N-(2-бромфеніл)-n’-[((r)-1-(5-трифторметил-2-піридил)піролідин-3-іл)] сечовина, спосіб її одержання, фармацевтична композиція, спосіб лікування і/або профілактики порушень, пов’язаних з активністю ванілоїдного

1. Сполука N-(2-бромфеніл)-N'-[((R)-1-(5трифторметил-2-піридил)піролідин-3-іл)]сечовина або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 2. Спосіб одержання сполуки N-(2-бромфеніл)-N'[((R)-1-(5-трифторметил-2-піридил)піролідин-3іл)]сечовини або її фармацевтично прийнятної солі 2 3 76490 4 трофія, інсульт, постінсультний біль, розсіяний на диспепсія, синдром подразненої товстої кисклероз, захворювання органів дихання, астшки, запальна хвороба кишечнику, коліт, гранулома, кашель, хронічне обструктивне захворюматозна хвороба, гіперчутливість у тазовій обласвання легенів, бронхостеноз, запальні поруті, біль у тазовій області, менструальний біль, шення, запалення стравоходу, печія, метаплазія ниркова коліка, нетримання сечі, цистит, опіки, Барретта, утруднене ковтання, гастроезофагеасверблячка, псоріаз, шкірна сверблячка, блюванльна рефлюксна хвороба (ГЕРХ), виразки шлунка і ня. дванадцятипалої кишки, функціональна диспе8. Застосування сполуки N-(2-бромфеніл)-N'-[((R)псія, синдром подразненої товстої кишки, запа1-(5-трифторметил-2-піридил)піролідин-3льна хвороба кишечнику, коліт, грануломатозна іл)]сечовини або її фармацевтично прийнятної солі хвороба, гіперчутливість у тазовій області, біль у або сольвату для одержання лікарського препаратазовій області, менструальний біль, ниркова коліту для лікування або профілактики порушень, у ка, нетримання сечі, цистит, опіки, сверблячка, яких сприятливу дію викликатиме антагонізм до псоріаз, шкірна сверблячка, блювання. ванілоїдного рецептора (VR1). 9. Застосування за п. 8, яке відрізняється тим, що 5. Сполука N-(2-бромфеніл)-N'-[((R)-1-(5трифторметил-2-піридил)піролідин-3-іл)]сечовина згаданими порушеннями є порушення або біль, що або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват супроводжує їх, такі, як: біль, хронічний біль, невза п. 1 для використання при лікуванні та/або ропатичний біль, післяопераційний біль, біль профілактиці болю. при постревматоїдному артриті, біль при остео6. Спосіб лікування і/або профілактики порушень, у артриті, біль у попереку, вісцеральний біль, біль яких сприятливу дію викликатиме антагонізм до при раку, підвищена чутливість до болю, невралванілоїдного рецептора (VR1), у ссавців, включаюгія, зубний біль, головний біль, мігрень, неврочи людину, при яких здійснюють введення ссавцепатії, синдром каналу зап'ястя, діабетична ві, який цього потребує, терапевтично ефективної невропатія, невропатія, пов'язана з ВІЛ, постгеркількості сполуки за п. 1 або її фармацевтично петична невралгія, фіброміалгія, неврит, ішіас, прийнятної солі або сольвату. ушкодження нерва, ішемія, нервова дистрофія, 7. Спосіб за п. 6, де згаданими порушеннями є інсульт, постінсультний біль, розсіяний склероз, порушення або біль, що супроводжує їх, такі, як: захворювання органів дихання, астма, кабіль, хронічний біль, невропатичний біль, післяшель, хронічне обструктивне захворювання операційний біль, біль при постревматоїдному легенів, бронхостеноз, запальні порушення, артриті, біль при остеоартриті, біль у попереку, запалення стравоходу, печія, метаплазія Барвісцеральний біль, біль при раку, підвищена чутретта, утруднене ковтання, гастроезофагеальна ливість до болю, невралгія, зубний біль, головний рефлюксна хвороба (ГЕРХ), виразки шлунка і біль, мігрень, невропатії, синдром каналу з адванадцятипалої кишки, функціональна диспеп'ястя, діабетична невропатія, невропатія, псія, синдром подразненої товстої кишки, запапов'язана з ВІЛ, постгерпетична невралгія, фіброльна хвороба кишечнику, коліт, грануломатозна міалгія, неврит, ішіас, ушкодження нерва, ішемія, хвороба, гіперчутливість у тазовій області, біль у нервова дистрофія, інсульт, постінсультний біль, тазовій області, менструальний біль, ниркова колірозсіяний склероз, захворювання органів дика, нетримання сечі, цистит, опіки, сверблячка, хання, астма, кашель, хронічне обструктивне псоріаз, шкірна сверблячка, блювання. захворювання легенів, бронхостеноз, запаль10. Фармацевтична композиція, що містить сполуні порушення, запалення стравоходу, печія, меку за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль або таплазія Барретта, утруднене ковтання, гастроесольват і фармацевтично прийнятний носій або зофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ), виразки наповнювач для неї. шлунка і дванадцятипалої кишки, функціональ Даний винахід стосується нових сполук, особливо похідних сечовини, що мають фармакологічну активність, способів їхнього одержання, композицій, що їх містять, і їхнього використання в медицині, особливо при лікуванні різноманітних порушень. Ванілоїди являють собою клас природних і синтетичних сполук, що відрізняються наявністю ваніліл(4-гідрокси-3-метоксибензильної) групи або групи, функціонально еквівалентної. Різноманітні дослідження здійснювалися у відношенні ванілоїдного рецептора (VR-1), функцію якого модулюють такі сполуки, про що підготовлений змістовний огляд авторів Szallasi і Blumberg [The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1999, Vol. 