Заміщені анілінові піперидини як селективні антагоністи mch

1. Сполуки, що мають загальну структурну формулу: 2 C2 1 3 75416 4 O O N O N S N N O 9. Сполука за п. 7, де сполука має структуру: 19. Сполуки, що мають загальну структурну формулу: A HO N N W N O N H O 10. Сполуки, що мають загальну структурну формулу: R2 , де W являє собою A R1 N n O N H N R1 O R2 , де R1 являє собою арил або гетероарил, необов'язково заміщений одним або декількома -F, -Сl, -Br, -I, -CN, -NO2, -ОСН3, фенокси, конденсованим циклопентанілом, прямим або розгалуженим С1-С7 алкілом, монофтороалкілом або поліфтороалкілом, R2 являє собою прямий або розгалужений С1-С4 алкіл або циклопропіл, А являє собою -Н, -F, -Сl, -Br, -CN, -NO2, прямий або розгалужений С1-С7 алкіл, монофтороалкіл або поліфтороалкіл, а n - це ціле число від 1 до 5 включно. 11. Сполука за п. 10, де R1 являє собою арил, необов'язково заміщений одним або декількома -F, Сl, -Вr, -І, прямим або розгалуженим С1-С4 алкілом, а А являє собою Н. 12. Сполука за п. 11, де R2 являє собою ізопропіл, а n - це 2. 13. Сполука за п. 12, де сполука має структуру: N N O O 14. Сполука за п. 12, де сполука має структуру: R1 або A H X H , де кожен R1 є незалежно воднем, метилом або етилом, R2 являє собою прямий або розгалужений С3-С4 алкіл або циклопропіл, R3 являє собою водень, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома -Н, -F, -Сl, -Br, -I, -CN, -NO2, прямим або розгалуженим С1-С7 алкілом, кожен А являє собою незалежно -Н, -F, -Сl, -Br, CN, -NO2, -СОR3, -СО2R3, прямий або розгалужений С1-С7 алкіл, монофтороалкіл або поліфтороалкіл, Х являє собою О, NR3, CO або може бути відсутнім, а Y являє собою водень, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома -F, -Сl, -Br, -I, -CN, -NO2, прямим або розгалуженим С1-С7 алкілом. 20. Сполука за п. 19, де W являє собою A H N X Cl N O O 15. Сполука за п. 12, де сполука має структуру: O F O N Y H , а Х являє собою О або може бути відсутнім. 21. Сполука за п. 20, де R2 являє собою ізопропіл. 22. Сполука за п. 21, де сполука має структуру: N 16. Сполука за п. 10, де R1 являє собою тієніл, а А являє собою Н. 17. Сполука за п. 16, де R2 являє собою ізопропіл. 18. Сполука за п. 17, де сполука має структуру: Y N O N O F F 23. Сполука за п. 21, де сполука має структуру: 5 75416 6 B B O O N N R1 N 24. Сполука за п. 19, де W являє собою N R1 30. Сполука за п. 29, де R1 являє собою водень або феніл, необов'язково заміщений одним або декількома -F, -Сl, -Br, -CN, -NO2, прямим або розгалуженим С1-С7 алкілом. 31. Сполука за п. 30, де R2 являє собою ізопропіл. 32. Сполука за п. 31, де сполука має структуру: R1 25. Сполука за п. 24, де А являє собою -Н, -F, -Сl, Вr. 26. Сполука за п. 25, де R2 являє собою ізопропіл, а А являє собою водень. 27. Сполука за п. 26, де сполука має структуру: N N O N Cl 33. Сполука за п. 31, де сполука має структуру: N N O N N N 28. Сполуки, що мають загальну структурну формулу: O N A W N 34. Сполуки, що мають загальну структурну формулу: N H A O R2 , де W являє собою B B R3 n N R1 N R1 або B B N R1 , де R1 являє собою водень, прямий або розгалужений С1-С7 алкіл, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома -F, -Сl, -Br, -CN, -NO2, -ОСН3, -СO2СН3, -СF3, фенілом, прямим або розгалуженим С1-С7 алкілом, R2 являє собою прямий або розгалужений С3-С4 алкіл або циклопропіл, А являє собою -Н, -F, -Сl, -Br, -CN, -NO2, -COR1, CO2R1, прямий або розгалужений С1-С7 алкіл, монофтороалкіл або поліфтороалкіл, або феніл, кожен В являє собою незалежно -Н, -F, -Сl, -Br, -І, CN, -NO2, -COR1, -CO2R1, -ОСН3, -ОСF3, -СF3, прямий або розгалужений С1-С7 алкіл, монофтороалкіл або поліфтороалкіл або арил, фенокси або бензилокси, де арил, фенокси або бензилокси необов'язково заміщений одним або декількома F, -Сl, -Br, -CN, -NO2, -COR1, -CO2R1, -ОСН3, -ОСF3, -СF3 або прямим або розгалуженим С1-С7 алкілом. 29. Сполука за п. 28, де W являє собою N R4 N H O R2 , де R1 являє собою водень, прямий або розгалужений С1-С7 алкіл, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома -F, -Сl, -Br, -CN, -NO2, -СF3, -ОСН3, прямим або розгалуженим С1-С3 алкілом, R2 являє собою прямий або розгалужений С3-С4 алкіл або циклопропіл, R3 являє собою -Н, -F, -Сl, -Br, -І, -CN, -NO2, -СF3, ОСН3 або прямий або розгалужений С1-С3 алкіл, монофтороалкіл або поліфтороалкіл, або фенільне кільце, конденсоване з С6 та С7 індольної групи, R4 являє собою водень або арил, необов'язково заміщений одним або декількома -F, -Сl, -Br, -І, CN, -NO2, -СF3, прямим або розгалуженим С1-С3 алкілом, А являє собою -Н, -F, -Сl, -Br, -CN, -NO2, прямий або розгалужений С1-С7 алкіл, монофтороалкіл або поліфтороалкіл, а n являє собою ціле число від 2 до 4 включно. 35. Сполука за п. 34, де R3 являє собою -Н, -F, -Сl, -Br, -І, -CN, -NO2, -СF3 або -ОСН3, а R4 являє собою водень або феніл, необов'язково заміщений одним або декількома -F, -Сl або -СF3. 36. Сполука за п. 35, де R1 являє собою водень або феніл, необов'язково заміщений одним або декількома -F, -Сl, -Br, -CN, -NO2, -СF3, -ОСН3 або прямим або розгалуженим С1-С3 алкілом. 37. Сполука за п. 36, де R2 являє собою ізопропіл. 38. Сполука за п. 37, де сполука має структуру: 7 75416 8 47. Сполука за п. 46, де сполука має структуру: F N N O F F O O N N 39. Сполука за п. 37, де сполука має структуру: F F N O F O N N O O 48. Сполука за п. 46, де сполука має структуру: N N F N F O Cl O 40. Сполука за п. 37, де сполука має структуру: N N N O O N N O N O N 41. Сполуки, що мають загальну структурну формулу: 49. Сполука за п. 41, де R3 являє собою бензил, необов'язково заміщений метилендіоксигрупою або одним або декількома -F або -Сl. 50. Сполука за п. 49, де сполука має структуру: F Y A R1 R1 R3 N O Y N X O N H R2 , де кожен R1 являє собою незалежно водень або СН3, R2 являє собою прямий або розгалужений С1-С4 алкіл або циклопропіл, R3 являє собою бензил або феніл, де бензил або феніл необов'язково заміщений метилендіоксигрупою або одним або декількома -F або -Сl, А являє собою -Н, -F, -Сl, -Br, -CN, -NO2, прямий або розгалужений С1-С7 алкіл, монофтороалкіл або поліфтороалкіл, Х являє собою (CH2)2, COCH2 або CONH. 42. Сполука за п. 41, де R3 являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або декількома F, а А являє собою водень. 43. Сполука за п. 42, де Х являє собою CONH. 44. Сполука за п. 43, де R2 являє собою метил. 45. Сполука за п. 44, де сполука має структуру: F O N O O N N O 46. Сполука за п. 44, де сполука має структуру: F Y Y R1 R1 O N N X N H O O N X N H O O N N O O F R1 R1 , де кожен Y являє собою незалежно водень або -F. , де кожен Y являє собою незалежно водень або -F. 51. Сполука за п. 50, де сполука має структуру: F O N N O O N O N 52. Сполука за пп. 1-51, де сполука є енантіомерно чистою. 53. Сполука за пп. 1-51, де сполука є діастереомерно чистою. 54. Сполука за пп. 52 та 53, де сполука є енантіомерно та діастереомерно чистою. 55. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтичну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-51 та фармацевтично прийнятний носій. 56. Фармацевтична композиція за п. 55, де кількість сполуки становить від біля 0,01 мг до біля 500 мг. 57. Фармацевтична композиція за п. 56, де кількість сполуки становить від біля 0,1 мг до біля 60 мг. 58. Фармацевтична композиція за п. 57, де кількість сполуки становить від біля 1 мг до біля 20 мг. 59. Фармацевтична композиція за п. 55, де носій це рідина, а композиція - це розчин. 60. Фармацевтична композиція за п. 55, де носій це тверда речовина, а композиція - це таблетка. 61. Фармацевтична композиція за п. 55, де носій це гель, а композиція - це супозиторій. 62. Спосіб виготовлення фармацевтичної композиції, який включає змішування терапевтично ефе 9 75416 10 ктивної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-51 та кості сполуки за будь-яким з пп. 1-51, ефективної фармацевтично прийнятного носія. для лікування тривожного стану у суб'єкта. 63. Спосіб лікування суб'єкта, що страждає на ро74. Спосіб лікування нетримання сечі у суб'єкта з злад, вибраний з групи, яка складається з депресії, гіперактивним сечовим міхуром, який полягає у тривожного стану, нетримання сечі та ожиріння, введенні суб'єкту кількості сполуки за будь-яким з який включає введення суб'єктові терапевтично пп. 1-51, ефективної для лікування нетримання ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1сечі у суб'єкта. 51. 75. Спосіб контролю за надлишковою масою тіла у 64. Спосіб за п. 63, де терапевтично ефективна суб'єкта, що потребує зниження маси тіла, який кількість становить від біля 0,03 до біля 1000 мг на полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за день. будь-яким з пп. 1-51, ефективної для зниження 65. Спосіб за п. 64, де терапевтично ефективна маси тіла у суб'єкта. кількість становить від біля 0,30 до біля 300 мг на 76. Спосіб контролю за надлишковою масою тіла у день. суб'єкта, що мав досвід зниження маси тіла, який 66. Спосіб за п. 65, де терапевтично ефективна полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за кількість становить від біля 1,0 до біля 100 мг на будь-яким з пп. 1-51, ефективної для підтримувандень. ня зниження маси тіла у суб'єкта. 67. Спосіб за п. 63, де розлад - це депресія. 77. Спосіб лікування гіперактивного сечового міху68. Спосіб за п. 63, де розлад - це тривожний стан. ра у суб'єкта, який полягає у введенні суб'єкту кі69. Спосіб за п. 63, де розлад - це ожиріння. лькості будь-якої сполуки за будь-яким з пп. 1-51, 70. Спосіб за п. 63, де розлад - це нетримання ефективної для лікування гіперактивного сечового сечі. міхура у суб'єкта. 71. Спосіб зниження ваги тіла суб'єкта, який поля78. Спосіб лікування розладу у суб'єкта, симптоми гає у введенні суб'єкту кількості сполуки за будьякого зменшуються при лікуванні антагоністами яким з пп. 1-51, ефективної для зниження маси МСН1, де антагоністом МСН1 є сполука за будьтіла у суб'єкта. яким з пп. 1-51. 72. Спосіб лікування суб'єкта, що страждає на де79. Спосіб зменшення симптомів розладу у суб'єкпресію, який полягає у введенні суб'єкту кількості та, який полягає у введенні суб'єкту кількості антасполуки за будь-яким з пп. 1-51, ефективної для гоніста МСН1, ефективної для зменшення симплікування депресії у суб'єкта. томів, де антагоністом МСН1 є сполука за будь73. Спосіб лікування суб'єкта, що страждає на трияким з пп. 1-51. вожний стан, який полягає у введенні суб'єкту кіль Ця заявка є частковим продовженням заявки США №10/042,582, поданої 9 січня 2002p., і заявки США №09/899,794, поданої 5 липня 2001p., зміст яких включено в цю заявку шляхом посилання. У даній заявці наведені посилання на різні публікації-у дужках зазначені автор і рік. Повну бібліографію стосовно цих посилань можна знайти наприкінці опису винаходу безпосередньо перед списком послідовностей і формулою винаходу. Опис цих публікацій у їхньому повному обсязі включено в цю заявку для більш докладного опису стану сучасного рівня техніки, до якого відноситься даний винахід. Меланін-концентрувальний гормон (МСН) є циклічним пептидом, що спочатку був виділений зі слизистої лосося (гольця) [Kawauchi et аl., 1983]. Пептид, що складається з 17 амінокислот, викликав у риби агрегацію меланіну в меланофорах та інгібував вивільнення АКТГ, діючи як функціональний антагоніст -МСГ. У щурів, мишей і людини МСН ссавців (19 амінокислот) високо консервативний, має 100% амінокислотну ідентичність, але його фізіологічна роль чітко не визначена. Повідомлялося, що МСН бере участь у різних процесах, включаючи харчування, водний баланс, енергетичний метаболізм, стан загального порушення ЦНС і уваги, пам'ять і когнітивні функції і психічні розлади [як огляд дивіться Baker, 1991; Baker, 1994; Nahon, 1994; Knigge et al., 1996]. Його роль у харчуванні або регуляції маси тіла була підтверджена в останній публікації в журналі Nature [Qu et at., 1996], у якій було показано, що МСН дуже сильно експресується в гіпоталамусі мишей ob/ob у порівнянні з мишами ob/+та що голодування сприяло підвищенню мРНК МСН під час голодування як у нормальних мишей, так і у мишей, що страждають на ожиріння. При введенні у бокові шлуночки МСН також стимулює прийом їжі у нормальних щурів [Rossi et at., 1997]. Також повідомлялося, що МСН викликає функціональний антагонізм поведінкових ефектів -МСГ [Мillir et at., 1993; Gonzalez et at, 1996; Sanchez et at., 1997]; крім того, було показано, що стрес збільшує рівні мРНК ПОМК поряд зі зменшенням рівнів мРНК препроМСН попередника МСН (ррМСН) [Presse et al., 1992]. Таким чином, МСН може служити інтегративним нейропептидом, залученим до стресових реакцій, а також до регуляції харчування і сексуальної активності [Baker, 1991; Knigge et at., 1996]. Хоча біологічні ефекти МСН ймовірно викликаються за допомогою специфічних рецепторів, зв'язувальні сайти МСН не були доcі описані. Повідомлялося, ліганд, мічений тритієм ([3Н]-МСН), має специфічне зв'язування у відношенні мембран мозку, але був невідповідним для аналізу насичування, тому ні афінність, ні Вmах не були визначені [Drozdz and Eberle, 1995]. Введення радіоактивного йоду у 13 положенні тирозину приводить до 11 75416 12 істотного зниження біологічної активності ліганду шляхи, що включають таламус і кору головного [дивіться Drozdz і Eberle, 1995]. Навпроти, введенмозку, гіпоталамічні ділянки і реципрокні зв'язки із ня радіоактивного йоду в аналог МСН [Рhе13, субталамічним ядром, чорною субстанцією і Туr19]-МСН дало позитивний результат [Drozdz et центрами серединного мозку [Bittencourt et al., аl., 1995]; ліганд залишився біологічно активним і 1992]. За своєю локалізацією групи клітин МСН мав специфічне зв'язування з різноманітними кліймовірно можуть бути мостом або механізмом для тинними лініями, включаючи меланому миші (В16встановлення зв'язку гіпоталамічної вісцеральної Fl, G4F і G4F-7), клітини РС12 і COS. Для клітин активності з відповідною і погодженою руховою активністю. Клінічно це може мати деяке значення G4F-7, КD=0,118нМ і Вmах 1100сайтів/клітину. Вапри розгляді можливості залучення цієї системи жливо, що зв'язування не інгібувалось -МСГ, але МСН у рухові розлади, такі як хвороба Паркінсона і слабко інгібувалось ANF щура (Кі=116нМ у порівхорея Гантінктона, у які, як відомо, залучені екстнянні з 12нМ природного МСН) [Drozdz et at., рапірамідні ділянки. 