Інгібітори вірусної полімерази

1. Ізомер, енантіомер, діастереомер або таутомер сполуки, представленої формулою ІІ: O A M R2 Z K L , (IІ) у якій: А являє собою О, S, або NR1, де R1 вибирають із групи, яка складається з Н і (С1-6)алкілу, необов'язково заміщеного OR11, де R11 являє собою Н або (С1-6)алкіл; R2 вибирають з: Н, галогену, R21, OR21, SR21 , COOR21, SO2N(R22) 2, N(R22)2 , CON(R22)2 , 22 22 22 22 NR C(O)R або NR C(O)NR , у яких R21 і кожен R22 незалежно являють собою Н, (С1-6)алкіл, галогеналкіл, (С2-6)алкеніл, (С3-7)циклоалкіл, (С26)алкініл, (С 5-7)циклоалкеніл, 6- або 10-членний арил або Het, причому вказані R21 і R22 необов'язково заміщені радикалом R20, або обидва R22 з'єднані разом, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу з атомом азоту, до якого вони приєднані; де R20 кожний являє собою: 1-4 замісники, вибрані з: галогену, ОРО3Н, NO2 , ціано, азидо, C(=NH)NH2, С(=NH)NН(С1-6)алкілу або С(=NH)NНСО(С1-6)алкілу; або 1-4 замісники, вибраних з: а) (С1-6)алкілу або галогеналкілу, (С37)циклоалкілу, (С 3-7)спіроциклоалкілу, який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, (С26)алкенілу, (С 3-6)циклоалкенілу, (С 2-8)алкінілу, (С 16)алкіл-(С 3-7)циклоалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений радикалом R150; б) OR104 , де R104 являє собою Н, (С1-6алкіл), (С3або (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, 7)циклоалкіл арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С16алкіл)арил або (С 1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R150; в) OCOR 105, де R105 являє собою (С1-6)алкіл, (С37)циклоалкіл, (С 1-6)алкіл-(С 3-7)циклоалкіл, Het, (С 16алкіл)арил або (С 1-6алкіл)Неt, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R150; г) SR108, SO 2N(R108)2 або SO2N(R108)C(O)R108 , у яких кожен R108 незалежно являє собою Н, (С1(С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл-(С36)алкіл, R3 84256 4 7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1або обидва R108 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С16алкіл)арил або (С 1-6алкіл)Неt, або гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R150; д) NR111R112, де R111 являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, і R112 являє собою Н, CN, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1115 або SO2R115 , 6алкіл)арил, (С 1-6алкіл)Неt, COOR 115 у яких R являє собою (С1-6)алкіл, (С3або (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, 7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або обидва R111 і R112 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R150; e) NR116COR117, де R116 і R117 кожний являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл-(С37)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С 1причому вказані (С1-6)алкіл, (С36алкіл)Неt, 7)циклоалкіл, (С 1-6)алкіл-(С 3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R150; ж) NR118CONR119R120, де R118, R119 і R120 кожний являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С16)алкіл-(С 3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або R118 ковалентно приєднаний до радикала R119 і до атома азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу; або R119 і R120 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу; вказані алкіл, циклоалкіл, (С1-6)алкіл-(С37)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С 16алкіл)Неt, або гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R150; з) NR121COCOR 122, де R121 і R122 кожен являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, 6- або 10-членний арил, Het, (С16алкіл)арил або (С 1-6алкіл)Неt, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкіл-циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R150; або R122 являє собою OR123 або N(R124)2 , у яких R123 і кожен R124 незалежно являють собою Н, (С1-6алкіл), (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл-(С37)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С 1124 являє собою ОН або O(С16алкіл)Неt, або R 124 ковалентно зв'язані один 6алкіл), або обидва R з одним, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкіл-циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt і гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R150; 6алкіл)Неt, 5 і) COR127, де R127 являє собою Н, (С1- 6)алкіл, (С3або (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, 7)циклоалкіл арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С16алкіл)арил або (С 1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R150; к) COOR 128, де R128 являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, або (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, або (С16)алкіл-(С 3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил і (С1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R150; л) CONR129R130, де R129 і R130 незалежно являють собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або обидва R129 і R130 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил, (С16алкіл)Неt і гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R150; м) арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, кожний з яких необов'язково заміщений радикалом R150; і де R150 визначають як: 1-3 замісники, вибрані з галогену, ОРО 3Н, NO2 , ціано, азидо, C(=NH)NH2, С(=NН)NН(С1-6)алкілу або C(=NH)NHCO(С1-6)алкілу; або 1-3 замісники, вибрані з: а) (С1-6)алкілу або галогеналкілу, (С37)циклоалкілу, (С 3-7)спіроциклоалкілу, який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, (С2(С2-8)алкінілу, (С1-6) алкіл-(С36)алкенілу, 7)циклоалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений радикалом R160; б) OR104 , де R104 являє собою Н, (С1-6алкіл), (С3або (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, 7)циклоалкіл арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С16алкіл)арил або (С 1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R160; в) OCOR 105, де R105 являє собою (С1-6)алкіл, (С37)циклоалкіл, (С 1-6)алкіл-(С 3-7)циклоалкіл, Het, (С 16алкіл)арил або (С 1-6алкіл)Неt, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R160; г) SR108, SO 2N(R108)2 або SO2N(R108)C(O)R108 , у яких кожен R108 незалежно являє собою Н, (С1(С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл-(С36)алкіл, 7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С 1108 ковалентно зв'язані 6алкіл)Неt або обидва R один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С16алкіл)арил або (С 1-6алкіл)Неt, або гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R160; д) NR111R112, де R111 являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, і R112 являє собою Н, CN, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл 84256 6 або (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1115 або SO2R115 , 6алкіл)арил, (С 1-6алкіл)Неt, COOR 115 у яких R являє собою (С1-6)алкіл, (С3або (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, 7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або обидва R111 і R112 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R160; е) NR116COR117, де R116 і R117 кожний являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл-(С37)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С 1причому вказані (С1-6)алкіл, (С36алкіл)Неt, 7)циклоалкіл, (С 1-6)алкіл-(С 3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R160; ж) NR118CONR119R120, де R118, R119 і R120 кожний являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С16)алкіл-(С 3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або R118 ковалентно зв'язаний з R119 і з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, або R119 і R120 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, (С1-6)алкіл-(С37)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С 16алкіл)Неt, або гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R160; з) NR121COCOR 122, де R121 і R122 кожний являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, 6- або 10-членний арил, Het, (С16алкіл)арил або (С 1-6алкіл)Неt, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкіл-циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R160, або R122 означає OR123 або N(R124)2, у яких R123 і кожен R124 незалежно являє собою Н, (С1-6алкіл), (С3-7)циклоалкіл, або (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1124 означає 6алкіл)арил або (С 1-6алкіл)Неt, або R ОН або O(С1-6алкіл), або обидва R124 ковалентно зв'язані один з одним, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкіл-циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt і гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R160; і) COR127, де R127 являє собою Н, (С1- 6)алкіл, (С3або (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, 7)циклоалкіл арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С16алкіл)арил або (С 1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R160; к) тетразолу, COOR128, де R128 являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл-(С37)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С 1причому вказані (С1-6)алкіл, (С36алкіл)Неt, або (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, 7)циклоалкіл арил, Het, (С1-6алкіл)арил і (С1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R160; і л) CONR129R130, де R129 і R130 незалежно являють собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл 7 84256 (С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або обидва R129 і R130 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил, (С16алкіл)Неt і гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R160; де R160 визначають як 1 або 2 замісники, які вибирають з тетразолу, галогену, CN, (С1-6)алкілу, галогеналкілу, COOR161, SO 3Н, SR161, SO2R161 , OR161 , N(R162)2 , SO 2N(R162) 2, NR162COR162 або CON(R162)2, де R161 і кожен R162 незалежно являють собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1162 ковален6)алкіл-(С 3-7)циклоалкіл; або обидва R тно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, R3 вибирають з (С3-7)циклоалкілу, К означає N або CR4, де R4 являє собою Н, галоген, або R4 являє собою OR41, де R41 являє собою Н або (С1-6)алкіл; L являє собою N або CR5, де R5 має ті ж самі значення, як і R4, визначений вище; М являє собою N або CR7, де R7 має ті ж самі значення, як і R4, визначений вище; Z означає OR6, де R6 являє собою Н або (С16)алкіл; або її сіль. 2. Сполука за п. 1, у якій А означає NR1. 