51, No. 2]. На сучасному рівні техніки відомий різноманітний асортимент ванілоідних сполук із різноманітними структурами, як, наприклад, ті, що описуються в Європейських патентних заявках ЕР 347000 і ЕР 0401903, патентній заявці Сполученого королівства GB 2226313 і Міжнародній патентній заявці, публікації під номером WO 92/09285. Особливо вартими уваги прикладами ванілоїдних сполук або модуляторів ванілоїдного рецептора є капсаїцин або транс-8-метил-N-ваніліл-6-ноненамід, що виділяють із водного перцю, капсазепін [Tetrahedron, 53, 1997, 4791] і ольваніл або -N-(4-гідрокси-3метоксибензил)олеамід [J. Med. Chem., 36,1993, 2595]. Патенти US 3,424,760 і US 3,424,761, обидва, описують серію 3-уреїдопіролідинів, що, як вважа 5 76490 6 ється, виявляють анальгетичну активність, активне є сполукою, що вибирається з: ність у відношенні центральної нервової системи і 1-(1-феніл-3-піролідиніл)-3-фенілсечовини; психофармакологічну активність. Дані патенти 1-(1-феніл-3-піролідиніл)-3-(4конкретно описують сполуки 1-(1-феніл-3метоксифеніл)сечовини; піролідиніл)-3-фенілсечовину і 1-(1-феніл-3N-(4-фторфеніл)-N'-[(R)-1-((3піролідиніл)-3-(4-метоксифеніл) сечовину, відповіметилфеніл)піролідин-2-ілметил)]сечовини; дно. N-(2-бромфеніл)-N'-[((R)-1-(3Кожна з Міжнародних патентних заявок, WO метилфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; 02/08221, WO 02/16317, WO 02/16318 і WO N-(2-бромфеніл)-N'-[((R)-1-(302/16319 описує конкретні антагоністи ванілоїднометилфеніл)піролідин-2-ілметил)]сечовини; го рецептора і їхнє використання при лікуванні N-(4-фторфеніл)-N'-[((S)-1-(3захворювань, пов'язаних з активністю ванілоїдного метилфеніл)піролідин-2-ілметил)]сечовини; рецептора. N-(2-бромфеніл)-N'-[((S)-1-(3Одночасно розглядувана міжнародна патентметилфеніл)піролідин-2-ілметил)]сечовини; на заявка РСТ/ЕР02/04802 описує серію похідних N-(4-фторфеніл)-N'-[((S)-1-(3сечовини і їхнє використання при лікуванні захвометилфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; рювань, пов'язаних з активністю ванілоїдного реN-(2-бромфеніл)-N'-[((S)-1-(3цептора. метилфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; Відповідно до першого аспекту даного винахоN-(4-фторфеніл)-N'-[((R)-1-(3ду пропонується сполука формули (І), метилфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; N-(4-фторфеніл)-N'-[((R)-1-(3фторфеніл)]піролідин-3-іл)]сечовини; N-(2-бромфеніл)-N'-[((R)-1-(3фторфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; N-(1-нафтил)-N'-[((R)-1-(3метилфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; N-(2,3-дихлорфеніл)-N'-[((R)-1-(3метилфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; N-(2-бромфеніл)-N'-[((S)-1-(3фторфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; N-(2-бромфеніл)-N'-[((R)-1-(4-фтор-3метилфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; або її фармацевтично прийнятна сіль або соN-(2-бромфеніл)-N'-[((R)-1-(3,4льват, де: дифторфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; Ρ і Р' незалежно вибирають з арилу і гетероаN-(2-бромфеніл)-N'-[((R)-1-(3-фтор-4рилу; 1 2 метилфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; R і R незалежно вибирають з -Н, галогену, N-(3-хлор-2-метилфеніл)-N'-[((R)-1-(3алкілу, алкокси, циклоалкілу, аралкілу, аралкокси, метилфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; циклоалкілалкілу, циклоалкілалкокси, -CN, -ΝΟ2, N-(2,3-дихлорфеніл)-N'-[((R)-1-(3ОН, -OCF3, -CF3, -NR4R5, -S(O)mR6, -S(O)2NR4R5, метилфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; OS(O)2R6, -OS(O)2CF3, -O(CH2)xNR4R5, -C(O)CF3, N-(2,5-дихлорфеніл)-N'-[((R)-1-(3С(О)алкілу, -С(О)циклоалкілу, -С(О)аралкілу, метилфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; C(O)Ar, -C(O)(CH2)XOR6, -C(O)(CH2)XNR4R5, N-(2,3-дихлорфеніл)-N'-[((R)-1-(3С(О)алкокси, -C(O)NR4R5, -(СН2)хС(О)алкокси, 6 6 4 5 фторфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; (CH2)XOC(O)R , -(CH2)xOR , -(CH2)xR R , N-(2,5-дихлорфеніл)-N'-[((R)-1-(3(CH2)xC(O)NR4R5, -(CH2)xN(R4)C(O)R6, 4 5 4 6 фторфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; (CH2)xS(O)2NR R , -(CH2)xN(R )S(O)2R , -ZAr, N-(3-хлор-2-метилфеніл)-N'-[((R)-1-(3(CH2)xS(O)2R6, -(OCH2)xS(O)2R6, -N(R4)S(O)2R6, 4 6 4 6 фторфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; N(R )C(O)R , -(CH2)xN(R )S(O)2R , N-(3-хлор-2-метилфеніл)-N'-[((R)-1-(3,4(CH2)xN(R4)C(O)R6 або -(СН2)хС(О)алкілу; дифторфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; R4 і R5 можуть бути однаковими або різними, і N-(2,3-дихлорфеніл)-N'-[((R)-1-(3,4вони являють собою Η або алкіл, або R4 і R5 разом дифторфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; з атомами, до яких вони приєднані, утворюють N-(2,5-дихлорфеніл)-N'-[((R)-1-(3,4кільце С3-6азациклоалкану, С3-6(2дифторфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; оксо)азациклоалкану або С5-8поліметиленовий N-(3-хлор-2-метилфеніл)-N'-[((R)-1-(3-фтор-4ланцюг, що необов'язково переривається гетероа7 метилфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; і томами, такими, як О або -NR . N-(2,3-дихлорфеніл)-N'-[((R)-1-(3-фтор-4Ζ являє собою О, S або NR7; 6 метилфеніл)піролідин-3-іл)сечовини. R являє собою алкіл або арил; У придатному випадку Ρ і Р' незалежно вибиR7 