1995]. Недавно було описано специфічне зв'язуДослідження зв'язування генів у людини покавання МСН у трансформованих кератиноцитів зали, що автентичний локус МСН, розташований [Burgaud et at., 1997] і в клітинах меланоми [Drozdz на 12 хромосомі (12q23-24), і варіантний локус et at., 1998], у результаті дослідження фотозшиМСН, розташований на 5 хромосомі (5q12-13) ванням було зроблено припущення про те, що [Pcdcutour et at., 1994]. Локус 12q23-24 збігається з рецептором є мембранний білок із середньою молокусом, щодо якого на генетичній карті показана лекулярною масою 45-50кД, що можна порівняти з аутосомно-домінантна церебелярна атаксія II типу діапазоном молекулярної маси суперродини реце(SCA2) [Auburger et al., 1992; Twells et al., 1992]. Це пторів GPCR Дотепер не проводилися радіоавтозахворювання полягає в нейродегенеративних графічні дослідження локалізації рецептора МСН розладах, включаючи олівопонтоцеребелярну атза допомогою цього ліганду. рофію. Більш того, ген хвороби Дар'є на генетичній Локалізація і біологічна активність пептиду карті розташований у локуCl 12q23-24 [Craddock et МСН наводить на думку, що модуляція активності al., 1993]. Хвороба Дар'є характеризується патолорецептора МСН може бути ефективною для багагічною адгезією кератиноцитів І і, у деяких родитьох терапевтичних використань. Найбільш описанах, психічними захворюваннями. Маючи на увазі ною для можливого клінічного використання є функціональні та нейроанатомічні особливості роль МСН у харчуванні. МСН експресується в бічМСН нервової системи головного мозку щура і ній частині гіпоталамуса, ділянці мозку, залученій людини, ген МСН може бути прекрасним рішенням до регуляції спраги і голоду [Grilton et al., 1997]; у випадку захворювань SCA2 або Дар'є. Цікаво, останнім часом було показано, що орексини А і В, що в даному локусі на генетичній карті розташоващо є сильними орексигенними агентами, дуже ні захворювання високого соціального значення. схожі за розташовуванням з МСН у бічній частині Дійсно, використовуючи дослідження зв'язування гіпоталамуса [Sakurai et al., 1998]. Рівні мРНК МСН генів, ген, відповідальний за хронічну або гостру у цій ділянці мозку збільшуються у щурів після 24 форми спінальних м'язових атрофій, був співвідгодин відсутності харчування (Herve і FeHman, несений із хромосомою 5q12-13 [Melki et аl., 1990; 1997); після ін'єкції інсуліну спостерігали значне Westbrook et аl., 1992]. Крім того, незалежний ряд збільшення відносної кількості й інтенсивності фасвідчень підтвердив перебування головного локурбування імунореактивного МСН перикаріону і су шизофренії на хромосомі 5q11,2-13,3 волокон поряд зі значним збільшенням рівня мРНК [Sherrington et at., 1988; Bassett et al., 1988; Gilliam МСН [Bahjaoui-Bouhaddi et аl., 1994]. Зі здатністю et al., 1989]. На підставі вищевказаних досліджень МСН стимулювати потребу у їжі у щурів [Rossi et було припущено, що МСН може відігравати роль у al., 1997] узгоджується спостереження, що рівні нейродегенеративних захворюваннях і емоційних мРНК МСН регулювалися на підвищення у гіпотарозладах. ламусі миші ob/ob, що страждає на ожиріння [Qu et Припускають, що додатковим терапевтичним al., 1996], і знижувалися у гіпоталамусі щурів, які застосуванням сполук, пов'язаних з МСН, є ефекти одержували лептин, позитивний вплив якого на МСН, що спостерігаються у інших біологічних сисприйом їжі і масу тіла також був описаний [Sahu, темах. Наприклад, МСН може регулювати репро1998]. МСН можливо діє як функціональний антадуктивні функції у самців і самок щурів. Транскригоніст меланокортинової системи у випадку його пти МСН і пептиди МСН були виявлені у ефекту на прийом їжі та на гормональну секрецію ембріональних клітинах яєчок дорослих щурів, що NΡΑ (гіпоталамо-гіпофизано-адреналова система) дало припущення про те, що МСН може брати [Ludwig et al., 1998]. Усі ці дані наводять на думку участь у відновленні стовбурних клітин і/або дищодо ролі ендогенного МСН у регуляції енергетиференціровці ранніх сперматоцитів [Hervieu et at., чного балансу і у відповіді на стрес і дають підста1996]. Ін'єкція МСН безпосередньо у серединну ву для розробки специфічних сполук, які діють на предзорову ділянку (МРОА) або вентромедіальне рецептори МСН, для використання при лікуванні ядро (VMN) стимулювало сексуальну активність ожиріння і пов'язаних зі стресами розладів. самок щурів [Gonzalez et al., 1996]. У щурів з вилуВ усіх видах досліджень, проведених дотепер, ченими яєчниками, яким вводили естрадіол, МСН головна частина нейронів групи клітин МСН має в стимулювали вивільнення лютеїнзувального горзначній мірі постійну локалізацію у ділянках бічної мону (LH), тоді як анти-МСН антисироватка інгібучастини гіпоталамуса і субталамуса, де вони розвала вивільнення LH [Gonzalez et at., 1997]. Зона ташовуються, і може бути частиною деяких, так інцерта, що містить велику популяцію тіл клітин званих "екстрапірамідних" рухових ділянок. До них МСН, спочатку була ідентифікована як регуляторвідносяться основні стриато- і палідофугальні 13 75416 14 ний сайт передовуляційного збільшення LH казано,інгібує прийом їжі, викликаний інтрацереб[MacKenzie et al., 1984]. Повідомлялося, що МСН ровентрикулярним введенням МСН. Ці дані підтвпливає на вивільнення пітуітарних гормонів, верджують стратегію використання антагоніста включаючи АСТН і окситоцин. Аналоги МСН також рецептора МСН-1 для лікування ожиріння. можуть використовуватися при лікуванні епілепсії. Крім того, у власних дослідженнях заявників На моделі епілептичних припадків, викликаних були випробувані антагоністи МСН1 на декількох PTZ, ін'єкція МСН до початку припадку запобігала моделях тварин, добре відомих як моделі, що проактивності судорожного припадку як у щурів, так і у гнозують ефективність сполук у людини [Borowsky, морських свинок, що означало, що нейрони, які et al., у друці; неопубліковані дані]. Ці експерименмістять МСН, можуть брати участь у нейрональній ти показують, що антагоністи МСН1 ефективні для ланцюга, що лежить в основі припадку, викликанолікування ожиріння, депресії, тривожного стану, а го PTZ [Knigge and Wagner, 1997]. Також були також сечових розладів. зроблені спостереження про те, що МСН впливає Як використовується в даному винаході, терна поведінкові зв'язки когнітивних функцій. Ввемін "антагоніст" відноситься до сполуки, яка зв'ядення МСН прискорює вгасання реакції пасивного зується з рецептором і зменшує його активність у уникнення у щурів [McBride et at., 1994], що збільприсутності агоніста. У випадку рецептора, зв'язашує можливість того, що антагоністи рецептора ного з G-білком, активація може бути виміряна за МСН можуть мати корисний вплив на механізми допомогою будь-якої придатної системи вторинних збереження в пам'яті та/або утримування в пам'ямесенджерів, що зв'язується з рецептором клітини ті. Можлива роль МСН у модуляції або сприйнятті або тканини, що експресує цей рецептор. Деякими болю підтримується щільною іннервацією періакконкретними прикладами, які не є обмежувальниведуктальної сірої речовини (PAG) позитивними ми, добре відомих систем месенджерів є аденілаволокнами МСН. Нарешті, МСН може брати участь тциклаза, внутрішньоклітинна мобілізація кальцію, у регуляції поглинання рідини. ICV інфузія МСН активація іон-каналів, гуанілатциклаза і гідроліз бадьорій вівці давала діуретичні, натрійуретичні і фосфоліпідів, що містять інозитол. Навпроти, теркалійуретичні зміни у відповідь на збільшення обмін "агоніст" відноситься до сполуки, що зв'язуєтьсягу плазми [Parkes, 1996]. Разом з анатомічними ся з рецептором і підвищує його активність, у поріданими про присутність МСН в ділянках мозку, що внянні з активністю рецептора у відсутності регулюють гомеостаз рідини, результати показали, агоніста. що МСН може бути важливим пептидом, залучеВ одному з варіантів здійснення цього винахоним у центральний контроль гомеостазу рідини у ду описаний синтез нових сполук, що селективно ссавців. зв'язуються з клональним рецептором-1 меланінНещодавно була опублікована інформація про концентрувального гормону (МСШ) у порівнянні з ідентифікацію рецептора МСН, пов'язаного з Gіншими клональними рецепторами, зв'язаними з білком [Chambers et аl., 1999; Saito et аl., 1999]. Ці G-білком та інгібують активацію клональних рецегрупи ідентифікували МСН як ендогенний ліганд у пторів, як це було виміряно за методами in vitro. відношенні людського поодинокого рецептора Методи зв'язування рецептора in vitro, описані SLC-1, пов'язаного з G-білком [Lakaye et al., І998]. далі, проводили за допомогою різних культивоваПовідомлялося, що гомологічний йому рецептор у них клітинних ліній, кожна з яких була трасфектощура (який зараз називають "МСН-1") локалізовавана тільки одним клональним рецептором і ексний в ділянках головного мозку щура, пов'язаних з пресувала його. харчовою поведінкою (наприклад, дорсомедіальБільш того, сполуки за цим винаходом також ний і вентромедіальний гіпоталамус). Зв'язок між можуть використовуватися при лікуванні патологіМСН-1 і впливом МСН на харчову поведінку був чних станів, таких як розлади харчування (ожирінпідсилений останніми даними, отриманими на миня, булімія і нейрогенна булімія), сексуальшах з подавленим МСН-1. Двома групами незалені/репродуктивні розлади, депресію, тривожний жно було показано [Marsh et al, 2002; Chen et al, стан, епілептичні припадки, підвищений кровонос2002], що задане руйнування гена рецептора ний тиск, геморагічний інсульт, застійна серцева МСН-1 (нокаут МСН-1) у мишей, приводило до недостатність, порушення сну або будь-які стани, того, що тварини страждали гіперфагією, але були при яких може бути ефективний антагонізм до рехудими і мали знижену масу тіла, у порівнянні з цептора МСН1.До того ж, сполуки за цим винаходиким типом того ж приплоду. Зниження маси тіла дом можуть бути ефективними для зниження маси зв'язували з підвищенням метаболізму. У кожній тіла суб'єкта. Крім того, сполуки за цим винаходом групі було показано, що миші з нокаутом МСН-1 можуть використовуватися при лікуванні сечових стійкі до ожиріння, викликаному режимом харчурозладів. вання, і що вони мають ту ж масу, що і миші того ж Даний винахід відноситься до сполук загальної приплоду, які знаходяться на звичайному режимі структурної формули: харчування. Нарешті, у літературі були описані синтетичні антагоністи рецептора МСН-1. Bednarek et al. (2002) описали синтез високоафінних пептидних антагоністів МСН-1. Більш того, низькомолекулярні антагоністи МСН-1 були описані Takekawa et al. де R1 являє собою водень, прямий або розга[Takekawa et al., 2002]. Ця сполука, Т-226296, має лужений C1-C7 алкіл, монофтороалкіл або поліфвисоку афінність у відношенні рецептора МСН-1 тороалкіл, арил або гетероарил, де арил або гете( 5-9нМ для МСН-1 щура і людини), і, як було пороарил необов'язково заміщений одним або 15 75416 16 декількома -F, -Сl, -Br, -I, -CN, -NO2, -СН3, -СF3, де R1 являє собою арил або гетероарил, неCOR2, -CO2R2, фенілом, фенокси або прямим або обов'язково заміщений одним або декількома -F, розгалуженим C1-C7алкілом; Сl, -Br, -I, -CN, -NO2, -ОСН3, фенокси, сконденсоде R2 являє собою прямий або розгалужений ваним циклопентанілом, прямим або розгалужеС3-С4 алкіл або циклопропіл; ним C1-C7алкілом, монофтороалкілом або поліфде R3 являє собою арил або гетероарил, де тороалкілом; арил або гетероарил необов'язково заміщений де R2 являє собою прямий або розгалужений одним або декількома -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, С1-С4 алкіл або циклопропіл; прямим або розгалуженим C1-C7алкілом; де А являє собою -Н, -F, -Сl, -Br, -CN, -NO2, де А являє собою -Н, -F, -Сl, -Br, -CN, -NO2, прямий або розгалужений C1-C7алкіл, монофтороCOR3, -CO2R3, прямий або розголужений C1алкіл або поліфтороалкіл; і C7алкіл, монофтороалкіл або поліфтороалкіл; де n дорівнює цілому числу від 1 до 5 включно. де X являє собою О або NH; і В одному з варіантів здійснення R1 являє соде n дорівнює цілому числу від 0 до 5 включно. бою арил, необов'язково заміщений одним або В одному з варіантів здійснення R1 являє содекількома -F, -Cl, -Вr, -І або прямим або розгалубою арил, необов'язково заміщений одним або женим C1-C4алкілом; і де А являє собою Н. декількома -F, -Сl, -Br, -I, -CN, -NO2, -COR3, В одному з варіантів здійснення R1 являє соCO2R2, прямим або розгалуженим C1-C7алкілом: бою ізопропіл; і де R3 являє собою феніл; де n дорівнює 2, де А являє собою Н; і В одному з варіантів здійснення сполука має де X являє собою О, структуру: В одному з варіантів здійснення R2 являє собою ізопропіл. В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення R1 являє собою водень, прямий або розгалужений C1-C7алкіл; і де R3 являє собою арил. В одному з варіантів здійснення R2 являє собою ізопропіл; і А являє собою водень. В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: Цей винахід також відноситься до сполук загальної структурної формули: В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення R1 являє собою тієніл; і де А являє собою Н. В одному з варіантів здійснення R2 являє собою ізопропіл. В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: Цей винахід відноситься до сполук загальної структурної формули: де W являє собою або де кожен R1 незалежно являє собою водень, метил або етил; де R2 являє собою прямий або розгалужений С3-С4 алкіл або циклопропіл; де R3 являє собою водень, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома -Н, -F, -Cl, -Br, -I, CN, -NO2, прямим або розгалуженим C1-C7алкілом, 17 75416 18 де кожен А незалежно являє собою -Н, -F, -Сl, або гетероарил необов'язково заміщений одним -Br, -CN, -NO2, -COR3, -CO2R3, прямий або розгаабо декількома -F, -Cl, -Br, -CN, -NO2, -ОСН3, лужений C1-C7алкіл, монофтороалкіл або поліфСО2СН3, -CF3, фенілом, прямим або розгалуженим тороалкіл; C1-C7алкілом; де X являє собою О, NR3, CO або може бути де R2 являє собою прямий або розгалужений відсутнім; і С3-С4 алкіл або циклопропіл; де Υ являє собою водень, арил або гетероаде А являє собою -Н, -F, -Сl, -Br, -CN, -NO2, рил, де арил або гетероарил необов'язково заміCOR1, -CO2R1, прямий або розгалужений С1-С7 щений одним або декількома -F, -Cl, -Br, -I, -CN, алкіл, монофтороалкіл, або поліфтороалкіл, або ΝΟ2, прямим або розгалуженим C1-C7алкілом. феніл, В одному з варіантів здійснення W являє соде кожен В незалежно являє собою -Н, -F, -О, бою Br, -I, -CN, -NO2, -COR1, -CO2R1, -ОСН3, -OCF3, CF3, прямий або розгалужений C1-C7алкіл, монофтороалкіл, або поліфтороалкіл, або арил, фенокси або бензилокси, де арил, фенокси або бензилокси необов'язково заміщений одним або декількома