Похідні 1,2,4,-триазин-3,5-діону для лікування порушень, реагуючих на модулювання рецептора допаміну d3

Реферат: Винахід розкриває сполуки формули (І) R 1 O R N 3 N O N A N N N N R 2 4 R , (І) в якій А являє собою насичений або ненасичений вуглеводневий ланцюг з довжиною ланцюга від 4 до 6 атомів вуглецю, причому вуглеводневий ланцюг не заміщений або заміщений 1, 2 або 3 метильними групами; UA 99634 C2 1 2 R вибраний з групи, що складається з водню, С1-С3алкілу і фторованого С1-С3-алкілу; R являє собою водень, галоген, ціаногрупу, С1-С3алкіл, С1-С3алкоксигрупу, фторований С1С3алкіл або фторовану С1-С3алкоксигрупу; 3 R вибраний з групи, що складається з розгалуженого С4-С6-алкілу і С3-С6циклоалкілу, і 4 R являє собою С1-С6алкіл, С3-С6циклоалкіл, фторований С1-С3алкіл і фторований С3С6циклоалкіл, фізіологічно прийнятні солі вказаних сполук і їх N-оксиди; фармацевтичної композиції, на основі цих сполук та спосіб лікування захворювань, які позитивно реагують на антагоністи рецептора допаміну D3 або агоністи допаміну D3. UA 99634 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Даний винахід стосується нових похідних 1,2,4-триазин-3,5-діону, зокрема, до сполук формули І, як описано тут. Сполуки володіють цінними терапевтичними властивостями і застосовні, зокрема, для лікування розладів, які реагують на модулювання рецептора допаміну D3. Крім всього, нервові клітини одержують інформацію шляхом рецепторів, пов'язаних з Gбілками. Велике число речовин надає свою дію через вказані рецептори. Одним з них є допамін. Існують підтверджені відомості відносно присутності допаміну і його фізіологічної функції як нейротрансмітера: Порушення в системі допамінергічного трансмітера приводить до розладів центральної нервової системи, які включають, наприклад, шизофренію, депресію і хворобу Паркінсона. Вказані розлади, як і інші, лікують лікарськими препаратами, які взаємодіють з рецепторами допаміну. Аж до 1990 року фармакологічно були чітко визначені два підтипи рецептора допаміну, названі рецепторами D1 і D2. Недавно був знайдений третій підтип, а саме рецептор D 3, який, мабуть, опосередковує деякі ефекти антипсихотичних засобів і засобів проти паркінсонізму (J.C. Schwartz et al., "The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antypsychotics" в Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, ed., Raven Press, New York 1992, сторінки 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12:495-514; J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90:231-59,'The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs"). З цього часу рецептори допаміну були розділені на дві групи. З одного боку, існує група D 2, що складається з рецепторів D2, D3 і D4, і, з іншого боку, група D1, що складається з рецепторів D1 і D5. У той час як рецептори D1 і D2 широко поширені, рецептори D3, мабуть, експресовані регіоселективно. Таким чином, вказані рецептори переважно знаходяться в лімбічній системі і ділянках захисту мезолімбічної допамінової системи, особливо в прилягаючому ядрі, а також в інших ділянках, таких як мигдалина. Внаслідок порівняно регіоселективної експресії рецептори D3 розглядають як мішень, що має дуже мало побічних ефектів і передбачають, що хоча селективний ліганд D3 володіє властивостями відомих антипсихотичних засобів, він не має опосередкованих рецептором допаміну D2 побічних неврологічних ефектів (P. Sokoloff et al., Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1):224 (1992), "Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor"; P. Sokoloff et al., Nature, 347:146 (1990), "Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics"). Гетероциклічні сполуки, що володіють спорідненістю до рецептору допаміну D3, раніше неодноразово описані, наприклад, в патентах WO 96/02246, WO 96/02519, WO 96/02520, WO 99/02503, WO 2004/080981, WO 2004/108706, WO 2005/118558, WO 2005/118571 і WO 2006/015842. Вказані сполуки володіють високою спорідненістю до рецептору допаміну D3 і тому передбачається, що вони придатні для лікування захворювань центральної нервової системи. На жаль, їх селективність по відношенню до рецептору D3 не завжди задовільна. Більш того, деякі з вказаних сполук мають несприятливу характеристику DMPK (DMPK: стабільність метаболізму і фармакокінетики), зокрема, в значенні мікросомальної стабільності і періоду напіввиведення in vivo або поганої біологічної доступності. Отже, в цей час існує необхідність в створенні нових сполук, які володіють поліпшеною селективністю по відношенню до рецепторів D3 і поліпшеною фармакологічною характеристикою, такою як сприятлива характеристика DMPK і/або висока біологічна доступність. У патенті US 5977106 описані похідні 1,2,4-триазин-3,5-діону, які є лігандами по відношенню до серотонінергічного рецептору 5HT1. У цей час виявлено, що деякі похідні 1,2,4-триазин-3,5-діону виявляють, в дивній і несподіваній мірі, високо селективне зв'язування з рецептором допаміну D 3, також як і сприятливу характеристику DMPK, зокрема в значенні метаболічної стабільності (визначеної, наприклад, по мікросомальній стабільності і/або періоду напіврозпаду in vivo). Вказані сполуки являють собою (сполуки) загальної формули І, їх фармацевтично прийнятні солі, їх таутомери і N-оксиди. в якій 1 UA 99634 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 А являє собою насичений або ненасичений вуглеводневий ланцюг довжиною від 4 до 6 атомів вуглецю, причому вуглеводневий ланцюг не заміщений або заміщений 1, 2 або 3 метильними групами; 1 R вибраний з групи, що складається з водню, С1-С3-алкілу і фторованого С1-С3-алкілу; 2 R являє собою водень, галоген, ціаногрупу, С1-С3-алкіл, C1-C3-алкоксигрупу, фторований С1-С3-алкіл або фторовану С1-С3-алкоксигрупу; 3 R вибраний з групи, що складається з розгалуженого С4-С6-алкілу і С3-С6-циклоалкілу, і 4 R являє собою С1-С6-алкіл, С3-С6-циклоалкіл, фторований С1-С3-алкіл і фторований С3-С6циклоалкіл. Таким чином, даний винахід стосується похідних 1,2,4-триазин-3,5-діону загальної формули І, також як їх фізіологічно прийнятних солей, таутомерів І і їх фізіологічно прийнятних солей, Nоксидів сполук І і їх фізіологічно прийнятних солей. Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, які включають щонайменше одну активну сполуку, вибрану з похідних 1,2,4-триазин-3,5-діону формули І, їх фізіологічно прийнятних солей, таутомерів І, фізіологічно прийнятних солей сполук формули І і їх N-оксидів, відповідно, разом з фізіологічно прийнятними носіями і/або допоміжними речовинами. Даний винахід також стосується способу лікування порушень, які реагують на вплив антагоністів рецептора допаміну D3 або агоністів допаміну D3, вказаний спосіб передбачає введення ефективної кількості щонайменше однієї активної сполуки, вибраної з похідних 1,2,4триазин-3,5-діону формули І, їх фізіологічно прийнятних солей, таутомерів І, фізіологічно прийнятних солей сполук формули І і їх N-оксидів потребуючому цього суб'єкту. Захворювання, які реагують на вплив антагоністів або агоністів рецептора допаміну D3, включають розлади і захворювання центральної нервової системи, зокрема, афективні розлади, невротичні розлади, розлади, викликані стресом, і соматичні розлади і психози, і особливо шизофренію, депресію, біполярний розлад, зловживання речовинами (яке називається також зловживанням лікарськими засобами), деменцію, клінічну депресію, страхи, аутизм, дефіцит уваги з або без гіперактивності і зміна особистості. Крім того, опосередковані D3 захворювання можуть включати розлади функції нирок, зокрема, розлади діяльності нирок. викликані діабетом, таким як цукровий діабет, який називається також діабетичною нефропатією (див. патент WO 00/67847). Згідно з винаходом одна або більше сполук загальної формули І, що мають вказані вище значення, можуть бути використані для лікування вказаних вище симптомів. Якщо сполуки формули І містять один або більше центри асиметрії, можна використати суміші енантіомерів, зокрема, рацемічні суміші, суміші діастереомерів і суміші таутомерів; однак переважні відповідні по суті чисті енантіомери, діастереомери і таутомери. Крім того, можна використати фізіологічно прийнятні солі сполук формули І, особливо адитивні солі з фізіологічно прийнятними кислотами. Прикладами відповідних фізіологічно прийнятних органічних і неорганічних кислот є хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, азотна кислота, сірчана кислота, органічні сульфокислоти, що містять від 1 до 12 атомів вуглецю, наприклад, С1-С4-алкілсульфокислоти, такі як метансульфокислота, циклоаліфатичні сульфокислоти, такі як S-(+)-10-камфорсульфокислоти і ароматичні сульфокислоти, такі як бензолсульфокислота і толуолсульфокислота, ди- і трикарбонові кислоти і гідроксикарбонові кислоти, що містять від 2 до 10 атомів вуглецю, такі як щавлева кислота, малонова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, слизова кислота, молочна кислота, винна кислота, лимонна кислота, гліколева кислота і адипінова кислота, також як і цис- і транс-коричні кислоти, фуранкарбонова кислота і бензойна кислота. Інші прийнятні кислоти описані в Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in Drug Research], тому 10. сторінки 224 ff., Birkhaeuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966. Фізіологічно прийнятні солі сполук формули і можуть бути представлені у вигляді моно-, біс-, трис- і тетракіс-солей, тобто вони можуть містити 1, 2, 3 або 4 молекули вищезазначеної кислоти на молекулу (сполуки) формули І. Молекули кислоти можуть бути присутніми в формі кислоти або у вигляді її аніона. Як використано тут, С1-С3-алкіл являє собою лінійну або розгалужену алкільну групу, що містить 1, 2 або 3 атоми вуглецю. Прикладами таких груп є метил, етил, н-пропіл і ізопропіл. Як використано тут, С1-С6-алкіл являє собою лінійну або розгалужену алкільну групу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Прикладами таких груп є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нбутил, 2-бутил, ізобутил, трет-бутил (1,1-диметилетил), н-пентил, 2-пентил, 2-метилбутил, 3метилбутил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, н-гексил, 2-гексил, 2-метилпентил і т.д. Як використано тут, фторований С1-С3-алкіл являє собою лінійну або розгалужену алкільну групу, що містить 1, 2 або 3 атоми вуглецю, в якій щонайменше один, наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5 атомів водню замінені на атоми фтору. Прикладами таких груп є фторметил, дифторметил, 2 UA 99634 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 трифторметил, 2-фторетил, 2,2-дифторетил, 2,2,2-трифторетил, 1,1,2,2-тетрафторетил, 3,3,3трифторпропіл, 1-метил-2-фторетил, 1-метил-2,2-дифторетил, 1-метил-2,2,2-трифторетил і 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл. Як використано тут, С1-С3-алкоксигрупа являє собою лінійну або розгалужену алкільну групу, що містить 1, 2 або 3 атоми вуглецю, яка пов'язана із залишком молекули через атом кисню. Прикладами такої групи є метокси і етоксигрупи. Як використано тут, фторована С1-С3-алкоксигрупа являє собою С 1-С3-алкоксигрупу, як визначене вище, в якій щонайменше один, наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5 атомів водню замінені на атоми фтору. Прикладами такої групи є фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2фторетокси, 2,2-дифторетокси, 2,2,2-трифторетокси і 1,1,2,2-тетрафторетоксигрупи. Як використано тут, С3-С6-циклоалкіл являє собою циклоаліфатичний радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю в циклі, прикладами якого є циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Як використано тут, фторований С 3-С6-циклоалкіл являє собою циклоаліфатичний радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю в циклі, як визначено вище, причому щонайменше один, наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5 атомів водню замінені на атоми фтору. Прикладами таких груп є 1фторциклопропіл, 2-фторциклопропіл, 2,2-дифторциклопропіл, 1-фторциклобутил, 2фторциклобутил, 2,2-дифторциклобутил, 3-фторциклобутил, 2,3-дифторциклобутил, 3,3дифторциклобутил і т.д. Насичений або ненасичений вуглеводневий ланцюг з довжиною ланцюга від 4 до 6 включає 1,4-, 1,5- і 1,6-алкандіїл, такі як бутан-1,4-діїл, пентан-1,5-діїл і гексан-1,6-діїл, також як і 1,4-, 1,5і 1,6-алкендіїл, такі як бут-2-ен-1,4-діїл, пент-2-ен-1,5-діїл, гекс-2-ен-1,6-діїл і гекс-3-ен-1,6-діїл, в яких ненасичений вуглеводневий ланцюг з довжиною ланцюга від 4 до 6 може бути незаміщений або заміщений 1, 2 або 3 метильними групами, так, як в 1-метилбутан-1,4-діїлі, 1метилпентан-1,5-діїлі, 1-метилгексан-1,6-діїлі, 1,1-диметилбутан-1,4-діїлі, 1,1-диметилпентан1,5-діїлі, 1,1-диметилгексан-1,6-діїлі, 2-метилбутан-1,4-діїлі, 2-метилпентан-1,5-діїлі, 3метилпентан-1,5-діїлі, 2-метилгексан-1,6-діїлі, 3-метилгексан-1,6-діїлі, 2,2-диметилбутан-1,4діїлі, 2-метилбут-2-ен-1,4-діїлі, 2-метилпент-2-ен-1,5-діїлі, 2-метилпент-3-ен-1,5-діїлі і т.