Спірооксіндольні антагоністи mdm2

Реферат: У цьому документі представлені сполуки, композиції і способи в галузі медичної хімії. UA 109464 C2 (12) UA 109464 C2 Сполуки і композиції, представлені в цьому документі, стосуються спіроксіндолів, які діють як антагоністи взаємодії між р53 і MDM2, і їх використання як терапевтичних засобів для лікування раку і інших захворювань. UA 109464 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Агресивний фенотип ракової клітини є результатом цілого ряду генетичних і епігенетичних змін, що приводять до порушення регуляції внутрішньоклітинних шляхів передачі сигналу (Ponder, Nature 411: 336 (2001)). Звичайно ракові клітини нездатні до виконання програми апоптозу, і відсутність належного апоптозу внаслідок дефектів в нормальному механізмі апоптозу вважається відмінною ознакою раку (Lowe et al., Carcinogenesis 27: 485 (2000)). Нездатність ракових клітин до виконання програми апоптозу внаслідок дефектів в нормальному механізмі апоптозу часто пов'язують із збільшенням стійкості до апоптозу, індукованого хіміотерапією, опроміненням або імунотерапією. Первинна або набута стійкість раку людини різного походження внаслідок дефектів апоптозу до сучасних протоколів лікування являє собою основну проблему в сучасній терапії раку (Lowe et al., Carcinogenesis 27: 485 (2000); Nicholson, Nature 407: 810 (2000)). Відповідно, теперішні і майбутні зусилля, направлені на проектування і розробку нових, специфічних до молекулярної мішені, видів протиракової терапії для поліпшення виживаності і якості життя хворих раком, повинні включати підходи, які специфічно направлені на стійкість ракових клітин до апоптозу. Пухлинний супресор р53 грає центральну роль в регуляції проходження клітинного циклу, старіння і апоптозу (Vogelstem et al., Nature 408: 307 (2000) Goberdhan, Cancer Cell 7:505 (2005)). MDM2 і р53 становлять частину саморегулювальної петлі зворотного зв'язку (Wu et al., Genes Dev. 7: 1126 (1993)). р53 транскрипційно активує MDM2, а MDM2, в свою чергу, інгібує активність р53 за допомогою щонайменше трьох механізмів (Wu et al., Genes Dev. 7: 1126 (1993)). По-перше, білок MDM2 зв'язується безпосередньо з доменом трансактивації р53 і інгібує тим самим р53-опосередковану трансактивацію. По-друге, білок MDM2 містить сигнальну послідовність експорту з ядра, і після зв’язування з р53 індукує експорт р53 з ядра, запобігаючи зв’язуванню р53 з ДНК-мішенями. По-третє, білок MDM2 являє собою E3 убіквітинлігазу, і після зв’язування з р53 здатний стимулювати розпад р53. Хоч високоафінні пептидні інгібітори MDM2 були успішно сконструйовані раніше (GarciaEcheverria et al., Med. Chem 43: 3205 (2000)), вказані інгібітори не є придатними терапевтичними молекулами внаслідок поганої проникності всередину клітини і поганої біодоступності in vivo. Незважаючи на інтенсивні зусилля з боку фармацевтичної промисловості, підходи високопродуктивного скринінгу мали дуже обмежений успіх в ідентифікації потужних непептидних низькомолекулярних інгібіторів. Відповідно, існує необхідність в непептидних, подібних до ліків, низькомолекулярних інгібіторах взаємодії p53-MDM2. Структурна основа взаємодії р53 і MDM2 була встановлена за допомогою рентгенівської кристалографії (Kussie et al., Science 274: 948 (1996)). Спірооксіндольні антагоністи взаємодії p53-MDM2 описані в патентах США №№ 7759383 В2 і 7737174 В2. Рак шкіри або меланома являє собою тип раку, що широко зустрічається. І хоч меланома являє собою лише малу частину від загального числа випадків раку, вона є причиною більшості випадків смерті від раку. Згідно зі статистикою, наданою Американським Онкологічним Товариством, на відміну від багатьох інших типів раку, число нових випадків меланоми в Сполучених Штатах продовжує зростати. Як і у всіх випадках раку, існує гостра необхідність ранньої діагностики меланоми. Приблизно 70% меланом є "поверхнево поширюваними", що означає, що вони зазнають фази поверхневого радіального росту, перед тим як вони починають рости вертикально і вражати тканину, яка знаходиться нижче, що є набагато більш серйозним станом. На жаль, приблизно 20% шкірних меланом відразу починаються з фази вертикального росту, що пояснює, чому ці пухлини настільки небезпечні. Для 1 стадії меланоми п'ятирічна виживаність є дуже хорошою. Однак вона різко знижується, якщо раку дозволено прогресувати і інвазувати спочатку місцево, а потім і більш віддалено. Виживаність становить лише 40-80% для 2 стадії захворювання, 1070% для 3 стадії, і 4 стадія є майже неминучо летальною в межах 5 років (після 5 років виживає 99%. Значення логарифма IC50 для сполук MI-519-6402, MI-519-64 і MI-519-6401 становили 2,030 нМ, 1,598 нМ і 0,8354 нМ, відповідно. На фіг. 5 представлений графік, на якому показана здатність до зв’язування MDM2 білка людини для сполуки MI-773 (трифторацетат), сполуки MI-77301 (трифторацетат), сполуки MI77301 (вільний амін) і сполуки MI-77302 (трифторацетат), визначена за допомогою аналізу зв’язування по поляризації флуоресценції. На фіг. 6 представлений графік, на якому показана стабільність сполуки MI-773 (трифторацетат) у часі у воді/метанолі=1/1 з 0,1% TFA, pH 2,1. Сполука, відповідна піку 1, являє собою сполуку MI-77302. Сполука, відповідна піку 3, являє собою сполуку MI-773. Сполука, відповідна піку 4, являє собою сполуку MI-77301. На фіг. 7 представлений графік, на якому показана стабільність сполуки MI-77301 (трифторацетат) у часі у воді/метанолі=1/1 з 0,1% TFA, pH 2,1. Сполука, відповідна піку 1, являє собою сполуку MI-77302. Сполука, відповідна піку 3, являє собою сполуку MI-773. Сполука, відповідна піку 4, являє собою сполуку MI-77301. На фіг. 8 представлена ілюстрація, на якій показані результати вестерн-блотинг аналізу активації p53 і апоптозу, індукованих сполуками MI-773 і MI-77301 в клітинах лінії SJSA-1 (остеосаркома). На фіг. 9 представлена ілюстрація, на якій показані результати вестерн-блотинг аналізу активації p53 і апоптозу, індукованих сполуками MI-519-64 і MI-519-6401 в клітинах лінії SJSA-1. На фіг. 10 представлена гістограма, на якій показаний апоптоз, індукований сполуками MI773 і MI-77301 в клітинах лінії SJSA-1. На фіг. 11 представлена гістограма, на якій показана загибель клітин, індукована сполуками MI-519-64 і MI-519-6401 в клітинах лінії SJSA-1. На фіг. 12 представлена гістограма, на якій показана загибель клітин, індукована сполуками MI-519-64 і MI-519-6401 в клітинах лінії RS4;11 (гострий лімфобластний лейкоз людини (ALL)). На фіг. 13 представлена ілюстрація, на якій показані результати вестерн-блотинг аналізу активації p53 in vivo і розщеплення PARP, індукованих сполуками MI-519-64 і MI-519-6401 в пухлинах SJSA-1 у мишей. На фіг. 14 представлена ілюстрація, на якій показані результати вестерн-блотинг аналізу 4 UA 109464 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 активації p53 in vivo і розщеплення PARP, індукованих сполуками MI-519-64 і MI-519-6401 в пухлинах RS4;11 у мишей. На фіг. 15 представлена ілюстрація, на якій показані результати вестерн-блотинг аналізу активації p53 in vivo і розщеплення PARP, індукованих сполуками MI-773 і MI-77301 в пухлинах SJSA-1 у мишей. На фіг. 16 представлена ілюстрація, на якій показані результати вестерн-блотинг аналізу активації p53 in vivo і розщеплення PARP, індукованих сполуками MI-773 і MI-77301 в клітинах лінії RS4;11. На фіг. 17 представлений графік, на якому показана протипухлинна активність сполук MI519-64, MI-519-6401, MI-773 і MI-77301 in vivo на моделі ксенотрансплантатної остеосаркоми SJSA-1 у мишей. На фіг. 18 представлений графік, на якому показана маса тіла тварин після введення сполук MI-519-64, MI-519-6401, MI-773 і MI-77301 мишам. На фіг. 19 представлений графік, на якому показана протипухлинна активність сполук MI519-6401 і MI-77301 in vivo на моделі ксенотрансплантатної карциноми передміхурової залози людини 22Rv1 у мишей. На фіг. 20 представлений графік, на якому показана протипухлинна активність сполуки MI77301 in vivo на моделі ксенотрансплантованої остеосаркоми SJSA-1 у мишей (Cpd-B=сполука MI-77301; схема лікування=QD11). На фіг. 21 представлений графік, на якому показана маса тіла тварин після введення сполуки MI-77301 мишам (Cpd-B=сполука MI-77301). На фіг. 22 представлений графік, на якому показана протипухлинна активність сполуки MI77301 in vivo на моделі ксенотрансплантованої остеосаркоми SJSA-1 у мишей (Cpd-B=сполука MI-77301). На фіг. 23 представлений лінійний графік, на якому показана протипухлинна активність сполуки MI-77301 in vivo на моделі ксенотрансплантованої остеосаркоми SJSA-1 у мишей (CpdB=сполука MI-77301). На фіг. 24 представлений графік, на якому показана активність інгібування росту клітин сполукою MI-77301 в клітинних лініях меланоми. На фіг. 25 представлена ілюстрація, на якій показані результати вестерн-блотинг аналізу активації p53, індукованої сполукою MI-77301 в клітинах SK-Mel-103 (меланома людини). На фіг. 26 представлена ілюстрація, на якій показані результати вестерн-блотинг аналізу активації p53, індукованої сполукою MI-77301 в клітинах UACC-62 (меланома p53 wt) і SK-Mel103 (меланома людини). На фіг. 27 представлена гістограма, на якій показаний апоптоз, індукований сполукою MI77301 в клітинах лінії UACC-62. На фіг. 28 представлена ілюстрація, на якій показані результати вестерн-блотинг аналізу активації p53 in vivo, індукованої сполукою MI-773001 в ксенотрансплантованих пухлинах меланоми SK-Mel-103 у мишей. На фіг. 29 представлений графік, на якому показана протипухлинна активність сполуки MI77301 in vivo на моделі ксенотрансплантатної меланоми SK-Mel-103 у мишей. На фіг. 30 представлена оберненофазова HPLC хроматограма по суті чистого ізомеру В сполуки CB061. На фіг. 31 представлений графік, на якому показана протипухлинна активність сполуки MI77301 in vivo на моделі ксенотрансплантатної колоректальної пухлини людини HCT-116 у мишей. На фіг. 32 представлений графік, на якому показана протипухлинна активність сполуки MI77301 in vivo на моделі ксенотрансплантатної пухлини передміхурової залози людини LNCAP у мишей. На фіг. 33 представлений графік, на якому показана протипухлинна активність сполуки MI77301 in vivo на моделі ксенотрансплантатного гострого лімфобластного лейкозу людини RS4;11 у мишей. 