Спосіб одержання мандипропаміду та його похідних (варіанти) та проміжна сполука

1. Спосіб одержання сполуки формули (І) R , (І) у якій R являє собою С2-С8-алкініл; R1 являє собою C1-C8-алкіл, С2-С8-алкеніл, С2-С8алкініл, С3-С8-циклоалкіл, С3-С8-циклоалкіл-C1-C8алкіл, феніл і феніл-C1-C8-алкіл, причому кожна з зазначених груп у свою чергу містить один або більше однакових або різних атомів галогену; C1C8-алкоксил; С2-С8-алкенілоксил; С2-С8алкінілоксил; C1-C8-алкоксі-C1-C8-алкіл; C1-C8галогеналкоксил; C1-C8-алкілтіогрупу; C1-C8галогеналкілтіогрупу; C1-C8-алкілсульфоніл; форміл; C1-C8-алканоїл; гідроксил; галоген; ціаногрупу; нітрогрупу; аміногрупу; C1-C8-алкіламіногрупу; діC1-C8-алкіламіногрупу; карбоксил; C1-C8алкоксикарбоніл; С2-С8-алкенілоксикарбоніл або С2-С8-алкінілоксикарбоніл; і n є цілим числом 0-3, причому зазначений спосіб включає: (і) реакцію сполуки формули (III) C2 O (13) O 90810 n OCH3 (11) (R1) H N UA O (19) (21) a200814871 (22) 08.08.2006 (24) 25.05.2010 (86) PCT/GB2006/002946, 08.08.2006 (31) 0516705.1 (32) 15.08.2005 (33) GB (46) 25.05.2010, Бюл.№ 10, 2010 р. (72) БОУДЕН МАРТІН ЧАРЛЗ, GB, КЛАРК ТОМАС ЕЙТЧЕСОН, GB, ДЖОРДАНО ФАННІ ДЕЛФІН БРІГТТЕ, FR, ДЖАУ БІТ, CH, ШНЕЙДЕР ГАНС-ДІТЕР, DE, САЙФЕРТ ГОТТФРІД, CH, ВІС ЖУЕРГ, CH, ЦЕЛЛЕР МАРТІН, CH, ФАБЕР ДОМІНІК, CH (73) СІНГЕНТА ПАРТІСІПЕЙШНЗ АГ, CH (56) EP 1 541 557, A, 15.06.2005 GB 1 030 756, A, 25.05.1966 FR 2 259 160, A, 22.08.1975 FR 2 131 802, A, 17.11.1972 US 3 773 630, A, 20.11.1973 US 20050014950, A, 20.01.2005 US 3 393 192, A, 16.07.1968 WO 03041728,A, 22.05.2003 WO 0187822, A, 22.11.2001 HECKMANN B., MIOSKOWSKI C. et.al. TETRAHEDRON LETTERS, vol. 37, no. 9, 1996, pp. 1421-1424 RUDLER H., PARLIER A. et.al. TETRAHEDRON LETTERS, vol. 43, 2002, pp. 5897-5899 ROBERT A., JAGUELIN S., GUINAMAT J.L. TETRAHEDRON, vol. 42, no. 8, 1986, pp. 2275-2281 ENHOLM E.J, GALLAGHER M. E. ORGANIC LETTERS, vol. 3, no. 21, 2001, pp. 3397-3399 MAYADUNNE R.T. A., MOAD G., RIZZARDO E. TETRAHEDRON LETTERS, vol. 43, 2002, pp. 68116814 2 3 90810 4 R (R1)n O O O R R O O n O O A O (R1) (R1)n O m m' , (III) у якій R, R1 і n визначені вище; m і m' незалежно дорівнюють 0 або 1; коли m і m' обидва дорівнюють 0, А є алкільною, алкенільною або алкінільною групою, краще містить до восьми атомів вуглецю, необов'язково заміщеною однією або більше групами, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, алкоксилу, С1-4діалкіламіногрупи або ціаногрупи; коли один з m і m' дорівнює 0, а інший дорівнює 1, А являє собою алкандіїльну, алкендіїльну або алкіндіїльну групу, що містить щонайменше два атоми вуглецю, а краще містить до восьми атомів вуглецю, необов'язково заміщену однією або більше групами, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, алкоксилу, С1-4-діалкіламіногрупи або ціаногрупи; коли m і m' обоє дорівнюють 1, А являє собою алкантриїльну, алкентриїльну або алкінтриїльну групу, яка містить щонайменше три атоми вуглецю, краще містить до восьми атомів вуглецю, необов'язково заміщену однією або більше групами, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, алкоксилу, С1-4-діалкіламіногрупи або ціаногрупи; і в який, якщо група А містить три або більше атомів вуглецю, один або більше атомів вуглецю кожний може необов'язково бути заміщений атомом кисню, за умови, що щонайменше один атом вуглецю знаходиться між двома атомами кисню в молекулі, зі сполукою формули (IV) OCH3 H2N O , (V) у якій R, R1 і n визначені вище; або b) реакцію сполуки формули (VI) O (R1)n OCH3 O OH у якій R, R1 і n визначені вище, і (іі) реакцію сполуки формули (II) з OH (R1)n R OH , (IV) з утворенням сполуки формули (II) R O H N (R1)n 2. Спосіб за п. 1, у якому R являє собою етиніл, проп-1-ініл, проп-2-ініл, бут-1-иніл, бут-2-иніл, 1метил-2-бутиніл, гекс-1-иніл, 1-етил-2-бутиніл або окт-1-иніл. 3. Спосіб за п. 1, у якому R являє собою проп-2ініл. 4. Спосіб за п. 1, у якому R1 являє собою 4-хлор, 4бром, 3,4-дихлор, 4-хлор-3-фтор, 3-хлор-4-фтор, 4-метил, 4-етил, 4-пропаргілоксил, 3-метил, 4фтор, 4-етеніл, 4-етиніл, 4-пропіл, 4-ізопропіл, 4трет-бутил, 4-етоксил, 4-етинілоксил, 4-феноксил, 4-метилтіогрупу, 4-метилсульфоніл, 4-ціаногрупу, 4-нітрогрупу, 4-метоксикарбоніл, 3-бром, 3-хлор, 2хлор, 2,4-дихлор, 3,4,5-трихлор, 3,4-дифтор, 3,4дибром, 3,4-диметоксил, 3,4-диметил, 3-хлор-4ціаногрупу, 4-хлор-3-ціаногрупу, 3-бром-4-метил, 4-метокси-3-метил, 3-фтор-4-метоксил, 4-хлор-3метил, 4-хлор-3-трифторметил, 4-бром-3-хлор, 4трифторметил, 4-трифторметоксил, 4-метоксил. 5. Спосіб за п. 1, у якому R1 являє собою 4-хлор. 6. Спосіб за п. 1, у якому n дорівнює 1. 7. Спосіб одержання сполуки описаної вище формули (І), причому зазначений спосіб включає (і) (а) етерифікацію сполуки формули (V) R O L CN , (VI) у якій R, R1 і n визначені вище, зі спиртом формуOH , (II) , у якій L є відхідною групою, з утворенням сполуки визначеної вище формули (І). [OH]m' A ли [HO]m , у якій A, m і m' визначені вище; або (с) реакцію сполуки формули (VII) 5 90810 (R1)n X O O X X A O (R1)n 6 O m O O (R1)n m' , (VII) у якій R1, X, m, m1, n і А визначені вище, і X є відхідною групою, зі спиртом R-ОН, у якому R визначений вище, з утворенням сполуки приведеної вище формули (III); (іі) реакцію сполуки формули (III) зі сполукою визначеної вище формули (IV), з утворенням сполуки з визначеної вище формули (II); і L (ііі) реакцію сполуки формули (II) з ,у якій L визначений вище, з утворенням сполуки формули (І). 8. Спосіб за п. 7, у якому R являє собою етиніл, проп-1-ініл, проп-2-ініл, бут-1-иніл, бут-2-иніл, 1метил-2-бутиніл, гекс-1-иніл, 1-етил-2-бутиніл або окт-1-иніл. 9. Спосіб за п. 7, у якому R являє собою проп-2ініл. 10. Спосіб за п. 7, у якому R1 являє собою 4-хлор, 4-бром, 3,4-дихлор, 4-хлор-3-фтор, 3-хлор-4-фтор, 4-метил, 4-етил, 4-пропаргілоксил, 3-метил, 4фтор, 4-етеніл, 4-етиніл, 4-пропіл, 4-ізопропіл, 4трет-бутил, 4-етоксил, 4-етинілоксил, 4-феноксил, 4-метилтіогрупу, 4-метилсульфоніл, 4-ціаногрупу, 4-нітрогрупу, 4-метоксикарбоніл, 3-бром, 3-хлор, 2хлор, 2,4-дихлор, 3,4,5-трихлор, 3,4-дифтор, 3,4дибром, 3,4-диметоксил, 3,4-диметил, 3-хлор-4ціаногрупу, 4-хлор-3-ціаногрупу, 3-бром-4-метил, 4-метокси-3-метил, 3-фтор-4-метоксил, 4-хлор-3метил, 4-хлор-3-трифторметил, 4-бром-3-хлор, 4трифторметил, 4-трифторметоксил, 4-метоксил. 11. Спосіб за п. 7, у якому R1 являє собою 4-хлор. 12. Спосіб за п. 7, у якому n дорівнює 1. 13. Спосіб одержання сполуки визначеної вище формули (І), причому зазначений спосіб включає (і) (а) реакцію сполуки формули (VIII) X OH (R1)n O , (VIII) у якій R1, n і X визначені вище, зі спиртом формули R-OH, у якій R визначений вище; або (b) реакцію сполуки формули (IX) OH Y (R1)n Y Y , (IX) у якій R1, n і Y визначені вище і можуть бути однаковими або різними і являють собою алкоксигрупу або галоген, зі спиртом R-OH, у якому R визначений вище, у присутності основи; або с) реакцію сполуки формули (X) O (R1)n H , (X) у якій R1 і n визначені вище, зі спиртом R-OH, у якому R визначений вище, і тригалогенметаном у присутності основи; з утворенням сполуки формули (V), приведеної вище; (іі) етерифікацію сполуки формули (V) з утворенням сполуки визначеної вище формули (III); (ііі) реакцію сполуки формули (III) зі сполукою приведеної вище формули (IV), що приводить до утворення сполуки описаної вище формули (II); і L (iv) реакцію сполуки формули (II) з ,у якій L визначено вище, з утворенням сполуки формули (І). 