Індазольні сполуки, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб модулювання активності рецептора протеїнкіназ, спосіб лікування захворювань, опосередкованих активністю протеїнкінази

1. Сполука формули І:

, І

де

R1 є заміщеним або незаміщеним арилом або гетероарилом, або групою формули СН=СН-R3 або СН=N-R3, де R3 є заміщеним або незаміщеним алкілом, алкенілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом, та

R2 є заміщеним або незаміщеним арилом , гетероарилом або Υ-X, де Υ є О, S, С=СН2, С=О, S=О, SО2, алкіліден, NH або N-(С1-C8алкіл), та Χ є заміщений або незаміщений Аr, гетероарил, NH-(алкіл), NH-(циклоалкіл), NH-(гетероциклоалкіл), NH-(арил), NH-(гетероарил), ΝH-(алкоксил) або NH-(діалкіламід), де Аr є арилом;

або фармацевтично прийнятні проліки, фармацевтично активний метаболіт або її фармацевтично прийнятна сіль.

2. Сполука формули І(а):

, I(a)

де

R1 є заміщеним або незаміщеним арилом або гетероарилом, або групою формули СН=СН-R3 або СН=Ν-R3, де R3 є заміщеним або незаміщеним алкілом, алкенілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом, та

R2 є заміщеним або незаміщеним арилом, гетероарилом або Υ-Аr, де Υ є О, S, С=СН2, С=О, S=О, SO2, CH2, СНСН3, NH або N-(С1-C8алкілом) та Аr є заміщеним або незаміщеним арилом;

або фармацевтично прийнятні проліки, фармацевтично активний метаболіт або її фармацевтично прийнятна сіль.

3. Сполука формули II:

, II

де

R1 є заміщеним або незаміщеним арилом або гетероарилом, або групою формули СН=СН-R3 або СН=N-R3, де R3 є заміщеним або незаміщеним алкілом, алкенілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом;

R4 та R7 кожний незалежно є воднем, галогрупою, С1-C8алкілом, С1-С8алкокси, С1-С8алкенілом, арилокси, тіоарилом, СН2-ОН, СН2-О-(С1-C8алкілом), СН2-О-арилом, СН2-S-(С1-C8алкілом) або СН2-S-арилом;

R5 та R6 кожний незалежно є воднем, ОН, галогрупою, Ζ-алкілом, Ζ-арилом або Ζ-СН2СН=СН2, де Ζ є О, S, NH або СН2 та алкільні і арильні частки Ζ-алкілу та Z-арилу заміщуються при необхідності;

або фармацевтично прийнятні проліки, фармацевтично активний метаболіт та фармацевтично прийнятна сіль.

4. Сполука, фармацевтично прийнятні проліки, фармацевтично активний метаболіт або фармацевтично прийнятна сіль за п. 3, де

R1 є заміщеним або незаміщеним біциклічним гетероарилом або групою формули СН=СН-R3, де R3 є заміщеним або незаміщеним арилом або гетероарилом, та

R4 та R7 кожний незалежно є воднем або С1-C8алкілом; та

R5 та R6 кожний незалежно є галогрупою, Ζ-алкілом або Ζ-СН2СН=СН2,

де Ζ є О або S та алкіл заміщуються при необхідності.

5. Сполука формули III:

, III

де

R1 є заміщеним або незаміщеним арилом або гетероарилом, або групою формули СН=СН-R3 або СН=N-R3, де R3 є заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом, Υ є О, S, С=СН2, С=О, S=О, SO2, СН2, СНСН3, NH або N-(С1-C8алкілом);

R8 є заміщеним або незаміщеним алкілом, алкенілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом, алкоксилом або арилоксилом;

R10 незалежно вибирають із водню, галогену та нижчого алкілу; або фармацевтично прийнятні проліки, фармацевтично активний метаболіт або її фармацевтично прийнятна сіль.