являє собою водень, алкіл або арил; рають з фенілу і гетероарилу. m дорівнює 1 або 2; У переважному аспекті даного винаходу проn дорівнює 0,1, 2 або 3; понується підмножина сполук формули (І), що p і q незалежно дорівнюють 0, 1, 2, 3 або 4; описується формулою (ІА), r дорівнює 1, 2 або 3; s дорівнює 0,1 або 2; і x дорівнює 0, 1,2, 3, 4, 5 або 6; за тієї умови, що згадана сполука формули (І) 7 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де: Ρ являє собою феніл, нафтил, хінолініл або ізохінолініл; Р' являє собою феніл або піридил; R1 і R2 незалежно вибирають з -Н, галогену, алкілу, алкокси, циклоалкілу, аралкілу, аралкокси, циклоалкілалкілу, циклоалкілалкокси, -CN, -NO2, OH, -OCF3, -CF3, -NR4R5, -S(O)mR6, -S(O)2NR4R5, OS(O)2R6, -OS(O)2CF3, -O(CH2)xNR4R5, -C(O)CF3, С(О)алкілу, -С(О)циклоалкілу, -С(О)аралкілу, C(O)Ar, -C(O)(CH2)xOR6, -C(O)(CH2)xNR4R5, С(О)алкокси, -C(O)NR4R5, -(СН2)хС(О)алкокси, (CH2)xOC(O)R6, -(CH2)xOR6, -(CH2)xR4R5, 4 5 (CH2)xC(O)NR R , -(CH2)xN(R4)C(O)R6, (CH2)xS(O)2NR4R5, -(CH2)xN(R4)S(O)2R6, -ZAr, (CH2)xS(O)2R6, -(OCH2)xS(O)2R6, -N(R4)S(O)2R6, N(R4)C(O)R6, -(CH2)xN(R4)S(O)2R6, (CH2)x(R4)C(O)R6 або -(СН2)хС(О)алкілу; R4 і R5 можуть бути однаковими або різними і являють собою Η або алкіл, або R4 і R5 разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють кільце С3-6азациклоалкану, С3-6(2-оксо)азациклоалкану або С5-8поліметиленовий ланцюг, що необов'язково переривається гетероатомами, такими, як О або -NR7. Ζ являє собою О, S або NR7; R6 являє собою алкіл або арил; R7 являє собою водень, алкіл або арил; m дорівнює 1 або 2; n дорівнює 0, 1, 2 або 3; p і q незалежно дорівнюють 0, 1, 2, 3 або 4; r дорівнює 1, 2 або 3; s дорівнює 0,1 або 2; і x дорівнює 0,1,2, 3,4, 5 або 6; за тієї умови, що згадана сполука формули (ІА) не є сполукою, вибраною з: 1-(1-феніл-3-піролідиніл)-3-фенілсечовини; 1-(1-феніл-3-піролідиніл)-3-(4метоксифеніл)сечовини; N-(4-фтopфeнiл)-N'-[(R)-1-((3мeтилфeнiл)пipoлiдин-2-iлмeтил)]ceчoвини; N-(2-бpoмфeнiл)-N'-[((R)-1-(3мeтилфeнiл)пipoлiдин-3-iл)]ceчoвини; N-(2-бpoмфeнiл)-N'-[((R)-1-(3мeтилфeнiл)пipoлiдин-2-iлмeтил)]ceчoвини; N-(4-фторфеніл)-N'-[((S)-1-(3метилфеніл)піролідин-2-ілметил)]сечовини; N-(2-бромфеніл)-N'-[((S)-1-(3метилфеніл)піролідин-2-ілметил)]сечовини; N-(4-фторфеніл)-N'-[((S)-1-(3метилфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; N-(2-бромфеніл)-N'-[((S)-1-(3метилфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; N-(4-фторфеніл)-N'-[((R)-1-(3метилфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; 76490 8 N-(4-фторфеніл)-N'-[((R)-1-(3фторфеніл)]піролідин-3-іл)]сечовини; N-(2-бромфєніл)-N'-[((R)-1-(3фторфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; N-(1-нафтил)-N'-[((R)-1-(3метилфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; N-(2,3-дихлорфеніл)-N'-[((R)-1-(3метилфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; N-(2-бромфеніл)-N'-[((S)-1-(3фторфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; N-(2-бромфеніл)-N'-[((R)-1-(4-фтор-3метилфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; N-(2-бромфеніл)-N'-[((R)-1-(3,4дифторфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; N-(2-бромфеніл)-N'-[((R)-1-(3-фтор-4метилфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; N-(3-хлор-2-метилфеніл)-N'-[((R)-1-(3метилфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; N-(2,3-дихлорфеніл)-N'-[((R)-1-(3метилфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; N-(2,5-дихлорфеніл)-N'-[((R)-1-(3метилфеніл)тролідин-3-іл)]сечовини; N-(2,3-дихлорфеніл)-N'-[((R)-1-(3фторфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; N-(2,5-дихлорфеніл)-N'-[((R)-1-(3фторфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; N-(3-хлор-2-метилфеніл)-N'-[((R)-1-(3фторфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; N-(3-хлор-2-метилфеніл)-N'-[((R)-1-(3,4дифторфеніл)піролідин-3-іл)] сечовини; N-(2,3-дихлорфеніл)-N'-[((R)-1-(3,4дифторфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; N-(2,5-дихлорфеніл)-N'-[((R)-1-(3,4дифторфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; N-(3-хлор-2-метилфеніл)-N'-[((R)-1-(3-фтор-4метилфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; і N-(2,3-дихлорфеніл)-N'-[((R)-1-(3-фтор-4метилфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини. У придатному випадку Ρ являє собою феніл, хінолініл або ізохінолініл. У більш придатному випадку Ρ являє собою феніл, 5-хінолініл, 7-хінолініл або 5-ізохінолініл. Краще, коли Ρ являє собою феніл або 5-ізохінолініл. У придатному випадку Р' являє собою феніл. У придатному випадку Р' являє собою піридил. У придатному випадку R1 являє собою галоген, -CF3 або алкіл. Переважно R1 являє собою фтор, хлор, бром, -CF3, метил або трет-бутил. Якщо p дорівнює 2 або 3, групи R1 можуть бути однаковими або різними. У придатному випадку p дорівнює 1 або 2. Переважно p дорівнює 1. У придатному випадку m дорівнює 1. У придатному випадку n дорівнює 0 або 1. Переважно n дорівнює 0. У придатному випадку R2 являє собою галоген, алкіл, алкокси, -CN або -CF3. Переважно R2 являє собою фтор, хлор, бром, метил, ОМе або CF3. У придатному випадку q дорівнює 1 або 2. Переважно q дорівнює 1. У придатному випадку x дорівнює 1,2 або 3. Якщо q дорівнює 