14. Спосіб за п. 13, у якому R являє собою етиніл, проп-1-ініл, проп-2-ініл, бут-1-иніл, бут-2-иніл, 1метил-2-бутиніл, гекс-1-иніл, 1-етил-2-бутиніл або окт-1-иніл. 15. Спосіб за п. 13, у якому R являє собою проп-2ініл. 16. Спосіб за п. 13, у якому R1 являє собою 4-хлор, 4-бром, 3,4-дихлор, 4-хлор-3-фтор, 3-хлор-4-фтор, 4-метил, 4-етил, 4-пропаргілоксил, 3-метил, 4фтор, 4-етеніл, 4-етиніл, 4-пропіл, 4-ізопропіл, 4трет-бутил, 4-етоксил, 4-етинілоксил, 4-феноксил, 4-метилтіогрупу, 4-метилсульфоніл, 4-ціаногрупу, 4-нітрогрупу, 4-метоксикарбоніл, 3-бром, 3-хлор, 2хлор, 2,4-дихлор, 3,4,5-трихлор, 3,4-дифтор, 3,4дибром, 3,4-диметоксил, 3,4-диметил, 3-хлор-4ціаногрупу, 4-хлор-3-ціаногрупу, 3-бром-4-метил, 4-метокси-3-метил, 3-фтор-4-метоксил, 4-хлор-3метил, 4-хлор-3-трифторметил, 4-бром-3-хлор, 4трифторметил, 4-трифторметоксил, 4-метоксил. 7 90810 17. Спосіб за п. 13, у якому R1 являє собою 4-хлор. 18. Спосіб за п. 13, у якому n дорівнює 1. 19. Спосіб одержання сполуки описаної вище формули (І), причому зазначений спосіб включає (і) (а) реакцію сполуки формули (XI) R O R O (R1)n , (XI) у якій R, R і n такі ж, як зазначено вище, з ціануючим реагентом; або (b) (і) реакцію сполуки формули (XI), описаної вище, з хлоруючим реагентом, з утворенням сполуки формули (XII) R O 1 Cl (R1)n , (XII) у якій R, R і n такі ж, як зазначено вище, (іі) з наступною реакцією сполуки формули (XII) з ціануючим реагентом; з утворенням сполуки формули (VI), описаної вище (іі) реакцію сполуки формули (VI) зі спиртом форOH 1 [OH]m', A мули [HO]m у якій m, m' і А визначені вище, з утворенням сполуки описаної вище формули (III); (ііі) реакцію сполуки формули (III) зі сполукою приведеної вище формули (IV) з утворенням сполуки формули (II), описаної вище; і L (iv) реакцію сполуки формули (II) з ,у якій L визначено вище, з утворенням сполуки формули (І). 20. Спосіб за п. 19, у якому R являє собою етиніл, проп-1-ініл, проп-2-ініл, бут-1-иніл, бут-2-иніл, 1метил-2-бутиніл, гекс-1-иніл, 1-етил-2-бутиніл або окт-1-иніл. 21. Спосіб за п. 19, у якому R являє собою проп-2ініл. 22. Спосіб за п. 19, у якому R1 являє собою 4-хлор, 4-бром, 3,4-дихлор, 4-хлор-3-фтор, 3-хлор-4-фтор, 4-метил, 4-етил, 4-пропаргілоксил, 3-метил, 4фтор, 4-етеніл, 4-етиніл, 4-пропіл, 4-ізопропіл, 4трет-бутил, 4-етоксил, 4-етинілоксил, 4-феноксил, 4-метилтіогрупу, 4-метилсульфоніл, 4-ціаногрупу, 4-нітрогрупу, 4-метоксикарбоніл, 3-бром, 3-хлор, 2хлор, 2,4-дихлор, 3,4,5-трихлор, 3,4-дифтор, 3,4дибром, 3,4-диметоксил, 3,4-диметил, 3-хлор-4ціаногрупу, 4-хлор-3-ціаногрупу, 3-бром-4-метил, 4-метокси-3-метил, 3-фтор-4-метоксил, 4-хлор-3метил, 4-хлор-3-трифторметил, 4-бром-3-хлор, 4трифторметил, 4-трифторметоксил, 4-метоксил. 23. Спосіб за п. 19, у якому R1 являє собою 4-хлор. 24. Спосіб за п. 19, у якому n дорівнює 1. 25. Спосіб одержання сполуки формули (І), описаної вище, причому зазначений спосіб включає 8 (і) реакцію сполуки формули (XIII) X W (R1)n O , (XIII) у якій R1, n і X такі ж, як описано вище, і W є галоOH [OH]m', A геном, зі спиртом формули [HO]m у якій m, m' і А визначені вище, з утворенням сполуки описаної вище формули (VII); (іі) реакцію сполуки формули (VII) зі спиртом R-OH, у якому R визначений вище, з утворенням сполуки приведеної вище формули (III); (ііі) реакцію сполуки формули (III) зі сполукою визначеної вище формули (IV) з утворенням сполуки описаної вище формули (II); і L (iv) реакцію сполуки формули (II) з ,у якій L визначено вище, з утворенням сполуки формули (І). 26. Спосіб за п. 25, у якому R являє собою етиніл, проп-1-ініл, проп-2-ініл, бут-1-иніл, бут-2-иніл, 1метил-2-бутиніл, гекс-1-иніл, 1-етил-2-бутиніл або окт-1-иніл. 27. Спосіб за п. 25, у якому R являє собою проп-2ініл. 28. Спосіб за п. 25, у якому R1 являє собою 4-хлор, 4-бром, 3,4-дихлор, 4-хлор-3-фтор, 3-хлор-4-фтор, 4-метил, 4-етил, 4-пропаргілоксил, 3-метил, 4фтор, 4-етеніл, 4-етиніл, 4-пропіл, 4-ізопропіл, 4трет-бутил, 4-етоксил, 4-етинілоксил, 4-феноксил, 4-метилтіогрупу, 4-метилсульфоніл, 4-ціаногрупу, 4-нітрогрупу, 4-метоксикарбоніл, 3-бром, 3-хлор, 2хлор, 2,4-дихлор, 3,4,5-трихлор, 3,4-дифтор, 3,4дибром, 3,4-диметоксил, 3,4-диметил, 3-хлор-4ціаногрупу, 4-хлор-3-ціаногрупу, 3-бром-4-метил, 4-метокси-3-метил, 3-фтор-4-метоксил, 4-хлор-3метил, 4-хлор-3-трифторметил, 4-бром-3-хлор, 4трифторметил, 4-трифторметоксил, 4-метоксил. 29. Спосіб за п. 25, у якому R1 являє собою 4-хлор. 30. Спосіб за п. 25, у якому n дорівнює 1. 31. Спосіб одержання сполуки описаної вище формули (І), причому зазначений спосіб включає (і) галогенування сполуки формули (XIV) OH (R1)n O , (XIV) у якій R1 і n визначені вище, з утворенням сполуки описаної вище формули (VIII); (іі) реакцію сполуки формули (VIII) зі спиртом ROH, у якому R визначений вище, з утворенням сполуки приведеної вище формули (V); (ііі) етерифікацію сполуки формули (V) з утворенням сполуки описаної вище формули (III); (iv) реакцію сполуки формули (III) зі сполукою приведеної вище формули (IV) з утворенням сполуки описаної вище формули (II); і 9 (v) реакцію сполуки формули (II) з 90810 L , у якій L визначений вище, з утворенням сполуки формули (І). 32. Спосіб за п. 31, у якому R являє собою етиніл, проп-1-ініл, проп-2-ініл, бут-1-иніл, бут-2-иніл, 1метил-2-бутиніл, гекс-1-иніл, 1-етил-2-бутиніл або окт-1-иніл. 33. Спосіб за п. 31, у якому R являє собою проп-2ініл. 34. Спосіб за п. 31, у якому R1 являє собою 4-хлор, 4-бром, 3,4-дихлор, 4-хлор-3-фтор, 3-хлор-4-фтор, 4-метил, 4-етил, 4-пропаргілоксил, 3-метил, 4фтор, 4-етеніл, 4-етиніл, 4-пропіл, 4-ізопропіл, 4трет-бутил, 4-етоксил, 4-етинілоксил, 4-феноксил, 4-метилтіогрупу, 4-метилсульфоніл, 4-ціаногрупу, 4-нітрогрупу, 4-метоксикарбоніл, 3-бром, 3-хлор, 2хлор, 2,4-дихлор, 3,4,5-трихлор, 3,4-дифтор, 3,4дибром, 3,4-диметоксил, 3,4-диметил, 3-хлор-4ціаногрупу, 4-хлор-3-ціаногрупу, 3-бром-4-метил, 4-метокси-3-метил, 3-фтор-4-метоксил, 4-хлор-3метил, 4-хлор-3-трифторметил, 4-бром-3-хлор, 4трифторметил, 4-трифторметоксил, 4-метоксил. 35. Спосіб за п. 31, у якому R1 являє собою 4-хлор. 36. Спосіб за п. 31, у якому n дорівнює 1. 