Макроциклічні сполуки як інгібітори вірусної реплікації

1. Сполука, що має формулу І 3 91677 4 щених до 5 атомів фтору, або С1-6алкокси, необоциклоалкіл, С4-10алкілциклоалкіл, які всі необов'я7 в'язково заміщених до 5 атомів фтору; зково заміщені від одного до трьох разів галоге4 R являє собою Н, С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С4ном, ціано, нітро, С1-6алкокси або фенілом, або R являє собою С6 або С10арил, що є необов'язково 10алкілциклоалкіл, феніл або бензил, зазначений феніл або бензил необов'язково заміщений від заміщеним від одного до трьох атомів галогену, одного до трьох атомів галогену, ціано, нітро, гідціано, нітро, гідрокси, С1-6алкілів, С3-7циклоалкілів, рокси, С1-6алкілів, С3-7циклоалкілів, С4С4-10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, С1-6алкокси, гідроксі-С1-6алкілів або С1-6алкілів, необов'язково 10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, С1-6алкокси, гідроксі-С1-6алкілів, С1-6алкілів, необов'язково замізаміщених до 5 атомів фтору, С1-6алкокси, необощених до 5 атомів фтору, або С1-6алкокси, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; або R9 явв'язково заміщених до 5 атомів фтору; ляє собою С1-6алкіл, необов'язково заміщений до 5 R5 являє собою Н, С1-6алкіл, C(O)NR6R7, груп із фтором, NR6R7, NR1a R1b або (СО)ОН, або C(S)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, S(O)2R8 або R9 являє собою гетероароматичне кільце, необо21 22 (CO)CHR NH(CO)R ; в'язково заміщене до двох разів галогеном, ціано, R6 і R7 кожний незалежно являє собою Н, С1нітро, гідроксилом або С1-6алкокси; або Y являє собою карбоксильну групу або її фарма6алкіл, С3-7циклоалкіл, С4-10алкілциклоалкіл або феніл, зазначений феніл необов'язково заміщений цевтично прийнятну сіль, сольват або проліки; від одного до трьох атомів галогену, ціано, нітро, де R1a і R1b кожний незалежно являє собою Н, С1гідрокси, С1-6алкілів, С3-7циклоалкілів, С46алкіл, С3-7циклоалкіл або С4-10алкілциклоалкіл, які С2-6алкенілів, гідроксі-С1всі необов'язково заміщені від одного до трьох 10алкілциклоалкілів, галогенів, ціано, нітро, С1-6алкокси, амідо або фе6алкілів, С1-6алкілів, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору, або С1-6алкокси, необов'язково занілом, міщених до 5 атомів фтору; або R6 і R7 разом з або R1a і R1b кожний незалежно являє собою Н, С6 азотом, до якого вони приєднані, утворюють індоабо С10арил, що є необов'язково заміщеним від лініл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл або одного до трьох атомів галогену, ціано, нітро, гідморфолініл; рокси, С1-6алкілів, С3-7циклоалкілів, С4R8 являє собою С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С410алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, С1-6алкокси, гідроксі-С1-6алкілів, С1-6алкілів, необов'язково замі10алкілциклоалкіл, які всі необов'язково заміщені від одного до трьох разів галогеном, ціано, нітро, щених до 5 атомів фтору, або С1-6алкокси, необогідрокси, С1-6алкокси або фенілом; або R8 являє в'язково заміщених до 5 атомів фтору, собою С6 або С10арил, що необов'язково заміщеабо R1a і R1b кожний незалежно являє собою Н, ний від одного до трьох галогенів, ціано, нітро, гетероцикл, що являє собою п'яти-, шести- або гідрокси, С1-6алкілів, С3-7циклоалкілів, С4семичленну насичену або ненасичену гетероциклічну молекулу, що містить від одного до чотирьох 10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, С1-6алкокси, гідроксі-С1-6алкілів, С1-6алкілів, необов'язково замігетероатомів, вибраних із групи, що складається з щених до 5 атомів фтору, або С1-6алкокси, необоазоту, кисню й сірки, в'язково заміщених до 5 атомів фтору; або або NR1a R1b являє собою алкільний циклічний 8 R являє собою С1-6алкіл, необов'язково заміщевторинний амін, що містить від трьох до шести ний до 5 груп із фтором; або R8 являє собою тетчленів, що необов'язково має від одного до трьох рагідрофуранове кільце, зв'язане через позиції С3 гетероатомів, включених у кільце, і який необов'яабо С4 тетрагідрофуранового кільця; або зково заміщений від одного до трьох разів галогеR8 являє собою тетрагідропіранове кільце, зв'язаном, ціано, нітро, С1-6алкокси, амідо, фенілом, не через положення С4 тетрагідропіранового кільабо NR1a R1b являє собою гетероарил, вибраний із ця; групи, що складається з Y являє собою сульфонамідну групу формули C(O)NHS(O)2R9, де R9 являє собою С1-6алкіл, С3N N N N R1c , де R1c являє собою Н, галоген, С1-6алкіл, С36циклоалкіл, С1-6алкокси, С3-6циклоалкокси, NO2, N(R1d)2, NH(CO)R1d або NH(CO)NHR1d, де кожний R1d незалежно представляє Н, С1-6алкіл або С36циклоалкіл, або R1c являє собою NH(CO)OR1e, де R1e являє собою С1-6алкіл, С1-6циклоалкіл; р=0 або 1; V вибрано з O, S або NH; коли V вибрано з О або S, W вибирається з О, NR15 або CR15; коли V являє собою NH, W вибирають із NR15 або CR15, де R15 являє собою Н, С16алкіл, С3-7циклоалкіл, С4-10алкілциклоалкіл або С1 N R1c , and 6алкіл, і R1c ; необов'язково заміщений до 5 атомів фтору; пунктирна лінія означає необов'язковий подвійний зв'язок; R21 являє собою С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл,С410алкілциклоалкіл, які всі необов'язково заміщені від одного до трьох разів галогеном, ціано, нітро, гідрокси С1-6алкокси С1-6алкілом, необов'язково заміщеним до 5 атомів фтору, або фенілом; або R21 являє собою С6 або С10арил, що є необов'язково заміщеним від одного до трьох атомів галогену, ціано, нітро, гідрокси, С1-6алкілів, С37циклоалкілів, С4-10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, С1-6алкокси, гідроксі-С1-6алкілів або С1-6алкілів, 5 91677 6 необов'язково заміщених до 5 атомів фтору, С1від одного до трьох разів галогеном, ціано, нітро, гідрокси, С1-6алкілом, необов'язково заміщеним до 6алкокси, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; або R21 являє собою піридил, піримідил, 5 атомів фтору, або фенілом; за умови, що сполупіразиніл, тієніл, фураніл, тіазоліл, оксазоліл, феки, що мають формулу І, не включають сполуку, нокси або тіофенокси; і що має формулу II, III або IV: 22 R являє собою С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл або С410алкілциклоалкіл, які всі необов'язково заміщені R1 R11 R11 R10 R10 p R20 R2 N R2 NH 7 R4R5N 1 8 Y 14 9 NH 7 R4R5N O 1 8 14 9 NH 7 Y R4R5N O 1 8 14 12 II де (аа) R1 і R2 кожний незалежно являє собою Н, галоген, ціано, нітро, гідрокси, С1-6алкіл, С37циклоалкіл, С4-10алкілциклоалкіл, С2-6алкеніл, С16алкокси, гідроксі-С1-6алкіл або С1-6алкіл, необов'язково заміщений до 5 атомів фтору, С1-6алкокси, необов'язково заміщений до 5 атомів фтору, С6 або С10арил, піридиніл, піримідиніл, тієніл, фураніл, тіазоліл, оксазоліл, фенокси, тіофенокси, SO2NR6R7, NHC(O)NR6R7, NHC(S)NR6R7, 6 7 6 7 8 C(O)NR R , NR R , C(O)R , C(O)OR8, NHC(O)R8, NHC(O)OR8, SOmR8, NHS(O)2R8, (CH2)nNR6R7, O(CH2)nNR6R7 або O(CH2)nR9; де R9 являє собою імідазоліл або піразоліл; зазначений тієніл, піримідил, фураніл, тіазоліл і оксазоліл у визначенні R1 і R2 є необов'язково заміщеними від одного до двох галогенів, ціано, нітро, гідрокси, С1-6алкілів, С37циклоалкілів, С4-10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, С1-6алкокси, гідроксі-С1-6алкілів, С1-6алкілів, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору, або С16алкокси, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; зазначений С6 або С10арил, піридил, фенокси і тіофенокси у визначенні R1 і R2 є необов'язково заміщеними від одного до трьох галогенів, ціано, нітро, гідрокси, С1-6алкілів, С3-7циклоалкілів, С4-10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, С1-6алкокси, гідроксі-С1-6алкілів, С1-6алкілів, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору, або С1-6алкокси, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; (bb) m=0, 1 або 2; (сс) R4 являє собою Н, С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С4-10алкілциклоалкіл, феніл або бензил, зазначений феніл або бензил необов'язково заміщений від одного до трьох атомів галогену, ціано, нітро, гідрокси, С1-6алкілів, С3-7циклоалкілів, С410алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, С1-6алкокси, гід 13 13 13 11 11 10 III Y O 9 12 12 10 N O N O N O R12 W W W R13 V R2 V R12 p N p N R13 V Z R1 R20 R20 R1 R10 R11 10 11 IV , роксі-С1-6алкілів, С1-6алкілів, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору, або С1-6алкокси, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; (dd) R5 являє собою Н, С1-6алкіл, C(O)NR6R7, C(S)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, S(O)2R8 або (CO)CHR21NH(CO)R22; (ее) R6 і R7 кожний незалежно являє собою Н, С16алкіл, С3-7циклоалкіл, С4-10алкілциклоалкіл або феніл, зазначений феніл необов'язково заміщений від одного до трьох атомів галогену, ціано, нітро, гідрокси, С1-6алкілів, С3-7циклоалкілів, С4С2-6алкенілів, гідроксі-С110алкілциклоалкілів, 6алкілів або С1-6алкілів, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору, С1-6алкокси, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; або R6 і R7 разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють індолініл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл або морфолініл; (ff) R8 являє собою С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С410алкілциклоалкіл, які всі необов'язково заміщені від одного до трьох разів галогеном, ціано, нітро, гідрокси, С1-6алкокси або фенілом; або R8 являє собою С6 або С10арил, що є необов'язково заміщеним від одного до трьох галогенів, ціано, нітро, гідрокси, С1-6алкілів, С3-7циклоалкілів, С410алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, С1-6алкокси, гідроксі-С1-6алкілів або С1-6алкілів, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору, С1-6алкокси, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; або R8 являє собою С1-6алкіл, необов'язково заміщений до 5 груп із фтором; або R8 являє собою тетрагідрофуранове кільце, зв'язане через положення С3 або С4 тетрагідрофуранового кільця; або R8 являє собою тетрагідропіранове кільце, зв'язане через положення С4 тетрагідропіранового кільця; 7 91677 8 (gg) Y являє собою сульфонамідну групу формули алкілів, необов'язково заміщених до 5 атомів 6 -C(O)NHS(O)2R9, де R9 являє собою С1-6алкіл, С3фтору, або С1-6алкокси, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; або R12 і R13 разом з атомом 7циклоалкіл, С4-10алкілциклоалкіл, які всі необов'язково заміщені від одного до трьох разів галогевуглецю, до якого приєднані, утворюють циклопном, ціано, нітро, гідрокси, С1-6алкокси або феніропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил; 9 12 13 лом, або R являє собою С6 або С10арил, що є або R і R кожний являє собою С1-6алкіл, необонеобов'язково заміщеним від одного до трьох атов'язково заміщений (CH2)nOR8; мів галогену, ціано, нітро, гідрокси, С1-6алкілів, С3(kk) R20 являє собою Н, С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С4-10алкілциклоалкіл, С6 або С10арил, гідроксі-С17циклоалкілів, С4-10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, С1-6алкокси, гідроксі-С1-6алкілів або С1-6алкілів, 6алкіл, С1-6алкіл, необов'язково заміщений до 5 необов'язково заміщених до 5 атомів фтору, С1атомів фтору, (CH2)nNR6R7, (CH2)n(O)OR14, де R14 являє собою Н, С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С46алкокси, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; або R9 являє собою С1-6алкіл, необов'язко10алкілциклоалкіл, які всі необов'язково заміщені во заміщений до 5 груп із фтором, NR6R7 або від одного до трьох разів галогеном, ціано, нітро, (СО)ОН, або R9 являє собою гетероароматичне гідрокси, С1-6алкоксі або фенілом; або R14 являє кільце, необов'язково заміщене до двох разів галособою С6 або С10арил, що є необов'язково замігеном, ціано, нітро, гідроксилом або С1-6алкокси; щеним від одного до трьох атомів галогену, ціано, або Y являє собою карбоксильну групу або її фарнітро, гідрокси, С1-6алкілів, С3-7циклоалкілів, С4мацевтично прийнятну сіль, сольват або про ліки; 10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, С1-6алкокси, гід(hh) R10 і R11 кожний незалежно являє собою Н, С1роксі-С1-6алкілів, С1-6алкілів, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору, С1-6алкокси, необов'яз6алкіл, С3-7циклоалкіл, С4-10алкілциклоалкіл, С6 або С10арил, гідроксі-С1-6алкіл, С1-6алкіл, необов'язково ково заміщених до 5 атомів фтору; зазначений С6 заміщений до 5 атомів фтору, (CH2)nNR6R7, або С10арил у визначенні R12 і R13 є необов'язково 14 14 (CH2)n(O)OR , де R являє собою Н, С1-6алкіл, заміщеним від одного до трьох атомів галогену, С3.7циклоалкіл, С4-10алкілциклоалкіл, які всі необоціано, нітро, гідрокси, С1-6алкілів, С3-7циклоалкілів, в'язково заміщені від одного до трьох разів галогеС4-10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, С1-6алкокси, ном, ціано, нітро, гідрокси, С1-6алкокси або фенігідроксі-С1-6алкілів, С1-6алкілів, необов'язково залом, або R14 являє собою С6 або С10арил, що є міщених до 5 атомів фтору, С1-6алкокси, необов'янеобов'язково заміщеним від одного до трьох атозково заміщених до 5 атомів фтору; мів галогену, ціано, нітро, гідрокси, С1-6алкілів, С3(ll) n=1-4; (mm) V вибрано з O, S або NH; 7циклоалкілів, С4-10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, С1-6алкокси, гідроксі-С1-6алкілів, С1-6алкілів, необо(nn) коли V являє собою О або S, W вибирається з 15 15 в'язково заміщених до 5 атомів фтору, або С1О, NR або CR ; коли V являє собою NH, W ви15 бирають із NR або CR15, де R15 являє собою Н, 6алкокси, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; зазначений С6 або С10арил у визначенні С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С4-10алкілциклоалкіл або R10 і R11 є необов'язково заміщеним від одного до С1-6алкіл, необов'язково заміщений до 5 атомів трьох атомів галогену, ціано, нітро, гідрокси, С1фтору; (оо) пунктирна лінія означає необов'язковий по6алкілів, С3-7циклоалкілів, С4-10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, С1-6алкокси, гідроксі-С1-6алкілів, С1двійний зв'язок; (рр) R21 являє собою С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С46алкілів, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору, або С1-6алкокси, необов'язково заміщених 10алкілциклоалкіл, які всі необов'язково заміщені до 5 атомів фтору; або R10 і R11 взяті разом з атовід одного до трьох разів галогеном, ціано, нітро, мом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють гідрокси, С1-6алкокси, С1-6алкілом, необов'язково циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклозаміщеним до 5 атомів фтору, або фенілом; або гексил; або R10 і R11 поєднуються як О; R21 являє собою С6 або С10арил, що є необов'яз(іі) р=0 або 1; ково заміщеним від одного до трьох атомів галоге(jj) R12 і R13 кожний незалежно являє собою Н, С1ну, ціано, нітро, гідрокси, С1-6алкілів, С36алкіл, С3-7циклоалкіл, С4-10алкілциклоалкіл, С6 або 7циклоалкілів, С4-10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, С10арил, гідроксі-С1-6алкіл, С1-6алкіл, необов'язково С1-6алкокси, гідроксі-С1-6алкілів, С1-6алкілів, необозаміщений до 5 атомів фтору, (CH2)nNR6R7, в'язково заміщених до 5 атомів фтору, С1-6алкокси, (CH2)n(O)OR14, де R14 являє собою Н, С1-6алкіл, С3необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; або R21 являє собою піридил, піримідил, піразиніл, 7циклоалкіл, С4-10алкілциклоалкіл, які всі необов'язково заміщені від одного до трьох разів галогетієніл, фураніл, тіазоліл, оксазоліл, фенокси, тіоном, ціано, нітро, гідрокси, С1-6алкокси або феніфенокси; і лом, або R14 являє собою С6 або С10арил, що є (qq) R22 являє собою С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С4необов'язково заміщеним від одного до трьох ато10алкілциклоалкіл, які всі необов'язково заміщені мів галогену, ціано, нітро, гідрокси, С1-6алкілів, С3від одного до трьох разів галогеном, ціано, нітро, гідрокси, С1-6алкілом, необов'язково заміщеним до 7циклоалкілів, С4-10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, С1-6алкокси, гідроксі-С1-6алкілів, С1-6алкілів, необо5 атомів фтору, або фенілом. в'язково заміщених до 5 атомів фтору, або С12. Сполука за пунктом 1, де центральне кільце 6алкокси, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; зазначений С6 або С10арил у визначенні p R12 і R13 є необов'язково заміщеним від одного до являє собою . N трьох атомів галогену, ціано, нітро, гідрокси, С16алкілів, С3-7циклоалкілів, С4-10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, С1-6алкокси, гідроксі-С1-6алкілів, С1 9 91677 3. Сполука за пунктом 1, де центральне кільце 10 Q V p N являє собою W . 