацевтичну композицію, що містить щонайменше одну сполуку, що відповідає Формулі (I), та фармацевтично прийнятний носій розріджувач або наповнювач. За п’ятим аспектом, цей винахід пропонує спосіб лікування пацієнта, що страждає на захворювання, вибране з групи, яку складають аутоімунні, запальні захворювання, серцевосудинні захворювання, нейродегенеративні захворювання, бактеріальні або вірусні інфекції, алергія, астма, панкреатит, одночасна недостатність кількох органів, ниркові захворювання, агрегація тромбоцитів, рак, трансплантація, порушення рухливості сперматозоїдів, дефіцит еритроцитів, відторгнення трансплантата, ушкодження легенів, респіраторні захворювання та ішемічні стани та інші захворювання та розлади, що мають відношення до фосфоінозитид-3кіназ, PI3K. Цей спосіб включає введення сполуки, що відповідає Формулі (I). За шостим аспектом, цей винахід пропонує спосіб синтезу сполуки, що відповідає Формулі (I). За сьомим аспектом, цей винахід пропонує сполуки, що відповідають Формулі (II). За восьмим аспектом, цей винахід пропонує сполуки, що відповідають Формулі (XI). Детальний опис винаходу У нижченаведених абзацах подано визначення різноманітних хімічних груп, що утворюють сполуки за цим винаходом, призначені для вживання у всьому тексті опису та формулі винаходу, якщо інше подане в явній формі визначення не є більш широким. Термін "C1-C6-алкіл" означає одновалентні алкільні групи, які містять від 1 атома до 6 атомів вуглецю. Цей термін охоплює такі групи, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-гексил тощо. За аналогією, термін "C1-C12-алкіл" означає одновалентні алкільні групи, які містять від 1 атома до 12 атомів вуглецю, в тому числі групи "C1-C6-алкіл" та гептил, октил, ноніл, деканоїл, ундеканоїл та додеканоїл та термін “C1-C10-алкіл” означає одновалентні алкільні групи, які містять від 1 атома до 10 атомів вуглецю, термін “C1-C8-алкіл” означає одновалентні алкільні групи, які містять від 1 атома до 8 атомів вуглецю та термін “C 1-C5-алкіл” означає одновалентні алкільні групи, які містять від 1 атома до 5 атомів вуглецю. Термін "гетероалкіл" означає C1-C12-алкіл, за варіантом, якому віддається перевага, C 1-C6алкіл, де щонайменше один вуглецевий атом замінений гетероатомом, вибраним з-посеред O, N або S, в тому числі 2-метоксіетил. Термін "арил" означає ненасичену ароматичну карбоциклічну групу з 6-14 атомів вуглецю, що містить один цикл (наприклад, феніл) або декілька конденсованих циклів (наприклад, нафтил). Термін «арил» охоплює феніл, нафтил, фенантреніл тощо. Термін “C1-C6-алкіларил” означає арильні групи, які містять C 1-C6-алкільний замісник, в тому числі метилфеніл, етилфеніл тощо. Термін “арил-C1-C6-алкіл” означає C1-C6-алкільні групи, які містять арильний замісник, в тому 5 UA 100358 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 числі 3-фенілпропіл, бензил тощо. Термін “гетероарил” означає моноциклічну гетероароматичну або біциклічну чи трициклічну конденсовану гетероароматичну групу. До конкретних прикладів гетероароматичних груп належать факультативно заміщені піридил, піроліл, піримідиніл, фурил, тієніл, імідазоліл, охазоліл, ізохазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,3оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,3,4-триазиніл, 1,2,3триазиніл, бензофурил, [2,3-дигідро]бензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, бензотриазоліл, ізобензотієніл, індоліл, ізоіндоліл, 3H-індоліл, бензимідазоліл, імідазо[1,2-a]піридил, бензотіазоліл, бензохазоліл, хінолізиніл, хіназолініл, фталазиніл, хіноксалініл, цинолініл, нафтиридиніл, піридо[3,4-b]піридил, піридо[3,2-b]піридил, піридо[4,3-b]піридил, хіноліл, ізохіноліл, тетразоліл, 5,6,7,8-тетрагідрохіноліл, 5,6,7,8-тетрагідроізохіноліл, пуриніл, птеридиніл, карбазоліл, ксантеніл або бензохіноліл. Термін “C1-C6-алкілгетероарил” означає гетероарильні групи, які містять C 1-C6-алкільний замісник, в тому числі метилфурил тощо. Термін “гетероарил-C1-C6-алкіл” означає C1-C6-алкільні групи, які містять гетероарильний замісник, в тому числі фурилметил тощо. Термін “C2-C6-алкеніл” означає алкенільні групи, які за варіантом, якому віддається перевага, містять від 2 атомів вуглецю до 6 атомів вуглецю та включають щонайменше 1 або 2 алкенільні ненасичені зв’язки. До алкенільних груп, яким віддається перевага, належать етеніл (-CH=CH2), н-2-пропеніл (аліл, -CH2CH=CH2) тощо. Термін “C2-C6-алкеніларил” означає арильні групи, які містять C 2-C6-алкенільний замісник, в тому числі вінілфеніл тощо. Термін “арил-C2-C6-алкеніл” означає C2-C6-алкенільні групи, які містять арильний замісник, в тому числі фенілвініл тощо. Термін “C2-C6-алкенілгетероарил” означає гетероарильні групи, які містять C 2-C6алкенільний замісник, в тому числі вінілпіридиніл тощо. Термін “гетероарил-C2-C6-алкеніл” означає C2-C6-алкенільні групи, які містять гетероарильний замісник, в тому числі піридинілвініл тощо. Термін “C2-C6-алкініл” означає алкінільні групи, які за варіантом, якому віддається перевага, містять від 2 атомів до 6 атомів вуглецю та мають щонайменше 1-2 алкінільні ненасичені зв’язки, до алкінільних груп, яким віддається перевага, належать етиніл (-CCH), пропаргіл (CH2CCH) тощо. Термін “C3-C8-циклоалкіл” означає насичену карбоциклічну групу з 3-8 атомів вуглецю, що містить один цикл (наприклад, циклогексил) або декілька конденсованих циклів (наприклад, норборніл). Термін C3-C8-циклоалкіл охоплює циклопентил, циклогексил, норборніл тощо. Термін “гетероциклоалкіл” означає C3-C8-циклоалкільну групу відповідно до наведеного вище означення, в якій до 3 атомів вуглецю замінені гетероатомами, вибраними з групи, яку складають O, S, NR, де R визначено як водень або метил. Термін «гетероциклоалкіл» охоплює піролідин, піперидин, піперазин, морфолін, тетрагідрофуран тощо. Термін “C1-C6-алкілциклоалкіл” означає C3-C8-циклоалкільні групи, які містять C1-C6алкільний замісник, в тому числі метилциклопентил тощо. Термін “циклоалкіл-C1-C6-алкіл” означає C1-C6-алкільні групи, які містять C3-C8циклоалкільний замісник, в тому числі 3-циклопентилпропіл тощо. Термін “C1-C6-алкілгетероциклоалкіл” означає гетероциклоалкільні групи, які містять C 1-C6алкільний замісник, в тому числі 1-метилпіперазин тощо. Термін “гетероциклоалкіл-C1-C6-алкіл” означає C1-C6-алкільні групи, які містять гетероциклоалкільний замісник, в тому числі 4-метилпіперидил тощо. Термін “карбокси[л]” означає групу -C(O)OH. Термін “карбокси-C1-C6-алкіл” означає C1-C6-алкільні групи, які містять карбоксильний замісник, в тому числі 2-карбоксіетил тощо. Термін “ацил” означає групу -C(O)R, де R означає H, “C1-C12-алкіл”, за варіантом, якому віддається перевага, “C1-C6-алкіл”, “арил”, “гетероарил”, “C3-C8-циклоалкіл”, “гетероциклоалкіл”, “арил-C1-C6-алкіл”, “гетероарил-C1-C6-алкіл”, “C3-C8-циклоалкіл-C1-C6-алкіл” або “гетероциклоалкіл-C1-C6-алкіл”. Термін “ацил-C1-C6-алкіл” означає C1-C6-алкільні групи, які містять ацильний замісник, в тому числі ацетил, 2-ацетилетил тощо. Термін “ациларил” означає арильні групи, які містять ацильний замісник, в тому числі 2ацетилфеніл тощо. Термін “ацилокси(група)” означає групу -OC(O)R, де R означає H, “C1-C6-алкіл”, “C2-C6алкеніл”, “C2-C6-алкініл”, “C3-C8-циклоалкіл”, “гетероциклоалкіл”, “арил”, “гетероарил”, “арил-C1 6 UA 100358 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C6-алкіл” або “гетероарил-C1-C6-алкіл”, “арил-C2-C6-алкеніл”, “гетероарил-C2-C6-алкеніл”, “арилC2-C6-алкініл”, “гетероарил-C2-C6-алкініл”, “циклоалкіл-C1-C6-алкіл”, “гетероциклоалкіл-C1-C6алкіл”. Термін “ацилокси-C1-C6-алкіл” означає C1-C6-алкільні групи, які містять ацилоксигрупу як замісник, в тому числі етиловий складний ефір пропіонової кислоти тощо. Термін “алкокси(група)” означає групу -O-R, де R означає “C1-C6-алкіл“, або “арил”, або “гетероарил”, або “арил-C1-C6-алкіл”, або “гетероарил-C1-C6-алкіл”. До алкоксигруп, яким віддається перевага, належать, наприклад, метокси-, етокси-, феноксигрупа тощо. Термін “алкокси-C1-C6-алкіл” означає алкоксигрупи, які містять C1-C6-алкільний замісник, в тому числі метоксигрупу, метоксіетил тощо. Термін “алкоксикарбоніл” означає групу -C(O)OR, де R означає H, “C1-C6-алкіл”, або “арил”, або “гетероарил”, або “арил-C1-C6-алкіл”, або “гетероарил-C1-C6-алкіл”, або “гетероалкіл”. Термін “алкоксикарбоніл-C1-C6-алкіл” означає C1-C5-алкільні групи, які містять алкоксикарбонільний замісник, в тому числі 2-(бензилоксикарбоніл)-етил тощо. Термін “амінокарбоніл” означає групу -C(O)NRR’, де кожен із R, R’ означає незалежно від іншого водень, або C1-C6-алкіл, або арил, або гетероарил, або “арил-C1-C6-алкіл”, або “гетероарил-C1-C6-алкіл”, в тому числі N-фенілформамід. Термін “амінокарбоніл-C1-C6-алкіл” означає C1-C6-алкільні групи, які містять амінокарбонільний замісник, в тому числі 2-(диметиламінокарбоніл)етил, N-етилацетамід, N,N-діетилацетамід тощо. Термін “ациламіно(група)” означає групу -NRC(O)R’, де кожен із R, R’ незалежно від іншого є водень, “C1-C6-алкіл”, “C2-C6-алкеніл”, “C2-C6-алкініл”, “C3-C8-циклоалкіл”, “гетероциклоалкіл”, “арил”, “гетероарил”, “арил-C1-C6-алкіл” або “гетероарил-C1-C6-алкіл”, “арил-C2-C6-алкеніл”, “гетероарил-C2-C6-алкеніл”, “арил-C2-C6-алкініл”, “гетероарил-C2-C6-алкініл”, “циклоалкіл-C1-C6алкіл”, “гетероциклоалкіл-C1-C6-алкіл”. Термін “ациламіно-C1-C6-алкіл” означає C1-C6-алкільні групи, які містять як замісник ациламіногрупу, в тому числі 2-(пропіоніламіно)етил тощо. Термін “уреїдо(група)” означає групу -NRC(O)NR’R”, де кожен із R, R’, R” незалежно від іншого є водень, “C1-C6-алкіл”, “C2-C6-алкеніл”, “C2-C6-алкініл”, “C3-C8-циклоалкіл”, “гетероциклоалкіл”, “арил”, “гетероарил”, “арил-C1-C6-алкіл” або “гетероарил-C1-C6-алкіл”, “арилC2-C6-алкеніл”, “гетероарил-C2-C6-алкеніл”, “арил-C2-C6-алкініл”, “гетероарил-C2-C6-алкініл”, “циклоалкіл-C1-C6-алкіл”, “гетероциклоалкіл-C1-C6-алкіл”, та де R’ та R", спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть факультативно утворювати 3-8-членну гетероциклоалкільну групу. Термін “уреїдо-C1-C6-алкіл” означає C1-C6-алкільні групи, які містять уреїдогрупу як замісник, в тому числі 2-(N’-метилуреїдо)етил тощо. Термін “карбамат” означає групу -NRC(O)OR’, де кожен із R, R’ незалежно від іншого є водень, “C1-C6-алкіл”, “C2-C6-алкеніл”, “C2-C6-алкініл”, “C3-C8-циклоалкіл”, “гетероциклоалкіл”, “арил”, “гетероарил”, “C1-C6-алкіларил” або “гетероарил-C1-C6-алкіл”, “арил-C2-C6-алкеніл”, “гетероарил-C2-C6-алкеніл”, “арил-C2-C6-алкініл”, “гетероарил-C2-C6-алкініл”, “циклоалкіл-C1-C6алкіл”, “гетероциклоалкіл-C1-C6-алкіл”. Термін “аміно(група)” означає групу -NRR’, де кожен із R, R’ незалежно від іншого є водень або “C1-C6-алкіл”, або “арил”, або “гетероарил”, або “C 1-C6-алкіларил”, або “C1-C6алкілгетероарил”, або “циклоалкіл”, або “гетероциклоалкіл”, та де R та R’, спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть факультативно утворювати 3-8-членну гетероциклоалкільну групу. Термін “аміно-C1-C6-алкіл” означає C1-C5-алкільні групи, які містять аміногрупу як замісник, в тому числі 2-(1-піролідиніл)етил тощо. + Термін “амоній” означає позитивно заряджену групу -N RR’R”, де кожен із R, R’,R’’ незалежно від інших є “C1-C6-алкіл” або “C1-C6-алкіларил”, або “C1-C6-алкілгетероарил”, або “циклоалкіл”, або “гетероциклоалкіл”, та де R та R’, спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть факультативно утворювати 3-8-членну гетероциклоалкільну групу. Термін “амоній-C1-C6-алкіл” означає C1-C6-алкільні групи, які містять амонієвий замісник, в тому числі 1-етилпіролідиній тощо. Термін “галоген” означає атоми фтору, хлору, брому та йоду. Термін “сульфонілокси(група)” означає групу -OSO2-R, де R вибраний з групи, яку складають H, “C1-C6-алкіл”, “C1-C6-алкіл”, заміщений галогенами, наприклад, група -OSO2-CF3, “C2-C6алкеніл”, “C2-C6-алкініл”, “C3-C8-циклоалкіл”, “гетероциклоалкіл”, “арил”, “гетероарил”, “арил-C1C6-алкіл” або “гетероарил-C1-C6-алкіл”, “арил-C2-C6-алкеніл”, “гетероарил-C2-C6-алкеніл”, “арилC2-C6-алкініл”, “гетероарил-C2-C6-алкініл”, “циклоалкіл-C1-C6-алкіл”, “гетероциклоалкіл-C1-C6 7 UA 100358 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкіл”. Термін “сульфонілокси-C1-C6-алкіл” означає C1-C6-алкільні групи, які містять сульфонілоксигрупу як замісник, в тому числі 2-(метилсульфонілокси)етил тощо. Термін “сульфоніл” означає групу “-SO2-R“, де R вибраний з групи, яку складають H, “арил”, “гетероарил”, “C1-C6-алкіл”, “C1-C6-алкіл”, заміщений галогенами, наприклад, група -SO2-CF3, “C2-C6-алкеніл”, “C2-C6-алкініл”, “C3-C8-циклоалкіл”, “гетероциклоалкіл”, “арил”, “гетероарил”, “арил-C1-C6-алкіл” або “гетероарил-C1-C6-алкіл”, “арил-C2-C6-алкеніл”, “гетероарил-C2-C6алкеніл”, “арил-C2-C6-алкініл”, “гетероарил-C2-C6-алкініл”, “циклоалкіл-C1-C6-алкіл”, “гетероциклоалкіл-C1-C6-алкіл”. Термін “сульфоніл-C1-C6-алкіл” означає C1-C5-алкільні групи, які містять сульфонільний замісник, в тому числі 2-(метилсульфоніл)етил тощо. Термін “сульфініл” означає групу “-S(O)-R”, де R вибраний з групи, яку складають H, “C 1-C6алкіл”, “C1-C6-алкіл”, заміщений галогенами, наприклад, група -SO-CF3, “C2-C6-алкеніл”, “C2-C6алкініл”, “C3-C8-циклоалкіл”, “гетероциклоалкіл”, “арил”, “гетероарил”, “арил-C1-C6-алкіл” або “гетероарил-C1-C6-алкіл”, “арил-C2-C6-алкеніл”, “гетероарил-C2-C6-алкеніл”, “арил-C2-C6-алкініл”, “гетероарил-C2-C6-алкініл”, “циклоалкіл-C1-C6-алкіл”, “гетероциклоалкіл-C1-C6-алкіл”. Термін “сульфініл-C1-C6-алкіл” означає C1-C6-алкільні групи, які містять сульфінільний замісник, в тому числі 2-(метилсульфініл)етил тощо. Термін “сульфаніл” означає групи -S-R, де R означає H, “C1-C6-алкіл”, “C1-C6-алкіл”, заміщений галогенами, наприклад, група -SO-CF3, “C2-C6-алкеніл”, “C2-C6-алкініл”, “C3-C8циклоалкіл”, “гетероциклоалкіл”, “арил”, “гетероарил”, “арил-C1-C6-алкіл” або “гетероарил-C1-C6алкіл”, “арил-C2-C6-алкеніл”, “гетероарил-C2-C6-алкеніл”, “арил-C2-C6-алкініл”, “алкінілгетероарил-C2-C6”, “циклоалкіл-C1-C6-алкіл”, “гетероциклоалкіл-C1-C6-алкіл”. До сульфанільних груп, яким віддається перевага, належать метилсульфаніл, етилсульфаніл, тощо. Термін “сульфаніл-C1-C6-алкіл” означає C1-C5-алкільні групи, які містять сульфанільний замісник, в тому числі 2-(етилсульфаніл)етил тощо. Термін “сульфоніламіно(група)” означає групу -NRSO2-R’, де кожен із R, R’ означає незалежно від іншого водень, “C1-C6-алкіл”, “C2-C6-алкеніл”, “C2-C6-алкініл”, “C3-C8-циклоалкіл”, “гетероциклоалкіл”, “арил”, “гетероарил”, “арил-C1-C6-алкіл” або “гетероарил-C1-C6-алкіл”, “арилC2-C6-алкеніл”, “гетероарил-C2-C6-алкеніл”, “арил-C2-C6-алкініл”, “гетероарил-C2-C6-алкініл”, “циклоалкіл-C1-C6-алкіл”, “гетероциклоалкіл-C1-C6-алкіл”. Термін “сульфоніламіно-C1-C6-алкіл” означає C1-C6-алкільні групи, які містять сульфоніламіногрупу як замісник, в тому числі 2-(етилсульфоніламіно)етил тощо. Термін "аміносульфоніл" означає групу -SO2-NRR', де кожен із R, R’ означає незалежно від іншого водень, “C1-C6-алкіл”, “C2-C6-алкеніл”, “C2-C6-алкініл”, “C3-C8-циклоалкіл”, “гетероциклоалкіл”, “арил”, “гетероарил”, “арил-C1-C6-алкіл” або “гетероарил-C1-C6-алкіл”, “арилC2-C6-алкеніл”, “гетероарил-C2-C6-алкеніл”, “арил-C2-C6-алкініл”, “гетероарил-C2-C6-алкініл”, “циклоалкіл-C1-C6-алкіл”, “гетероциклоалкіл-C1-C6-алкіл”. Термін “аміносульфоніл-C1-C6-алкіл” означає C1-C6-алкільні групи, які містять аміносульфонільний замісник, в тому числі 2-(циклогексиламіносульфоніл)етил тощо. Термін “заміщені або незаміщені”: якщо значення терміну не обмежене інакше визначенням конкретного замісника, усі вищезазначені групи, наприклад, “алкеніл“, “алкініл“, “арил“, “гетероарил“, “циклоалкіл”, “гетероциклоалкіл” тощо, можуть бути факультативно заміщені 1-5 замісниками, вибраними з групи, яку складають “C 1-C6-алкіл“, “C2-C6-алкеніл“, “C2-C6-алкініл“, “циклоалкіл”, “гетероциклоалкіл”, “C1-C6-алкіларил“, “C1-C6-алкілгетероарил“, “C1-C6алкілциклоалкіл“, “C1-C6-алкілгетероциклоалкіл“, “аміногрупа”, “амоній”, “ацил“, “ацилокси-“, “ациламіногрупа“, “амінокарбоніл“, “алкоксикарбоніл“, “уреїдогрупа”, “арил“, “карбамат”, “гетероарил“, “сульфініл”, “сульфоніл”, “алкоксигрупа”, “сульфаніл”, “галоген”, “карбоксил”, тригалогенметил, ціаногрупа, гідроксил, меркапто-, нітрогрупа тощо. Термін "заміщені" означає групи, заміщені 1-5 замісниками, вибраними з групи, яку складають “C1-C6-алкіл“, “C2-C6-алкеніл“, “C2-C6-алкініл“, “циклоалкіл”, “гетероциклоалкіл”, “C 1C6-алкіларил“, “C1-C6-алкілгетероарил“, “C1-C6-алкілциклоалкіл“, “C1-C6-алкілгетероциклоалкіл“, “аміногрупа”, “аміносульфоніл”, “амоній”, “ациламіногрупа”, “амінокарбоніл”, “арил“, “гетероарил“, “сульфініл”, “сульфоніл”, “алкоксигрупа”, “алкоксикарбоніл”, “карбамат”, “сульфаніл”, “галоген”, тригалогенметил, ціано-, гідрокси-, меркапто-, нітрогрупа тощо. Вислів “фармацевтично прийнятні солі або комплекси” означає солі або комплекси нижчезазначених сполук Формули (I), які зберігають бажану біологічну активність. До прикладів таких солей, проте без обмеження ними, належать солі кислот, утворені з неорганічними кислотами (наприклад, хлористоводневою кислотою, бромистоводневою кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою, азотною кислотою тощо), та солі, утворені з органічними 8 UA 100358 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 кислотами, наприклад, оцтовою кислотою, щавлевою кислотою, винною кислотою, бурштиновою кислотою, яблучною кислотою, фумаровою кислотою, малеїновою кислотою, аскорбіновою кислотою, бензойною кислотою, дубильною кислотою, памоєвою кислотою, альгіновою кислотою, поліглутаміновою кислотою, нафталінсульфоновою кислотою, нафталіндисульфоновою кислотою та полігалактуроновою кислотою. Згадані сполуки можуть також бути застосовані у формі фармацевтично прийнятних четвертинних солей, відомих фахівцям у цій + галузі, до яких конкретно належать четвертинні солі амонію формули -NR,R’,R” Z , де кожен з R, R’, R” незалежно від інших є водень, алкіл або бензил, C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C1-C6-алкіларил, C1-C6-алкілгетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, а Z – протиіон, в тому числі хлорид, бромід, йодид, -O-алкіл, толуолсульфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат, або карбоксилат (наприклад, бензоат, сукцинат, ацетат, гліколят, малеат, малат, фумарат, цитрат, тартрат, аскорбат, цинамоат, манделоат та дифенілацетат). Термін охоплює також солі, утворені шляхом введення в реакцію сполук Формули (I) з органічними або неорганічними основами, наприклад, гідроксидом, карбонатом або бікарбонатом катіону металу, наприклад, вибраного з групи, яку складають лужні метали (натрій, калій або літій), лужноземельні метали (наприклад, кальцій або магній), амоній, або з органічними первинними, вторинними або третинними алкіламінами. Мається на увазі, що солі – похідні таких амінів, як метиламін, диметиламін, триметиламін, етиламін, діетиламін, триетиламін, морфолін, N-Me-D-глюкамін, N,N’-біс(фенілметил)-1,2-етандіамін, трометамін, етаноламін, діетаноламін, етилендіамін, N-метилморфолін, прокаїн, піперидин, піперазин, аргінін, холін, лізин тощо охоплюються цим винаходом. Вислів "фармацевтично активне похідне" означає будь-яку сполуку, яка при введенні в організм реципієнта здатна прямо або непрямо виявляти активність, розкриту у цьому описі. Термін "непрямо" також охоплює проліки, які можуть перетворюватися в активну форму лікарського засобу внаслідок впливу ендогенних ферментів або метаболізму. На цей час виявлено, що сполуки відповідно до даного винаходу є модуляторами фосфоінозитид-3-кіназ (PI3K), в тому числі PI3K ,  або . Коли фермент фосфоінозитид-3кіназа (PI3K) інгібований сполукою за цим винаходом, PI3K нездатна виявляти свої ферментні, біологічні та/або фармакологічні ефекти. Сполуки за цим винаходом, таким чином, є корисними при лікуванні та профілактиці аутоімунних захворювань та/або запальних захворювань, серцево-судинних захворювань, нейродегенеративних захворювань, бактеріальних або вірусних інфекцій, алергії, астми, панкреатиту, одночасної недостатності кількох органів, ниркових захворювань, агрегації тромбоцитів, раку, трансплантації, порушення рухливості сперматозоїдів, дефіциту еритроцитів, відторгнення трансплантата або ушкоджень легенів. Загальна Формула (I) за цим винаходом також охоплює відповідні таутомери, геометричні ізомери, оптично активні форми, наприклад, енантіомери, діастереомери та рацемічні форми, а також фармацевтично прийнятні солі відповідних сполук. До фармацевтично прийнятних солей Формули (I), яким віддається перевага, належать солі основ, утворені шляхом проведення реакції сполук Формули (I) з фармацевтично прийнятними основами, наприклад, гідоксидами натрію, калію або кальцію, амонієм або N-метил-D-глюкаміном. Сполуки, що відповідають Формулі (I), є корисними для модулювання, особливо інгібування, активності фосфоінозитид-3-кіназ (PI3K). Виходячи із цього, вважається, що сполуки за цим винаходом також особливо корисні для лікування та/або