37. Спосіб одержання сполуки описаної вище формули (І), причому зазначений спосіб включає (і) (а) приєднання тригалогенметан-аніону до сполуки описаної вище формули (X), або (b) приєднання тригалогенацетальдегіду до сполуки формули (XV) (R1)n , (XV) у якій R1 і n визначені вище; з утворенням сполуки описаної вище формули (IX); (іі) реакцію сполуки формули (IX) зі спиртом R-OH з тригалогенметаном у присутності основи з утворенням сполуки описаної вище формули (V); (ііі) етерифікацію сполуки формули (V) з утворенням сполуки приведеної вище формули (III); (iv) реакцію сполуки формули (III) зі сполукою описаної вище формули (IV) з утворенням сполуки описаної вище формули (II); і L (v) реакцію сполуки формули (II) з , у якій L визначено вище, з утворенням сполуки формули (І). 38. Спосіб за п. 37, у якому R являє собою етиніл, проп-1-ініл, проп-2-ініл, бут-1-иніл, бут-2-иніл, 1метил-2-бутиніл, гекс-1-иніл, 1-етил-2-бутиніл або окт-1-иніл. 39. Спосіб за п. 37, у якому R являє собою проп-2ініл. 40. Спосіб за п. 37, у якому R1 являє собою 4-хлор, 4-бром, 3,4-дихлор, 4-хлор-3-фтор, 3-хлор-4-фтор, 4-метил, 4-етил, 4-пропаргілоксил, 3-метил, 4фтор, 4-етеніл, 4-етиніл, 4-пропіл, 4-ізопропіл, 4трет-бутил, 4-етоксил, 4-етинілоксил, 4-феноксил, 4-метилтіогрупу, 4-метилсульфоніл, 4-ціаногрупу, 4-нітрогрупу, 4-метоксикарбоніл, 3-бром, 3-хлор, 2хлор, 2,4-дихлор, 3,4,5-трихлор, 3,4-дифтор, 3,4 10 дибром, 3,4-диметоксил, 3,4-диметил, 3-хлор-4ціаногрупу, 4-хлор-3-ціаногрупу, 3-бром-4-метил, 4-метокси-3-метил, 3-фтор-4-метоксил, 4-хлор-3метил, 4-хлор-3-трифторметил, 4-бром-3-хлор, 4трифторметил, 4-трифторметоксил, 4-метоксил. 41. Спосіб за п. 37, у якому R1 являє собою 4-хлор. 42. Спосіб за п. 37, у якому n дорівнює 1. 43. Спосіб одержання сполуки описаної вище формули (І), причому зазначений спосіб включає: (і) реакцію сполуки приведеної вище формули (X) зі спиртом R-OH у присутності кислоти з утворенням сполуки описаної вище формули (XI); (іі) (а) реакцію сполуки формули (XI) з ціануючим реагентом; або (b) (і) реакцію сполуки формули (XI) з хлоруючим реагентом, що приводить до сполуки описаної вище формули (XII), з наступною (іі) реакцією сполуки формули (XII) з ціануючим реагентом; з утворенням сполуки описаної вище формули (VI); (ііі) реакцію сполуки формули (VI) зі спиртом форOH [OH]m', A мули [HO]m у якій m, m' і А визначені вище, з утворенням сполуки описаної вище формули (III); (iv) реакцію сполуки формули (III) зі сполукою описаної вище формули (IV) з утворенням сполуки описаної вище формули (II); і L (v) реакцію сполуки формули (II) з , у якій L визначено вище, з утворенням сполуки формули (І). 44. Спосіб за п. 43, у якому R являє собою етиніл, проп-1-ініл, проп-2-ініл, бут-1-иніл, бут-2-иніл, 1метил-2-бутиніл, гекс-1-иніл, 1-етил-2-бутиніл або окт-1-иніл. 45. Спосіб за п. 43, у якому R являє собою проп-2ініл. 46. Спосіб за п. 43, у якому R1 являє собою 4-хлор, 4-бром, 3,4-дихлор, 4-хлор-3-фтор, 3-хлор-4-фтор, 4-метил, 4-етил, 4-пропаргілоксил, 3-метил, 4фтор, 4-етеніл, 4-етиніл, 4-пропіл, 4-ізопропіл, 4трет-бутил, 4-етоксил, 4-етинілоксил, 4-феноксил, 4-метилтіогрупу, 4-метилсульфоніл, 4-ціаногрупу, 4-нітрогрупу, 4-метоксикарбоніл, 3-бром, 3-хлор, 2хлор, 2,4-дихлор, 3,4,5-трихлор, 3,4-дифтор, 3,4дибром, 3,4-диметоксил, 3,4-диметил, 3-хлор-4ціаногрупу, 4-хлор-3-ціаногрупу, 3-бром-4-метил, 4-метокси-3-метил, 3-фтор-4-метоксил, 4-хлор-3метил, 4-хлор-3-трифторметил, 4-бром-3-хлор, 4трифторметил, 4-трифторметоксил, 4-метоксил. 47. Спосіб за п. 43, у якому R1 являє собою 4-хлор. 48. Спосіб за п. 43, у якому n дорівнює 1. 49. Спосіб одержання сполуки описаної вище формули (І), причому зазначений спосіб включає: (і) галогенування сполуки формули (XVI) W (R1)n O , (XVI) у якій R1, W і n визначені вище, з утворенням сполуки приведеної вище формули (XIII); 11 90810 (іі) реакцію сполуки формули (XIII) зі спиртом фоOH [OH]m', A рмули [HO]m у якій m, m' і А визначені вище, з утворенням сполуки описаної вище формули (VII); (ііі) реакцію сполуки формули (VII) зі спиртом ROH, у якому R визначений вище, з утворенням сполуки описаної вище формули (III); (iv) реакцію сполуки формули (III) зі сполукою приведеної вище формули (IV) з утворенням сполуки описаної вище формули (II), і L (v) реакцію сполуки формули (II) з , у якій L визначено вище, з утворенням сполуки формули (І). 50. Спосіб за п. 49, у якому R являє собою етиніл, проп-1-ініл, проп-2-ініл, бут-1-иніл, бут-2-иніл, 1метил-2-бутиніл, гекс-1-иніл, 1-етил-2-бутиніл або окт-1-иніл. 51. Спосіб за п. 49, у якому R являє собою проп-2ініл. 52. Спосіб за п. 49, у якому R1 являє собою 4-хлор, 4-бром, 3,4-дихлор, 4-хлор-3-фтор, 3-хлор-4-фтор, 12 4-метил, 4-етил, 4-пропаргілоксил, 3-метил, 4фтор, 4-етеніл, 4-етиніл, 4-пропіл, 4-ізопропіл, 4трет-бутил, 4-етоксил, 4-етинілоксил, 4-феноксил, 4-метилтіогрупу, 4-метилсульфоніл, 4-ціаногрупу, 4-нітрогрупу, 4-метоксикарбоніл, 3-бром, 3-хлор, 2хлор, 2,4-дихлор, 3,4,5-трихлор, 3,4-дифтор, 3,4дибром, 3,4-диметоксил, 3,4-диметил, 3-хлор-4ціаногрупу, 4-хлор-3-ціаногрупу, 3-бром-4-метил, 4-метокси-3-метил, 3-фтор-4-метоксил, 4-хлор-3метил, 4-хлор-3-трифторметил, 4-бром-3-хлор, 4трифторметил, 4-трифторметоксил, 4-метоксил. 53. Спосіб за п. 49, у якому R1 являє собою 4-хлор. 54. Спосіб за п. 49, у якому n дорівнює 1. 55. Спосіб одержання сполуки формули (II) R O H OCH3 N (R1)n O OH , (II) причому зазначений спосіб включає реакцію сполуки формули (III) R (R1)n O O O R R O O A O (R1)n O m O O (R1)n m' , (III) у якій R, R1 і n визначені вище; m і m' незалежно дорівнюють 0 або 1; коли m і m' обидва дорівнюють 0, А є алкільною, алкенільною або алкінільною групою, краще містить до восьми атомів вуглецю, необов'язково заміщеною однією або більше групами, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, алкоксилу, С1-4діалкіламіногрупи або ціаногрупи; коли один з m і m' дорівнює 0, а інший дорівнює 1, А являє собою алкандіїльну, алкендіїльну або алкіндіїльну групу, яка містить щонайменше два атоми вуглецю, а краще містить до восьми атомів вуглецю, необов'язково заміщену однією або більше групами, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, алкоксилу, С1-4-діалкіламіногрупи або ціаногрупи; коли m і m' обоє дорівнюють 1, А являє собою алкантриїльну, алкентриїльну або алкінтриїльну групу, яка містить щонайменше три атоми вуглецю, а краще містить до восьми атомів вуглецю, необов'язково заміщену однією або більше групами, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, алкоксилу, С1-4-діалкіламіногрупи або ціаногрупи; і в який, якщо група А містить три або більше атомів вуглецю, один або більше атомів вуглецю кож ний може необов'язково бути заміщений атомом кисню, за умови, що щонайменше один атом вуглецю знаходиться між двома атомами кисню в молекулі, зі сполукою формули (IV) OCH3 H2N OH (IV). 