4. Сполука за пунктом 1, де центральне кільце N O NH 7 являє собою N p R4 R 5 N ., 1 8 Y O 14 9 12 5. Сполука за пунктом 1 формули Іа: Q 13 11 10 , ( Ic ) (Іс). 8. Сполука за пунктом 1 формули Id: Q V W V W N O NH 7 R4 R 5 N 1 8 Y O N O 14 9 NH Y 7 1 12 R4 R 5 N 13 8 O 11 10 14 9 , ( Ia ) (Іа). 6. Сполука за пунктом 1 формули Іb: Q 12 13 11 10 , ( Id ) (Id). 9. Сполука за пунктом 1 формули Іе: Q V W V W N O NH 7 R4 R 5 N 1 8 Y O N O 14 9 NH Y 7 1 12 13 10 R4 R 5 N 8 O 11 , ( Ib ) (Іb). 7. Сполука за пунктом 1 формули Іс: 14 9 12 13 10 11 , ( Ie ) (Іе). 10. Сполука за пунктом 1 формули If: 11 91677 12 Q Q V V W W N O 7 R4 R 5 N O R4 R5 N 14 9 NH Y 7 1 8 N O NH Y 1 8 O 14 9 12 12 13 13 11 10 , ( If) (If). 11. Сполука за пунктом 1 формули Ig: Q , ( Ii) (Іі). 14. Сполука за пунктом 1 формули Ij: Q V V W W N O NH Y O R4 R5 N 14 9 NH Y 7 1 8 N O 7 R4 R 5 N 11 10 1 8 O 14 9 12 12 13 13 11 10 , ( Ig) (Ig). 12. Сполука за пунктом 1 формули Ih: Q , ( Ij) (Ij). 15. Сполука за пунктом 1 формули Iz: Q V V W W N O O R4 R5 N 14 9 NH Y 7 1 8 N O NH Y 7 R4 R 5 N 11 10 1 8 O 14 9 12 12 13 10 11 , ( Ih) (Ih). 13. Сполука за пунктом 1 формули Іі: 13 10 11 , ( Iz) (Iz). 16. Сполука за пунктом 1, де Y являє собою сульфонамідну групу формули -C(O)NHS(O)2R9, де R9 вибрано із групи, що складається з С1-6алкілу, С31a 1b 7циклоалкілу, С4-10алкілциклоалкілу і NR R , де 1a 1b R і R кожний незалежно являє собою Н, С16алкіл або С3-7циклоалкіл. 17. Сполука за пунктом 2, де Y являє собою сульфонамідну групу формули -C(O)NHS(O)2R9, де R9 вибрано із групи, що складається з С1-6алкілу, С31а 1b 7циклоалкілу, С4-10алкілциклоалкілу і NR R , де 1a 1b R і R кожний незалежно являє собою Н, С16алкіл або С3-7циклоалкіл. 13 91677 14 18. Сполука за пунктом 3, де Y являє собою суль40. Спосіб за пунктом 38, де ІФНявляє собою фонамідну групу формули -C(O)NHS(O)2R9, де R9 моноПЕГильований (30 kD, лінійний) консенсусний вибрано із групи, що складається з С1-6алкілу, С3ІФН- , що вводять один раз кожні 7 днів. 1a 1b 7циклоалкілу, С4-10алкілциклоалкілу і NR R , дe 41. Спосіб за пунктом 38, де ІФНявляє собою R1a i R1b кожний незалежно являє собою Н, С1INFERGEN консенсусний ІФН- . 6алкіл або С3-7циклоалкіл. 42. Спосіб за пунктом 29, який також включає вве19. Сполука за пунктом 4, де Y являє собою сульдення ефективної кількості агента, вибраного з 3'9 фонамідну групу формули -C(O)NHS(O)2R , де R азидотимідину, 2',3'-дидеоксіінозину, 2',3'вибрано із групи, що складається з С1-6алкілу, С3дидеоксицитидину, 2,3-дидегідро-2',3'1a 1b 7циклоалкілу, С4-10алкілциклоалкілу і NR R , де дидеокситимідину, комбівіру, абакавіру, адефовіR1a і R1b кожний незалежно являє собою Н, С1ру, дипоксилу, цидофовіру і інгібітору інозинмоно6алкіл або С3-7циклоалкіл. фосфат дегідрогенази. 20. Сполука за пунктом 1, де замісники при С13-С14 43. Спосіб лікування фіброзу печінки в пацієнта, подвійного зв'язку знаходяться у цис-положенні. що включає введення пацієнтові ефективної кіль21. Сполука за пунктом 1, де замісники при С13-С14 кості сполуки за пунктом 1. подвійного зв'язку знаходяться у транс-положенні. 44. Спосіб за пунктом 43, який також включає вве22. Фармацевтична композиція, що містить: дення пацієнтові ефективної кількості нуклеозидa) сполуку за пунктом 1; і ного аналога. b) фармацевтично прийнятний носій. 45. Спосіб за пунктом 44, де нуклеозидний аналог 23. Фармацевтична композиція за пунктом 22, що вибирають із рибавірину, левовірину, вірамідину, вільна від спиртів і полілолу. якого-небудь L-нуклеозиду й ізаторбіну. 24. Фармацевтична композиція за пунктом 23, що 46. Спосіб за пунктом 43, який також включає ввевільна від цукрових спиртів і полі(етиленгліколю) дення пацієнтові ефективної кількості інгібітору (ПЕГ). NS5B РНК-залежної РНК полімерази. 25. Фармацевтична композиція за пунктом 22 у 47. Спосіб за пунктом 43, який також включає ввеводній формі, що вільна від наповнювача, який дення пацієнтові ефективної кількості тимозину- . знижує полярність цієї водної форми. 48. Спосіб за пунктом 47, де тимозинвводять 26. Фармацевтична композиція за пунктом 22 у підшкірно два рази на тиждень у кількості приблиформі таблетки. зно від 1,0 мг до 1,6 мг. 27. Фармацевтична композиція за пунктом 22 у 49. Спосіб за пунктом 43, де спосіб також включає вигляді твердої таблетки у формі капсули. введення пацієнтові ефективної кількості інтерфе28. Фармацевтична композиція за пунктом 22 у рону-гамма (ІФН- ). формі капсули. 50. Спосіб за пунктом 49, де ІФН- вводять підш29. Спосіб лікування вірусної інфекції гепатиту С у пацієнта, який включає введення пацієнтові ефеккірно в кількості приблизно від 10 мкг до 300 мкг. тивної кількості сполуки за пунктом 1. 51. Спосіб за пунктом 43, який також включає вве30. Спосіб за пунктом 29, де досягається тривала дення пацієнтові ефективної кількості інтерферовірусна відповідь. ну-альфа (ІФН- ). 31.Спосіб за пунктом 29, де спосіб також включає 52. Спосіб за пунктом 51, де ІФНявляє собою введення пацієнтові ефективної кількості нуклеомоноПЕГильований (30 kD, лінійний) консенсусний зидного аналога. ІФН- , який вводять із інтервалом від кожні 8 днів 32. Спосіб за пунктом 31, де нуклеозидний аналог до кожні 14 днів. вибирають із рибавірину, левовірину, вірамідину, 53. Спосіб за пунктом 51, де ІФНявляє собою якого-небудь L-нуклеозиду і ізаторбіну. моноПЕГильований (30 kD, лінійний) консенсусний 33. Спосіб за пунктом 29, де спосіб також включає ІФН- , що вводять один раз кожні 7 днів. введення пацієнтові ефективної кількості інгібітору 54. Спосіб за пунктом 51, де ІФНявляє собою NS5B РНК-залежної РНК полімерази. INFERGEN консенсусний ІФН- . 34. Спосіб за пунктом 29, який також включає вве55. Спосіб за пунктом 43, який також включає введення пацієнтові ефективної кількості тимозину- . дення ефективної кількості агента, вибраного з 3'35. Спосіб за пунктом 34, де тимозинвводять азидотимідину, 2',3'-дидеоксіінозину, 2,3'підшкірно два рази на тиждень у кількості приблидидеоксицитидину, 2,3-дидегідро-2',3'зно від 1,0 мг до 1,6 мг. дидеокситимідину, комбівіру, абакавіру, адефові36. Спосіб за пунктом 29, який також включає вверу, дипоксилу, цидофовіру і інгібітору інозинмонодення пацієнтові ефективної кількості інтерферофосфат дегідрогенази. ну-гамма (ІФН- ). 56. Спосіб збільшення функції печінки у пацієнта з 37. Спосіб за пунктом 36, де ІФН- вводять підшвірусною інфекцією гепатиту С, що включає ввекірно в кількості приблизно від 10 мкг до 300 мкг. дення пацієнтові ефективної кількості сполуки за 38. Спосіб за пунктом 29, який також включає ввепунктом 1. дення пацієнтові ефективної кількості інтерферо57. Спосіб за пунктом 56, де спосіб також включає ну-альфа (ІФН- ). введення пацієнтові ефективної кількості нуклео39. Спосіб за пунктом 38, де ІФНявляє собою зидного аналога. 58. Спосіб за пунктом 57, де нуклеозидний аналог моноПЕГильований (30 kD, лінійний) консенсусний вибирають із рибавірину, левовірину, вірамідину, ІФН- , що вводять із інтервалом від кожні 8 днів якого-небудь L-нуклеозиду й ізаторбіну. до кожні 14 днів. 15 91677 16 R2 59. Спосіб за пунктом 56, який також включає введення пацієнтові ефективної кількості інгібітору V NS5B РНК-залежної РНК полімерази. W 60. Спосіб за пунктом 56, який також включає вве18 дення пацієнтові ефективної кількості тимозину- . 17 19 61. Спосіб за пунктом 60, де тимозинвводять 16 1 O O O N O підшкірно два рази на тиждень у кількості прибли15 2 NH зно від 1,0 мг до 1,6 мг. S 14 3 4 N NR1aR1b 62. Спосіб за пунктом 56, де спосіб також включає 4R5N O R H 13 введення пацієнтові ефективної кількості інтерфе7 12 рону-гамма (ІФН- ). 63. Спосіб за пунктом 62, де ІФН- вводять підш8 9 11 кірно в кількості приблизно від 10 мкг до 300 мкг. 10 , (ХІ) 64. Спосіб за пунктом 56, де спосіб також включає де: введення пацієнтові ефективної кількості інтерфеa) R1a і R1b кожний незалежно являє собою Н, С1рону-альфа (ІФН- ). 6алкіл, С3-7циклоалкіл або С4-10алкілциклоалкіл, які 65. Спосіб за пунктом 64, де ІФНявляє собою всі необов'язково заміщені від одного до трьох моноПЕГильований (30 kD, лінійний) консенсусний разів галогеном, ціано, нітро, С1-6алкокси, амідо ІФН- , що вводять із інтервалом від кожні 8 днів або фенілом, до кожні 14 днів. або R1a і R1b кожний незалежно являє собою Н, С6 66. Спосіб за пунктом 64, де ІФНявляє собою або С10арил, що є необов'язково заміщеним від моноПЕГильований (30 kD, лінійний) консенсусний одного до трьох атомів галогену, ціано, нітро, гідІФН- , що вводять один раз кожні 7 днів. рокси, С1-6алкілів, С3-7циклоалкілів, С467. Спосіб за пунктом 64, де ІФНявляє собою 10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, С1-6алкокси, гідроксі-С1-6алкілів, С1-6алкілів, необов'язково заміINFERGEN консенсусний ІФН- . щених до 5 атомів фтору, або С1-6алкокси, необо68. Спосіб за пунктом 56, що також включає ввев'язково заміщених до 5 атомів фтору, дення ефективної кількості агента, вибраного з 3'або R1a і R1b кожний незалежно являє собою Н або азидотимідину, 2',3'-дидеоксіінозину, 2',3'гетероцикл, щоявляє собою п'яти-, шести- або дидеоксицитидину, 2,3-дидегідро-2',3'семичленну насичену або ненасичену гетероцикдидеокситимідину, комбівіру, абакавіру, адефовілічну молекулу, що містить від одного до чотирьох ру, дипоксилу, цидофовіру і інгібітору інозинмоногетероатомів, вибраних із групи, що складається з фосфат дегідрогенази. азоту, кисню й сірки, 69. Сполука, що має формулу XI: або NR1aR1b являє собою алкільний циклічний вторинний амін, що містить від трьох до шести членів, що необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, включених у кільце, і який необов'язково заміщений від одного до трьох галогенів, ціано, нітро, С1-6алкокси, амідо, фенілів, або NR1aR1b являє собою гетероарил, вибраний із групи, що складається з N N N N R1c , де R1с являє собою Н, галоген, С1-6алкіл, С36циклоалкіл, С1-6алкокси, С3-6циклоалкокси, NO2, N(R1d)2, NH(CO)R1d або NH(CO)NHR1d, де кожний R1d незалежно представляє Н, С1-6алкіл або С36циклоалкіл, або R1c являє собою NH(CO)OR1e, де R1e являє собою С1-6алкіл, С3-6циклоалкіл; b) W являє собою О або NH; c) V вибрано з O, S або NH; d) коли V вибрано з О або S, W вибирають з О, NR15 або CR15; коли V являє собою NH, W виби15 15 15 рають із NR або CR , де R являє собою Н, С16алкіл, С3-7циклоалкіл, С4-10алкілциклоалкіл або С16алкіл, необов'язково заміщений до 5 атомів фтору; е) R2 являє собою біциклічний вторинний амін зі структурою: N R1c і R1c , and ; R1 R11 R10 R20 p R2 N R13 R12 , де R21 і R22 кожний незалежно являє собою Н, галоген, ціано, нітро, гідрокси, С1-6алкіл, С37циклоалкіл, С4-10алкілциклоалкіл, С2-6алкеніл, С16алкокси, гідроксі-С1-6алкіл, С1-6алкіл, необов'язково заміщений до 5 атомів фтору, С1-6алкокси, необов'язково заміщений до 5 атомів фтору, С6 або С10арил, піридил, піримідил, тієніл, фураніл, тіазоліл, оксазоліл, фенокси, тіофенокси, SO2NR6R7, NHC(O)NR6R7, NHC(S)NR6R7, C(O)NR6R7, NR6R7, 17 91677 18 C(O)R8, C(O)OR8, NHC(O)R8, NHC(O)OR8, SOmR8 фтору, С1-6алкокси, необов'язково заміщених до 5 (m=0,1 або 2), NHS(O)2R8; зазначений тієніл, піриатомів фтору; мідил, фураніл, тіазоліл і оксазоліл у визначенні або R12 і R13 разом з атомом вуглецю, до якого 21 22 R і R є необов'язково заміщеними від одного до приєднані, утворюють циклопропіл, циклобутил, двох галогенів, ціано, нітро, гідрокси, С1-6алкілів, циклопентил або циклогексил; 20 С3-7циклоалкілів, С4-10алкілциклоалкілів, С2де R являє собою Н, С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С4С1-6алкокси, гідроксі-С1-6алкілів, С16алкенілів, 10алкілциклоалкіл, С6 або С10арил, гідроксі-С16алкілів, необов'язково заміщених до 5 атомів 6алкіл, С1-6алкіл, необов'язково заміщений до 5 фтору, С1-6алкокси, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору, (CH2)nNR6R7, (CH2)n(O)OR14, атомів фтору; зазначений С6 або С10арил, піридил, де R14 являє собою Н, С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С4фенокси й тіофенокси у визначенні R21 і R22 є не10алкілциклоалкіл, які всі необов'язково заміщені обов'язково заміщеними від одного до трьох галовід одного до трьох разів галогеном, ціано, нітро, генів, ціано, нітро, гідрокси, С1-6алкілів, С3гідрокси, С1-6алкокси або фенілом; або R14 являє собою С6 або С10арил, що є необо7циклоалкілів, С4-10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, С1-6алкокси, гідроксі-С1-6алкілів, С1-6алкілів, необов'язково заміщеним від одного до трьох атомів в'язково заміщених до 5 атомів фтору, або С1галогену, ціано, нітро, гідрокси, С1-6алкілів, С36алкокси, необов'язково заміщених до 5 атомів 7циклоалкілів, С4-10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, фтору; С1-6алкокси, гідроксі-С1-6алкілів, С1-6алкілів, необоR10 і R11 кожний незалежно являє собою Н, С1в'язково заміщених до 5 атомів фтору, С1-6алкокси, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; за6алкіл, С3-7циклоалкіл, С4-10алкілциклоалкіл, С6 або С10арил, гідроксі-С1-6алкіл, С1-6алкіл, необов'язково значений С6 або С10арил у визначенні R12 і R13 є 6 7 заміщений до 5 атомів фтору, (CH2)nNR R , необов'язково заміщеним від одного до трьох ато(CH2)n(O)OR14, де R14 являє собою Н, С1-6алкіл, С3мів галогену, ціано, нітро, гідрокси, С1-6алкілів, С37циклоалкіл, С4-10алкілциклоалкіл, які всі необов'я7циклоалкілів, С4-10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, зково заміщені від одного до трьох разів галогеС1-6алкокси, гідроксі-С1-6алкілів, С1-6алкілів, необоном, ціано, нітро, гідрокси, С1-6алкокси або фенів'язково заміщених до 5 атомів фтору, С1-6алкокси, лом, або R14 являє собою С6 або С10арил, що є необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; необов'язково заміщеним від одного до трьох атоде n=0-4; мів галогену, ціано, нітро, гідрокси, С1-6алкілів, С3де R6 і R7 кожний незалежно являє собою Н, С1циклоалкілів, С4-10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, 7 6алкіл, С3-7циклоалкіл, С4-10алкілциклоалкіл або С1-6алкокси, гідроксі-С1-6алкілів, С1-6алкілів, необофеніл, зазначений феніл необов'язково заміщений в'язково заміщених до 5 атомів фтору, С1-6алкокси, від одного до трьох атомів галогену, ціано, нітро,необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; загідрокси, С1-6алкілів, С3-7циклоалкілів, С4значений С6 або С10арил у визначенні R10 і R11 є С2-6алкенілів, гідроксі-С110алкілциклоалкілів, необов'язково заміщеним від одного до трьох ато6алкілів, С1-6алкілів, необов'язково заміщених до 5 мів галогену, ціано, нітро, гідрокси, С1-6алкілів, С3атомів фтору, С1-6алкокси, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; 