профілактики захворювань, опосередкованих PI3K, особливо PI3K  та/або PI3K  та/або PI3K . Згадане лікування включає модулювання – особливо інгібування або пригнічення – фосфатоінозитид-3-кіназ. Сполуки, що відповідають Формулі (I), є корисними для застосування як лікарські засоби. За одним із варіантів здійснення, цей винахід пропонує похідні піразину Формули (I): 9 UA 100358 C2 R 2 O R 1 (R )n B D A NH N R E O N S R H O N (I) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 3 4 , де: кожний з A, B, D та E незалежно від інших вибраний з-посеред C та N, так що цикл R є стабільним ароматичним циклом, в тому числі факультативно заміщеним фенілом та факультативно заміщеним піридинілом; 1 R вибраний з групи, яку складають H; галоген, в тому числі хлор; нітрогрупа; факультативно заміщений C1-C6-алкіл, в тому числі метил; факультативно заміщений C 2-C6-алкеніл та факультативно заміщений C2-C6-алкініл; 2 R вибраний з групи, яку складають H; факультативно заміщений C 1-C6-алкіл, в тому числі метил; факультативно заміщений C2-C6-алкеніл та факультативно заміщений C2-C6-алкініл; 3 R вибраний з групи, яку складають H; галоген, в тому числі хлор; факультативно заміщений C1-C6-алкіл; факультативно заміщений C2-C6-алкеніл; факультативно заміщений C2-C6-алкініл, факультативно заміщена алкоксигрупа, в тому числі метоксигрупа; факультативно заміщений арил; факультативно заміщений гетероарил, в тому числі піроліл; 4 R вибраний з групи, яку складають факультативно заміщений C1-C6-алкіл, в тому числі метил, етил, бутил, пропіл, карбокси-C1-C6-алкіл (наприклад, карбоксипропіл), алкоксикарбонілC1-C6-алкіл (наприклад, метил-4-бутаноат); факультативно заміщений C 2-C6-алкеніл; факультативно заміщений C2-C6-алкініл; факультативно заміщений арил, в тому числі факультативно заміщений феніл, наприклад, ціанофеніл (наприклад, 4-ціанофеніл, 2ціанофеніл, 3-ціанофеніл), феніл, галогенфеніл, наприклад, фторфеніл (наприклад, 3фторфеніл, 4-фторфеніл, 2-фторфеніл), хлорфеніл (наприклад, 2-хлорфеніл, 3-хлорфеніл), 4хлорфеніл), йодфеніл (наприклад, 4-йодфеніл) та бромфеніл (наприклад, 4-бромфеніл), сульфонілфеніл (наприклад, 4-метилсульфонілфеніл, 3-метилсульфонілфеніл), факультативно заміщений C1-C6-алкілфеніл (наприклад, 4-метилфеніл, 3-метилфеніл, 4-трифторметилфеніл), карбоксифеніл (наприклад, 3-карбоксифеніл, 4-карбоксифеніл, 3-карбоксіетилфеніл), факультативно заміщений ациламінофеніл (3-метилацетамідфеніл), факультативно заміщений алкоксифеніл (наприклад, 4-метоксифеніл, 3-метоксифеніл), факультативно заміщений ацилфеніл (наприклад, 4-ацетилфеніл), алкоксикарбоніл-C1-C6-алкілфеніл (наприклад, метил-3пропаноатфеніл, метил-4-бензоат, метил-3-бензоат, факультативно заміщений гетероарил, в тому числі факультативно заміщений імідазоліл (наприклад, 1-метилімідазоліл, 1,2диметилімідазол-5-іл), факультативно заміщений тіофеніл, наприклад, галогентіофеніл (наприклад, 5-бромтіофеніл, 4,5-дихлортіофеніл), тіофен-3-іл, карбокситіофеніл (наприклад, 2карбокситіофеніл), алкоксикарбоніл-C1-C6-алкілтіофеніл (наприклад, метил-3-тіофен-2карбоксилат) та алкоксикарбонілтіофеніл (наприклад, метил-3-тіофен-2-іл), факультативно заміщений піридиніл (наприклад, 6-морфолін-4-іл-піридин-3-іл), факультативно заміщений піразоліл, наприклад, галогенпіразоліл (наприклад, 5-хлор-1,3 диметил-піразол-4-іл), факультативно конденсований гетероарил, наприклад, факультативно заміщений дигідробензодіоксиніл (наприклад, 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксиніл), факультативно заміщений оксодигідробензотіазоліл (наприклад, 3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазоліл), факультативно заміщений дигідробензотіадіазоліл (наприклад, 2,1,3-бензотіадіазоліл), факультативно заміщений бензоксадіазоліл (наприклад, 2,1,3-бензоксадіазол-4-іл); факультативно заміщений C3-C8-циклоалкіл; факультативно заміщений гетероциклоалкіл, в тому числі факультативно заміщений піролідиніл; факультативно заміщений арил-C1-C6-алкіл; факультативно заміщений гетероарил-C1-C6-алкіл, в тому числі факультативно заміщений C1C6-алкілпіридиніл, наприклад, піридинілметил (наприклад, піридиніл-3-метил, піридиніл-2метил); факультативно заміщений C3-C8-циклоалкіл-C1-C6-алкіл; факультативно заміщений гетероциклоалкіл-C1-C6-алкіл; факультативно заміщений арил-C2-C6-алкеніл, в тому числі фенілетиленіл; факультативно заміщений гетероарил-C2-C6-алкеніл; 10 UA 100358 C2 5 n – ціле число, вибране з-посеред 0, 1, 2, 3 та 4; а також геометричні ізомери, оптично активні форми, наприклад, енантіомери, діастереомери, таутомери та рацемічні форми, а також фармацевтично прийнятні солі відповідних сполук для застосування як лікарські засоби. За іншим варіантом здійснення, цей винахід пропонує похідні піразину Формули (I): R 2 O R 1 (R )n B D A NH N R E O N S R H O N (I) 10 15 20 25 30 35 40 45 3 4 , де: кожний з A, B, D та E незалежно від інших вибраний з-посеред C та N, так що цикл R є стабільним ароматичним циклом, в тому числі факультативно заміщеним фенілом та факультативно заміщеним піридинілом; 1 R вибраний з групи, яку складають H; галоген, в тому числі хлор; нітрогрупа; факультативно заміщений C1-C6-алкіл, в тому числі метил; факультативно заміщений C2-C6-алкеніл та факультативно заміщений C2-C6-алкініл; 2 R вибраний з групи, яку складають H; факультативно заміщений C 1-C6-алкіл, в тому числі метил; факультативно заміщений C2-C6-алкеніл та факультативно заміщений C2-C6-алкініл; 3 R вибраний з групи, яку складають H; галоген, в тому числі хлор; факультативно заміщений C1-C6-алкіл; факультативно заміщений C2-C6-алкеніл; факультативно заміщений C2-C6-алкініл, факультативно заміщена алкоксигрупа, в тому числі метоксигрупа; факультативно заміщений арил; факультативно заміщений гетероарил, в тому числі піроліл; 4 R вибраний з групи, яку складають факультативно заміщений C 1-C6-алкіл, в тому числі метил, етил, бутил, пропіл, карбокси-C1-C6-алкіл (наприклад, карбоксипропіл), алкоксикарбонілC1-C6-алкіл (наприклад, метил-4-бутаноат); факультативно заміщений C 2-C6-алкеніл; факультативно заміщений C2-C6-алкініл; факультативно заміщений арил, в тому числі факультативно заміщений феніл, наприклад, ціанофеніл (наприклад, 4-ціанофеніл, 2ціанофеніл, 3-ціанофеніл), феніл, галогенфеніл, наприклад, фторфеніл (наприклад, 3фторфеніл, 4-фторфеніл, 2-фторфеніл), хлорфеніл (наприклад, 2-хлорфеніл, 3-хлорфеніл, 4хлорфеніл), йодфеніл (наприклад, 4-йодфеніл) та бромфеніл (наприклад, 4-бромфеніл), сульфонілфеніл (наприклад, 4-метилсульфонілфеніл, 3-метилсульфонілфеніл), факультативно заміщений C1-C6-алкілфеніл (наприклад, 4-метилфеніл, 3-метилфеніл, 4-трифторметилфеніл), карбоксифеніл (наприклад, 3-карбоксифеніл, 4-карбоксифеніл, 3-карбоксіетилфеніл), факультативно заміщений ациламінофеніл (3-метилацетамідфеніл), факультативно заміщений алкоксифеніл (наприклад, 4-метоксифеніл, 3-метоксифеніл), факультативно заміщений ацилфеніл (наприклад, 4-ацетилфеніл), алкоксикарбоніл-C1-C6-алкілфеніл (наприклад, метил-3пропаноатфеніл, метил-4-бензоат, метил-3-бензоат); факультативно заміщений гетероарил, в тому числі факультативно заміщений імідазоліл (наприклад, 1-метилімідазоліл, 1,2диметилімідазол-5-іл), факультативно заміщений тіофеніл, наприклад, галогентіофеніл (наприклад, 5-бромтіофеніл, 4,5-дихлортіофеніл), тіофен-3-іл, карбокситіофеніл (наприклад, 2карбокситіофеніл), алкоксикарбоніл-C1-C6-алкілтіофеніл (наприклад, метил-3-тіофен-2карбоксилат) та алкоксикарбонілтіофеніл (наприклад, метил-3-тіофен-2-іл), факультативно заміщений піридиніл (наприклад, 6-морфолін-4-іл-піридин-3-іл), факультативно заміщений піразоліл, наприклад, галогенпіразоліл (наприклад, 5-хлор-1,3-диметилпіразол-4-іл), факультативно конденсований гетероарил, наприклад, факультативно заміщений дигідробензодіоксиніл (наприклад, 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксиніл), факультативно заміщений дигідробензотіазоліл (наприклад, 3-метил-2,3-дигідро-1,3-бензотіазоліл), факультативно заміщений дигідробензотіадіазоліл (наприклад, 2,1,3-бензотіадіазоліл), факультативно заміщений бензоксадіазоліл (наприклад, 2,1,3-бензоксадіазол-4-іл); факультативно заміщений C3-C8-циклоалкіл; факультативно заміщений гетероциклоалкіл, в тому числі факультативно 11 UA 100358 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 заміщений піролідиніл; факультативно заміщений арил-C1-C6-алкіл; факультативно заміщений гетероарил-C1-C6-алкіл, в тому числі факультативно заміщений C1-C6-алкілпіридиніл, наприклад, піридинілметил (наприклад, піридиніл-3-метил, піридиніл-2-метил); факультативно заміщений C3-C8-циклоалкіл-C1-C6-алкіл; факультативно заміщений гетероциклоалкіл-C1-C6алкіл; факультативно заміщений арил-C2-C6-алкеніл, в тому числі фенілетиленіл; факультативно заміщений гетероарил-C2-C6-алкеніл; n – ціле число, вибране з-посеред 0, 1, 2, 3 та 4; 4 за першої умови, що якщо R – тіофеніл, то він не входить в групу, яку складають незаміщений тіофеніл, незаміщений хлор-5-тіофеніл та незаміщений бром-5-тіофеніл; 4 за другої умови, що якщо R – феніл, то він є монозаміщеним фенілом, який не входить в групу, яку складають: п-бромфеніл, п-метоксифеніл, п-етоксифеніл, о-, м- або п-хлорфеніл; мабо п-метилфеніл; о- або п- фторфеніл; о-CF3-феніл; п- або м-нітро феніл; п-NHAc-феніл та памінофеніл; або він є полізаміщеним фенілом, який не є незаміщеним двозаміщеним фенілом, вибраним із групи, яку складають: м-,п-диметилфеніл; м-,м-диметилфеніл; о-,п-диметилфеніл; о-,м-диметилфеніл; о-метил-п-фторфеніл; м-,м-дихлорфеніл; о-,м-дихлорфеніл; п-хлор-мнітрофеніл; о-етокси-м-бромфеніл; 4 і нарешті, за умови, що якщо R – 1,4-бензодіоксин, то він є заміщеним бензодіоксином; а також геометричні ізомери, оптично активні форми, наприклад, енантіомери, діастереомери, таутомери та рацемічні форми, а також фармацевтично прийнятні солі відповідних сполук. За конкретним варіантом здійснення, цей винахід пропонує похідні піразину Формули (I), де 1 R вибраний з групи, яку складають H та галоген, в тому числі хлор. За іншим конкретним варіантом здійснення, цей винахід пропонує похідні піразину 2 Формули (I), де R – метил. За іншим конкретним варіантом здійснення, цей винахід пропонує похідні піразину 3 Формули (I), де R вибраний з групи, яку складають H та факультативно заміщена алкоксигрупа, в тому числі метоксигрупа. За іншим конкретним варіантом здійснення, цей винахід пропонує похідні піразину 3 Формули (I), де R вибраний з групи, яку складають галоген, в тому числі