13 На фіг. 34 представлена серія з трьох C-CPMAS ЯМР-спектрограм для сполук MI-77301 (верхня), MI-773 (середня) і MI-77302 (нижня). На фіг. 35 представлена оберненофазова HPLC хроматограма по суті чистої сполуки MI-773 (елюент: MeOH/вода з 0,1% TFA). На фіг. 36 представлена оберненофазова HPLC хроматограма по суті чистої сполуки MI77301 (елюент: MeOH/вода з 0,1% TFA). На фіг. 37 представлений графік, на якому показана стабільність сполуки MI-773 (трифторацетат) у часі у воді/метанолі=1/1 з 0,1% TFA, pH 10,8. Сполука, відповідна піку 3, 5 UA 109464 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 являє собою сполуку MI-773. Сполука, відповідна піку 4, являє собою сполуку MI-77301. На фіг. 38 представлений графік, на якому показана стабільність сполуки MI-773 (трифторацетат) у часі у воді/метанолі=1/1 з 0,1% TFA, pH 3,9. Сполука, відповідна піку 3, являє собою сполуку MI-773. Сполука, відповідна піку 4, являє собою сполуку MI-77301. На фіг. 39 представлена оберненофазова HPLC хроматограма по суті чистої сполуки C027 (елюент: ацетонітрил/H2O з 0,1% TFA). На фіг. 40 представлена оберненофазова HPLC хроматограма по суті чистої сполуки C02701 (елюент: ацетонітрил/H2O з 0,1% TFA). На фіг. 41 представлена оберненофазова HPLC хроматограма по суті чистої від інших стереоізомерів сполуки C029 (елюент: ацетонітрил/H2O з 0,1% TFA). На фіг. 42 представлена оберненофазова HPLC хроматограма по суті чистої сполуки C02901 (елюент: ацетонітрил/H2O з 0,1% TFA). ДОКЛАДНИЙ ОПИС ДАНОГО ВИНАХОДУ У цьому документі представлені сполуки, які інгібують взаємодія між р53 або спорідненими р53 білками і MDM2 або спорідненими MDM2 білками. Вказані сполуки сенсибілізують клітини до індукторів апоптозу і/або блокування клітинного циклу шляхом інгібування негативного впливу MDM2 або споріднених MDM2 білків на р53 або споріднені р53 білки. Згідно з деякими варіантами здійснення, сполуки, представлені в цьому документі, індукують апоптоз і/або блокування клітинного циклу. Таким чином, в цьому документі також представлені способи сенсибілізації клітин до індукторів апоптозу і/або блокування клітинного циклу і способи індукції апоптозу і/або блокування клітинного циклу в клітинах. Згідно з деякими варіантами здійснення, способи включають приведення клітин в контакт з однією або декількома сполуками, представленими в цьому документі, окремо або в поєднанні з додатковим(и) агентом(ами), наприклад індуктором апоптозу або блокатором клітинного циклу. У цьому документі також представлені способи лікування, зменшення інтенсивності або запобігання порушенням, наприклад гіперпроліферативному захворюванню, наприклад раку, у пацієнта, що включають введення пацієнту однієї або декількох сполук, представлених в цьому документі, і додаткового(их) агента(ів), наприклад індуктора апоптозу. Такі порушення включають порушення, які характеризуються порушенням регуляції апоптозу, і порушення, які характеризуються проліферацією клітин, експресуючих функціональний р53 або споріднені р53 білки. Згідно з іншими варіантами здійснення, представлені способи захисту нормальних (наприклад, які не є гіперпроліферативними) клітин тварини від токсичних побічних ефектів хіміотерапевтичних засобів і впливів. Вказані методи включають введення тварині однієї або декількох сполук, представлених в цьому документі. Також в цьому документі представлені способи лікування, запобігання або зменшення інтенсивності гіперпроліферативного захворювання, наприклад раку, у пацієнта, які включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості однієї або декількох сполук, представлених в цьому документі, або їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів або проліків, у відповідності із схемою пульсативного дозування. У цьому документі також представлені способи лікування, запобігання або зменшення інтенсивності гіперпроліферативного захворювання, наприклад раку, у пацієнта, які включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості однієї або декількох сполук, представлених в цьому документі, або їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів або проліків, у відповідності зі схемою пульсативного дозування в поєднанні з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами, наприклад протираковими засобами. Також в цьому документі представлені набори, що містять одну або декілька сполук, представлених в цьому документі, і інструкції по введенню пацієнту, страждаючому гіперпроліферативним захворюванням, сполуки (сполук) за допомогою пульсативного дозування. Такі набори можуть необов'язково містити один або декілька додаткових терапевтичних засобів, наприклад протиракових засобів. ВИЗНАЧЕННЯ Використовувані в цьому документі терміни "пульсативне введення", "пульсативне введення дози" або "пульсативне дозування" стосуються переривчастого (тобто непостійного) введення пацієнту однієї або декількох сполук, представлених в цьому документі, або їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів або проліків. Схеми пульсативного введення дози, застосовні в даному описі, охоплюють будь-які переривчасті схеми введення, які забезпечують потребуючого цього пацієнта терапевтично ефективною кількістю сполуки (сполук), представленої(их) в цьому документі, або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів або проліків. Схеми пульсативного дозування можуть використовувати еквівалентні, більш низькі або високі дози сполук або їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів або проліків, в 6 UA 109464 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 порівнянні з дозами, які б використовувалися в схемах безперервного дозування. Сполуки, представлені в цьому документі або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або проліки можуть бути введені за схемою пульсативного дозування у вигляді окремого засобу або можуть бути введені за схемою пульсативного дозування в поєднанні з одним або декількома додатковими протираковими засобами (де додаткові протиракові засоби вводять як за безперервною, так і за пульсативною схемою). У день запланованого введення пацієнту сполук або їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів або проліків введення може відбуватися у вигляді одноразових або багаторазових доз, наприклад один раз на добу, два рази на добу, три рази на добу, чотири рази на добу або більше. Згідно з одним варіантом здійснення, сполуки, представлені в цьому документі, або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або проліки вводять одноразово (QD) або двічі (BID) в день запланованого введення. Згідно з одним варіантом здійснення, сполуки, представлені в цьому документі, або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або проліки вводять пацієнту перорально у відповідності із схемою пульсативного дозування. Згідно з одним варіантом здійснення, сполуки, представлені в цьому документі, або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або проліки вводять пацієнту внутрішньовенно у відповідності із схемою пульсативного дозування. Терапевтична ефективність введення ліків може бути знижена за рахунок числа і тяжкості побічних ефектів, яких зазнає пацієнт. Пульсативне дозування сполук, представлених в цьому документі, або їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів або проліків може приводити до зниження числа і/або тяжкості клінічних побічних ефектів в поєднанні із збереженням або посиленням клінічної ефективності в порівнянні з безперервним добовим дозуванням. Клінічні переваги пульсативного введення дози сполук, представлених в цьому документі, або їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів або проліків можуть бути більш виражені при сукупному введенні пацієнту іншого терапевтичного засобу. Згідно з одним варіантом здійснення, сполуки, представлені в цьому документі, або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або проліки вводять пацієнту не частіше ніж один раз на кожні дві доби (наприклад, введення проводять на 1-у добу, 3-ю добу, 5-у добу, 7-у добу, 9-у добу і т. д.), один раз на кожні три доби (наприклад, введення проводять на 1-у добу, 4-у добу, 7-у добу, 10-у добу і т. д.), один раз на кожні чотири доби, один раз на кожні п'ять діб, один раз на кожні шість діб, один раз на кожні сім діб, один раз на кожні вісім діб, один раз на кожні дев'ять діб, один раз на кожні десять діб, один раз на кожні два тижні, один раз на кожні три тижні, один раз на кожні чотири тижні, один раз на кожні п'ять тижнів або рідше. Схема пульсативного дозування може продовжуватися один, два, три або чотири тижні, один, два, три або чотири місяці, один, два, три або чотири роки або довше. Згідно з іншим варіантом здійснення, сполуки, представлені в цьому документі, або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або проліки вводять пацієнту один раз на тиждень, наприклад, сполуку формул I-XXXV або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або проліки вводять пацієнту на першу добу, з шістьма подальшими добами, протягом яких сполуку не вводять. Згідно з іншим варіантом здійснення, сполуки формул I-XXXV або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або проліки вводять пацієнту один раз на кожні два тижні. Згідно з іншим варіантом здійснення, сполуки формул I-XXXV або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або проліки вводять пацієнту один раз на кожні три тижні. Згідно з іншим варіантом здійснення, сполуки формул I-XXXV або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або проліки вводяться пацієнту один раз на кожні чотири тижні. Згідно з іншим варіантом здійснення, сполуки, представлені в цьому документі, або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або проліки вводять пацієнту щонайменше протягом двох наступних діб, наприклад щонайменше протягом трьох, чотирьох, п'яти, шести або семи наступних діб, супроводжуючись щонайменше однією добою, щонайменше двома наступними добами, щонайменше трьома наступними добами, щонайменше чотирма наступними добами, щонайменше п'ятьма наступними добами, щонайменше шістьма наступними добами, щонайменше сімома наступними добами, щонайменше вісьмома наступними добами, щонайменше дев'ятьма наступними добами, щонайменше десятьма наступними добами, щонайменше одинадцятьма наступними добами, щонайменше дванадцятьма наступними добами, щонайменше тринадцятьма наступними добами, щонайменше двома наступними тижнями, щонайменше трьома наступними тижнями, щонайменше чотирма наступними тижнями або довше, протягом яких сполуку, розкриту в цьому документі, не вводять. Згідно з одним варіантом здійснення, сполуки, представлені в цьому документі, або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або проліки і один або декілька протиракових засобів вводять пацієнту на 1-у добу циклу протиракового лікування. Як правило, тривалість циклу лікування визначається відповідно до схваленого(их) протоколу(ів) дозування одного або 7 UA 109464 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 декількох протиракових засобів, які підлягають введенню пацієнту в поєднанні із сполуками, що характеризуються формулами I-XXXV, або їх фармацевтично прийнятними солями, сольватами або проліками. Згідно з одним варіантом здійснення, цикл лікування складає приблизно 14 діб, приблизно 21 добу або приблизно 28 діб. Згідно з конкретним варіантом здійснення, цикл лікування становить 21 добу. Згідно з одним варіантом здійснення, цикл лікування повторюють один або декілька разів, наприклад 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 або більше разів. Згідно з іншим варіантом здійснення, сполуки, представлені