7циклоалкілів, С4-10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, С1-6алкокси, гідроксі-С1-6алкілів, С1-6алкілів, необоабо R6 і R7 разом з азотом, до якого вони приєднав'язково заміщених до 5 атомів фтору, С1-6алкокси, ні, утворюють індоліл, піролідиніл, піперидиніл, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; піперазиніл або морфолініл; або R10 і R11 разом з атомом вуглецю, до якого або R2 являє собою R2aR2b, коли W=NH і V=O, де приєднані, утворюють циклопропіл, циклобутил, R2a являє собою С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С410 11 циклопентил або циклогексил; або R і R поєд10алкілциклоалкіл, феніл, піридин, піразин, піримінуються в О; дин, піридазин, пірол, фуран, тіофен, тіазол, оксаде р=0 або 1; зол, імідазол, ізоксазол, піразол, ізотіазол, нафтил, де R12 і R13 кожний незалежно являє собою Н, С1хінолін, ізохінолін, хіноксалін, бензотіазол, бензотіофен, бензофуран, індол або бензимідазол, кож6алкіл, С3-7циклоалкіл, С4-10алкілциклоалкіл, С6 або С10арил, гідроксі-С1-6алкіл, С1-6алкіл, необов'язково ний необов'язково заміщений від одного до трьох заміщений до 5 атомів фтору, (CH2)nNR6R7, замісників NR2c2d, галогеном, ціано, нітро, гідрокси, 14 14 (CH2)n(O)OR , де R являє собою Н, С1-6алкіл, С3С1-6алкілів, С3-7циклоалкілів, С47циклоалкіл, С4-10алкілциклоалкіл, які всі необов'я10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, С1-6алкокси, гідзково заміщені від одного до трьох разів галогероксі-С1-6алкілів або С1-6алкілів, необов'язково заном, ціано, нітро, гідрокси, С1-6алкокси або феніміщених до 5 атомів фтору, С1-6алкокси, необов'ялом; або R14 являє собою С6 або С10арил, що є зково заміщених до 5 атомів фтору; необов'язково заміщеним від одного до трьох атоR2b являє собою Н, феніл, піридин, піразин, піримів галогену, ціано, нітро, гідрокси, С1-6алкілів, С3мідин, піридазин, пірол, фуран, тіофен, тіазол, оксазол, імідазол, ізоксазол, піразол, ізотіазол, 7циклоалкілів, С4-10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, С1-6алкокси, гідроксі-С1-6алкілів, С1-6алкілів, необонафтил, хінолін, ізохінолін, хіноксалін, бензотіазол, в'язково заміщених до 5 атомів фтору, або С1бензотіофен, бензофуран, індол або бензимідазол, кожний з яких необов'язково заміщений від 6алкокси, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; зазначений С6 або С10арил у визначенні одного до трьох замісників NR2c2d, галогенів, ціано, R12 і R13 є необов'язково заміщеним від одного до нітро, гідрокси, С1-6алкілів, С3-7циклоалкілів, С4трьох атомів галогену, ціано, нітро, гідрокси, С110алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, С1-6алкокси, гідроксі-С1-6алкілів, С1-6алкілів, необов'язково замі6алкілів, С3-7циклоалкілів, С4-10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, С1-6алкокси, гідроксі-С1-6алкілів, С1щених до 5 атомів фтору, С1-6алкокси, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; 6алкілів, необов'язково заміщених до 5 атомів 19 91677 20 зазначені R2c і R2d кожний незалежно являє собою N O N O N HN O N S N Н, С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С4-10алкілциклоалкіл , , N , and або феніл, зазначений феніл необов'язково замі, N R1c щений від одного до трьох атомів галогену, ціано, R1c R1c R1c R1c та нітро, гідрокси, С1-6алкілів, С3-7циклоалкілів, С4N O N 10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, С1-6алкокси, гідO N HN O N S N роксі-С1-6алкілів, С,1-6алкілів, , необов'язково замі- , and N , N щених до 5 атомів фтору, С1-6алкокси, необов'яз1c R1c R1c R1c R1c до 5 атомів фтору; або R2c R R2d , ково заміщених і де R1с являє собою Н, разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюабо NR1aR1b являє собою алкільний циклічний ють індолініл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл амін, що містить від трьох до шести членів, що або морфолініл; необов'язково має від одного до трьох гетероатоf) R4 являє собою Н, С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С4мів, включених у кільце, і який необов'язково за10алкілциклоалкіл або феніл, зазначений феніл міщений від одного до трьох галогенів, ціано, нітнеобов'язково заміщений від одного до трьох аторо, С1-6алкокси, амідо, фенілів, мів галогену, ціано, нітро, гідрокси, С1-6алкілів, С3b) де R21 і R22 кожний незалежно являє собою Н, 7циклоалкілів, С4-10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, галоген, ціано, гідрокси, C1-3алкіл, C1-3алкокси, С1-6алкокси, гідроксі-С1-6алкілів, С1-6алкілів, необоc) R5 являє собою Н, C(O)NR6R7, C(O)R8 або в'язково заміщених до 5 атомів фтору, С1-6алкокси, C(O)ОR8; необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; 5 6 7 d) де R6 і R7 кожний незалежно являє собою H, C1g) R являє собою Н, С1-6алкіл, C(O)NR R , 6 7 8 8 8 6алкіл, C3-7циклоалкіл, C4-10алкілциклоалкіл або C(S)NR R , -C(O)R , C(O)OR або S(O)2R ; феніл; h) R8 являє собою С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С4e) R8 являє собою C1-6алкіл, C3-7циклоалкіл, C410алкілциклоалкіл, які всі необов'язково заміщені від одного до трьох разів галогеном, ціано, нітро, 10алкілциклоалкіл або 3-тетрагідрофурил; f) R10 і R11 кожний незалежно являє собою H, галогідрокси, С1-6алкокси або фенілом; 8 ген або C1-3алкіл, або R10 і R11 разом з атомом вугабо R являє собою С6 або С10арил, що є необолецю, до якого приєднані, утворюють циклопропіл, в'язково заміщеним від одного до трьох галогенів, циклобутил, циклопентил або циклогексил; ціано, нітро, гідрокси, С1-6алкілів, С3-7циклоалкілів, g) R12 і R13 кожний незалежно являє собою H, гаС4-10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, С1-6алкокси, логен, C1-6алкіл, C3-7циклоалкіл, C4гідроксі-С1-6алкілів, С1-6алкілів, необов'язково за10алкілциклоалкіл, C6 або С10арил, гідроксі-C1міщених до 5 атомів фтору, С1-6алкокси, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; 6алкіл, C1-6алкіл, необов'язково заміщений до 5 атомів фтору; і і) пунктирна лінія означає необов'язковий подвійh) пунктирна лінія означає необов'язковий подвійний зв'язок; ний зв'язок. 70. Сполука за пунктом 1, що має формулу XII: 71. Сполука за пунктом 1, що має формулу XIII: , , де: a) R1a і R1b кожний незалежно являє собою H, C16алкіл, C3-7циклоалкіл або C4-10алкілциклоалкіл, які всі необов’язково заміщені від одного до трьох галогенів, ціано, нітро, С1-6алкокси, амідо або фенілів, або R1a і R1b кожний незалежно являє собою H або гетероарил, вибраний із групи, що складається з де: 1a 1b а) R і R кожний незалежно являє собою H, C16алкіл, C3-7циклоалкіл або C4-10алкілциклоалкіл, які всі необов’язково заміщені від одного до трьох галогенів, ціано, нітро, С1-6алкокси, амідо або фенілів, або R1a і R1b кожний незалежно являє собою H або гетероарил, вибраний із групи, що складається з: 21 SS NN 1c 1c RR OO , , 91677 N N HN N N HN , , R1c 1c R R1c 1c R O O N N , O O N 22 N N N , andand , N , N 1c 1c R1c R1c R R , де R1с являє собою Н, або NR1aR1b являє собою алкільний циклічний O N O N амін, що містить від трьох до шести членів, що N , and N необов'язково має від одного до трьох гетероатоR1c R1c мів, включених у кільце, і який необов'язково за, 1с міщений від одного до трьох галогенів, ціано, нітде R являє собою Н, ро, С1-6алкокси, амідо, фенілів, або NR1aR1b являє собою алкільний циклічний b) R2a являє собою С6 або С10арил необов'язково амін, що містить від трьох до шести членів, що заміщений від одного до трьох замісників NR2c2d, необов'язково має від одного до трьох гетероатогалогенів, ціано, нітро, гідрокси, C1-6алкілів, C3мів, включених у кільце, і який необов'язково за7циклоалкілів, C4-10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, міщений від одного до трьох галогенів, ціано, нітC1-6алкокси, гідроксі-C1-6алкілів або C1-6алкілів, ро, С1-6алкокси, амідо, фенілів, 21 22 необов'язково заміщених до 5 атомів фтору, C1b) де R і R кожний незалежно являє собою Н, 6алкокси, необов'язково заміщених до 5 атомів галоген, ціано, гідрокси, C1-3алкіл, C1-3алкокси, 5 6 7 8 фтору; c) R являє собою Н, C(O)NR R , C(O)R або зазначені R2c і R2d кожний незалежно являє собою C(O)ОR8; 6 7 H, C1-6алкіл, C3-7циклоалкіл, C4-10алкілциклоалкіл d) де R і R кожний незалежно являє собою H, C1або феніл, зазначений феніл необов'язково замі6алкіл, C3-7циклоалкіл, C4-10алкілциклоалкіл або щений від одного до трьох атомів галогену, ціано, феніл; 8 нітро, гідрокси, C1-6алкілів, C3-7циклоалкілів, C4e) R являє собою C1-6алкіл, C3-7циклоалкіл, C410алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, C1-6алкокси, гідалкілциклоалкіл або 3-тетрагідрофурил; 10 роксі-C1-6алкілів, C1-6алкілів, необов'язково заміf) пунктирна лінія означає необов'язковий подвійщених до 5 атомів фтору, C1-6алкокси необов'язконий зв'язок. во заміщених до 5 атомів фтору; 72. Сполука за пунктом 1, що має формулу XIV: або R2c і R2d разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють індолініл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл або морфолініл; 5 6 7 8 с) R являє собою Н, C(O)NR R , C(O)R або C(O)ОR8; d) R6 і R7 кожний незалежно являє собою H, C16алкіл, C3-7циклоалкіл, C4-10алкілциклоалкіл або феніл; e) R8 являє собою C1-6алкіл, C3-7циклоалкіл, C410алкілциклоалкіл або 3-тетрагідрофурил; і f) пунктирна лінія означає необов'язковий подвійний зв'язок. 73. Фармацевтична композиція, що містить: a) сполуку за пунктом 69; і b) фармацевтично прийнятний носій. 74. Фармацевтична композиція за пунктом 73, що вільна від спиртів і поліолу. , 75. Фармацевтична композиція за пунктом 74, що вільна від цукрових спиртів і полі(етиленгліколю) де: (ПЕГ). a) R1a і R1b кожний незалежно являє собою H, C176. Фармацевтична композиція за пунктом 73 у водній формі, що вільна від наповнювача, що зни6алкіл, C3-7циклоалкіл або C4-10алкілциклоалкіл, які всі необов’язково заміщені від одного до трьох жує полярність водної форми. галогенів, ціано, нітро, С1-6алкокси, амідо або фе77. Фармацевтична композиція за пунктом 73 у нілом, формі таблетки. або R1a і R1b кожний незалежно являє собою H або 78. Фармацевтична композиція за пунктом 73 у гетероарил, вибраний із групи, що складається з: вигляді твердої таблетки у формі капсули. 79. Фармацевтична композиція за пунктом 73 у N O N формі капсули. O N HN O N S N 80. Спосіб лікування вірусної інфекції гепатиту С у , , N , and , N пацієнта, що включає введення пацієнтові ефек1c 1c 1c R1c кількості сполуки за пунктом 69. 1c R R R тивної R 81. Спосіб за пунктом 80, де досягають тривалу та вірусну відповідь. 82.Спосіб за пунктом 80, де спосіб також включає введення пацієнтові ефективної кількості нуклеозидного аналога. та 23 91677 24 83. Спосіб за пунктом 82, де нуклеозидний аналог 103. Спосіб за пунктом 102, де ІФНявляє совибирають із рибавірину, левовірину, вірамідину, бою моноПЕГильований (30 kD, лінійний) консенякого-небудь L-нуклеозиду й ізаторбіну. сусний ІФН- , що вводять із інтервалом від кожні 84. Спосіб за пунктом 80, де спосіб також включає 8 днів до кожні 14 днів. введення пацієнтові ефективної кількості інгібітору 104. Спосіб за пунктом 102, де ІФНявляє соNS5B РНК-залежної РНК полімерази. бою моноПЕГильований (30 kD, лінійний) консен85. Спосіб за пунктом 80, де спосіб також включає сусний ІФН- , що вводять один раз кожні 7 днів. введення пацієнтові ефективної кількості тимози105. Спосіб за пунктом 102, де ІФНявляє сону- . бою INFERGEN консенсусний ІФН- . 86. Спосіб за пунктом 85, де тимозинвводять 106. Спосіб за пунктом 94, що також включає ввепідшкірно два рази на тиждень у кількості приблидення ефективної кількості агента, вибраного з 3'зно від 1,0 мг до 1,6 мг. азидотимідину, 2',3'-дидеоксіінозину, 2',3'87. Спосіб за пунктом 80, де спосіб також включає дидеоксицитидину, 2,3-дидегідро-2',3'введення пацієнтові ефективної кількості інтерфедидеокситимідину, комбівіру, абакавіру, адефовірону-гамма (ІФН- ). ру, дипоксилу, цидофовіру і інгібітору інозин мо88. Спосіб за пунктом 87, де ІФН- вводять підшнофосфат дегідрогенази. кірно в кількості приблизно від 10 мкг до 300 мкг. 107. Спосіб збільшення функції печінки в пацієнта 89. Спосіб за пунктом 80, де спосіб також включає з вірусною інфекцією гепатиту С, що включає ввевведення пацієнтові ефективної кількості інтерфедення пацієнтові ефективної кількості сполуки за рону-альфа (ІФН- ). пунктом 69. 108. Спосіб за пунктом 107, де спосіб також вклю90. Спосіб за пунктом 89, де ІФНявляє собою чає введення пацієнтові ефективної кількості нукмоноПЕГильований (30 kDa, лінійний) консенсуслеозидного аналога. ний ІФН- , що вводять із інтервалом від кожні 8 109. Спосіб за пунктом 108, де нуклеозидний анаднів до кожні 14 днів. лог вибирають із рибавірину, левовірину, вірамі91. Спосіб за пунктом 89, де ІФНявляє собою дину, якого-небудь L-нуклеозиду й ізаторбіну. моноПЕГильований (30 kDa, лінійний) консенсус110. Спосіб за пунктом 107, де спосіб також вклюний ІФН- , що вводять один раз кожні 7 днів. чає введення пацієнтові ефективної кількості інгі92. Спосіб за пунктом 89, де ІФНявляє собою бітору NS5B РНК-залежної РНК полімерази. INFERGEN консенсусний ІФН- . 111. Спосіб за пунктом 107, що також включає 93. Спосіб за пунктом 80, що також включає ввевведення пацієнтові ефективної кількості тимозидення ефективної кількості агента, вибраного з 3'ну- . азидотимідину, 2',3'-дидеоксіінозину, 2',3'112. Спосіб за пунктом 111, де тимозин- вводять дидеоксицитидину, 2,3-дидегідро-2',3'підшкірно два рази на тиждень у кількості приблидидеокситимідину, комбівіру, абакавіру, адефовізно від 1,0 мг до 1,6 мг. ру, дипоксилу, цидофовіру і інгібітору інозинмоно113. Спосіб за пунктом 107, де спосіб також вклюфосфат дегідрогенази. чає введення пацієнтові ефективної кількості інте94. Спосіб лікування фіброзу печінки в пацієнта, рферону-гамма (ІФН- ). що включає введення пацієнтові ефективної кіль114. Спосіб за пунктом 113, де ІФН- вводять пікості сполуки за пунктом 69. дшкірно в кількості приблизно від 10 мкг до 300 95. Спосіб за пунктом 94, де спосіб також включає мкг. введення пацієнтові ефективної кількості нуклео115. Спосіб за пунктом 107, де спосіб також вклюзидного аналога. чає введення пацієнтові ефективної кількості інте96. Спосіб за пунктом 95, де нуклеозидний аналог рферону-альфа (ІФН- ). вибирають із рибавірину, левовірину, вірамідину, якого-небудь L-нуклеозиду й ізаторбіну. 116. Спосіб за пунктом 115, де ІФНявляє со97. Спосіб за пунктом 94, де спосіб також включає бою моноПЕГильований (30 kD, лінійний) консенвведення пацієнтові ефективної кількості інгібітору сусний ІФН- , що вводять із інтервалом від кожні NS5B РНК-залежної РНК полімерази. 8 днів до кожні 14 днів. 98. Спосіб за пунктом 94, де спосіб також включає 117. Спосіб за пунктом 115, де ІФНявляє совведення пацієнтові ефективної кількості тимозибою моноПЕГильований (30 kD, лінійний) консенну- . сусний ІФН- , що вводять один раз кожні 7 днів. 99. Спосіб за пунктом 98, де тимозинвводять 118. Спосіб за пунктом 115, де ІФНявляє сопідшкірно два рази на тиждень у кількості приблибою INFERGEN консенсусний ІФН- . зно від 1,0 мг до 1,6 мг. 119. Спосіб за пунктом 107, що також включає 100. Спосіб за пунктом 94, де спосіб також вклювведення ефективної кількості агента, вибраного з чає введення пацієнтові ефективної кількості інте3'-азидотимідину, 2',3'-дидеоксіінозину, 2',3'рферону-гамма (ІФН- ). дидеоксицитидину, 2,3-дидегідро-2',3'101. Спосіб за пунктом 100, де ІФН- вводять підидеокситимідину, комбівіру, абакавіру, адефовідшкірно в кількості приблизно від 10 мкг до 300 ру, дипоксилу, цидофовіру і інгібітору інозинмономкг. фосфат дегідрогенази. 