2 або 3, групи R можуть бути однаковими або різними. Якщо q дорівнює 2, особливо кращими прикладами R2 є 3,4-дифтор, 3-фтор-4-метил, 3-метил 9 76490 10 4-фтор, 3-хлор-5-трифторметил, 3-ціано-5фтор, метил, -ОМе або -CF3; трифторметил і 3-ціано-6-трифторметил. У придатному випадку p і q незалежно дорівУ придатному випадку r і s мають значення, нюють 0, 1 або 2; і такі, що вони визначають 4-7-членне кільце. ПереУ придатному випадку r і s незалежно дорівважно r і s мають значення, такі, що вони визнанюють 1 або 2. чають 5-або 6-членне кільце. Найкраще r і s мають У придатному випадку x дорівнює 1, 2 або 3. значення, такі, що вони визначають 5-членне кільЗгідно з даним винаходом особливий інтерес це. становлять сполуки формули (lВ), представлені як Відповідно до ще одного переважного аспекту Приклади №№ 1-23, 28, 29, 34-39, 44-50 та 55-76 даного винаходу пропонується підмножина сполук (подані в Таблиці 1 нижче) або їхні фармацевтичформули (І), що описується формулою (IB), но прийнятні солі й сольвати. Відповідно до ще одного аспекту даного винаходу пропонується підмножина сполук формули (І), що описується формулою (lС), або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де: Ρ являє собою феніл, нафтил, хінолініл або ізохінолініл; R1 і R2 незалежно вибирають з -Н, галогену, алкілу, алкокси, циклоалкілу, аралкілу, аралкокси, циклоалкілалкілу, циклоалкілалкокси, -CN, -ΝΟ2, OH, -OCF3, -CF3, -NR4R5, -S(O)mR6, -S(O)2NR4R5, OS(O)2R6, -OS(O)2CF3, -O(CH2)xNR4R5, -C(O)CF3, С(О)алкілу, -С(О)циклоалкілу, -С(О)аралкілу, С(О)Аr, C(O)(CH2)xOR6, -C(O)(CH2)xNR4R5, С(О)алкокси, -C(O)NR4R5, -(СН2)хС(О)алкокси, (CH2)xOC(O)R6, -(CH2)xOR6, -(CH2)xR4R5, 4 5 (CH2)xC(O)NR R , -(CH2)xN(R4)C(O)R6, (CH2)xS(O)2NR4R5, -(CH2)xN(R4)S(O)2R6, -ZAr, (CH2)xS(O)2R6, -(OCH2)xS(O)2R6, -N(R4)S(O)2R6, N(R4)C(O)R6, -(CH2)xN(R4)S(O)2R6, 4 6 (CH2)xN(R )C(O)R або -(СН2)хС(О)алкілу; R4 і R5 можуть бути однаковими або різними і являють собою Η або алкіл, або R4 і R5 разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють кільце С3-6азациклоалкану, С3-6(2-оксо)азациклоалкану або С5-8поліметиленовий ланцюг, що необов'язково переривається гетероатомами, такими, як О або -NR7. Ζ являє собою О, S або NR7; R6 являє собою алкіл або арил; R7 являє собою водень, алкіл або арил; m дорівнює 1 або 2; n дорівнює 0,1, 2 або 3; p і q незалежно дорівнюють 0, 1, 2, 3 або 4; r дорівнює 1,2 або 3; s дорівнює 0,1 або 2; і x дорівнює 0,1,2, 3,4, 5 або 6; У придатному випадку R1 являє собою галоген, гідрокси, алкіл, алкокси, -CF3, -NO2, -CN, OCF3, аміно або моно- або діалкіламіно. Переважно R1 являє собою галоген, -CF3 або алкіл. Найкраще R1 являє собою бром, хлор, фтор, -CF3, метил або трет-бутил; У придатному випадку R1 являє собою галоген, гідрокси, алкіл, алкокси, -CF3, -NO2, -CN, OCF3, аміно або моно- або діалкіламіно. Переважно R2 являє собою галоген, алкіл, алкокси, -CN або -CF3. Переважно R2 являє собою бром, хлор, або її фармацевтично прийнятна сіль або її сольват, де: Ρ являє собою феніл, нафтил, хінолініл або ізохінолініл; R1 і R2 незалежно вибирають з галогену, гідрокси, алкілу, алкокси, -CF3, -NO2, -CN, -OCF3, аміно або моно- або діалкіламіно; n дорівнює 0,1, 2 або 3; p і q незалежно дорівнюють 0, 1, 2, 3 або 4; r дорівнює 1, 2 або 3; і s дорівнює 0, 1 або 2; і за тієї умови, що згадана сполука формули (І) не є вибраною з: 1-(1-феніл-3-піролідиніл)-3-фенілсечовини; 1-(1-феніл-3-піролідиніл)-3-(4метоксифеніл)сечовини; N-(4-фторфеніл)-N'-[(R)-1-((3метилфеніл)піролідин-2-ілметил)]сечовини; N-(2-бромфеніл)-N'-[((R)-1-(3метилфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; N-(2-бромфеніл)-N'-[((R)-1-(3метилфеніл)піролідин-2-ілметил)]сечовини; N-(4-фторфеніл)-N'-[((S)-1-(3метилфеніл)піролідин-2-ілметил)]сечовини; N-(2-бромфеніл)-N'-[((S)-1-(3метилфеніл)піролідин-2-ілметил)]сечовини; N-(4-фторфеніл)-N'-[((S)-1-(3метилфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; N-(2-бромфеніл)-N'-[((S)-1-(3метилфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; N-(4-фторфеніл)-N'-[((R)-1-(3метилфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; N-(4-фторфеніл)-N'-[((R)-1-(3фторфеніл)]піролідин-3-іл)]сечовини; N-(2-бромфеніл)-N'-[((R)-1-(3фторфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; N-(1-нафтил)-N'-[((R)-1-(3метилфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; N-(2,3-дихлорфеніл)-N'-[((R)-1-(3метилфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; N-(2-бромфеніл)-N'-[((S)-1-(3фторфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; N-(2-бромфеніл)-N'-[((R)-1-(4-фтор-3 11 76490 12 метилфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; вуються на сучасному рівні техніки і які включають N-(2-бромфеніл)-N'-[((R)-1-(3,4ті сполуки, що описуються в J. Pharm. Sci., 1977, дифторфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; 66, 1-19, такі, як адитивні солі кислот. N-(2-бромфеніл)-N'-[((R)-1-(3-фтор-4Придатні фармацевтично прийнятні солі вклюметилфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; чають адитивні солі кислот. N-(3-хлор-2-метилфеніл)-N'-[((R)-1-(3Придатні фармацевтично прийнятні адитивні метилфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; солі кислот включають солі, одержані з