в цьому документі, або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або проліки вводять пацієнту на 1-у добу, на 1-у і 2-у добу або на 1-у, 2-у і 3-ю добу циклу лікування, і один або декілька протиракових засобів вводять, починаючи з 1-ої доби циклу лікування відповідно до схеми дозування протиракового засобу, що рекомендується. Згідно з одним варіантом здійснення, протираковий засіб являє собою хіміотерапевтичний засіб. Згідно з іншим варіантом здійснення, протираковий засіб являє собою променеву терапію. Згідно з іншим варіантом здійснення, сполуки, представлені в цьому документі, або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або проліки вводять шляхом послідовного застосування комбінації двох або більше схем пульсативного дозування. Таке поєднання може включати однакові схеми пульсативного дозування або різні схеми пульсативного дозування. Послідовне застосування комбінації двох або більше схем пульсативного дозування може бути повторено стільки разів, скільки необхідно для досягнення або збереження терапевтичного ефекту, наприклад від одного приблизно до п'ятдесяти разів, наприклад від одного приблизно до двадцяти разів, наприклад від одного приблизно до десяти разів. При кожному повторі будьякий додатковий терапевтичний засіб може бути тим же самим або відмінним від використовуваного в попередньому повторі. Згідно з іншим варіантом здійснення, сполуки, представлені в цьому документі, або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або проліки вводять у відповідності зі схемою пульсативного дозування і/або послідовної комбінації двох або більше схем пульсативного дозування з подальшим періодом очікування. Використовуваний в цьому документі термін "період очікування" стосується періоду часу між схемами дозування, коли сполуку, розкриту в цьому документі, не вводять пацієнту. Такий період очікування може становити одну, дві, три, чотири, п'ять або шість діб, один, два або три тижні, один, два, три або чотири місяці, один, два, три або чотири роки або більше. Згідно з деякими варіантами здійснення, період очікування може складати від одної до тридцяти діб, наприклад сім, чотирнадцять, двадцять одна або тридцять діб, наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 або 30 діб. Після періоду очікування може бути відновлена та ж або інша схема пульсативного дозування і/або послідовна комбінація однієї або більше схем пульсативного дозування сполуки, розкритої в цьому документі. Схема пульсативного дозування/періоду очікування може бути повторювана стільки разів, скільки необхідно для досягнення або збереження терапевтичного ефекту, наприклад від одного приблизно до п'ятдесяти разів, наприклад від одного приблизно до двадцяти разів, наприклад від одного приблизно до десяти разів. При кожному повторі будь-який додатковий терапевтичний засіб може бути тим же самим або відмінним від використовуваного в попередньому повторі. Використовуваний в цьому документі термін "протираковий засіб" стосується будь-якого терапевтичного засобу (наприклад, хіміотерапевтичної сполуки і/або сполуки для молекулярної терапії), антисмислової терапії, променевої терапії або хірургічного втручання, що використовуються при лікуванні гіперпроліферативних захворювань, таких як рак (наприклад, у ссавців, наприклад, у людей). Використовуваний в цьому документі термін "проліки" стосується фармакологічно неактивного похідного вихідної молекули "ліків", яке вимагає біотрансформації (наприклад, або спонтанної, або ферментативної) всередині фізіологічної системи-мішені з вивільненням або перетворенням (наприклад, ферментативним, фізіологічним, механічним, електромагнітним шляхом) проліків в активні ліки. Проліки розробляють з метою подолання проблем, пов'язаних із стабільністю, розчинністю у воді, токсичністю, відсутністю специфічності або обмеженою біодоступністю. Типові приклади проліків містять власне молекулу активних ліків і маскуючу хімічну групу (наприклад, групу, яка зворотно пригнічує активність ліків). Деякі проліки являють собою варіанти або похідні сполук, які містять групи, що розщеплюються в умовах метаболізму. Проліки можуть бути легко приготовані з вихідних сполук з використанням способів, відомих в даній галузі техніки, таких як способи, описані в А Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, зокрема Chapter 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: 8 UA 109464 C2 5 10 15 20 25 30 Topical and Ocular Drug Delivery, K. B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, зокрема pp. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, зокрема Vol. 1 і pp. 172-178 і pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc, 1975; і Bioreversible Carriers in Drug Design, E. B. Roche (ed.), Elsevier, 1987. Типові приклади проліків стають фармацевтично активними in vivo або in vitro після того, як вони зазнають сольволізу в фізіологічних умовах або зазнають ферментативного руйнування або іншої біохімічної трансформації (наприклад, фосфорилування, гідрування, дегідрування, глікозилування). Проліки часто мають переваги в плані розчинності у воді, сумісності з тканинами або уповільненого вивільнення в організмі ссавця (див., наприклад, Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam (1985); і Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA (1992)). Звичайні проліки включають похідні кислот, такі як складні ефіри, отримані шляхом взаємодії вихідних кислот з придатним спиртом (наприклад нижчим алканолом), або складні ефіри, отримані шляхом взаємодії вихідного спирту з придатною карбоновою кислотою (наприклад амінокислотою), аміди, отримані шляхом взаємодії вихідної кислої сполуки з аміном, основними групами, що утворюють внаслідок реакції ацильоване похідне основи (наприклад нижчий алкіламід), або фосфорвмісні похідні, наприклад фосфат, фосфонат і складні ефіри фосфорамідату, включаючи циклічний фосфат, фосфонат і фосфорамідат, див., наприклад, US 2007/0249564 A1. Використовуваний в цьому документі термін "метаболічно розщеплювана група", стосується груп, які можуть бути відщеплені від вихідної молекули в процесі метаболізму і можуть бути заміщені воднем. Деякі сполуки, які містять метаболічно розщеплювані групи, можуть являти собою проліки, тобто вони фармакологічно неактивні. Деякі інші сполуки, які містять метаболічно розщеплювані групи, можуть являти собою антагоністи взаємодії між p53 і MDM2. У таких випадках, вказані сполуки можуть мати більшу, меншу або еквівалентну активність в порівнянні з вихідною молекулою. Приклади метаболічно розщеплюваних груп включають групи, що отримуються з амінокислот (див., наприклад, US 2006/0241017 A1; US 2006/0287244 A1 і WO 2005/046575 A2) або фосфорвмісних сполук (див., наприклад, US 2007/0249564 A1), як представлено на схемі 1. Схема 1 35 40 45 Використовуваний в цьому документі термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується будь-якої солі (наприклад, отриманої шляхом взаємодії з кислотою або основою) сполуки, представленої в цьому документі, яка є фізіологічно толерантною в організмі тварини-мішені (наприклад ссавця) або людини. Солі сполук, представлених в цьому документі, можуть бути отримані з неорганічних або органічних кислот і основ. Приклади кислот включають (але не обмежені перерахованими) хлористоводневу, бромистоводневу, сірчану, азотну, хлорну, фумарову, малеїнову, фосфорну, гліколеву, молочну, саліцилову, янтарну, толуол-парасульфонову, винну, оцтову, лимонну, метансульфонову, етансульфонову, мурашину, бензойну, малонову, сульфонову, нафталін-2-сульфонову, бензолсульфонову кислоту і т. п. Інші кислоти, такі як щавлева, хоч і не є самі по собі фармацевтично прийнятними, можуть використовуватися при отриманні солей, застосовних як проміжні продукти при отриманні сполук, представлених в 9 UA 109464 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 цьому документі, і їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей. Приклади основ включають (але не обмежені перерахованими) гідроксиди лужних металів (наприклад натрію), гідроксиди лужноземельних металів (наприклад магнію), аміак і сполуки + формули NW 4 , де W являє собою C1-4алкіл і т. п. Приклади солей включають (але не обмежені перерахованими): ацетат, адипат, альгінат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, фумарат, флюкогептаноат, гліцерофосфат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, хлорид, бромід, йодид, 2-гідроксіетансульфонат, лактат, малеат, мезилат, метансульфонат, 2нафталінсульфонат, нікотинат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сукцинат, тартрат, тіоціанат, тозилат, ундеканоат і т. п. Інші приклади солей включають аніони сполук, представлених в цьому документі, складені з придатним + + + катіоном, таким як Na , NH4 і NW 4 (де W являє собою C1-4алкільну групу) і т. п. Солі сполук, представлених в цьому документі, передбачаються як фармацевтично прийнятні для терапевтичного застосування. Однак солі кислот і основ, які не є фармацевтично прийнятними, також можуть знайти застосування, наприклад, при отриманні або очищенні фармацевтично прийнятної сполуки. Використовуваний в цьому документі термін "сольват" стосується фізичної асоціації молекул сполуки, представленої в цьому документі, з однією або декількома молекулами розчинника, як органічного, так і неорганічного. Така фізична асоціація молекул часто включає утворення водневого зв'язку. У деяких випадках, сольват знаходиться в ізольованому стані, наприклад, якщо одна або декілька молекул сольвату включені до складу кристалічної решітки або твердої кристалічної речовини. Термін "сольват" охоплює як сольвати, що знаходяться в розчині, так і здатні до знаходження в ізольованому стані. Деякі приклади сольватів включають гідрати, етаноляти і метаноляти. Використовуваний в цьому документі термін "одновалентний фармацевтично прийнятний катіон" стосується неорганічних катіонів, таких як без обмеження іони лужних металів, + + наприклад Na і K , а також органічних катіонів, таких як без обмеження амоній і заміщені іони + + + + + амонію, наприклад NH4 , NHMe3 , NH2Me2 , NHMe3 і NMe4 . Використовуваний в цьому документі термін "двовалентний фармацевтично прийнятний катіон" стосується неорганічних катіонів, таких як без обмеження катіони лужноземельних 2+ 2+ металів, наприклад Ca і Mg . Приклади одновалентних і двовалентних фармацевтично прийнятних катіонів розглянуті, наприклад, в Berge et al. J. Pharm. Sci, 66: 1-19 (1997). Використовуваний в цьому документі термін "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості терапевтичного засобу (включаючи сполуки, фармацевтичні композиції і композиції речовини, представленої в цьому документі), достатньої для того, щоб привести до полегшення одного або декількох симптомів порушення або запобігти прогресуванню порушення, або викликати регресію цього порушення. Наприклад, стосовно лікування раку, згідно з одним варіантом