102. Спосіб за пунктом 94, де спосіб також вклю120. Сполука, що має формулу XVIII: чає введення пацієнтові ефективної кількості інтерферону-альфа (ІФН- ). 25 91677 26 або R5 і R6 разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють індолініл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл або морфолініл; R1 f) R7 являє собою С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С4O 10алкілциклоалкіл, які всі необов'язково заміщені від одного до трьох разів галогеном, ціано, нітро, NH гідрокси, С1-6алкокси або фенілом; або R7 являє собою С6 або С10арил, що необов'язково заміщений від одного до трьох галогенів, ціаO O O O но, нітро, гідрокси, С1-6алкілів, С3-7циклоалкілів, С4N 1 2 N 10алкілциклоалкілів, С1-6алкенілів, С1-6алкокси, гід5 R S 7 3 4 роксі-С1-6алкілів, С1-6алкілів, необов'язково заміN R8 N щених до 5 атомів фтору, або С1-6алкокси, необоH 8 O 5 в'язково заміщених до 5 атомів фтору; H 9 g) R8 являє собою С1-3алкіл, С3-4циклоалкіл або 14 12 феніл, який необов'язково заміщений від одного 13 до двох галогенів, ціано, гідрокси, С1-3алкілів або 10 11 , XVIII С1-3алкокси; і де: h) пунктирна лінія означає необов'язковий подвійa) R1 являє собою С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С4ний зв'язок; 10алкілциклоалкіл, феніл, піридин, піразин, піриміабо її фармацевтично прийнятна сіль. дин, піридазин, пірол, фуран, тіофен, тіазол, окса121. Сполука за пунктом 120, де: зол, імідазол, ізоксазол, піразол, ізотіазол, нафтил, R1 являє собою феніл, бензотіазол, бензотіофен, хінолін, ізохінолін, хіноксалін, бензотіазол, бензобензофуран або бензимідазол, кожний необов'язтіофен, бензофуран, індол або бензимідазол, кожково заміщений від одного до двох замісників ний необов'язково заміщений від одного до трьох NR5R6, галогеном, ціано, нітро, гідрокси, С1замісників NR5R6, галогеном, ціано, нітро, гідрокси, 2алкілів, С3-7циклоалкілів, С4-10алкілциклоалкілів, С1-6алкілів, С3-7циклоалкілів, С4С2-6алкенілів, С1-6алкокси, гідроксі-С1-6алкілів або 10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, С1-6алкокси, гідС1-6алкілів, необов'язково заміщених до 5 атомів роксі-С1-6алкілів або С1-6алкілів, необов'язково зафтору, або С1-6алкокси, необов'язково заміщених міщених до 5 атомів фтору, С1-6алкокси, необов'ядо 5 атомів фтору; зково заміщених до 5 атомів фтору; R2 являє собою Н, феніл, піридин, піримідин, тіа2 b) R являє собою Н, феніл, піридин, піразин, пізол, оксазол, ізоксазол або піразол, кожний з яких римідин, піридазин, пірол, фуран, тіофен, тіазол, необов'язково заміщений від одного до двох заміоксазол, імідазол, ізоксазол, піразол, ізотіазол, сників NR5R6, галогенів, ціано, нітро, гідрокси, С1нафтил, хінолін, ізохінолін, хіноксалін, бензотіазол, 6алкілів, С3-7циклоалкілів, С4-10алкілциклоалкілів, бензотіофен, бензофуран, індол або бензимідаС2-6алкенілів, С1-6алкокси, гідроксі-С1-6алкілів, С1зол, кожний з яких необов'язково заміщений від 6алкілів, необов'язково заміщених до 5 атомів 5 6 одного до трьох замісників NR R , галогенів, ціано, фтору, або С1-6алкокси, необов'язково заміщених нітро, гідрокси, С1-6алкілів, С3-7циклоалкілів, С4до 5 атомів фтору; 10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, С1-6алкокси, гідR3 являє собою Н; роксі-С1-6алкілів, С1-6алкілів, необов'язково заміR4 являє собою С1-6алкіл, C(O)NR5R6, C(S)NR5R6, щених до 5 атомів фтору, С1-6алкокси, необов'язC(O)R7, C(O)OR7, S(O)2R7; ково заміщених до 5 атомів фтору; R5 і R6 кожний незалежно являє собою Н, С1c) R3 являє собою Н, С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С46алкіл, С3-7циклоалкіл, С4-10алкілциклоалкіл або 10алкілциклоалкіл, феніл або бензил, зазначений феніл, зазначений феніл необов'язково заміщений феніл або бензил необов'язково заміщений від від одного до двох атомів галогену, ціано, гідрокси, одного до трьох атомів галогену, ціано, нітро, гідС1-6алкілів, С3-7циклоалкілів, С4рокси, С1-6алкілів, С3-7циклоалкілів, С4С2-6алкенілів, гідроксі-С110алкілциклоалкілів, 10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, С1-6алкокси, гід6алкілів, С1-6алкілів, необов'язково заміщених до 5 роксі-С1-6алкілів, С1-6алкілів, необов'язково заміатомів фтору, або С1-6алкокси, необов'язково защених до 5 атомів фтору, С1-6алкокси, необов'язміщених до 5 атомів фтору; ково заміщених до 5 атомів фтору; або R5 і R6 разом з азотом, до якого вони приєднаd) R4 являє собою С1-6алкіл, C(O)NR5R6, ні, утворюють індолініл, піролідиніл, піперидиніл, C(S)NR5R6, -C(O)R7, C(O)OR7, S(O)2R7; піперазиніл або морфолініл; 5 6 e) R і R кожний незалежно являє собою Н, С1R7 являє собою С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С46алкіл, С3-7циклоалкіл, С4-10алкілциклоалкіл або 10алкілциклоалкіл, які всі необов'язково заміщені феніл, зазначений феніл необов'язково заміщений від одного до трьох разів галогеном, ціано, нітро, від одного до трьох атомів галогену, ціано, нітро, гідрокси, С1-6алкокси або фенілом; 7 гідрокси, С1-6алкілів, С3-7 циклоалкілів, С4або R являє собою С6 або С10арил, що необов'яз10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, С1-6алкокси, гідково заміщений від одного до трьох галогенів, ціароксі-С1-6алкілів, С1-6алкілів, необов'язково заміно, нітро, гідрокси, С1-6алкілів, С3-7циклоалкілів, С4щених до 5 атомів фтору, С1-6алкокси, необов'яз10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, С1-6алкокси, гідково заміщених до 5 атомів фтору; роксі-С1-6алкілів, С3-7алкілів, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору, або С1-6алкокси, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; R2 27 91677 28 R8 являє собою С1-3алкіл, С3-4циклоалкіл або фе131. Спосіб за пунктом 130, де досягають тривалу ніл; який необов'язково заміщений від одного до вірусну відповідь. двох галогенів, ціано, гідрокси, С1-3алкілів або С1132. Спосіб за пунктом 130, де спосіб також включає введення пацієнтові ефективної кількості нук3алкокси; і пунктирна лінія означає необов'язковий подвійлеозидного аналога. ний зв'язок. 133. Спосіб за пунктом 132, де нуклеозидний ана122. Сполука за пунктом 120, де лог вибирають із рибавірину, левовірину, віраміR1 являє собою феніл, бензотіазол або бензотіодину, якого-небудь L-нуклеозиду й ізаторбіну. фен, кожний необов'язково заміщений від одного 134. Спосіб за пунктом 130, де спосіб також вклюдо двох галогенів, гідрокси, С1-2алкілів, С1-6алкілів, чає введення пацієнтові ефективної кількості інгінеобов'язково заміщених до 5 атомів фтору, С1бітору NS5B РНК-залежної РНК полімерази. 135. Спосіб за пунктом 130, де спосіб також вклю6алкокси, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; чає введення пацієнтові ефективної кількості тиR2 являє собою Н або феніл, необов'язково замімозину- . щений від одного до двох галогенів, гідрокси, С1136. Спосіб за пунктом 135, де тимозин- уводять 3алкілів, алкілів або С1-3алкілів, необов'язково запідшкірно два рази на тиждень у кількості приблиміщених до 5 атомів фтору, С1-6алкокси, необов'язно від 1,0 мг до 1,6 мг. зково заміщених до 5 атомів фтору; 137. Спосіб за пунктом 130, де спосіб також вклюR3 являє собою Н; чає введення пацієнтові ефективної кількості інте4 5 6 7 R являє собою С1-6алкіл, C(O)NR R , C(O)R , рферону-гамма (ІФН- ). 7 C(O)OR ; 138. Спосіб за пунктом 137, де ІФН- вводять піR5 являє собою Н; і 6 дшкірно в кількості приблизно від 10 мкг до 300 R являє собою Н, С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С4мкг. 10алкілциклоалкіл або феніл, зазначений феніл 139. Спосіб за пунктом 130, де спосіб також вклюнеобов'язково заміщений від одного до двох аточає введення пацієнтові ефективної кількості інтемів галогену, ціано, гідрокси, С1-6алкілів, С3рферону-альфа (ІФН- ). 7циклоалкілів, С4-10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, 140. Спосіб за пунктом 139, де ІФНявляє согідроксі-С1-6алкілів, С1-6алкілів, необов'язково забою моноПЕГильований (30 kD, лінійний) консенміщених до 5 атомів фтору, або С1-6алкокси, несусний ІФН- , що вводять із інтервалом від кожні обов'язково заміщених до 5 атомів фтору; 8 днів до кожні 14 днів. R7 являє собою С1-6алкіл або С3-7циклоалкіл, не141. Спосіб за пунктом 139, де ІФНявляє сообов'язково заміщені від одного до трьох разів 7 галогеном або фенілом; або R являє собою С6 бою моноПЕГильований (30 kD, лінійний) консенабо С10арил, що необов'язково заміщений одним сусний ІФН- , що вводять один раз кожні 7 днів. галогеном, ціано, нітро, гідрокси, С1-6алкілом, С3142. Спосіб за пунктом 139, де ІФНявляє соС4-10алкілциклоалкілом, С27циклоалкілом, бою INFERGEN консенсусний ІФН- . 6алкенілом, С1-6алкокси, гідроксі-С1-6алкілом, С1143. Спосіб за пунктом 130, що також включає 6алкілом, необов'язково заміщеним до 5 атомів введення ефективної кількості агента, вибраного з фтору, або С1-6алкокси, необов'язково заміщеним 3'-азидотимідину, 2’,3'-дидеоксіінозину, 2',3'до 5 атомів фтору; дидеоксицитидину, 2,3-дидегідро-2',3'8 R являє собою С1-3алкіл, С3-4циклоалкіл або федидеокситимідину, комбівіру, абакавіру, адефовініл, який необов'язково заміщений від одного до ру, дипоксилу, цидофовіру і інгібітору інозинмонодвох галогенів, ціано, гідрокси, С1-3алкілів або С1фосфат дегідрогенази. 3алкокси; 144. Спосіб лікування фіброзу печінки в пацієнта, і пунктирна лінія означає необов'язковий подвійщо включає введення пацієнтові ефективної кільний зв'язок. кості сполуки за пунктом 120. 123. Фармацевтична композиція, що містить: 145. Спосіб за пунктом 144, що також включає a) сполуку за пунктом 120; і введення пацієнтові ефективної кількості нуклеоb) фармацевтично прийнятний носій. зидного аналога. 124. Фармацевтична композиція за пунктом 123, 146. Спосіб за пунктом 145, де нуклеозидний анащо вільна від спиртів і поліолів. лог вибирають із рибавірину, левовірину, вірамі125. Фармацевтична композиція за пунктом 124, дину, якого-небудь L-нуклеозиду й ізаторбіну. що не вільна від цукрових спиртів і по147. Спосіб за пунктом 144, де спосіб також вклюлі(етиленгліколю) (ПЕГ). чає введення пацієнтові ефективної кількості інгі126. Фармацевтична композиція за пунктом 123 у бітору NS5B РНК-залежної РНК полімерази. водній формі, що вільна від наповнювача, що зни148. Спосіб за пунктом 144, де спосіб також вклюжує полярність водної форми. чає введення пацієнтові ефективної кількості ти127. Фармацевтична композиція за пунктом 123 у мозину- . формі таблетки. 149. Спосіб за пунктом 148, де тимозин- вводять 128. Фармацевтична композиція за пунктом 123 у підшкірно два рази на тиждень у кількості прибливигляді твердої таблетки у формі капсули. зно від 1,0 мг до 1,6 мг. 129. Фармацевтична композиція за пунктом 123 у 150. Спосіб за пунктом 144, де спосіб також вклюформі капсули. чає введення пацієнтові ефективної кількості інте130. Спосіб лікування вірусної інфекції гепатиту С рферону-гамма (ІФН- ). у пацієнта, що включає введення пацієнтові ефективної кількості сполуки за пунктом 120. 29 91677 30 ру, дипоксилу, цидофовіру і інгібітору інозинмоно151. Спосіб за пунктом 150, де ІФН- вводять піфосфат дегідрогенази. дшкірно в кількості приблизно від 10 мкг до 300 170. Сполука формули мкг. 152. Спосіб за пунктом 144, де спосіб також включає введення пацієнтові ефективної кількості інтерферону-альфа (ІФН- ). 153. Спосіб за пунктом 152, де ІФНявляє собою моноПЕГильований (30 kDa, лінійний) консенсусний ІФН- , що вводять із інтервалом від кожні 8 днів до кожні 14 днів. 154. Спосіб за пунктом 152, де ІФНявляє собою моноПЕГильований (30 kD, лінійний) консенсусний ІФН- , що вводять один раз кожні 7 днів. 155. Спосіб за пунктом 152, де ІФНявляє собою INFERGEN консенсусний ІФН- . 156. Спосіб за пунктом 144, що також включає введення ефективної кількості агента, вибраного з , 3'-азидотимідину, 2',3'-дидеоксіінозину, 2',3'дидеоксицитидину, 2,3-дидегідро-2',3'де: дидеокситимідину, комбівіру, абакавіру, адефовіa) Z являє собою групу, здатну утворювати воднеру, дипоксилу, цидофовіру і інгібітору інозинмоновий зв'язок з імідазольним фрагментом His57 NS3 фосфат дегідрогенази. протеази й утворювати водневий зв'язок з атомом 157. Спосіб збільшення функції печінки в пацієнта азоту Gly137 NS3 протеази; з вірусною інфекцією гепатиту С, що включає ввеb) P1’ являє собою групу, здатну брати участь у дення пацієнтові ефективної кількості сполуки за неполярній взаємодії принаймні з одним фрагменпунктом 120. том S1’ кишені NS3 протеази, вибраним із групи, 158. Спосіб за пунктом 157, де спосіб також вклющо складається з Lys136, Gly137, Ser139, His57, чає введення пацієнтові ефективної кількості нукGly58, Gln41, Ser42 і Phe43; леозидного аналога. c) L являє собою лінкерную групу, що містить від 1 159. Спосіб за пунктом 158, де нуклеозидний анадо 5 атомів, вибраних із групи, що складається з лог вибирають із рибавірину, левовірину, вірамівуглецю, кисню, азоту, водню й сірки; дину, якого-небудь L-нуклеозиду і ізаторбіну. d) Р2 вибирають із групи, що складається з неза160. Спосіб за пунктом 157, де спосіб також вклюміщеного арилу, заміщеного арилу, незаміщеного чає введення пацієнтові ефективної кількості інгігетероарилу, заміщеного гетероарилу, незаміщебітору NS5B РНК-залежної РНК полімерази. ного гетероциклілу і заміщеного гетероциклілу; 161. Спосіб за пунктом 157, де спосіб також вклюположення Р2 визначається L з метою створення чає введення пацієнтові ефективної кількості тинеполярної взаємодії принаймні з одним фрагменмозину- . том S2 кишені NS3 протеази, вибраним із групи, 162. Спосіб за пунктом 161, де тимозин- вводять що складається з His57, Arg155, Val178, Asp79, підшкірно два рази на тиждень у кількості приблиGln80 і Asp81; зно від 1,0 мг до 1,6 мг. e) пунктирна лінія означає необов'язковий подвій163. Спосіб за пунктом 157, де спосіб також вклюний зв'язок; чає введення пацієнтові ефективної кількості інтеf) R5 вибирають із групи, що складається з Н, рферону-гамма (ІФН- ). C(O)NR6R7 і C(O)ОR8 ; 164. Спосіб за пунктом 163, де ІФН- вводять піg) R6 і R7 кожний незалежно являє собою H, C16алкіл, C3-7циклоалкіл, C4-10алкілциклоалкіл або дшкірно в кількості приблизно від 10 мкг до 300 феніл, зазначений феніл необов'язково заміщений мкг. від одного до трьох атомів галогену, ціано, нітро, 165. Спосіб за пунктом 157, де спосіб також вклюгідрокси, C1-6алкілів, C3-7циклоалкілів, C4чає введення пацієнтові ефективної кількості інтеС2-6алкенілів, гідроксі-C110алкілциклоалкілів, рферону-альфа (ІФН- ). 