56. Проміжна сполука формули (II) R O (R1)n H N O OCH3 OH , (II) у якій R являє собою С2-С8-алкініл; R1 являє собою C1-C8-алкіл, С2-С8-алкеніл, С2-С8алкініл, С3-С8-циклоалкіл, С3-С8-циклоалкіл-C1-C8алкіл, феніл і феніл-C1-C8-алкіл, причому кожна з зазначених груп у свою чергу містить один або більше однакових або різних атомів галогену; C1C8-алкоксил; С2-С8-алкенілоксил; С2-С8 13 90810 алкінілоксил; C1-C8-алкоксі-C1-C8-алкіл; C1-C8галогеналкоксил; C1-C8-алкілтіогрупу; C1-C8галогеналкілтіогрупу; C1-C8-алкілсульфоніл; форміл; C1-C8-алканоїл; гідроксил; галоген; ціаногрупу; нітрогрупу; аміногрупу; C1-C8-алкіламіногрупу; діC1-C8-алкіламіногрупу; карбоксил; C1-C8 Даний винахід відноситься до способу отримання протигрибкових препаратів на основі похідних фенілпропаргілового ефіру і до способів отримання деяких проміжних сполук. Протигрибкові препарати на основі похідних фенілпропаргілового ефіру, які можна отримувати згідно з даним винаходом, описані, наприклад, у WOO 1/87822. Ці препарати на основі похідних фенілпропаргілового ефіру відповідають формулі (А) (A) включаючи їх оптичні ізомери і суміші таких ізомерів, у якій Rl являє собою водень, алкіл, циклоалкіл або необов'язково заміщений арил; Rll і Rlll - кожен незалежно являє собою водень або алкіл; RIV є алкілом, алкенілом або алкінілом; RV, RVI, RVII і RVIII - кожен незалежно являє собою водень або алкіл; RIX являє собою водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл або необов'язково заміщений алкініл; RX являє собою необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил; і Ζ являє собою галоген, необов'язково заміщений арилоксил, необов'язково заміщений алкоксил, необов'язково заміщений алкенілоксил, необов'язково заміщений алкінілоксил, необов'язково заміщену арилтіогрупу, необов'язково заміщену алкілтіогрупу, необов'язково заміщену алкенілтіогрупу, необов'язково заміщену алкінілтіогрупу, необов'язково заміщений алкілсульфініл, необов'язково заміщений алкенілсульфініл, необов'язково заміщений алкінілсульфініл, необов'язково заміщений алкілсульфоніл, необов'язково заміщений алкенілсульфоніл або необов'язково заміщений алкінілсульфоніл. Різні способи отримання сполук приведеної вище формули (А) описані в WOO 1/87822. Даний винахід відноситься до іншого, альтернативного і переважного шляху синтезу фунгіцидів на основі похідних фенілпропаргілового ефіру формули (І) 14 алкоксикарбоніл; С2-С8-алкенілоксикарбоніл або С2-С8-алкінілоксикарбоніл; і n є цілим числом 0-3. 57. Проміжна сполука за п. 56, у якій R1 являє собою галоген. 58. Проміжна сполука за п. 57, у якій R1 являє собою 4-хлор. (I) у який: R являє собою алкініл; R1 являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкіл-алкіл, феніл і фенілалкіл, причому кожна з зазначених груп, у свою чергу, містить один або більш однакових або різних атомів галогенів; алкоксил; алкенілоксил; алкінілоксил; алкоксиалкіл; галогеналкоксил; алкілтіогрупу; галогеналкілтіогрупу; алкілсульфоніл; форміл; алканоїл; гідроксил; галоген; ціаногрупу; нітрогрупу; аміногрупу; алкіламіногрупу; діалкіламіногрупу; карбоксил; алкоксикарбоніл; алкенілоксикарбоніл або алкінілоксикарбоніл; і n є цілим числом 0-3. Вирази «алкіл», «алкеніл» або «алкініл» як в одному заміснику, так і в частині іншого замісника являють собою групи з 1-8 (2-8 у випадку алкеніла або алкініла) атомами вуглецю, переважно 1-6 (або 2-6) і переважно 1-4 (або 2 -4) атомами вуглецю. Конкретні приклади R1 включають: етиніл, проп-1-ініл, проп-2-ініл, бут-1-иніл, бут-2-иніл, 1метил-2-бутиніл, гекс-1-иніл, 1-етил-2-бутиніл або окт-1-иніл. Найбільш переважним є проп-2-ініл. Типові приклади R1 включають: 4-хлор, 4бром, 3,4-дихлор, 4-хлор-3-фтор, 3-хлор-4-фтор, 4-метил, 4-етил, 4-пропаргілоксил, 3-метил, 4фтор, 4-етеніл, 4-етиніл, 4-пропіл, 4-ізопропил, 4трет-бутил, 4-етоксил, 4-етинілоксил, 4-феноксил, 4-метилтіогрупу, 4-метилсульфоніл, 4-ціаногрупу, 4-нітрогрупу, 4-метоксикарбоніл, 3-бром, 3-хлор, 2хлор, 2,4-дихлор, 3,4,5-трихлор, 3,4-дифтор, 3,4дибром, 3,4-диметоксил, 3,4-диметил, З-хлор-4ціаногрупу, 4-хлор-3-ціаногрупу, З-бром-4-метил, 4-метокси-3-метил, 3-фтор-4-метоксил, 4-хлор-3метил, 4-хлор-3-трифторметил, 4-бром-3-хлор, 4трифторметил, 4-трифторметоксил, 4-метоксил. Переважно коли R1 являє собою 3-галоген, 4галоген або 3,4-дигалоген; переважно 4-хлор. Коли n дорівнює 2 або 3, групи R1 можуть бути однаковими або різними. Переважно, n дорівнює 1 або 2; переважно 1. Відповідно, перший варіант даного винаходу відноситься до способу отримання сполуки формули (І), як описано вище, причому зазначений спосіб включає: (і) реакцію сполуки формули (III) 15 90810 16 (III) у який R, R і n визначені вище; m і m' незалежно дорівнюють 0 або 1; у випадку, коли m і m' обидва дорівнюють 0, А є алкільною, алкенільною або алкінільною групою (краще такою, що містить до восьми атомів вуглецю), необов'язково заміщеною однією або більше групами, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, алкоксилу, С1-4-діалкіламіногрупи або ціаногрупи; у випадку, коли один із m і m' дорівнює 0, а інший дорівнює 1, А являє собою алкандіїльну, алкендіїльну або алкіндіїльну групу, що містить, щонайменше, два атоми вуглецю (переважно до восьми атомів вуглецю), необов'язково заміщену однією або більше групами, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, алкоксилу, С1-4діалкіламіногрупи або ціаногрупи; у випадку, коли m і m' обидва дорівнюють 1, А являє собою алкантриільну, алкентриільну або алкінтриільну групу, що містить, щонайменше, три атоми вуглецю (переважно до восьми атомів вуглецю), необов'язково заміщену однією або більше групами, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, алкоксилу, С1-4-діалкіламіногрупи або ціаногрупи; і в який, якщо група А містить три або більше атоми вуглецю, один або більше атомів вуглецю кожний може необов'язково бути заміщений атомом кисню за умови, що, щонайменше, один атом вуглецю знаходиться між двома атомами кисню в молекулі, з сполукою формули (IV) (IV) з утворенням сполуки формули (II) (II) у який R, R1 і n визначені вище, і (іі) реакцію сполуки формули (II), з , (є L є відхідною групою, з утворенням сполуки формули (І). Під виразами «алкандіїл» і «алкантриіл» автори розуміють алкільну групу з двома або трьома вільними валентностями відповідно (тобто відсутні два або три атоми водню), переважно вільними валентностями при різних атомах вуглецю. Під виразами «алкендіїл» і «алкентриіл» автори розуміють алкенільную групу з двома або трьома вільними валентностями відповідно, переважно вільними валентностями при різних атомах вуглецю. Під виразами «алкіндіїл» і «алкінтриіл» автори розуміють алкінільную групу з двома або трьома вільними валентностями відповідно, переважно вільними валентностями при різних атомах вуглецю. Придатні відхідні групи L включають галогени, алкілсульфонати, галогеналкілсульфонати і необов'язково заміщені арилсульфонати; і переважно, щоб L являв собою хлор або мезилат. Приклади сполук формули (III) включають наступні сполуки: 17 Стадію (і) краще проводити в інтервалі температур 50°-150°С. Реакцію можна проводити в розплаві або в присутності інертного розчинника, наприклад, толуолу, ксилолу, хлорбензолу і подібне. Температура реакції залежить від реакційної здатності складного