здійснення, терапевтично ефективна кількість може стосуватися кількості терапевтичного засобу, яка знижує швидкість росту пухлини, зменшує масу пухлини, зменшує число метастазів, збільшує час прогресування пухлини, збільшує апоптоз клітин пухлини або збільшує тривалість життя щонайменше на 5%, щонайменше на 10%, щонайменше на 15%, щонайменше на 20%, щонайменше на 25%, щонайменше на 30%, щонайменше на 35%, щонайменше на 40%, щонайменше на 45%, щонайменше на 50%, щонайменше на 55%, щонайменше на 60%, щонайменше на 65%, щонайменше на 70%, щонайменше на 75%, щонайменше на 80%, щонайменше на 85%, щонайменше на 90%, щонайменше на 95% або щонайменше на 100%. Використовувані в цьому документі терміни "сенсибілізувати" і "сенсибілізуючий" стосуються того, щоб шляхом введення першого терапевтичного засобу (наприклад сполуки, представленої в цьому документі) надати тварині або клітині в організмі тварини більшу сприйнятливість або більшу чутливість до біологічних ефектів (наприклад, стимуляції або гальмування деякого аспекту клітинної функції, включаючи без обмеження поділ клітини, ріст клітини, проліферацію, інвазію, ангіогенез, некроз або апоптоз) другого терапевтичного засобу. Сенсибілізуючий ефект першого засобу на клітину-мішень може бути виміряний як різниця в необхідному біологічному ефекті (наприклад, стимуляції або гальмуванні деякої клітинної функції, включаючи без обмеження ріст клітини, проліферацію, інвазію, ангіогенез або апоптоз), що спостерігається після введення другого засобу, при введенні і без введення першого засобу. Відповідь сенсибілізованої клітини може бути підвищена щонайменше приблизно на 10%, щонайменше приблизно на 20%, щонайменше приблизно на 30%, щонайменше приблизно на 40%, 10 UA 109464 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 щонайменше приблизно на 50%, щонайменше приблизно на 60%, щонайменше приблизно на 70%, щонайменше приблизно на 80%, щонайменше приблизно на 90%, щонайменше приблизно на 100%, щонайменше приблизно на 150%, щонайменше приблизно на 200%, щонайменше приблизно на 250%, щонайменше приблизно на 300%, щонайменше приблизно на 350%, щонайменше приблизно на 400%, щонайменше приблизно на 450% або щонайменше приблизно на 500% в порівнянні з відповіддю за відсутності першого засобу. Використовуваний в цьому документі термін "порушення регуляції апоптозу" стосується будь-якого порушення в здатності (наприклад схильності) клітини зазнавати загибелі через апоптоз. Порушення регуляції апоптозу асоційоване з цілим рядом станів (або викликане ними), необмежувальні приклади яких включають аутоімунні порушення (наприклад, системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, реакція "трансплантат проти хазяїна", міастенія гравіс або синдром Шегрена), хронічні запальні стани (наприклад, псоріаз, бронхіальна астма або хвороба Крона), гіперпроліферативні порушення (наприклад, пухлини, В-клітинні лімфоми або Т-клітинні лімфоми), вірусні інфекції (наприклад, герпес, папілома або ВІЛ) і інші стани, такі як остеоартрит і атеросклероз. Потрібно зазначити, що, якщо порушення регуляції викликане вірусною інфекцією або асоційоване з нею, то в момент виникнення або спостереження порушення регуляції вказана вірусна інфекція може виявлятися або може не виявлятися. Тобто індуковане вірусом порушення регуляції може виникати навіть після зникнення симптомів вірусної інфекції. Використовуваний в цьому документі термін "функціональний р53" стосується р53 дикого типу, експресованого в нормальному, високому або низькому ступені, і мутантного або алельного варіанта р53, який зберігає щонайменше приблизно 5% активності відносно активності р53 дикого типу, наприклад щонайменше приблизно 10%, приблизно 20%, приблизно 30%, приблизно 40%, приблизно 50% або більше активності відносно активності дикого типу. Використовуваний в цьому документі термін "споріднений р53 білок" стосується білків, які мають щонайменше 25% гомології з послідовністю р53, мають активність пухлинного супресора і інгібуються шляхом взаємодії з MDM2 або спорідненими MDM2 білками. Приклади споріднених р53 білків включають без обмеження р63 і р73. Використовуваний в цьому документі термін "споріднений MDM2 білок" стосується білків, які мають щонайменше 25% гомології з послідовністю MDM2, взаємодіють з р53 або спорідненими р53 білками і інгібують їх. Приклади споріднених MDM2 білків включають без обмеження MDMX і MDM4. Використовуваний в цьому документі термін "старіння" стосується явища, за допомогою якого відмінні від ракових диплоїдні клітини втрачають здатність ділитися і характеризуються, зокрема, порушенням функції або укороченням теломери. Використовуваний в цьому документі термін "гіперпроліферативне захворювання" стосується будь-якого стану, при якому локалізована популяція проліферуючих клітин в організмі деякої тварини не регулюється звичайними чинниками, що обмежують нормальний ріст. Приклади гіперпроліферативних порушень включають пухлини, новоутворення, лімфоми, лейкоз і т. п. Новоутворення називають доброякісним, якщо воно не проходить стадію інвазії або метастазування, і злоякісним, якщо воно проходить будь-яку з цих стадій. Термін "метастатична" клітина означає, що ця клітина може проникати в сусідні структури організму. Гіперплазія являє собою форму проліферації клітин, яка спричиняє збільшення числа клітин в тканині або органі без значного порушення структури або функції. Метаплазія являє собою форму регульованого росту клітин, при якій один тип повністю диференційованих клітин замінює інший тип диференційованих клітин. Патологічний ріст активованих лімфоїдних клітин часто приводить до аутоімунного порушення або до хронічного запального стану. Використовуваний в цьому документі термін "аутоімунне порушення" стосується будь-якого стану, при якому організм виробляє антитіла або імунні клітини, які розпізнають власні молекули, клітини або тканини організму. Необмежувальні приклади аутоімунних порушень включають аутоімунну гемолітичну анемію, аутоімунний гепатит, хворобу Бергера або IgA-нефропатію, глютенову ентеропатію, синдром хронічної втоми, хворобу Крона, дерматоміозит, фіброміалгію, реакцію "трансплантат проти хазяїна", хворобу Грейвса, тиреоїдит Хашимото, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, червоний плоский лишай, розсіяний склероз, міастенію гравіс, псоріаз, ревматичну атаку, ревматоїдний артрит, склеродермію, синдром Шегрена, системний червоний вовчак, цукровий діабет 1 типу, неспецифічний виразковий коліт, вітиліго і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "неопластичне захворювання" стосується будьякого аномального росту клітин, які є або доброякісними (відмінними від ракових), або злоякісними (раковими). 11 UA 109464 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Використовуваний в цьому документі термін "меланома" стосується будь-якої форми раку, яка виникає в меланоцитах. Меланома включає без обмеження наступні підтипи: злоякісне лентиго, лентиго-меланому, поверхнево розповсюджувану меланому, акральну лентигінозну меланому, меланому слизових оболонок, нодулярну меланому, поліпоїдну меланому, десмопластичну меланому, амеланотичну меланому, меланому м'яких тканин і метастатичну меланому. Використовуваний в цьому документі термін "меланома" також включає метастатичну меланому. Використовуваний в цьому документі термін "нормальна клітина" стосується клітини, яка не зазнає аномального росту або поділу. Нормальні клітини є відмінними від ракових і не є частиною якого-небудь гіперпроліферативного захворювання або порушення. Використовуваний в цьому документі термін "протипухлинний засіб" стосується будь-якої сполуки, яка затримує проліферацію, ріст або поширення цільового новоутворення (наприклад злоякісного). Використовувані в цьому документі терміни "запобігати", "запобігаючий" і "запобігання" стосуються зниження утворення патологічних клітин (наприклад гіперпроліферативних або неопластичних клітин) у деякої тварини. Запобігання може бути повним, наприклад повна відсутність патологічних клітин у суб'єкта. Запобігання також може бути частковим, при якому утворення патологічних клітин у суб'єкта є меншим, ніж могло б бути без лікування однією або декількома сполуками, представленими в цьому документі. Терміни "а" і "an" стосуються одного або декількох. Використовуваний в цьому документі термін "засоби, модулюючі апоптоз" стосується засобів, які беруть участь в модуляції (наприклад, інгібуванні, зменшенні, збільшенні, стимуляції) апоптозу. Приклади засобів, модулюючих апоптоз, включають білки, які містять домен смерті, такий як без обмеження Fas/CD95, TRAMP, TNF RI, DR1, DR2, DR3, DR4, DR5, DR6, FADD і RIP. Інші приклади засобів, модулюючих апоптоз, включають без обмеження TNFα, ліганд Fas, антитіла до Fas/CD95 і інших рецепторів сімейства TNF, TRAIL (також відомий як ліганд Аро2 або Apo2L/TRAIL), антитіла до TRAIL-R1 або TRAIL-R2, Bcl-2, р53, ВАХ, BAD, Akt, CAD, PI3-кіназу, РP1 і каспазні білки. У широкому значенні, модулюючі засоби включають агоністи і антагоністи рецепторів сімейства TNF і ліганди сімейства TNF. Засоби, модулюючі апоптоз, можуть бути розчинними або зв'язаними з мембраною (наприклад, ліганд або рецептор). Засоби, модулюючі апоптоз, включають засоби, які є індукторами апоптозу, такими як TNF або споріднений TNF ліганд, зокрема ліганд TRAMP, ліганд Fas/CD95, ліганд TNFR-1 або TRAIL. Термін "фармацевтично прийнятний носій" або "фармацевтично прийнятна основа" охоплює будь-який із стандартних фармацевтичних носіїв, розчинників, поверхнево-активних речовин або основ. Придатні фармацевтично прийнятні основи включають водні основи і неводні основи. Стандартні фармацевтичні носії і їх склади описані в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995. Використовуваний в цьому документі термін "алкіл", сам по собі або як частина іншої групи, означає нерозгалужений або розгалужений аліфатичний вуглеводень, що містить від одного до вісімнадцяти атомів вуглецю або вказане число атомів вуглецю (наприклад, C 1-C18 означає від 1 до 18 атомів вуглецю). Згідно з одним варіантом здійснення, алкіл являє собою C 1-С10алкіл. Згідно з іншим варіантом здійснення, алкіл являє собою C4-C8алкіл. Згідно з іншим варіантом здійснення, алкіл являє собою C1-С6алкіл. Згідно з іншим варіантом здійснення, алкіл являє собою C1-C4алкіл. Типові алкільні групи включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, ізогексил, н-гептил, 4,4-диметилпентил, ноктил, 2,2,4-триметилпентил, ноніл, децил і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "необов'язково заміщений алкіл", сам по собі або як частина іншої групи, означає, що визначений вище алкіл є або незаміщеним, або заміщеним одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з гідроксигрупи (тобто -OH), нітрогрупи (тобто -NO2), ціаногрупи (тобто -CN), необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероциклу, алкоксигрупи, арилоксигрупи, аралкілоксигрупи, алкілтіогрупи, карбоксамідогрупи