6алкілів, C1-6алкілів, необов'язково заміщених до 5 166. Спосіб за пунктом 165, де ІФНявляє соатомів фтору, C1-6алкокси, необов'язково заміщебою моноПЕГильований (30 kD, лінійний) консенних до 5 атомів фтору; або R6 і R7 разом з азотом, сусний ІФН- , що вводять із інтервалом від кожні до якого вони приєднані, утворюють індоліл, піро8 днів до кожні 14 днів. лідиніл, піперидиніл, піперазиніл або морфолініл; і 167. Спосіб за пунктом 165, де ІФНявляє соh) R8 являє собою C1-6алкіл, C3-7циклоалкіл, C4бою моноПЕГильований (30 kD, лінійний) консен10алкілциклоалкіл, які всі необов’язково заміщені сусний ІФН- , що вводять один раз кожні 7 днів. від одного до трьох разів галогеном, ціано, нітро, 168. Спосіб за пунктом 165, де ІФНявляє согідрокси, C1-6алкокси або фенілом; або R8 являє бою INFERGEN консенсусний ІФН- . собою C6 або С10арил, що є необов'язково замі169. Спосіб за пунктом 157, що також включає щеним від одного до трьох галогенів, ціано, нітро, введення ефективної кількості агента, вибраного з гідрокси, C1-6алкілів, C3-7циклоалкілів, C43'-азидотимідину, 2',3'-дидеоксіінозину, 2',3'10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, C1-6алкокси, гіддидеоксицитидину, 2,3-дидегідро-2',3'роксі-C1-6алкілів, C1-6алкілів, необов'язково замідидеокситимідину, комбівіру, абакавіру, адефовіщених до 5 атомів фтору, C1-6алкокси, необов'яз 31 91677 32 ково заміщених до 5 атомів фтору; або R8 являє тетрагідропіранове кільце, зв'язане через полособою C1-6алкіл, необов'язково заміщений до 5 ження С4 тетрагідропіранового кільця; груп із фтором; або R8 являє собою тетрагідрофуза умови, що сполука не включає сполуку, що має ранове кільце, зв'язане через положення С3 або С4 формулу II, III або IV тетрагідрофуранового кільця; або R8 являє собою , де (aa) R1 і R2 кожний незалежно являє собою H, галоген, ціано, нітро, гідрокси, C1-6алкіл, C37циклоалкіл, C4-10алкілциклоалкіл, С2-6алкеніл, C16алкокси, гідроксі-C1-6алкіл, C1-6алкіл, необов'язково заміщений до 5 атомів фтору, C1-6алкокси, необов'язково заміщений до 5 атомів фтору, C6 або С10арил, піридил, піримідил, тієніл, фураніл, тіазоліл, оксазоліл, фенокси, тіофенокси, SO2NR6R7, NHC(O)NR6R7, NHC(S)NR6R7, C(O)NR6R7, NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, NHC(O)R8, NHC(O)OR8, SOmR8, NHS(O)2R8, (CH2)nNR6R7, O(CH2)nNR6R7 або O(CH2)nR9; де R9 являє собою імідазоліл або піразоліл; зазначений тієніл, піримідил, фураніл, тіазоліл і оксазоліл у визначенні Rl і R2 є необов'язково заміщеними від одного до двох галогенів, ціано, нітро, гідрокси, C1-6алкілів, C3-7циклоалкілів, C410алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, C1-6алкокси, гідроксі-C1-6алкілів, C1-6алкілів, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору, C1-6алкокси, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; зазначений C6 або С10арил, піридил, фенокси й тіофенокси у визначенні R1 і R2 є необов'язково заміщеними від одного до трьох галогенів, ціано, нітро, гідрокси, C1-6алкілів, C3-7циклоалкілів, C410алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, C1-6алкокси, гідроксі-C1-6алкілів, C1-6алкілів, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору, C1-6алкокси, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; (bb) m= 0, 1 або 2; (cc) R4 являє собою H, C1-6алкіл, C3-7циклоалкіл, C4-10алкілциклоалкіл або феніл, або бензил, зазначений феніл або бензил необов'язково заміщений від одного до трьох атомів галогену, ціано, нітро, гідрокси, C1-6алкілів, C3-7циклоалкілів, C410алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, C1-6алкокси, гід роксі-C1-6алкілів, C1-6алкілів, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору, C1-6алкокси, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; (dd) R5 являє собою Н, C1-6алкіл, C(O)NR6R7, C(S)NR6R7, C(O)R8, C(O)ОR8, S(О)2R8 або (CO)CHR21NH(CO)R22; (ee) R6 і R7 кожний незалежно являє собою H, C16алкіл, C3-7циклоалкіл, C4-10алкілциклоалкіл або феніл, зазначений феніл необов'язково заміщений від одного до трьох атомів галогену, ціано, нітро, гідрокси, C1-6алкілів, C3-7циклоалкілів, C4С2-6алкенілів, гідроксі-C110алкілциклоалкілів, 6алкілів, C1-6алкілів, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору, C1-6алкокси, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; або R6 і R7 разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють індоліл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл або морфолініл; (ff) R8 являє собою C1-6алкіл, C3-7циклоалкіл, C410алкілциклоалкіл, які всі необов’язково заміщені від одного до трьох разів галогеном, ціано, нітро, гідрокси, C1-6алкокси або фенілом; або R8 являє собою C6 або С10арил, що є необов'язково заміщеним від одного до трьох галогенів, ціано, нітро, гідрокси, C1-6алкілів, C3-7циклоалкілів, C410алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, C1-6алкокси, гідроксі-C1-6алкілів, C1-6алкілів, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору, C1-6алкокси, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; або R8 являє собою C1-6алкіл, необов'язково заміщений до 5 груп із фтором; або R8 являє собою тетрагідрофуранове кільце зв'язане через положення С3 або С4 тетрагідрофуранового кільця; або R8 являє собою тетрагідропіранове кільце, зв’язане через положення С4 тетрагідропіранового кільця; (gg) Y являє собою сульфонамідну групу формули -C(O)NHS(O)2R9, де R9 являє собою C1-6алкіл, C3 33 91677 34 циклоалкіл, C4-10алкілциклоалкіл, які всі неоC1-6алкілів, C3-7циклоалкілів, C47 бов’язково заміщені від одного до трьох разів га10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, C1-6алкокси, гідлогеном, ціано, нітро, гідрокси, Cl-6алкокси або роксі-C1-6алкілів, C1-6алкілів, необов'язково заміфенілом, або R9 являє собою C6 або С10арил, що є щених до 5 атомів фтору, C1-6алкокси, необов'язнеобов'язково заміщеним від одного до трьох атоково заміщених до 5 атомів фтору; або R12 і R13 мів галогену, ціано, нітро, гідрокси, C1-6алкілів, C3разом з атомом вуглецю, до якого приєднані, утворюють циклопропіл, циклобутил, циклопентил 7циклоалкілів, C4-10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, C1-6алкокси, гідроксі-C1-6алкілів, C1-6алкілів, необоабо циклогексил; або R12 і R13 кожний являє собою в'язково заміщених до 5 атомів фтору, C1-6алкокси, C1-6алкіл, необов'язково заміщений (CH2)nОR8; необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; або (kk) R20 являє собою H, C1-6алкіл, C3-7циклоалкіл, R9 являє собою C1-6алкіл, необов'язково заміщеC4-10алкілциклоалкіл, C6 або С10арил, гідроксі-C1ний до 5 груп із фтором, NR6R7 або (СО)ОН, або 6алкіл, C1-6алкіл, необов'язково заміщений до 5 R9 являє собою гетероароматичне кільце необоатомів фтору, (CH2)nNR6R7, (CH2)n(O)OR14, де R14 в'язково заміщене до двох разів галогеном, ціано, являє собою Н, C1-6алкіл, C3-7циклоалкіл, C4нітро, гідроксилом або С1-6алкокси; або Y являє 10алкілциклоалкіл, які всі необов’язково заміщені собою карбоксильну групу або її фармацевтично від одного до трьох разів галогеном, ціано, нітро, прийнятну сіль, сольват або проліки; гідрокси, Cl-6алкокси або фенілом, або R14 являє (hh) R10 і R11 кожний незалежно являє собою H, C1собою C6 або С10арил, що є необов'язково заміщеним від одного до трьох атомів галогену, ціано, 6алкіл, C3-7циклоалкіл, C4-10алкілциклоалкіл, C6 або С10арил, гідроксі-C1-6алкіл, C1-6алкіл, необов'язково нітро, гідрокси, C1-6алкілів, C3-7циклоалкілів, C4заміщений до 5 атомів фтору, (CH2)nNR6R7, 10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, C1-6алкокси, гід(CH2)n(O)OR14, де R14 являє собою Н, C1-6алкіл, C3роксі-C1-6алкілів, C1-6алкілів, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору, C1-6алкокси, необов'яз7циклоалкіл, C4-10алкілциклоалкіл, які всі необов’язково заміщені від одного до трьох разів гаково заміщених до 5 атомів фтору; зазначений C6 логеном, ціано, нітро, гідрокси, Cl-6алкокси або або С10арил у визначенні R12 і R13 є необов'язково 14 фенілом, або R являє собою C6 або С10арил, що заміщеним від одного до трьох атомів галогену, є необов'язково заміщеним від одного до трьох ціано, нітро, гідрокси, C1-6алкілів, C3-7циклоалкілів, атомів галогену, ціано, нітро, гідрокси, C1-6алкілів, C4-10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, C1-6алкокси, C3-7циклоалкілів, C4-10алкілциклоалкілів, С2гідроксі-C1-6алкілів, C1-6алкілів, необов'язково заC1-6алкокси, гідроксі-C1-6алкілів, C1міщених до 5 атомів фтору, C1-6алкокси, необов'я6алкенілів, зково заміщених до 5 атомів фтору; 6алкілів, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору, C1-6алкокси, необов'язково заміщених до 5 (ll) n=1-4; атомів фтору; зазначений C6 або С10арил у визна(mm) V вибрано з O, S або NH; ченні R10 і R11 є необов'язково заміщеним від одно(nn) коли V являє собою O або S, W вибирається з го до трьох атомів галогену, ціано, нітро, гідрокси, O, NR15 або CR15; коли V являє собою NH, W виC1-6алкілів, C3-7циклоалкілів, C4бирають із NR15 або CR15, де R15 являє собою Н, C1-6алкіл, C3-7циклоалкіл, C4-10алкілциклоалкіл або 10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, C1-6алкокси, гідроксі-C1-6алкілів, C1-6алкілів, необов'язково заміC1-6алкіл, необов'язково заміщений до 5 атомів щених до 5 атомів фтору, C1-6алкокси, необов'язфтору; ково заміщених до 5 атомів фтору; або R10 і R11 (oо) пунктирна лінія означає необов'язковий поразом з атомом вуглецю, до якого приєднані, двійний зв'язок; утворюють циклопропіл, циклобутил, циклопентил (pр) R21 являє собою C1-6алкіл, C3-7циклоалкіл, C410 11 або циклогексил; або R і R поєднуються в О; 10алкілциклоалкіл, які всі необов’язково заміщені (ii) р=0 або 1; від одного до трьох разів галогеном, ціано, нітро, (jj) R12 і R13 кожний незалежно являє собою H, C1гідрокси, C1-6алкокси, C1-6алкілом, необов'язково заміщеним до 5 атомів фтору, або фенілом; або 6алкіл, C3-7циклоалкіл, C4-10алкілциклоалкіл, C6 або С10арил, гідроксі-C1-6алкіл, C1-6алкіл, необов'язково R21 являє собою C6 або С10арил, що є необов'язко6 7 заміщений до 5 атомів фтору, (CH2)nNR R , во заміщеним від одного до трьох атомів галогену, (CH2)n(O)OR14, де R14 являє собою Н, C1-6алкіл, C3ціано, нітро, гідрокси, C1-6алкілів, C3-7циклоалкілів, C4-10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, C1-6алкокси, 7циклоалкіл, C4-10алкілциклоалкіл, які всі необов’язково заміщені від одного до трьох разів гагідроксі-C1-6алкілів, C1-6алкілів, необов'язково залогеном, ціано, нітро, гідрокси, Cl-6алкокси або міщених до 5 атомів фтору, C1-6алкокси, необов'яфенілом, або R14 являє собою C6 або С10арил, що зково заміщених до 5 атомів фтору; або R21 являє є необов'язково заміщеним від одного до трьох собою піридил, піримідил, піразиніл, тієніл, фураатомів галогену, ціано, нітро, гідрокси, C1-6алкілів, ніл, тіазоліл, оксазоліл, фенокси, тіофенокси; і C3-7циклоалкілів, C4-10алкілциклоалкілів, С2(qq) R22 являє собою C1-6алкіл, C3-7циклоалкіл, C4алкенілів, C1-6алкокси, гідроксі-C1-6алкілів, C16 10алкілциклоалкіл, які всі необов’язково заміщені від одного до трьох разів галогеном, ціано, нітро, 6алкілів, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору, C1-6алкокси, необов'язково заміщених до 5 гідрокси, C1-6алкілом, необов'язково заміщеним до атомів фтору; зазначений C6 або С10арил у визна5 атомів фтору, або фенілом і, за умови, що споченні R12 і R13 є необов'язково заміщеним від однолука не включає сполуку, яка має формулу: го до трьох атомів галогену, ціано, нітро, гідрокси, 35 91677 36 37 91677 38 H N N N O S . 178. Сполука за пунктом 170 формули: P2 L O 171. Сполука за пунктом 170, де L складається з 25 атомів. 172. Сполука за пунктом 170, де L включає групу W-C(=V)-, де V і W кожний індивідуально вибирають із О, S або NH. 173. Сполука за пунктом 170, де L вибирають із групи, що складається з ефіру, аміду, карбамату, тіоефіру й тіоаміду. 174. Сполука за пунктом 170, де положення Р2 групи визначається L для утворення водневого зв'язку принаймні з одним фрагментом S2 кармана NS3 протеази, що складається з His57, Arg155, Val178, Asp79, Gln80 і Asp81. 175. Сполука за пунктом 170, де замісники при С13С14 подвійного зв'язку знаходяться у цисположенні. 176. Сполука за пунктом 170, де замісники при С13С14 подвійного зв'язку знаходяться у трансположенні. 177. Сполука за пунктом 170, де Р2 являє собою O N NH 7 R5 N H 1 8 z Z O P1 ' 14 9 12 13 10 11 . 179. Сполука за пунктом 178, де L складається з 25 атомів. 180. Сполука за пунктом 178, де L включає групу W-C(=V)-, де V і W кожний індивідуально вибирають із О, S або NH. 181. Сполука за пунктом 178, де L вибирають із групи, що складається з ефіру, аміду, карбамату, тіоефіру й тіоаміду. 182. Сполука за пунктом 178, де положення Р2 групи визначається L для утворення водневого зв'язку принаймні з одним фрагментом S2 кармана NS3 протеази, що складається з His57, Arg155, Val178, Asp79, Gln80 і Asp81. 183. Сполука за пунктом 178, де замісники при С13С14 подвійного зв'язку знаходяться у цисположенні. 184. Сполука за пунктом 178, де замісники при С13С14 подвійного зв'язку знаходяться у трансположенні. 39 185. Сполука за пунктом 170 формули: P2 91677 40 фуранілом, тіазолілом, оксазолілом, фенокси, тіофенокси, сульфонамідо, сечовиною, тіосечовиною, амідо, кето, карбоксилом, карбамілом, сульL фідом, сульфоксидом, сульфоном, аміно, алкоксіаміно, алкілоксигетероциклілом, алкіламіно, алкілкарбокси, карбонілом, спіроциклічним циклопропілом, спіроциклічним циклобутилом, спіроцикO O N лічним циклопентилом або спіроциклічним циклоNH гексилом, P1 ' 7 1 або Q являє собою R1-R2, z Z R5 N 8 O де R1 являє собою С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С410алкілциклоалкіл, феніл, піридин, піразин, піримі14 9 H дин, піридазин, пірол, фуран, тіофен, тіазол, окса12 зол, імідазол, ізоксазол, піразол, ізотіазол, нафтил, 13 хінолін, ізохінолін, хіноксалін, бензотіазол, бензо11 10 . тіофен, бензофуран, індол або бензимідазол, кож186. Сполука за пунктом 185, де L складається з 2ний необов'язково заміщений від одного до трьох 5 атомів. замісників NR6R7, галогеном, ціано, нітро, гідрокси, 187. Сполука за пунктом 185, де L включає групу С1-6алкілів, С3-7циклоалкілів, С4W-C(=V)-, де V і W кожний індивідуально вибира10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, С1-6алкокси, гідють із О, S або NH. роксі-С1-6алкілів або C1-6алкілів, необов'язково за188. Сполука за пунктом 185, де L вибирають із міщених до 5 атомів фтору, С1-6алкокси, необов'ягрупи, що складається з ефіру, аміду, карбамату, зково заміщених до 5 атомів фтору; тіоефіру й тіоаміду. і R2 являє собою Н, феніл, піридин, піразин, піри189. Сполука за пунктом 185, де положення Р2 мідин, піридазин, пірол, фуран, тіофен, тіазол, групи визначається L для утворення водневого оксазол, імідазол, ізоксазол, піразол, ізотіазол, зв'язку принаймні з одним фрагментом S2 кармана нафтил, хінолін, ізохінолін, хіноксалін, бензотіазол, NS3 протеази, що складається з His57, Arg155, бензотіофен, бензофуран, індол або бензимідаVal178, Asp79, Gln80 і Asp81. зол, кожний з яких необов'язково заміщений від 190. Сполука за пунктом 185, де замісники при С13одного до трьох замісників NR6R7, галогенів, ціано, С14 подвійного зв'язку знаходяться у циснітро, гідрокси, С1-6алкілів, С3-7циклоалкілів, С4положенні. 