ефіру. У випадку складних ефірів з низькою реакційною здатністю, таких як метиловий ефір, етиловий ефір або бензиловий ефір, можна додати спирт з високою реакційною здатністю типу діетиламіноетанол, етиленгліколь триетаноламін або пропаргіловий спирт або для зниження температури реакції і для уникнення побічних реакцій напряму використовувати складні ефіри зазначених спиртів. Звичайно температура реакції складає 70°-120°С. При більш високих температурах утворюється більше побічних продуктів. Стадію (іі) краще проводити в середовищі найбільш розповсюджених полярних і неполярних розчинників (наприклад, у вуглеводнях типу толуолу, ксилолу або в хлорованих вуглеводнях, включаючи хлорбензол, або в простих ефірах, включаючи ТГФ, діоксан, анізол, або в нітрилах, наприклад, ацетонітрилі), або в сумішах з водою в присутності основ, таких як гідроксиди лужних металів, гідроксиди лужноземельних металів або 90810 18 карбонати. Переважно, якщо розчинник або суміш розчинників інертні стосовно сполуки (II) і основи. Основу можна використовувати в широкому інтервалі концентрацій, переважно в інтервалі 1-2моль на моль сполуки (II). Переважно застосовувати каталізатор міжфазового переносу типу потрійних амонієвих солей в інтервалі 0,5-10мол.%. Переважно проводити реакцію в інтервалі температур 20150°С, переважно - в інтервалі 50-100°С. Сполуку формули (III) можна отримати зі сполуки формули (V) (V) або зі сполуки формули (VI) (VI) або зі сполуки формули (VII) 19 90810 20 (VII) у який R, R1, m, m', n і А визначені вище, і X є відхідною групою. Придатні відхідні групи включають галоген, такий як фтор, хлор або бром, або алкілсульфонат або арилсульфонат. Відповідно, другий варіант винаходу пропонує спосіб отримання сполуки формули (І), як описано вище, причому зазначений спосіб включає (і) (а) етерифікацію сполуки формули (V), як описано вище; або (b) реакцію сполуки формули (VI), як описано вище, зі спиртом формули , у якій A, m і m' визначені вище; або (c) реакцію зазначеної вище сполуки формули (VII) зі спиртом R-OH, у якому R визначений вище, з утворенням сполуки приведеної вище формули (III); (іі) реакцію сполуки формули (III) зі сполукою зазначеної вище формули (IV) з утворенням сполуки приведеної вище формули (II); і (ііі) реакцію сполуки формули (II) з групою , у якій L визначений вище, з утворенням сполуки формули (І). Стадію (і) (а) краще проводити в розплаві або в присутності інертного розчинника, такого як толуол, ксилол, хлорбензол і т.д. Реакція прискорюється при додаванні каталізатора, такого як сірчана кислота, метансульфонова кислота або nтолуолсульфокислота. Для досягнення високої конверсії воду, що утвориться по реакції, переважно видаляти перегонкою або розкладати хімічно, наприклад, додаванням, наприклад, триметилового ефіру ортомурашиної кислоти. Реакцію краще проводити при температурі 0°-150°С, переважно в інтервалі 50°-100°С. Стадію (і) (b) краще проводити в розчиннику, такому як вуглеводень, наприклад, у гексані, циклогексані, метилциклогексані або толуолі; у хлор вуглеводні, наприклад, дихлорметані або хлорбензолі; у простому ефірі, наприклад, діетиловому, трет-бутилметиловому, у діоксані або тетрагідрофурані; або у воді. Можна також використовувати як розчинник сам спирт. Можна використовувати і суміші таких розчинників. Реакцію проводять у присутності кислоти, такій як органічна або неорганічна кислота, такій як галогенід водню, наприклад, хлорид водню, бромід водню, або такій як сірчана кислота або фосфорна кислота. Реакцію краще проводити при температурі в інтервалі від 80°С до температури кипіння реакційної суміші, переважно в інтервалі 0°-100°С. Стадію (і) (с) краще проводити в присутності основи, такої як триалкіламін, при відсутності води. Реакцію краще проводити в розчиннику, наприклад, у вуглеводні, включаючи толуол, ксилол, або в хлорованому вуглеводні, наприклад, хлорбензолі, або в ефірі, такому як ТГФ, діоксан, анізол, або в аміді, такому як ДМФА, у присутності основи, наприклад, карбонату калію, або спирту, наприклад, пропаргілового спирту. Температура реакції складає 0°-100°С. Стадії (іі) і (ііі) проводять, як описано вище. Сполуки формули (V) можна одержати зі сполуки формули (VIII) (VIII) або сполуки формули (IX) (IX) або сполуки формули (X) (X) у який R1, n, X і Υ визначені вище, і кожний може бути однаковим або різними, і являють собою алкоксигрупу або галоген; краще С1-4алкоксил або галоген, переважно метоксил або хлор. Відповідно, третій варіант винаходу пропонує спосіб отримання сполуки формули (І), як описано вище, причому зазначений спосіб включає (і) (а) реакцію сполуки формули (VIII), як описано вище, зі спиртом R-OH; або (b) реакцію сполуки формули (IX), як описано вище, зі спиртом R-OH у присутності основи; або (c) реакцію сполуки формули (X), як описано вище, зі спиртом R-OH і тригалогенметаном або 21 тригалогеноцтовою кислотою в присутності основи; з утворенням сполуки формули (V), як описано вище; (іі) етерифікацію сполуки формули (V) з утворенням сполуки формули (III), як описано вище; (ііі) реакцію сполуки формули (ІІІ)зі сполукою формули (IV), як описано вище, з утворенням сполуки формули (II), як описано вище; і (iv) реакцію сполуки формули (II) зі сполукою , у якій L визначений вище, з утворенням сполуки формули (І). Стадію (і) (а) краще проводити в присутності основи, такої як гідроксид лужного металу або третинний амін. Краще використовувати основу в співвідношенні 2-10моль на моль сполуки (VIII), переважно 2,5-3,5моль. Один моль основи витрачається на нейтралізацію карбоксильної кислотної групи сполуки (VIII). Реакцію краще проводити в інтервалі температур від -50°С до 120°С, переважно в інтервалі від -10°С до 50°С. Як розчинник можна використовувати спирт R-OH або додатковий розчинник, такий як аліфатичний або ароматичний вуглеводень, галогенований ароматичний вуглеводень, кетони, прості ефіри, Nметилпіролідон (NMP) або диметилсульфоксид (ДМСО). Реакцію краще проводити при відсутності води. Стадію (і) (b) проводять у присутності основи, такої як гідроксид лужного або лужноземельного металу, наприклад, гідроксиду натрію або гідроксиду калію, алкоголятів натрію або калію, наприклад, метоксиду натрію або азотовмісних сполук, наприклад, 1,8-діазабіцикло-[5.4.0]-ундец-7-ена (DBU), 1,4-діазабіцикло-[2.2.2]-октана (DABCO) (відомого, як триетилендиамін). Також можна використовувати суміші таких основ. Реакцію краще проводити при температурі від -80°С до 150°С, переважно в інтервалі 30-100°С. Реакцію краще проводити в розчиннику, наприклад, у полярному або неполярному органічному розчиннику, такому як вуглеводні, прості ефіри, аміди, наприклад, ДМЕ, диглім, діоксан, ТГФ, анізол, Nметилпіролидон, ДМСО або спирт; спирт ROH також може бути розчинником. Стадію (і) (с) краще проводити при температурах від -80°С до 150°С, переважно в інтервалі 0°70°С. Тригалогенметани є похідними