3. Сполука за п. 1, у якій М, К і L означають СН або N. 4. Сполука за п. 3, у якій М, К і L означають СН. 5. Сполука за п. 1, представлена наступними формулами: O O O R2 R2 Z S Z R3 R3 IIb , IIa O R1 N N Z R2 O R1 R2 N Z R3 R3 IId або , де R1, R2, R3 і Z є такими, як визначено в пункті 1. 6. Сполука за п.1, у якій R1 вибирають із групи, яка складається з Н або (С1-6)алкілу. 7. Сполука за п.6, у якій R1 означає Н, СН3, ізопропіл або ізобутил. 8. Сполука за п.7, у якій R 1 означає Н або СН3. 9. Сполука за п.8, у якій R 1 означає СН3. 10. Сполука за п.1, у якій R2 вибирають з Н, галогену, (С2-6)алкенілу, (С5-7)циклоалкенілу, 6- або 10-членного арилу або Het; де (С2-6)алкеніл, (C57)циклоалкеніл, арил або Het необов'язково заміщені радикалом R20, де R20 визначають як: 1-4 замісники, вибрані з галогену, NO2, ціано, азидо, C(=NH)NH 2, C(=NH)NH(С1-6)алкілу або C(=NH)NHCO(С1-6)aлкiлy; або 1-4 замісники, вибрані з: IIc 8 а) (С1-6)алкілу або галогеналкілу, (С37)циклоалкілу, (С 2-6)алкенілу, (С 2-8)алкінілу, (С 16)алкіл-(С 3-7)циклоалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений радикалом R150; б) OR104 , де R104 являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3або (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, 7)циклоалкіл арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С16алкіл)арил або (С 1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R150; в) OCOR 105, де R105 являє собою (С1-6)алкіл, (С37)циклоалкіл, (С 1-6)алкіл-(С 3-7)циклоалкіл, Неt, (С 16алкіл)арил або (С 1-6алкіл)Неt, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R150; г) SR108, SO 2N(R108)2 або SO2N(R108)C(O)R108 , у яких кожен R108 незалежно являє собою Н, (С1(С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл-(С36)алкіл, 7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С 1108 ковалентно зв'язані 6алкіл)Неt, або обидва R один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С16алкіл)арил або (С 1-6алкіл)Неt, або гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R150; д) NR111R112, де R111 являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, і R112 являє собою Н, CN, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1115 або SO2R115 , 6алкіл)арил, (С 1-6алкіл)Неt, COOR 115 де R являє собою (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1111 і 6алкіл)арил або (С 1-6алкіл)Неt, або обидва R 112 R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R150; е) NR116COR117, де R116 і R117 кожний являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл-(С37)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С 1причому вказані (С1-6)алкіл, (С36алкіл)Неt, 7)циклоалкіл, (С 1-6)алкіл-(С 3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R150; ж) NR118CONR119R120, де R118, R119 і R120 кожний являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С16)алкіл-(С 3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або R118 ковалентно зв'язаний з R119 і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7членного насиченого гетероциклу; або R119 і R120 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу; вказані алкіл, циклоалкіл, (С1-6)алкіл-(С37)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С 16алкіл)Неt, або гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R150; 9 з) NR121COCOR 122, де R121 і R122 кожний являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, 6- або 10-членний арил, Het, (С16алкіл)арил або (С 1-6алкіл)Неt, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкіл-циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R150; або R122 означає OR123 або N(R124)2, де R123 і кожен R124 незалежно являють собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або R124 означає ОН або O(С1-6алкіл), або обидва R124 ковалентно зв'язані один з одним, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкіл-циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С16алкіл)Неt і гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R150; і) COR127, де R127 являє собою Н, (С1- 6)алкіл, (С3або (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, 7)циклоалкіл арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С16алкіл)арил або (С 1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R150; к) COOR 128, де R128 являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С16)алкіл-(С 3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил і (С1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R150; л) CONR129R130, де R129 і R130 незалежно являють собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або обидва R129 і R130 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил, (С16алкіл)Неt і гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R150; м) арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, кожний з яких необов'язково заміщений радикалом R150, де R150 являє собою, переважно: 1-3 замісники, вибрані з: галогену, NO2, ціано або азидо; або 1-3 замісники, вибрані з: а) (С1-6)алкілу або галогеналкілу, (С37)циклоалкілу, (С 2-6)алкенілу, (С 2-8)алкінілу, (С 1-6) алкіл-(С3-7)циклоалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений радикалом R160; б) OR104, де R104 являє собою Н, (С1-6)алкіл або (С3-7)циклоалкіл, причому вказані алкіл або циклоалкіл необов'язково заміщені радикалом R160; г) SR108, SO 2N(R108)2 або SО2N(R108)C(O)R108, де кожен R108 незалежно являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, або обидва R108 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het і гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R160; 84256 10 д) NR111R112, де R111 являє собою Н, (С1-6)алкіл або (С3-7)циклоалкіл, і R112 являє собою Н, (С1або (С3-7)циклоалкіл, COOR115 або 6)алкіл SO2R115, де R115 являє собою (С1-6)алкіл або (С3111 і R112 ковалентно 7)циклоалкіл, або обидва R зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл і гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R160; е) NR116COR117, де R116 і R117 кожний являє собою Н, (С1-6)алкіл або (С3-7)циклоалкіл, причому вказані (С1-6)алкіл і (С3-7)циклоалкіл необов'язково заміщені радикалом R160; ж) NR118CONR119R120, де R118, R119 і R120 кожний являє собою Н, (С1-6)алкіл або (С3-7)циклоалкіл, або R118 ковалентно зв'язаний з радикалом R119 і з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, або R119 і R120 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл і гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R160; з) NR121COCOR 122, де R121 являє собою Н, (С16)алкіл або (С 3-7)циклоалкіл, причому вказані алкіл і циклоалкіл необов'язково заміщені радикалом R160, або R122 означає OR123 або N(R124)2 , де R123 і кожен R124 незалежно являють собою Н, (С1-6)алкіл або (С3-7)циклоалкіл, або обидва R124 ковалентно зв'язані один з одним, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл і гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R160; і) COR127, де R127 являє собою Н, (С1-6)алкіл або (С3-7)циклоалкіл, причому вказані алкіл і циклоалкіл необов'язково заміщені радикалом R160; к) COOR 128, де R128 являє собою Н, (С1-6)алкіл або (С3-7)циклоалкіл, причому вказані (С1-6)алкіл і (С3-7)циклоалкіл необов'язково заміщені радикалом R160; і л) CONR129R130, де R129 і R130 незалежно являють собою Н, (С1-6)алкіл або (С3-7)циклоалкіл, або обидва R129 і R130 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл і гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R160; де R160 визначають як 1 або 2 замісники, вибрані з галогену, CN, С1-6алкілу, галогеналкілу, COOR161 , OR161 , N(R162) 2, SO2N(R162)2 , 162 162 162 161 NR COR або CON(R )2, де R і кожен R162 незалежно являють собою Н, (С1-6)алкіл, (С37)циклоалкіл або (С 1-6)алкіл-(С 3-7)циклоалкіл; або обидва R162 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу. 11. Сполука за п.10, у якій R2 вибирають з арилу або Het, кожний з яких необов'язково монозаміщений або дизаміщений замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, галогеналкілу, N3, або 11 84256 R112 являє собою 6- або 10-членний арил, Het, (С1-6)алкіларил або (С1-6)алкіл-Неt; або обидва R111 і R112 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому азотовмісного гетероциклу, причому кожний із вказаних алкілу, циклоалкілу, арилу, Het, алкіларилу або алкіл-Het необов'язково заміщений галогеном або: OR161 або N(R162) 2 де R161 і кожен R162 незалежно являють собою Н, (С1-6)алкіл, або обидва R162 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому азотовмісного гетероциклу. 13. Сполука за п.12, де R2 означає феніл або гетероцикл, вибраний з: а) (С1-6)алкілу, необов'язково заміщеного групою ОН або O(С1-6)алкіл; б) (С1-6)алкокси; д) NR111R112 , де обидва R111 і R 112 незалежно являють собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, або R112 являє собою 6- або 10-членний арил, Het, (С1-6)алкіларил або (С1-6)алкіл-Неt; або обидва R111 і R112 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому азотовмісного гетероциклу, причому кожний із вказаних алкілу, циклоалкілу, арилу, Het, алкіларилу або алкіл-Het необов'язково заміщені галогеном або: OR161 або N(R162)2, де R161 і кожен R162 незалежно являє собою Н, (С1-6)алкіл, або обидва R162 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому азотовмісного гетероциклу; е) NHCOR117, де R117 являє собою (С1-6)алкіл; і) СО-арил; і л) CONH2, СОNH(С1-6алкіл), СОN(С1-6алкіл)2, CONH-арил або CONHС1-6алкіларил. 