хлор, факультативно заміщений арил та факультативно заміщений гетероарил, в тому числі піроліл. За іншим конкретним варіантом здійснення, цей винахід пропонує похідні піразину 4 Формули (I), де R вибраний з групи, яку складають факультативно заміщений C1-C6-алкіл, факультативно заміщений C2-C6-алкеніл, факультативно заміщений C2-C6-алкініл, факультативно заміщений арил-C1-C6-алкіл та факультативно заміщений гетероарил-C1-C6алкіл. За іншим конкретним варіантом здійснення, цей винахід пропонує похідні піразину 4 Формули (I), де R вибраний з групи, яку складають факультативно заміщений арил та факультативно заміщений гетероарил. За іншим конкретним варіантом здійснення, цей винахід пропонує похідні піразину Формули (I), де A, B, D та E є атомами вуглецю. За іншим додатковим конкретним варіантом здійснення, цей винахід пропонує похідні піразину Формули (I), де A – азот; B, D та E є атомами вуглецю. За іншим додатковим конкретним варіантом здійснення, цей винахід пропонує похідні піразину Формули (I), де A, B та E є атомами вуглецю; D – азот. За іншим конкретним варіантом здійснення, цей винахід пропонує похідні піразину Формули (I), 1 2 3 де R вибраний з групи, яку складають H та галоген; R – метил; R вибраний з групи, яку 4 складають H та факультативно заміщена алкоксигрупа; R, n, R , A, B, D та E відповідають вищенаведеним визначенням. За іншим конкретним варіантом здійснення, цей винахід пропонує похідні піразину Формули (I), 1 2 3 де R вибраний з групи, яку складають H та галоген; R – метил; R вибраний з групи, яку складають H та факультативно заміщена алкоксигрупа; A, B, D та E є атомами вуглецю; R, n та 4 R відповідають вищенаведеним визначенням. За іншим конкретним варіантом здійснення, цей винахід пропонує похідні піразину Формули (I), 1 2 3 де R – H; R – метил; R вибраний з групи, яку складають H та алкоксигрупа; n – 3; кожний з A, B, D та E незалежно від інших вибраний з-посеред C та N, так що цикл R – факультативно 4 заміщений піридиніл; R відповідає вищенаведеному визначенню. До сполук за даним винаходом належать, зокрема, сполуки, які складають нижченаведену 12 UA 100358 C2 групу: Приклад № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 Назва 4-ціано-N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}бензол-сульфонамід; 4-ціано-N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}бензол-сульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}бензолсульфонамід; 3-[({3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}аміно)-сульфоніл]бензойна кислота; N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-1-метил-1H-імідазол-4-сульфонамід; N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-4-метил-бензолсульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-3-метил-бензолсульфонамід; N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-3-метил-бензолсульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-4-метил-бензолсульфонамід 5-бром-N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}тіофен-2-сульфонамід; N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-1-піридин-3-ілметансульфонамід; метил-3-{4-[({3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}аміно)сульфоніл]феніл}пропаноат; метил-4-[({3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}аміно)-сульфоніл]бензоат; N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-3-фтор-бензолсульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-4-(метил-сульфоніл)бензолсульфонамід; N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6сульфонамід; N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-4-(піролідин-1ілсульфоніл)бензолсульфонамід; N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-3-(метилсульфоніл)бензолсульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-3-(метил-сульфоніл)бензолсульфонамід; 2-ціано-N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-бензолсульфонамід; 2-ціано-N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-бензолсульфонамід; 2-хлор-N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}бензолсульфонамід; N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}піридин-3-сульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-1-метил-1H-імідазол-4-сульфонамід; N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-4-фторбензолсульфонамід; N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]піридо[2,3-b]піразин-2-іл}бензолсульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-4-фтор-бензолсульфонамід; N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}бензолсульфонамід; N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}метансульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}тіофен-3-сульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}метансульфонамід; 3-[({3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}аміно)-сульфоніл]бензойна кислота; метил-4-[({3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}аміно)-сульфоніл]бензоат; метил-3-[({3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}аміно)-сульфоніл]тіофен-2карбоксилат; 5-хлор-N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-1,3-диметил-1H-піразол-4сульфонамід; 4-хлор-N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-бензолсульфонамід; 3-[({3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-аміно)-сульфоніл]тіофен-2-карбонова кислота; 3-{4-[({3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}аміно)-сульфоніл]феніл}пропанова кислота; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3бензотіазол-6-сульфонамід; N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-2,1,3-бензотіадіазол-4-сульфонамід; 4-хлор-N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-бензолсульфонамід; N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3бензотіазол-6-сульфонамід; 13 UA 100358 C2 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 4-бром-N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-бензолсульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]піридо[2,3-b]піразин-2-іл}-бензолсульфонамід; 4-бром-N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-бензолсульфонамід; 4-ацетил-N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-бензолсульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}пропан-1-сульфонамід; N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}тіофен-3-сульфонамід; 4-ацетил-N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-бензолсульфонамід; 2-хлор-N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-бензолсульфонамід; N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-1,2-диметил-1H-імідазол-5сульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-2,1,3-бензоксадіазол-4-сульфонамід; 3-хлор-N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-бензолсульфонамід; 5-хлор-N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-1,3-диметил-1H-піразол-4сульфонамід; 3-ціано-N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-бензолсульфонамід; N-{3-[({3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}аміно)-сульфоніл]феніл}ацетамід; 3-ціано-N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-бензолсульфонамід; N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}пропан-1-сульфонамід; N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-4-(трифторметил)бензолсульфонамід; 4-[({3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}аміно)-сульфоніл]бутанова кислота; 3-хлор-N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-бензолсульфонамід; 4-фтор-N-{3-[(3-метоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-бензолсульфонамід; N-{6-хлор-3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-бензолсульфонамід; N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-1-піридин-2-ілметансульфонамід; N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-4-метокси-бензолсульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]піридо[2,3-b]піразин-2-іл}-етансульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-3-метоксибензолсульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-1-піридин-2-іл-метансульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-1-піридин-3-іл-метансульфонамід; метил-3-[({3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}аміно)-сульфоніл]тіофен-2карбоксилат; N-{2-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]піридо[3,4-b]піразин-3-іл}-бензолсульфонамід; N-{3-[(3-метоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}бензолсульфонамід; 4-хлор-N-{3-[(3-метоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-бензолсульфонамід; N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-3-метокси-бензолсульфонамід; 4-[({3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}аміно)-сульфоніл]бутанова кислота; N-{3-[(3-метоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}метансульфонамід; N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-4-йод-бензолсульфонамід; 4-бром-N-{3-[(3-метоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-бензолсульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-4-йод-бензолсульфонамід; 4-[({3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-аміно)сульфоніл]бензойна кислота; метил-4-[({3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-аміно)сульфоніл]бутаноат; 4-[({3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}аміно)-сульфоніл]бензойна кислота; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-2-фтор-бензолсульфонамід; N-(3-{[5-метокси-2-(1H-пірол-1-іл)феніл]аміно}хіноксалін-2-іл)-бензолсульфонамід; метил-3-[({3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}аміно)-сульфоніл]бензоат; N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-6-морфолін-4-іл-піридин-3сульфонамід; 4-метокси-N-{3-[(3-метоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-бензолсульфонамід; метил-3-[({3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}аміно)-сульфоніл]бензоат; 3-[({3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-аміно)сульфоніл]тіофен-2-карбонова кислота; N-{3-[(2-хлор-5-метоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-бензолсульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-2-(метил-сульфоніл)бензолсульфонамід; N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-2-фторбензолсульфонамід; 4,5-дихлор-N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}тіофен-2-сульфонамід; 14 UA 100358 C2 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 