викорисN-(2,3-дихлорфеніл)-N'-[((R)-1-(3танням неорганічних кислот, таких, наприклад, як метилфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; хлористоводнева кислота, бромистоводнева кисN-(2,5-дихлорфеніл)-N'-[((R)-1-(3лота, ортофосфорна кислота або сірчана кислота, метилфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; або з використанням органічних кислот, таких, N-(2,3-дихлорфеніл)-N'-[((R)-1-(3наприклад, як метансульфонова кислота, толуолфторфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; сульфонова кислота, оцтова кислота, пропіонова N-(2,5-дихлорфеніл)-N'-[((R)-1-(3кислота, молочна кислота, лимонна кислота, фуфторфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; марова кислота, яблучна кислота, бурштинова N-(3-хлор-2-метилфеніл)-N'-[((R)-1-(3кислота, саліцилова кислота, малеїнова кислота, фторфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; гліцерофосфорна кислота або ацетилсаліцилова N-(3-хлор-2-метилфеніл)-N'-[((R)-1-(3,4кислота. дифторфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; Солі і/або сольвати сполук формули (І), які не N-(2,3-дихлорфеніл)-N'-[((R)-1-(3,4є фармацевтично прийнятними, можуть бути викодифторфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; ристані як проміжні сполуки при одержанні фарN-(2,5-дихлорфеніл)-N'-[((R)-1-(3,4мацевтично прийнятних солей і/або сольватів сподифторфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; лук формули (І), або самих сполук формули (І), і як N-(3-хлор-2-метилфеніл)-N'-[((R)-1-(3-фтор-4такі вони утворюють ще один аспект даного винаметилфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини; і ходу. N-(2,3-дихлорфеніл)-N'-[((R)-1-(3-фтор-4Сполуки формули (І), можна одержувати в метилфеніл)піролідин-3-іл)]сечовини. кристалічній або некристалічній формі, і в разі криВ придатному випадку Ρ являє собою феніл, сталічної форми вони необов'язково можуть бути хінолініл або ізохінолініл. гідратовані або сольватовані. Даний винахід вклюУ придатному випадку R1 являє собою алкіл. чає у свій об'єм стехіометричні гідрати, а також Переважно R1 являє собою метил. сполуки, що містять змінні кількості води. У придатному випадку R являє собою галоген Придатні сольвати включають фармацевтично або алкіл. Переважно R являє собою фтор або прийнятні сольвати, такі, як гідрати. метил. Сольвати включають стехіометричні сольвати У придатному випадку p і q незалежно доріві нестехіометричні сольвати. нюють 0, 1 або 2. Відповідно до варіанта використання, прийняУ придатному випадку r і s незалежно дорівтий у даному документі термін "алкіл" при познанюють 1 або 2. ченні групи або частини групи відноситься до пряСполуками формули (lС), що становлять осомо-або розгалуженоланцюгового насиченого бливий інтерес відповідно до даного винаходу, є аліфатичного вуглеводневого радикала, що місприклади під номерами 24-27, 30-33, 40-43 і 51-54 тить від 1 до 12 атомів вуглецю, в придатному ви(проілюстровані в наведеній нижче таблиці) або падку від 1 до 6 атомів вуглецю. Такі алкільні груїхні фармацевтично прийнятні солі або сольвати. пи, зокрема, включають метильну ("Me"), етильну Деякі з атомів вуглецю у формулі (І) являють ("Et"), н-пропільну ("Рtn"), ізопропільну ("Рri), нсобою хіральні атоми вуглецю, такі, як атом вуглебутильну ("Вun"), втор-бутильну ("Bus), третцю, позначений знаком "*", і тому сполуки формубутильну ("Вut"), пентильну і гексильну. Там, де це ли (І) можуть існувати у вигляді просторових ізобуде доречно, такі алкільні групи можуть бути замерів. Винахід охоплює всі оптичні ізомери, такі, як міщені однією або декількома групами, що вибистереоізомерні форми сполук формули (І), із раються з галогену (такого, як фтор, хлор, бром), включенням енантіомерів і їхніх сумішей, таких, як CN, -CF3, -ОН, -OCF3, С2-6алкетлу, С3-6алкінілу, С1рацемати. Різноманітні стереоізомерні форми мо6алкокси, арилу і ди-С1-6алкіламіно. жуть бути відділені або ізольовані одна від одної Відповідно до варіанта використання, прийняпри використанні звичайних засобів, або будь-який тий у даному документі, термін "алкокси" при позданий ізомер можна одержати при використанні наченні групи або частини групи відноситься до звичайних стереоспецифічних або асиметричних радикалу алкілового простого ефіру, де термін синтезів. "алкіл" був визначений вище. Такі алкокси-групи, Найкращі сполуки формули (І) мають атом вузокрема, включають метокси, етокси, н-пропокси, глецю С* у конфігурації R. ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси і Певні сполуки в даному винаході можуть існутрет-бутокси. Там, де це буде доречно, такі алкоквати в різноманітних таутомерних формах, і слід си-групи можуть бути заміщені однією або декільрозуміти, що винахід охоплює всі такі таутомерні кома групами, що вибираються з галогену (такого, форми. як фтор, хлор, бром), -CN, -CF3, -ОН, -OCF3, С1Як уже вказувалося вище, сполуки формул (І), 6алкілу, С2-6алкенілу, С3-6алкінілу, арилу і ди-С1можуть утворювати солі, особливо фармацевтич6алкіламіно. но прийнятні солі. Придатними фармацевтично Відповідно до варіанта використання, прийняприйнятними солями є ті, що звичайно використотий у даному документі термін "арил" при позна 13 76490 14 ченні групи або частини групи відноситься