F, -Cl, -Br, -CN, -NO2, -COR1, -CO2R1, -ОСН3, -OCF3, і де X являє собою О або може бути відсутнім. -CF3 або прямим або розгалуженим C1-C3алкілом. В одному з варіантів здійснення R2 являє соВ одному з варіантів здійснення W являє собою ізопропіл. бою В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення R1 являє собою водень або феніл, необов'язково заміщений одним або декількома -F, -Cl, -Br, -CN, -NO2, прямим або розгалуженим C1-C7 алкілом. В одному з варіантів здійснення R2 являє собою ізопропіл. В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення W являє собою В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення А являє собою -Н, -F, -Сl, -ВR В одному з варіантів здійснення R2 являє собою ізопропіл; і А являє собою водень. В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: Цей винахід відноситься до сполук загальної структурної формули: де W являє собою або де R1 являє собою водень, прямий або розгалужений C1-C7алкіл, арил або гетероарил, де арил Цей винахід відноситься до сполук загальної структурної формули: де R1 являє собою водень, прямий або розгалужений C1-C7алкіл, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома -F, -Cl, -Br, -CN, -ΝΟ2, -CF3, -ОСН3, прямим або розгалуженим C1-C3алкілом; де R2 являє собою прямий або розгалужений С3-С4 алкіл або циклопропіл; де R3 являє собою -Н, -F, -Сl, -Br, -I, -CN, -ΝΟ2, -CF3, -ОСН3 або прямий або розгалужений C1C3алкіл, монофтороалкіл або поліфтороалкіл, або фенільне кільце, сконденсоване з С6 і С7 індольної групи; де R4 являє собою водень або арил, необов'язково заміщений одним або декількома -F, -Сl, -Вr, 19 75416 -І, -CN, -ΝΟ2, -CF3, прямим або розгалуженим C1В одному C3алкілом; бою метил. де А являє собою -Н, -F, -О, -Br, -CN, -ΝΟ2, В одному прямий або розгалужений C1-C7алкіл, монофтороструктуру: алкіл або поліфтороалкіл; і де n дорівнює цілому числу від 2 до 4 включно. В одному з варіантів здійснення R3 являє собою -Н, -F, -Сl, -Br, -I, -CN, -ΝΟ2, -OCF3 або –ОСН3; і де R4 являє собою водень або феніл, необоВ одному в'язково заміщений одним або декількома -F, -Сl структуру: або -CF3 В одному з варіантів здійснення R1 являє собою водень або феніл, необов'язково заміщений одним або декількома -F, -Cl, -Br, -CN, -NO2, -CF3, ОСН3 або прямим або розгалуженим C1C3алкілом. де кожен В одному з варіантів здійснення R2 являє соабо -F. бою ізопропіл. В одному В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: структуру: 20 з варіантів здійснення R2 являє соз варіантів здійснення сполука має з варіантів здійснення сполука має Υ незалежно являє собою водень з варіантів здійснення сполука має В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення R3 являє собою бензил, необов'язково заміщений метилендіокси-групою або одним або декількома -F або -Сl. В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: Цей винахід відноситься до сполук загальної структурної формули: де кожен R1 незалежно являє собою водень або СН3; де R2 являє собою прямий або розгалужений C1-C4 алкіл або циклопропіл; де R3 являє собою бензил або феніл, де бензил або феніл необов'язково заміщений метилендіокси-групою або одним або декількома -F або Cl; де А являє собою -Н, -F, -Сl, -Br, -CN, -NO2, прямий або розгалужений C1-C7алкіл, монофтороалкіл або поліфтороалкіл; де X являє собою (CH2)2, COCH2 або CONH. В одному з варіантів здійснення R-з являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або декількома -F; і де А являє собою водень. В одному з варіантів здійснення X являє собою CONH. де кожен Υ незалежно являє собою незалежно водень або -F. В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення сполука є енантіомерно чистою. В одному з варіантів здійснення сполука є діастереомерно чистою. В одному з варіантів здійснення сполука є енантіомерно і діастереомерно чистою. Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить терапевтичну кількість сполуки за цим винаходом і фармацевтично прийнятний носій. В одному з варіантів здійснення кількість сполуки складає від близько 0,01мг до близько 500мг. В одному з варіантів здійснення кількість сполуки складає від близько 0,1мг до близько 60мг. 21 75416 22 В одному з варіантів здійснення кількість споні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, луки складає від близько 1мг до близько 20мг. ефективної для підтримування такого зниження В одному з варіантів здійснення фармацевтимаси тіла у суб'єкта. чна композиція містить носій, що є рідиною, і комДаний винахід відноситься до способу лікупозиція являє собою розчин. вання надактивного сечового міхура у суб'єкта, В одному з варіантів здійснення фармацевтиякий полягає у введенні суб'єкту кількості будь-якої чна композиція містить носій, що є твердою речосполуки за цим винаходом, ефективної для лікувиною, і композиція являє собою таблетку. вання надактивного сечового міхура у суб'єкта. В одному з варіантів здійснення фармацевтиДаний винахід відноситься до способу лікучна композиція містить носій, що є гелем, і комповання розладу у суб'єкта, симптоми якого змензиція являє собою супозиторій. шуються при лікуванні антагоністами МСН1, де Даний винахід також відноситься до способу антагоністом МСН1 є сполука за цим винаходом. одержання фармацевтичної композиції, що містить Даний винахід відноситься до способу змензмішування терапевтично ефективної кількості шення симптомів розладу у суб'єкта, який полягає будь-якої сполуки за цим винаходом і фармацеву введенні суб'єкту кількості антагоніста МСН1, тично прийнятного носія. ефективного для зменшення симптомів, де антаДаний винахід також відноситься до способу гоністом МСН1 є сполука за цим винаходом. лікування суб'єкта, що страждає на розлад, вибраДаний винахід відноситься до сполук загальної ний із групи, яка містить депресію, тривожний стан, структурної формули: нетримання сечі або ожиріння, який полягає у введенні суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки за цим винаходом. В одному з варіантів здійснення терапевтично ефективна кількість складає від близько 0,03 до близько 1000мг на день. В одному з варіантів здійснення терапевтично ефективна кількість складає від близько 0,30 до близько 300мг на день. В одному з варіантів здійснення терапевтично ефективна кількість складає від близько 1,0 і близько 100мг на день. В одному з варіантів здійснення розладом є депресія. В одному з варіантів здійснення розладом є тривожний стан. В одному з варіантів здійснення розладом є або ожиріння. В одному з варіантів здійснення розладом є нетримання сечі. Даний винахід відноситься до способу зниження маси тіла суб'єкта, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для зниження маси тіла суб'єкта. де кожен V незалежно являє собою фталімід, Даний винахід відноситься до способу лікуарил, фенокси або гетероарил, де арил, фенокси вання суб'єкта, що страждає на депресію, який або гетероарил необов'язково заміщений одним полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за або декількома F; Сl; Br; I; COR5; CO2R5; -OCOR3; будь-яким з пунктів формули винаходу, ефективCON(R5)2; -N(R5)COR5; CN; -NO2; -N(R5)2; -OR3; ної для лікування депресії у суб'єкта. SR5; (CH2)qOR3; (CH2)qR5; (CH2)qSR3; прямим або Даний винахід відноситься до способу лікурозгалуженим C1-C7алкілом, монофтороалкілом, вання суб'єкта, що страждає тривожним станом, поліфтороалкілом, аміноалкілом або карбоксаміякий полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки доалкілом; прямим або розгалуженим C2за цим винаходом, ефективної для лікування триC7алкенілом, C2-C7алкінілом; арилом; фенокси; C3вожного стану суб'єкта. C7циклоалкілом, монофтороциклоалкілом, поліфДаний винахід відноситься до способу лікутороциклоалкілом або циклоалкенілом; вання нетримання сечі у суб'єкта з надактивним де кожен W незалежно являє собою арил або сечовим міхуром, який полягає у введенні суб'єкту гетероарил, де арил або гетероарил необов'язкокількості сполуки за цим винаходом, ефективної во заміщений одним або декількома F; Сl; Br; I; для лікування нетримання сечі у суб'єкта. COR3; -OCOR3; CO2R3; -CON(R3)2; -N(R3)COR3; CN; Даний винахід відноситься до способу контро-NO2; -N(R3)2; -OR3; -SR3; (CH2)qOR3; (CH2)qSR3; лю за надлишковою масою тіла у суб'єкта, що потпрямим або розгалуженим C1-C7алкілом, монофребує зниження маси тіла, який полягає у введенні тороалкілом, поліфтороалкілом, аміноалкілом або суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефекарбоксамідоалкілом; прямим або розгалуженим ктивної для зниження маси тіла у суб'єкта. C2-C7алкенілом, C2-C7алкінілом; арилом; фенокси; Даний винахід відноситься до способу контроС3-С7 циклоалкілом, монофтороциклоалкілом, полю за надлишковою масою тіла у суб'єкта, що мав ліфтороциклоалкілом або циклоалкенілом; досвід зниження маси тіла, який полягає увведен 23 75416 24 де X являє собою водень або -OR3, за умови, C7монофтороалкілом, прямим або розгалуженим що коли X являє собою –OR3, тоді V гемінальний C1-C7поліфтороалкілом, прямим або розгалужестосовно X не може бути фталімідом; ним С2-С7алкенілом, прямим або розгалуженим де Υ являє собою водень, =O (карбонільний С2-С7алкінілом; С3-С7циклоалкілом, С3 кисень), OR3, OV, COV, =NNHV, =NNR5, NZR5, С7монофтороциклоалкілом, С3NZV, NCONV (сечовина), NCONR5, NR3, карбазол, С7поліфтороциклоалкілом, С5-С7циклоалкенілом, індол або фталімід; N(R3)2; -OR3; -NCOR3; -COR3; -CO2R3; -CON(R3)2 де кожен R незалежно являє собою -Н; -F; або (СН2)р-О-(СН3)m-СН3. прямий або розгалужений C1-C7алкіл, монофтороУ цьому винаході, термін "циклоалкеніл" позалкіл або поліфтороалкіл; прямий або розгалуженачає С5-С7циклоалкенільні групи, що можуть бути ний C2-C7алкеніл або алкініл; -N(R3)2; -NO2; -CN; заміщені однією або декількома наступними груCO2R3; -OCOR3; -OR3; або -N(R3)COR3; -CON(R3)2; пами: -F; -Cl; -Br, -І; CN; -NO2; прямим або розгаде кожен R3 незалежно являє собою -Н; прялуженим C1-C7алкілом, прямим або розгалуженим мий або розгалужений C1-C7алкіл, монофтороалC1-C7монофтороалкілом, прямим або розгалужекіл або поліфтороалкіл; прямий або розгалужений ним C1-C7поліфтороалкілом, прямим або розгалуC2-C7алкеніл або алкініл; C3-C7циклоалкіл, монофженим С2-С7алкенілом, прямим або розгалуженим тороциклоалкіл, поліфтороциклоалкіл або циклоаС2-С7алкінілом; С3-С7циклоалкілом, С3 лкеніл; С7монофтороциклоалкілом, С3де кожен R3 являє собою -Н; -NO2; -N3; -CN; С7поліфтороциклоалкілом, С5-С7циклоалкенілом, прямий або розгалужений C1-C7алкіл, монофтороN(R3)2; -OR3; -NCOR3; -COR3; -CO2R3; -CON(R3)2 алкіл або поліфтороалкіл; прямий або розгалужеабо (СН2)р-О-(СН3)m-СН3. ний С2-С7алкеніл або алкініл; С3-С7циклоалкіл, Як використовується в цьому винаході, термін монофтороциклоалкіл, поліфтороциклоалкіл або "гетероарил" позначає п'яти- і шестичленні ненациклоалкеніл; -N(R3)2; -OR3; -(CH2)pOR3; -COR3; сичені кільця, що можуть містити один або декільCO2R3; -OCOR3; -CON(R3)2; -N(R3)COR3; арил або ка атомів кисню, сірки або азоту. Приклади гетегетероарил, де арил або гетероарил необов'язкороарильних груп включають, але не обмежуються во заміщений одним або декількома F; Cl; Вr; І; тільки ними, фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, СOR6; CO2R3; -OCOR3; -CON(R3)2; -N(R3)COR3; CN; тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіа-NO2; -N(R3)2; -OR6; -SR6; (CH2)qOR6; (CH2)qSR6; золіл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, піридил, прямим або розгалуженим C1-C7алкілом, монофпіридазиніл, піримідиніл, піразиніл і триазиніл. тороалкілом, поліфтороалкілом, аміноалкілом або Крім того, використовуваний тут термін "гетекарбоксамідоалкілом; прямим або розгалуженим роарил" позначає сконденсовані біциклічні кільцеві С2-С7алкенілом, С2-С7алкінілом; С3 системи, що можуть містити один або декілька С7циклоалкілом, монофтороциклоалкілом, поліфгетероатомів, таких як кисень, сірка й азот. До притороциклоалкілом або циклоалкенілом; кладів таких гетероарильних груп належать, але де R6 являє собою -Н; прямий або розгалужене обмежуються тільки ними, індолізиніл, індоліл, ний C1-C7алкіл, монофтороалкіл або поліфтороалізоіндоліл, бензо[b]фураніл, бензо[b]тіофеніл, інкіл; прямий або розгалужений С2-С7алкеніл або дазоліл, бензимідазоліл, пуриніл, бензоксазоліл, алкініл; С3-С7циклоалкіл, монофтороциклоалкіл, бензізоксазоліл, бензо[b]тіазоліл, імідазо[2,1поліфтороциклоалкіл або циклоалкеніл; -N(R3)2; b]тіазоліл, циннолініл, хіназолініл, хіноксалініл, 1,8OR3; -(CH2)pOR3; -COR3; -CO2R3; -OCOR3; нафтиридиніл, птеридиніл, хінолініл, ізохінолініл, CON(R3)2; -N(R3)COR3; арил, бензил або гетероафталімідил і 2,1,3-бензотіазоліл. рил, необов'язково заміщений одним або декільТермін "гетероарил" також позначає ті перелікома F; Сl; Br; I; COR3; CO2R3; -OCOR3; -CON(R3)2; чені вище хімічні групи, що можуть бути заміщені -N(R3)COR3, CN; -NO2; -N(R3)2; -OR3; -SR3; однією або декількома наступними групами: -F; -О; (CH2)qOR3; (CH2)qSR3; прямим або розгалуженим -Br, -I; CN; -NO2; прямим або розгалуженим C1C1-C7алкілом, монофтороалкілом, поліфтороалкіC7алкілом, прямим або розгалуженим C1лом, аміноалкілом або карбоксамідоалкілом; ариC7монофтороалкілом, прямим або розгалуженим лом; бензилом; прямим або розгалуженим С2C1-C7поліфтороалкілом, прямим або розгалужеС7алкенілом, С2-С7алкінілом; С3-С7циклоалкілом, ним С2-С7алкенілом, прямим або розгалуженим монофтороциклоалкілом, поліфтороциклоалкілом С2-С7алкінілом; С3-С7циклоалкілом, С3 або циклоалкенілом; С7монофтороциклоалкілом, С3де Ζ являє собою CO, SO2 або SO2NR6; С7поліфтороциклоалкілом, С3-С7циклоалкенілом, де кожен m незалежно дорівнює цілому числу N(R3)2; -OR3; -NCOR3; -COR3; -CO2R3; -CON(R3)2 від 0 до 3 включно; або (СН2)р-О-(СН3)m-СН3. де кожен n незалежно дорівнює цілому числу У ще одному варіанті здійснення вище предвід 0 до 5 включно; ставленого винаходу, сполука має структуру: де кожен p незалежно дорівнює цілому числу від 1 до 7 включно; і де q дорівнює цілому числу від 1 до 3 включно; або до їх фармацевтично прийнятних солей. Як використовується тут, термін "циклоалкіл" позначає С3-С7циклоалкільні групи, що можуть бути заміщені однією або декількома наступними групами: F; CN; -NO2; прямим або розгалуженим C1-C7алкілом, прямим або розгалуженим C1 25 75416 26 У додатковому варіанті здійснення цього винаходу, принаймні, один V являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або декількома F; Сl; Br; -OR3; (CH2)qOR3; прямим або розгалуженим C1-C7алкілом; C1-C7поліфтороалкілом або фенокси. В іншому варіанті здійснення