N-{3-[(5-метокси-2-метилфеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-бензолсульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-3-фтор-бензолсульфонамід; N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-2-(метилсульфоніл)бензолсульфонамід; N-{3-[(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-ілметил)аміно]хіноксалін-2-іл}бензолсульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]-6-нітрохіноксалін-2-іл}-бензолсульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-4-(піролідин-1-ілсульфоніл)бензолсульфонамід; метил-4-[({3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}аміно)-сульфоніл]бутаноат; метил-5-[({3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}аміно)-сульфоніл]-4метилтіофен-2-карбоксилат; метил-5-[({3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}аміно)-сульфоніл]-1-метил-1Hпірол-2-карбоксилат; метил-5-[({3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}аміно)-сульфоніл]-1-метил-1Hпірол-2-карбоксилат; N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}тіофен-2-сульфонамід; 2-хлор-N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-4-фтор-бензолсульфонамід; 2-хлор-N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-4-фтор-бензолсульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}піридин-3-сульфонамід; 3-ціано-N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-4-фтор-бензолсульфонамід; 3-ціано-N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-4-фтор-бензолсульфонамід; 6-хлор-N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}піридин-3-сульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-6-(диметиламіно)-піридин-3сульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-6-[(3-метокси-пропіл)аміно]піридин-3сульфонамід; N-{3-[(5-метокси-2-метилфеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}піридин-3-сульфонамід; N-{3-[(2-хлор-5-метоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-4-ціано-бензолсульфонамід; N-{3-[(2-хлор-5-метоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}піридин-3-сульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-6-метоксипіридин-3-сульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3сульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-6-метил-піридин-3-сульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-4-фтор-2-метил-бензолсульфонамід; N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-6-метил-піридин-3-сульфонамід; 4-ціано-N-{3-[(5-метокси-2-метилфеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-бензолсульфонамід; N-{3-[(5-метокси-2-метилфеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-6-метилпіридин-3-сульфонамід; N-{3-[(2-хлор-5-метоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-6-метил-піридин-3-сульфонамід; метил-5-[({3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}аміно)-сульфоніл]піридин-2карбоксилат; N-{3-[(2-бром-5-метоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-1-метил-1H-імідазол-4сульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-3-(морфолін-4-ілкарбоніл)бензолсульфонамід; 5-[({3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}аміно)сульфоніл]-4-метилтіофен-2карбонова кислота; 5-[({3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}аміно)сульфоніл]-4-метилтіофен-2карбонова кислота; 5-[({3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}аміно)сульфоніл]-1-метил-1H-пірол-2карбонова кислота; 5-[({3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}аміно)сульфоніл]-1-метил-1H-пірол-2карбонова кислота; 5-[({3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}аміно)-сульфоніл]піридин-2-карбонова кислота; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-3-(морфолін-4-ілметил)бензолсульфонамід; 15 UA 100358 C2 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 5 10 15 20 25 N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-4-[(4-метил-піперазин-1іл)метил]бензолсульфонамід; 4-(амінометил)-N-{3-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-бензолсульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-3-(гідроксиметил)бензолсульфонамід; 3-(амінометил)-N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-бензолсульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-4-(гідроксиметил)бензолсульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-6-(гідроксиметил)піридин-3сульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-4-(морфолін-4-ілметил)бензолсульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-3-[(4-метилпіперазин-1іл)метил]бензолсульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-4-[(диметиламіно)метил]бензолсульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-3-[(диметиламіно)метил]бензолсульфонамід; 4-[({3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}аміно)-сульфоніл]бензамід; 4-[({3-[(5-метокси-2-метилфеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}аміно)-сульфоніл]бензамід; 4-[({3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}аміно)сульфоніл]-N-(3метоксипропіл)бензамід; 4-[({3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}аміно)сульфоніл]-N-[3(диметиламіно)пропіл]бензамід; 3-[({3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}аміно)сульфоніл]-N-[3(диметиламіно)пропіл]бензамід; 5-[({3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}аміно)сульфоніл]-N,Nдиметилпіридин-2-карбоксамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-3-[(4-метил-піперазин-1іл)карбоніл]бензолсульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-6-(морфолін-4-ілкарбоніл)піридин-3сульфонамід; N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-6-[(4-метил-піперазин-1іл)метил]піридин-3-сульфонамід; 5-(амінометил)-N-{3-[(3,5-диметоксифеніл)аміно]хіноксалін-2-іл}-тіофен-2-сульфонамід Сполуки за цим винаходом корисні як лікарські засоби. Вони можуть бути застосовані для виготовлення лікарського засобу для профілактики та/або лікування аутоімунних захворювань та/або запальних захворювань, серцево-судинних захворювань, нейродегенеративних захворювань, бактеріальних або вірусних інфекцій, ниркових захворювань, агрегації тромбоцитів, раку, трансплантації, дефіциту еритроцитів, відторгнення трансплантата або ушкоджень легенів. За одним із варіантів здійснення, цей винахід пропонує сполуки Формули (I) корисні для лікування та/або профілактики аутоімунних захворювань або запальних захворювань наприклад, розсіяного склерозу, псоріазу, ревматоїдного артриту, системного червоного вовчака, запального захворювання кишечнику, запалення легенів, тромбозу або інфекції/запалення мозку, наприклад, менінгіту або енцефаліту. За іншим варіантом здійснення, цей винахід пропонує сполуки Формули (I) корисні для лікування та/або профілактики нейродегенеративних захворювань, в тому числі хвороби Альцгеймера, хвороби Гантінгтона, травми ЦНС, інсульту або ішемічних станів. За ще одним додатковим варіантом здійснення, цей винахід пропонує сполуки Формули (I) корисні для лікування та/або профілактики серцево-судинних захворювань наприклад, атеросклерозу, гіпертрофії серця, дисфункції серцевих міоцитів, підвищеного кров'яного тиску або звуження кровоносних судин. За ще одним додатковим варіантом здійснення, цей винахід пропонує сполуки Формули (I) корисні для лікування та/або профілактики дефіциту еритроцитів, наприклад, анемії, в тому числі гемолітичної анемії, апластичної анемії та справжньої еритроцитарної анемії. За ще одним додатковим варіантом здійснення, цей винахід пропонує сполуки Формули (I) корисні для лікування та/або профілактики ракових захворювань, в тому числі недрібноклітинного раку легенів (NSCL), раку підшлункової залози, ендометріальногораку, раку яєчника, раку сечового міхура, семіном, раку щитоподібної залози, раку молочної залози, 16 UA 100358 C2 5 10 15 20 поліморфної гліобластоми, карциноми молочної залози, раку шлунка та лімфом, раку легень, передміхурової залози, печінки, ободової кишки, молочної залози, нирок, мозку, шкіри, в тому числі злоякісної меланоми, яєчок або яєчників, або лейкозів, в тому числі мієлолейкозу та лімфоцитарного лейкозу, гострого мієлоїдного лейкозу (AML), захворювання кісток, що має відношення до множинної мієломи, метастазної меланоми та злоякісної меланоми та саркоми Капоші. За ще одним варіантом здійснення винаходу, цей винахід пропонує сполуки Формули (I) корисні для лікування та/або профілактики хронічного обструктивного легеневого захворювання, спричиненого анафілактичним шоком фіброзу, псоріазу, алергічних захворювань, астми, інсульту або ішемічних станів, ішемії-реперфузії, агрегації/активації тромбоцитів, атрофії/гіпертрофії скелетних м'язів, відновлення лейкоцитів у раковій тканині, ангіогенезу, інвазійних метастазів, зокрема, меланоми, саркоми Капоші, гострих та хронічних бактеріальних та вірусних інфекцій, сепсису, трансплантації, відторгнення трансплантата, гломерулосклерозу, гломерулонефриту, прогресуючого ниркового фіброзу, ендотеліальних та епітеліальних уражень при запаленнях легенів або загальних дихальних шляхів легенів. За іншим варіантом здійснення винаходу, запропоновано спосіб виготовлення похідного тіазолу за Формулою (I), який включає стадію проведення реакції хлорвмісного похідного Формули (II) з аніліном Формули (III) у прийнятному розчиннику, наприклад, EtOH або MeOH, у відсутності основи, або за відомими термальними способами, або з використанням мікрохвильової технології, наприклад, описаної нижче у Прикладах: R B 1 (R )n D N A Cl R R N E O (II) O R B (R )n NH2 4 3 3 1 R O R + NH O S 2 2 D NH N A R O E N S R H O N (III) 4 (I) 1 25 2 3 , 4 де n, A, B, D, E, R, R , R , R , R відповідають наведеним вище визначенням. За іншим варіантом здійснення винаходу, запропоновано спосіб виготовлення похідного тіазолу за Формулою (I), який включає стадію проведення реакції амінопохідного Формули (XI) та сульфонілхлориду Формули (IX) у присутності основи, наприклад, триетиламіну, ізопропіламіну, DIEA (діізопропілетиламіну), з факультативною присутністю додаткового розчинника, наприклад, 1,2-дихлорбензолу. Основою, якій віддається перевага, є піридин. 