до карбоциклічного ароматичного радикала ("Аr"). У придатному випадку такі арильні групи є 5-6-членними моноциклічними групами або 8-10-членними конденсованими біциклічними групами, особливо, фенілом ("Ph"), біфенілом і нафтилом, особливо, нафтилом і фенілом. Відповідно до варіанта використання, прийнятий в даному документі термін "гетероарил" при позначенні групи або частини групи відноситься до в якій P', R2, n, q, r і s мають значення, вказані стабільного 5-7-членного моноциклічного або 7-10для формули (І), а А і В містять придатні функціочленного біциклічного гетероциклічного ароматичнальні групи, здатні до вступу в реакцію одна з ного кільця, яке складається з атомів вуглецю із 1одною з одержанням сечовинного компоненту, 4, у придатному випадку 1-2, гетероатомів, що і після цього, за необхідністю, проведення однезалежно вибираються з групи, що складається з нієї або декількох таких реакцій: (і) перетворення N, О і S. Краще, щоб повна кількість атомів S і О в однієї сполуки формули (І) на іншу сполуку форароматичному гетероциклі не перевищувала 1. мули (І); (іі) видалення будь-якої захисної групи; Приклади придатних гетероарильних груп вклю(ііі) одержання солі або сольвату в такій спосіб чають, але не обмежуються наступними: акридиотриманої сполуки. Придатні приклади відповідних ніл, азоциніл, бензимідазоліл, бензофураніл, бенгруп А і В включають: зотіофураніл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, (a) А являє собою -N=C=O, а В являє собою бензтіазоліл, бензтриазоліл, бензтетразоліл, бенNH2; або А являє собою NH2, а В являє собою зизоксазоліл, бензизотіазоліл, бензимідазоліл, N=C=O, або карбазоліл, карболініл, хроманіл, хроменіл, цино(b) А являє собою NH2, і В являє собою NH2 лініл, декагідрохінолініл, 2Н, 6Н-1,5,2-дитіазиніл, разом із придатною речовиною, що утворює сечодигідробензофураніл, фураніл, фуразаніл, імідавину. золіл, 1Н-індазоліл, індолініл, індоліл, ізобензофуВ способі (а) реакцію проводять в інертному раніл, ізохроманіл, ізоіндазоліл, ізоіндоліл, ізохінорозчиннику, такому, як дихлорметан або ацетонітлініл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, нафтиридиніл, рил. оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4У способі (b) речовиною, що утворює сечовиоксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4ну, може бути карбонілдіімідазол або фосген або оксадіазоліл, оксазоліл, піримідиніл, фталазиніл, трифосген, і реакцію проводять в інертному оргаптеридиніл, пуриніл, піразиніл, піразоліл, піридоонічному розчиннику, такому, як діетиловий ефір, ксазоліл, піридоімідазоліл, піридотіазоліл, піридил, тетрагідрофуран або дихлорметан, при кімнатній піроліл, хіназолініл, хінолініл, хіноксалініл, тетрагіабо підвищеній температурі у присутності основи, дроізохінолініл, тетрагідрохінолініл, 6Н-1,2,5такої, як триетиламін або піридин. тіадіазиніл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, Альтернативним способом синтезу несимет1,2,5-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, тіазоліл, тієніл, ричних сполук сечовини формули (І), є синтез із тієнотіазоліл, тієнооксазоліл, тієноімідазоліл, триадіарилкарбонату через відповідний карбамат. Таку зиніл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,5методологію описують Freer et al. (Synthetic триазоліл, 1,3,4-триазоліл і ксантеніл. Communications, 26(2), 331-349, 1996). Спеціалісти Термін "галоген" використовується в даному у відповідній галузі мають розуміти, що таку методокументі для опису, якщо не буде зазначено індологію можна легко пристосувати для одержання шого, групи, що вибирається з фтору ("фтор"), сполук формули (І). хлору ("хлор"), брому ("бром") або йоду ("йод"). Спеціалісти у відповідній галузі мають розуміТермін "нафтил" використовується в даному ти, що під час реалізації деяких зі згаданих вище документі для опису, якщо не буде зазначено інметодик може виявитися необхідним захист дешого, як нафт-1-ильної, так і нафт-2-ильної груп. яких реакційноздатних замісників. Можна викорисДаний винахід також пропонує спосіб одертовувати стандартні методики захисту і зняття жання сполуки формули (І), або її фармацевтично захисту, такі, як ті, що описуються в роботі Greene прийнятної солі, де даний спосіб включає поєдT.W. "Protective groups in organic synthesis", New нання сполуки (II): York, Wiley (1981). Наприклад, первинні аміни можна захищати, одержуючи фталімідні, бензильні, бензилоксикарбонільні або трифенілметильні похідні. Групи карбонових кислот можна захищати, одержуючи складні ефіри. Групи альдегідів або кетонів можна захищати, одержуючи ацеталі, кеталі, тіоацеталі або тіокеталі. Зняття захисту з таких груп досягають при використанні звичайних 1 методик, добре відомих на сучасному рівні техніки. в якій R , Ρ і р мають значення, вказані для Сполуку формули (III) можна одержати в реформули (І), зі сполукою формули (llІ): зультаті проведення реакції сполуки формули (IV): 15 76490 16 ональна диспепсія, синдром подразненої товстої кишки, запальна хвороба кишечнику, коліт, грануломатозна хвороба, гіперчутливість у тазовій області, біль у тазовій області, менструальний біль, ниркова колька, нетримання сечі, цистит, опіки, сверблячка, псоріаз, шкірна сверблячка, блювота де Р' має