або сульфонамідогрупи. Згідно з одним варіантом здійснення, необов'язково заміщений алкіл заміщений двома замісниками. Згідно з іншим варіантом здійснення, необов'язково заміщений алкіл заміщений одним замісником. Згідно з іншим варіантом здійснення, замісники вибирають з гідроксилу (тобто гідроксіалкілу), необов'язково заміщеного циклоалкілу (тобто (циклоалкіл)алкілу) або аміно (тобто аміноалкілу). Типові необов'язково заміщені алкільні групи включають -CH2OCH3, CH2CH2NH2, -CH2CH2NH(CH3), -CH2CH2CN, -CH2SО2CH3, гідроксиметил, гідроксіетил, гідроксипропіл і т. п. 12 UA 109464 C2 5 10 15 20 25 30 Використовуваний в цьому документі термін "алкіленіл", сам по собі або як частина іншої групи, означає двовалентний алкільний радикал, що містить одну, дві, три, чотири або більше приєднаних метиленових груп. Типові алкіленільні групи включають -(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, (CH2)4- і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "необов'язково заміщений алкіленіл", сам по собі або як частина іншої групи, означає, що визначений вище алкіленіл є або незаміщеним, або заміщеним одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з необов'язково заміщеного C1-C6алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу. Згідно з одним варіантом здійснення, необов'язково заміщений C1-С6алкіл являє собою метил. Згідно з одним варіантом здійснення, необов'язково заміщений арил являє собою феніл, необов'язково заміщений однією або двома галогеновими групами. Типові необов'язково заміщені алкіленільні групи включають -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH(Ph)CH2-, CH(CH3)CH(CH3)- і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "галогеналкіл", сам по собі або як частина іншої групи, означає визначений вище алкіл, що містить від одного до шести галогенових замісників. Згідно з одним варіантом здійснення, галогеналкіл містить один, два або три галогенових замісники. Типові галогеналкільні групи включають трифторметил, -CH2CH2F і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "гідроксіалкіл", сам по собі або як частина іншої групи, означає визначений вище алкіл, що містить один гідроксильний замісник. Типові гідроксіалкільні групи включають гідроксиметил, гідроксіетил, гідроксипропіл і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "дигідроксіалкіл", сам по собі або як частина іншої групи, означає визначений вище алкіл, що містить два гідроксильних замісники. Типові дигідроксіалкільні групи включають -СН2СН2ССН3(ОН)СН2ОН, -CH2CH2CH(OH)CH(CH3)OH, CH2CH(CH2OH)2, -CH2CH2CH(OH)С(CH3)2OH, -CH2CH2CCH3(OH)CH(CH3)OH і т. п., включаючи їх стереоізомери. Використовуваний в цьому документі термін "гідроксициклоалкіл", сам по собі або як частина іншої групи, означає визначений вище необов'язково заміщений циклоалкіл, що містить щонайменше один, наприклад один або два, гідроксильний замісник. Типові гідроксициклоалкільні групи включають: і т. п., включаючи їх стереоізомери. 35 Використовуваний в цьому документі термін "необов'язково заміщений (циклоалкіл)алкіл", сам по собі або як частина іншої групи, означає визначений вище необов'язково заміщений алкіл, що містить необов'язково заміщений циклоалкільний (визначений вище) замісник. Типові необов'язково заміщені (циклоалкіл)алкільні групи включають: 40 13 UA 109464 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 і т. п., включаючи їх стереоізомери. Використовуваний в цьому документі термін "аралкіл", сам по собі або як частина іншої групи, означає визначений вище необов'язково заміщений алкіл, що містить один, два або три необов'язково заміщених арильних замісники. Згідно з одним варіантом здійснення, аралкіл містить два необов'язково заміщених арильних замісники. Згідно з іншим варіантом здійснення, аралкіл містить один необов'язково заміщений арильний замісник. Згідно з іншим варіантом здійснення, аралкіл являє собою арил(C1-C4алкіл). Згідно з іншим варіантом здійснення, арил(C1-C4алкіл) містить два необов'язково заміщених арильних замісники. Згідно з іншим варіантом здійснення, арил(C1-C4алкіл) містить один необов'язково заміщений арильний замісник. Типові аралкільні групи включають, наприклад, бензил, фенілетил, (4фторфеніл)етил, фенілпропіл, дифенілметил (тобто Ph 2CH-), дифенілетил (Ph2CHCH2-) і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "циклоалкіл", сам по собі або як частина іншої групи, означає насичені і частково ненасичені (що містять один або два подвійні зв'язки) циклічні вуглеводневі групи, що включають від одного до трьох кілець, що містять від трьох до дванадцяти атомів вуглецю (тобто C3-C12циклоалкіл) або вказану кількість атомів вуглецю. Згідно з одним варіантом здійснення, циклоалкіл містить одне кільце. Згідно з іншим варіантом здійснення, циклоалкіл являє собою С3-С6циклоалкіл. Типові циклоалкільні групи включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, норборніл, декалін, адамантил і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "необов'язково заміщений циклоалкіл", сам по собі або як частина іншої групи, означає, що визначений вище циклоалкіл є або незаміщеним, або заміщеним одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксигрупи, аміногрупи, необов'язково заміщеного алкілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, аміноалкілу, аралкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероциклу, алкоксигрупи, арилоксигрупи, аралкілоксигрупи, алкілтіогрупи, карбоксамідогрупи або сульфонамідогрупи. Термін "необов'язково заміщений циклоалкіл" також означає, що визначений вище циклоалкіл може бути конденсований з необов'язково заміщеним арилом. Типові необов'язково заміщені циклоалкільні групи включають: і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "алкеніл", сам по собі або як частина іншої групи, означає визначену вище алкільну групу, що містить один, два або три подвійні вуглецьвуглецеві зв'язки. Згідно з одним варіантом здійснення, алкеніл містить один подвійний вуглецьвуглецевий зв'язок. Типові алкенільні групи включають -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH2CH2CH=CH2, -CH2CH2CH=CHCH3 і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "необов'язково заміщений алкеніл", сам по собі або як частина іншої групи, означає, що описаний вище алкеніл є або незаміщеним, або заміщеним одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксигрупи, аміногрупи, необов'язково заміщеного алкілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, аралкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеної гетероциклічної групи, алкоксигрупи, арилоксигрупи, аралкілоксигрупи, алкілтіогрупи, карбоксамідогрупи або сульфонамідогрупи. Типові необов'язково заміщені алкенільні групи включають -CH=CHPh, -CH2CH=CHPh і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "циклоалкеніл", сам по собі або як частина іншої групи, означає визначену вище циклоалкільну групу, що містить один, два або три подвійні вуглець-вуглецеві зв'язки. Згідно з одним варіантом здійснення, циклоалкеніл містить один подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок. Типові циклоалкенільні групи включають циклопентен, циклогексен і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "необов'язково заміщений циклоалкеніл", сам по собі або як частина іншої групи, означає, що визначений вище циклоалкеніл є або 14 UA 109464 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 незаміщеним, або заміщеним одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксигрупи, аміногрупи, необов'язково заміщеного алкілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, аралкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеної гетероциклічної групи, алкоксигрупи, арилоксигрупи, аралкілоксигрупи, алкілтіогрупи, карбоксамідогрупи або сульфонамідогрупи. Використовуваний в цьому документі термін "алкініл", сам по собі або як частина іншої групи, означає визначену вище алкільну групу, що містить від одного до трьох потрійних вуглець-вуглецевих зв'язків. Згідно з одним варіантом здійснення, алкініл містить один потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок. Типові алкенільні групи включають -C≡CH, -C≡CCH3, CH2C≡CH, -CH2CH2C≡CH і -CH2CH2C≡CCH3. Використовуваний в цьому документі термін "необов'язково заміщений алкініл", сам по собі або як частина іншої групи, означає, що визначений вище алкініл є або незаміщеним, або заміщеним одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксигрупи, аміногрупи, необов'язково заміщеного алкілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, аралкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеної гетероциклічної групи, алкоксигрупи, арилоксигрупи, аралкілоксигрупи, алкілтіогрупи, карбоксамідогрупи або сульфонамідогрупи. Типові необов'язково заміщені алкенільні групи включають -C≡CPh, -CH2C≡CPh і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "арил", сам по собі або як частина іншої групи, означає моноциклічні і біциклічні ароматичні кільцеві системи, що містять від шести до чотирнадцяти атомів вуглецю (тобто C6-C14арил), такі як феніл (скорочено як Ph), 1-нафтил і 2нафтил і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "необов'язково заміщений арил", сам по собі або як частина іншої групи, означає, що визначений вище арил є або незаміщеним, або заміщеним від одного до п'яти замісниками, незалежно вибраними з галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксигрупи, аміногрупи, необов'язково заміщеного алкілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, аралкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеної гетероциклічної групи, алкоксигрупи, арилоксигрупи, аралкілоксигрупи, алкілтіогрупи, карбоксамідогрупи або сульфонамідогрупи. Згідно з одним варіантом здійснення, необов'язково заміщений арил являє собою необов'язково заміщений феніл. Згідно з одним варіантом здійснення, необов'язково заміщений феніл містить чотири замісники. Згідно з іншим варіантом здійснення, необов'язково заміщений феніл містить три замісники. Згідно з іншим варіантом здійснення, необов'язково заміщений феніл містить два замісники. Згідно з іншим варіантом здійснення, необов'язково заміщений феніл містить один замісник. Типові заміщені арильні групи включають 2-метилфеніл, 2-метоксифеніл, 2фторфеніл, 2-хлорфеніл, 2-бромфеніл, 3-метилфеніл, 3-метоксифеніл, 3-фторфеніл, 3хлорфеніл, 4-метилфеніл, 4-етилфеніл, 4-метоксифеніл, 4-фторфеніл, 4-хлорфеніл, 2,6дифторфеніл, 2,6-дихлорфеніл, 2-метил, 3-метоксифеніл, 2-етил, 3-метоксифеніл, 3,4диметоксифеніл, 3,5-дифторфеніл 3,5-диметилфеніл і 3,5-диметокси, 4-метилфеніл, 2-фтор-3хлорфеніл, 3-хлор-4-фторфеніл і т. п. Термін "необов'язково заміщений арил" означає, що він включає групи, що містять конденсовані необов'язково заміщені циклоалкільні і конденсовані необов'язково заміщені гетероциклічні кільця. Приклади включають: і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "гетероарил", сам по собі або як частина іншої групи, означає моноциклічні і біциклічні ароматичні кільцеві системи, що містять від п'яти до чотирнадцяти атомів вуглецю (тобто C5-C14гетероарил) і один, два, три або чотири гетероатоми, незалежно вибрані з групи, що складається з кисню, азоту і сірки. Згідно з одним варіантом здійснення, гетероарил містить три гетероатоми. Згідно з одним варіантом здійснення, гетероарил містить два гетероатоми. Згідно з одним варіантом здійснення, гетероарил містить один гетероатом. Типові гетероарильні групи включають 1-піроліл, 2-піроліл, 3-піроліл, 2імідазоліл, 4-імідазоліл, піразиніл, 2-оксазоліл, 4-оксазоліл, 5-оксазоліл, 3-ізоксазоліл, 4 15 UA 109464 C2 5 10 15 20 25 30 ізоксазоліл, 5-ізоксазоліл, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл, 5-тіазоліл, 2-фурил, 3-фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 2-піримідил, 4-піримідил, пуриніл, 2-бензімідазоліл, 4бензімідазоліл, 5-бензімідазоліл, 2-бензтіазоліл, 4-бензтіазоліл, 5-бензтіазоліл, 5-індоліл, 3індазоліл, 4-индазоліл, 5-індазоліл, 1-ізохіноліл, 5-ізохіноліл, 2-хіноксалініл, 5-хіноксалініл, 2хіноліл, 3-хіноліл, 6-хіноліл і т. п. Термін гетероарил означає, що він включає можливі N-оксиди. Типові N-оксиди включають піридил-N-оксид і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "необов'язково заміщений гетероарил", сам по собі або як частина іншої групи, означає, що визначений вище гетероарил є або незаміщеним, або заміщеним від одного до чотирьох замісників, звичайно одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксигрупи, аміногрупи, необов'язково заміщеного алкілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, аралкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеної гетероциклічної групи, алкоксигрупи, арилоксигрупи, аралкілоксигрупи, алкілтіогрупи, карбоксамідогрупи або сульфонамідогрупи. Згідно з одним варіантом здійснення, необов'язково заміщений гетероарил містить один замісник. Згідно з іншим варіантом здійснення, замісник являє собою необов'язково заміщений арил, аралкіл або необов'язково заміщений алкіл. Згідно з іншим варіантом здійснення, замісник являє собою необов'язково заміщений феніл. Будь-який доступний атом азоту або вуглецю може бути заміщений. Типові необов'язково заміщені гетероарильні групи включають: і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "гетероциклічна група", сам по собі або як частина іншої групи, означає насичені і частково ненасичені (що містять один або два подвійні зв'язки) циклічні групи, що включають від одного до трьох кілець, що містять від двох до дванадцяти атомів вуглецю (тобто C2-C12гетероциклогрупа) і один або два атоми кисню, сірки або азоту. Гетероциклогрупа може бути необов'язково зв'язана із залишком молекули через атом вуглецю або азоту. Типові гетероциклогрупи включають: 16 UA 109464 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "необов'язково заміщена гетероциклогрупа", сам по собі або як частина іншої групи, означає, що визначена вище гетероциклогрупа є або незаміщеною, або заміщеною замісниками в кількості від одного до чотирьох, незалежно вибраними з галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксигрупи, аміногрупи, необов'язково заміщеного алкілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, аралкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеної гетероциклічної групи, алкоксигрупи, арилоксигрупи, аралкілоксигрупи, алкілтіогрупи, c d e f e g e h карбоксаміду, сульфонаміду, -COR , -SО2R , -N(R )COR , -N(R )SО2R або -N(R )С=N(R )c аміногрупи, де R являє собою водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково d заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; R являє собою необов'язково e заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; R являє собою водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил або f необов'язково заміщений гетероарил; R являє собою водень, необов'язково заміщений алкіл, g необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; R являє собою необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений h гетероарил; і R являє собою водень, -CN, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. Заміщення може проходити по будьякому доступному атому вуглецю або азоту. Типові заміщені гетероциклогрупи включають: і т. п. Заміщена гетероциклічна група може бути необов'язково конденсована з арильною групою з отриманням описаного вище необов'язково заміщеного арилу. Використовуваний в цьому документі термін "алкоксигрупи", сам по собі або як частина іншої групи, означає галогеналкіл, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений алкеніл або необов'язково заміщений алкініл, приєднаний до кінцевого атома кисню. Типові алкоксигрупи включають метокси, трет-бутокси, -OCH2CН=CH2 і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "арилоксигрупа", сам по собі або як частина іншої групи, означає необов'язково заміщений арил, приєднаний до кінцевого атома кисню. Типові арилоксигрупи включають феноксигрупу і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "аралкілоксигрупа", сам по собі або як частина іншої групи, означає аралкіл, приєднаний до кінцевого атома кисню. Типові аралкілоксигрупи включають бензилоксигрупу і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "алкілтіогрупа", сам по собі або як частина іншої групи, означає галогеналкіл, аралкіл, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений алкеніл або необов'язково заміщений алкініл, приєднаний до кінцевого атома сірки. Типові алкінільні групи включають -SCH3 і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "гало" або "галоген", сам по собі або як частина іншої групи, означає фтор, хлор, бром або йод. Згідно з одним варіантом здійснення, галоген являє собою фтор або хлор. Використовуваний в цьому документі термін "аміногрупа", сам по собі або як частина іншої a b a b групи, означає радикал формули -NR R , де R і R необов'язково являють собою водень, галогеналкіл, аралкіл, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщену гетероциклогрупу, необов'язково заміщений арил або необов'язково a b заміщений гетероарил; або R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 47-членну необов'язково заміщену гетероциклічну групу. Типові аміногрупи включають -NH2, N(Н)CH3, -N(CH3)2, N(Н)CH2CH3, N(CH2CH3), -N(Н)CH2Ph і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "карбоксамідогрупа", сам по собі або як частина іншої групи, означає радикал формули -CO-аміно. Типові карбоксамідогрупи включають CONH2, -CON(Н)CH3, -CON(Н)Ph,-CON(Н)CH2CH2Ph, -CON(CH3)2, CON(Н)CHPh2 і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "сульфонамідогрупа", сам по собі або як частина іншої групи, означає радикал формули -SО2-аміно. Типові сульфонамідогрупи включають -SО2NH2, -SО2N(Н)CH3, -SО2N(Н)Ph і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "приблизно" означає наведену кількість ±10%. 17 UA 109464 C2 5 10 15 20 25 30 Таким чином, "приблизно 10" означає від 9 до 11. Деякі із сполук згідно з даним описом можуть існувати у вигляді стереоізомерів, тобто ізомерів, які відрізняються лише просторовим розташуванням атомів, включаючи оптичні ізомери і конформаційні ізомери (або конформери). У опис включені всі стереоізомери, і як препарати чистого окремого стереоізомера, так і збагачені препарати кожного, і як рацемічні суміші таких стереоізомерів, так і окремі діастереомери і енантіомери, які можуть бути розділені способами, добре відомими фахівцям в даній галузі техніки. Використовуваний в цьому документі термін "що по суті не містить" означає сполуку, яка містить приблизно менше ніж 25% інших стереоізомерів, наприклад діастереомерів і/або енантіомерів, що встановлено з використанням традиційних аналітичних способів, звичайно використовуваних фахівцями в даній галузі техніки. Згідно з деякими варіантами здійснення, кількість інших стереоізомерів приблизно менше ніж 24%, приблизно менше ніж 23%, приблизно менше ніж 22%, приблизно менше ніж 21%, приблизно менше ніж 20%, приблизно менше ніж 19%, приблизно менше ніж 18%, приблизно менше ніж 17%, приблизно менше ніж 16%, приблизно менше ніж 15%, приблизно менше ніж 14%, приблизно менше ніж 13%, приблизно менше ніж 12%, приблизно менше ніж 11%, приблизно менше ніж 10%, приблизно менше ніж 9%, приблизно менше ніж 8%, приблизно менше ніж 7%, приблизно менше ніж 6%, приблизно менше ніж 5%, приблизно менше ніж 4%, приблизно менше ніж 3%, приблизно менше ніж 2%, приблизно менше ніж 1% або приблизно менше ніж 0,5%. Стереоізомерно збагачені сполуки, які містять приблизно 95% або більше необхідного стереоізомера, наприклад приблизно 96% або більше, приблизно 97% або більше, приблизно 98% або більше або приблизно 99% або більше, в цьому документі називають "по суті чистими" або "по суті чистими стереоізомерами". Стереоізомерно збагачені сполуки, які містять приблизно 99% або більше необхідного стереоізомера, в цьому документі називають "чистими" або "чистими стереоізомерами". Чистота будь-якої стереоізомерно збагаченої сполуки може бути визначена з використанням традиційних аналітичних способів, таких як, наприклад, нормальнофазова HPLC, 1 13 оберненофазова HPLC, хіральна HPLC і H-ЯМР і C-ЯМР. СПОЛУКИ Згідно з певними варіантами здійснення, представлені сполуки формули I: , 35 40 45 де: 1a 1b 1c 1d R , R , R і R незалежно вибирають з групи, що складається з водню, галогену, гідроксигрупи, аміногрупи, нітрогрупи групи, ціаногрупи, алкоксигрупи, арилоксигрупи, необов'язково заміщеного алкілу, галогеналкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного циклоалкенілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, карбоксамідогрупи і сульфонамідогрупи; 2 R вибирають з групи, що складається з необов'язково заміщеного арилу, аралкілу і необов'язково заміщеного гетероарилу; 3 R вибирають з групи, що складається з необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного (циклоалкіл)алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного циклоалкенілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; 4 R вибирають з групи, що складається з водню і необов'язково заміщеного алкілу; 5 R вибирають з групи, що складається з: 18 UA 109464 C2 і 5 10 15 20 25 30 35 40 45 , де: 6a 6b кожний із R і R незалежно вибирають із групи, що складається з водню і необов'язково заміщеного C1-C6алкілу; 7 R вибирають із групи, що складається з водню, необов'язково заміщеного C 1-C6алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; 8a 8b кожний із R і R незалежно вибирають із групи, що складається з водню, необов'язково заміщеного C1-C6алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; або 8a 8b R і R утворюють разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 3-8-членний необов'язково заміщений циклоалкіл; 1 9a 9b 9c W вибирають із групи, що складається з -OR і -NR R ; 9a R являє собою водень; 