метану, у яких три атоми водню заміщені однаковими або різними галогенами типу фтору, хлору або брому. Прикладами таких тригалогенметанів є хлороформ, бромоформ, хлордибромметан або бромдихлорметан. Придатні гідроксидні основи включають гідроксиди лужних або лужноземельних металів, такі як гідроксид натрію або гідроксид калію. Реакцію краще проводити в розчиннику, такому як вуглеводень, наприклад, гексан, циклогексан, метилциклогексан або толуол; хлорвуглеводень, наприклад, дихлорметан або хлорбензол; простий ефір, наприклад, діетиловий ефір, третбутилметиловий ефір, діоксан або тетрагідрофуран, або вода. Можна також використовувати суміші розчинників. Спирт і/або тригалогенметан можна також використовувати як розчинник; в од 90810 22 ному варіанті спирт R-OH використовують як розчинник; ще в одному варіанті розчинником служить тригалогенметан. Стадії (ii)-(iv) проводять, як описано вище. Сполуку визначеної вище формули (VI) можна одержати зі сполуки формули (XI) (XI) у який R, R1 і n такі ж, як зазначено вище, або напряму, або через сполуку формули (XII) (XII) у який R, R1 і n такі ж, як зазначено вище. Відповідно, четвертий варіант винаходу пропонує спосіб отримання сполуки описаної вище формули (І), причому зазначений спосіб включає: (і) (а) реакцію сполуки описаної вище формули (XI) з реагентом, що ціанує; або (b) (і) реакцію сполуки описаної вище формули (XI) з реагентом, що хлорує, з утворенням описаної вище сполуки формули (XII) і наступною реакцією сполуки формули (XII) з реагентом, що ціанує; з утворенням сполуки описаної вище формули (VI); (іі) реакцію сполуки формули (VI) зі спиртом формули , y якій n, m' і А визначені вище, з утворенням описаної вище сполуки формули (III); (ііі) реакцію сполуки формули (III) зі сполукою описаної вище формули (IV), з утворенням сполуки описаної вище формули (II); і (iv) реакцію сполуки формули (II) з ,у якій L визначено вище, з утворенням сполуки формули (І). Стадію (і) (а) краще проводити в присутності Бренстедовських кислот, таких як сильна мінеральна кислота, наприклад, хлорид водню, бромід водню або сірчана кислота, або Льюїсовських кислот, таких як сполуки елементів III групи, наприклад, трифторид бору, солі металів, наприклад, солі цинку, такі як хлорид цинку (II), бромід цинку (II), солі заліза, такі як хлорид заліза (III), солі кобальту, такі як хлорид кобальту (II), солі сурми, такі як хлорид сурми (V), солі скандію, такі як трифлат скандію (III), солі ітрію, такі як трифлат ітрію (III), солі індію, такі як хлорид індію (III), солі лантану, такі як трифлат лантану (III), або солі вісмуту, такі як хлорид вісмуту (III), бромід вісмуту (III). Переважно використовувати кислоту в кількостях менше стехіометричних. Придатні реагенти, що ціанують, включають ціанід водню, ціаносилани, такі як триалкілсилілціанід, наприклад, триметилсилілціанід або аналогічні ціангідрини. Реакцію переважно проводити в розчиннику, такому як вуг 23 90810 леводень, наприклад, гексан, циклогексан, метилциклогексан або толуол; хлорвуглеводень, наприклад, дихлорметан або хлорбензол; простий ефір, наприклад, діетиловий, трет-бутилметиловий ефіри, діоксан або тетрагідрофуран; амід, наприклад, Ν,Ν-диметиламід, Ν,Ν-диметилацетамід або Nметилпіролидон. Можна також використовувати суміші розчинників. Реакцію краще проводити в інтервалі температур від -80°С до 150°С, переважно в інтервалі 0°-70°С. Стадію (і) (b) (і) краще проводити при температурі від -80°С до 100°С, переважно в інтервалі 0°-25°С. Як реагенти, що хлорують, краще використовувати органічні хлориди, такі як нижчі алканоїлхлориди, наприклад, ацетилхлорид, або хлориди неорганічних кислот, наприклад, тіонілхлориди, сульфурилхлорид або оксихлорид фосфору. Можна також використовувати суміш реагентів, що хлорують. Реакцію проводять у придатному розчиннику, такому як вуглеводень, наприклад, гексан, циклогексан, метилциклогексан або толуол; хлорвуглеводень, наприклад, дихлорметан або хлорбензол; простий ефір, наприклад, діетиловий, трет-бутилметиловий ефіри, діоксан або тетрагідрофуран. Можна також використовувати суміші розчинників. Стадію (і) (b) (іі) проводять у придатному розчиннику, такому як вуглеводень, наприклад, гексан, циклогексан, метилциклогексан або толуол; хлорвуглеводень, наприклад, дихлорметан або хлорбензол; простий ефір, наприклад, діетиловий, трет-бутилметиловий ефіри, діоксан або тетрагідрофуран; аміди, наприклад, Ν,Ν-диметиламід, Ν,Ν-диметилацетамід або N-метилпіролідон; або вода. Можна також використовувати суміші розчинників. Придатні реагенти, що ціанують, включають ціаніди металів, такі як ціаніди лужних або лужноземельних металів, наприклад, ціаніди натрію або калію. Реакцію краще проводити при температурах від -50°С до 100°С, переважно -0° 40°С. Стадії (ii)-(iv) проводять, як описано вище. Описану вище сполуку формули (VII) можна отримати зі сполуки формули (XIII) (XIII) у який R, n і X такі ж, як описано вище, і W є галогеном, переважно хлором. Відповідно, п'ятий варіант винаходу пропонує спосіб отримання описаної вище сполуки формули (І), причому зазначений спосіб включає: (і) реакцію сполуки описаної вище формули (XIII) зі спиртом формули , y якій A, m і m' визначені вище, з утворенням сполуки описаної вище формули (VII); (іі) реакцію сполуки формули (VII) зі спиртом R-OH, у якому R - такий же, як описано вище, з утворенням сполуки формули (III), описаної вище; 24 (ііі) реакцію сполуки формули (III) зі сполукою приведеної вище формули (IV) з утворенням сполуки описаної вище формули (II); і (iv) реакцію сполуки формули (II) зі сполукою , у якій L визначений вище, з утворенням сполуки формули (І). Стадію (і) краще проводити в присутності основи, такої як триалкіламін, при звичайних умовах реакції хлорангідрида кислоти зі спиртом. Наприклад, розчинник може бути спиртом типу пропаргілового спирту, і температура реакції може складати від -20°С до 150°С, переважно в інтервалі 0°60°С. Стадії (ii)-(iv) проводять, як описано вище. Сполуки приведеної вище формули (VIII) можна одержати зі сполуки формули (XIV) (XIV) у який R1 і n визначені вище. Відповідно, шостий варіант винаходу пропонує спосіб отримання сполуки описаної вище формули (І), причому зазначений спосіб включає: (і) галогенування сполуки описаної вище формули (XIV) з утворенням сполуки описаної вище формули (VIII); (іі) реакцію сполуки формули (VIII) зі спиртом R-OH, у якому R визначений вище, з утворенням сполуки приведеної вище формули (V); (ііі) етерифікацію сполуки формули (V) з утворенням сполуки приведеної вище формули (III); (iv) реакцію сполуки формули (III) зі сполукою описаної вище формули (IV) з утворенням сполуки визначеної вище формули (III); і (ν) реакцію сполуки формули (II) з , у якій L визначено вище, з утворенням сполуки формули (І). Стадію (і) можна проводити в розплаві або в інертному розчиннику типу оцтової кислоти або більшості галогенованих