значення, вказане для формули (І), a (названі далі в даному документі "порушеннями за R являє собою R , визначений вище, або його завинаходом"). хищену форму, L1 являє собою відхідну групу, a q Згідно з винаходом також пропонується сполумає вищезгадане значення, зі сполукою формули ка формули (І) або її фармацевтично прийнятна (V): сіль або сольват для використання як активного терапевтичного засобу, зокрема, при лікуванні і/або профілактиці порушень за винаходом. Зокрема, винахід пропонує сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват для використання при лікуванні або профілактиці болю. Винахід, окрім того, пропонує спосіб лікування де В1 являє собою В, як визначено вище, або або профілактики порушень, у яких сприятливу дію його захищену форму, a n, r і s мають вищезгадані викликатиме антагонізм до ванілоїдного рецептозначення. ра (VR1), зокрема, порушень за винаходом, у ссаУ придатному випадку L1 являє собою галоген, вців, включаючи людину, який включає введення такий, як хлор. ссавцеві, що цього потребує, терапевтично ефекУ придатному випадку сполука формули (V) тивної кількості сполуки формули (І) або її фармазнаходиться в активованій формі, наприклад, в цевтично прийнятної солі або сольвату. іонній формі. Такі активовані форми одержують Винахід пропонує застосування сполуки форпри використанні звичайної методології реакції мули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сполучення, такій, наприклад, як при проведенні сольвату при одержанні ліків для лікування або реакції сполук (IV) і (V) при карбонаті лужного мепрофілактики порушень, у яких сприятливу дію талу, такого, як карбонат калію, в апротонному викликатиме антагоніст ванілоїдного рецептора розчиннику, такому, як диметилформамід, за ви(VR1), зокрема порушень за винаходом. користання умов реакції, що підходять для конкреДля того, щоб скористатися сполуками винатної вибраної методології, наприклад, при підвиходу в терапії, з них звичайно готують фармацевщеній температурі, такій, як 100°С. тичну композицію у відповідності зі стандартною Сполуки формул (IV) і (V) комерційно доступні, практикою фармацевтики. Таким чином, даний або їх одержують за відомими методиками, такивинахід також пропонує фармацевтичну композими, як ті, що описуються в роботах: Heterocycles, цію, що містить сполуку формули (І) або її фарма1984, 22(1), 117 і J. Chem. Soc, Perkin 1, 1988, 4, цевтично прийнятну сіль або сольват і фармацев921 для сполук формули (IV), і J. Med. Chem., тично прийнятний носій або наповнювач для неї. 1992, 35(10), 1764 для сполук формули (V), або за Фармацевтичну композицію винаходу, що її способами, аналогічними даним описаним спосоможна одержати шляхом змішування, у придатнобам. му випадку при кімнатній температурі й атмосферФармацевтично прийнятні солі можна звичайному тиску, звичайно пристосовують для перорано одержувати в результаті проведення реакції з льного, парентерального, ректального введення придатною кислотою або похідними кислоти. або внутрішньоміхурового введення в сечовий Сполуки формули (І) та її фармацевтично приміхур, і як така вона може мати вигляд таблеток, йнятні солі мають активність антагоніста ванілоїдкапсул, рідких композицій для перорального ввеного рецептора (VR1), і, як вважають, мають потедення, порошків, гранул, пастилок, ресуспендованціал для використання при лікуванні або них порошків, ін'єктованих або вливаних розчинів, профілактиці певних порушень, або при лікуванні суспензій або супозиторіїв. Зазвичай надають пеболю, що супроводжує їх, таких, як: біль, хронічний ревагу композиціям, що їх приймають перорально. біль, невропатичний біль, післяопераційний біль, Таблетки і капсули для перорального введенбіль при постревматоїдному артриті, біль при ня можуть мати вигляд лікарської форми з уніфіостеоартриті, біль у попереку, вісцеральний біль, кованою дозою і можуть містити звичайно викорибіль при раку, підвищена чутливість до болю, невстовувані фармацевтичні наповнювачі, такі, як ралгія, зубний біль, головний біль, мігрень, неврозв'язуючі компоненти, наповнювачі, змащувальні патії, синдром каналу зап'ястя, діабетична невроречовини для виробництва таблеток, дезинтеграпатія, невропатія, пов'язана з ВІЛ, постгерпетична тори і прийнятні змочувальні реагенти. На таблетневралгія, фіброміалгія, неврит, ішіас, ушкодження ки може бути нанесене покриття у відповідності зі нерва, ішемія, нервова дистрофія, інсульт, постінспособами, добре відомими у звичайній фармацесультний біль, розсіяний склероз, захворювання втичній практиці. органів дихання, астма, кашель, хронічне обструкРідкі композиції для перорального введення тивне захворювання легенів, бронхостеноз, запаможуть мати вигляд, наприклад, водних або масльні порушення, запалення стравоходу, печія, меляних суспензій, розчинів, емульсій, сиропів або таплазія Барретта, утруднене ковтання, еліксирів, або вони можуть мати вигляд сухого гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРБ), продукту для ресуспендування у воді або в іншому виразки шлунка і дванадцятипалої кишки, функці 17 76490 18 придатному середовищі для ліків перед викорисжання сполук винаходу. танням. Такі рідкі композиції можуть містити звиАбревіатури чайно використовувані добавки, такі, як