цього винаходу, сполука являє собою або В іншому варіанті здійснення цього винаходу R6 являє собою прямий або розгалужений C1C7алкіл; С3-С7циклоалкіл; -N(R3)2; -OR3; (CH2)pOR3; арил, бензил або гетероарил, необов'язково заміщений одним або декількома F; Cl; Br; І; -OR3; -(CH2)qOR3; або прямим або розгалуженим C1-C7алкілом. У іншому варіанті здійснення цього винаходу сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення сполука являє собою У додатковому варіанті здійснення цього винаходу, сполука має структуру: або або В подальшому варіанті здійснення цього винаходу, принаймні, один V являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або декількома F; Сl; Br; -OR3; (CH2)qOR3; прямим або розгалуженим C1-C7алкілом; C1-C7поліфтороалкілом або фенокси. В одному з варіантів здійснення цього винаходу сполука являє собою: В іншому варіанті здійснення цього винаходу, принаймні, один V являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або декількома F; Сl; Br; OR3; -COR3; (CH2)qOR3; прямим або розгалуженим C1-C7алкілом, C1-C7поліфтороалкілом; арилом або фенокси. У ще одному варіанті здійснення цього винаходу сполука являє собою В одному з варіантів здійснення сполука являє собою: В одному з варіантів здійснення сполука являє собою: В одному з варіантів здійснення сполука являє собою В іншому варіанті здійснення цього винаходу сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення сполука являє собою або 27 75416 28 В одному з варіантів здійснення сполука має структуру В одному з варіантів здійснення сполука являє собою В одному з варіантів здійснення сполука має структуру В одному з варіантів здійснення сполука являє собою В одному з варіантів здійснення сполука має структуру В одному з варіантів здійснення сполука являє собою В одному з варіантів здійснення сполука має структуру У варіанті здійснення цього винаходу сполука має структуру: або У додатковому варіанті здійснення цього винаходу, принаймні, один V являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або декількома F; Сl; Br; -OR3; (CH2)qOR3; прямим або розгалуженим C1-C7алкілом; C1-C7поліфтороалкілом або фенокси. У ще одному варіанті здійснення цього винаходу сполука являє собою В одному з варіантів здійснення сполука має структуру В одному з варіантів здійснення сполука має структуру В одному з варіантів здійснення сполука має структуру В одному з варіантів здійснення сполука має структуру У додатковому варіанті здійснення цього винаходу Υ являє собою водень, а V являє собою фталімід. У додатковому варіанті здійснення цього винаходу R6 являє собою прямий або розгалужений C1C7алкіл; С3-С7циклоалкіл; -N(R3)2; -OR3; (СН2)рOR3; арил; бензил або гетероарил, необов'язково заміщений одним або декількома F; Сl; Br; I; -OR3; -(CH2)qOR3; або прямим або розгалуженим C1-C7алкілом. В іншому варіанті здійснення цього винаходу сполука являє собою 29 В одному з варіантів здійснення сполука має структуру В одному з варіантів здійснення сполуки, принаймні, один V являє собою феніл або гетероарил, необов'язково заміщений одним або декількома F; Сl; Br; I; R5; -OR3; -(CH2)qOR5; -(CH2)qR5; прямим або розгалуженим C1-C7алкілом; C1C7монофтороалкілом або поліфтороалкілом або фенокси. В одному з варіантів здійснення сполука має структуру В одному з варіантів здійснення сполука має структуру В одному з варіантів здійснення сполуки V являє собою феніл, що необов'язково заміщений одним або декількома F; Cl; Br; -OR5; -(CH2)qOR5; (CH2)qR5; прямим або розгалуженим C1-C7алкілом; C1-C7монофтороалкілом або поліфтороалкілом; або фенокси. В одному з варіантів здійснення сполука має структуру 75416 30 В одному з варіантів здійснення сполука має структуру В одному з варіантів здійснення сполуки R5 являє собою прямий або розгалужений C1-C7алкіл; С3-С7циклоалкіл; -N(R6)2; -OR6; -(CH2-)qOR6; CH(R6)2; -(CH2)qR6; або арил, бензил або гетероарил, де арил, бензил або гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома F; Cl; I; R6; N(R6)2; -OR6; -(CH2)qOR6; -(CH2)qR6; або прямим або розгалуженим C1-C7алкілом. В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення сполуки, X являє собою водень, a Y являє собою карбазол, необов'язково заміщений одним або декількома F; Cl; Br; R3; -OR5; -(CH2)qOR5; -(CH2)qR3; прямим або розгалуженим C1-C7алкілом; або C1C7монофтороалкілом; або поліфтороалкілом; або фенокси. В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення сполука являє собою В одному з варіантів здійснення сполука має структуру В одному з варіантів здійснення сполука має структуру В одному з варіантів здійснення сполуки, Υ являє собою водень і V являє собою індол, що може бути необов'язково заміщений одним або декількома F; Cl; Br; R3; -CO2R5; -OR3; -(CH2)qOR5; (CH2)qR5; прямим або розгалуженим C1-C7алкілом; C1-C7монофтороалкілом або поліфтороалкілом; або фенокси на 1, 2, 3,4, 5, 6 або 7 положенні. В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: 31 75416 32 В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: Цей винахід відноситься до сполук загальної структурної формули: В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: або де кожен X незалежно являє собою О або S; де q дорівнює 1 або 2; де кожен R2 незалежно являє собою Н; (CH2)tXR3; -(CH2)tC(X)N(R3)2; -(CH2)tCO2R3; -CO2R3; прямий або розгалужений C1-C7алкіл, необов'язко 33 75416 34 во заміщений -N(R3)2; -CON(R3)2 або -N(R3)C(O)R3; де кожен R6 незалежно являє собою Н; прямий або розгалужений С2-С7алкеніл або алкі(CH2)tXR3; (CH2)tC(X)NR3; (CH2)tN(R3)C(X)R3; ніл; або С3-С7циклоалкіл або С5-С7циклоалкеніл; (CH2)tCO2R3; (CH2)tOCOR3; прямий або розгалужеде кожне t незалежно дорівнює цілому числу ний C1-C7алкіл, необов'язково заміщений від 1 до 4 включно; CON(R3)2 або -NC(O)R3; прямий або розгалужений де кожен R3 незалежно являє собою Н; пряС2-С7алкіл, заміщений -N(R3)2; прямий або розгамий або розгалужений C1-C7алкіл, прямий або лужений С2-С7алкеніл або алкініл; або С3розгалужений С2-С7алкеніл або алкініл; або С3С7циклоалкіл або С5-С7циклоалкеніл;. С7циклоалкіл; або С5-С7циклоалкеніл; де кожен R7 незалежно являє собою Н; F; Cl; де R4 являє собою арил, гетероарил, C1Вr; І; -COR3, -CO2R3; -(CH2)nXR3; C7алкіл, заміщений одним або двома арилами, (CH2)nN(R3)C(O)R3; (CH2)nC(X)N(R3)2; -(CH2)nCO2R3; або C1-C7алкіл, заміщений одним або двома гете-CN; -NO2; -N(R3)2; прямий або розгалужений C1роарилами; де арил або гетероарил може бути C7алкіл, гідроксіалкіл, аміноалкіл, карбоксамідоалзаміщений одним або декількома F, Сl, Br, I, -CN, кіл, алкоксіалкіл, монофтороалкіл або поліфтороNO2, -N(R3)2, -COR3, -(CH2)nXR3, -(CH2)nC(X)NR3, алкіл; прямий або розгалужений С2-С7алкеніл або (CH2)nN(R3)C(X)R3, -(CH2)nCO2R3, -(СН2)nОСOR3, алкініл; С3-С7циклоалкіл, монофтороциклоалкіл, прямим або розгалуженим C1-C7алкілом, монофполіфтороциклоалкіл або С5-С7циклоалкеніл, де тороалкілом або поліфтороалкілом, або прямим алкіл, аміноалкіл, карбоксамідоалкіл, гідроксіалкіл, або розгалуженим С2-С7аміноалкілом, алкенілом алкоксіалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл або цикабо алкінілом, або С3-С7циклоалкілом, або С5лоалкеніл може бути заміщений одним або декільС7циклоалкенілом; кома арилом або гетероарилом, де арил або гетеде кожен n незалежно дорівнює цілому числу роарил може бути заміщений одним або від 0 до 7, включно; декількома F, Cl, Вr, I, -(CH2)nXR3, -COR3, де R3 являє собою Н; арил, C1-C7алкіл, замі(CH2)nC(X)N(R3)2, -(СН2)nС(O)R3, -CN, -NO2, щений арилом, гетероарилом, або C1-C7алкіл, за(CH2)nN(R3)C(O)R3; -N(R3)2, -SO2R3, прямим або міщений гетероарилом; де арил або гетероарил розгалуженим C1-C7алкілом, монофтороалкілом може бути заміщений одним або декількома F, Cl, або поліфтороалкілом, прямим або розгалуженим Вr, І, -CN, -NO2, -N(R3)2, -COR3, -(CH2)nXR3, С2-С7алкенілом або алкінілом, або С 3(CH2)nC(X)NR3, -(CH2)nCO2R3, прямим або розгаС7циклоалкілом, моиофтороциклоалкілом, поліфлуженим C1-C7алкілом, монофтороалкілом, поліфтороциклоалкілом або С3-С7циклоалкенілом; аритороалкілом або карбоксамідоалкілом, або прямим лом або гетероарилом, де арил або гетероарил або розгалуженим С2-С7аміноалкілом, алкенілом може бути заміщений одним або декількома F, Cl, або алкінілом, або С3-С7циклоалкілом, або С5Вr, І, -(CH2)nXR3, -COR3, -(CH2)nC(X)N(R3)2, С7циклоалкенілом; (СН2)nСO2R3, -(CH2)nN(R3)C(O)R3; -CN, -NO2, де R5 і один R2 на суміжних атомах вуглецю N(R3)2, -SO2R3, прямим або розгалуженим C1можуть разом формувати арил, гетероарил, індан C7алкілом, прямим або розгалуженим C1або тетрагідронафтил, С3-С7циклоалкіл або гетеC7монофтороалкілом або поліфтороалкілом, пряроциклоалкіл, де один або два гетероатоми момим або розгалуженим С2-С7алкенілом або алкініжуть бути О, N або S; лом, або С3-С7циклоалкілом, монофтороциклоалде R1 являє собою кілом, поліфтороциклоалкілом або С 5С7циклоалкенілом; де В являє собою CO, SO2 або SO2NR6; де R8 являє собою -Н, прямий або розгалужений C1-C7алкіл, монофтороалкіл або поліфтороалкіл; прямий або розгалужений С2-С7алкеніл або алкініл; С3-С7циклоалкіл, монофтороциклоалкіл, або поліфтороциклоалкіл або циклоалкеніл; -N(R3)2; NR3C(O)R3; -OR3; -(СН2)рOR3, -COR3, -CO2R3; OCOR3; -CON(R3)2; арил або гетероарил, необов'язково заміщений одним або декількома F; Cl; Br; I; COR3; CO2R3; -OCOR3; -NR3C(O)R3; -CON(R3)2; CN; -NO2; -N(R3)2; -OR3; -SR3; (CH2)qOR3; (CH2)qSR3; прямий або розгалужений C1-C7алкіл, де кожен V незалежно являє собою арил, фенеобов'язково заміщений -CON(R3)2, -NR3C(O)R3 нокси або гетероарил, де арил, фенокси або гетеабо -N(R3)2; прямий або розгалужений монофтороарил необов'язково заміщений одним або декіроалкіл, поліфтороалкіл; прямий або розгалужелькома F; Cl; Вr; І; СOR5; CO2R5; -OCOR5; ний С2-С7алкеніл, С2-С7алкініл; С3-С7 циклоалкіл, CON(R5)2; -N(R5)COR5; CN; NO2; -N(R5)2; -OR5; монофтороциклоалкіл, поліфтороциклоалкіл або SR5; (CH2)qOR3; -(CH2)qSR3, прямим або розгалуциклоалкеніл; женим C1-C7алкілом, необов'язково заміщеним де кожне m незалежно дорівнює цілому числу CON(R5)2, -N(R3)C(O)R3 або N(R5)2, прямим або від 0 до 3, включно; розгалуженим монофтороалкілом або поліфтороде Ζ являє собою алкілом, прямим або розгалуженим С 2С7алкенілом, С2-С7алкінілом; фенокси; або С3С7циклоалкілом, монофтороциклоалкілом, поліфтороциклоалкілом або циклоалкенілом; 35 75416 36 або У додатковому варіанті здійснення цього винаходу сполука має структуру: або У додатковому варіанті здійснення цього винаходу сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення цього винаходу Ζ являє собою: або або С2-С7алкеніл, де С2-С7алкеніл може бути незаміщеним або заміщеним однією або декількома R9 групами; де кожен R9 незалежно являє собою Н; F; О; Br; I; -(CH2)mXR3; (CH2)mC(X)NR3; (CH2)mCO2R3; прямий або розгалужений C1-C7алкіл, монофтороалкіл, поліфтороалкіл, аміноалкіл, або карбоксамідоалкіл; прямий або розгалужений С3-С7алкеніл або алкініл; або С3-С7циклоалкіл або С3С7циклоалкеніл; де R10 являє собою Н; (CH2)tXR3; (CH2)tC(X)NR3; (CH2)tCO2R3; прямий або розгалужений C1-C7алкіл, карбоксамідоалкіл, прямий або розгалужений С2-С7аміноалкіл, алкеніл або алкініл; або С3-С7циклоалкіл або С3-С7циклоалкеніл; де Υ являє собою S, О або NR10; де кожне ρ незалежно дорівнює цілому числу від 1 до 7, включно; або до їх фармацевтично прийнятних солей. В іншому варіанті здійснення цього винаходу сполука має наступну структуру: В одному з варіантів здійснення цього винаходу Ζ являє собою: У додатковому варіанті здійснення цього винаходу сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення цього винаходу сполука має структуру: Даний винахід відноситься до сполук загальної структурної формули: 37 де R1 являє собою водень, прямий або розгалужений C1-C7алкіл, монофтороалкіл або поліфтороалкіл, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома -F, -О, -Br, -I, -CN, -NO2, -СН3, -CF3, СОСН3, -CO2R2, фенілом, фенокси або прямим або розгалуженим C1-C7алкілом; де R2 являє собою прямий або розгалужений С3-С4 алкіл або циклопропіл; де R3 являє собою арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома -F, -Cl, -Br, -І, -CN, -NO2, прямим або розгалуженим C1-C7алкілом; де А являє собою -Н, -F, -Cl, -Br, -CN, -NO2, COR3, -CO2R3, прямий або розгалужений C1C7алкіл, монофтороалкіл або поліфтороалкіл; де X являє собою О або NH; де n дорівнює цілому числу від 0 до 5, включно; В одному з варіантів здійснення R1 являє собою арил, необов'язково заміщений одним або декількома -F, -Сl, -Br, -I, -CN, -NO2, -СОСН3, CO2R2, прямим або розгалуженим C1-C7алкілом; де R3 являє собою феніл; де А являє собою Н; і де X являє собою О. В одному з варіантів здійснення R2 являє собою ізопропіл. У кращому варіанті здійснення X являє собою NH, R1 являє собою алкіл, а n дорівнює 1 або 2. У найбільш кращому варіанті здійснення X являє собою О, R1 являє собою 3-ацетилфеніл, R2 являє собою ізопропіл, R3 являє собою феніл, а n дорівнює 1. В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: 75416 38 В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: Цей винахід також відноситься до сполук загальної структурної формули: де R1 являє собою арил або гетероарил, необов'язково заміщений одним або декількома -F, Cl, -Вr, -І, -CN, -NO2, -ОСН3, фенокси, сконденсованим циклопентанілом, прямим або розгалуженим C1-C7алкілом, монофтороалкілом або поліфтороалкілом; де R2 являє собою прямий або розгалужений C1-C4алкіл або циклопропіл; де А являє собою -Н, -F, -Cl, -Br, -CN, -NO2, прямий або розгалужений C1-C7алкіл, монофтороалкіл або поліфтороалкіл; і де n дорівнює цілому числу від 1 до 5, включно. В одному з варіантів здійснення R1 являє собою арил, необов'язково заміщений одним або декількома -F, -Cl, -Вr, -І або прямим або розгалуженим C1-C4алкілом; і де А являє собою Н. В одному з варіантів здійснення R2 являє собою ізопропіл; і де n дорівнює 2. У кращому варіанті здійснення n дорівнює 2, a R2 являє собою ізопропіл. В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення R1 являє собою водень, прямий або розгалужений C1-C7алкіл; і де R3 являє собою арил. В одному з варіантів здійснення R2 являє собою ізопропіл; і А являє собою водень. В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення R1 являє собою тієніл; і А являє собою Н. В одному з варіантів здійснення R2 являє собою ізопропіл. 