д. Переважний варіант здійснення стосується сполук формули І, їх фармацевтично прийнятних солей і N-оксидів, в яких А вибраний з групи, що складається з (СН2)4, CH2-CH2-CH(CH)3-CH2, СН2-СН(СН3)-СН2-СН2, цис-CH2CH=CH-CH2, транс-СН2-СН=СН-СН2, цис-СН2-СН=С(СН3)-СН2, транс-СН2-СН=С(СН3)-СН2, цис-СН2-С(СН3)=СН-СН2 і транс-СН2-С(СН3)=СН-СН2, зокрема, (CH2)4. Переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули І, їх фармацевтично 1 прийнятних солей і N-оксидів, в яких R являє собою водень. Переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули І, їх фармацевтично 2 прийнятних солей і N-оксидів, в яких R вибраний з групи, що складається з водню, метилу, 2 етилу, фторованого C1-алкілу, фтору або хлору. В окремому варіанті здійснення винаходу R 2 являє собою водень. В іншому окремому варіанті здійснення винаходу R являє собою метил. Переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули І, їх фармацевтично 3 прийнятних солей і N-оксидів, в яких R являє собою розгалужений С4-С6-алкіл, зокрема, третбутил. Переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули І, їх фармацевтично 4 прийнятних солей і N-оксидів, в яких R являє собою фторований С1-С2-алкіл, н-пропіл, н-бутил, трет-бутил або циклобутил, зокрема, фторований C 1-алкіл, більш переважно трифторметил. Серед сполук даного винаходу більшу перевагу віддають таким, в яких в формулі І 1 2 3 4 щонайменше дві, зокрема, щонайменше 3 і особливо щонайменше 4 змінних A, R , R , R , R мають значення, вказані як переважні значення. Особливо переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули І, їх 1 2 4 фармацевтично прийнятних солей і N-оксидів, в яких змінні A, R , R , R , R мають наступні значення: А являє собою (СН2)4, CH2-CH2-CH(CH)3-CH2, CH2-CH(CH3)-CH2-CH2, цис-CH2-CH=CH-CH2, транс-СН2-СН=СН-СН2, цис-СН2-СН=С(СН3)-СН2, транс-СН2-СН=С(СН3)-СН2, цис-СН2С(СН3)=СН-СН2, транс-СН2-С(СН3)=СН-СН2, зокрема, (CH2)4. 1 R являє собою водень; 2 R являє собою водень, метил, етил, фторований С 1-алкіл, фтор або хлор, зокрема, водень або метил; 3 R являє собою розгалужений С4-С6-алкіл, зокрема, трет-бутил; і 4 R являє собою фторований С1-С2-алкіл, н-пропіл, н-бутил, трет-бутил або циклобутан, переважно фторований С1-алкіл, зокрема, трифторметил. 3 UA 99634 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Серед сполук даного винаходу більшу перевагу віддають таким, в яких в формулі І змінні A, 1 2 3 4 R , R , R , R мають наступні значення: А являє собою (СН2)4, CH2-CH2-CH(CH)3-CH2, СН2-СН(СН3)-СН2-СН2, цис-CH2-CH=CH-CH2, транс-СН2-СН=СН-СН2, цис-СН2-СН=С(СН3)-СН2, транс-СН2-СН=С(СН3)-СН2, цис-СН2С(СН3)=СН-СН2, транс-СН2-С(СН3)=СН-СН2, зокрема, (СН2)4. 1 R являє собою водень; 2 R являє собою водень; 3 R являє собою розгалужений С4-С6-алкіл, зокрема, трет-бутил; і 4 R являє собою фторований С1-С2-алкіл, н-пропіл, н-бутил, трет-бутил або циклобутан, переважно фторований С1-С2-алкіл, зокрема, трифторметил. Серед сполук даного винаходу більшу перевагу також віддають таким, в яких в формулі І 1 2 3 4 змінні A, R , R , R , R мають наступні значення: А являє собою (СН2)4, CH2-CH2-CH(CH)3-CH2, CH2-CH(CH3)-CH2-CH2, цис-CH2-CH=CH-CH2, транс-СН2-СН=СН-СН2, цис-СН2-СН=С(СН3)-СН2, транс-СН2-СН=С(СН3)-СН2, цис-СН2С(СН3)=СН-СН2, транс-СН2-С(СН3)=СН-СН2, зокрема, (CH2)4. 1 R являє собою водень; 2 R являє собою метил; 3 R являє собою розгалужений С4-С6-алкіл, зокрема, трет-бутил; і 4 R являє собою фторований С1-С2-алкіл, н-пропіл, н-бутил, трет-бутил або циклобутил, переважно фторований С1-С2-алкіл, зокрема, трифторметил. Серед сполук даного винаходу, крім того, більшу перевагу віддають таким, в яких в формулі 1 2 3 4 І змінні A, R , R , R , R мають наступні значення: А являє собою (СН2)4; 1 R являє собою водень; 2 R являє собою водень, метил, етил, фторований С 1-алкіл, фтор або хлор, зокрема, водень або метил; 3 R являє собою розгалужений С4-С6-алкіл, зокрема, трет-бутил; і 4 R являє собою фторований С1-С2-алкіл, н-пропіл, н-бутил, трет-бутил або циклобутил, переважно фторований C1-алкіл, зокрема, трифторметил. Серед сполук даного винаходу, крім того, більшу перевагу віддають таким, у яких в формулі 1 2 3 4 І змінні A, R , R , R , R мають наступні значення: А являє собою (СН2)4, CH2-CH2-CH(CH3)-CH2, СН2-СН(СН3)-СН2-СН2, цис-CH2-CH-CH-CH2, транс-СН2-СН=СН-СН2, цис-СН2-СН=С(СН3)-СН2, транс-СН2-CH=C(CH3)-CH2, цис-СН2С(СН3)=СН-СН2, транс-СН2-С(СН3)=СН-СН2, зокрема, (СН2)4; 1 R являє собою водень; 2 R являє собою водень, метил, етил, фторований C 1-алкіл, фтор або хлор, зокрема, водень або метил; 3 R являє собою трет-бутил; і 4 R являє собою фторований С1-С2-алкіл, н-пропіл, н-бутил або циклобутил, трет-бутил, переважно фторований С1-алкіл, зокрема, трифторметил. Серед сполук даного винаходу, крім того, більшу перевагу віддають таким, у яких в формулі 1 2 3 4 І змінні A, R , R , R , R мають наступні значення: А являє собою (СН2)4, СН2-СН2-СН(СН3)-СН2, СН2СН(СН3)-СН2-СН2, цис-CH2-CH=CH-CH2, транс-СН2-СН=СН-СН2, цис-СН2-СН=С(СН3)-СН2, транс-СН2-СН=С(СН3)-СН2, цис-СН2С(СН3)=СН-СН2, транс-СН2-С(СН3)=СН-СН2, зокрема, (CH2)4; 1 R являє собою водень; 2 R являє собою водень, метил, етил, фторований C1-алкіл, фтор або хлор, зокрема, водень або метил; 3 R являє собою розгалужений С4-С6-алкіл, зокрема, трет-бутил; і 4 R являє собою фторований C1-алкіл, зокрема, трифторметил. Серед сполук даного винаходу, крім того, більшу перевагу віддають таким, у яких в формулі 1 2 3 4 І змінні A, R , R , R , R мають наступні значення: А являє собою (CH2)4; 1 R являє собою водень; 2 R являє собою водень або метил, зокрема, водень; 3 R являє собою розгалужений С4-С6-алкіл, зокрема, трет-бутил; і 4 R являє собою фторований С1-С2-алкіл, н-пропіл, н-бутил, трет-бутил або циклобутил, перевалено фторований С1-алкіл, зокрема, трифторметил. Приклади сполук згідно з даним винаходом включають 4 UA 99634 C2 5 10 15 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-трифторметилпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл]бутил}-2Н-[1,2,4]триазин3,5-діон 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-пропілпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл]бутил}-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-діон 2-{4-[4-(2,6-ди-трет-бутилпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл]бутил}-2Н-[ 1,2,4]триазин-3,5-діон 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-циклобутилпіримідин-4-іл)піперазин-]-іл]бутил}-2H-[1,2,4]триазин-3,5діон гідрохлорид 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-трифторметилпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл]бутил}-6метил-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-діону гідрохлорид 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-пропілпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл]бутил}-6-метил-2Н[1,2,4]триазин-3,5-діону 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-трифторметилпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл]бутил}-4-метил-2Н[1,2,4]триазин-3,5-діон і їх фармакологічно прийнятні солі і їх таутомери. Сполуки І згідно з винаходом одержують аналогічно способам, відомим з літератури. Важливий підхід до сполук згідно з винаходом дає взаємодію 2-заміщених похідних 1,2,4триазин-3,4-діону II з похідним 4-піперазин-1-ілпіримідину III, як показано на схемі 1. Схема 1: 1 20 25 30 35 40 45 2 3 4 На схемі 1 R , R , R , R і А мають вказані вище значення. L являє собою відхідну групу, яка може бути заміщена нуклеофільно. Прикладами відповідних відхідних груп, які можуть бути нуклеофільно заміщені, є хлор, бром або йод, алкіл- і арилсульфонати, такий як мезилат, тозилат. Умови реакції, необхідні для взаємодії, відповідають умовам реакції, звичайним для нуклеофільного заміщення. Умови реакції аналогічні описаним в патентах WO 2004/080981 і WO 2005/118558, і можуть бути взяті звідти або з робочих прикладів даної заявки. 