10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, С1-6алкокси, гід191. Сполука за пунктом 185, де замісники при С13роксі-С1-6алкілів, С1-6алкілів, необов'язково заміС14 подвійного зв'язку згаходяться у трансщених до 5 атомів фтору, С1-6алкокси, необов'язположенні. ково заміщених до 5 атомів фтору; 192. Сполука, що має формулу: R4 являє собою Н, С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С4Q 10алкілциклоалкіл, феніл або бензил, зазначений феніл або бензил необов'язково заміщений від V одного до трьох атомів галогену, ціано, нітро, гідW рокси, С1-6алкілів, С3-7циклоалкілів, С410алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, С1-6алкокси, гідроксі-С1-6алкілів, С1-6алкілів, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору, С1-6алкокси, необов'язN O ково заміщених до 5 атомів фтору; NH R5 являє собою Н, С1-6алкіл, C(O)NR6R7, 7 Y 1 C(S)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, S(O)2R8 або R4 R 5 N 8 O (CO)CHR21NH(CO)R22; 14 R6 і R7 кожний незалежно являє собою Н, С19 12 6алкіл, С3-7циклоалкіл, С4-10алкілциклоалкіл або 13 феніл, зазначений феніл необов'язково заміщений 11 10 від одного до трьох атомів галогену, ціано, нітро, , гідрокси, С1-6алкілів, С3-7циклоалкілів, С4де: 10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, С1-6алкокси, гідQ являє собою центральне кільце, вибране з: роксі-С1-6алкілів, С1-6алкілів, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору, С1-6алкокси, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; N N , N , або R6 і R7 разом з азотом, до якого вони приєдна, ні, утворюють індолініл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл або морфолініл; де центральне кільце може бути незаміщеним або 8 R являє собою С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С4заміщеним Н, галогеном, ціано, нітро, гідрокси, С110алкілциклоалкіл, які всі необов'язково заміщені С3-7циклоалкілом, С46алкілом, від одного до трьох разів галогеном, ціано, нітро, 10алкілциклоалкілом, С2-6алкенілом, С1-6алкокси, гідрокси, С1-6алкокси або фенілом; гідроксі-С1-6алкілом, С1-6алкілом, заміщеним С1або R8 являє собою С6 або С10арил, що необов'яз6алкілом, С1-6алкокси, заміщеним С1-6алкокси, С6 ково заміщений від одного до трьох галогенів, ціаабо С10арилом, піридилом, піримідилом, тієнілом, но, нітро, гідрокси, С1-6алкілів, С3-7циклоалкілів, С4 41 91677 42 алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, С1-6алкокси, гід10 роксі-С1-6алкілів, С1-6алкілів, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору, або С1-6алкокси, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; або R8 являє собою С1-6алкіл, необов'язково заміщений до 5 груп із фтором; або R8 являє собою тетрагідрофуранове кільце, зв'язане через позиції С3 або С4 тетрагідрофуранового кільця; або R8 являє собою тетрагідропіранове кільце, зв'язане через положення С4 тетрагідропіранового кільця; або Y являє собою COOR9, де R9 являє собою С16алкіл, V вибрано з О, S або NH; коли V вибрано з О або S, W вибирають з О, NR15 або CR15; коли V являє собою NH, W вибирають із NR15 або CR15, де R15 являє собою Н, С1-6алкіл, С37циклоалкіл, С4-10алкілциклоалкіл або С1-6алкіл, необов'язково заміщений до 5 атомів фтору; пунктирна лінія означає необов'язковий подвійний зв'язок; , R21 являє собою С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С4де 10алкілциклоалкіл, які всі необов'язково заміщені R4 являє собою H, C1-6алкіл, C3-7циклоалкіл, C4від одного до трьох разів галогеном, ціано, нітро, 10алкілциклоалкіл, феніл або бензил, зазначений гідрокси, С1-6алкокси, С1-6алкілом, необов'язково феніл або бензил необов'язково заміщений від заміщеним до 5 атомів фтору, або фенілом; одного до трьох атомів галогену, ціано, нітро, гід21 або R являє собою С6 або С10арил, що є необорокси, C1-6алкілів, C3-7циклоалкілів, C4в'язково заміщеним від одного до трьох атомів 10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, C1-6алкоксі, гідгалогену, ціано, нітро, гідрокси, С1-6алкілів, С3роксі-C1-6алкілів, C1-6алкілів, необов'язково замі7циклоалкілів, С4-10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, щених до 5 атомів фтору, C1-6алкокси, необов'язС1-6алкокси, гідроксі-С1-6алкілів, С1-6алкілів, необоково заміщених до 5 атомів фтору; в'язково заміщених до 5 атомів фтору, С1-6алкокси, R5 являє собою C1-6алкіл, C(O)NR6R7, C(S)NR6R7, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; C(O)R8, C(O)ОR8, S(О)2R8 або 21 22 або R21 являє собою піридил, піримідил, піразиніл, (CO)CHR NH(CO)R ; тієніл, фураніл, тіазоліл, оксазоліл, фенокси або R6 і R7 кожний незалежно являє собою H, C1тіофенокси; і 6алкіл, C3-7циклоалкіл, C4-10алкілциклоалкіл або R22 являє собою С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл або С4феніл, зазначений феніл необов'язково заміщений 10алкілциклоалкіл, які всі необов'язково заміщені від одного до трьох атомів галогену, ціано, нітро, від одного до трьох разів галогеном, ціано, нітро, гідрокси, C1-6алкілів, C3-7циклоалкілів, C4гідрокси, С1-6алкілом, необов'язково заміщеним до 10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, C1-6алкокси, гід5 атомів фтору, або фенілом. роксі-C1-6алкілів, C1-6алкілів, необов'язково замі193. Сполука за пунктом 192 формули: щених до 5 атомів фтору, C1-6алкокси, необов'язQ V W N O NH Y 7 R4R5N 1 8 O 14 9 12 13 10 11 , ( (Іz). Iz) 194. Сполука, що має формулу: ково заміщених до 5 атомів фтору; або R6 і R7 разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють індолініл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл або морфолініл; R8 являє собою C1-6алкіл, C3-7циклоалкіл, C410алкілциклоалкіл, які всі необов’язково заміщені від одного до трьох разів галогеном, ціано, нітро, гідрокси, C1-6 алкокси або фенілом; або R8 являє собою С6 або С10арил, що необов'язково заміщений від одного до трьох галогенів, ціано, нітро, гідрокси, C1-6алкілів, C3-7циклоалкілів, C410алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, C1-6алкокси, гідроксі-C1-6алкілів, C1-6алкілів, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору, або C1-6алкокси, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; або R8 являє собою C1-6алкіл, необов'язково заміщений до 5 груп із фтором; або R8 являє собою тетрагідрофуранове кільце, зв'язане через позиції С3 або С4 тетрагідрофуранового кільця; або R8 являє собою тетрагідропіранове кільце, зв'язане через положення С4 тетрагідропіранового кільця; 43 91677 44 Y являє собою сульфонамідну групу формули зково заміщених до 5 атомів фтору; або R21 являє C(O)NHS(O)2R9, де R9 вибрано із групи, що скласобою піридил, піримідил, піразиніл, тієніл, фурадається з C1-3алкілу, C3-7циклоалкілу або фенілу, ніл, тіазоліл, оксазоліл, фенокси або тіофенокси; які необов'язково заміщені від одного до двох гаR22 являє собою C1-6алкіл, C3-7циклоалкіл або C4логенів, ціано, нітро, гідрокси, С1-3алкілів, C310алкілциклоалкіл, які всі необов’язково заміщені від одного до трьох разів галогеном, ціано, нітро, 7циклоалкілів або С1-3алкокси, або Y являє собою карбоксильну групу; гідрокси, C1-6алкілом, необов'язково заміщеним до V вибрано з OН, SН або NH2; 5 атомів фтору, або фенілом і, за умови, що спопунктирна лінія означає необов'язковий подвійний лука не включає сполуку, яка має формулу: зв'язок; R21 являє собою C1-6алкіл, C3-7циклоалкіл, C410алкілциклоалкіл, які всі необов’язково заміщені від одного до трьох разів галогеном, ціано, нітро, гідрокси, C1-6алкокси, C1-6алкілом, необов'язково заміщеним до 5 атомів фтору, або фенілом; або R21 являє собою C6 або С10арил, що є необов'язково заміщеним від одного до трьох атомів галогену, ціано, нітро, гідрокси, C1-6алкілів, C3-7циклоалкілів, C4-10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, C1-6алкокси, гідроксі-C1-6алкілів, C1-6алкілів, необов'язково за195. Сполука за пунктом 194 формули: міщених до 5 атомів фтору, C1-6алкокси, необов'яV V 14 O O N NH 7 R4 R5 N Y 1 8 R4R5N 13 11 Y O 12 або 196. Сполука за пунктом 195, де Y являє собою сульфонамідну групу формули -C(O)NHS(O)2R9, де R9 вибрано із групи, що складається з С1-3алкілу, С3-7циклоалкілу або фенілу, які необов'язково заміщені від одного до двох галогенів, ціано, нітро, гідрокси, С1-3алкілів, С3-7циклоалкілів або С13алкокси, і де V вибрано з ОН і NH2. 197. Сполука, що має формулу: , де: Q являє собою центральне кільце, вибране з: 8 1 9 14 12 NH 7 O 9 10 N 10 11 13 . , де центральне кільце може бути незаміщеним або заміщеним Н, галогеном, ціано, нітро, гідрокси, С1С3-7циклоалкілом, C46алкілом, 10алкілциклоалкілом, С2-6алкенілом, С1-6алкокси, гідроксі-С1-6алкілом, С1-6алкілом, заміщеним С16алкілом, С1-6алкокси, заміщеним С1-6алкокси, С6 або С10арилом, піридилом, піримідилом, тієнілом, фуранілом, тіазолілом, оксазолілом, фенокси, тіофенокси, сульфонамідо, сечовиною, тіосечовиною, амідо, кето, карбоксилом, карбамілом, сульфідом, сульфоксидом, сульфоном, аміно, алкоксіаміно, алкілоксигетероциклілом, алкіламіно, алкілкарбокси, карбонілом, спіроциклічним циклопропілом, спіроциклічним циклобутилом, спіроциклічним циклопентилом або спіроциклічним циклогексилом, або Q являє собою R1-R2, де R1 являє собою C1-6алкіл, C3-7циклоалкіл, C410алкілциклоалкіл, феніл, піридин, піразин, піримідин, піридазин, пірол, фуран, тіофен, тіазол, оксазол, імідазол, ізоксазол, піразол, ізотіазол, нафтил, хінолін, ізохінолін, хіноксалін, бензотіазол, бензотіофен, бензофуран, індол або бензимідазол, кожний необов'язково заміщений від одного до трьох замісників NR6R7, галогенів, ціано, нітро, гідрокси, 45 9167746 C1-6алкілів, C3-7циклоалкілів, C4пунктирна лінія означає необов'язковий подвійний зв'язок; 10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, C1-6алкокси, гідроксі-C1-6алкілів або C1-6алкілів, необов'язково заR21 являє собою C1-6алкіл, C3-7циклоалкіл, C4міщених до 5 атомів фтору, C1-6алкокси, необов'я10алкілциклоалкіл, які всі необов’язково заміщені зково заміщених до 5 атомів фтору; і R2 являє від одного до трьох разів галогеном, ціано, нітро, собою Н, феніл, піридин, піразин, піримідин, піригідрокси, C1-6алкокси, C1-6алкілом, необов'язково дазин, пірол, фуран, тіофен, тіазол, оксазол, імідазаміщеним до 5 атомів фтору, або фенілом; або зол, ізоксазол, піразол, ізотіазол, нафтил, хінолін, R21 являє собою C6 або С10арил, що є необов'язкоізохінолін, хіноксалін, бензотіазол, бензотіофен, во заміщеним від одного до трьох атомів галогену, бензофуран, індол або бензимідазол, кожний з ціано, нітро, гідрокси, C1-6алкілів, C3-7циклоалкілів, яких необов'язково заміщений від одного до трьох C4-10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, C1-6алкокси, замісників NR6R7, галогенів, ціано, нітро, гідрокси, гідроксі-C1-6алкілів, C1-6алкілів, необов'язково заC1-6алкілів, C3-7циклоалкілів, C4міщених до 5 атомів фтору, C1-6алкокси, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; або R21 являє 10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, C1-6алкокси, гідроксі-C1-6алкілів, C1-6алкілів, необов'язково замісобою піридил, піримідил, піразиніл, тієніл, фуращених до 5 атомів фтору, C1-6алкокси, необов'язніл, тіазоліл, оксазоліл, фенокси або тіофенокси; ково заміщених до 5 атомів фтору; R22 являє собою C1-6алкіл, C3-7циклоалкіл або C4R4 являє собою H, C1-6алкіл, C3-7циклоалкіл, C410алкілциклоалкіл, які всі необов’язково заміщені від одного до трьох разів галогеном, ціано, нітро, 10алкілциклоалкіл, феніл або бензил, зазначений феніл або бензил необов'язково заміщений від гідрокси, C1-6алкілом, необов'язково заміщеним до одного до трьох атомів галогену, ціано, нітро, гід5 атомів фтору, або фенілом і, за умови, що спорокси, C1-6алкілів, C3-7циклоалкілів, C4лука не включає сполуку, яка має формулу: 10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, C1-6алкокси, гідроксі-C1-6алкілів, C1-6алкілів, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору, C1-6алкокси, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; R5 являє собою C1-6алкіл, C(O)NR6R7, C(S)NR6R7, C(O)R8, C(O)ОR8, S(О)2R8 або 21 22 (CO)CHR NH(CO)R ; R6 і R7 кожний незалежно являє собою H, C16алкіл, C3-7циклоалкіл, C4-10алкілциклоалкіл або феніл, зазначений феніл необов'язково заміщений від одного до трьох атомів галогену, ціано, нітро, гідрокси, C1-6алкілів, C3-7циклоалкілів, C410алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, C1-6алкокси, гідроксі-C1-6алкілів, C1-6алкілів, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору, C1-6алкокси, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; або R6 і R7 . разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють індолініл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл 198. Сполука за п. 171, яка відрізняється тим, що або морфолініл; L вибрано з групи, що складається з -ОСН2- та R8 являє собою C1-6алкіл, C3-7циклоалкіл, C4NHCH2-. 10алкілциклоалкіл, які всі необов’язково заміщені 199. Сполука за п. 171, яка відрізняється тим, що від одного до трьох разів галогеном, ціано, нітро, L вибрано з групи, що складається з -СН=СН та гідрокси, C1-6алкокси або фенілом; або R8 являє С=С-. собою С6 або С10арил, що необов'язково заміще200. Сполука за п. 171, яка відрізняється тим, що ний від одного до трьох галогенів, ціано, нітро, L вибрано з групи, що складається з -SCH2-, -SO2гідрокси, C1-6алкілів, C3-7циклоалкілів, C4та -CH2SO-. 10алкілциклоалкілів, С2-6алкенілів, C1-6алкокси, гід201. Сполука за п. 171, яка відрізняється тим, що роксі-C1-6алкілів, C1-6алкілів, необов'язково заміL вибрано з групи, що складається з -WC(=V)-NHщених до 5 атомів фтору, або C1-6алкокси, необота -WC(=V)-O-, де V і W, кожний окремо, вибрано з в'язково заміщених до 5 атомів фтору; або R8 О, S або NH. являє собою C1-6алкіл, необов'язково заміщений 202. Сполука за п. 179, яка відрізняється тим, що 8 до 5 груп із фтором; або R являє собою тетрагідL вибрано з групи, що складається з -ОСН2- та рофуранове кільце зв'язане через позиції С3 або NHCH2-. 8 С4 тетрагідрофуранового кільця; або R являє со203. Сполука за п. 179, яка відрізняється тим, що бою тетрагідропіранове кільце, зв'язане через поL вибрано з групи, що складається з -СН=СН та ложення С4 тетрагідропіранового кільця; С=С-. Y являє собою COOR9 або сульфонамідну групу 204. Сполука за п. 179, яка відрізняється тим, що 9 9 формули -C(O)NHS(O)2R , де R вибрано із групи, L вибрано з групи, що складається з -SCH2-, -SO2що складається з C1-3алкілу, C3-7циклоалкілу або та -CH2SO-. фенілу, які необов'язково заміщені від одного до 205. Сполука за п. 179, яка відрізняється тим, що двох галогенів, ціано, нітро, гідрокси, С1-3алкілів, L вибрано з групи, що складається з -WC(=V)-NHC3-7циклоалкілів або С1-3алкокси, або Y являє сота -WC(=V)-O-, де V і W, кожний окремо, вибрано з бою карбоксильну групу; О, S або NH. V і W вибрані з O,S або NH; 47 91677 48 R21 206. Сполука за п. 186, яка відрізняється тим, що R11 L вибрано з групи, що складається з -ОСН2- та 10 R NHCH2-. 207. Сполука за п. 186, яка відрізняється тим, що R22 L вибрано з групи, що складається з -СН=СН та N С=С-. R13 O 208. Сполука за п. 186, яка відрізняється тим, що R12 L вибрано з групи, що складається з -SCH2-, -SO2O та -CH2SO-. 18 209. Сполука за п. 186, яка відрізняється тим, що L вибрано з групи, що складається з -WC(=V)-NH1 O N O та -WC(=V)-O-, де V і W, кожний окремо, вибрано з O O 2 NH 4 О, S або NH. S 5 14 R N NR1aR1b 210. Сполука за п. 170, яка відрізняється тим, що O 5 N H 13 6 L являє собою лінкерну групу, що складається з 1H 7 5 атомів, вибраних з групи, що складається з азо12 9 ту, водню та сірки. 