12. Сполука за п.11, де R2 являє собою арил або Het, кожний з яких необов'язково монозаміщений або дизаміщений замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, галогеналкілу, або а) (С1-6)алкілу, необов'язково заміщеного групою ОН або O(С1-6)алкіл; б) (С1-6)алкокси; і д) NR111R112 , де обидва R111 і R 112 незалежно являють собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, або HN O HN O , N , N , N S S N , , N N S N S N , OH , H2N , HN N N H S , N S , S , S N S N S N HN HN , S N N , N S , S S , S S N N N , S N , , , N S S S , N N N , N , N i N H S , N N N , N O , O , S N , , N , кожний з яких необов'язково заміщений, як визначено в п.12. 14. Сполука за п.1, у якій R2 вибирають з Н, Вr, СН=СН2, , , N N N , N , N , , O N H , N , H N N , N O N S , S N N , N , H 12 , , S N N N HN , HN , , 13 84256 N , N , , N N N HN HN HN HN , O N S N HN S S N S , , N HN HN N H HN S N N N N N S S S S S 14 O + N N N O O O N , N , N N NH2 N , O S S N HN O O O S O N N O O O і . 15. Сполука за п.14, у якій R2 вибирають з : S N HN N NH , , H O NH HN HN O , , N N N HN O , S S N S HN O O O S O O S S N O S NO 2 NH NH2 NH2 Cl O N H3 C H3 C N O N N N N N N N S N N N N S N CH3 N N N N N S Cl N N S S HN N3 N H2N N CF3 O S OH F S N S HN N N N N HN S CH3 N N N S HN HN N N N NH 2 NH2 N N N HN N O O O N N N N OMe OMe O N N N N N NH2 O NH2 NH 2 NH CH3 F 15 84256 16 CH3 N N N CF 3 OM e 104 NH S N N N3 Cl O N + N N O 105 NH N N NH2 N і . 16. Сполука за п.15, у якій R2 вибирають з: циклогексил OH циклогексил OH циклопентил OH циклопентил OH N циклогексил OH N циклопентил OH циклогексил ОМ е циклопентил OH циклогексил OH циклопентил OH циклопентил OH циклопентил OH циклопентил OH циклопентил OH N 108 N-Ме N 109 N-Ме N N S N O O O 110 NH O S N 111 N-Ме N N O N OH 112 N-Ме H 2N N N 113 N-Ме CH 3 NH2 NH2 CH 3 H 2N O N N N N 114 OH O N OMe F N Cl 115 N-Ме S N O N S 116 HN HN + N N N O OH O N N 117 N-Ме N S N NH2 17. Сполука за п.1, у якій R 3 означає циклопентил або циклогексил. 18. Сполука за п.1, у якій Z означає ОН. 19. Сполука за п.1, вибрана із сполук формули: R2 S 118 N-Ме N N H O O A OH OH O NH2 OH циклогексил 107 N-Ме OH циклогексил циклогексил Br 106 N-Ме OMe OH циклогексилO N N циклогексил 103 NH z S 119 N-Ме R3 , у якій A, R 2, R3 і Z є такими, як визначено нижче: Спо А R2 R3 Z л. № циклогек101 N-Ме феніл OH сил 102 NH O циклогексил OH N HN S 120 N-Ме N HN 121 N-Ме S N 17 18 N N циклопентил HN OH 123 N-Ме OH циклопентил OH циклогексил OH циклопентил OH циклопентил OH циклогексил OH циклогексил OH циклопентил OH циклопентил OH циклогексил OH циклопентил OH циклопентил OH N циклогексил ОН O 2N N 138 S S 139 N-Ме S циклопентил N 137 N-Ме S 122 N-Ме 84256 N H 2N N циклопентил HN OH 140 S O O N 141 O S 124 N-Ме циклопентил N N H O OH N 142 NH O S 125 N-Ме N H O S 126 N-Ме N O OH циклопентил OH N OH N N Cl N 145 NH O S циклопентил HN N OH Br 146 N 127 N-Ме 143 144 N-Ме N N H циклопентил N OH N 147 N-Ме O N O 128 N-Ме циклопентил N S 129 N-Ме H2N N 134 N-Ме N N N Br OH Br N 150 N-Ме ОН O R2 OH OH A N z OH R3 циклопентил 135 N-Ме 149 20. Сполука за п.1, вибрана із сполук формули: циклопентил N O OH циклопентил S F N циклопентил 132 N-Ме 136 N-Ме OH циклопентил H2N OH циклопентил 130 N-Ме 133 N-Ме OH циклопентил N 131 N-Ме 148 N-Ме OH циклопентил OH , у якій A, R 2, R3 і Z є такими, як визначено нижче: Спол. A R2 R3 Z № 201 N-Ме феніл циклогексил OH 202 N-Me циклогексил OH O 21. Сполука формули II згідно із п.1, або її фармацевтично прийнятна сіль, як інгібітор реплікації вірусу гепатиту С (HC V). 19 84256 Даний винахід стосується інгібіторів РНКзалежних РНК-полімераз, зокрема, інгібіторів вірусних полімераз, які входять до родини Flaviviridae, більш конкретно, інгібіторів полімерази вірусу гепатиту C. За підрахунками, щорічно в США відбувається приблизно 30000 випадків інфікування вірусом гепатиту C (HCV - від англ. hepatitis C virus) [Kolykhalov, A. A.; Mihalik,K.; Feinstone, S. M.; Rice, CM.; 2000; J.Virol., v.74, p.2046-2051]. HCV важко розпізнається системою імунологічного захисту організму-хазяїна; і до 85% людей, інфікованих вірусом гепатиту C, стають хронічно HCVінфікованими. Багато з таких стійких хронічних інфекційних захворювань приводять до хронічного захворювання печінки, включаючи цироз і гепатоцелюлярну карциному [Hooftiagle, J.H.; 1997; Hepatology, v.26: 15S-20S]. За підрахунками, в усьому світі є 170 мільйонів носіїв вірусу гепатиту C, і останні стадії захворювання печінки, зв'язаного з впливом вірусу гепатиту C, на даний час є основною причиною трансплантації печінки. Тільки в США гепатит C відповідає за від 8000 до 10000 смертей щорічно. Без ефективного втручання в наступні 10-20 років це число, як думають, потроїться. Не існує вакцини для запобігання HCVінфікування. Тривале лікування хронічних інфікованих хворих інтерфероном або інтерфероном і рибавірином на даний час є єдиною апробованою терапією, але при її використанні тривалий ефект досягається менше, ніж у 50% випадків [Lindsay, K.L.; 1997; Hepatology, v.26: 71S-77S, i Reichard, О.; Schvarcz, R.; Weiland, О.; 1997, Hepatology, v.26: 108S-111S]. HCV належить до родини Flaviviridae, рід hepacivirus, яке включає три види невеликих оболонкових вірусів із PHK позитивної полярності [Rice, С.М.; 1996; "Flaviviridae: the viruses and their replication"; pp.931-960 in Fields Virology; Fields, B.N.; Knipe, D.M.; Howley, P.M. (eds.); LippincottRaven Publishers, Philadelphia Pa.]. Геном HCV розміром 9,6 т.п.н. складається з відкритої рамки зчитування (ORF), обмеженої 5'- і 3'- нетрансльованими ділянками (NTRs). Довжина такої ділянки 5'-NTR, яка належить HCV, становить 341 нуклеотид, ця ділянка виконує функцію внутрішнього сайту входу рибосоми для кеп-незалежної ініціації трансляції [Lemon, S.H.; Honda, M.; 1997; Semin. Virol., v.8: p.274-288]. HCV-поліпротеїн розщеплюється ко- і посттрансляційно на принаймні 10 індивідуальних поліпептидів [Reed, K. E.; Rice, C. M.; 1999; Curr. Top. Microbiol. Immunol., v.242: p.55-84]. Структурні білки утворюються із сигнальної пептидази в N-кінцевій ділянці поліпротеїну. Дві протеази вірусу є медіаторами розщеплення в прямому напрямку (тобто 5'-3'напрямку) з одержанням при цьому неструктурних білків (NS-білків), які функціонують як компоненти РНК-реплікази HCV. NS2-3 протеаза охоплює С-кінцеву половину NS2 і Nкінцеву третин у NS3 і каталізує цис-розщеплення NS2/3 сайту. Ця ж частина NS3 також кодує ката 20 літичний домен NS3-4A серинової протеази, що розщеплюється на чотирьох ділянках, розташованих у 5'-3'напрямку. С-кінцеві дві третини NS3 дуже добре зберігаються в HCV ізолятах, виявляючи активність у відношенні РНК-зв'язування, РНКстимульованої NTP-ази і розкручування молекули PHK. Хоча NS4B- і NS5А-фосфопротеїн, імовірно, є компонентами реплікази, їх специфічна роль невідома. Продукт розщеплення білка з боку Скінця, NS5B, являє собою фрагмент подовження HCV-реплікази, що має PHK-залежну РНКполімеразну (RdRp) активність [Behrens, S.E.; Tomei, L.; DeFrancesco, R.; 1996; EMBO J., v.15: 12-22; а також Lohmann, V.; Korner, F.; Herian, U.; Bartenschlager, R.; 1997; J. Virol., v.71: 8416-8428]. Недавно було показано на моделі шимпанзе, що мутації, які усувають NS5B активність, усувають інфективність PHK [Kolykhalov, A. A.; Mihalik, K.; Feinstone, S. M.; Rice, C. M.; 2000; J. Virol., v.74, pp.2046-2051]. Розробка нових і специфічних лікарськихзасобів проти вірусу гепатиту C має першорядне значення, специфічні функції вірусу, істотні для реплікації, являють собою найбільш привабливі об'єкти для розробки лікарських засобів. Відсутність РНК-залежних РНК-полімераз у ссавців, і факт, що цей фермент, очевидно, є істотним для реплікації вірусу, дозволяє припустити, що NS5Bполімераза являє собою ідеальну мішень для лікарських засобів проти вірусу гепатиту C. [У заявці WO 00/06529] повідомляється про інгібітори NS5B, які являють собою α,gдикетокислоти. [У заявках WO 00/13708, WO 00/10573, WO 00/18231 і WO 01/47883] повідомляється про інгібітори NS5B, запропоновані для лікування HCV. Таким чином, метою даного винаходу є одержання нового ряду сполук, які мають підвищену інгібуючу активність у відношенні HCV-полімерази. Відповідно до першого аспекту даного винаходу пропонується ізомер, енантіомер, діастереомер або таутомер сполуки, представленої формулою І: у якій: А являє собою O, S, NR1 або CR1, де R1 вибирають із групи, яка складається з H, (С1-6)алкілу, необов'язково заміщеного: - галогеном, OR11, SR11 або N(R12)2, де R11 і кожен R12 незалежно являє собою H, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, (С16)алкіл-арил або (С 1-6)алкіл-Неt, причому вказані арил або Het необов'язково заміщені радикалом R10; або обидва R12 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу; 21 84256 ----- означає простий або подвійний зв'язок; R2 вибирають з: H, галогену, R21 , OR 21, SR21 , COOR21, SO2N(R22)2, N(R22) 2, CON(R22)2, NR22C(O)R22 або NR22C(O)NR22, у яких R21 і кожен R22 незалежно являють собою H, (С1-6)алкіл, галогеналкіл, (С2-6)алкеніл, (C3-7)циклоалкіл, (С26)алкініл, (С 5-7)циклоалкеніл, 6- або 10-членний арил або Het, причому вказані R21 і R22 необов'язково заміщені радикалом R20, або обидва R22 з'єднані разом з утворенням при цьому 5-, 6- або 7членного насиченого гетероциклу з атомом азоту, до якого вони приєднані; де R10 і R20 кожний являє собою: - 1-4 замісники, вибраних з: галогену, OPO 3H, NO2, ціано, азидо, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(С16)алкілу або C(=NH)NHCO(С 1-6)алкілу; або - 1-4 замісники, вибраних з: а) (С1-6) алкілу або галогеналкілу, (С37)циклоалкілу, C 3-7спіроциклоалкілу, який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, (C26)алкенілу, (С 3-6)циклоалкенілу, (С 2-8)алкінілу, (С 16)алкіл-(С 3-7)циклоалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений радикалом R150; б) OR104 , де R104 являє собою H, (С1-6алкіл), (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С16алкіл)арил або (С 1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R150; в) OCOR 105, де R105 являє собою (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het необов'язково