1 Сполуки формули ІІ, в якій R являє собою водень, можуть бути одержані взаємодією захищеного похідного 3,5-біс-гідрокси-1,2,4-триазину формули IV із сполукою L'-A-L, в якій А як визначено вище, a L і L' являють собою відхідні групи, які можуть бути заміщені нуклеофільно. Схема 2: 2 На схемі 2 R і А мають вказані вище значення. Прикладами прийнятних відхідних груп, які можуть бути нуклеофільно заміщені, є відхідні групи, згадані в схемі 1. L і L' переважно відрізняються один від одного і різні по реакційній здатності. Наприклад, L' являє собою бром або йод, a L являє собою хлор. PG являє собою ОН-захисну групу, яка може бути відщеплена шляхом гідролізу, наприклад, триалкілсиліл, таку як триметилсиліл, або С 2-С4-алкілдіметілсиліл. Умови реакції, необхідні для взаємодії, згідно з стадією 1 схеми 2 відповідають умовам реакції, звичайним для нуклеофільного заміщення. Умови реакції аналогічні описаним в патентах WO 2004/080981 і WO 2005/118558, і можуть бути взяті звідти або з робочих прикладів даної заявки. Гідроліз може бути легко зроблений взаємодією реакційної суміші, одержаної при взаємодії сполуки IV із сполукою L'-A-L, з водою. При цьому одержують сполуку формули II, в 1 якій R являє собою водень. Сполука II може бути введена у взаємодію з алкілуючим агентом 1 для введення радикала R , відмінного від водню. Як альтернатива сполуки II можуть бути одержані за способом, описаним в патенті US 5977106. Сполуки формули III добре відомі, наприклад, з патентів WO 99/02503, WO 2004/080981, WO 2004/108706, WO 2005/118558, WO 2005/118571 і WO 2006/015842 або можуть бути одержані описаними в них способами. 5 UA 99634 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуки формули IV відомі, наприклад, з (і) Tann et al., J. Org. Chem. (1985). 3644-3647, (іі) Singh et al., Synthesis (1990), 520-522, або можуть бути одержані. виходячи з відповідного 1,2,4триазин-3,5-діону, використовуючи звичайні способи О-захисту, як описано, наприклад, в P.J. Kocienski, "Protection Groups", 2-е вид. Georg Thieme Verlag Stuttgart 2000, стор. з 28 по 41 і в процитованій там літературі. N-оксиди сполук формули І можуть бути одержані обробкою сполуки І формули окислювачем, зокрема, неорганічним або органічним пероксидом або гідропероксидом, таким як пероксид водню, або перкарбоновими кислотами, такими як пероцтова кислота, пербензойна кислота або м-хлорпербензойна кислота. Якщо не вказано інакше, вищезгадані взаємодії проводять в розчиннику при температурах від кімнатної температури до температури кипіння використаного розчинника. Як альтернатива енергія активації, яка потрібна для взаємодії, може бути введена в реакційну суміш з використанням мікрохвиль, що-небудь до величини, зокрема, у разі взаємодій, каталізованих перехідними металами (відносно взаємодій з використанням мікрохвиль див. Tetrahedron 2001, 57, з. 9199 ff. з. 9225 ff, а також звичайним способом "Microwaves in Organic Synthesis", Andre Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002). Прикладами розчинників, які можуть бути використані, є прості ефіри, такі як простий діетиловий ефір, простий діізопропіловий ефір, простий метил-трет-бутиловий ефір або тетрагідрофуран, апротонні полярні розчинники, такі як диметилформамід, диметилсульфоксид, диметоксіетан і ацетонітрил. ароматичні вуглеводні, такі як толуол і ксилол, кетони, такі як ацетон або метилетилкетон, галогеновуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан і дихлоретан, складні ефіри, такі як етилацетат і метилбутират, карбонові кислоти, такі як оцтова кислота або пропіонова кислота, і спирти, такі як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол і бутанол. При бажанні можлива присутність основи для нейтралізації протонів, які вивільняються (в процесі) взаємодії. Відповідні основи включають неорганічні основи, такі як карбонат натрію, карбонат калію, гідрокарбонат натрію або гідрокарбонат калію, алкоголяти, такі як метилат натрію або етилат натрію, гідриди лужних металів, такі як гідрид натрію, металоорганічні сполуки, такі як похідні бутиллітію або похідні алкілмагнію, і органічні азотисті основи, такі як триетиламін або піридин. Останні сполуки можуть в той же час служити як розчинники. Неочищений продукт виділяють звичайним способом, таким як, наприклад, фільтрування, відгонка розчинника або екстрагування з реакційної суміші і т.д. Одержані сполуки можуть бути очищені звичайним способом, таким як, наприклад, перекристалізація з розчинника, хроматографування або перетворення в адитивну сіль з кислотою. Адитивні солі з кислотами одержують звичайним способом змішуванням вільної основи з відповідною кислотою, у разі доцільності в розчині в органічному розчиннику, такому як, наприклад, нижчий спирт, такий як метанол, етанол, н-пропанол або ізопропанол, простий ефір, такий як простий метил-трет-бутиловий ефір або простий діізопропіловий ефір, кетон, такий як ацетон або метилетилкетон, або складний ефір, такий як етилацетат. Наприклад, вільна основа формули І і відповідні кількості відповідної кислоти, така як від 1 до 4 молей на моль (сполуки) формули І, розчиняють у відповідному розчиннику, переважно в нижчому спирті, такому як метанол, етанол, н-пропанол або ізопропанол. При необхідності для розчинення твердих речовин може бути застосовано нагрівання. Для осадження солі можуть бути додані розчинники (антирозчинники), в яких адитивна сіль І з кислотою нерозчинна. Відповідні антирозчинники включають С1-С4-алкілові ефіри С1-С4-аліфатичних кислот, такі як етилацетат, аліфатичні і циклоаліфатичні вуглеводні, такі як гексан, циклогексан, гептан і т.д., прості ді-С1-С4-алкілові ефіри, такі як простий метил-трет-бутиловий ефір або простий діізопропіловий ефір. Частина або весь антирозчинник можуть бути додані до гарячого розчину солі; одержаний розчин охолоджують; залишок антирозчинника потім додають до досягнення концентрації солі в маточному розчині приблизно 10 мг/л або менше. Сполуки формули І згідно з винаходом несподівано є високо селективними лігандами рецептора допаміну D3. Внаслідок їх низької спорідненості з іншими рецепторами, такими як рецептори D1, рецептори D4, 1-адренергічний і/або 2-адренергічні рецептори, мускаринергічні рецептори, гістамінові рецептори, опіатні рецептори і, зокрема, рецептори допаміну D 2, можна чекати, що ці сполуки дають менші побічні ефекти, ніж класичні нейролептики, які являють собою антагоністи рецептора D2. Висока спорідненість сполук згідно з винаходом з рецепторами D 3 відображена в дуже низьких значеннях Kі in vitro, як правило менше 100 нМ (нмол/л), переважно менше за 50 нМ, зокрема, менше 10 нМ. При вивченні зв'язування рецептора для визначення спорідненості 125 зв'язування рецепторів D3 може бути використано, наприклад, витіснення [ І]-йодосульприду. 