30 R 2 O 2 R R 3 O R 3 Cl 1 B (R )n D A N NH + R E O S O N R 4 1 (R )n NH2 B D A N NH N O 4 N S R H O R E (IX) (XI) (I) 1 2 3 4 де n, A, B, D, E, R, R , R , R , R відповідають наведеним вище визначенням. За іншим варіантом здійснення, цей винахід пропонує сполуку Формули (II) 35 17 , UA 100358 C2 1 (R )n B D A N Cl N NH R E O S (II) O R 4 , 1 5 10 15 20 25 30 35 40 4 де n, A, B, D, E, R, R , R відповідають вищенаведеним визначенням та де сполуки Формули (II) вибрані з групи, яку складають сполуки, перелічені нижче: 4,5-дихлор-N-(3-хлорхіноксалін-2-іл)тіофен-2-сульфонамід; 4-ацетил-N-(3-хлорхіноксалін-2-іл)бензолсульфонамід; 4-ціано-N-(3-хлорхіноксалін-2-іл)бензолсульфонамід; 5-бром-N-(3-хлорхіноксалін-2-іл)тіофен-2-сульфонамід; 5-хлор-N-(3-хлорхіноксалін-2-іл)-1,3-диметил-1H-піразол-4-сульфонамід; метил-3-(4-{[(3-хлорхіноксалін-2-іл)аміно]сульфоніл}феніл)пропаноат; метил-4-{[(3-хлорхіноксалін-2-іл)аміно]сульфоніл}бутаноат; N-(2-хлорпіридо[3,4-b]піразин-3-іл)бензолсульфонамід; N-(3,6-дихлорхіноксалін-2-іл)бензолсульфонамід; N-(3-хлор-6-нітрохіноксалін-2-іл)бензолсульфонамід; N-(3-хлор-7-метоксихіноксалін-2-іл)бензолсульфонамід; N-(3-хлорпіридо[2,3-b]піразин-2-іл)бензолсульфонамід; N-(3-хлорхіноксалін-2-іл)-2,2-диметилхроман-7-сульфонамід; N-(3-хлорхіноксалін-2-іл)-3-фторбензолсульфонамід; N-(3-хлорхіноксалін-2-іл)-3-метилбензолсульфонамід; N-(3-хлорхіноксалін-2-іл)-4-(трифторметил)бензолсульфонамід; N-(3-хлорхіноксалін-2-іл)-4-ціанобензолсульфонамід; N-(3-хлорхіноксалін-2-іл)-4-йодбензолсульфонамід; N-(3-хлорхіноксалін-2-іл)-4-метоксибензолсульфонамід; N-(3-хлорхіноксалін-2-іл)біфеніл-4-сульфонамід; N-(3-хлорхіноксалін-2-іл)метансульфонамід; N-(3-хлорхіноксалін-2-іл)пропан-1-сульфонамід; N-(3-хлорхіноксалін-2-іл)піридин-3-сульфонамід; метил-5-{[(3-хлорхіноксалін-2-іл)аміно]сульфоніл}-4-метилтіофен-2-карбоксилат; метил-5-{[(3-хлорхіноксалін-2-іл)аміно]сульфоніл}-1-метил-1H-пірол-2-карбоксилат; N-(3-хлорхіноксалін-2-іл)тіофен-2-сульфонамід; 2-хлор-N-(3-хлорхіноксалін-2-іл)-4-фторбензолсульфонамід; N-(3-хлорхіноксалін-2-іл)-5-[(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)метил]тіофен-2сульфонамід; N-(3-хлорхіноксалін-2-іл)-3-ціано-4-фторбензолсульфонамід; 6-хлор-N-(3-хлорхіноксалін-2-іл)піридин-3-сульфонамід; N-(3-хлорхіноксалін-2-іл)-6-(диметиламіно)піридин-3-сульфонамід; N-(3-хлорхіноксалін-2-іл)-6-[(3-метоксипропіл)аміно]піридин-3-сульфонамід; N-(3-хлорхіноксалін-2-іл)-6-метоксипіридин-3-сульфонамід; N-(3-хлорхіноксалін-2-іл)-6-метилпіридин-3-сульфонамід; метил-5-{[(3-хлорхіноксалін-2-іл)аміно]сульфоніл}піридин-2-карбоксилат; N-(3-хлорхіноксалін-2-іл)-3-(морфолін-4-ілкарбоніл)бензолсульфонамід; N-(3-хлорхіноксалін-2-іл)-1-метил-1H-імідазол-4-сульфонамід. За іншим варіантом здійснення, цей винахід пропонує сполуку Формули (XI): 18 UA 100358 C2 R 1 (R )n B D A 2 O R N NH N NH2 R E (XI) , 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 3 2 3 4 де n, A, B, D, E, R, R , R , R , R відповідають вищенаведеним визначенням, за умови, що сполука Формули (XI) не є N-(3-метоксифеніл)-2,3-хіноксаліндіаміном (RN 165058-49-1) або 3[(3-аміно-2-хіноксалініл)аміно]фенолом (165058-51-5). За додатковим варіантом здійснення, цей винахід пропонує сполуку Формули (XI), вибрану з нижченаведеної групи, яку складають: N-(2,5-диметоксифеніл)хіноксалін-2,3-діамін; N-(5-метокси-2-метилфеніл)хіноксалін-2,3-діамін; N-(5-метокси-2-пірол-1-ілфеніл)хіноксалін-2,3-діамін; N-(5-метокси-2-хлорфеніл)хіноксалін-2,3-діамін; N-(3-метоксифеніл)хіноксалін-2,3-діамін; N-(5-метокси-2-бромфеніл)хіноксалін-2,3-діамін; N-(3,5-диметоксифеніл)хіноксалін-2,3-діамін. Похідні піразину, приклади яких наведено у цьому винаході, можуть бути одержані з легкодоступних вихідних матеріалів із застосуванням описаних нижче загальних способів та методик. Мається на увазі, що у випадках, коли вказано типові експериментальні умови або умови, яким віддається перевага (тобто температура проведення реакції, її тривалість, молярні кількості реагентів, розчинники тощо), можна застосовувати також інші експериментальні умови, якщо не вказано інакше. Оптимальні умови проведення реакцій можуть варіювати залежно від застосовуваних конкретних реагентів або розчинників, але такі умови фахівець у галузі може визначити шляхом проведення звичайних процедур оптимізації. У разі застосування як фармацевтичні препарати, сполуки за цим винаходом, як правило, використовують у формі фармацевтичних композицій. Отже, фармацевтичні композиції, що містять сполуку Формули (I) та фармацевтично прийнятні носій, розчинник або наповнювач, також охоплюються цим винаходом. Фахівцю у галузі відоме різноманіття таких носіїв, розріджувачів та наповнювачів, придатних для виготовлення фармацевтичної композиції. Сполукам за цим винаходом, спільно з прийнятними допоміжними речовинами, носіями, розріджувачами або наповнювачами може бути надана форма фармацевтичних композицій та дозованих лікарських форм, які можуть бути як у твердій формі, наприклад, таблетки або заповнені капсули, так і у рідкій формі, наприклад, розчини, суспензії, емульсії, еліксири, або капсули, заповнені такими рідинами, усі для перорального застосування, або у формі стерильного розчину для ін’єкцій для парентерального (в тому числі підшкірного) застосування. Такі фармацевтичні композиції та одиничні дозовані лікарські форми можуть містити інгредієнти у звичайних пропорціях, з додатковими активними сполуками або діючими речовинами чи без них, та такі одиничні дозовані лікарські форми можуть містити будь-яку придатну ефективну кількість активного інгредієнта, що відповідає діапазону призначених добових доз. Фармацевтичні композиції, які містять похідні піразину за цим винаходом, можуть бути одержані способом, добре відомим у фармацевтичній галузі, та містять щонайменше одну активну сполуку. Як правило, сполуки за цим винаходом застосовують у фармацевтично ефективній кількості. Фактична застосовувана кількість сполуки в типових випадках визначається лікарем-куратором із врахуванням релевантних обставин, в тому числі стану, що підлягає лікуванню, вибраного шляху введення, конкретної використовуваної сполуки, віку, маси, індивідуальної чутливості пацієнта та тяжкості симптомів у пацієнта тощо. Фармацевтичні композиції за цим винаходом можуть бути введені різноманітними шляхами, в тому числі пероральним, ректальним, черезшкірним, підшкірним, внутрішньовенним, внутрішньом’язовим та інтраназальним. Композиції для перорального введення можуть бути виготовлені у формі недозованих рідких розчинів чи суспензій або недозованих порошків. Частіше, однак, композиції застосовують у одиничних дозованих формах для полегшення 19 UA 100358 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 точності дозування. Термін "одиничні дозовані форми" означає фізично дискретні одиниці, придатні як одиничні дози для людей та інших ссавців, причому кожна одиниця містить заздалегідь визначену кількість активної речовини, розраховану на спричинення бажаного терапевтичного ефекту, у поєднанні з прийнятним фармацевтичним наповнювачем. До типових одиничних дозованих форм належать заповнені виміряною кількістю рідких композицій ампули або шприци або гранули, таблетки, капсули тощо у разі твердих композицій. У таких композиціях, похідне піразину, як правило, є неосновним компонентом (від приблизно 0,1% до приблизно 50% за масою або за варіантом, якому віддається перевага, від приблизно 1% до приблизно 40% за масою), решту становлять різноманітні наповнювачі або носії та технологічні допоміжні речовини, корисні для утворення бажаної дозованої форми. Рідкі форми, придатні для перорального введення, можуть містити придатні водні або неводні наповнювачі з буферами, суспензаторами та диспергаторами, барвниками, ароматизаторами тощо. Тверді форми можуть містити, наприклад, будь-який з перелічених нижче інгредієнтів або сполук подібної природи: в’яжучі, наприклад, мікрокристалічну целюлозу, трагакантову камедь або желатин; наповнювач, наприклад, крохмаль або лактозу, розпушувальну речовину, наприклад, альгінову кислоту, примогель або кукурудзяний крохмаль; змащувальну речовину, стеарат магнію; ковзну речовину, наприклад, колоїдний діоксид кремнію; підсолоджувач, наприклад, сахарозу або сахарин; або ароматизатор, наприклад, перцеву м’яту, метилсаліцилат, або апельсиновий ароматизатор. Придатні для ін’єкцій композиції, як правило, мають за основу придатний для ін’єкцій стерильний сольовий розчин або сольовий розчин із фосфатним буфером, або інші придатні для ін’єкцій носії, відомі в галузі. Як зазначалось вище, похідні піразину Формули (I) у таких композиціях, як правило, є неосновним компонентом, вміст якого часто лежить в діапазоні від 0,05% до 10% за масою, а решту становить придатний для ін’єкцій носій тощо. Описані вище компоненти для перорального введення або придатні для ін’єкцій композиції є лише ілюстративними. Додаткові матеріали, а також методики виготовлення тощо наведені в th Частині 5 довідника Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20 Edition, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, який включено до цього опису шляхом посилання. Сполуки за цим винаходом можуть також бути введені у формах пролонгованого вивільнення або за допомогою систем доставки лікарського засобу пролонгованого вивільнення. Опис типових речовин пролонгованого вивільнення можна знайти у матеріалах, включених у довідник Remington’s Pharma-ceutical Sciences. Синтез сполук за винаходом: Похідні піразину за Формулою (I) можна одержати з легкодоступних вихідних матеріалів, використовуючи нижченаведені загальні способів та методик. Мається на увазі, що у випадках, коли вказано типові експериментальні умови або умови, яким віддається перевага (тобто температура проведення реакції, її тривалість, молярні кількості реагентів, розчинники тощо), можна застосовувати також інші експериментальні умови, якщо не вказано інакше. Оптимальні умови проведення реакцій можуть варіювати залежно від застосовуваних конкретних реагентів або розчинників, але такі умови фахівець у галузі може визначити шляхом проведення звичайних процедур оптимізації. У поданому нижче описі застосовано абревіатури, що мають такі значення: хв (хвилина), год (година), г (грам), ммоль (мілімоль), т.пл. (температура плавлення), екв. (еквіваленти), мл (мілілітри), мкл (мікролітри), ACN (ацетонітрил), AcOH (оцтова кислота), CDCl 3 (дейтерований хлороформ), CsCO3 (карбонат цезію), CuI (йодид міді), DCM (дихлорметан), DMA (диметилацетамід), DMF (диметилформамід), DMSO (диметилсульфоксид), DMSO-d6 (дейтерований диметилсульфоксид), Et3N (триетиламін), EtOAc (етилацетат), EtOH (етанол), Et2O (діетиловий простий ефір), РХВЕ (рідинна хроматографія високої ефективності), K 2CO3 (карбонат калію), МС (мас-спектрометрія), MgSO4 (сульфат магнію), NMP (N-метилпіролідон), ЯМР (ядерно-магнітний резонанс), MeOH (метанол), NaI (йодид натрію), NaHCO 3 (бікарбонат натрію), NH4Cl (хлорид амонію), (NH4)2CO3 (карбонат амонію), PIs (фосфоінозитиди), PI3K (фосфоінозитид-3-кінази), PI(3)P (фосфатидилінозит-3-монофосфат), PI(3,4)P2 (фосфатидилінозит-3,4-бісфосфат), PI(3,4,5)P3 (фосфатидилінозит-3,4,5-трисфосфат), PI(4)P (фосфатидилінозит-4-фосфат), PI(4,5)P2) (фосфатидилінозит-4,5-біфосфат), POCl3 (оксихлорид фосфору), PtdIns (фосфатидилінозит), TDB pol (7-метил-1,5,7-триазабіцикло[4.4.0]дец-5-ен на полістиролі), THF (тетрагідрофуран), ХТШ (хроматографія в тонкому шарі), к.