39 75416 40 В одному з варіантів здійснення сполука має В одному з варіантів здійснення W являє соструктуру: бою Цей винахід відноситься до сполук загальної структурної формули: В одному з варіантів здійснення А являє собою -Н, -F, -Cl, -Вr. В одному з варіантів здійснення R2 являє собою ізопропіл; і А являє собою водень. В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: де W являє собою Даний винахід відноситься до сполук загальної структурної формули: або де кожен R1 незалежно являє собою водень, метил або етил; де R2 являє собою прямий або розгалужений С3-С4 алкіл або де R2 являє собою прямий або розгалужений С3-С4 алкіл або циклопропіл; де R3 являє собою водень, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома -Н, -F, -Сl, -Br, -I, -CN, -NO2, прямим або розгалуженим C1C7алкілом; де кожен А незалежно являє собою -Н, -F, -О, Br, -CN, -NO2, -COR3, -CO2R3, прямий або розгалужений C1-C7алкіл, монофтороалкіл або поліфтороалкіл; де X являє собою О, NR3, CO або може бути відсутнім; і де Υ являє собою водень, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома -F, -Cl, -Br, -I, -CN, ΝΟ2, прямим або розгалуженим C1-C7алкілом. В одному з варіантів здійснення W являє собою і де X являє собою О або може бути відсутнім. В одному з варіантів здійснення R2 являє собою ізопропіл. В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: де W являє собою або де R1 являє собою водень, прямий або розгалужений C1-C7алкіл, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома -F, -CL, -Br, -CN, -NO2, -ОСН3, СО2СН3, -CF3, фенілом, прямим або розгалуженим C1-C7алкілом; де R2 являє собою прямий або розгалужений С3-С4 алкіл або циклопропіл; де А являє собою -Н, -F, -О, -Br, -CN, -NO2, COR1, -CO2R1, прямий або розгалужений C1C7алкіл, монофтороалкіл або поліфтороалкіл або феніл. де кожний В незалежно являє собою -Н, -F, Сl, -Br, -I, -CN, -NO2, -COR1, -CO2R1, -OCH3, -OCF3, -CF3, прямий або розгалужений C1-C7алкіл, монофтороалкіл або поліфтороалкіл або арил, фенокси або бензилокси, де арил, фенокси або бензилокси необов'язково заміщений одним або декількома F, -Cl, -Br, -CN, -NO2, -COR1, -CO2R1, -ОСН3, -OCF3, -CF3, або прямим або розгалуженим C1-C3алкілом. В одному з варіантів здійснення W являє собою В одному з варіантів здійснення R1 являє собою водень або феніл, необов'язково заміщений одним або декількома -F, -Сl, -Br, -CN, -NO2, прямим або розгалуженим C1-C7 алкілом. В одному з варіантів здійснення R2 являє собою ізопропіл. В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: 41 В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: Даний винахід відноситься до сполук загальної структурної формули: де R1 являє собою водень, прямий або розгалужений C1-C7алкіл, арил або гетероарил, де арил або гетероаpил необов'язково заміщений одним або декількома -F, -Cl, -Br, -CN, -NO2, -CF3, -ОСH3, прямим або розгалуженим С1-С3 алкілом; де R2 являє собою прямий або розгалужений С3-С4 алкіл або циклопропіл; де R3 являє собою -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ΝΟ2, -CF3, -ОСН3 або прямий або розгалужений C1-С3 алкіл, моноотороалкіл або поліфтороалкіл, або фенільне кільце, сконденсоване з С6 і С7 групи індолу, де R4 являє собою водень або арил, необов'язково заміщений одним або декількома -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CF3, прямим або розгалуженим C1C3алкілом; де А являє собою -Н, -F, -Сl, -Br, -CN, -NO2, прямий або розгалужений C1-C7алкіл, монофтороалкіл або поліфтороалкіл; і де n дорівнює цілому числу від 2 до 4, включно. В одному з варіантів здійснення R3 являє собою -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ΝΟ2, -OCF3 або –ОСН3; і де R4 являє собою водень або феніл, необов'язково заміщений одним або декількома -F, -Сl або -CF3. В одному з варіантів здійснення R1 являє собою водень або феніл, необов'язково заміщений одним або декількома -F, -Cl, -Br, -CN, -NO2, -CF3, ОСН3 або прямим або розгалуженим C1C3алкілом. В одному з варіантів здійснення R2 являє собою ізопропіл. В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: 75416 42 В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: Даний винахід відноситься до сполук загальної структурної формули: де кожен R1 незалежно являє собою водень або СН3; де R2 являє собою прямий або розгалужений C1-C4алкіл або циклопропіл; де R3 являє собою бензил або феніл, де бензил або феніл необов'язково заміщений метилендіокси-гpyпoю або одним або декількома -F або -Cl; де А являє собою -Н, -F, -Cl -Br, -CN, -NO2, прямий або розгалужений C1-C7алкіл, монофтороалкіл або поліфтороалкіл; де X являє собою (CH2)2, COCH2 або CONH. В одному з варіантів здійснення R3 являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або декількома -F; і де А являє собою водень. В одному з варіантів здійснення X являє собою CONH. В одному з варіантів здійснення R2 являє собою метил. В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: де кожен Υ незалежно являє собою водень або -F. В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: 43 В одному з варіантів здійснення R1 являє собою бензил, необов'язково заміщений метилендіокси-групою або одним або декількома -F або -Cl; В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: де кожен Υ незалежно являє собою водень або -F. В одному з варіантів здійснення сполука має структуру: В одному з варіантів здійснення сполука є енантіомерно чистою. В одному з варіантів здійснення сполука є діастереомерно чистою. В одному з варіантів здійснення сполука є енантіомерно і діастереомерно чистою. Даний винахід також відновиться до фармацевтичної композиції, яка містить терапевтичну кількість сполуки за цим винаходом і фармацевтично прийнятний носій. В одному з варіантів здійснення кількість сполуки складає від близько 0,01мг до близько 500мг. В одному з варіантів здійснення кількість сполуки складає від близько 0,1мг до близько 60мг. В одному з варіантів здійснення кількість сполуки складає від близько 1мг до близько 20мг. В одному з варіантів здійснення фармацевтична композиція містить носій, що є рідиною, а композиція являє собою розчин. В одному з варіантів здійснення фармацевтична композиція містить носій, що є твердою речовиною, а композиція являє собою таблетку. В одному з варіантів здійснення фармацевтична композиція містить носій, що є гелем, а композиція являє собою супозиторій. Даний винахід також відноситься до способу одержання фармацевтичної композиції, яка містить змішування терапевтично ефективної кількості будь-якої сполуки за цим винаходом і фармацевтично прийнятного носія. Даний винахід також відноситься до способу лікування суб'єкта, що страждає розладом, вибраним із групи, що включає депресію, тривожний стан, нетримання сечі або ожиріння, який полягає у введенні суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки за цим винаходом. В одному з варіантів здійснення терапевтично ефективна кількість складає від близько 0,03 до близько 1000мг на день. 75416 44 В одному з варіантів здійснення терапевтично ефективна кількість складає від близько 0,30 до близько 300мг на день. В одному з варіантів здійснення терапевтично ефективна кількість знаходиться в діапазоні між близько 1,0 і близько 100мг на день. В одному з варіантів здійснення розладом є депресія. В одному з варіантів здійснення розладом є тривожний стан. В одному з варіантів здійснення розладом є ожиріння. В одному з варіантів здійснення розладом є нетримання сечі. Даний винахід відноситься до способу зниження маси тіла суб'єкта, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для зниження маси тіла суб'єкта. Даний винахід відноситься до способу лікування суб'єкта, що страждає депресією, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за будьяким з пунктів формули винаходу, ефективної для лікування депресії у суб'єкта. Даний винахід відноситься до способу лікування суб'єкта, що страждає тривожним станом, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для лікування тривожного стану у суб'єкта. Даний винахід відноситься до способу лікування нетримання сечі у суб'єкта з надактивним сечовим міхуром, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для лікування нетримання сечі у суб'єкта. Даний винахід відноситься до способу контролю за надлишковою масою тіла у суб'єкта, що потребує зниження маси тіла, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для зниження маси тіла у суб'єкта. Даний винахід відноситься до способу контролю за надлишковою масою тіла суб'єкта, що мав досвід зниження маси тіла, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для підтримування такого зниження маси тіла у суб'єкта. Даний винахід відноситься до способу лікування надактивного сечового міхура у суб'єкта, який полягає у введенні суб'єкту кількості будь-якої сполуки за цим винаходом, ефективної для лікування надактивного сечового міхура у суб'єкта. Даний винахід відноситься до способу лікування розладу у суб'єкта, симптоми якого зменшуються при лікуванні антагоністами МСН1, де антагоністом МСН1 є сполука за цим винаходом. Даний винахід відноситься до способу зменшення симптомів розладу у суб'єкта, який полягає у введенні суб'єкту кількості антагоніста МСН1, ефективного для зменшення симптомів, де антагоністом МСН1 є сполука за цим винаходом. Як використовується в цьому винаході, термін "гетероарил" позначає п'яти- та шестичленні ненасичені кільця, що можуть містити один або декілька атомів кисню, сірки або азоту. Приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуються тільки ними, карбазол, фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазо 45 75416 46 ліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл і тинову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, триазиніл. малеїнову кислоту, лимонну кислоту, метансульКрім того, термін "гетероарил" позначає сконфонову кислоту, бензойну кислоту, гліколеву кисденсовані біциклічні кільцеві системи, що можуть лоту, молочну кислоту і мигдалеву кислоту. Осномістити один або декілька гетероатомів, таких як ви включають, але не обмежуються тільки ними, кисень, сірка й азот. До прикладів таких гетероаамоній, метиламін, етиламін, пропіламін, диметирильних груп належать, але не обмежуються тільламін, діетиламін, триметиламін, триетиламін, ки ними, індолізиніл, індоліл, ізоіндоліл, бенетилендіамін, гідроксіетиламін, морфолін, піперазо[b]фураніл, бензо[b]тіофеніл, індазоліл, зин і гуанідин. Цей винахід також відноситься до бензимідазоліл, пуриніл, бензоксдзоліл, бензізокгідратів і поліморфів усіх описаних тут сполук. сазоліл, бензо[b]тіазоліл, імідазо[2,1-b]тіазоліл, В обсяг цього винаходу входять проліки сполук циннолініл, хіназолініл, хіноксалініл, 1,8даного винаходу. Звичайно такими проліками явнафтиридиніл, птеридиніл, хінолініл, ізохінолініл, ляються функціональні похідні сполук за цим вифталімідил і 2,1,3-бензотіазоліл. находом, які легко перетворяться in vivo на необТермін "гетероарил" також позначає ті переліхідну сполуку. Таким чином, у цьому винаході чені вище хімічні групи, що можуть бути заміщені термін "введення" охоплює лікування різних опиоднією або декількома наступними групами: -F, саних станів конкретно описаною сполукою або Cl, -Br, -I, CN, -NO2, прямим або розгалужений C1сполукою, яка може бути конкретно не описаною, C7алкілом, прямим або розгалуженим C1але яка перетвориться на конкретну сполуку in C7монофтороалкілом, прямим або розгалуженим vivo після введення пацієнту. Звичайні способи C1-C7поліфтороалкілом, прямим або розгалужевибору й одержання придатних пролікових похідним С2-С7алкенілом, прямим або розгалуженим них описані, наприклад, у Design of Prodrugs, ed. С2-С7алкінілом; С3-С7циклоалкілом, С 3H. Bundgaard, Etsevier, 1985. С7монофтороциклоалкілом, С 3Цей винахід далі відноситься до метаболітів С7поліфтороциклоалкілом, С3-С7циклоалкенілом. сполук за цим винаходом. Метаболіти включають Термін "гетероарил" додатково позначає Nактивні типи сполук, одержувані при введенні спооксиди тих перелічених вище хімічних груп, що лук за цим винаходом в біологічне середовище. містять у собі, принаймні, один атом азоту. Цей винахід далі відноситься до фармацевтиУ цьому винаході термін "арил" являє собою чної композиції, яка містить терапевтично ефектифеніл або нафтил. вну кількість сполуки за цим винаходом і фармаДаний винахід відноситься до кожного чистого цевтично прийнятний носій. В одному з варіантів стереоізомера будь-якої сполуки, описаної тут. здійснення кількість сполуки складає від близько Такі стереоізомери можуть включати енантіомери, 0,01мг до близько 800мг. В іншому варіанті здійсдіастереомери або Ε або Ζ алкенові або імінові нення кількість сполуки складає від близько 0,01мг ізомери. Винахід також відноситься до стереоізодо близько 500мг. У ще одному варіанті здійсненмерних сумішей, включаючи рацемічні суміші, діаня кількість сполуки складає від близько 0,1мг до стереоізомерні суміші або Ε/Ζ ізомерні суміші. близько 250мг. В іншому варіанті здійснення, кільСтереоізомери можуть бути синтезовані в чистому кість сполуки складає від близько 0,1мг до близько виді [Nógrádi, M.; Stereoseiective Synthesis. (1987) 60мг. У ще одному варіанті здійснення кількість VCH Editor Ebei, H. and Asymmetric Synthesis, сполуки складає від близько 1мг до близько 20мг. Volumes З В 5, (1983) Academic Press, Editor У подальшому варіанті здійснення носій є рідиною, Morrison, J.] або вони можуть бути виділені за а композиція є розчином. В іншому варіанті здійсбудь-яким з численних способів, таких як кристалінення носієм є тверда речовина, а композиція є зація і методи хроматографії [Jaques, J.; Collet, Α.; таблеткою. В іншому варіанті здійснення носій є Wilen, S.; Enantiomer, Racemates, and Resolutions, гелем, а композиція є капсулою, супозиторієм або 198t, John Wiley and Sons and Asymmetrie кремом. У подальшому варіанті здійснення сполуSynthesis. Vol. 2, 1983, Academic Press, Editor ка може входити до складу фармацевтично приMorrison, J]. йнятного трансдермального пластиру. У ще одноКрім того, сполуки за цим винаходом можуть му подальшому варіанті здійснення сполуку може бути отримані у виді енантіомерів, діастереомерів, бути доставлено суб'єкту за допомогою розпилюізомерів або дві або декілька сполук можуть існувача або інгалятора. вати у виді рацемічної або діастереомерної суміші. Цей винахід також відноситься до фармацевСполуки за цим винаходом є переважно на тичної композиції, одержаної об'єднанням терапе80% чистими, більш переважно на 90% чистими і втично ефективної кількості сполуки за цим винанайбільш переважно на 95% чистими. До цього ходом і фармацевтично прийнятного носія. винаходу відносяться фармацевтично