6 UA 99634 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Селективність сполук винаходу для рецептора D2 відносно рецептора D3, виражена як Ki(D2)/Ki(D3) складає, як правило щонайменше 20, переважно щонайменше 50. При проведенні дослідження зв'язування з рецепторами D1, D2 і D4 може бути використано, наприклад, 3 125 125 заміщення [ H]SCH23390, [ І]йодосульприду або [ І]спіперону. Внаслідок характеру їх зв'язування сполуки можуть бути використані для лікування захворювань і порушень, які піддаються лікуванню лігандами допаміну D 3, тобто можна передбачати, що вони ефективні для лікування вказаних медичних розладів або захворювань, при яких здійснення впливу на (модулювання) рецептору допаміну D 3 приводить до поліпшення клінічної картини або до вилікування захворювання. Прикладами вказаних захворювань є захворювання центральної нервової системи. Під захворюваннями або розладами центральної нервової системи розуміють розлади, які зачіпають спинний мозок, зокрема, головний мозок. У рамках винаходу термін "розлади" означає порушення і/або аномалії, які, як правило, вважають патологічними станами або функціями і які можуть виявляти себе в формі конкретних ознак, симптомів і/або дисфункцій. Оскільки лікування згідно з винаходом може бути направлене на індивідуальні розлади, тобто на аномальні або патологічні стани, воно також можливе для різних аномалій, які можуть бути причинно пов'язані одна з одною. об'єднані в картини або симптоми, які можуть лікуватися відповідно до винаходу. Розлади, які можуть лікуватися відповідно до винаходу, являють собою, зокрема, психічні і неврологічні розлади. Вказані розлади включають, зокрема, органічні розлади, включаючи симптоматичні розлади, такі як психози типу гострої екзогенної реакції або супутні психози, (викликані) органічними або екзогенними причинами, такі як, наприклад, пов'язані з метаболічними розладами, інфекціями і ендокринопатологіями; ендогенні психози, такі як шизофренія і шизофренічні і маревні розлади; афективні розлади, такі як депресія, великі депресивні розлади, манії і/або маніакально-депресивні стани; змішані форми описаних вище розладів; невротичні і соматоформні розлади, а також розлади, пов'язані зі стресом; дисоциативні розлади, такі як втрата свідомості, помутніння свідомості, роздвоєння свідомості і розлади особистості; аутизм; розлади уваги і засинання/пробудження, такі як розлади поведінки і емоційні розлади, джерело яких лежить в дитинстві і молодості, як, наприклад, гіперактивність у дітей, розумова недостатність, така як розлади уваги (дефіцит уваги з або без гіперактивності), розлади пам'яті і пізнавальні розлади, такі як знижена здатність до навчання і пам'ять (знижена пізнавальна функція), деменція, нарколепсія і розлади сну, такі як синдром стомлених ніг; розлади розвитку; стани страху; деліріозний синдром; сексуальні розлади, такі як імпотенція у чоловіків; розлади харчування, такі як анорексія і булімія; наркоманія; біполярні розлади; і інші неспецифічні психічні розлади. Розлади, які можна лікувати відповідно до винаходу, також включають хворобу Паркінсона і епілепсію і, зокрема, пов'язані з ними афективні розлади. Виліковні також розлади звикання (зловживання речовинами), тобто психічні порушення і розлади поведінки, які викликані зловживанням психотропними речовинами, такими як лікарські препарати або наркотики, а також інша залежність, такі як ігроманія і/або порушення контролю над імпульсами, не класифіковані в іншому місці. Приклади речовин, що викликають залежність, включають опіоїди, такі як морфін, героїн і кодеїн; кокаїн; нікотин; алкоголь; речовини, які взаємодіють з GABA комплексами хлоридних каналів; седативні, гіпнотичні (речовини) і транквілізатори, такі як, наприклад, бензодіазепіни; LSD; канабіноїди, психомоторні стимулятори, такі як 3,4-метилендіокси-N-метиламфетамін (екстазі); амфетамін і амфетаміноподібні речовини, такі як метилфенідат; і інші стимулятори, включаючи кофеїн. Речовинами, що викликають залежність, які, зокрема, беруть до уваги, є опіоїди, кокаїн, амфетамін або амфетаміноподібні речовини, нікотин і алкоголь. З точки зору лікування розладів звикання перевагу віддають, зокрема, таким сполукам згідно з винаходом формули І, які самі не надають психотропної дії. Це також можна спостерігати в пробах на щурах, які після введення сполук, які можуть бути використані відповідно до винаходу, зменшують самостійне споживання психотропних речовин, наприклад, кокаїну. Відповідно до іншого аспекту даного винаходу сполуки згідно з винаходом придатні для лікування розладів, причини яких можуть щонайменше частково бути приписані аномальній активності рецепторів допаміну D3. Відповідно до іншого аспекту даного винаходу лікування направляють, зокрема, на ті захворювання, які піддаються вигідному консервативному лікуванню шляхом зв'язування переважно екзогенно введених зв'язуючих компонентів (лігандів) рецепторів допаміну D 3. Захворювання, які можна лікувати сполуками згідно з винаходом, часто характеризуються прогресуючим розвитком, тобто описані вище стани міняються згодом; як правило, 7 UA 99634 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 збільшується тяжкість і стани можуть поєднуватися один з одним або можуть додаватися інші стани в доповнення до вже існуючих. Сполуки згідно з винаходом можуть бути використані для лікування великого числа ознак, симптомів і/або дисфункцій, які пов'язані із захворюваннями центральної нервової системи і, зокрема, вищезазначених станів. Вказані ознаки, симптоми і/або дисфункції включають, наприклад, відрив від реальності, відсутність адекватної самооцінки і можливості слідувати звичайним соціальним нормам або життєвим вимогам, зміни темпераменту, зміни індивідуальних потреб, таких як голод, сон, спрага і т.