ароматичних і аліфатичних розчинників. Для прискорення реакції треба додати каталізатор типу червоного фосфору, фосфортрихлориду або броміду, фосфорпентахлориду або броміду, тіонілхлориду або тіонілброміду, фосгену в кількості 0,01-1,0моль на моль сполуки (XIV), переважно в інтервалі 0,1-0,5моль. Галогенування (XIV) можна здійснити за допомогою брому, хлору або відповідного сукциніміду в інтервалі температур 50°-200°С, переважно 80°-150°С. Стадії (ii)-(v) можна проводити, як описано вище. Сполуки описаної вище формули (IX) можна отримати зі сполуки описаної вище формули (X) або сполуки формули (XV) (XV) у який R1 і n визначені вище. Відповідно, сьомий варіант винаходу пропонує спосіб отримання сполуки описаної вище формули (І), причому зазначений спосіб включає: 25 (і) (а) приєднання тригалогенметан-аніону до сполуки описаної вище формули (X); або (b) приєднання тригалогенацетальдегіду до сполуки описаної вище формули (XV); з утворенням сполуки описаної вище формули (IX); (іі) реакцію сполуки формули (IX) зі спиртом ROH і тригалогенметаном у присутності основи з утворенням сполуки визначеної вище формули (V); (ііі) етерифікацію сполуки формули (V) з утворенням сполуки приведеної вище формули (III); (iv) реакцію сполуки формули (III) зі сполукою визначеної вище формули (IV) з утворенням сполуки визначеної вище формули (II); і (ν) реакцію сполуки формули (II) зі сполукою , у якій L визначений вище, з утворенням сполуки формули (І). Стадію (і) (а) краще проводити в розчиннику, такому як вуглеводень, наприклад, гексан, циклогексан, метилциклогексан або толуол; хлорвуглеводень, наприклад, дихлорметан або хлорбензол; простий ефір, наприклад, діетиловий, третбутилметиловий ефіри, діоксан або тетрагідрофуран; амід, наприклад, Ν,Ν-диметилформамід, Ν,Νдиметилацетамід або N-метилпіролідон; або вода. Можна також використовувати суміші розчинників. Тригалогенметани є похідними метану, у якому три атоми водню заміщені однаковими або різними галогенами типу фтору, хлору або брому. Прикладами таких тригалогенметанів є хлороформ, бромоформ, хлордибромметан або бромдихлорметан. Можна також використовувати солі лужних або лужноземельних металів або тригалогенметанкарбонових кислот у присутності відповідних тригалогенметанкарбонових кислот, таких як натрієва сіль трихлороцтової кислоти або калієва сіль трихлороцтової кислоти в присутності трихлороцтової кислоти. Реакцію краще проводити в інтервалі температур від -80°С до 150°С, переважно в інтервалі 0-70°С. Стадію (і) (b) проводять у придатному розчиннику, такому як дисульфід вуглецю; хлорвуглеводень, наприклад, дихлорметан або хлороформ; ароматична сполука, наприклад, хлорбензол, дихлорбензол, трихлорбензол, нітробензол; простий ефір, наприклад, діетиловий, третбутилметиловий ефіри, діоксан або тетрагідрофуран. Можна також використовувати суміші розчинників. Тригалогенацетальдегіди є похідними ацетальдегіду, у якому три атоми водню заміщені однаковими або різними атомами галогенів, таких як фтор, хлор або бром. Прикладами таких тригалогенацетальдегідів є трихлорацетальдегід, трибромацетальдегід, хлордибромацетальдегід або бромдихлорацетальдегід. Реакцію краще проводити при температурах в інтервалі від -80°С до 150°С, переважно з інтервалі від -10°С до 70°С. Стадії (ii)-(ν) проводять, як описано вище. Сполуки визначеної вище формули (XI) отримують зі сполук описаної вище формули (X). 90810 26 Відповідно, восьмий варіант дійсного винаходу пропонує спосіб отримання сполуки визначеної вище формули (І), причому зазначений спосіб включає: (і) реакцію сполуки приведеної вище формули (X) зі спиртом R-OH у присутності кислоти з утворенням сполуки приведеної вище формули (XI); (іі) (а) реакцію сполуки формули (XI) з реагентом, що ціанує; або (b) (і) реакцію сполуки формули (XI) з реагентом, що хлорує, з утворенням сполуки приведеної вище формули (XII) і наступної (іі) реакцією сполуки формули (XII) з реагентом, що ціанує, з утворенням сполуки приведеної вище формули (VI); (ііі) реакцію сполуки формули (VI) зі спиртом формули , y якій A, m і m' визначені вище, з утворенням сполуки приведеної вище формули (III); (iv) реакцію сполуки формули (III) зі сполукою описаної вище формули (IV) з утворенням сполуки зазначеної вище формули (II); і (ν) реакцію сполуки формули (II) зі сполукою , у якій L визначений вище, з утворенням сполуки формули (І). Стадію (і) проводять у присутності придатного розчинника, такого як вуглеводень, наприклад, гексан, циклогексан, метилциклогексан або толуол; хлорвуглеводень, наприклад, дихлорметан або хлорбензол; простий ефір, наприклад, діетиловий, трет-бутилметиловий ефіри, діоксан або тетрагідрофуран. У переважному варіанті спирт R-OH використовують як розчинник. Можна також використовувати суміші розчинників. Реакцію проводять у присутності кислоти, такій як Бренстедовська кислота, наприклад, сильна мінеральна кислота, у тому числі хлорид водню, бромід водню або сірчана кислота; Льюїсівська кислота, така як сполуки елементів III групи, наприклад, трифторид бору; сіль металу, наприклад, солі цинку, такі як хлорид цинку (II), бромід цинку (II), солі заліза, такі як хлорид заліза (III), солі кобальту, такі як хлорид кобальту (II), солі сурми, такі як хлорид сурми (V), солі скандію, такі як трифлат скандію (III), солі ітрію, такі як трифлат ітрію (III), солі індію, такі як хлорид індію (III), солі лантану, такі як трифлат лантану (III) або солі вісмуту, такі як хлорид вісмуту (III), бромід вісмуту (III). Переважно використовувати кислоту в субстехіометричних кількостях. Реакцію можна також проводити в присутності ортоефіру, такого як ортоефіри нижчих алкілкарбонових кислот і нижчих алкілових спиртів, наприклад, триметилортоформіату, триметилортоацетату і триетилортоформіату або триетилортоацетату. Переважно використовувати ортоефір, коли продукти реакції (складний ефір і спирт) можна видалити з реакційної суміші дистиляцією. Реакцію краще проводити при температурах від -80°С до температури кипіння реакційної суміші, переважно в інтервалі 0°-100°С. 27 90810 Стадії (ii)-(v) проводять, як описано вище. Сполуки зазначеної вище формули (XIII) можна одержати зі сполук формули (XVI) (XVI) у який R1, W і n визначені вище. Відповідно, дев'ятий варіант винаходу пропонує спосіб отримання сполуки приведеної вище формули (І), причому зазначений спосіб включає: (і) галогенування сполуки приведеної вище формули (XVI) з утворенням сполуки описаної вище формули (XIII); (іі) реакцію сполуки формули (XIII) зі спиртом формули , у якій A, m і m' визначені вище, з утворенням сполуки визначеної вище формули (VII); Способи попереднього рівня техніки для отримання сполук формули (IVA) зв'язані зі значною кількістю водних стоків і/або використанням дорогих каталізаторів; водні стоки необхідно обробляти (шляхом розкладання ціаніду хлорним вапном або пероксидом водню), що вимагає великих витрат і призводить