заміщені радикалом R150; г) SR108 , SO2N(R108) 2 або SO2N(R108)C(O)R108 , у яких кожен R108 незалежно являє собою H, (С1(С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл-(С36)алкіл, 7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С 1108 ковалентно зв'язані 6алкіл)Het, або обидва R один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het, або гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R150; д) NR111R112, де R111 являє собою H, (С1(С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл-(С36)алкіл, 7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С 1112 являє собою H, CN, (С1-6)алкіл, 6алкіл)Het, і R (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил, (С1-6алкіл)Het, COOR 115 або SO2R115, у яких R115 являє собою (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, або (С1-6)алкіл-(С3.7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het, або обидва R111 і R 112 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С16алкіл)Het, або гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R150; е) NR116COR117 , де R116 і R117 кожний являє собою H, (С1-6)алкіл, (C3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл-(С37)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С 1 6алкіл)Het, 22 причому вказані (С1-6)алкіл, (С3(С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het необов'язково заміщені радикалом R150; ж) NR118CONR119R120, де R118, R119 і R120 кожний являє собою H, (C 1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (C1118 ковалентно 6алкіл)арил або (С 1-6алкіл)Het, або R приєднаний до радикала R119 і до а тома азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу; або R119 і R 120 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу; вказані алкіл, циклоалкіл, (С1-6)алкіл-(С37)циклоалкіл, арил, Het, (C 1-6алкіл)арил або (С 16алкіл)Het або гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R150; з) NR121COCOR 122, де R121 і R122 кожен являє собою H, (С1-6)алкіл, (C3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, 6- або 10-членний арил, Het, (С16алкіл)арил або (С 1-6алкіл)Het, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкіл-циклоалкіл, арил, Het, (С16алкіл)арил або (С 1-6алкіл)Het необов'язково заміщені радикалом R150; або R122 являє собою OR123 або N(R124)2, у яких R123 і кожен R124 незалежно являють собою H, (С1-6алкіл), (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл-(С37)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С 1124 представляє собою OH або 6алкіл)Het, або R О(С1-6алкіл), або обидва R124 ковалентно зв'язані один з одним з утворенням при цьому 5-, 6- або 7членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкіл-циклоалкіл, арил, Het, (С16алкіл)арил або (С 1-6алкіл)Het і гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R150; і) COR127, де R127 являє собою H, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С16алкіл)арил або (С 1-6алкіл)Het необов'язково заміщені радикалом R150; к) COOR 128, де R128 являє собою H, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, або(С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het, причому вказані (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, або (С16)алкіл-(С 3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил і (С1-6алкіл)Het необов'язково заміщені радикалом R150; л) CONR129R130, де R129 і R130 незалежно являють собою H, (С1-6)алкіл, (С3.7)циклоалкіл, (С16)алкіл-(С 3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het, або обидва R129 і R130 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкіл-циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил, (С1-6алкіл)Het і гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R150; м) арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het, кожний з яких необов'язково заміщений радикалом R150; і де R150 визначають як: 7)циклоалкіл, 23 84256 - 1-3 замісники, вибраних з галогену, OPO 3H, NO2, ціано, азидо, C(=NH)NH2, С(=NH)NH(С16)алкілу або C(=NH)NHCO(C 1-6)алкілу; або - 1-3 замісники, вибраних з: а) (C1-6) алкілу або галогеналкілу, (С37)циклоалкілу, C 3-7спіроциклоалкілу, який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, (С2(С2-8)алкінілу, (C1-6) алкіл-(С36)алкенілу, 7)циклоалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений радикалом R160; б) OR104 , де R104 являє собою H, (C1-6алкіл), (С3-7)циклоалкіл, або (C1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (C 1-6алкіл)арил або (C1-6алкіл)Het;, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (C16алкіл)арил або (C 1-6алкіл)Het необов'язково заміщені радикалом R160; в) OCOR 105, де R105 являє собою (C1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (C1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, Het, (C1-6алкіл)арил або (C1-6алкіл)Het, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (C1-6алкіл)арил або (C1-6алкіл)Het необов'язково заміщені радикалом R160; г) SR108 , SO2N(R108) 2 або SO2N(R108)C(O)R108 , у яких кожен R108 незалежно являє собою H, (C 1(С3-7)циклоалкіл або (C1-6)алкіл-(С36)алкіл, 7)циклоалкіл, арил, Het, (C 1-6алкіл)арил або (C 1108 ковалентно зв'язані 6алкіл)Het або обидва R один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (C1-6алкіл)арил або (C1-6алкіл)Het або гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R160; д) NR111R112, де R111 являє собою H, (C1)алкіл, (С3.7)циклоалкіл або (C1-6)алкіл-(С36 7)циклоалкіл, арил, Het, (C 1-6алкіл)арил або (C 1112 являє собою H, CN, (C1-6)алкіл, 6алкіл)Het, і R (С3-7)циклоалкіл або (C1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (C 1-6алкіл)арил, (C1-6алкіл)Het, COOR 115 або SO2R.115, у яких R115 являє собою (C1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, або (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (C 1-6алкіл)арил або (C1-6алкіл)Het, або обидва R111 і R 112 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (C1-6алкіл)арил або (C16алкіл)Het, або гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R160; е) NR116COR117 , де R116 і R117 кожний являє собою H, (C1-6)алкіл, (C3-7)циклоалкіл, (C1-6)алкіл-(С37)циклоалкіл, арил, Het, (C 1-6алкіл)арил або (C 1причому вказані (C1-6)алкіл, (С36алкіл)Het, (C1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, арил, 7)циклоалкіл, Het, (C 1-6алкіл)арил або (C1-6алкіл)Het необов'язково заміщені радикалом R160; ж) NR118CONR119R120, де R118, R119 і R120 кожний являє собою H, (C 1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (C1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (C1118 ковалентно 6алкіл)арил або (C 1-6алкіл)Het, або R зв'язаний з R119 і з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7членного насиченого гетероциклу, або R119 і R120 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при 24 цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, (C1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (C16алкіл)Het або гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R160; з) NR121COCOR 122, де R121 і R122 кожний представляє собою H, (C1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С16)алкіл-(С 3-7)циклоалкіл, 6- або 10-членний арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкіл-циклоалкіл, арил, Het, (C 1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het необов'язково заміщені радикалом R160, або R122 означає OR123 або N(R124) 2, у яких R123 і кожен R124 незалежно являє собою H, (С1-6алкіл), (С3-7)циклоалкіл, або (C1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1124 означає 6алкіл)арил або (C 1-6алкіл)Het, або R 124 OH або О(С 1-6алкіл), або обидва R ковалентно зв'язані один з одним з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкіл-циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (C1-6алкіл)Het і гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R160; і) COR127, де R127 являє собою H, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het;, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (C16алкіл)арил або (С 1-6алкіл)Het необов'язково заміщені радикалом R160; к) тетразолу, COOR128, де R128 являє собою H, (С1-6)алкіл, (C3-7)циклоалкіл, або (С1-6)алкіл-(С37)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С 1причому вказані (С1-6)алкіл, (C36алкіл)Het, 7)циклоалкіл, або (С 1-6)алкіл-(С 3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил і (С1-6алкіл)Het необов'язково заміщені радикалом R160; і л) CONR129R130, де R129 і R130 незалежно являють собою H, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С16)алкіл-(С 3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het, або обидва R129 і R130 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкіл-циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил, (С1-6алкіл)Het і гетеро цикл необов'язково заміщені радикалом R160; де R160 визначають як 1 або 2 замісники, які вибирають з тетразолу, галогену, CN, С1-6алкілу, галогеналкілу, COOR161, SO 3H, SR161, SO2R161, OR161 , N(R162) 2, SO2N(R162)2, NR162COR162 або CON(R162)2, де R161 і кожен R162 незалежно являють собою H, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С11 6)алкіл-(С 3-7)циклоалкіл; або обидва R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, В означає NR3 або CR3, за умови, що один з А або В являє собою або CR1, або CR3, де R3 вибирають з (С1-6)алкілу, галогеналкілу, (С3-7)циклоалкілу, (C5-7)циклоалкенілу, (С610)біциклоалкілу, (С 6-10)біциклоалкенілу, 6- або 10членного арилу, Het, (С1-6)алкіл-арилу або (С16)алкіл-Het, вказані алкіл, циклоалкіл, біциклоалкіл, арил, Het, алкіл-арил і алкіл-Het необов'язково заміщені 1-4 замісниками, вибраними з галогену або 25 84256 а) (С1-6)алкілу, необов'язково заміщеного радикалом: - OR31 або SR31, у якому R31 являє собою H, (С1-6алкіл), (C3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл-(С37)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6)алкіл-арил або (С 16)алкіл-Het; або - N(R32)2, де кожен R32 незалежно являє собою H, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл-(С37)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6)алкіл-арил або (С 132 ковалентно зв'язані 6)алкіл-Het; або обидва R один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу; б) ОR33, де R33 являє собою H, (С1-6)алкіл, (С37)циклоалкіл або (С 1-6)алкіл-(С 3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6)алкіл-арил або (С1-6)алкіл-Het; в) SR34 , де R34 являє собою H, (С1-6)алкіл, (С37)циклоалкіл, або (С 1-6)алкіл-(С 3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6)алкіл-арил або (С1-6)алкіл-Het i г) N(R35)2, де кожен R35 незалежно являє собою H, (С1-6)алкіл, (C3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл-(С37)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6)алкіл-арил або (С 135 ковалентно зв'язані 6)алкіл-Het; або обидва R один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу; K означає N або CR4, де R4 являє собою H, галоген, (С1-6)алкіл, галогеналкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл; або R4 являє собою OR41 або SR41, COR41 або NR41COR41, де кожен R41 незалежно являє собою H, (С1-6)алкіл, (С37)циклоалкіл або (С 1-6)алкіл-(С 3-7)циклоалкіл; або R4 являє собою NR42R43, де R42 і R43 кожен незалежно являють собою H, (С1-6)алкіл, (С37)циклоалкіл, (С 1-6)алкіл-(С 3-7)циклоалкіл, або обидва R42 і R43 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу; L означає N або CR5, де R5 має ті ж самі значення, як і R4, визначений вище; M означає N або CR7, де R7 має ті ж самі значення, як і R4 визначений вище; Y1 означає O або S; Z означає OR6, де R6 являє собою H, (С16)алкіл, необов'язково заміщений галогеном, гідрокси, карбокси, аміно, С1-6алкокси, С16 6алкоксикарбонілом і С 1-6алкіламіно; або R являє собою С 1-6алкіларил, необов'язково заміщений галогеном, ціано, нітро, С1-6алкілом, С17 6галогеналкілом, С 1-6алканоїлом, -(CH 2)1-6-COOR , 7 8 7 8 -(CH2)1-6-CONR R , -(CH2)1-6-NR R , -(CH2)1-6NR7COR8, -(CH2)1-6-NHSO2R7 , -(CH2)1-6-OR7, -(CH2) 17 7 7 8 6-SR , -(CH 2)1-6-SO 2R і -(CH 2)1-6-SO2NR R , у яких 7 8 кожен R і кожен R являє собою H або C1-6алкіл, або Z являє собою NR9R10, у якому кожний з 9 R і R10 вибирають з H, С1-6алкокси або С1-6алкілу, необов'язково заміщеного галогеном, гідрокси, карбокси, аміно, С1-6алкокси, С16алкоксикарбонілом і С 1-6алкіламіно; або її сіль; за умови, що в тому випадку, коли А означає CR1, R1 означає Me, R2 означає піридин або 26 , В означає NR3, R3 означає Me, K, L, M означають CH, Y1 означає O, і Z означає OR6, тоді R6 не означає H; і за умови, що в тому випадку, коли А означає NR1, R1 означає H, R2 означає феніл, В означає CR3, R3 означає феніл, K, L, M означають CH, Y1 означає O, і Z означає OR6, тоді R6 не означає H; і за умови, що в тому випадку, коли А означає S, R2 означає бром, В означає CR3, R3 означає Me, K означає CH, L означає CH, M означає CR7, R7 означає H або Me, Y1 означає O, і Z означає OR6, тоді R6 не означає H; і за умови, що в тому випадку, коли А означає O, R2 означає H, В означає CR3, R3 означає феніл, K, L, M означають CH, Y1 означає O, і Z означає OR6, тоді R6 не означає H; і за умови, що в тому випадку, коли А означає CR1, R1 означає Me, R2 означає піридин, В означає NR3, R3 означає Me, K, L, M означають CH, Y1 означає O, і Z означає OR6, R6 не означає Me; і при додатковій умові, що в тому випадку, коли А означає CR1, R1 означає Me, R2 означає , В означає NR3, R3 означає Me, K, L, M означають CH, Y1 означає O, і Z означає OR6, тоді R6 не означає Et; і при додатковій умові, що в тому випадку, коли А означає CR1, R1 означає CH, R2 означає Me, В означає NR3, R3 означає Me, K, L, M означають CH, Y1 означає O, і Z означає OR6, тоді R6 не означає Et; і при додатковій умові, що в тому випадку, коли А означає CR1, R1 означає Et, R2 означає Me, В означає NR3, R3 означає Me, K, L, M означає CH, Y1 означає O, і Z означає OR6, то R6 не означає CH2CH2N(Me)2; і при додатковій умові, що в тому випадку, коли А означає CH, R2 означає Me, В означає NR3, R3 означає , K означає N, L означає CR5, R5 означає Me, M означає CR7, R7 означає OH, Y означає O, і Z означає OR6, то тоді R6 не означає Et; і при додатковій умові, що в тому випадку, коли А означає NR1, R1 означає Me, R2 означає Br, В означає CR3, R3 означає , K означає N, L означає CR5, R5 означає Me, M означає CR7, R7 означає Br, Y1 означає O, і Z означає OR6, то R6 не означає Me; і при додатковій умові, що в тому випадку, коли А означає NR1, R1 означає H, R2 означає Cl, В означає CR3, R3 означає Et, K означає CH, L означає CH, M означає CH, Y1 означає O, Z означає OR , тоді R не означає Me; і при додатковій умові, що в тому випадку, коли А означає NR1, R1 означає H, R2 означає феніл, В означає CR3, R3 означає феніл, K означає CH, L означає CH, M означає CR7, R7 означає Me, Y1 означає O, Z означає OR6, тоді R6 не означає Et; 27 84256 і при додатковій умові, що в тому випадку, коли А означає NR1, R1 означає H, R2 означає В означає CR3, R3 означає , , K означає CH, L означає N, M означає CH, Y1 означає O, і Z означає OR6, тоді R6 не означає Et; і при додатковій умові, що в тому випадку, коли А означає S, R2 означає Br, В означає CR3, R3 означає Me, K означає CH, L означає CH, M означає CH, Y1 означає O, і Z означає OR6, тоді R6 не означає Me; і при додатковій умові, що в тому випадку, коли А означає NR1, R1 означає H, R2 означає , В означає NR3, R3 означає циклогексил, K, L, M означає CH, Y1 означає O, Z означає OR6, тоді R6 не означає H. Як альтернатива, відповідно до першого аспекту даного винаходу, пропонується сполука, представлена формулою Ia у якій: А означає O, S, NR1 або CR1; В означає NR3 або CR3; R1 вибирають із групи, яка складається з радикалів H, (С1-6)алкіл, бензил, (С1-6алкіл)-(С6-10арил), (С1-6алкіл)-5- або 6-членний гетероцикл, який містить 1-4 гетероатоми, вибраних з O, N і S, і 5- або 6-членний гетероцикл, який містить 1-4 гетероатоми, вибраних з O, N і S, де вказаний бензил і вказаний гетероатом необов'язково заміщені 1-А замісниками, вибраними з групи, яка складається з замісників: COOH, СОО(Сі.6 алкіл), галоген і (С1-6алкіл); R2 вибирають із групи, яка складається з H, галогену, (С1-6)алкілу, (C3-7)циклоалкілу, фенілу, 5або 6-членного гетероциклу, який містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з O, N і S, піридин-Nоксиду і 9- або 10-членного гетеробіциклу, який містить 1-4 гетероатоми, вибраних з O, N і S, вказані феніл, гетероцикл і гетеробіцикл необов'язково заміщені 1-4 замісниками, вибраними з групи, яка складається з наступних замісників: галоген, С(галоген)3, (С1-6)алкіл, OH, О(С1-6алкіл), NH2, і N(С1-6алкіл)2; R3 вибирають із групи, яка складається з 5-, 6або 7-членного гетероциклу, який містить 1-4 гетероатоми, вибраних з O, N і S, норборнану, (C37)циклоалкілу і (С 3-7)циклоалкіл-(С 1-6алкіл); M означає N, CR4 або COR5, де R4 вибирають із групи, яка складається з радикалів H, галоген і (C1-6алкіл); і R5 вибирають із групи, яка складається з H і (С1-6алкіл); 28 K і L означають N або CH; ----- означає простий або подвійний зв'язок; Y означає O; Z являє собою OR6 або NR6R6a, де R6 вибирають із групи, яка складається з радикалів: H, (С16)алкіл, де вказаний алкіл необов'язково заміщений 1-4 замісниками, вибраними з наступних замісників: OH, COOH, COO(С 1-6)алкіл, (С1-6)алкіл, причому вказаний алкіл необов'язково заміщений 1-4 замісниками, вибраними з замісників: COOH, NHCO(С1-6алкіл), NH2, NH(С1-6алкіл) і N(С1-6алкіл)2; або сіль цієї сполуки. Відповідно до третього аспекту даного винаходу пропонується сполука формули І, або її фармацевтично прийнятна сіль, як інгібітор РНКзалежної РНК-полімеразної активності ферменту NS5B, який кодується HCV. Відповідно до четвертого аспекту даного винаходу пропонується сполука формули І, або її фармацевтично прийнятна сіль, як інгібітор реплікації HCV. Відповідно до п'ятого аспекту даного винаходу пропонується спосіб лікування або запобігання інфікування вірусом гепатиту C у ссавців, який включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі. Відповідно до шостого аспекту даного винаходу пропонується фармацевтична композиція для лікування або запобігання інфікування вірусом гепатиту C, яка включає ефективну кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій. Відповідно до спеціального варіанта здійснення винаходу фармацевтичні композиції включають додатковий імуномодулюючий агент. Приклади додаткових імуномодулюючих агентів включають, але не обмежуються вказаним, a-, b-, d-,g- i wінтерферони. Відповідно до альтернативного варіанта здійснення винаходу фармацевтичні композиції, які є предметом даного винаходу, можуть додатково включати противірусний агент. Приклади противірусних агентів включають рибавірин і амантадин. Відповідно до іншого альтернативного варіанта здійснення винаходу фармацевтичні композиції, які є предметом даного винаходу, можуть додатково включати інші інгібітори HCV-полімерази. Згідно із ще одним альтернативним варіантом здійснення винаходу фармацевтичні композиції, які є предметом даного винаходу, можуть додатково включати інгібітор інших мішеней, які беруть участь у життєвому циклі HCV, таких як хеліказа, полімераза, металопротеаза або IRES. Відповідно до сьомого аспекту даного винаходу пропонується застосування сполуки формули І для приготування лікарського засобу для лікування інфікованих вірусом гепатиту C. Відповідно до восьмого аспекту даного винаходу пропонується застосування сполуки формули І як інгібітор HCV-полімерази. Відповідно до дев'ятого аспекту даного винаходу пропонується спосіб лікування або запобігання інфікування вірусом гепатиту C у ссавців, який включає введення ссавцю ефективної кількості 29 84256 сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі в сполученні з іншим анти-HCV агентом. Відповідно до десятого аспекту даного винаходу пропонується проміжна сполука формули (1a) або (1b): в який А, В, K, L і M є такими, як визначено в тексті заявки, PG означає H або захисну груп у для карбоксигрупи. Відповідно