6. Сполука формули, фармацевтично прийнятні проліки, фармацевтично активні метаболіти або їх фармацевтично прийнятні солі за п. 5, де R1 є заміщеним або незаміщеним біциклічним гетероарилом або групою формули СН=СН-R3, де R3 є заміщеним або незаміщеним арилом або гетероарилом,

Υ є О, S, С=СН2, С=O, NН або N-(С1-С8алкілом);

R8 є заміщеним або незаміщеним алкілом, алкенілом, арилом або гетероарилом; та

R10 є воднем та галогеном.

7. Сполука формули III(а):

, III(a)

де

R1 є заміщеним або незаміщеним арилом або гетероарилом, або групою формули СН=СН-R3 або СН=N-R3, де R3 є заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом, Υ є О, S, С=СН2, С=О, S=О, SO2, СН2, СНСН3, NH або N-(С1-C8алкілом);

R8 є заміщеним або незаміщеним алкілом, алкенілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом, алкоксилом або арилоксилом;

або фармацевтично прийнятні проліки, фармацевтично активний метаболіт та її фармацевтично прийнятна сіль.

8. Сполука, фармацевтично прийнятні проліки, фармацевтично активний метаболіт та фармацевтично прийнятна сіль за п. 7, R1 є заміщеним або незаміщеним біциклічним гетероарилом або групою формули СН=СН-R3, де R3 є заміщеним або незаміщеним арилом або гетероарилом, Υ є О, S, С=СН2, С=О, NH або N-(С1-C8алкілом);

R8 є заміщеним або незаміщеним арилом, гетероарилом, алкілом або алкенілом;

9. Сполука, фармацевтично прийнятні проліки, фармацевтично активний метаболіт та фармацевтично прийнятна сіль за п. 7, R1 є СН=СН-R3, де R3 є заміщеною або незаміщеною арильною групою;

Υ є О або S, та

R8 є заміщеним або незаміщеним арилом або гетероарилом.

10. Сполука формули IV:

, IV

де

R1 є заміщеним або незаміщеним арилом або гетероарилом, або групою формули СН=СН-R3 або СН=N-R3, де R3 є заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом, Υ є О, S, С=CH2, С=О, S=О, SO2, СН2, СНСН3, NH або N-(С1-C8алкілом);

R9 є заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, алкоксилом або арилоксилом, циклоалкоксилом, NH-(С1-C8алкілом), NH-(арилом), NH-(гетероарилом), N=СН-(алкілом), NH(C=О)R11 або NH2, де R11 незалежно вибрано із водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу та гетероарилу, та R1 незалежно вибирають із водню, галогену та нижчого алкілу;

або фармацевтично прийнятні проліки, фармацевтично активний метаболіт та її фармацевтично прийнятна сіль.

11. Сполука, фармацевтично прийнятні проліки, фармацевтично активний метаболіт та фармацевтично прийнятна сіль за п. 10, де R1 є групою формули СН=СН-R3, де R3 є заміщеним або незаміщеним арилом або гетероарилом;

Υ є S або NH та

R9 є заміщеним або незаміщеним алкілом, алкоксилом або NH-(гетероарилом).

12. Сполука, фармацевтично прийнятні проліки, фармацевтично активний метаболіт та фармацевтично прийнятна сіль, вибрана із:

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

 та

.

13. Фармацевтична композиція, яка містить:

(а) терапевтично ефективну кількість сполуки, фармацевтично прийнятні проліки, фармацевтично активний метаболіт або фармацевтично прийнятну сіль формули І; та

(б) фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або переносний засіб для цього.

14. Спосіб лікування ссавців від хворобливих станів, опосередкованих активністю протеїнкінази, який включає введення ссавцям у разі необхідності терапевтично ефективної кількості сполуки, фармацевтично прийнятних проліків, фармацевтично активного метаболіту або фармацевтично прийнятної солі за п. 1.

15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що проводять лікування ссавців від хворобливих станів, опосередкованих розвитком пухлин, клітинною проліферацією або ангіогенезом.

16. Спосіб модулювання активності рецептора протеїнкіназ, який включає з'єднання рецептора кіназ із ефективною кількістю сполуки, фармацевтично прийнятних проліків, фармацевтично активного метаболіту або її фармацевтично прийнятної солі за п. 1.

17. Спосіб за п. 16, в якому як рецептор протеїнкінази використовують VEGF рецептор.