д., і настрої, порушення здатності спостерігати і комбінувати, зміни в особистості, зокрема, емоційна лабільність, галюцинації, порушення его, звичка відволікатися, амбівалентність, аутизм, деперсоналізація і помилкове сприйняття, маревні ідеї, монотонне мовлення співочо, відсутність синкінезії, хода з дріботінням, скуті положення тіла і кінцівок, тремор, бідна міміка, монотонне мовлення, депресії, апатія, порушена спонтанність і здатність прийняття рішень, бідність асоціацій, тривожність, нервове збудження, заїкання, соціальна фобія, панічний розлад, абстинентний синдром, маніакальні синдроми, стани збудження і дезорієнтації, дисфорія, дискінетичні розлади і тикові порушення, такі як хорея Хантінгтона і синдром Жіль де ла Турета, синдроми вертіго, такі як периферичне позиційне, обертальне і коливальне вертіго, меланхолія, істерія, іпохондрія і подібні. У рамках винаходу лікування передбачає також превентивне лікування (профілактику), зокрема, профілактику рецидиву або профілактику стадії, також як і лікування гострих і хронічних ознак, симптомів і/або дисфункцій. Лікування може бути симптоматичним, як, наприклад, для придушення симптомів. Воно може бути ефективним протягом короткого періоду, може бути орієнтоване на середній час або може бути довготривалим лікуванням, таким як, наприклад, підтримуюча терапія. Несподівано при введенні сполук винаходу можуть бути досягнуті їх високі рівні в мозку, понад 1000 нг/г, зокрема, понад 3000 нг/г (визначено на щурах як значення С max). Таким чином, сполуки даного винаходу виявляють кращу біологічну доступність. Тому сполуки згідно з даним винаходом переважно застосовні для лікування захворювань центральної нервової системи, зокрема, для лікування афективних розладів, невротичних порушень, стресових розладів і соматичних порушень і психозів, зокрема, для лікування шизофренії і біполярних розладів. Внаслідок їх високої селективності по відношенню до рецептору D 3 сполуки І згідно з винаходом підходять також для лікування порушень функції нирок. зокрема, порушень функції нирок, викликаних діабетом (див. патент WO 00/67847), і, особливо діабетичної нефропатії. Додатково сполуки даного винаходу можуть виявляти інші фармакологічні і/або токсикологічні властивості, що робить їх особливо придатними для розробки як фармацевтично активні речовини. Наприклад, можна було передбачати, що сполуки формули І, що володіють низькою спорідненістю з рецептором HERG, мають зменшену імовірність індукування QTпролонгації (відносно прогнозу ризику серцевої аритмії). (Відносно обговорення QT-пролонгації див., наприклад, A. Cavalli et al., J. Med. Chem. 2002, 45:3844-3853 і процитовану там літератур)·; проба HERG комерційно доступна з GENION Forschungsgesellschaft mbH, Гамбург, Німеччина). У контексті лікування застосування згідно з винаходом описаних сполук визначає спосіб. У вказаному способі ефективна кількість однієї або більше сполук, як правило у вигляді готової препаративної форми, складеної відповідно до фармацевтичної і ветеринарної практики, вводять індивідууму, який повинен бути вилікуваний, переважно ссавцеві, зокрема, людині, продуктивній тварині або домашній тварині. Чи показане такого роду лікування і в якій формі воно повинно мати місце, залежить від індивідуального випадку і медичної оцінки суб'єкта (діагнозу), при якій враховують наявність ознак, симптомів і/або дисфункцій, ризики розвитку конкретних ознак, симптомів і/або дисфункцій і інші чинники. Як правило, лікування ефективне при одиничному або щоденному введенні, що повторюється, якщо доцільно разом або, як альтернатива, з іншими активними сполуками або препаратами, що містять активні сполуки, так, щоб добова доза складала переважно від приблизно 0,01 до 1000 мг/кг, більш переважно від 0,1 до 1000 мг/кг маси тіла у випадку перорального введення або від приблизно 0,01 до 100 мг/кг, більш переважно від 0,1 до 100 мг/кг маси тіла у випадку парентерального введення індивідууму, який повинен бути вилікуваний. Винахід також стосується одержання фармацевтичних композицій для лікування індивідуумів, переважно ссавців і, зокрема, людини, сільськогосподарських тварин або домашніх тварин. Такі сполуки звичайно вводять в формі фармацевтичних композицій, які 8 UA 99634 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 містять фармацевтично прийнятний наповнювач разом з щонайменше однією сполукою згідно з винаходом і, якщо доцільно, іншими активними сполуками. Вказані композиції можуть, наприклад, вводитися перорально, ректально, трансдермально, підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньом'язово або назально. Прикладами придатних фармацевтичних готових препаративних форм є тверді лікарські форми, такі як порошки, гранули, таблетки (зокрема, таблетки з плівковим покриттям), коржики, пакет-саше, крохмальні капсули, таблетки, покриті цукром, капсули, такі як тверді желатинові капсули і м'які желатинові капсули; супозиторії або вагінальні лікарські форми; напівтверді лікарські форми. такі як мазі, креми, гідрогелі, пасти або пластири; а також рідкі лікарські форми. такі як розчини, емульсії (зокрема, емульсії масло-у-воді), суспензії, такі як лосьйони, препарати для ін'єкцій, препарати для інфузій і очні краплі і вушні краплі. Для введення інгібіторів згідно з винаходом можуть бути також використані імплантовані виділяючі пристрої. У доповнення (до вказаних) можна використати ліпосоми або мікросфери. При виготовленні композицій сполуки згідно з винаходом звичайно змішують або розбавляють наповнювачем. Наповнювачі можуть бути твердими, напівтвердими або рідкими речовинами, які служать наповнювачами, носіями або середовищем для активної сполуки. Придатні наповнювачі приведені в спеціальних медичних монографіях. Крім того, готові препаративні форми можуть містити фармацевтично прийнятні носії або звичайні допоміжні речовини, такі як речовини, що додають ковзність: зволожувачі; емульгатори і суспендуючі агенти; консерванти; антиоксиданти: антиподразнювачі; хелатоутворювачі; покривні допоміжні речовини; стабілізатори емульсій; плівкоутворювачі, гелеутворювачі; агенти, що маскують запах; коректори смаку; смоли; гідроколоїди; розчинники; солюбілізатори; нейтралізатори; прискорювачі дифузії; пігменти; четвертинні сполуки амонію; жирові і наджирові агенти; сировина для мазей, кремів або масел; силіконові похідні; допоміжні розповсюджуючі речовини; стабілізатори; стерилізатори; основи супозиторіїв; допоміжні речовини для таблеток, такі як зв'язуючі, наповнювачі, що додають ковзність, дезінтегратори або покриття; пропеланти; барвники; осушувачі; речовини, що роблять матеріал непрозорим; загусники; віск; пластифікатори і білі вазелінові масла. Готові препаративні форми в цьому відношенні основані на спеціальних знаннях, як описано, наприклад, в Fieder, H.P., Lexikon der Hilfstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields). 