8 211. Сполука за п. 170, яка відрізняється тим, що 11 10 Р2 вибирають з групи, що складається з незаміще, XII ного гетероциклу і заміщеного гетероциклу. в якій: 212. Сполука за п. 174, яка відрізняється тим, що а) R1a та R1b кожний незалежно являє собою Н, С1L являє собою лінкерну групу, що складається з 16алкіл, С3-7циклоалкіл або С4-10алкілциклоалкіл, які 5 атомів, вибраних з групи, що складається з азовсі є на вибір заміщені 1-3 рази гало, ціано, нітро, ту, водню та сірки. С1-6алкокси, амідо або фенілом; або 213. Сполука за п. 174, яка відрізняється тим, що R1a та R1b кожний незалежно являє собою Н або Р2 вибирають з групи, що складається з незаміщегетероарил, вибраний з групи, що складається з: N ного гетероциклу і заміщеного гетероциклу. S N O N O N O N HN N HN 214. Сполука за п. 178, яка відрізняється тим, що , , , and N N N N , L являє собою лінкерну групу, що складається з 1, R1c R1c R1c R1c 5 атомів, вибраних з групи, що складається з азоR1c ту, водню та сірки. і 215. Сполука за п. 178, N відрізняється тим, що яка S N O O N O N HN N Р2 вибирають зN HN що складається з незаміщегрупи, , , , and N N N N ного гетероциклу і заміщеного, гетероциклу. , R1c R1c R1c R1c 216. Сполука за п. 182, R1c відрізняється тим, що яка , L являє собою лінкерну групу, що складається з 1де R1c являє собою Н, або 5 атомів, вибраних з групи, що складається з азоNR1aR1b являє собою 3-6-членний циклічний алкіл ту, водню та сірки. амін, який на вибір має 1-3 гетероатоми, включені 217. Сполука за п. 182, яка відрізняється тим, що в кільце, і який на вибір заміщений 1-3 рази гало, Р2 вибирають з групи, що складається з незаміщеціано, нітро, С1-6алкокси, амідо або фенілом; ного гетероциклу і заміщеного гетероциклу. b) R21 та R22 кожний незалежно являє собою Н, 218. Сполука за п. 185, яка відрізняється тим, що гало, ціано, гідрокси, С1-3алкіл або С1-3алкокси; L являє собою лінкерну групу, що складається з 1с) R5 являє собою H, C(O)NR6R7, C(O)R8 або 5 атомів, вибраних з групи, що складається з азоC(O)OR8; ту, водню та сірки. d) R6 та R7 кожний незалежно являє собою Н, С1219. Сполука за п. 185, яка відрізняється тим, що 6алкіл, С3-7циклоалкіл, С4-10алкілциклоалкіл або Р2 вибирають з групи, що складається з незаміщефеніл; ного гетероциклу і заміщеного гетероциклу. е) R8 являє собою С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С4220. Сполука за п. 189, яка відрізняється тим, що 10алкілциклоалкіл або 3-тетрагідрофурил; L являє собою лінкерну групу, що складається з 1f) R10 та R11 кожний незалежно являє собою Н, 5 атомів, вибраних з групи, що складається з азогало, С1-3алкіл, або R10 та R11 взяті разом з вуглету, водню та сірки. цем, до якого вони прикріплені для утворення цик221. Сполука за п. 189, яка відрізняється тим, що лопропілу, циклобутилу, циклопентилу або циклоР2 вибирають з групи, що складається з незаміщегексилу; ного гетероциклу і заміщеного гетероциклу. g) R12 та R13 кожний незалежно являє собою Н, 222. Сполука за п. 1, що має формулу XII: гало, С алкіл, С циклоалкіл, С 1-6 10алкілциклоалкіл, 3-7 4 С6 або С10арил, гідроксі-С16алкіл або С1-6алкіл, на вибір заміщений до 5 галоатомами; і h) пунктирна лінія означає на вибір подвійний зв’язок. 223. Сполука за п. 1, що має формулу XIII: , 49 91677 50 R21 R 2a O NH R22 18 N O O O R 18 O R5 1 2 O NH O 13 5 N H 6 NR1aR1b 7 12 9 8 , ХIII в якій: а) R1a та R1b кожний незалежно являє собою Н, С16алкіл, С3-7циклоалкіл або С4-10алкілциклоалкіл, які всі є на вибір заміщені 1-3 рази гало, ціано, нітро, С1-6алкокси, амідо або фенілом; або R1a та R1b кожний незалежно являє собою Н або гетероарил, вибраний з групи, що складається з: 11 S і O N N R1c S N R1c R1c HN , and N N 10 O ,O , N N R1c R1c 13 N HN N HN , , R1c R1c N , де R1c являє собою Н, або NR1aR1b являє собою 3-6-членний циклічний алкіл амін, який на вибір має 1-3 гетероатоми, включені в кільце, і який на вибір заміщений 1-3 рази гало, ціано, нітро, С1-6алкокси, амідо або фенілом; b) R21 та R22 кожний незалежно являє собою Н, гало, ціано, гідрокси, С1-3алкіл або С1-3алкокси; с) R5 являє собою H, C(O)NR6R7, C(O)R8 або C(O)OR8; d) R6 та R7 кожний незалежно являє собою Н, С16алкіл, С3-7циклоалкіл, С4-10алкілциклоалкіл або феніл; е) R8 являє собою С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С410алкілциклоалкіл або 3-тетрагідрофурил; f) пунктирна лінія означає на вибір подвійний зв’язок. 224. Сполука за п. 1, що має формулу XIV: NH O 5 O 4 O S N H 6 NR1aR1b 7 9 8 11 10 , XIV в якій: а) R1a та R1b кожний незалежно являє собою Н, С16алкіл, С3-7циклоалкіл або С4-10алкілциклоалкіл, які всі є на вибір заміщені 1-3 рази гало, ціано, нітро, С1-6алкокси, амідо або фенілом; або R1a та R1b кожний незалежно являє собою Н або гетероарил, вибраний з групи, що складається з: S N O N , R1c R1c N HN , O , R1c N N R1c O , N N R1c і O N O N HN N O N O N HN N , and N N N , N , , and N N N , N R1c , R1c R1c R1c N O 2 12 O S 1 14 H O 4 14 H 5 N N N N , де R1c являє собою Н, або NR1aR1b являє собою 3-6-членний циклічний алкіл амін, який на вибір має 1-3 гетероатоми, включені в кільце, і який на вибір заміщений 1-3 рази гало, ціано, нітро, С1-6алкокси, амідо або фенілом; b) R2a являє собою С6 або С10арил, на вибір заміщений не більше ніж трьома NR2cR2d, гало, ціано, нітро, гідрокси, С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С410алкілциклоалкіл, С2-6алкеніл, С1-6алкокси, гідроксі-С1-6алкіл або С1-6алкіл, на вибір заміщений не більше ніж п’ятьма фторо, С1-6алкокси, на вибір заміщений не більше ніж п’ятьма фторо; при цьому R2c та R2d кожний незалежно являють собою Н, С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С410алкілциклоалкіл або феніл, причому феніл є на вибір заміщений не більше ніж трьома гало, ціано, нітро, гідрокси, С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С410алкілциклоалкіл, С2-6алкеніл, С1-6 алкокси, гідроксі-С1-6алкіл або С1-6алкіл, на вибір заміщений не більш ніж п’ятьма фторо, С1-6алкокси, на вибір заміщений не більше ніж п’ятьма фторо; або R2c та R2d взяті разом з азотом, до якого вони прикріплені для утворення індолінілу, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу або морфолінілу; с) R5 являє собою H, C(O)NR6R7, C(O)R8 або C(O)OR8; d) R6 та R7 кожний незалежно являє собою Н, С16алкіл, С3-7циклоалкіл, С4-10алкілциклоалкіл або феніл; е) R8 являє собою С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С410алкілциклоалкіл або 3-тетрагідрофурил; f) пунктирна лінія означає на вибір подвійний зв’язок. HN , and N N N 51 Перехресні посилання на «споріднені» заявки Ця заявка є заявкою, що частково продовжує заявку на патент США № 11/064,445, подану 23 лютого 2005, яка є продовженням PCT/US04/33970, поданої 13 жовтня 2004, що має пріоритет відповідно до 35 Зводу Законів США §119(е) за Попередньою заявкою на патент США № 60/511,541, поданою 14 жовтня 2003 та Попередньою заявкою на патент США № 60/612,460, поданою 22 вересня 2004; ця заявка також має пріоритет за Попередньою заявкою на патент США № 60/612,381, поданою 22 вересня 2004; Попередньою заявкою на патент США № 60/562,418, поданою 14 квітня 2004; і Попередньою заявкою на патент США № 60/558,161, поданою 30 березня 2004; усе вищенаведене є посиланнями на заявки. Підстави виникнення винаходу Область техніки, до якої відноситься винахід Цей винахід відноситься до сполук, способів їхнього синтезу, композицій і способів лікування флавівірусних інфекцій, таких як вірусний гепатит С (ВГС). Зокрема, представлений винахід розкриває нові пептидні аналоги, фармацевтичні композиції, що містять такі аналоги й способи використання цих аналогів при лікуванні флавівірусних інфекцій. Опис рівня техніки. Вірус гепатиту С (ВГС) є найпоширенішою хронічною інфекцією, що передається через кров, у США. Хоча кількість нових заражень знизилася, число хронічних хворих є значним, і за даними Центрів з контролю й профілактики захворювань у США складається приблизно 3.9 мільйонів (1.8%) заражених. Хронічне захворювання печінки є десятою в списку лідируючих причин смертності серед дорослих у США, і нараховує приблизно 25,000 смертей щорічно, або приблизно, 1% від усіх смертей. Дослідження показують, що 40% хронічних захворювань печінки пов'язані з вірусом гепатиту С, у результаті - приблизно 8, 000-10,000 смертей щороку. Пов'язана з вірусом гепатиту С кінцева стадія захворювання печінки є найбільш частою причиною пересадження печінки серед дорослих. Антивірусна терапія хронічного гепатиту С динамічно розвивалася протягом останнього десятиріччя зі значними поліпшеннями, що спостерігалися в ефективності лікування. Проте, навіть при комбінованому лікуванні, використовуючи інтерферон- , кон’югований з ПЕГ, плюс рибавірин, в 40%-50% пацієнтів лікування було невдалим, тобто були наявні або відсутність лікувального ефекту або рецидив захворювання. Звичайно для таких пацієнтів була відсутня ефективна альтернатива лікування. Зокрема, пацієнти із запущеним фіброзом або цирозом печінки, що виявляють при біопсії, мають значний ризик розвитку ускладнень запущених захворювань печінки, включаючи асцит, жовтяницю, варикозну кровотечу, енцефалопатію та прогресуюче порушення роботи печінки, крім того помітно зростає ризик гепатоцелюлярної карциноми. Широке розповсюдження хронічної форми ві 91677 52 русної інфекції гепатиту С несе серйозні суспільні наслідки для майбутнього хронічних захворювань печінки в США. Дані, отримані від Національної Дослідницької Служби по Здоров'ю та Харчуванню (NHANES III) указують, що значне збільшення числа заражень припало на кінець 60-х - початок 80 років, особливо серед людей у віці від 20 до 40 років. Приблизно підраховано, що кількість людей із затяжною формою ГС вірусної інфекції 20 років і більше може збільшитися в чотири рази за проміжок часу 1990-2015 роки з 750,000 до понад 3 мільйони. Пропорційне збільшення числа людей, заражених протягом 30 або 40 років, могло бути навіть більше. Оскільки ризик хронічних захворювань печінки, пов'язаних із ВГС, має відношення до тривалості зараження, ризик цирозу поступово збільшується для людей, заражених більш ніж 20 років, це приведе в результаті до значного збільшення захворювань, пов'язаних із цирозом і смертності серед пацієнтів, заражених між 19651985р.р. ВГС являє собою вірус сімейства флавівірусів з лінійною молекулою РНК позитивної полярності. Геном ВГС представлений однонитковою молекулою РНК довжиною близько 9500 нуклеотидів і містить єдину відкриту рамку зчитування (ORF), що несе інформацію про єдиний великий вірусспецифічний поліпротеїн, розміром близько 3000 амінокислотних залишків. У заражених клітинах, цей поліпротеїн розщеплюється на численні ділянки клітинними й вірусними протеазами з одержанням структурних і неструктурних (NS) протеїнів вірусу. У випадку ВГС утворення зрілих неструктурних протеїнів (NS2, NS3, NS4, NS4A, NS4B, NS5A і NS5B) здійснюється двома вірусними протеазами. Перша вірусна протеаза розщеплює зв'язок NS2-NS3 поліпротеїни. Друга вірусна протеаза це серінова протеаза, що містить N-кінцеву ділянку NS3 (далі іменована як "NS3 протеаза"). NS3 протеаза є медіатором всіх наступних розщеплень на ділянках нижче положення NS3 у поліпротеїні (тобто, ділянках, розташованих між С-закінченням NS3 і С-закінченням поліпротеїну). NS3 протеаза проявляє активність як у цис положенні при розщепленні ділянки NS3-NS4, так і в транс, для інших NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, і NS5A-NS5B ділянок. Вважається, що білок NS4A є багатофункціональним поліпротеїном, і сприяє активності NS3 протеази й можливо бере участь у мембранній локалізації NS3 і інших вірусних репліказних компонентів. Очевидно, утворення комплексу між NS3 і NS4A необхідно для процесів, що медіюються NS3, і поліпшує протеолітичну ефективність на всіх ділянках, розпізнаваних NS3. Протеаза NS3 також проявляє нуклеозид трифосфатазну й РНК хеліказну активність. NS5B являє собою РНК-залежну РНК полімеразу, залучену до реплікації РНК ВГС. Література METAVIR (1994) Hepatology 20: 15-20; Brunt (2000) Hepatol. 31:241-246; Alpini (1997) J. Hepatol. 27:371-380; Baroni et al. (1996) Hepatol. 23:11891199; Czaja et al. (1989) Hepatol. 10: 795-800; Grossmanetal. (1998) J. Gastroenterol. Hepatol. 53 91677 54 13:1058-1060; Rockey and Chung (1994) J. Invest. Med. 42: 660-670; Sakaida et al. (1998) J. Hepatol. 28:471-479; Shi et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 10663-10668; Baroni et al. (1999) Liver 19 : 212-219; Lortat-Jacob et al. (1997) J. Hepatol. 26: 894-903; Llorent et al. (1996) J. Hepatol. 24: 555-563; U. S. Patent No. 5,082,659; Європейська Патентна Заявка EP 294,160; Патент США № 4,806,347; Balish et al. (1992) J. Infect. Diseases 166: 14011403; Katayama et al. (2001) J. Viral Hepatitis 8: 180185 ; Патент США № 5,082,659; Патент США № 5,190,751; Патент США № 4,806,347; Wandl et al. (1992) Br. J. Haematol. 81:516-519; Європейська Патентна Заявка № 294,160; Патент Канади № 1,321,348; Європейська Патентна Заявка № 276,120; Wandl et al. (1992) Sem. Oncol. 19: 88-94; Balish et al. (1992) J. Infectious Diseases 166: 14011403; Van Dijk et al. (1994) Int. J. Cancer 56: 262де: 268 ; Sundmacher et al. (1987) Current Eye Res. 6: Q являє собою центральне кільце, обране з: 273-276; Патенти США № 6,172,046; 6,245,740; 5,824,784; 5,372,808; 5,980,884; опубліковані міжнародні патентні заявки WO 96/21468; WO 96/11953; WO 00/59929; WO 00/66623; W02003/064416; W02003/064455; W02003/064456; WO 97/06804; WO 98/17679; WO 98/22496; WO 97/43310; WO 98/46597; WO 98/46630; WO де центральне кільце може бути незаміщеним 99/07733; WO 99/07734, WO 00/09543; WO або заміщеним Н, галогеном, ціано, нітро, гідроксі, 00/09558; WO 99/38888; WO 99/64442; WO С1-6 алкілом, С3-7 циклоалкілом, C4-10 алкілциклоа99/50230; WO 95/33764; Torre et al. (2001) J. Med. лкілом, С2-6 алкенілом, С1-6алкоксі, гідроксі-С1Virol. 64: 455-459; Bekkering et al. (2001) J. Hepatol. 6алкілом, С1-6 алкілом, заміщеним С1-6 алкілом, С1-6 34: 435-440; Zeuzem et al. (2001) Gastroenterol. алкоксі, заміщеним С1-6 алкоксі, С6 або 10 арилом, 120:1438-1447; Zeuzem (1999) R. Hepatol. 31: 61піридилом, піримідилом, тієнілом, фуранілом, тіа64; Keeffe і Hollinger (1997) Hepatol. 26: 101S-107S; золілом, оксазолілом, феноксі, тіофеноксі, сульWills (1990) Clin. Pharmacokinet. 19: 390-399; фонамідо, сечовиною, тіосечовиною, амідо, кето, Heathcote et al. (2000) New Engl. J Med. 343: 1673карбоксилом, карбамілом, сульфідом, сульфокси1680; Husa і Husova (2001) Bratisl. Lek. Listy 102: дом, сульфоном, аміно, алкоксіаміно, алкілоксиге248-252; Glue et al. (2000) Clin. Pharmacol. 68:556тероциклілом, алкіламіно, алкілкарбоксі, карбоні567; Bailon et al. (2001) Bioconj. Chem. 12: 195-202; лом, спіроциклічним циклопропілом, і Neumann et al. (2001) Science 282:103; Zalipsky спіроциклічним циклобутилом, спіроциклічним ци(1995) Adv. Drug Delivery Reviews S. 16,157-182 ; клопентилом, або спіроциклічним циклогексилом, Mann et al. (2001) Lancet 358: 958-965; Zeuzem et або Q являє собою R1-R2, де R1 являє собою al. (2000) New Engl. R Med. 343: 1666-1672; ПатенC1-6 алкіл, C3-7 циклоалкіл, C4-10 алкілциклоалкіл, ти США № 5,633,388; 5,866,684; 6,018,020; феніл, піридин, піразин, піримідин, піридазин, пір5,869,253; 6,608,027; 5,985,265; 5,908,121; рол, фуран, тіофен, тіазол, оксазол, імідазол, ізок6,177,074; 5,985,263; 5,711,944; 5,382,657; і сазол, піразол, ізотіазол, нафтил, хінолін, ізохіно5,908,121; Osborn et al. (2002) J. Pharmacol. Exp. лін, хіноксалін, бензотіазол, бензотіофен, Therap. 303: 540-548; Sheppard et al. (2003) Nat. бензофуран, індол або бензимідазол, кожний неImmunol. 4: 63-68; Chang et al. (1999) Nat. обов'язково заміщений від одного до трьох замісBiotechnol. 17: 793-797; Adolf (1995) Multiple ників NR6R7, галогеном, ціано, нітро, гідроксі, C1-6 Sclerosis 1 Suppl. 