9b R вибирають із групи, що складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково 9d 9e 9f заміщеного гетероарилу, -SО2R і -CONR R ; 9c R вибирають із групи, що складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; або 9b 9c R і R утворюють разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-8-членну необов'язково заміщену гетероциклічну групу; 9d R вибирають із групи, що складається з необов'язково заміщеного алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; 9e 9f кожний із R і R незалежно вибирають із групи, що складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; або 9e 9f R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-8-членну необов'язково заміщену гетероциклічну групу; 2 10 11a 11b W вибирають із групи, що складається з-OR і -NR R ; 1 9a 2 10 за умови, що, якщо W являє собою -OR , а W являє собою -OR , то щонайменше один з 7 8a 8b R , R і R відмінний від водню; 10 R являє собою водень; або 9a 10 один із R і R являє собою водень, а інший являє собою метаболічно розщеплювану групу; 11a R вибирають із групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково 11c 11d 11e заміщеного гетероарилу, -SО2R і -CONR R ; 11b R вибирають із групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; або 11a 11b R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-8-членну необов'язково заміщену гетероциклічну групу; 11c R вибирають із групи, яка складається з необов'язково заміщеного алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; 11d 11e кожний з R і R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково 19 UA 109464 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 заміщеного алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; або 11d 11e R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-8-членну необов'язково заміщену гетероциклічну групу; n дорівнює 1, 2, 3, 4 або 5; 12a 12b 12c 12d кожний із R , R , R і R незалежно вибирають із групи, яка складається з водню і необов'язково заміщеного C1-С6алкілу; 13 R вибирають із групи, яка складається з водню і необов'язково заміщеного C 1-С6алкілу; 14 R вибирають із групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного C 1-С6алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; 15 16a 16b Z вибирають із групи, яка складається із-OR і -NR R ; або 14 Z і R взяті разом утворюють карбоніл, тобто С=О-групу. 15 R вибирають із групи, яка складається з водню і метаболічно розщеплюваної групи; 16a 16c 16d 16e R вибирають із групи, яка складається з -SО2R і -CONR R ; 16b R вибирають із групи, яка складається з водню і необов'язково заміщеного алкілу; 16c R вибирають із групи, яка складається з необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; 16d 16e кожний із R і R незалежно вибирають із групи, що складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; або 16d 16e R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-8-членну гетероциклічну групу; о дорівнює 1, 2 або 3; р дорівнює 0, 1, 2 або 3; 17a 17b 17c 17d кожний із R , R , R і R незалежно вибирають із групи, що складається з водню і необов'язково заміщеного C1-C6алкілу; 18 R вибирають із групи, що складається з водню і необов'язково заміщеного C 1-C6алкілу; 19 R вибирають із групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного C 1-C6алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; 20 R вибирають із групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного C1-C6алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; 21a 21b кожний із R і R являє собою водень; або 21a 21b один із R і R являє собою водень, а інший являє собою метаболічно розщеплювану групу; q дорівнює 0, 1, 2 або 3; r дорівнює 1, 2 або 3; 22a 22b 22c 22d кожний із R , R , R і R незалежно вибирають із групи, яка складається з водню і необов'язково заміщеного C1-С6алкілу; 23 R вибирають із групи, яка складається з водню і необов'язково заміщеного C 1-С6алкілу; 24 24a 24b 24c R вибирають із групи, яка складається з -SО2R і -CONR R ; 24a R вибирають із групи, яка складається з необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; 24b 24c кожний із R і R незалежно вибирають із групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; або 24b 24c R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-8-членну гетероциклічну групу; кожне з s і t незалежно дорівнює 1, 2 або 3; X вибирають із групи, яка складається з О, S і NR'; Y вибирають із групи, яка складається з О, S і NR''; R' вибирають із групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, аралкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; R'' вибирають із групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, аралкілу, 31 необов'язково заміщеного циклоалкілу і -COR ; 31 R вибирають із групи, яка складається з водню і необов'язково заміщеного алкілу; і являє собою простий або подвійний зв'язок, або їх фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки. 60 Згідно з певними варіантами здійснення, для сполук формули I зв'язок. 20 являє собою простий UA 109464 C2 5 Згідно з певними варіантами здійснення, сполука формули I являє собою суміш стереоізомерів, наприклад суміш діастереомерів і/або енантіомерів, наприклад рацемічну суміш. Згідно з іншим таким варіантом здійснення, сполука являє собою суміш діастереомерів. Згідно з іншим таким варіантом здійснення, сполука являє собою суміш енантіомерів. Згідно з конкретними варіантами здійснення, сполука являє собою простий енантіомер. 5 Згідно з певними варіантами здійснення, R вибирають із групи, що складається з R5-1 і R55 2. Згідно з конкретними варіантами здійснення, R являє собою R5-2, і Z являє собою -OH. 5 Згідно з конкретними варіантами здійснення, R являє собою R5-2A і Z являє собою -OH. Згідно з певними варіантами здійснення, представлені сполуки формули Ia: 10 , 1a 15 1b 1c 1d 2 3 4 5 де R , R , R , R , R , R , R , R , X і Y характеризуються значеннями, описаними вище для формули I, або їх фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки. Згідно з певними варіантами здійснення, представлені сполуки формули Ib: , 1a 20 1b 1c 1d 2 3 4 5 де R , R , R , R , R , R , R , R , X і Y характеризуються значеннями, описаними вище для формули I, або їх таутомер, або їх фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки. Згідно з певними варіантами здійснення, представлені сполуки формули II-XVII: 21 UA 109464 C2 1a 5 10 15 1b 1c 1d 2 3 4 5 де R , R , R , R , R , R , R , R , X і Y характеризуються значеннями, описаними вище для формули I, або їх фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки. 1a 1b 1c Згідно з деякими варіантами здійснення, представлені сполуки формули II, де R , R , R , 1d 2 3 4 5 R , R , R , R , R , X і Y характеризуються значеннями, описаними вище для формули I, або їх фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки. Згідно з деякими варіантами здійснення, сполуки формули II по суті не містять один або декілька інших стереоізомерів, тобто сполуки формул III-XVII. Згідно з деякими варіантами здійснення, сполуки формули II являють собою по суті чисті стереоізомери. Згідно з деякими варіантами здійснення, сполуки формули II являють собою чисті стереоізомери. Згідно з деякими варіантами здійснення, сполуки формули XIII по суті не містять один або декілька інших стереоізомерів. Згідно з деякими варіантами здійснення, сполуки формули XIII являють собою по суті чисті стереоізомери. Згідно з деякими варіантами здійснення, сполуки формули XIII являють собою чисті стереоізомери. Згідно з деякими варіантами здійснення, сполуки формули XIV по суті не містять один або декілька інших стереоізомерів. Згідно з деякими варіантами здійснення, сполуки формули XIV являють собою по суті чисті стереоізомери. Згідно з деякими варіантами здійснення, сполуки 22 UA 109464 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 формули XIV являють собою чисті стереоізомери. 1a 1b 1c Згідно з деякими варіантами здійснення, представлені сполуки формули VI, де R , R , R , 1d 2 3 4 5 R , R , R , R , R , X і Y характеризуються значеннями, описаними вище для формули I, або їх фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки. Згідно з деякими варіантами здійснення, сполуки формули VI по суті не містять один або декілька інших стереоізомерів, тобто сполуки формул II-V і VII-XVII. Згідно з деякими варіантами здійснення, сполуки формули VI являють собою по суті чисті стереоізомери. Згідно з деякими варіантами здійснення, сполуки формул VI являють собою чисті стереоізомери. 1a 1b 1c Згідно з деякими варіантами здійснення, представлені сполуки формули X, де R , R , R , 1d 2 3 4 5 R , R , R , R , R , X і Y характеризуються значеннями, описаними вище для формули I, або їх фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки. Згідно з деякими варіантами здійснення, сполуки формули X по суті не містять один або декілька інших стереоізомерів, тобто сполуки формул II-IX і XI-XVII. Згідно з деякими варіантами здійснення, сполуки формули X являють собою по суті чисті стереоізомери. Згідно з деякими варіантами здійснення, сполуки формули X являють собою чисті стереоізомери. 1a 1b 1c Згідно з деякими варіантами здійснення, представлені сполуки формули XII, де R , R , R , 1d 2 3 4 5 R , R , R , R , R , X і Y характеризуються значеннями, описаними вище для формули I, або їх фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки. Згідно з деякими варіантами здійснення, сполуки формули XII по суті не містять один або декілька інших стереоізомерів, тобто сполуки формул II-XI і XIII-XVII. Згідно з деякими варіантами здійснення, сполуки формули XII являють собою по суті чисті стереоізомери. Згідно з деякими варіантами здійснення, сполуки формули XII являють собою чисті стереоізомери. Згідно з деякими варіантами здійснення, сполуки формули XII є несподівано більш потужними, ніж сполуки формул II-XI і XIII-XVII. Наприклад, як представлено в цьому документі, сполуки формули XII мають більш низькі значеннями IC50 по відношенню MDM2, ніж сполуки формул II-XI і XIII-XVII. Згідно з деякими варіантами здійснення, при аналізі зв’язування MDM2 на основі поляризації флуоресценції сполуки формули XII є приблизно в 2 рази або більше разів, наприклад приблизно в 3 рази, приблизно в 4 рази, приблизно в 5 раз, приблизно в 6 раз, приблизно в 7 раз, приблизно в 8 раз, приблизно в 9 раз, приблизно в 10 раз, приблизно в 15 раз, приблизно в 20 раз, приблизно в 25 раз, приблизно в 30 раз, приблизно в 35 раз, приблизно в 40 раз, приблизно в 45 раз, приблизно в 50 раз або більше, більш потужними, ніж сполуки формули II. Згідно з деякими варіантами здійснення, сполуки формули XII є несподівано більш потужними, ніж сполуки формул II-XI і XIII-XVII в мишачих моделях ксенотрансплантантної пухлини і/або в інших моделях ефективності in vivo. Згідно з певними варіантами здійснення, представлені сполуки формул I-XVII або їх фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки. Згідно