4e видання, Aulendorf; ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996. Наступні приклади служать для роз'яснення винаходу без його обмеження. Сполуки були охарактеризовані або протонним ЯМР в d6-диметилсульфоксиді або dхлороформі при 400 МГц або 500 МГц на приладі ЯМР (Bruker AVANCE), або масспектрометрією, звичайно записаною як BEPX-MC в фіксованому градієнті на С18-речовині (спосіб іонізації електророзпиленням (ESI)), або температурою плавлення. Властивості спектра ядерного магнітного резонансу (ЯМР) віднесені до хімічних зсувів (), 1 вираженим в частинах на мільйон (ppm). Відносна площа зсувів в спектрах H ЯМР відповідає числу атомів водню для конкретного функціонального типу в молекулі. Природа зсуву у відношенні мультиплетності показана як синглет (s), уширений синглет (s.br.), дублет (d), уширений дублет (d br.), триплет (t), уширений триплет (t br.), квартет (q), квінтет (quint.) і мультиплет (m). Приклади одержання І. Одержання проміжних сполук II Приклад одержання 1: 3,5-біс-триметилсиланілокси-[1,2,4]триазин 1,7 мл триметилхлорсилану (13,27 ммоль) додавали при перемішуванні до суміші 15 г (133 ммоль) 2Н-[1,2,4]триазин-3,5-діону і 74,7 мл гексаметилендисилазану (358 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 год. при кип'ятінні із зворотним холодильником і надлишок реагентів видаляли у високому вакуумі. Білу тверду речовину, що утворюється, відразу використали на наступній стадії. 1 Н-ЯМР (ДMCO-d6, 400 МГц):  [ррm] 7,35 (с, 1H), 0,05 (с, 18Н). Приклад одержання 2: 2-(4-хлорбутил)-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-діон 9 UA 99634 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 22,1 г 3,5-біс-триметилсиланілокси-[1,2,4]триазину (86 ммоль) розчиняли в 150 мл дихлоретану з подальшим додаванням 14,7 г 1-бром-4-хлорбутану (86 ммоль) і 0,218 г йоду (0,858 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 25 год. при кімнатній температурі. Потім додавали 300 мл метанолу і суміш перемішували ще протягом 10 хвилин. Розчинники упарювали і залишок розподіляли між дихлорметаном і водою. Водну фазу декілька разів екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промивали 10%-м водним розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і органічну фазу упарювали при зниженому тиску. Одержаний таким чином неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи (суміш) дихлорметану-метанолу (0-10%), і одержували 13,4 г бажаного продукту. + ESI-MS: 204,1 [М+Н] 1 Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц):  [ppm] 9,7 (ушир.с, 1H), 7,4 (с, 1H), 4,0 (м, 2Н), 3,6 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 1,85 (м, 2Н). Приклад одержання 3: 2-(4-хлорбутил)-6-метил-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-діон 2-(4-хлорбутил-6-метил-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-діон синтезували, як описано для синтезу 2-(4хлорбутил)-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-діону, виходячи з 6-метил-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-діону, який перетворювали в 6-метил-3,5-біс-триметилсиланілокси-[1,2,4]триазин за способом, описаним в робочому прикладі 1 і після цього вводили у взаємодію з 1-бром-4-хлорбутаном згідно з робочим прикладом 2. + ESI-MS: 218,1 [М+Н] 1 Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц):  [ppm] 9,7 (ушир.с, 1H), 3,95 (м, 2Н), 3,6 (м, 2Н), 2,25 (с, 3H), 1,9 (м, 2H), 1,8 (м, 2Н). II. Одержання сполук І Приклад 1 Гідрохлорид 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-трифторметилпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл]бутил}-2Н[1,2,4]триазин-3,5-діону 13,4 г 2-(4-хлорбутил)-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-діону (65,8 ммоль) і 18,97 г 2-трет-бутил-4піперазин-1-іл-6-трифторметилпіримідину (65,8 ммоль) розчиняли в 400 мл диметилформаміду. Після додавання 33,9 г броміду натрію (329 ммоль) і 115 мл Ν,Ν-діізопропілетиламіну (658 ммоль) реакційну суміш перемішували протягом 48 год. при кімнатній температурі. Потім розчинник видаляли при зниженому тиску і одержаний залишок розтирали з 400 мл етилацетату і одержаний розчин фільтрували. Фільтрат упарювали досуха і маслянистий залишок, що залишається, обробляли 100 мл простого діетилового ефіру. фільтрували і фільтрат знов упарювали досуха. Неочищений продукт тричі очищали хроматографією на силікагелі (етилацетат-метанол 0-100%: дихлорметан-метанол 0-5%; дихлорметан-метанол 0-2%) і одержували вільну основу вказаної в заголовку сполуки. Вказаний продукт перетворювали в його хлористоводневу сіль обробкою НСІ/простим діетиловим ефіром (вихід 2,56 г). + ESI-MS: 456,3 [М+Н] 1 H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц):  [ppm] 12,15 (ушир.с, 1H), 11,7 (ушир.с, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,2 (с, 1H), 4,65 (ушир.м, 2Н), 3,85 (м, 2Н), 3,45-3,65 (м, 4Н), 3,03-3,15 (м, 4Н), 1,8 (м, 2Н), 1,7 (м, 2Н), 1,3 (с, 9Н). Приклад 2 Гідрохлорид 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-дифторметилпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл]бутил}-2Н[1,2,4]триазин-3,5-діону 10 UA 99634 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Гідрохлорид 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-дифторметилпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл]бутил}-2Н[1,2,4]триазин-3,5-діону одержували з 2-(4-хлорбутил)-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-діону і 2-трет-бутил4-піперазин-1-іл-6-дифторметилпіримідину аналогічно способу, описаному в прикладі 1, використовуючи як розчинник N-метилпіролідин. + ESI-MS: 438,2 [М+Н] 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц):  [ppm] 12,15 (ушир.с, 1H), 9,6 (ушир.с, 1H), 7,5 (с, 1H), 7,0 (с, 1H), 6,75 (т, 1H, CHF2), 3,0-4,7 (декілька м, 12Н), 1,7 (м, 4Н), 1,3 (с, 9Н). Приклад 3 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-пропілпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл]бутил}-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-діон 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-прошлпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл]бутил}-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-діон одержували з 2-(4-хлорбутил)-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-діону і 2-трет-бутил-4-піперазин-1-іл-6пропілпіримідину аналогічно способу, описаному в прикладі 1. + ESI-MS: 430,3 [М+Н] 1 Н-ЯМР (CDCl3, 400 Гц):  [ppm] 7,45 (с, 1H), 6,1 (с, 1H), 4,0 (м, 2H), 3,65 (м. 4H), 2,55 (м, 6H), 2,45 (м, 2H), 1,8 (м, 2H), 1,7 (м, 2H). 1,6 (м, 2H), 1,3 (с, 9H), 0,95 (т, 3H). Приклад 4 Трифторацетат 2-{4-[4-(2,6-ди-трет-бутилпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл]бутил}-2H[1,2,4]триазин-3,5-діону 2-{4-[4-(2,6-ди-трет-бутилпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл]бутил}-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-діон одержували з 2-(4-хлорбутил)-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-діону і 2,6-ди-трет-бутил-4-піперазин-1ілпіримідину аналогічне способу, описаному в прикладі 1. Сіль трифторацетат одержували після ліофілізації речовини, одержаної очищенням ВЕРХ 0,1%-ною трифтороцтовою кислотою. + ESI-MS: 444,4 [М+Н] 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц):  [ppm] 12,15 (ушир.с, 1H), 9,9 (ушир.