прийнятні Цей винахід відноситься до способу одержансолі та комплекси усіх сполук, описаних тут. Кисня фармацевтичної композиції, який містить змілоти і основи, з яких одержують ці солі, включашування фармацевтично прийнятної кількості споють, але не обмежуються тільки ними, перелічені луки за цим винаходом і фармацевтично тут кислоти і основи. Кислоти включають, але не прийнятного носія. обмежуються тільки ними, наступні неорганічні Твердий носій може містити одну або декілька кислоти: хлористоводневу кислоту, бромистоводречовин, що можуть діяти як ендогенні носії (наневу кислоту, йодистоводневу кислоту, сірчану приклад, поживні речовини або поживні мікроелекислоту і борну кислоту. Кислоти включають, але менти), ароматизатори, змащувальні агенти, соне обмежуються тільки ними, наступні органічні любілізатори, суспендувальні агенти, наповнювачі, кислоти: оцтову кислоту, малонову кислоту, буршковзні агенти, ущільнювальні добавки, зв'язувальні 47 75416 48 агенти, дезінтегратори таблеток; ним також може сорбіту та їх ангідриди, сополімеризовані з етилебути інкапсулювальний матеріал. У порошках ноноксидом) тощо. сій є дрібнодиспергованою твердою речовиною, Сполуки також може вводитися перорально у що знаходиться в суміші з дрібнодиспергованим формі рідкої або твердої композиції. Композиції, активним інгредієнтом. У таблетках активний інгщо підходять для перорального введення вклюредієнт змішаний з носієм, який має необхідні влачають тверді форми, такі як пігулки, капсули, грастивості щодо пресування, у придатних пропорціях нули, таблетки і порошки, і рідкі форми, такі як і спресований до потрібної форми та розміру. Порозчини, сиропи, еліксири і суспензії. Форми, прирошки і таблетки переважно містять до 99% актидатні для парентерального введення, включають вного інгредієнта. Придатні тверді носії містять, стерильні розчини, емульсії та суспензії. наприклад, фосфат кальцію, стеарат магнію, Оптимальна доза введення може бути визнатальк, сахари, лактозу, декстрин, крохмаль, желачена фахівцем у даній галузі та може змінюватися тин, целюлозу, полівінілпіролідин, віск з низькою в залежності від конкретної використовуваної спотемпературою плавлення та іонно-обмінні полімелуки, концентрації лікарського засобу, шляху ввери. дення та від тяжкості захворювання. Додаткові Рідкі носії використовуються для одержання фактори, що залежать від певного хворого, якого розчинів, суспензій, емульсій, сиропів, еліксирів і лікують, можуть призводити до необхідності додагерметичних композицій. Активний інгредієнт може ткових доз і включають вік хворого, масу, стать, бути розчинений або суспендований у фармацеврежим харчування і час введення. тично прийнятному рідкому носії, такому як вода, В предметі винаходу заданою заявкою, "тераорганічний розчинник, їх суміш або фармацевтичпевтично ефективною кількістю" є будь-яка кільно прийнятні олії або жири. Рідкий носій може міскість сполуки, яка при введенні хворому, що стратити інші придатні фармацевтичні добавки, такі як ждає захворюванням, у відношенні якого ці солюбілізатори, емульгатори, буфери, консервансполуки є ефективними, викликає зниження, реміти, підсолоджувачі, ароматизатори, суспендувальсію або регресію захворювання. В предметі винані агенти, загусники, барвники, регулятори в'язкосходу за даною заявкою, "суб'єктом" є хребетне, ті, стабілізатори або осморегулятори. Придатні ссавець або людина. приклади рідких носіїв для перорального і паренЦей винахід відноситься до способу лікування терального введення включають воду (які часткосуб'єкта з патологією, яка зменшується при зниво містять добавки, представлені вище, наприженні активності рецептора МСН1, який полягає у клад, похідні целюлози, переважно розчин натрій введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винахокарбоксиметил целюлози), спирти (включаючи дом, яка є антагоністом рецептора МСН1, для ліодноатомні спирти і багатоатомні спирти, наприкування патологи суб'єкта. клад, гліколі) та їх похідні та олії (наприклад, фраУ конкретних варіантах здійснення патологією кціонована кокосова олія й арахісова олія). Для є порушення регуляції стероїдного гормону або парентерального введення носій також може бути гормону гіпофіза, порушення вивільнення епінефскладним ефіром жирної кислоти, таким як етил рину, шлунково-кишковий розлад, серцевоолеат або ізопропіл міристат. Стерильні рідкі носії судинне захворювання, порушення електролітного використовуються в стерильних рідких композицібалансу, підвищений тиск, діабет, порушення диях для парентерального введення. Рідкий носій хання, астма, порушення репродуктивної функції, для герметичних композицій може бути галогенопорушення імунної системи, порушення ендокринваним вуглеводнем або іншим фармацевтично ної системи, скелетно-м'язове порушення, нейроприйнятним пропелентом. ендокринні порушення, когнітивний розлад, розлад Рідкі фармацевтичні композиції, які є стерильпам'яті, такий як хвороба Альцгеймера, порушення ними розчинами або суспензіями, можуть викориссенсорної модуляції й передачі, порушення коортовуватися, наприклад, за допомогою внутрім'язодинації руху, порушення сенсорної інтеграції, пової, інтратекальної, епідуральної, рушення моторної інтеграції, порушення допаміінтраперитонеальної або підшкірної ін'єкції. Стенергічної функції, таке як хвороба Паркінсона, рильні розчини можуть також вводитися внутріпорушення сенсорної передачі, порушення нюху, венно. Сполуки можуть бути приготовані у виді порушення симпатичної інервації, емоційний розстерильної твердої композиції, яку можна розчинялад, такий як депресія й тривожний стан, розлад, ти або суспендувати під час введення, використопов'язаний зі стресом, порушення водного баланвуючи стерильну воду, фізіологічний розчин або су, судорожні припадки, біль, психотична поведінінше придатне стерильне ін'єкційне середовище. ка, така як шизофренія, пристрасть до морфіну й Носії призначені для включення до них необхідних опіатів, мігрень або сечовий розлад, такий як нета інертних зв'язувальних агентів, суспендувальтримання сечі. них агентів, змащувальних речовин, ароматизатоНаступний опис депресивних і тривожних розрів, підсолоджувачів, консервантів, барвників й ладів приводиться з метою ілюстрації використанпокривних речовин. Сполуки можуть вводитися ня сполук за цим винаходом. Визначення депреперорально у формі стерильного розчину або сусивних і тривожних розладів, наведені нижче, дані спензії, що містить інші розчинені речовини або в Diagnostic and Statistical Manuat of Mentai суспендувальні агенти (наприклад, достатню кільDisorders. 4th ed. [DSM-IV; Асоціація американськість солей або глюкози для надання розчину ізоких психіатрів, 1994а] або Diagnostic and Statistical тонічності), солі жовчних кислот, гуміарабік, желаManual of Mental Disorders. 3rd ed. Revised [DSMтин, сорбіт монолеат, полісорбат 80 (олеатні ефіри III-R; Асоціація американських психіатрів, 1987]. Додаткова інформація про ці розлади може бути 49 75416 50 знайдена в наведених посиланнях, а також в інших розладом, діагностованим шляхом проведення джерелах, наведених нижче, що включені в цей відповідних тестів, які включають, але не обмежуопис шляхом посилання. ються тільки ними: шкала обсесивноДепресивні розлади включають великий декомпульсивних симптомів за Yale-Brown (YBOCS) пресивний розлад і дистимічний розлад [American (Goodman, 1989) (для дорослих), обсесивноPsychiatric Association, 1994a; American Psychiatric компульсивна шкала Національного інституту псиAssociation, 1994b]. Великий депресивний розлад хічного здоров'я OCD (NIMH GOCS), CGI-шкала характеризується наявністю одного або декількох тяжкості захворювання. Більш того, вважається, великих депресивних епізодів без епізодів манії і що сполуки за цим винаходом можуть бути ефекгіпоманії. Великий депресивний епізод визначативними у викликанні поліпшення певних факторів, ється як виражений і відносно постійний депресивимірюваних у цих тестах, таких як зниження деківний або дисфоричний настрій, що звичайно лькох пунктів у підсумковому показнику YBOCS. впливає на повсякденну діяльність (майже щодня Також вважають, що сполуки за цим винаходом протягом, принаймні, 2 тижнів); він повинен містиможуть бути ефективними для профілактики рети в собі, принаймні, 4 симптоми з наступних 8: цидиву обсесивно-компульсивного розладу. зміна апетиту, порушення сну, психомоторна загаПанічні розлади характеризуються повторюльмованість або ажитація, втрата інтересу до звиваними раптовими панічними атаками і пов'язаним чайної діяльності або зниження лібідо, підвищена з ними занепокоєнням про наступні атаки, тривостомленість, відчуття провини або непотрібності, гою про результат або наслідок атак, та/або значзнижена розумова активність або погіршення конною зміною в поведінці, пов'язаною з атаками центрації та суїцидальні спроби або думки про (American Psychiatric Association, 1994a). Панічна суїцид (Medica) Economics Company, 2002). До атака визначається як дискретний період інтенсидистимічного розладу відноситься тип депресії, що вного страху або дискомфорту, під час якого рапне є досить важким, щоб відноситися до великого тово з'являються і досягають максимуму протягом депресивного епізоду, але який триває набагато )0 хвилин чотири (або більше) наступні симптоми: довше, ніж великий депресивний розлад, без інте(1) сильне серцебиття або збільшення серцевого нсивних фаз. ритму; (2) підвищене потовиділення; (3) тремтіння; Вважається, що сполуки за цим винаходом, (4) відчуття утруднення подиху або ядухи; (5) приможуть бути ефективними при лікуванні депресії у ступ ядухи; (6) біль і дискомфорт у грудях; (7) нупацієнтів з депресією, діагностованою шляхом дота або дискомфорт у животі; (8) відчуття запапроведення будь-якого вказаного далі тесту: оцінморочення, утрати рівноваги, наближення ка депресії за шкалою Гамільтона (HDRS), показнепритомності або потьмарення свідомості; (9) ники депресії за шкалою Гамільтона, шкала глобадереалізація (відчуття нереальності того, що відльної клінічної оцінки (CGI) тяжкості захворювання. бувається) або деперсноналізації (відчуття того, Більш того, вважається, що сполуки за цим винащо це відбувається не з ним); страх утратити конходом можуть стимулювати поліпшення певних троль над собою; (11) страх перед смертю; (12) факторів, вимірюваних за цими тестами, таких як парастезія (відчуття оніміння); (13) озноб або відбали пунктів HDRS, включаючи показник депресичуття жару. Панічний розлад може бути пов'язавного настрою, фактор порушення сну і фактор ний, а може бути і не пов'язаний, з агорафобією тривоги і вага захворювання за CGI. Також припуабо безпричинним і часто обмежуючим дієздатскають, що сполуки за цим винаходом можуть бути ність страхом при виході на публіку. ефективними для профілактики рецидиву великих Вважають, що сполуки за цим винаходом модепресивних епізодів. жуть бути ефективними при лікуванні панічного Тривожні розлади містять у собі панічний розрозладу у пацієнтів з діагнозом панічний розлад, лад, агорафобію з або без панічного розладу, спедіагностованим на підставі частих повторень паніцифічну фобію, соціальну фобію, обсесивночних атак або за допомогою CGI-шкали тяжкості компульсивний розлад, посттравматичний стресозахворювання. Також вважається, що сполуки за вий розлад, гострий стресовий розлад і генераліцим винаходом можуть бути ефективними для зований тривожний розлад. Вважається, що сповикликання поліпшення певних факторів, вимірюлуки за цим винаходом можуть бути ефективними ваних за цими оцінними тестами, таких як зниженпри лікуванні кожного з цих розладів у пацієнтів, у ня частоти або припинення панічних атак, поліпяких були діагностовані ці розлади. шення за CGI-шкалою тяжкості захворювання або Обсесивно-компульсивний розлад характериза CGI-глобальною шкалою поліпшення до 1 (сизується повторюваними і постійними ідеями, думльне поліпшення), 2 (достатнє поліпшення) або 3 ками, імпульсами або уявними образами (обессії), (мінімальне поліпшення). Також вважається, що що с сго-дістонічними та/або повторюваними, цісполуки за цим винаходом можуть бути ефективлеспрямованими і навмисними вчинками (компуними для профілактики рецидиву панічного розлальсії), що сприймаються суб'єктом як надмірні або ду. безглузді (Асоціація американських психіатрів, Соціальний тривожний розлад, також відомий 1994а). Обсесії й компульсії, що викликають вираяк соціальна фобія, характеризується явним і посжений дистрес, займають багато часу або значно тійним страхом перед однією або декількома соцівпливають на соціальну або професійну діяльальними ситуаціями або виступом перед публікою, ність. у яких суб'єкт незахищений від незнайомих людей Вважається, що сполуки за цим винаходом або існує можливість його перебування в центрі можуть бути ефективними при лікуванні обсесій і уваги (American Psychiatric Association, 1994a). компульсій у пацієнтів з обсесивно-компульсивним Ситуація, яка викликає страх, майже завжди при 51 75416 52 водить до занепокоєння, яке може збільшити інтенапруга м'язів, порушення сну. Також вважається, нсивність панічної атаки. Ситуацій, що викликають що сполуки за цим винаходом може бути ефектистрах, уникають або долають з величезною тривовними для профілактики рецидиву генералізовагою або дистресом. Уникання, неспокійне чекання ного тривожного розладу. або дистрес у ситуації(ях), що викликає(ють) При посттравматичному стресовому розладі страх, значно впливає на звичайне життя суб'єкта, (PTSD), як визначено в DSM-HI-R/IV (Асоціація професійну або навчальну діяльність або соціальамериканських психіатрів, 1987, Асоціація америну активність або відносини, або відзначається канських психіатрів, 1994а), потрібний вплив травважке нездужання, що наближається до фобії. матичного фактора, що включає фактичну або Невеликий ступінь тривоги при публічному виступі очікувану смерть або серйозне ушкодження, або або сором'язливість звичайно не потребують псипогрозу стосовно тілесної недоторканності самого хофармакологічного лікування. суб'єкта або інших людей, і відповідна реакція, що Вважають, що сполуки за цим винаходом мовключає сильний страх, безпорадність або жах. жуть бути ефективними при лікуванні соціальної Симптоми, що з'являються в результаті дії травфобії у пацієнтів із соціальною фобією, діагностоматичного фактора, включають переживання цьованою на підставі кожного з наступних тестів: шкаго випадку у виді нав'язливих думок, спогадів або ла оцінки соціальної фобії за Лейбовіцем снів і сильний психологічний дистрес і фізіологічну (Leibowitz) (LSAS), CGI-шкала тяжкості захворюреактивність при натяку на цей випадок; уникання вання, оцінка тривоги за шкалою Гамільтона ситуацій, що нагадують про травматичний випа(HAM-Α), оцінка депресії за шкалою Гамільтона док, нездатність відтворити деталі цього випадку (HAM-D), оцінна шкала V для визначення соціальта/або зменшення загальної реакції, що виражаної й професійної діяльності за DSM-IV, шкала II ється в зниженому інтереci до значимої активності, (ICD-10) оцінки непрацездатності Всесвітньої орвідчуженості, обмеженні кола переваг або утраті ганізації охорони здоров'я, Перелік 2 (DAS-2), смислу подальшого існування; і симптоми автоношкала непрацездатності за Шиханом (Sheehan), мної збудженості, включаючи гіпербезсонницю, шкала непрацездатності за Шнеєром (Schneier), надмірна старт-реакція, порушення сну, знижена оцінка якості життя Всесвітньої організації охорони здатність до концентрування і дратівливість або здоров'я 100 (WHOQOL-100) або інші тести, описпалахи роздратування. При діагнозі PTSD симпсані Bobes, 1998, які включено сюди шляхом поситоми повинні бути присутніми протягом, принаймлання. Більш того, вважається, що сполуки за цим ні, місяця і викликати клінічно значимий дистрес винаходом можуть бути ефективними для виклиабо погіршення соціальної, професійної або інших кання поліпшення певних факторів, вимірюваних важливих галузей діяльності.