до стоків, що усе ще містять токсичні компоненти. У приведеній схемі сполука (IVB) перетворюють на сполуку (IVA) за допомогою одного з наступних способів: (і) по реакції сполуки (IVB) з ціанідом, наприклад, ціанідом натрію або калію (переважно в невеликому надлишку) при рН5-9, переважно 6-7, з наступним зниженням рН нижче 3; або (іі) по реакції сполуки (IVB) з HCN в органічному або водному розчиннику; або (ііі) по реакції сполуки (IVB) з ацетонціангідрином у присутності каталітичної кількості ціаніду або звичайної основи. Сполуку (IVА) потім відновлюють за допомогою Н2/Pd-C і H2SO/MeOH. У першому способі H2/Pd-C і H2SO4/MeOH додають разом, і спосіб здійснюють через проміжну сполуку (IVA"); у другому способі по-перше додають H2SO4/MeOH з 28 (ііі) реакцію сполуки формули (VII) зі спиртом R-OH, у якому R визначений вище, з утворенням сполуки описаної вище формули (III); (iv) реакцію сполуки формули (III) зі сполукою описаної вище формули (IV) з утворенням сполуки приведеної вище формули (II); і (ν) реакцію сполуки формули (II) зі сполукою , у якій L визначений вище, з утворенням сполуки формули (І). Стадію (і) проводять, як описано в патенті Канади 967978, у розплаві або в інертному розчиннику, такому як хлоровані вуглеводні або хлоровані ароматичні сполуки, в інтервалі температур 50150°С. Стадії (ii)-(v) проводять, як описано вище. Сполуки формул (IV), (X), (XIV), (XV) і (XVI) відомі в даній області, і їх отримання легко доступно для фахівців. Альтернативно, сполуки формули (IV) можна отримати новим способом відповідно до наступної схеми реакції: утворенням проміжної сполуки (IVА') і наступним відновленням за допомогою H2/Pd-C. Таким чином, наступний варіант винаходу пропонує спосіб отримання сполуки (IV), причому зазначений спосіб включає: (і) реакцію сполуки (IVB) (a) з ціанідом, наприклад, ціанідом натрію або калію (переважно в невеликому надлишку) при рН5-9, переважно 6-7, з наступним зниженням рН нижче 3; або (b) з HCN в органічному або водному розчиннику; або (c) з ацетонціангідрином у присутності каталітичної кількості ціаніду або звичайної основи; з утворенням сполуки (IVА), і (іі) відновлення сполуки (IVА) з використанням H2Pd-C і H2SO4/MeOH через проміжні сполуки (IVA') або (IVA") і його таутомерів з утворенням сполуки (IV). Проміжні сполуки (IVA') і (IVA") і його «гідроксиенамінний» таутомер також є новими речовинами і складають наступний варіант винаходу. Отримання сполуки формули (II) зі сполуки формули (III) також є новим пропонованим спосо 29 бом і відповідно складає наступний варіант дійсного винаходу. Багато проміжних сполук формули (II), (III), (V), (VI), (VII), (XI) або (XII), особливо коли R1 являє собою галоген, наприклад, 4-хлор, також є новими і відповідно пропонують ще один варіант винаходу. Схема реакцій, що зображує усі можливі описані вище реакції, приведена на кресленні (Фіг.). Далі винахід буде проілюстровано наступними прикладами. Приклад 1: 1-(Біс-проп-2-інілоксиметил)-4хлорбензол-(4-хлорбензальдегіддипропаргілацеталь) (сполука формули XI) 4-Хлорбензальдегід (14,3г) додають до пропаргілового спирту (56,6г) і концентрованої соляної кислоти (0,1мл). Реакційну суміш перемішують і нагрівають до 80°С. Потім безперервно додають триметилортоформіат (11,9г) протягом 1 години. Реакційну суміш перемішують при 85°С протягом 5 годин і частину речовин відганяють. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури. Додають трет-бутилметиловий ефір (200мл). Органічну фазу промивають 40% розчином кислого сульфіту натрію (2 200мл), сушать (сульфат натрію) і упарюють. Отримують 1-(біс-проп-2інілоксиметил)-4-хлорбензол (18,8г) у вигляді безбарвної олії. 1 H-ЯМР (CDCI3) δ (м.д.): 2,45 (т, 2Н); 4,15 (дд, 2Н); 4,3 (дд, 2Н); 5,85 (с, 1Н); 7,35 (д, 2Н); 7,45 (д, 2Н). Приклад 2. 1-Хлор-4-(хлорпроп-2інілоксиметил) бензол (сполука формули XII) 1-(Біс-проп-2-інілоксиметил)-4-хлорбензол (11,7г) додають до ацетилхлориду (19,9г) і тіонілхлориду (0,2мл) протягом 1 години. За допомогою періодичного охолодження підтримують температуру 20°С. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 20 годин. Реакційну суміш упарюють при 20-30°С в вакуумі. Отримують 1-хлор-4-(хлор-проп-2-інілоксиметил)бензол (13,4г) у вигляді олії. 1 H-ЯМР (CDCI3) δ (м.д.): 2,6 (т, 1H); 4,6 (д, 2Н); 6,75 (с, 1Н); 7,35 (д, 2Н); 7,45 (д, 2Н). Приклад 3: (4-Хлорфеніл)-проп-2інілоксиацетонітрил (сполука формули VI) 1-Хлор-4-(хлорпроп-2-інілоксиметил) бензол (13,0г) додають до ціаніду натрію (3,1г) у Ν,Νдиметилформаміді (40мл) протягом 2 годин при 90810 30 кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 3 годин і потім виливають у воду (200мл), що містить гідроксид натрію (4г). Водну фазу екстрагують третбутилметиловим ефіром (2 200мл). Органічні фази промивають водою (2 50мл), об'єднують, сушать (сульфат натрію) і упарюють. Отримують (4хлорфеніл)проп-2-інілоксиацетонітрил (9,2г), очищають флеш-колонковою хроматографією на силікагелі з використанням суміші етилацетат/гексан у якості елюату. 1 H-ЯМР (CDCI3) δ (м.д.): 2,6 (т, 1H); 4,4 (д, 2Н); 5,5 (с, 1Н); 7,4-7,5 (м, 4Н). Приклад 4: (4-Хлорфеніл)-проп-2інілоксиацетонітрил (сполука формули VI) В атмосфері азоту триметилсилілціанід (3,1г) додають до броміду вісмуту (III) (0,22г) і 1-(біспроп-2-інілоксиметил)-4-хлорбензолу (6,7г) у дихлорметані (50мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують протягом 48 годин при кімнатній температурі і потім виливають у 0,5Μ соляну кислоту (50мл). Органічну фазу відокремлюють, сушать (сульфат магнію) і упарюють. Отримують сирий (4-хлорфеніл)-проп-2інілоксиацетонітрил (3,7г) у вигляді олії. 1 H-ЯМР (CDCI3) δ (м.д.): 2,6 (т, 1H); 4,4 (д, 2Н); 5,5 (с, 1Н); 7,4-7,5 (м, 4Н). Приклад 5: Метиловий ефір (4-хлорфеніл)проп-2-інілоксиоцтової кислоти (сполука формули III) Суміш (4-хлорфеніл)-проп-2-інілоксиацетонітрилу (6,4г) і 37% соляної кислоти (12,6г) у метанолі (40мл) нагрівають зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і додають воду (25мл). Водну фазу екстрагують етилацетатом (2 25мл). Органічні фази об'єднують, промивають водою (1 25мл), сушать (сульфат натрію) і упарюють. Отримують сирий метиловий ефір (4хлорфеніл)проп-2-інілоксиоцтової кислоти у вигляді олії. 1 Н-ЯМР (CDCI3) δ (м.д.): 2,5 (т, 1Н);3,7 (з, 3Н); 4,15 (дд, 1Н); 4,3 (дд, 1H); 5,2 (с, 1H); 7,3-7,5 (м, 4Н). Приклад 6: (4-Хлорфеніл)-проп-2інілоксиоцтова кислота (сполука формули V) а) Суміш гідроксиду калію (23,4г, вміст за аналізом 90%) у пропаргіловому спирті (70мл) додають до 4-хлорбензальдегіду (7,2г) і хлороформу 31 (13,4г) у пропаргіловому спирті (10мл) протягом 5 годин при 50°С. Реакційну суміш перемішують при 50°С ще 3 години. Після охолодження до кімнатної температури додають воду (150мл). Отриману суміш екстрагують трет-бутилметиловим ефіром (150мл). Органічну фазу знову екстрагують 4Μ гідроксидом калію (50мл). Водні лужні екстракти об'єднують і підкислюють (рН