т. (кімнатна температура), Rt (час затримання). 1 2 3 4 5 6 Залежно від природи A, B, D, E, R, R , R , R , R , R та R , для синтезу сполук Формули (I) можуть бути вибрані різні методики синтезу. У способі, ілюстрованому нижченаведеними 1 2 3 4 5 схемами A, B, D, E, R, R , R , R , R та R відповідають наведеним вище в описі визначенням. 20 UA 100358 C2 5 10 Як правило, хіноксалінсульфонаміди та азахіноксалінсульфонаміди загальної Формули (I) можуть бути одержані за декількома способами синтезу з використанням методик рідкофазової хімії. За одним зі способів, хіноксалінсульфонаміди та азахіноксалін-сульфонаміди загальної 1 2 3 4 Формули (I), де замісники A, B, D, E та R, R , R , R та R відповідають наведеним вище визначенням, одержують із хлорвмісних похідних Формули (II) та анілінових похідних Формули (III), за добре відомими рідкофазовими хімічними методиками, наприклад, показаними нижче на схемі I. За типовою методикою, нуклеофільне заміщення виконують у прийнятному розчиннику, наприклад, EtOH або MeOH, за відсутності основи або у присутності кислоти, наприклад, AcOH, або за відомими термальними способами, або з використанням мікрохвильової технології, наприклад, описаної нижче у Прикладах. Схема 1 2 R B 1 (R )n D A N Cl R R E N O (II) R + NH O S O 2 R 3 1 (R )n R N NH R D E NH2 4 3 NH N A B O O S (III) (I) O R 4 15 20 25 Анілінові похідні Формули (III) можуть бути одержані з будь-якого з комерційних джерел або виготовлені з відомих сполук з використанням методик, наприклад, описаних нижче у Прикладах або звичайних методик, відомих фахівцю в цій галузі. 1 2 3 4 Хлорвмісні похідні Формули (II), де замісники A, B, D, E та R, R , R , R , R відповідають наведеним вище визначенням, одержують із дихлорпохідних Формули (IV) та сульфонамідів Формули (V), за добре відомими рідкофазовими хімічними методиками, наприклад, показаними нижче на Схемі 2 (Литвиненко та ін. – Litvinenko et al., 1994, Chemistry of heterocyclic compounds, 30 (3), 340-344). За типовою методикою, нуклеофільне заміщення виконують у прийнятному розчиннику, наприклад, DMF або DMA, у присутності основи, наприклад, K2CO3, Cs2CO3 або TDB pol. Залежно від реакційної здатності, властивої дихлорпохідним Формули (IV) та сульфонамідам Формули (V), реакції можуть виконуватися при різних температурах у присутності або за відсутності NaI або CuI, або за відомими термальними способами, або з використанням мікрохвильової технології, наприклад, описаної нижче у Прикладах. Схема 2 30 1 (R )n B D A N + R E N (IV) 35 NH2 Cl Cl O S O 1 (R )n 4 R B D A N Cl N NH R E O S (II) (V) O 4 R Дихлорпохідні Формули (IV) можуть бути одержані з будь-якого з комерційних джерел або виготовлені з відповідних діамінів Формули (VI) із використанням звичайних методик, відомих фахівцю в цій галузі, як показано нижче на Схемі 3. За типовою методикою, першу стадію виконують у водному розчині HCl при нагріванні зі зворотним холодильником. На наступній стадії, діон Формули (VIII) обробляють POCl3 у присутності органічної основи, наприклад, Et3N, і одержують очікувані дихлорпохідні Формули (IV), наприклад, описані нижче у Прикладах. 21 UA 100358 C2 Схема 3 1 (R )n R D O NH2 A B + HO NH2 E 1 (R )n D OH (VII) (VI) 5 O B A H N O 1 (R )1 R E N H O N Cl N A B Cl R D E (VIII) (IV) Сульфонаміди Формули (V) можуть бути одержані з будь-якого з комерційних джерел або виготовлені з відповідних сульфонілхлоридів Формули (IX) з використанням звичайних методик, відомих фахівцю в цій галузі, як показано нижче на Схемі 4. За типовою методикою, реакцію виконують у присутності аміаку Формули (X), у розчиннику, наприклад, EtOH, MeOH, діоксані або воді, наприклад, як описано нижче у Прикладах. 10 Схема 4 NH2 Cl O S R O + 4 20 O S O R 4 (V) (X) (IX) 15 NH3 За іншим способом, хіноксалінсульфонаміди та азахіноксалін-сульфонаміди загальної 1 2 3 4 Формули (I), де замісники A, B, D, E та R , R , R , R відповідають наведеним вище визначенням, одержують з амінів Формули (XI) та сульфонілхлоридів Формули (IX), за добре відомими рідкофазовими хімічними методиками, як показано нижче на Схемі 5. За типовою методикою, сульфонілування виконують у присутності піридину, з допоміжним розчинником або без нього, наприклад, 1,2-дихлорбензолом. Залежно від реакційної здатності, властивої сульфонілхлоридам Формули (IX), реакції можуть виконуватися при різних температурах, або за відомими термальними способами, або з використанням мікрохвильової технології, наприклад, описаної нижче у Прикладах. Схема 5 2 R 2 O R 1 (R )n 25 30 B D N NH R E 3 R 3 R Cl A O + O S O N (XI) 1 4 (R )n R NH2 B D N NH N A NH R E O S (IX) (I) O 4 R Аміни Формули (XI) одержують із 3-хлор-2-амінів Формули (XII) та анілінів Формули (III) за добре відомими рідкофазовими хімічними методиками, як показано нижче на Схемі 6. За типовою методикою, нуклеофільне заміщення виконують за відсутності основи з використанням прийнятного розчинника, наприклад, NMP, DMF або DMA, наприклад, так, як описано нижче у Прикладах. 22 UA 100358 C2 Схема 6 R 1 (R )n B D A N Cl 2 O R + R E R N 10 20 25 30 35 40 45 D NH2 O R N 3 NH N A NH2 R E (III) (XI) 3-хлор-2-аміни Формули (XII) одержують з дихлорпохідних Формули (IV) за добре відомими рідкофазовими хімічними методиками, як показано нижче на Схемі 7. За типовою методикою, реакцію виконують із застосуванням (NH4)2CO3 (XIII) або водного розчину аміаку у прийнятному розчиннику, наприклад, DMF, DMA або діоксані, наприклад, як описано нижче у Прикладах. Схема 7 A B 1 R (R )n D E N Cl + N (IV) 15 B 1 (R )n NH2 (XII) 5 3 2 1 (NH4)2CO3 (R )n Cl (XIII) B D A N Cl N NH2 R E (XII) Якщо описані вище загальні методики синтезу неприйнятні для одержання сполук Формули (I), можуть бути застосовані прийнятні методики одержання, відомі фахівцю у цій галузі. Фармацевтично прийнятні солі сполук за цим винаходом із катіонами легко одержати шляхом проведення реакцій кислотних форм із відповідною основою, застосовуваною звичайно в кількості одного еквівалента, у спільному розчиннику. Типовими прикладами основ є гідроксид натрію, метилат натрію, етилат натрію, гідрид натрію, гідроксид калію, метилат калію, гідроксид магнію, гідроксид кальцію, бензатин, холін, діетаноламін, етилендіамін, меглумін, бенетамін, діетиламін, піперазин та трометамін. Одержану сіль виділяють шляхом концентрування досуха або додавання осаджувача. У деяких випадках солі можна одержати шляхом змішування розчину кислоти з розчином катіону (етилгексаноату натрію, олеату магнію) із застосуванням розчинника, з якого бажана сіль катіону випадає в осад або може бути виділена іншим способом шляхом концентрування та додавання осаджувача. Згідно з додатковим загальним способом, сполуки Формули (I) можуть бути перетворені в альтернативні сполуки Формули (I) із застосуванням відповідних способів взаємного перетворення, добре відомих фахівцям у галузі. Якщо згадана вище сукупність загальних способів синтезу є непридатною для одержання сполук Формули (I) та/або необхідних проміжних продуктів для синтезу сполук Формули (I), можуть бути застосовані прийнятні методики одержання, відомі фахівцю у цій галузі. Як правило, способи синтезу будь-якої індивідуальної сполуки Формули (I) залежать від конкретних замісників у складі кожної молекули, доступності необхідних проміжних продуктів; такі обставини також зрозумілі для фахівців у галузі. Щодо способів введення та відщеплення груп захисту дивись монографії Коценського (Philip J. Kocienski, “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994) та Гріні та Вутса (Theodora W. Greene & Peter G.M. Wuts, rd “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3 Edition 1999). Сполуки за цим винаходом можуть бути виділені спільно з молекулами розчинника шляхом кристалізації при випарюванні прийнятного розчинника. Фармацевтично прийнятні солі сполук Формули (I), які містять основний центр, з кислотами можуть бути одержані за звичайними методиками. Наприклад, розчин вільної основи може бути оброблений придатною кислотою, або нерозбавленою, або у придатному розчині, а одержану сіль виділяють або шляхом фільтрування, або шляхом випарювання реакційного розчинника у вакуумі. Фармацевтично прийнятні солі з основами можуть бути одержані аналогічним способом шляхом обробки сполуки Формули (I) прийнятною основою. Обидва типи солей можуть бути утворені або взаємно перетворені із використанням способів обробки іонообмінними смолами. 23 UA 100358 C2 5 10 15 Цей винахід ілюстровано нижче деякими прикладами, які не слід розглядати як такі, що обмежують обсяг винаходу. Приклади Наявні на ринку вихідні матеріали, використовувані у поданих нижче описах експериментів, були одержані від фірм Aldrich або Fluka, якщо не зазначено інше. Дані РХВЕ, ЯМР та МС, наведені в прикладах, описаних нижче, були одержані таким чином: РХВЕ: колонка Waters Symmetry C8 50 мм4,6 мм, Умови аналізу: MeCN/H2O, від 5% до 100% (8 хв), детектування на максимальній чутливості 230-400 нм; мас-спектри LC/MS: прилад Waters 1 ZMD (ES); H-ЯМР: прилад Bruker DPX-300 МГц. Очищення препаративною РХВЕ виконували на установці для РХВЕ Waters Prep LC 4000, ® обладнаній колонками XTerra PrepMS C18 10 мм, 50 мм  300 мм. Всі очищення були виконані з градієнтом ACN/H2O 0,1% TFA. Мікрохвильове опромінення виконували в однорежимному мікрохвильовому реакторі TM Emrys Optimiser, виробник Personal Chemistry. Проміжна сполука 1: 3-хлорхіноксалін-2-амін (Формула XII) N N 20 25 Cl NH2 2,3-дихлорхіноксалін (4 г, 20 ммоль, постачається фірмою Aldrich) розчиняють у безводному DMF (20 мл) та обробляють твердим (NH4)2CO3 (9,7 г, 101 ммоль). Одержану суміш перемішують при 60C протягом 3 діб (виявлено ступінь завершення реакції 60%). Реакційну суміш розводять водою, а одержаний продукт екстрагують EtOAc. Органічний шар сушать, і розчинник видаляють під зменшеним тиском. Одержаний неочищений залишок очищають хроматографією на колонці, елююючи сумішшю петролейний ефір:EtOAc, і одержують 1,9 г (53%) вказаної у заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. РХ/МС: (ES+): 180,1. Проміжна сполука 2: N-(3,5-диметоксифеніл)хіноксалін-2,3-діамін (Формула XI) O O N NH N NH2 30 35 3-хлорхіноксалін-2-амін (1,8 г, 10 ммоль) та 3,5-диметоксіанілін (4,6 г, 30 ммоль, постачається фірмою Aldrich) розчиняють у NMP (4,5 мл) та нагрівають до 145C у запаяній трубці протягом 3 год у атмосфері N2. Після засвідчення ХТШ повного витрачання вихідного матеріалу, реакційну суміш охолоджують до к.