суспендуBINAP 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1'ючі речовини, емульгуючі речовини, неводні бінафтил. середовища для ліків (які можуть включати харчові ВЕРХ - високоефективна рідинна хроматограолії), консерванти і, на бажання, звичайно викорифія. стовувані ароматизуючі смакові речовини або баMgSO4 - сульфат магнію. рвники. ТФО - трифторооцтова кислота. Для парентерального введення одержують теDCM - дихлорметан. кучі лікарські форми з уніфікованою дозою, викоОпис 1 ристовуючи сполуку винаходу або її фармацевтиТрет-бутиловий ефір [(R)-1-(5чно прийнятну сіль і стерильне середовище для трифторметилпіридин-2-іл)-піролідин-3ліків. Сполуку залежно від використаних середоіл]карбамінової кислоти (D1) вища для ліків і концентрації можна або суспендуДо розчину 2-хлор-5-трифторметилпіридину вати, або розчинити в середовищі для ліків. При (7,3г, 0,04моль) і 3R-(+)-3-(третприготуванні розчинів сполуку можна розчинити бутилоксикарбоніламіно)піролідину (7,5г, для одержання ін'єкційного розчину і простерилі0,04моль) в сухому диметилформаміді (100мл) зувати, провівши фільтрування, перед заповнендодавали порошкоподібний карбонат калію (6,6г, ням у придатну склянку або ампулу і запаюванням. 0,05моль) і реакційну суміш нагрівали при 100°С У вигідному випадку в середовищі для ліків розчипротягом 7год. і охолоджували. Розчинник виданяють ад'юванти, такі, як речовини для місцевого ляли при зниженому тиску і речовину осаду розпознеболювання, консерванти і буферні добавки. діляли між етилацетатом і водою. Органічну фазу Для збільшення стабільності композицію після відокремлювали, висушували (MgSO4) і фільтрузаповнення нею ампули можна заморозити, а воду вали. Видалення розчинника при зниженому тиску видалити у вакуумі. Суспензії для парентеральнопризводило до одержання твердої фази. Хроматого введення одержують по суті тим самим спосографія на силікагелі з елююванням за допомогою бом, за винятком того, що сполуку суспендують у етилацетату і DCM (градієнтне елюювання, 20% середовищі для ліків, а не розчиняють, і стерилімаксимум) дозволяла одержати титульну сполуку зації не можна домогтися за використання фільту вигляді твердої фази білого кольору. рування. Сполуку можна стерилізувати, піддавши Опис 2 її впливу етиленоксиду до того, як суспензія ви(R)-1-(5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідинявиться в стерильному середовищі для ліків. У 3-іламін (D2) вигідному випадку для полегшення однорідного Розчин D1 (11,5г, 0,04моль) у DCM (80мл) розподілу сполуки в композицію включають поверохолоджували (баня з льодом) і додавали трифтохнево-активну речовину або змочувальний агент. роцтову кислоту (надлишок, 50мл). Реакційну суКомпозиція може містити від 0,1% до 99% міш підігрівали до кімнатної температури, перемі(мас), краще від 10 до 60% (мас.) активної речовишували протягом 3год. і розподіляли між ни залежно від способу введення. етилацетатом і водним розчином гідроксиду наДоза сполуки, використовувана при лікуванні трію. Органічну фазу відокремлювали, висушували згаданих вище порушень, буде звичайним чином (MgSO4) і фільтрували. Видалення розчинника при варіюватися залежно від серйозності порушень, зниженому тиску дозволяло одержати неочищений ваги пацієнта й інших подібних чинників. При сиспродукт у вигляді жовтої олії. Перегонка крапля за тематичному введенні для лікування болю придакраплею при зниженому тиску в початковій фракції тними є рівні дозування в діапазоні від 0,01мг до дозволяла одержати титульну сполуку у вигляді 100мг на один кілограм маси тіла. Проте, в порядолії, що кристалізувалася при відстоюванні. ку загального керівництва, придатними можуть Опис 3 бути уніфіковані дози в діапазоні від 0,05 до 1,3-диметил-5-нітроізохінолін (D3) 1000мг, більш придатними в діапазоні від 0,05 до 1,3-диметилізохінолін [(Chem. Lett.; 1983, 20, від 20 до 250, або від 0,1 до 500,0мг, напристор.791), 2,39г, 15,20мМ] у концентрованій сірчаклад, від 0,2 до 5 і від 0,1 до 250мг; і введення таній кислоті (15мл) охолоджували до 7,0. гіпералгезії одержували до введення FCA (дані в (b) Викликана повним ад'ювантом Фрейнда інтактному випадку), після введення FCA, але пе(FCA) гіпералгезія у морської свинки ред уведенням лікарського препарату (дані перед 100мкл розчину FCA із концентрацією 1мг/мл уведенням дози) - і через 1 годину після введення інтраплантарно ін'єктували в ліву лапу 4 груп 8 лікарського препарату. Використаним показанням самців морських свинок лінії Dunkin Hartley (партія: був тиск лапи (Randall-Sellito), а кінцевою точкою 6282434, середня маса 340г). Після 24год. перобуло відсмикування лапи. Устаткування для вирально вводили сполуку при дозі 0 (середовище значення тиску лапи також мало один срібний для ліків), 3, 10, 30мг/кг, де середовищем для ліків диск, розташований на стрілці для збільшення була 1%-на метилцелюлоза, а об'єм дози складав розмітки вдвічі. 2мл/кг, і дозу вводили прямо в шлунок. МетилцеСполуки, що мають рКb>7,0 in vitro відповідно люлозу додавали до сполуки поступово, викорисдо моделі (а), наведеної вище, були протестовані товуючи товкачик і ступку і проводячи спільне подв даній моделі й показали себе активними. Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601