за цими оцінними тестами, такими як зсув від осВважається, що сполуки за цим винаходом новної лінії в шкалі оцінки соціальної фобії за Лейможуть бути ефективними при лікуванні PTSD у бовіцем (Leibowitz) (LSAS) або за CGI-глобальною пацієнтів з PTSD, діагностованим шляхом провешкалою поліпшення до 1 (сильне поліпшення), 2 дення будь-якого наступного тесту: Шкала клініч(достатнє поліпшення) або 3 (мінімальне поліпної оцінки PTSD частина 2 (CAPS), шкала оцінки шення). Також вважається, що сполуки за цим вивпливу травматичної події для підрахунку пацієннаходом може бути ефективними для профілактитом (IES) [Medical Economics Company, 2002, ки рецидиву соціальної фобії. p.2752]. Більш того, вважається, що сполуки за Генералізований тривожний розлад характецим винаходом можуть поліпшувати бали за шкаризується надмірною тривогою і занепокоєнням лами тестів CAPS, IES, тяжкості захворювання за (чекання тривоги), що повторюються, принаймні, CGI або тесту глобальної клінічної оцінки CGI. Тапротягом 6 місяців і над якими, на думку суб'єкта, кож вважаються, що сполуки за цим винаходом важко утримувати контроль [American Psychiatrie можуть бути ефективними для профілактики реAssociation, 1994а]. Він повинен бути пов'язаним з, цидиву PTSD. принаймні, 3 симптомами з 6 нижченаведених: У кращому варіанті здійснення об'єктом цього занепокоєння або відчуття підвищеної збудженості винаходу є спосіб лікування або терапії наступних аж до зриву, швидке стомлення, складність сконсимптомів: депресивні розлади, тривожні розлади, центруватися або почуття "порожнечі в голові", порушення харчування/маси тіла й сечових розладратівливість, напруга м'язів, порушення сну. Діагдів. Прикладами депресивних розладів є великий ностичні критерії цього розладу докладно описані депресивний розлад або дистимічний розлад. в DSM-IV, що включено сюди шляхом посилання Прикладами тривожних розладів є панічний роз(American Psychiatric Association, 1994a). лад, агорафобія без панічного розладу, специфічВважають, що сполуки за цим винаходом мона фобія, соціальна фобія, обсесивножуть бути ефективними при лікуванні генералізокомпульсивний розлад, посттравматичний стресованого тривожного розладу у пацієнтів з цим розвий розлад, гострий стресовий розлад і генераліладом, діагностованим відповідно до зованний тривожний розлад. Прикладами порудіагностичних критеріїв, описаних у DSM-IV. Більш шень харчування/маси тіла є ожиріння, того, вважається, що сполуки за цим винаходом збільшення маси тіла, булімія, нейрогенна булімія можуть ефективно знижувати симптоми цього розабо нейрогенна анорексія. Приклади сечових розладу, такі як: надмірне хвилювання й тривога, важладів включають, але не обмежуються тільки нико контрольоване занепокоєння, занепокоєння або ми, нетримання сечі при гіперактивному сечовому відчуття підвищеної збудженості аж до зриву, міхурі, нетримання сечі, часті сечовипускання, швидке стомлення, складність сконцентруватися часті позиви до сечовипускання, ніктурія або енуабо почуття "порожнечі в голові", дратівливість, рез. Гіперактивний сечовий міхур і часті позиви до 53 75416 54 сечовипускання можуть бути як пов'язані, так і ні, із зованого тривожного розладу у суб'єкта, який попростатичною гіперплазією, що починається. лягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим Цей винахід відноситься до способу контролю винаходом, ефективної для лікування генералізоза режимом харчування суб'єкта, який полягає у ваного тривожного розладу у суб'єкта. Цей винахід введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винахотакож відноситься до способу лікування посттравдом, ефективної для зниження прийому їжі суб'єкматичного стресового розладу у суб'єкта, який том. Цей винахід також відноситься до способу полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за лікування розладу харчування у суб'єкта, який поцим винаходом, ефективної для лікування посттлягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим равматичного стресового розладу у суб'єкта. винаходом, ефективної для лікування цього розВважається, що сполуки за цим винаходом ладу харчування. В одному з варіантів здійснення можуть бути ефективними для лікування ожиріння, цього винаходу, розладом харчування є ожиріння, включаючи утрату маси й підтримання утрати мабулімія, нейрогенна булімія або нейрогенна аноси у пацієнтів з ожирінням, діагностованим за одрексія. нією або декількома наступними системами оціЦей винахід також відноситься до способу нок: індекс підвищення маси тіла, збільшення зниження маси тіла суб'єкта, який полягає у ввеокружності талії (індикатор внутрішньочеревного денні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, жиру), двоенергетична рентгенівська абсорбціомеефективної для зниження маси тіла суб'єкта. Цей трія (DEXA) і трукальна (андроїд) жирова маса. винахід також відноситься до способу контролю за Крім того, вважають, що сполуки за цим винахоожирінням у суб'єкта, що потребує зниження маси дом можуть викликати поліпшення конкретних фатіла, який полягає у введенні суб'єкту кількості кторів, вимірюваних за цими тестами. сполуки за цим винаходом, ефективної для зниВважають, що сполуки за цим винаходом моження маси тіла суб'єкта. Цей винахід також відножуть бути ефективними для лікування сечових ситься до способу контролю за ожирінням у суб'єкрозладів у пацієнтів з нетриманням або змішаним та, що мав досвід утрати маси тіла, який полягає у (з перевагою невідкладного нетримання) нетривведенні суб'єкту кількості сполуки за цим винахоманням сечі з декількома небажаними епізодами дом, ефективної для підтримання такої втрати на тиждень, з декількома епізодами небажаного маси тіла у суб'єкта. сечовипускання на день і невеликими об'ємами Цей винахід також відноситься до способу ліспорожнювання при сечовипусканні. Більш того, кування депресії у суб'єкта, який полягає у ввевважається, що сполуки за цим винаходом можуть денні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективно поліпшувати певні фактори, вимірювані ефективної для лікування депресії у суб'єкта. Цей за цими тестами. винахід також відноситься до способу лікування Цей винахід також відноситься до способу літривожного стану у суб'єкта, який полягає у ввекування суб'єкта з біполярним розладом І або II, денні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, шизоафективним розладом, когнітивним розладом ефективної для лікування тривожного стану у суз депресивним настроєм, розладом особистості, б'єкта. Цей винахід також відноситься до способу інсомнією, гіперсомнією, нарколепсією, з порушенлікування депресії та тривожного стану у суб'єкта, ням циркадного ритму, стражданнями на кошмари, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки з приступами інтенсивного страху під час сну або з за цим винаходом, ефективної для лікування десомнамбулізмом. пресії та тривожного стану у суб'єкта. Цей винахід Цей винахід відноситься до способу лікування також відноситься до способу лікування великого гіперактивного сечового міхура з невідкладним депресивного розладу у суб'єкта, який полягає у нетриманням сечі, з наполегливими та/або частивведенні суб'єкту кількості сполуки за цим винахоми позивами до сечовипускання у суб'єкта, який дом, ефективної для лікування великого депресиполягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за вного розладу у суб'єкта. Цей винахід також відноцим винаходом, ефективної для лікування гіперакситься до способу лікування дистимічного розладу тивного сечового міхура у суб'єкта. Цей винахід в суб'єкта, який полягає у введенні суб'єкту кількотакож відноситься до способу зниження невідкласті сполуки за цим винаходом, ефективної для дного нетримання сечі у суб'єкта, що страждає на лікування дистимічного розладу у суб'єкта. Цей гіперактивний сечовий міхур, який полягає у ввевинахід також відноситься до способу лікування денні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, обсесій та компульсій у суб'єкта з обсесивноефективної для зниження невідкладного нетрикомпульсивним розладом, який полягає у введенні мання сечі у суб'єкта. Цей винахід також відносуб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефеситься до способу зниження невідкладного позиву ктивної для лікування обсесій та компульсій у судо сечовипускання у суб'єкта з гіперактивним себ'єкта. Цей винахід також відноситься до способу човим міхуром, який полягає у введенні суб'єкту лікування панічного розладу з агорафобією або кількості сполуки за цим винаходом, ефективної без агорафобії у суб'єкта, який полягає у введенні для зниження невідкладного позиву до сечовипуссуб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефекання у суб'єкта. Крім того, цей винахід відноситьктивної для лікування панічного розладу у суб'єкся до способу зниження частоти сечовипускання у та. Цей винахід також відноситься до способу лісуб'єкта з гіперактивним сечовим міхуром, який кування соціально-тривожного розладу у суб'єкта, полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки цим винаходом, ефективної для зниження частоти за цим винаходом, ефективної для лікування соцісечовипускання у суб'єкта. ально-тривожного розладу у суб'єкта. Цей винахід Цей винахід також відноситься до способу літакож відноситься до способу лікування генералікування суб'єкта, що страждає сечовим розладом, 55 75416 56 який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки Цей винахід також відноситься до способу ліза цим винаходом, ефективної для лікування секування суб'єкта, що страждає великим депресивчового розладу у суб'єкта. У деяких варіантах ним розладом, дистимічним розладом, біполярниздійснення, сечовим розладом є нетримання сечі ми розладами І і II, шизоафективним розладом, при напрузі, гіперактивний сечовий міхур, невідкогнітивним розладом з депресивним настроєм, кладне нетримання сечі, часті сечовипускання, розладом особистості, інсомнією, гіперсомнією, невідкладний позив до сечовипускання, ніктурія нарколепсією, порушенням циркадного ритму, або енурез. стражданнями на кошмари, приступами інтенсивЦей винахід відноситься до способу зменшенного страху під час сну, сомнамбулізмом, обсесиня симптомів розладу у суб'єкта, який полягає у вно-компульсивним розладом, панічним розладом введенні суб'єкту кількості антагоніста МСН1, ефез агорафобією або без неї, посттравматичним ктивного для зниження симптомів, де антагоністом стресовим розладом, соціальним тривожним розМСН1 є будь-яка зі сполук за цим винаходом. ладом, соціальною фобією і генералізованим триВ одному з варіантів здійснення даного винавожним розладом. ходу суб'єктом є хребетне, ссавець, людина або Цей винахід також відноситься до способу лісобака. В іншому варіанті здійснення сполука ввокування суб'єкта, що страждає сечовим розладом, диться перорально. У ще одному варіанті здійсякий полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки нення сполука вводиться з їжею. за цим винаходом, ефективної для лікування сеЦей винахід буде більш зрозумілий з розділу чового розладу у суб'єкта. У деяких варіантах "Експериментальна частина". У кращому варіанті здійснення, сечовим розладом є нетримання сечі здійснення цей винахід відноситься до способу при напрузі, гіперактивний сечовий міхур, невідлікування наступного: депресії, тривожного стану, кладне нетримання сечі, часті сечовипускання, порушення харчування/маси тіла й сечових розланевідкладний позив до сечовипускання, ніктурію дів. Прикладами порушення харчування/маси тіла або енурез. є ожиріння, булімія або нейрогенна булімія. ПрикЦей винахід буде краще зрозумілим з розділу лади сечових розладів включають, але не обме"Експериментальна частина", наведеного далі. жуються тільки ними, нетримання сечі при напрузі, Проте фахівцю в даній галузі без зусиль буде зрогіперактивний сечовий міхур, невідкладне нетризуміло, що розглянуті конкретні способи й резульмання сечі, часті сечовипускання, невідкладний тати, є просто ілюстративними для даного винахопозив до сечовипускання, ніктурію або енурез. ду, як описано більш докладно у формулі Гіперактивний сечовий міхур і невідкладний позив винаходу, що додана до цього опису винаходу. до сечовипускання можуть бути як пов'язані, так і Експериментальна частина ні, із простатичною гіперплазією, що починається. І. Способи синтезу для Прикладів Цей винахід відноситься до способу модифікуЗагальні способи: Усі реакції (за винятком рявання харчової поведінки у суб'єкта, який полягає ду проведених паралельно реакцій синтезу) проу введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаводили в атмосфері аргону і реактиви, без розчинходом, ефективної для зменшення споживання їжі ника або у відповідних розчинниках, поміщали в суб'єктом. реакційну судину за допомогою шприца та канюлі. Цей винахід також відноситься до способу ліДослідження паралельних реакцій синтезу провокування харчових порушень у суб'єкта, який полядили в ампулах (без інертної атмосфери), викоригає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим стовуючи нагрівальні шейкери J-KEM (Saint Louis, винаходом, ефективної для зменшення споживанMO). Безводні розчинники були придбані в Atdrich ня їжі суб'єктом. В одному з варіантів здійснення Chemicat Company і використовувалися такими, цього винаходу харчовим порушенням є булімія, якими вони були отримані. Назви зразкам, описаожиріння або нейрогенна булімія. В одному з варіним у даному патенті, були дані, використовуючи антів здійснення даного винаходу суб'єктом є хрепрограму ACD/Name (версія 2,5і, Advanced бетне, ссавець, людина або собака. У ще одному Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, варіанті здійснення сполука вводиться з їжею. M5H2L3, Canada). Якщо не зазначено іншого, Цей винахід також відноситься до способу спектр 1Н записували при 300 і 400МГц (QE Plus і зниження маси тіла у суб'єкта, який полягає у ввеBrüker, відповідно) з тетраметилсиланом як внутденні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, рішній стандарт, s-синглет; d-дуплет; t-триплет; qефективної для зниження маси тіла у суб'єкта. квартет; p-пентет; секст; септ; br-уширений; mЦей винахід також відноситься до способу лімультиплет. Елементний аналіз проводили за кування суб'єкта, що страждає депресією, який Robertson Microüt Laboratories, Inc. Якщо не зазнаполягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за чено іншого, мас-спектри одержували, використоцим винаходом, ефективної для лікування депресії вуючи електророзпилювання з низьким розділену суб'єкта. Цей винахід також відноситься до споням (ESMS) і вказували МН+. Тонкошарову собу лікування суб'єкта з тривожним станом, який хроматографію (TLC) виконували на скляних пласполягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за тинах, покритих силікагелем 60 F254 (0,25мМ, EM цим винаходом, ефективної для лікування тривоSeparations Tech.). Препаративну тонкошарову жного стану у суб'єкта. Цей винахід також віднохроматографію проводили на скляних пластинах, ситься до способу лікування суб'єкта з тривожним покритих силікагелем GF (2мМ, Anaitech). Флешстаном і депресією, який полягає у введенні сухроматографію на колонках проводили на силікаб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефекгелі Merck 60 (230-400меш). Точки плавлення (mр) тивної для лікування депресії та тривожного стану визначали на відкритих капілярах на апараті Metу суб'єкта. Temp та їх не коректували. 57 75416 58 Проміжні піперединові бічні ланцюги 2H), 2,62-2,59 (m, 1Н), 1,89-1,52 (m, 4H), і ,49 (s, ТРЕТ-БУТИЛ 4-{[(ТРИФТОРО9H); ESMS m/e: 277,2 (M+H)+. МЕТИЛ)СУЛЬФОНІЛ]ОКСИ}-1,2,3,6-ТЕТРАГІДРОТРЕТ-БУТИЛ4-[3-(АЦЕТИЛАМІНО)ФЕНІЛ]1-ПІРИДИНКАРБОКСИЛАТ: До розчину діізопропі1,2,3,6-ТЕТРАГIДРО-1-ПІРИДИНКАРБОКСИЛАТ: ламіну в 40мл збезводненого ТГФ (96,2мл, Суміш насиченого водного розчину Na2CО3 (25мл), 44,2ммоль) додавали н-бутиллітій при 0°С mреm-бутил 4-{[(трифторометил)сульфоніл]окси}(17,6мл, 44,2ммоль, 2,5Μ у гексані) і перемішували 1,2,3,6-тетрагідро-1-піридинкарбоксилату протягом 20 хвилин. Реакційну суміш охолоджува(20ммоль), 3-ацетамідофенілборонової кислоти ли до -78°С і до реакційної суміші по краплях до(30ммоль) і тетракіс-трифенілфосфіну паладію(О) давали mреm-бутил 4-оксо-1(1,15г) і диметоксіетану (40мл) кип'ятили зі зворотпіперидинкарбоксилат у ТГФ (40мл) (Atdrich ним холодильником протягом ночі. Органічний Chemical Company, 40,0ммоль) і перемішували шар охолодженої реакційної суміші відокремлювапротягом 30 хвилин. До реакційної суміші по крапли і водної шар промивали етилацетатом (3 ). лях додавали Tf2NPh (42,0ммоль, 15,0г) у ТГФ Об'єднані органічні екстракти висушували і конце(40мл) і перемішували при °С протягом ночі. Реакнтрували у вакуумі. Сирий продукт хроматографуційну суміш концентрували у вакуумі, знову розчивали з одержанням бажаного продукту: 1H ЯМР няли в гексані:ЕtOАс (9:1), пропускали через проб(CDCl3) 8,11 (br s, 1Н), 7,57 (br s, 1H), 7,41 (br d, ку з оксиду алюмінію і пробку з оксиду алюмінію 1H, J=7,8Гц), 7,25 (видимий t, 1H, J=7,8Гц), 7,08 (br промивали гексаном:ЕtOАс (9:1). Об'єднані екстd, 1H, J=7,8Гц), 5,99 (br s, 1H), 4,03 (br m, 2H, ракти концентрували з одержанням 16,5г бажаного J=2,7Гц), 3,59 (t, 2H, J=5,7Гц), 2,46 (m, 2H,),2,16(s, продукту, який містив деяку кількість домішки вихі3H), 1,49 (s, 9H). дного Tf2NPh. 1H ЯМР (400МГц, 400МГц, CDCl3) N1-[3-(1,2,3,6-ТЕТРАГІДРО-45,77 (s, 1H), 4,05 (dm, 2H, J=3,0Гц), 3,63 (t, 2H, ПIРИДИНІЛ)ФЕНІЛ]АЦЕТАМІД: До mреm-бутил 4J=5,7Гц), 2,45 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). [3-(ацетиламіно)феніл]-1,2,3,6-тетрагідро-1ТРЕТ-БУТИЛ 4-[3-(АМІНО)ФЕНІЛ]-1,2,3,6піридинкарбоксилату (8,25ммоль) у дихлорометані ТЕТРАГІДРО-1-ПІРИДИНКАРБОКСИЛАТ: Суміш (30мл) додавали розчин 4Μ HCl у діоксані (10мл). 2Μ водного розчину Na2CO3 (4,2мл), mреm-бутил Реакційну суміш перемішували при кімнатній тем4-{[(тpифтopoмeтил)cyльфoнiл]oкcи}-1,2,3,6пературі протягом ночі, концентрували у вакуумі, з тeтpaгiдpo-1-пipидин-кapбoкcилaтy (0,500г, одержанням бажаного продукту у виді гідрохлори1,51ммоль), гемісульфату 3-амінофенілборонової дної солі (2,1г): 1H ЯМР (CDCl3) 7,41-7,00 (m, 4Н), кислоти (0,393г, 2,11ммоль), хлориду літію (0,191г, 6,10 (br, 1Н), 3,55 (m, 2Н), 3,)6 (t, 2Н, J=5,7Гц), 2,44 4,50ммоль) і тетракіс-трифенілфосфіну пала(m, 2Н), 2,19 (s, 3Н). дію(О) (0,080г, 0,075ммоль) у диметоксіетані (5мл) ТРЕТ-БУТИЛ N-(3кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 3 БРОМОПРОПІЛ)КАРБАМАТ: Одержували з гідрогодин в атмосфері інертного газу (попередня дегаброміду 3-бромопропіламіну і ВОС2О у присутності зація суміші рекомендована для запобігання утвооснови в дихлорометані, 9,89ммоль: 1H ЯМР рення трифенілфосфіноксиду). Органічний шар (CDCl3) 5,07 (br, 1Н), 3,31 (t, 2Н, J=6,6Гц), 3,12 охолодженої реакційної суміші відокремлювали і (видимий br q, 2H, J=6,0Гц), 1,92 (p, 2H, J=6,6Гц), водний шар промивали етилацетатом (3 ). Об'єд1,30 (s, 9H). нані органічні екстракти вивисушували і концентТРЕТ-БУТИЛ N-(3-{4Ррували у вакуумі. Сирий продукт хроматографува(АЦЕТИЛАМІНО)ФЕНІЛ]-1,2,3,6-ТЕТРАГІДРО-1ли (силікагель, гексан: ЕtOАс:дихлорометан (6:1:1) ПІРИДИНІЛ}ПРОПІЛ)КАРБАМАТ: Розчин Т1-[3з додаванням 1% ізопропіламіну для захисту групи (1,2,3,6-тетрагідро-4-піридиніл}феніл]ацетамідуВОС від гідролізу) з одержанням 0,330г бажаного НСl (8,24ммоль), mреm-бутил N-(31 продукту з 81% виходом. H ЯМР (400МГц, CDCl3) бромопропіл)карбамату і карбонату калію 7,12 (t, 1Н, J=7,60Гц), 6,78 (d, 1Н, J=8,4Гц), 6,69 (33ммоль) у збезводненому діоксані (30мл) кип'я(t, 1H, J=2,0Гц), 6,59 (dd, 1H, J=2,2, 8,0Гц), 6,01 (m, тили зі зворотним холодильником протягом ночі. 1H), 4,10-4,01 (d, 2H, J=2,4Гц), 3,61 (t, 2H, J=5,6Гц), Тверді продукти видаляли фільтрацією, розчин 2,52-2,46 (m, 2H), 1,49 (s, 9H); ESMS m/e: 275,2 концентрували у вакуумі і продукт хроматографу(M+H)+. Для O16H24N2O2: Обчислено: С 70,04; N вали з одержанням бажаного продукту (110мг). 1H 8,08; Ν 10,21. Знайдено: С 69,78; N 7,80; Ν 9,92. ЯМР (CDCl3) 7,65 (s, 1Н), 6,98 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, ТРЕТ-БУТИЛ 4-[3-(АМІНО)ФЕНІЛ]-1J=7,8Гц), 7,16 (видимий t, 1H, J=7,8Гц), 7,10 (d, 1H, ПІПЕРИДИНКАРБОКСИЛАТ: Суміш 3,10г mреmJ=7,8Гц), 6,02 (s, 1Н), 5,23 (b, 1H), 3,40 (b, 2H), бутил 4-(3-амінофеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин3,30-1,80 (m, 10Н), 2,18(s, 3H), 1,45 (s, 9H). 1-карбоксилату (11,3ммоль) і 1,0г 10% Pd/C у N1-{3-[1-(3-АМІНОПРОПІЛ)-1,2,3,6200мл етанолу гідрували при кімнатній температуТЕТРАГІДРО-4-ПІРИДИНІЛ]ФЕНІЛ}АЦЕТАМІД: До рі, використовуючи балони з воднем, протягом 2 mреm-бутил N-(3-{4-[3-(ацетиламіно)феніл]днів. Реакційну суміш профільтрували і промивали 1,2,3,6-тетрагідро-1-піридиніл}пропіл)карбамату в етанолом. Об'єднані етанольні екстракти концентдихлорометані (5мл) додавали розчин TFA:CH2Cl2 рували у вакуумі і залишок хроматографували на 1:1 (5мл). Отриманий розчин перемішували при силікагелі (дихлорометан:метанол, 95:5 з додакімнатній температурі протягом 1-3 днів, додавали ванням 1% ізопропіламіну для захисту групи ВОС насичений розчин NaHCO3 до pH>6, органічний від гідролізу) з одержанням 2,63г бажаного продушар відокремлювали і висушували у вакуумі з кту (84%). 1H ЯМР (400МГц, CDCl3) 7,10 (t, 1Н, одержанням бажаного продукту (45мг): 1H ЯМР J=7,60Гц), 6,62 (d, 1H, J=8,4Гц), 6,60-6,59 (m, 2H), (CDCl3) 7,68 (br, 1Н), 7,35 (dm, 1H, J=7,8Гц), 7,25 4,27-4,18 (m, 2H), 3,62-3,58 (m, 2H), 2,80-2,72 (m, (видимий t, 1H, J=7,8Гц), 7,15 (dm, 1H, J=7,8Гц), 59 75416 60 6,12 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,03 (t, 2H, J=7,3Гц), 2,78 піридинкарбоксилату, із суміші 2Μ водного розчину (t, 2H, J=5,5Гц), 2,70-2,50 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,87 Na2CO3 (2,2мл), mреm-бутил 4(р, 2N, J=7,3Гц). {[(трифторометил)сульфоніл]окси}-1,2,3,6ТРЕТ-БУТИЛ 4-[3-(АЦЕТИЛАМІНО)ФЕНІЛ-1тетрагідро-1-піридинкарбоксилату (0,500г, ПІПЕРИДИНКАРБОКСИЛАТ: Суміш mреm-бутил 41,51ммоль), 3-нітрофенілборонової кислоти [3-(ацетиламіно)феніл-1,2,3,6-тетрагідро-1(0,353г, 2,11ммоль), хлориду літію (0,191г, піридинкарбоксилату (710мг) і 5% Pd/C (100мг) у 4,50ммоль) і тетракістрифенілфосфін паладію(О) EtOH (10мл) гідрували (балони з воднем) при кім(0,080г, 0,075ммоль) у диметоксіетані (5мл) одернатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш жували 0,380г бажаного продукту. 1H ЯМР пропускали крізь шар з броунмілериту Celite 545 і (400МГц, CDCl3) 8,23 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, шар з броунмілериту промивали етанолом. Об'єдJ=8,0Гц), 7,69 (d, 1H, J=8,0Гц), 7,51(t, 1H, J=8,0Гц), нані етанольні екстракти концентрували і хромато6,20 (m, 1H), 4,17-4,08 (m, 2H), 3,67 (t, 2H, J=5,6Гц), графували з одержанням бажаного продукту 2,61-2,52 (m, 2H), 1,50 (s, 9H); ESMS m/e: 249,1 (660мг): 1H ЯМР (CDCl3) 7,80 (s, 1Н), 7,41-7,20 (M+Н-С4Н8)+. (m, 3H), 6,94 (d, 1H, J=7,5Гц), 4,21 (m, 2H), 2,75 (m, 1,2,3,6-ТЕТРАГІДРО-4-(32H), 2,62 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,56 (m, НІТРОФЕНІЛ)ПІРИДИН: У розчин, що перемішу2H), 1,48 (s, 9H). ється, 5,00г (16,0ммоль) mреm-бутил 1,2,3,6N-[3-(4-ПІПЕРИДИЛ)ФЕНІЛ]АЦЕТАМІД: До тетрагідро-4-(3-нітрофеніл)піридин-1-карбоксилату mреm-бутил 4-[3-(ацетиламіно)феніл]-1в 100мл 1,4-діоксану при 0°С барботували газопопіперидинкарбоксилату (660мг) у збезводненому дібний HCl протягом 10 хвилин. Реакційну суміш дихлорометані (15мл) додавали розчин НСl у діокзалишали нагріватися до кімнатної температури і сані (4н, 5мл). Реакційну суміш перемішували при барботування газоподібним НСl продовжували ще кімнатній температурі протягом ночі і концентру1 годину. Розчинник видаляли у вакуумі, залишок вали у вакуумі з одержанням бажаного продукту розчиняли в 50мл води і нейтралізували додаван(550мг): mр (точка плавлення) 102-104°С; 1H ЯМР ням таблеток КОН. Водний розчин екстрагували (CDCl3) 2,02 (d, J=13,2Гц, 2H), 2,11-2,45 (m, 5Н), 3 80мл дихлорометаном і об'єднані органічні екс2,67-2,77 (m, 1Н), 3,00-3,10 (m, 2H), 3,51 (d, тракти висушували (MgSO4), фільтрували і концеJ=10,5Гц, 2H), 6,94 (d, J=7,5Гц, 1H), 7,20-7,46 (m, нтрували у вакуумі. Осад очищали хроматографі3H), 7,60 (s, 1Н); Для С13Н19N2ОСl+0,86 СH2Сl2: єю на колонці (силікагель, 9:1, Обчислено: С 50,78; N 6,37; Ν 8,55. Знайдено: С дихлорометан:метанол+1% ізопропіламіну) з оде50,80; N 7,55; Ν 7,01. ржанням 2,85г (87,5% вихід) бажаного продукту: 1H ТРЕТ-БУТИЛ N-(3-{4-[3ЯМР (400МГц, CDCl3) 8,24 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, (АЦЕТИЛАМIНО)ФЕНІЛ]ПІПЕРИДИНО}J=8,4Гц), 7,71 (d, 1H, J=8,0Гц), 7,49 (t, 1H, J=8,0Гц), ПРОПІЛ)КАРБАМАТ: Розчин N-[3-(46,33-6,25 (m, 1H), 3,58 (видимий q, 2H, J=3,0Гц), піперидил)феніл]ацетаміду (550мг, 0,210ммоль), 3,14 (t, 2H, J=5,6Гц), 2,54-2,46 (m, 2H). mреm-бутил N-(3-бромопропіл)карбамату (550мг, ТРЕТ-БУТИЛ 3-(4-(3-НIТРОФЕНIЛ)-3,60,230ммоль), К2СО3 (1,10г, 0,890ммоль), діізопроДИГI(ДРО-1(2Н)-ПІРИДИНІЛ)ПРОПІЛКАРБАМАТ: пілетиламіну (1,50мл) і декількох кристалів КІ у Суміш 2,80г (14,0ммоль) 1,2,3,6-тетрагідро-4-(3діоксані (20мл) кип'ятили зі зворотним холодильнітрофеніл)піридину, 3,60г (15,0ммоль) mреmником протягом 2 днів. Солі, що випали, видаляли бутил N-(3-бромопропіл)карбамату, 11,6г фільтрацією, концентрували у вакуумі і сирий про(84,0ммоль) К2СО3, 14,6мл (84,0ммоль) діізопропідукт хроматографували з одержанням бажаного летиламіну і 0,78г (2,00ммоль) йодиду тетрабутипродукту (340мг): 1H ЯМР (CDCl3) 8,15 (s, 1Н), ламонію у 250мл 1,4-діоксану кип'ятили зі зворот7,47-7,44 (m, 2Н), 7,22 (t, 1Н, J=7,8Гц), 6,94 (d, 1Н, ним холодильником протягом 14 годин. Реакційну J=7,8Гц), 5,53 (b, 1H), 3,23 (b, 6H), 2,80-1,60 (m, суміш фільтрували і фільтрат висушували 9H), 2,20 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). (MgSO4), концентрували у вакуумі й осад очищали N1-{3-[1-(3-АМIНОПРОПIЛ)-4хроматографією на колонці (силікагель, 9:1, дихПIПЕРИДИЛ]ФЕНIЛ}АЦЕТАМIД: До розчину mреmлорометан:метанол+1% ізопропіламін), з одербутил N-(3-{4-[3жанням 4,35г (85,7% вихід) бажаного продукту: 1H (ацетиламіно)феніл]піперидино}пропіл)карбамату ЯМР (400МГц, CDCl3) 8,24 (t, 1H, J=1,9Гц), 8,09 (340мг) у збезводненому дихлорометані (10мл) (dd, 1H, J=1,9, 8,0Гц), 7,70 (видимий d, 1H, додавали TFA (1,0мл) і перемішували при кімнатJ=8,0Гц), 7,49(t, 1H, J=8,0Гц), 6,23 (m, 1H), 3,29ній температурі протягом 5 годин. До реакційної 3,18 (m, 4H), 2,75 (t, 2H, J=5,6Гц), 2,64-2,54 (m, 4H), суміші додавали 10% водний розчин КОН до pH>6 1,82-1,70 (m, 2H), 1,44 (s, 9H); ESMS m/e: 362,2 і дихлорометан потім видаляли у вакуумі. Водний (M+H)+. шар заморожували і ліофілізували з одержанням 3-(4-(3-НІТРОФЕНІЛ)-3,6-ДИГІДРО-1(2Н)твердого продукту, який екстрагували метанолом. ПІРИДИНІЛ)-1-ПРОПАНАМІД: До розчину, що пеВидалення розчинника давало бажаний продукт ремішується, 4,35 (12,0ммоль) mреm-бутил 3-(4(120мг) у виді олії: 1H ЯМР (CDCl3) 7,23-7,16 (ви(3-нітрофеніл)-3,6-дигідродимий t, 1Н, J=7,5Гц), 6,95-6,92 (m, 1Н), 3,03-2,99 1(2Н)піридиніл)пропілкарбамату в 100мл 1,4(m, 2H), 2,77-2,73 (t, 2H, J=6,6Гц), 2,50-1,60 (m, діоксану при 0°С барботували газоподібний НСl 10H), 2,13 (s, 3H). протягом 10 хвилин. Реакційну суміш залишали ТРЕТ-БУТИЛ 4-(3-НІТРОФЕНІЛ)-3,6-ДИГІДРОнагріватися до кімнатної температури і барботу1(2Н)-ПІРИДИНКАРБОКСИЛАТ: У відповідності зі вання продовжували ще 1 годину. Розчинник виспособом, використовуваним для синтезу mреmдаляли у вакуумі, залишок розчиняли в 50мл води бутил 4-[3-(аміно)феніл]-1,2,3,6-тетрагідро-1і нейтралізували додаванням таблеток КОН. Вод