с, 1H), 7,5 (с, 1H), 6,6 (с, 1H) 4,6 (м, 2Н), 3,9 (м, 2Н), 3,3-3,7 (м, 2Н), 3,1-3,3 (декілька м, 4Н), 3,05 (м, 2Н), 1,7 (м, 4Н), 1,3 (с, 9Н), 1,25 (с, 9Н). Приклад 5 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-циклобутилпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл]бутил}-2Н-[1,2,4]триазин-3,5діон 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-циклобутилпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл]бутил}-2Н-[1,2,4]триазин-3,5діон одержували з 2-(4-хлорбутил)-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-діону і 2-трет-бутил-4-піперазин-1-іл-6циклобутилпіримідину аналогічно способу, описаному в прикладі 1. + ESI-MS: 442,3 [М+Н] 1 H-ЯМР (CDCl3, 400 Гц):  [ppm] 7,35 (с, 1H), 6,1 (с, 1H), 4,0 (м, 2H), 3,65 (м, 4H), 3,4 (м, 1H), 2,55 (м, 4H), 2,45 (м, 2H), 2,3 (м, 4H), 2,0 (м, 1H), 1,9 (м, 1H), 1,8 (м. 2H), 1,6 (м, 2H), 1,35 (с, 9H). Приклад 6 Гідрохлорид 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-трифторметилпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл]бутил}-6метил-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-діону Гідрохлорид 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-трифторметилпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл]бутил}-6метил-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-діону одержували з 2-(4-хлорбутил)-6-метил-2Н-[1,2,4]триазин-3,5діону і 2-трет-бутил-4-піперазин-1-іл-6-трифторметилпіримідину аналогічно способу, описаному в прикладі 1. + ESI-MS: 470,2 [М+Н] Приклад 7 Гідрохлорид 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-пропілпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл]бутил}-6-метил-2Н[1,2,4]триазин-3,5-діону Гідрохлорид 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-пропілпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл]бутил}-6-метил-2Н[1,2,4]триазин-3,5-діону одержували з 2-(4-хлорбутил)-6-метил-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-діону і 2трет-бутил-4-піперазин-1-іл-6-пропілпіримідину аналогічно способу, описаному в прикладі 1. + ESI-MS: 444,3 [М+Н] 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц):  [ppm] 7,1 (с, 1H), 5,0 (ушир.с, 1H), 4,45 (ушир.с, 1H), 3,7-3,9 (м, 6Н), 3,6 (м, 2Н), 3,1 (м, 4Н), 2,8 (м, 2Н), 2,1 (с, 3H), 1,8 (м, 2Н), 1,7 (м, 4Н), 1,4 (с, 9Н), 0,95 (т, 3H). Приклад 8 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-трифторметиллпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл]бутил}-4-метил-2Н[1,2,4]триазин-3,5-діон 36 мг гідриду натрію обробляли н-пентаном, декантували і додавали по краплях 5 мл Ν,Νдиметилформаміду (ДМФА). Розчин охолоджували до 0-5C і повільно додавали розчин гідрохлориду 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-трифторметилпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл]бутил}-2Н[1,2,4]триазин-3,5-діону (0,407 ммоль) в 5 мл ДМФА. Через 2 год. додавали 0,058 г йодметану (0,407 ммоль), реакційну суміш перемішували протягом 16 год. при кімнатній температурі і 11 UA 99634 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 повільно додавали 25 мл крижаної води. Реакційну суміш упарювали досуха, залишок розчиняли в етилацетаті і органічний шар декілька разів промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і розчинник упарювали. Хроматографія па силікагелі (Chromatobond NP, дихлорметан-метан 010% як елюент) і препаративна ВЕРХ із зворотною фазою давали 9,02 г вказаної в заголовку сполуки. + ESI-MS: 470,3 [М+Н] III. Приклади галенових форм введення A) Таблетки Таблетки наступного складу пресують на таблетувальному пресі звичайним способом: 40 мг речовини з прикладу 1 120 мг кукурудзяного крохмалю 13,5 мг желатину 45 мг лактози R 2,25 мг Aerosil (хімічно чиста кременева кислота у вигляді субмікроскопічної дисперсії) 6,75 мг картопляного крохмалю (у вигляді 6%-й пасти) B) Таблетки, покриті цукром 20 мг речовини з прикладу 1 60 мг композиції ядра 70 мг цукроутворювальної композиції Композиція ядра складається з 9 частин кукурудзяного крохмалю, 3 частин лактози і 1 частини співполімера вінілпіролідон/вінілацетат, 60:40. Цукроутворювальна композиція складається з 5 частин цукру з цукрової тростини, 2 частин кукурудзяного крохмалю, 2 частин карбонату кальцію і 1 частини тальку. Таблетки, покриті цукром, приготовані вказаним способом, потім забезпечують покриттям, стійким до шлункового соку. IV. Біологічні випробування 1. Вивчення зв'язування рецептора Речовину, яка повинна бути перевірена, розчиняли або в суміші метанол/Cremophor® (BASF SE), або в диметилсульфоксиді і потім розбавляли водою до бажаної концентрації. Речовину, яка повинна бути перевірена, розчиняли або в суміші метанол/Cremophor® (BASF SE), або в диметилсульфоксиді і потім розбавляли водою до бажаної концентрації. a) Рецептор допаміну D3: 6 Випробувана суміш (0,250 мл) складалася з мембран, зроблених з ~10 клітин НЕК-293, що 125 постійно володіють експримованими рецепторами допаміну D 3 людини, 0,1 нМ [ І]йодсульприду і інкубаційного буферного розчину (повне зв'язування) або, додатково, випробуваної речовини (крива інгібування) або 1 мкМ спіперону (неспецифічне зв'язування). Кожну випробувану суміш складали в трьох примірниках. Інкубаційний буферний розчин містив 50 мМ tris (трис(гідроксиметил)амінометан), 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl2, 2 мМ MgCl2 і 0,1% альбуміну бичачої сироватки, 10 мкМ хінолону і 0,1% аскорбінової кислоти (свіжий, що одержується щодня). Буферний розчин доводили до рН 7,4 (за допомогою) HCl. b) Рецептор допаміну D2L: 6 Випробувана суміш (1 мл) складалася з мембран, зроблених з ~10 клітин НЕК-293, що постійно володіють експримованими рецепторами допаміну D 2L людини (довга ізоформа) і 0,1 125 нМ [ І]-йодспіперону і інкубаційного буферного розчину (повне зв'язування) або, додатково, випробуваної речовини (крива інгібування) або 1 мкМ галоперидолу (неспецифічне зв'язування). Кожну випробувану суміш складали в трьох примірниках. Інкубаційний буферний розчин містив 50 мМ tris (трис(гідроксиметил)амінометан), 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl2, 2 мМ MgCl2 і 0,1% альбуміну бичачої сироватки. Буферний розчин доводили до рН 7,4 (за допомогою) HCl. c) Вимірювання і аналіз: Після інкубування при 25C протягом 60 хвилин випробувані суміші фільтрували через скловолокнистий фільтр Whatman GF/B у вакуумі, використовуючи пристрій, що збирає клітини. Фільтри переносили в сцинтиляційну пробірку, використовуючи систему переміщення фільтра. Після додавання 4 мл Ultima Gold® (Packard) зразки струшували протягом однієї години і підраховували радіоактивність в Beta-Counter (Packard, Tricarb 2000 або 2200СА). Значення срm переводили в dpm, використовуючи стандартні серії гасіння і програму, що належить інструменту. 12 UA 99634 C2 5 Криві інгібування аналізували методом аналізу ітеративної нелінійної регресії, використовуючи систему статистичного аналізу (SAS), яка подібна програмі "LIGAND", описаній Munson і Rodbard. У вказаних пробах сполуки згідно з винаходом виявляють дуже хорошу спорідненість з рецептором D3 (