1: S44-S47; Chu et al., Tet. Lett. алкілів, C3-7 циклоалкілів, C4-10 алкілциклоалкілів, (1996), 7229-7232; Дев'ята Конференція по АнтивіС2-6 алкенілів, C1-6 алкоксі, гідроксі-C1-6 алкілів, або русних Дослідженнях (Ninth Conference on Antiviral C1-6 алкілів, необов'язково заміщених до 5 атомів Research), Урабандай, Фукишіма, Японія (1996) фтору, C1-6 алкоксі, необов'язково заміщених до 5 (Antiviral Research, (1996), 30:1, A23 (реферат 19)); атомів фтору; і R2 являє собою Н, феніл, піридин, Steinkuhler et al., Biochem., 37: 8899-8905; піразин, піримідин, піридазин, піррол, фуран, тіоIngallinella et al., Biochem., 37: 8906-8914. фен, тіазол, оксазол, імідазол, ізоксазол, піразол, Короткий опис винаходу. ізотіазол, нафтил, хінолін, ізохінолін, хіноксалін, Винахід розкриває сполуку, що має формулу I: бензотіазол, бензотіофен, бензофуран, індол або бензимідазол, кожний з яких необов'язково замі6 7 щений від одного до трьох замісників NR R , галогенів, ціано, нітро, гідроксі, C1-6 алкілів, C3-7 циклоалкілів, C4-10 алкілциклоалкілів, С2-6 алкенілів, C1-6 алкоксі, гідроксі-C1-6 алкілів, C1-6 алкілів, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору, C1-6 алкоксі, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; R4 являє собою H, C1-6 алкіл, C3-7 циклоалкіл, 55 91677 56 C4-10 алкілциклоалкіл, феніл, або бензил, зазначеодного до трьох атомів галогену, ціано, нітро, гідний феніл або бензил необов'язково заміщений роксі, C1-6 алкілів, C3-7 циклоалкілів, C4-10 алкілциквід одного до трьох атомів галогену, ціано, нітро, лоалкілів, С2-6 алкенілів, C1-6 алкоксі, гідроксі-C1-6 гідроксі, C1-6 алкілів, C3-7 циклоалкілів, C4-10 алкілалкілів, C1-6 алкілів, необов'язково заміщених до 5 циклоалкілів, С2-6 алкенілів, C1-6 алкоксі, гідроксіатомів фтору, C1-6 алкоксі, необов'язково заміщеC1-6 алкілів, C1-6 алкілів, необов'язково заміщених них до 5 атомів фтору, до 5 атомів фтору, C1-6 алкоксі, необов'язково заабо R1a і R1b кожний незалежно являє собою міщених до 5 атомів фтору; H, гетероцикл, що являє собою п'яти-, шести- або R5 являє собою H, C1-6 алкіл, C(O)NR6R7, семичленну насичену або ненасичену гетероцикC(S)NR6R7, -C(O)R8, C(O)ОR8, S(О)2R8 або лічну молекулу, що містить від одного до чотирьох (CO)CHR21NH(CO)R22; гетероатомів, обраних із групи, що складається з R6 і R7 кожний незалежно являє собою H, C1-6 азоту, кисню й сірки, алкіл, C3-7 циклоалкіл, C4-10 алкілциклоалкіл або або NR1a1b являє собою алкільний циклічний феніл, зазначений феніл необов'язково заміщений вторинний амін, що містить від трьох до шести від одного до трьох атомів галогену, ціано, нітро, членів, що необов'язково має від одного до трьох гідроксі, C1-6 алкілів, C3-7 циклоалкілів, C4-10 алкілгетероатомів, включених у кільце, і який необов'яциклоалкілів, С2-6 алкенілів, C1-6 алкоксі, гідроксізково заміщений від одного до трьох галогенів, C1-6 алкілів, C1-6 алкілів, необов'язково заміщених ціано, нітро, С1-6 алкоксі, амідо, фенілів, до 5 атомів фтору, C1-6 алкоксі необов'язково заабо NR1a1b являє собою гетероарил, обраний із 6 7 міщених до 5 атомів фтору; або R і R разом з групи, що складається з азотом, до якого вони приєднані, утворюють індолініл, пірролідиніл, піперидиніл, піперазиніл або морфолініл; R8 являє собою C1-6 алкіл, C3-7 циклоалкіл, C4алкілциклоалкіл, які всі необов’язково заміщені 10 від одного до трьох разів галогеном, ціано, нітро, гідроксі, C1-6 алкоксі, або фенілом; або R8 являє де R1с являє собою Н, галоген, С1-6 алкіл, C3-6 собою С6 або 10 арил, що необов'язково заміщений циклоалкіл, С1-6 алкоксі, С3-6 циклоалкоксі, NO2, від одного до трьох галогенів, ціано, нітро, гідроксі, N(R1d)2, NH(CO)R1d, або NH(CO)NHR1d, де кожний C1-6 алкілів, C3-7 циклоалкілів, C4-10 алкілциклоалкіR1d незалежно представляє Н, С1-6 алкіл, або C3-6 лів, С2-6 алкенілів, C1-6 алкоксі, гідроксі-C1-6 алкілів, циклоалкіл, C1-6 алкілів, необов'язково заміщених до 5 атомів 1с 1е 1е або R являє собою NH(CO)ОR , де R явфтору, або C1-6 алкоксі необов'язково заміщених 8 ляє собою С1-6 алкіл, C3-6 циклоалкіл; до 5 атомів фтору; або R являє собою C1-6 алкіл, р=0 або 1; необов'язково заміщений до 5 груп із фтором; або V обрано з O,S або NH; R8 являє собою тетрагідрофуранове кільце зв'яза[коли V обрано з O або S, W вибирається з O, не через позиції С3 або С4 тетрагідрофуранового NR15 або CR15; коли V являє собою NH, W обиракільця; або R8 являє собою тетрагідропіранове ють із NR15 або CR15, де R15 являє собою Н, C1-6 кільце, зв'язане через положення С4 тетрагідропіалкіл, C3-7 циклоалкіл, C4-10 алкілциклоалкіл, або ранового кільця; C1-6 алкіл, необов'язково заміщений до 5 атомів Y являє собою сульфонамідну групу формули фтору; -C(O)NHS(O)2R9, де R9 являє собою C1-6 алкіл, C3-7 пунктирна лінія означає необов'язковий поциклоалкіл, C4-10 алкілциклоалкіл, які всі неодвійний зв'язок; бов’язково заміщені від одного до трьох разів гаR21 являє собою C1-6 алкіл, C3-7 циклоалкіл, C4логеном, ціано, нітро, C1-6 алкоксі або фенілом, 9 алкілциклоалкіл, які всі необов’язково заміщені 10 або R являє собою C6 або 10 арил, що є необов'язвід одного до трьох разів галогеном, ціано, нітро, ково заміщеним від одного до трьох атомів галогегідроксі, C1-6 алкоксі, C1-6 алкілом, необов'язково ну, ціано, нітро, гідроксі, C1-6 алкілів, C3-7 циклоалзаміщеним до 5 атомів фтору або фенілом; або кілів, C4-10 алкілциклоалкілів, С2-6 алкенілів, C1-6 R21 являє собою C6 або 10 арил, що є необов'язково алкоксі, гідроксі-C1-6 алкілів, C1-6 алкілів, необов'яззаміщеним від одного до трьох атомів галогену, ково заміщених до 5 атомів фтору, C1-6 алкоксі, ціано, нітро, гідроксі, C1-6 алкілів, C3-7 циклоалкілів, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; або C4-10 алкілциклоалкілів, С2-6 алкенілів, C1-6 алкоксі, R9 являє собою C1-6 алкіл, необов'язково заміщегідроксі-C1-6 алкілів, C1-6 алкілів, необов'язково заний до 5 груп із фтором, NR6R7, NR1a1b, або міщених до 5 атомів фтору, C1-6 алкоксі, необов'яз(СО)ОН або R9 являє собою гетероароматичне ково заміщених до 5 атомів фтору; або R21 являє кільце необов'язково заміщене до двох разів галособою піридил, піримідил, піразиніл, тієніл, фурагеном, ціано, нітро, гідроксілом або С1-6 алкоксі; ніл, тіазоліл, оксазоліл, феноксі або тіофеноксі; і або Y являє собою карбоксильну групу або її фарR22 являє собою C1-6 алкіл, C3-7 циклоалкіл або мацевтично прийнятну сіль, сольват або проліків; 1a 1b C4-10 алкілциклоалкіл, які всі необов’язково заміде R і R кожний незалежно являє собою H, щені від одного до трьох разів галогеном, ціано, C1-6 алкіл, C3-7 циклоалкіл, або C4-10 алкілциклоалнітро, гідроксі, C1-6 алкілом, необов'язково заміщекіл, які всі необов’язково заміщені від одного до ним до 5 атомів фтору або феніл; з умовою, що трьох галогенів, ціано, нітро, С1-6 алкоксі, амідо, сполуки, що мають формулу I не включають споабо фенілом, луку, що має формулу II, III або IV, як визначено або R1a і R1b кожний незалежно являє собою нижче. H, C6 або 10 арил, що є необов'язково заміщеним від 57 91677 Винахід розкриває сполуку, що має формулу II, III або IV: де (a) R1 і R2 кожний незалежно являє собою H, галоген, ціано, нітро, гідроксі, C1-6 алкіл, C3-7 циклоалкіл, C4-10 алкілциклоалкіл, С2-6 алкеніл, C1-6 алкоксі, гідроксі-C1-6 алкіл, C1-6 алкіл, необов'язково заміщений до 5 атомів фтору, C1-6 алкоксі, необов'язково заміщений до 5 атомів фтору, C6 або 10 арил, піридил, піримідил, тієніл, фураніл, тіазоліл, оксазоліл, феноксі, тіофеноксі, SO2NR6R7, 6 7 6 7 6 7 NHC(O)NR R , NHC(S)NR R , C(O)NR R , NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, NHC(O)R8, NHC(O)OR8, SOm8, NHS(O)2R8, (CH2)nNR6R7, O(CH2)nNR6R7 або O(CH2)nR9; де R9 являє собою імідазоліл або піразоліл; зазначений тієніл, піримідил, фураніл, тіазоліл і оксазоліл у визначенні R1 і R2 є необов'язково заміщеними від одного до двох галогенів, ціано, нітро, гідроксі, C1-6 алкілів, C3-7 циклоалкілів, C4-10 алкілциклоалкілів, С2-6 алкенілів, C1-6 алкоксі, гідроксі-C1-6 алкілів, C1-6 алкілів, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору, C1-6 алкоксі, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; зазначений C6 або 10 арил, піридил, феноксі й тіофеноксі у визначенні R1 і R2 є необов'язково заміщеними від одного до трьох галогенів, ціано, нітро, гідроксі, C1-6 алкілів, C3-7 циклоалкілів, C4-10 алкілциклоалкілів, С2-6 алкенілів, C1-6 алкоксі, гідроксі-C1-6 алкілів, C1-6 алкілів необов'язково заміщених до 5 атомів фтору, C1-6 алкоксі необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; (b) m= 0, 1 або 2; (c) R4 являє собою H, C1-6 алкіл, C3-7 циклоалкіл, C4-10 алкілциклоалкіл або феніл або бензил, зазначений феніл або бензил необов'язково заміщений від одного до трьох атомів галогену, ціано, нітро, гідроксі, C1-6 алкілів, C3-7 циклоалкілів, C4-10 алкілциклоалкілів, С2-6 алкенілів, C1-6 алкоксі, гідроксі-C1-6 алкілів, C1-6 алкілів, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору, C1-6 алкоксі необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; (d) R5 являє собою Н,C1-6 алкіл, C(O)NR6R7, C(S)NR6R7, -C(O)R8, C(O)ОR8, S(О)2R8 або (CO)CHR21NH(CO)R22; 58 (e) R6 і R7 кожний незалежно являє собою H, C1-6 алкіл, C3-7 циклоалкіл, C4-10 алкілциклоалкіл або феніл, зазначений феніл необов'язково заміщений від одного до трьох атомів галогену, ціано, нітро, гідроксі, C1-6 алкілів, C3-7 циклоалкілів, C4-10 алкілциклоалкілів, С2-6 алкенілів, гідроксі-C1-6 алкілів, C1-6 алкілів, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору, C1-6 алкоксі необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; або R6 і R7 разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють індоліл, пірролідиніл, піперидиніл, піперазиніл або морфолініл; (f) R8 являє собою C1-6 алкіл, C3-7 циклоалкіл, C4-10 алкілциклоалкіл, які всі необов’язково заміщені від одного до трьох разів галогеном, ціано, нітро, гідроксі, C1-6 алкоксі або фенілом; або R8 являє собою C6 або 10 арил, що є необов'язково заміщеним від одного до трьох галогенів, ціано, нітро, гідроксі, C1-6 алкілів, C3-7 циклоалкілів, C4-10 алкілциклоалкілів, С2-6 алкенілів, C1-6 алкоксі, гідроксіC1-6 алкілів, C1-6 алкілів необов'язково заміщених до 5 атомів фтору, C1-6 алкоксі необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; або R8 являє собою C1-6 алкіл, необов'язково заміщений до 5 груп із фтором; або R8 являє собою тетрагідрофуранове кільце зв'язане через положення С3 або С4 тетрагідрофуранового кільця; або R8 являє собою тетрагідропіранове кільце, зв'язане через положення С4 тетрагідропіранового кільця; (g) Y являє собою сульфонамідну групу формули -C(O)NHS(O)2R9, де R9 являє собою C1-6 алкіл, C3-7 циклоалкіл, C4-10 алкілциклоалкіл, які всі необов’язково заміщені від одного до трьох разів галогеном, ціано, нітро, C1-6 алкоксі, амідо або фенілом, або R9 являє собою C6 або 10 арил, що є необов'язково заміщеним від одного до трьох атомів галогену, ціано, нітро, гідроксі, C1-6 алкілів, C3-7 циклоалкілів, C4-10 алкілциклоалкілів, С2-6 алкенілів, C1-6 алкоксі, гідроксі-C1-6 алкілів, C1-6 алкілів, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору, C1-6 алкоксі, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; або R9 являє собою C1-6 алкіл, необов'язково за 59 91677 60 міщений до 5 груп із фтором, NR6R7, або (З)ВІН одного до трьох разів галогеном, ціано, нітро, гідабо R9 являє собою гетероароматичне кільце нероксі, C1-6 алкоксі або фенілом, або R14 являє сообов'язково заміщене до двох разів галогеном, бою C6 або 10 арил, що є необов'язково заміщеним ціано, нітро, гідроксілом або С1-6 алкоксі; або Y від одного до трьох атомів галогену, ціано, нітро, являє собою карбоксильну групу або її фармацевгідроксі, C1-6 алкілів, C3-7 циклоалкілів, C4-10 алкілтично прийнятну сіль, сольват або проліків; циклоалкілів, С2-6 алкенілів, C1-6 алкоксі, гідроксі(h) R10 і R11 кожний незалежно являє собою H, C1-6 алкілів, C1-6 алкілів, необов'язково заміщених C1-6 алкіл, C3-7 циклоалкіл, C4-10 алкілциклоалкіл, C6 до 5 атомів фтору, C1-6 алкоксі, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; зазначений C6 або 10 або 10 арил, гідроксі- C1-6 алкіл, C1-6 алкіл, необов'язково заміщеним до 5 атомів фтору, (CH2)nNR6R7, арил у визначенні R12 і R13 є необов'язково замі(CH2)n(O)OR14, де R14 являє собою Н, C1-6 алкіл, C3щеним від одного до трьох атомів галогену, ціано, нітро, гідроксі, C1-6 алкілів, C3-7 циклоалкілів, C4-10 7 циклоалкіл, C4-10 алкілциклоалкіл, які всі необов’язково заміщені від одного до трьох разів гаалкілциклоалкілів, С2-6 алкенілів, C1-6 алкоксі, гідлогеном, ціано, нітро, гідроксі, C1-6 алкоксі або фероксі-C1-6 алкілів, C1-6 алкілів, необов'язково замінілом, або R14 являє собою C6 або 10 арил, що є щених до 5 атомів фтору, C1-6 алкоксі, необов'язнеобов'язково заміщеним від одного до трьох атоково заміщених до 5 атомів фтору; мів галогену, ціано, нітро, гідроксі, C1-6 алкілів, C3-7 (l) n=1-4; циклоалкілів, C4-10 алкілциклоалкілів, С2-6 алкенілів, (m) V обрано з O,S або NH; C1-6 алкоксі, гідроксі-C1-6 алкілів, C1-6 алкілів, не(n) коли V являє собою O або S, W вибираєтьобов'язково заміщених до 5 атомів фтору, C1-6 ался з O, NR15 або CR15; коли V являє собою NH, W коксі, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; обирають із NR15 або CR15, де R15 являє собою Н, 10 11 зазначений C6 або 10 арил у визначенні R і R є C1-6 алкіл, C3-7 циклоалкіл, C4-10 алкілциклоалкіл необов'язково заміщеним від одного до трьох атоабо C1-6 алкіл, необов'язково заміщений до 5 атомів галогену, ціано, нітро, гідроксі, C1-6 алкілів, C3-7 мів фтору; циклоалкілів, C4-10 алкілциклоалкілів, С2-6 алкенілів, (о) пунктирна лінія означає необов'язковий поC1-6 алкоксі, гідроксі-C1-6 алкілів, C1-6 алкілів, недвійний зв'язок; обов'язково заміщених до 5 атомів фтору, C1-6 ал(р) R21 являє собою C1-6 алкіл, C3-7 циклоалкіл, коксі, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; C4-10 алкілциклоалкіл, які всі необов’язково заміабо R10 і R11 разом з атомом вуглецю до якого щені від одного до трьох разів галогеном, ціано, приєднані утворюють циклопропіл, циклобутил, нітро, гідроксі, C1-6 алкоксі, C1-6 алкілом, необов'язциклопентил або циклогексил; або R10 і R11 поєдково заміщеним до 5 атомів фтору або фенілом; нуються в О; або R21 являє собою C6 або 10 арил, що є необов'яз(i) р=0 або 1; ково заміщеним від одного до трьох атомів галоге(j) R12 і R13 кожний незалежно являє собою H, ну, ціано, нітро, гідроксі, C1-6 алкілів, C3-7 циклоалC1-6 алкіл, C3-7 циклоалкіл, C4-10 алкілциклоалкіл, C6 кілів, C4-10 алкілциклоалкілів, С2-6 алкенілів, C1-6 алкоксі, гідроксі-C1-6 алкілів, C1-6 алкілів, необов'язабо 10 арил, гідроксі- C1-6 алкіл, C1-6 алкіл, необов'язково заміщеним до 5 атомів фтору, (CH2)nNR6R7, ково заміщених до 5 атомів фтору, C1-6 алкоксі, (CH2)n(O)OR14, де R14 являє собою Н, C1-6 алкіл, C3необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; або R21 являє собою піридил, піримідил, піразиніл, 7 циклоалкіл, C4-10 алкілциклоалкіл, які всі необов’язково заміщені від одного до трьох разів гатієніл, фураніл, тіазоліл, оксазоліл, феноксі, тіологеном, ціано, нітро, гідроксі, C1-6 алкоксі або фефеноксі; і нілом, або R14 являє собою C6 або 10 арил, що є (q) R22 являє собою C1-6 алкіл, C3-7 циклоалкіл, необов'язково заміщеним від одного до трьох атоC4-10 алкілциклоалкіл, які всі необов’язково замімів галогену, ціано, нітро, гідроксі, C1-6 алкілів, C3-7 щені від одного до трьох разів галогеном, ціано, циклоалкілів, C4-10 алкілциклоалкілів, С2-6 алкенілів, нітро, гідроксі, C1-6 алкілом, необов'язково заміщеC1-6 алкоксі, гідроксі-C1-6 алкілів, C1-6 алкілів, неним до 5 атомів фтору або фенілом. обов'язково заміщених до 5 атомів фтору, C1-6 алВинахід розкриває сполуку, що має формулу коксі, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; XI: зазначений C6 або 10 арил у визначенні R12 і R13 є необов'язково заміщеним від одного до трьох атоR2 мів галогену, ціано, нітро, гідроксі, C1-6 алкілів, C3-7 V циклоалкілів, C4-10 алкілциклоалкілів, С2-6 алкенілів, W C1-6 алкоксі, гідроксі-C1-6 алкілів, C1-6 алкілів, не18 обов'язково заміщених до 5 атомів фтору, C1-6 ал19 17 коксі, необов'язково заміщених до 5 атомів фтору; 1 O O 16 N або R12 і R13 разом з атомом вуглецю до якого O O 2 NH 4 15 приєднані утворюють циклопропіл, циклобутил, S 3 14 N NR1aR1b циклопентил або циклогексил; або R12 і R13 кожний H O R4R5N являє собою C1-6 алкіл, необов'язково заміщений 13 8 7 (CH2)nо ; 12 (k) R20 являє собою H, C1-6 алкіл, C3-7 циклоал9 8 кіл, C4-10 алкілциклоалкіл, C6 або 10 арил, гідроксі- C111 10 6 алкіл, C1-6 алкіл, необов'язково заміщений до 5 атомів фтору, (CH2)nNR6R7, (CH2)n(O)OR14, де R14 являє собою Н, C1-6 алкіл, C3-7 циклоалкіл, C4-10 де: алкілциклоалкіл, які всі необов’язково заміщені від а) R1a і R1b кожний незалежно являє собою H,