з деякими варіантами здійснення, представлені сполуки формул II, VI, X і XII, або їх фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, де: 1a 1b 1c 1d a) R , R , R і R незалежно вибирають із групи, яка складається з водню, фтору і хлору; 1a 1d 1b b) R і R являють собою водень; R вибирають із групи, яка складається з водню і фтору; і 1c R вибирають із групи, яка складається з фтору і хлору; 2 c) R являє собою необов'язково заміщений феніл; 3 d) R вибирають із групи, яка складається з необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного (циклоалкіл)алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; 4 e) R являє собою водень; f) X являє собою NH; g) X являє собою О; h) X являє собою S; i) Y являє собою О; j) Y являє собою S; k) Y являє собою NH; або l) X і Y являють собою NH; або будь-яка їх комбінація. Згідно з певними варіантами здійснення, представлені сполуки формул II, VI, X і XII або їх 5 6a 6b фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, де R являє собою R5-1; R і R являють 7 8a 8b собою водень; R являє собою C1-C4алкіл; R і R являють собою водень; W являє собою 10 9 10 OR , R і R являють собою водень; і n дорівнює 2. Згідно з певними варіантами здійснення, представлені сполуки формул II, VI, X і XII або їх 5 6a 6b фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, де R являє собою R5-1; R і R являють 7 8a 8b собою водень; R являє собою C1-C4алкіл; R і R являють собою водень; W являє собою 23 UA 109464 C2 5 10 15 20 25 30 11a 11b 9 R , R являє собою водень; і n дорівнює 2. Згідно з певними варіантами здійснення, представлені сполуки формул II, VI, X і XII або їх 5 6a 6b фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, де R являє собою R5-1; R і R являють 7 8a 8b собою водень; R являє собою C1-C4алкіл; R і R являють собою водень; W являє собою 10 9 10 OR , один із R і R являє собою водень, а інший являє собою метаболічно розщеплювану групу; і n дорівнює 2. Згідно з певними варіантами здійснення, представлені сполуки формул II, VI, X і XII або їх 5 12a фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, де R являє собою R5-2; кожний із R , 12b 12c 12d 13 15 15 R , R і R являє собою водень; R являє собою водень; Z являє собою -OR і R являє собою водень; о дорівнює 1 або 2; і р дорівнює 1 або 2. Згідно з певними варіантами здійснення, представлені сполуки формул II, VI, X і XII або їх 5 12a фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, де R являє собою R5-2; кожний із R , 12b 12c 12d 13 16a 16b R , R і R являє собою водень; R являє собою водень; Z являє собою -NR R ; о дорівнює 1 або 2; і р дорівнює 1 або 2. Згідно з певними варіантами здійснення, представлені сполуки формул II, VI, X і XII або їх 5 12a фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, де R являє собою R5-2; кожний із R , 12b 12c 12d 13 15 15 R , R і R являє собою водень; R являє собою водень; Z являє собою -OR , і R являє собою метаболічно розщеплювану групу; о дорівнює 1 або 2; і р дорівнює 1 або 2. Згідно з певними варіантами здійснення, представлені сполуки формул II, VI, X і XII або їх 5 17a фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, де R являє собою R5-3; кожний із R , 17b 17c 17d 18 19 20 21a 21b R , R і R являє собою водень; R , R і R являють собою водень; R і R являють собою водень; і q і r дорівнює 1. Згідно з певними варіантами здійснення, представлені сполуки формул II, VI, X і XII або їх 5 17a фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, де R являє собою R5-3; кожний із R , 17b 17c 17d 18 19 20 21a 21b R , R і R являє собою водень; R , R і R являють собою водень; один із R і R являє собою водень, а інший являє собою метаболічно розщеплювану групу; і q, і r дорівнює 1. Згідно з певними варіантами здійснення, представлені сполуки формул II, VI, X і XII або їх 5 фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, де R являє собою R5-2A. Згідно з певними варіантами здійснення, представлені сполуки формул II, VI, X і XII або їх 2 фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, де R вибирають із групи, що складається з аралкілу і необов'язково заміщеного арилу, що характеризується формулою R2-1: NR , 35 40 25a 25b 25c 25d 25e і кожний із R , R , R , R і R незалежно вибирають із групи, що складається з водню, галогену, гідроксигрупи, нітрогрупи, аміногрупи, ціаногрупи, алкоксигрупи, необов'язково заміщеного алкілу, галогеналкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного 25a гетероарилу. Згідно з конкретними варіантами здійснення, R вибирають із групи, що 25b 25c складається з водню і фтору; R являє собою хлор; R вибирають із групи, що складається з 25d 25e водню і фтору; і R і R являють собою водень. Згідно з певними варіантами здійснення, представлені сполуки формул II, VI, X і XII або їх 5 фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, де R вибирають із групи, що складається з: 45 24 UA 109464 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 включаючи їх стереоізомери, наприклад енантіомери, де: 7 R являє собою необов'язково заміщений C1-C4алкіл; 9a 10 кожний із R і R являє собою водень; або 9a 10 один із R і R являє собою водень, а інший являє собою метаболічно розщеплювану групу; 9b R вибирають із групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково 9d 9e 9f заміщеного гетероарилу, -SО2R і -CONR R ; 9c R вибирають із групи, що складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; або 9b 9c R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-8-членну необов'язково заміщену гетероциклічну групу; 9d R вибирають із групи, яка складається з необов'язково заміщеного алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; 9e 9f кожний із R і R незалежно вибирають із групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; або 9e 9f R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-8-членну необов'язково заміщену гетероциклічну групу; 11a R вибирають із групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково 11c 11d 11e заміщеного гетероарилу, -SО2R і -CONR R ; 11b R вибирають із групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; або 11a 11b R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-8-членну необов'язково заміщену гетероциклічну групу; 11c R вибирають із групи, яка складається з необов'язково заміщеного алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; 11d 11e кожний із R і R незалежно вибирають із групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; або 11d 11e R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-8-членну необов'язково заміщену гетероциклічну групу; 14 R вибирають із групи, яка складається з водню, C1-C4алкілу або С3-С6циклоалкілу; 15 R являє собою водень або метаболічно розщеплювану групу; 16a 16c 16d 16e R вибирають із групи, яка складається з -SО2R і -CONR R ; 16b R вибирають із групи, яка складається з водню і необов'язково заміщеного алкілу; 16c R вибирають із групи, яка складається з необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного 25 UA 109464 C2 5 10 15 20 25 гетероарилу; 16d 16e кожний із R і R незалежно вибирають із групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; або 16d 16e R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-8-членну гетероциклічну групу; 19 R вибирають із групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного C 1-C6алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; 20 R вибирають із групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного C1-C6алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; 21a 21b кожний із R і R являє собою водень; або 21a 21b один із R і R являє собою водень, а інший являє собою метаболічно розщеплювану групу; 24 24a 24b 24c R вибирають із групи, яка складається з -SО2R і -CONR R ; 24a R вибирають із групи, яка складається з необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; і 24b 24c кожний із R і R незалежно вибирають із групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу, або 24b 24c R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-8-членну гетероциклічну групу. 5 Згідно з певними варіантами здійснення, R вибирають із групи, яка складається з R5-5, R56, R5-10, R5-11, R5-12, R5-13 і R5-14. 5 Згідно з певними варіантами здійснення, R вибирають із групи, яка складається з R5-10 і 14 15 R5-12, і R являє собою водень або метил, і R являє собою водень. Згідно з певними варіантами здійснення, представлені сполуки формул II, VI, X і XII або їх 5 фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, де R вибирають із групи, що складається з: 30 35 де: 7 R вибирають із групи, яка складається з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу і циклопропілу; і 8a 8b кожний із R і R незалежно вибирають із групи, яка складається з водню, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу і циклопропілу. Згідно з певними варіантами здійснення, представлені сполуки формул II, VI, X і XII або їх 5 фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, де R вибирають із групи, що складається з: 26 UA 109464 C2 5 10 де: 7 R вибирають із групи, яка складається з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу і циклопропілу; 8a 8b кожний із R і R незалежно вибирають із групи, яка складається з водню, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу і циклопропілу; 9d R вибирають із групи, яка складається з метилу, трифторметилу, етилу, пропілу, ізопропілу і циклопропілу; і 11c R вибирають із групи, яка складається з метилу, трифторметилу, етилу, пропілу, ізопропілу і циклопропілу. Згідно з певними варіантами здійснення, представлені сполуки формул II, VI, X і XII або їх 5 фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, де R вибирають із групи, яка складається з: 15 27 UA 109464 C2 5 10 де: 7 R вибирають із групи, яка складається з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу і циклопропілу; 8a 8b кожний із R і R незалежно вибирають із групи, яка складається з водню, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу і циклопропілу; 9e R вибирають із групи, яка складається з метилу, трифторметилу, етилу, пропілу, ізопропілу і циклопропілу; і 11d R вибирають із групи, яка складається з метилу, трифторметилу, етилу, пропілу, ізопропілу і циклопропілу. Згідно з певними варіантами здійснення, представлені сполуки формул II, VI, X і XII або їх 5 фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, де R вибирають із групи, яка складається з: , 15 20 де: 14 R вибирають із групи, яка складається з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу і циклопропілу; і 19 20 кожний із R і R незалежно вибирають із групи, яка складається з водню, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу і циклопропілу. Згідно з певними варіантами здійснення, представлені сполуки формул II, VI, X і XII або їх 5 фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, де R вибирають із групи, яка складається з: 28