т. та обробляють EtOAc (4 мл). Першу порцію твердої речовини фільтрують, після чого одержуть другу порцію. Першу порцію перекристалізовують із суміші CHCl3:EtOAc, а другу порцію промивають EtOAc, і одержують 1,8 г (60%) чистої вказаної в заголовку сполуки. РХ/МС: (ES+): 297,1, (ES-): 295,1. Проміжна сполука 3: N-(2,5-диметоксифеніл)хіноксалін-2,3-діамін (Формула XI) O O N 40 NH N NH2 24 UA 100358 C2 5 10 N-(2,5-диметоксифеніл)хіноксалін-2,3-діамін одержують за методикою, описаною для синтезу сполуки 2, з 3-хлорхіноксалін-2-аміну (1,6 г, 8,9 ммоль) та 2,5-диметоксіаніліну (4,1 г, 26,8 ммоль, постачається фірмою Aldrich). Вказану в заголовку сполуку екстрагують EtOAc, а органічний шар послідовно промивають водою (420 мл) та розсолом (25 мл), після чого сушать. Розчинник видаляють під зниженим тиском, а одержаний залишок очищають хроматографією на колонці, елююючи сумішшю DCM:MeOH, і одержують 1,1 г (42%) вказаної у 1 заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини. H ЯМР (DMSO-d6)  9,40-8,50 (brs, 2H), 7,95-7,20 (m, 5H), 7,15-6,95 (m, 1H), 6,85-6,55 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,73 (s, 3H). РХВЕ (детектування на максимальній чутливості) 98%; Rt 2,56 хв. РХ/МС: (ES+): 297,1, (ES-): 295,1. Методика A Проміжна сполука 4: Бензолсульфонамід (Формула V) NH2 O S O 15 20 200 мл водного розчину NH3 охолоджують до -10C та обробляють бензолсульфонілхлоридом (13 г, 73 ммоль). Одержану суміш перемішують при цій температурі протягом 3 год. Після підтвердження завершення реакції ХТШ, реакційну суміш нагрівають до к.т., одержану тверду речовину відфільтровують, промивають водою та сушать у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (11,1 г, 96%). РХ/МС: (ES+): 158,2, (ES-): 156,2. Проміжна сполука 5: Пропан-1-сульфонамід (Формула V) NH2 O S O 25 Пропан-1-сульфонамід одержують за технологією, описаною у Методиці A, з пропан-1сульфонілхлориду (0,3 г, 2,1 ммоль) та водного розчину NH3, одержуючи 230 мг (88%) вказаної у заголовку сполуки. РХ/МС: (ES+): 124,2, (ES-): 122,2. Методика B Проміжна сполука 6: Метил-3-[4-(аміносульфоніл)феніл]пропаноат (Формула V) NH2 O S O O 30 35 40 O До розчину метил-3-(4-хлорсульфоніл)фенілпропіонату (1000 мг; 3,81 ммоль; 1 екв., постачається фірмою Lancaster) у THF (5 мл) додають 0,5 M розчин аміаку у діоксані (38,1 мл, 0,5 M, 19 ммоль, 5 екв.). Одержану суспензію перемішують при к.т. протягом 1 год. Розчинник видаляють, а одержаний залишок розчиняють у DCM. Органічну фазу промивають насиченим водним розчином NH4Cl, після чого розсолом, та DCM видаляють під зниженим тиском, і одержують, після сушіння у вакуумі при 40C, 831,4 мг (90%) вказаної у заголовку сполуки у 1 вигляді злегка забарвленого порошку. H ЯМР (DMSO-d6)  7,72 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,40 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,31 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,90 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,66 (t, J=7,6 Гц, 2H). РХВЕ (детектування на максимальній чутливості) 98%; Rt 1,80 хв. Проміжна сполука 7: 3-метилбензолсульфонамід (Формула V) 25 UA 100358 C2 NH2 O S O 5 Проміжну сполуку 7 одержують за технологією, описаною у Методиці B, з мтолуолсульфонілхлориду (761 мкл, 5,25 ммоль, 1 екв.) та 2M розчину аміаку у EtOH (13,1 мл, 2M, 26,2 ммоль, 5 екв.) у THF (5 мл) при перемішуванні при к.т. протягом 2 год, і одержують 1 898 мг (100%) вказаної у заголовку сполуки. H ЯМР (DMSO-d6)  7,67-7,59 (m, 2H), 7,50-7,38 (m, 2H), 7,29 (s, 2H), 2,39 (s, 3H). РХВЕ (детектування на максимальній чутливості) 99%; Rt 1,29 хв. РХ/МС: (ES-): 170,2. Проміжна сполука 8: 4-ацетилбензолсульфонамід (Формула V) 10 NH2 O S O O 15 Проміжну сполуку 8 одержують за технологією, описаною у Методиці B, з 4ацетилбензолсульфонілхлориду (1000 мг, 4,57 ммоль, 1 екв.) та 0,5 M розчину аміаку у діоксані (45,7 мл, 0,5 M, 22,9 ммоль, 5 екв.) у THF (5 мл) при перемішуванні при к.т. протягом 1 год, 1 одержуючи 715 мг (78%) вказаної у заголовку сполуки. H ЯМР (DMSO-d6)  8,13-8,10 (m, 2H), 7,95-7,92 (m, 2H), 7,53 (br s, 2H), 2,62 (s, 3H). РХВЕ (детектування на максимальній чутливості) 99%; Rt 1,04 хв. РХ/МС: (ES-): 198,2. Проміжна сполука 9: 4,5-дихлортіофен-2-сульфонамід (Формула V) 20 NH2 O S O Cl S Cl 25 Проміжну сполуку 9 одержують за технологією, описаною у Методиці B, з 2,3-дихлортіофен5-сульфонілхлориду (1000 мг, 3,98 ммоль, 1 екв., постачається фірмою Lancaster) та 0,5 M розчину аміаку у діоксані (39,7 мл, 0,5 M, 19,9 ммоль, 5 екв.) у THF (5 мл) при перемішуванні при 1 к.т. протягом 1 год, одержуючи 802 мг (87%) вказаної у заголовку сполуки. H ЯМР (DMSO-d6)  7,80 (br s, 2H), 7,44 (s, 1H). РХВЕ (детектування на максимальній чутливості) 98%; Rt 2,50 хв. РХ/МС: (ES-): 230,0. Проміжна сполука 10: 4-йодбензолсульфонамід (Формула V) 30 NH2 O S O I 35 Проміжну сполуку 10 одержують за технологією, описаною у Методиці B, з пйодфенілсульфонілхлориду (піпсилхлориду) (2000 мг, 6,61 ммоль, 1 екв.) та 2M розчину аміаку у EtOH (66,1 мл, 0,5 M, 33,1 ммоль, 5 екв.) у THF (8 мл) при перемішуванні при к.т. протягом 1 3 год, одержуючи 1336,3 мг (71%) вказаної у заголовку сполуки. H ЯМР (DMSO-d6)  7,97 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,59 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,43 (s, 2H). РХВЕ (детектування на максимальній чутливості) 100%; Rt 2,19 хв. РХ/МС: (ES+): 116,2, (ES-): 282,0. Проміжна сполука.11: Піридин-3-сульфонамід (Формула V) 40 26 UA 100358 C2 NH2 O S O 5 N Проміжну сполуку 11 одержують за технологією, описаною у Методиці B, з піридин-3сульфонілхлориду (1000 мг, 5,6 ммоль, 1 екв., постачається фірмою Davos) та 0,5 M розчину аміаку у діоксані (23,9 мл, 2 M, 47,9 ммоль, 8,5 екв.) у THF (5 мл) при перемішуванні при к.т. протягом 1 год, одержуючи 636,6 мг (71%) вказаної у заголовку сполуки у вигляді жовтуватого 1 порошку. H ЯМР (DMSO-d6)  9,20-8,90 (m, 1H), 8,85-8,75 (m, 1H), 8,40-8,05 (m, 1H), 7,80-7,40 (m, 3H). Проміжна сполука 12: 5-хлор-1,3-диметил-1H-піразол-4-сульфонамід (Формула V) 10 NH2 O S O N N Cl 15 Проміжну сполуку 12 одержують за технологією, описаною у Методиці B, з 5-хлор-1,3диметилпіразол-4-сульфонілхлориду (1000 мг, 4,4 ммоль, 1 екв., постачається фірмою Maybridge) та 0,5 M розчину аміаку у діоксані (43,6 мл, 0,5 M, 21,8 ммоль, 5 екв.) у THF (5 мл) при перемішуванні при к.т. протягом 1 год, одержуючи 345,3 мг (38%) вказаної у заголовку 1 сполуки у вигляді злегка забарвленого порошку. H ЯМР (DMSO-d6)  7,39 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). РХВЕ (детектування на максимальній чутливості) 100%; Rt 0,98 хв. Проміжна сполука 13: 5-бромтіофен-2-сульфонамід (Формула V) 20 NH2 O S O S Br 25 Проміжну сполуку 13 одержують за технологією, описаною у Методиці B, з 5-бромтіофен-2сульфонілхлориду (1000 мг, 3,82 ммоль, 1 екв., постачається фірмою Maybridge) та 0,5M розчину аміаку у діоксані (38,2 мл, 0,5 M, 19,1 ммоль, 5 екв.) у THF (5 мл) при перемішуванні при 1 к.т. протягом 1 год, одержуючи 904 мг (98%) вказаної у заголовку сполуки. H ЯМР (DMSO-d6)  7,73 (br s, 2H), 7,37 (d, J=4,1 Гц, 1H), 7,29 (d, J=4,1 Гц, 1H). РХВЕ (детектування на максимальній чутливості) 98%; Rt 1,60 хв. РХ/МС: (ES-): 240,0. Проміжна сполука 14: метил-5-(аміносульфоніл)-4-метилтіофен-2-карбоксилат (Формула V) 30 NH2 O S O S O O 35 Проміжну сполуку 14 одержують за технологією, описаною у Методиці B, з метил-5(хлорсульфоніл)-4-метил-2-тіофенкарбоксилату (600 мг; 2,36 ммоль; 1 екв., постачається фірмою Acros), та 2M розчину аміаку у MeOH (5,89 мл; 2M; 11,78 ммоль; 5 екв.) у THF (3 мл) при перемішуванні при к.т. протягом 3 год, одержуючи 413,7 мг (75%) вказаної у заголовку сполуки. 1 H ЯМР (DMSO-d6)  7,90 (brs, 2H), 7,68 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,41 (s, 3H). РХВЕ (детектування на максимальній чутливості) 96,66%; Rt 1,79 хв. РХ/МС: (ES-) 234,1. Проміжна сполука 15: тіофен-2-сульфонамід (Формула V) 40 27 UA 100358 C2 NH2 O S O S 5 10 Проміжну сполуку 15 одержують за технологією, описаною у Методиці B, з 2тіофенсульфонілхлориду (1000 мг; 5,47 ммоль; 1 екв., постачається фірмою Aldrich), та 2M розчину аміаку у EtOH (13,7 мл; 2M; 27,4 ммоль; 5 екв.) у THF (10 мл) при перемішуванні при к.т. протягом 3 год, одержуючи 540 мг (60%) вказаної у заголовку сполуки у вигляді сірого порошку. 1 H ЯМР (DMSO-d6)  7,83 (dd, J=1,5 Гц, 4,9 Гц, 1H), 7,54 (dd, J=1,5 Гц, 3,8 Гц, 1H), 7,13 (dd, J=3,8 Гц, 4,9 Гц, 1H). РХВЕ (детектування на максимальній чутливості) 92%; Rt 1,56 хв. РХ/МС: (ES-) 162,1. Проміжна сполука 16: 2-хлор-4-фторбензолсульфонамід (Формула V) NH2 O S O Cl F 15 20 Проміжну сполуку 16 одержують за технологією, описаною у Методиці B, із 2-хлор-4фторбензолсульфонілхлориду (1000 мг; 4,37 ммоль; 1 екв., постачається фірмою ABCR), та 2M розчину аміаку у MeOH (10,91 мл; 2M; 21,83 ммоль; 5 екв.) у THF (4 мл) при перемішуванні при 1 к.т. протягом 3 год, одержуючи 784 мг (86%) вказаної у заголовку сполуки. H ЯМР (DMSO-d6)  8,03 (dd, J=9,0 Гц, 6,0 Гц, 1H), 7,68 (dd, J=9,7 Гц, 2,7 Гц, 1H), 7,64 (br s, 2H), 7,40 (dt, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1H). РХВЕ (детектування на максимальній чутливості) 98%; Rt 1,29 хв. РХ/МС: (ES-): 208,2. Проміжна сполука 17: 5-[(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)-метил]тіофен-2сульфонамід (Формула V) NH2 O S O S O N O 25 30 Проміжну сполуку 17 одержують за технологією, описаною у Методиці B, з 5-(1,3-діоксо-1,3дигідроізоіндол-2-ілметил)тіофен-2-сульфонілхлориду (2000 мг; 5,85 ммоль; 1 екв.) та 2M розчину аміаку у EtOH (14,63 мл; 2M; 29,26 ммоль; 5 екв.) у THF (10 мл) при перемішуванні при 1 к.т. протягом 2 год, одержуючи 1428 мг (76%) вказаної у заголовку сполуки. H ЯМР (DMSO-d6)  7,93-7,84 (m, 4H), 7,37 (d, J=3,8 Гц, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,09 (d, J=3,8 Гц, 1H), 4,96 (s, 2H). РХВЕ (детектування на максимальній чутливості) 96%; Rt 2,65 хв. РХ/МС: (ES-):321,1. Проміжна сполука 18: 3-ціано-4-фторбензолсульфонамід (Формула V) 28