до одинадцятого аспекту даного винаходу пропонується застосування проміжної сполуки формули (Ia) для одержання сполуки формули (ііі), у якій A, R2, В, K, L, M, і PG є такими, як визначено в тексті заявки, спосіб включає: а) взаємодію в присутності металевого каталізатора (наприклад, такого як Pd, Ni, Ru, Cu), основи і добавки (наприклад, такої як фосфіновий ліганд, сіль міді, сіль літію, сіль амонію, CsF) у придатному розчиннику проміжної сполуки (1a): із сполукою R2-X, у якій R1, R3, K, L, M і PG є такими, як визначено в тексті заявки, і X являє собою (але не обмежується вказаним ): Sn(С16алкіл)3, Sn(арил)3, галогенід металу, B(OH)2 і В(О(С1-6)алкіл)2, з одержанням при цьому сполуки формули (ііі). Як альтернатива одинадцятого аспекту даного винаходу пропонується застосування проміжної сполуки (Ib) для одержання сполук формули (ііі), у якій A, R2, В, K, L, M і PG є такими, як визначено в тексті заявки, спосіб включає: б) взаємодію в присутності металевого каталізатора (наприклад, такого як Pd, Ni, Ru, Cu), основи і добавки (наприклад, такої як фосфіновий ліганд, сіль міді, сіль літію, сіль амонію, CsF) у придатному розчиннику проміжної сполуки (1b) 30 із сполукою R2-X', у якій X' являє собою галогенід, OSO2(С1-6алкіл), OSO2 Ar, OSO2CF3 і подібні замісники, і M являє собою метал, такий як as Li, Sn(С1-6алкіл)3, Sn(арил)3, B(OH)2, В(ОС 1-6алкіл)2, галогенід металу, з одержанням при цьому сполуки формули (ііі). Використовувана термінологія Якщо не вказано інше, то використовуються наступні визначення. При використанні в тексті заявки терміни "(С13)алкіл", "(С 1-4)алкіл" або "(С 1-6)алкіл", що використовуються окремо або разом з іншим радикалом, як передбачається, означають ациклічні алкільні радикали з лінійним або розгалуженим ланцюгом, які містять до трьох, чотирьох або шести атомів вуглецю, відповідно. Приклади таких радикалів включають метил, етил, пропіл, бутил, гексил, 1метилетил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл, 1,1диметилетил. При використанні в тексті заявки термін "(С26)алкеніл", що використовується окремо або разом з іншим радикалом, як передбачається, позначає ненасичений ациклічний алкільний радикал з лінійним ланцюгом, який містить від двох до шести атомів вуглецю. При використанні в тексті заявки термін "(С26)алкініл", що використовується окремо або разом з іншою групою, як передбачається, позначає ненасичений sp-гібридизований ациклічний радикал з лінійним ланцюгом, який містить від двох до шести атомів вуглецю. При використанні в тексті заявки термін "(С37)циклоалкіл", що використовується окремо або разом з іншим радикалом, означає циклоалкільний радикал, який містить від трьох до семи атомів вуглецю, цей термін включає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. При використанні в тексті заявки термін "(С57)циклоалкеніл", що використовується окремо або разом з іншим радикалом, позначає ненасичений циклічний радикал, який містить від п'яти до семи атомів вуглецю. При використанні в тексті заявки термін "захисна група для карбоксигрупи" стосується захисної групи, яка може бути використана при здійсненні взаємодії, такі групи перераховані в: [Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York (1981)], а також у: ["The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol.3, Academic Press, New York (1981)], включені в даний опис як посилання. a-Карбоксильну гр упу залишку з кінцевим Сатомом звичайно захищають і використовують у вигляді складноефірної групи (CPG), яку можна видалити з одержанням при цьому групи карбонової кислоти. Захисні групи, які можуть бути використані, включають: 1) алкілові складні ефіри, наприклад такі як метиловий, триметилсилілетиловий і трет-бутиповжи, 2) аралкілові складні ефіри, наприклад такі як бензиловий і заміщений бензиловий, або 3) складноефірні групи, які можуть бути відщеплені при обробці м'якою основою або м'я кими відновлюючими засобами, наприклад, такі як трихлоретилова і фенацилова складноефірна група. 31 84256 При використанні в тексті заявки термін "арил", або "6- або 10-членний арил", що використовується окремо або разом з іншим радикалом, означає ароматичний радикал, який містить шість або десять атомів вуглецю, наприклад феніл або нафтил. При використанні в тексті заявки термін «гетероатом» означає O, S або N. При використанні в тексті заявки термін "гетероцикл", що використовується окремо або разом з іншим радикалом, означає моновалентний радикал, отриманий за допомогою видалення атома вуглецю з п'яти-, шести-, або семичленного насиченого або ненасиченого (включаючи ароматичний) гетероциклу, який містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки. Крім того, термін "гетероцикл" при використанні в тексті заявки означає гетероцикл, відповідно до наведеного вище визначення, спряжений з одним або більше іншим циклом, який може бути або гетероциклом, або яким-небудь іншим циклом. Приклади таких гетероциклів включають, але не обмежуються вказаним, піролідин, тетрагідрофуран, тіазолідин, пірол, тіофен, кумарин, гідантоїн, діазепін, 1H-імідазол, ізоксазол, тіазол, тетразол, піперидин, 1,4-діоксан, 4-морфолін, піридин, піридин-N-оксид, піримідин, тіазоло [4,5-b]-піридин, хінолін або індол, або наступні гетероцикли: При використанні в тексті заявки термін "9- або 10-членний гетеробіцикл" або "гетеробіцикл", що використовується окремо або разом з іншим радикалом, означає гетероцикл, відповідно до наведеного вище визначення, спряжений з одним або більше іншим циклом, який може бути або гетероцикл ом, або яким-небудь іншим циклом. Приклади таких гетероциклів включають, не обмежуючись вказаним, тіазоло[4,5-b]-піридин, хінолін або індол, або наступні гетероцикли: При використанні в тексті заявки термін "Het" означає 5- або 6-членний гетероцикл, який містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з O, N і S, або 9або 10-членний гетеробіцикл, який містить, де це можливо, від 1 до 5 гетероатомів, вибраних з O, N і S. При використанні в тексті заявки термін "галоген" означає атом галогену і включає фтор, хлор, бром і йод. При використанні в тексті заявки термін "галогеналкіл", як передбачається, означає алкіл, як це визначено вище, у якому кожен атом водню може бути послідовно замінений атомом галогену, наприклад, СН2Вr або CF3. 32 При використанні в тексті заявки термін "галогенід металу", як передбачається, означає будьякий метал, який зв'язаний з атомом галогену, і який призначений для використання в реакції кроссполучення, яка каталізується металами. Приклади таких галогенідів металів включають, але не обмежуються вказаним, -MgCl, -CuCl, або -ZnCl і подібні до них галогеніди. При використанні в тексті заявки термін "OH" означає гідроксильну групу. Фахівцю в даній галузі техніки добре відомо, що гідроксильна група може бути замінена еквівалентними функціональними групами. Приклади таких еквівалентів функціональної групи, що розглядаються відповідно до даного винаходу, включають, але не обмежуються вказаним, прості ефірні групи, сульфгідрильні групи, і первинні, вторинні і третинні аміногрупи. При використанні в тексті заявки термін "SH" означає сульфгідрильну групу. Передбачається, що в рамках даного винаходу, незалежно від того, чи присутня група "SH" чи група "SR", вона також може бути замінена групою в будь-якому іншому придатному стані окислення, наприклад, такою групою, як SOR, SO2R або SO 3R. Передбачається, що термін "заміщений", у тому випадку, коли він використовується у відношенні радикала, який містить більш ніж один фрагмент, такого як С 1-6алкіл-арил, або С1-6алкіл-Het, означає заміщення, що стосується обох фрагментів, тобто як алкіл, так і арил або фрагменти Het можуть бути заміщені певними замісниками. При використанні в тексті заявки термін "COOH" означає групу карбонової кислоти. Фахівцям у даній галузі техніки добре відомо, що групи карбонової кислоти можуть бути замінені еквівалентними функціональними групами. Приклади таких еквівалентних функціональних груп, які розглядаються відповідно до даного винаходу, включають, але не обмежуються вказаним, складноефірні групи, амідні групи, групи боронових кислот або тетразольні групи. При використанні в тексті заявки термін "еквівалентна функціональна група", як передбачається, означає, фрагмент або його заміщене функціональне похідне, які можуть бути замінені іншим фрагментом, який має подібні електронні властивості, аналогічні гібридизацію і реакційну здатність. При використанні в тексті заявки термін "каталізатор на основі металу", як передбачається, означають метал, наприклад, такий як паладій (0) або паладій (2), який зв'язується з групою, що відщеплюється, і призначений для використання в реакції крос-сполучення. Приклади таких каталізаторів на основі паладію включають, але не обмежуються вказаним, Pd(Ph3)4, Pd/C, Pd(OAc)2 , PdCl2 і подібні до них каталізатори. Альтернативні сполуки металу, які можуть каталізувати реакції кроссполучення, включають, але не обмежуються вказаним, Ni(acac)2, Ni(OAc)2 або NiСІ2. При використанні в тексті заявки термін "похідне", як передбачається, означає "детектовану мітку", "афінну мітку" або "фотореактивну груп у". Термін "детектована мітка" означає будь-яку гр упу, яка може зв'язуватися з полімеразою або із сполукою, яка є предметом даного винаходу, причому 33 84256 таку, що в тому випадку, коли сполука приєднується до мішені - полімерази, така мітка дозволяє здійснити прямо або посередньо розпізнавання сполуки, таким чином, що можливо знайти, виміряти і визначити кількість сполуки. Приклади таких "міток", як передбачається, включають, але не обмежуються вказаним, флуоресцентні мітки, хемілюмінесцентні мітки, колориметричні мітки, ферментативні маркери, радіоактивні ізотопи й афінні мітки, наприклад, такі як біотин. Ці мітки приєднують до сполуки або до полімерази відповідно до добре відомих методик. Термін "афінна мітка" означає ліганд (який приєднується до полімерази або до сполуки, яка є предметом даного винаходу), сильна спорідненість якого до рецептора може бути використана для того, щоб виділити з розчину об'єкт, до якого приєднався ліганд. Приклади таких лігандів включають біотин або його похідне, поліпептид на основі гістидину, поліаргінін, амілозний фрагмент сахариду або певний епітоп, який розпізнається специфічними антитілами. Такі афінні мітки приєднують до сполуки або до полімерази відповідно до добре відомих методик. Термін "фотореактивна група" означає групу, яка при активації під впливом світла трансформується з інертної групи в реакційноздатну, наприклад таку, як вільний радикал. Приклади таких груп включають, але не обмежуються вказаним, бензофенонові, азидні і подібні до них гр упи. При використанні в тексті заявки термін "фармацевтично прийнятна сіль" включає такі солі, які отримані з використанням фармацевтично прийнятних основ і є нетоксичними. Приклади придатних основ включають холін, етаноламін і етилендіамін. В обсяг даного винаходу також входять солі Na+, K+ і Са++ (див. також [Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19], включене в даний опис як посилання). Найбільш переважні варіанти здійснення винаходу А: Переважно, сполуки, які є предметом даного винаходу, відповідають наступній формулі (II): у якій, переважно, А означає O, S або NR1. Переважно, А означає NR1. Переважно, сполуки згідно із даним винаходом відповідають наступній формулі (III): у якій, переважно, В означає NR3. Що стосується сполук формули (II) і (III), переважно, M, K і L означають CH або N. Більш переважно, M, K і L означають CH. Більш переважно, сполуки згідно із даним винаходом представлені наступними формулами: 34 Переважно, R1 вибирають із групи, яка складається з H або (С1-6)алкілу. Більш переважно, R1 являє собою H, СН3, ізопропіл або ізобутил. Навіть більш переважно, R1 означає H або CH3. Найбільш переважно, R1 означає CH3. R2: Переважно, R2 вибирають з H, галогену, (С26)алкенілу, (C 5-7)циклоалкенілу, 6- або 10-членного арилу або Het; де (С2-6)алкеніл, (C5-7)циклоалкеніл, арил або Het необов'язково заміщені радикалом R20, де R20 визначають як: - 1-4 замісники, вибрані з галогену, NO2, ціано, азидо, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(C1-6)алкілу або С(=NH)NНСО(С1-6)алкілу; або - 1-4 замісники, вибрані з: а) (С1-6) алкілу або галогеналкілу, (С37)циклоалкілу, (С 2-6)алкенілу, (C 2-8)алкінілу, (С 1-6) алкіл-(С3-7)циклоалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений радикалом R150; б) OR104 , де R104 являє собою H, (С1-6алкіл), (С3-7)циклоалкіл, або (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С16алкіл)арил або (С 1-6алкіл)Het необов'язково заміщені радикалом R150; в) OCOR 105, де R105 являє собою (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, Het, (С1-6алкіл)арил.або (С1-6алкіл)Het, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het необов'язково заміщені радикалом R150; г) SR108, SO2N(R108) 2 або SO 2N(R108)C(O)R108 , де кожен R108 незалежно являє собою H, (С1(С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл-(С36)алкіл, 7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С 1108 ковалентно зв'язані 6алкіл)Het або обидва R один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, вказаний алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С16алкіл)Het або гетероцикл необов'язково заміщений радикалом R150; д) NR111R112 де R111 являє собою H, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het, і R112 являє собою H, CN, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1115 або SO2R115 6алкіл)арил, (С 1-6алкіл)Het, COOR 35 84256 де R115 являє собою (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, або (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1111 і 6алкіл)арил або (С 1-6алкіл)Het, або обидва R R112 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням при цьому 5, 6 або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het, або гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R150; е) NR116COR117 , де R116 і R117 кожний являє собою H, (С1-6)алкіл, (C3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл-(С37)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С 16алкіл)Het, вказаний (С 1-6)алкіл, (С 3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С16алкіл)арил або (С 1-6алкіл)Het необов'язково заміщений радикалом R150; ж) NR118CONR119R120, де R118, R119 і R120 кожний являє собою H, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1118 ковалентно 6алкіл)арил або (С 1-6алкіл)Het, або R зв'язаний з радикалом R119 і з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу; або R119 і R120 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу; причому вказані алкіл, циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С16алкіл)Het або гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R150; з) NR121COCOR 122, де R121 і R122 кожний являє собою H, (С1-6алкіл, (C3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, 6- або 10-членний арил, Het, (С16алкіл)арил або (С 1-6алкіл)Het, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкіл-циклоалкіл, арил, Het, (С16алкіл)арил або (С 1-6алкіл)Het необов'язково заміщені радикалом R150; або R122 являє собою OR123 або N(R124) 2, де R123 і кожен R124 незалежно являє собою H, (С1(С3-7)циклоалкіл, або (С1-6)алкіл-(С36алкіл), 7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С 1124 являє собою OH або О(С16алкіл)Het, або R 124 ковалентно зв'язані разом 6алкіл), або обидва R з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, вказані алкіл, циклоалкіл, алкіл-циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het і гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R150; і) COR 127 , де R127 являє собою H, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл-(С37)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С 16алкіл)Het, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het необов'язково заміщені радикалом R150; к) COOR 128, де: R128 являє собою H, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, або (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het, причому вказані (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, або (С16)алкіл-(С 3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил і (С1-6алкіл)Het необов'язково заміщені радикалом R150; л) CONR129R130, де R129 і R130 незалежно являють собою H, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С16)алкіл-(С 3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1-6aлкіл)Het, або обидва R129 і R130 ковалент 36 но зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, вказані алкіл, циклоалкіл, алкіл-циклоалкіл, арил, Het, (С16алкіл)арил, (С 1-6алкіл)Het і гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R150; м) арил, Het, (С16алкіл)арил або (С 1-6алкіл)Het, кожний з яких необов'язково заміщений радикалом R150; де R150 переважно означає - 1-3 замісники, вибрані з галогену, NO2 , ціано або азидо; або - 1-3 замісники, вибрані з: а) (С1-6)алкілу або галогеналкілу, (С37)циклоалкілу, (С 2-6)алкенілу, (С 2-8)алкінілу, (С 1-6) алкіл-(С3-7)циклоалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений радикалом R160; б) OR104, де R104 являє собою H, (С1-6алкіл) або (С3-7)циклоалкіл, вказані алкіл або циклоалкіл необов'язково заміщені радикалом R160; г) SR108, SO2N(R108) 2 або SO 2N(R108)C(O)R108 , де кожен R108 незалежно являє собою H, (С1(С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл-(С36)алкіл, 108 ковалент7)циклоалкіл, арил, Het, або обидва R но зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het і гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R160; д) NR111R112, де R111 являє собою H, (С1)алкіл, або (C3-7)циклоалкіл, і R112 являє собою H, 6 (С1-6)алкіл або (С3-7)циклоалкіл, COOR115 або SO2R115, де R115 являє собою (С1-6)алкіл або (C3111 і R112 ковалентно 7)циклоалкіл, або обидва R зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл і гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R160; е) NR116COR117, де R116 і R117 кожний являють собою H, (С1-6)алкіл або (С3-7)циклоалкіл, причому вказані (С1-6)алкіл і (С3-7)циклоалкіл необов'язково заміщені радикалом R160; ж) NR118CONR119R120, де кожний з R118, R119 і 120 R являє собою H, (С1-6)алкіл або (С3118 ковалентно зв'язаний з ра7)циклоалкіл, або R 119 дикалом R і з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7членного насиченого гетероциклу; або R119 і R120 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням при цьому 5, 6 або 7-членного насиченого гетероциклу; причому вказані алкіл, циклоалкіл і гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R160; з) NR121COCOR 122 , де R121 являє собою H, (С16)алкіл або (C 3-7)циклоалкіл, причому вказані алкіл і циклоалкіл необов'язково заміщені радикалом R160; або R122 являє собою OR123 або N(R124) 2, де R123 і кожен R124 незалежно являє собою H, (С1124 кова6алкіл) або (С 3-7)циклоалкіл, або обидва R лентно зв'язані разом з утворенням при цьому 5-, 6-або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл і гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R160; 37 84256 і) COR127, де: R127 являє собою H, (С1-6)алкіл або (С3-7)циклоалкіл, вказані алкіл і циклоалкіл необов'язково заміщені радикалом R160; к) COOR 128, де R128 являє собою H, (С1-6)алкіл або (С3-7)циклоалкіл, вказаний (С1-6)алкіл і (С37)циклоалкіл необов'язково заміщені радикалом R160; і л) CONR129R130, де R129 і R130 незалежно являють собою H, (С1-6)алкіл або (С3-7)циклоалкіл, або обидва R129 і R130 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням при цьому 5, 6 або 7-членного насиченого гетероциклу, вказаний алкіл, циклоалкіл і гетероцикл необов'язково заміщений радикалом R160; де R160 визначають як 1 або 2 замісники, вибрані з галогену, CN, С1-6алкілу, галогеналкілу, COOR161 , OR161, N(R162) 2, SO 2N(R162) 2, NR162COR162 або CON(R162)2 , де R161 і кожен R162 незалежно являє собою H, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл-(С3-7)циклоалкіл; або обидва R162 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу. Більш переважно, R2 вибирають з арилу або Неї, кожний з яких необов'язково монозаміщений або дизаміщений замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, галогеналкілу, N3 або а) (С1-6)алкілу, необов'язково заміщеного групою OH, О(С1-6)алкіл або SО2(С1-6алкіл); б) (С1-6)алкокси; д) NR111R112, де обидва R111 і R112 незалежно являють собою H, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або R являє собою 6- або 10-членний арил, Het, (С1111 і 6)алкіл-арил або (С 1-6)алкіл-Het; або обидва R 112 R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням при цьому азотвмісного гетероциклу, кожний із вказаних алкілу, циклоалкілу, арилу, Het, алкіл-арилу або алкіл-Het необов'язково заміщений галогеном або: - OR161 або N(R162) 2, де R161 і кожен R162 являє собою незалежно H, (С1-6)алкіл, або обидва R162 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням при цьому азотвмісного гетероциклу; 38 е) NHCOR117, де R117 являє собою (С1-6)алкіл, О(С1-6)алкіл або О(C3-7)циклоалкіл; і) СО-арил; і л) CONH2, CONH(С1-6алкіл), CON(С1-6алкіл)2, CONH-арил, або CONHС1-6алкіл-арил. Ще більш переважно, коли R2 являє собою арил або Het, кожний з яких необов'язково монозаміщений або дизаміщений замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, галогеналкілу або а) (С1-6)алкілу, необов'язково заміщеного групою OH, О(С1-6)алкіл або SO2(С1-6алкіл); б) (С1-6)алкокси; і д) NR111R112, де обидва R111 і R112 незалежно являють собою H, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, або R112 являє собою 6- або 10-членний арил, Het, (С1111 і 6)алкіл-арил або (С 1-6)алкіл-Het; або обидва R 112 R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням при цьому азотвмісного гетероциклу, кожний із вказаних алкілу, циклоалкілу, арилу, Het, алкіл-арилу або алкіл-Het необов'язково заміщений галогеном або: - OR161 або N(R162) 2, де R161 і кожен R162 являє собою незалежно H, (С1-6)алкіл, або обидва R162 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням при цьому азотвмісного гетероциклу. Навіть більш переважно, коли R2 означає феніл або гетероцикл, вибраний з кожний з яких необов'язково заміщений таким чином, як визначено вище. Навіть більш переважно, якщо R вибирають із групи, яка складається з H, Br, CH=CH 2, 39 84256 40 41 Ще більш переважно, якщо R вибирають з Найбільш переважно, R2 вибирають з: 84256 42 43 84256 R3: Переважно, R3 вибирають з (С3-7)циклоалкілу, (С3-7)циклоалкенілу, (C6-10)біциклоалкілу, (С610)біциклоалкенілу, 6- або 10-членного арилу або Het. Більш переважно, R означає (С3-7)циклоалкіл. Найбільш переважно, R3 означає циклопентил або циклогексил. Y: Переважно, Y1 означає O. Z: Переважно, Z означає OR6, де: R6 являє собою H, (С1-6)алкіл, необов'язково заміщений радикалом галоген, гідрокси, карбокси, аміно, С16алкокси, С 1-6алкоксикарбоніл і С 1-6алкіламіно; або R6 являє собою С 1-6алкіларил, необов'язково заміщений галогеном, ціано, нітро, С1-6алкілом, С17 6галогеналкілом, С 1-6алканоїлом, (CH 2)1-6-COOR , 7 8 (CH2)1-6-CONR7R8, -(CH2)1-6-NR R , -(CH2)1-6NR7COR8, -(CH2)1-6-NHSO2R7 , -(CH2)1-6-OR7, -(CH2) 17 7 7 8 6-SR , -(CH 2)1-6-SO2R , і -(CH 2)1-6-SO2NR R , де ко7 8 жен R і кожен R являє собою H або С 1-6алкіл, або Z являє собою NR9R10, де: кожний з R9 і 10 R вибирають з наступних радикалів: H, С16алкокси, або С 1-6алкіл, необов'язково заміщений галогеном, гідрокси, карбокси, аміно, С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбоніл і С 1-6алкіламіно. Більш переважно, Z означає OH або О(С19 10 9 6алкіл), або Z означає NR R , де R означає переважно H, і R10 означає переважно H або С1-6алкіл. Найбільш переважно, Z означає OH. Конкретні варіанти здійснення винаходу В обсяг даного винаходу входять усі сполуки формули І, які представлені в таблицях 1 і 2. Активність полімерази Здатність сполук формули (І) інгібувати синтез PHK, який здійснюється під впливом РНК-залежної РНК-полімерази вірусу гепатиту C, може бути оцінена за будь-якою методикою, придатною для вимірювання активності РНК-залежної РНКполімерази. Придатна методика описана в прикладах. Специфічність активності РНК-залежної РНКполімерази Для того, щоб показати, що сполуки, які є предметом даного винаходу, специфічно інгібують активність HCV-полімерази, сполуки були протестовані у відношенні інгібуючої активності за методикою з використанням ДНК-залежної РНКполімерази. У тому випадку, коли сполуку формули (І), або одну з її терапевтично прийнятних солей використовують як противірусний агент, цю сполуку вводять перорально, місцево або системно ссавцям, наприклад, людям, кроликам або мишам, разом з наповнювачем, який включає один або більше фармацевтично прийнятний носій, кількісне співвідношення якого визначається розчинністю і хімічною природою сполуки, вибраним способом введення і загальноприйнятою біологічною практикою. Для перорального введення сполука або терапевтично прийнятна сіль можуть бути виготовлені за рецептурою у вигляді одиничних дозованих форм, таких як капсули або таблетки, кожна з яких містить певну кількість активного інгредієнта, яка 44 змінюється від приблизно 25 до 500мг, у фармацевтично прийнятному носії. Для місцевого введення може бути виготовлена за рецептурою композиція, яка містить сполуку у фармацевтично прийнятному носії, із вмістом активного агента від 0,1 до 5 відсотків, переважно 0,5 до 5 відсотків. Такі композиції можуть знаходитися у формі розчину, крему або лосьйона. У випадку парентерального введення сполуку формули (І) вводять внутрішньовенною або підшкірною, або внутрішньом'язовою ін'єкцією, у вигляді композиції з фармацевтично прийнятними наповнювачами або носіями. Для введення за допомогою ін'єкції переважно використовувати сполуку у вигляді розчину в стерильному водному розріджувачі, який також може містити інші розчинені речовини, такі як буферні засоби або консерванти, а також достатню кількість фармацевтично прийнятних солей або глюкози, для того, щоб розчин був ізотонічним. Придатні наповнювачі або носії для вищевказаних композицій описані в посібниках з фармацевтики, наприклад у ["Remington's The Science and Practice of Pharmacy", 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1995, або в посібнику "Pharmaceutical Dosage Forms and Drugs Delivery Systems", 6th ed., H.C. Ansel et al., Eds., Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland, 1995]. Дозування сполук буде істотно змінюватися залежно від форми введення і конкретного вибраного активного агента. Крім того, воно буде значно змінюватися для різних конкретних пацієнтів. Як правило, лікування починають з невеликого поступового збільшення дози, доти, поки не буде досягнутий оптимальний за даних обставин ефект. Як правило, сполуку формули І найбільш бажано вводити в концентрації, рівень якої дозволяє в основному досягти ефективного противірусного впливу, не виявляючи при цьому якої-небудь шкідливої або небезпечної побічної дії. Для перорального введення сполуку або терапевтично прийнятну сіль вводять у кількості, яка знаходиться в інтервалі від 10 до 200мг на кілограм маси тіла в день, переважно, в інтервалі від 25 до 150мг на кілограм. При системному введенні сполуку формули (І) вводять у дозі від 10мг до 150мг на кілограм маси тіла в день, хоча можливі вказані вище варіації. Для того, щоб вплив був ефективним, найбільш переважне дозування, яке знаходиться в інтервалі від приблизно 10мг до 100мг на кілограм маси тіла в день. У тому випадку, коли композиції згідно із даним винаходом включають комбінацію сполуки формули І і одного або більше терапевтичного або профілактичного агента, обидві сполуки і додатковий агент повинні бути присутні у такій кількості, щоб дозування становило від приблизно 10 до 100%, і більш переважно, між приблизно 10 і 80% від дозування, яке вводиться звичайно при використанні режиму монотерапії. У тому випадку, коли ці сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі використані для приготування композиції разом з фармацевтично прийня 45 84256 тним носієм, отримана композиція може бути введена in vivo ссавцю, такому як людина, для того, щоб інгібувати активність HCV-полімерази, або для лікування або запобігання інфекційного вірусного захворювання, яке викликається HCV. Таке лікування також може бути досягнуте при використанні сполук, які є предметом даного винаходу, у сполученні з агентами, які включають, але не обмежуються вказаним, наступне: імуномодулюючі агенти, такі як a-, b-, d- або g-інтерферони, інші противірусні агенти, такі як рибавірин, амантадин, інші інгібітори NS5B HCV-полімерази, інгібітори інших мішеней, які беруть участь у життєвому циклі HCV, що включають, але не обмежуються вказаним, наступне: хеліказу, NS2/3-протеазу, NS3протеазу або внутрішній сайт входу рибосоми (IRES - від англ. internal ribosome entry site); або їх комбінацію. Для створення одиничної дозованої форми із сполуками згідно із даним винаходом 46 можуть бути об'єднані додаткові агенти. Як альтернатива такі додаткові агенти можуть бути введені ссавцю окремо як частина складеної дозованої форми. Методологія і синтез Похідні індолу або аналоги згідно із даним винаходом можуть бути отримані з відомих моноциклічних ароматичних сполук при здійсненні, з необхідною модифікацією, відомих з літератури послідовних реакцій, наприклад, таким чином, як описано в статті [J. W. Ellingboe et al., Tet. Lett., 1997, v.38, p.7963 і в статті S. Cacchi et al., Tet. Lett., 1992, v.33, p.3915]. На схемі 1, наведеній нижче, значення R1, R2, R3, R6, K, L і M є такими, як вказано в тексті заявки, на цій схемі показано, яким чином вказані методики можуть бути використані для синтезу сполуки формули 1, яка є предметом даного винаходу. Схема 1 F F3 C F O O F 2 PdCl2(PPh3) 2 R COOMe HN + HN COOMe Et3N I I(ii ) 2 I(i) R Pd(PPh 3)4 / K2CO3 H2 / Pd -каталізатор H N 2 R R OT f I (ii i) COOM e 1 I(i v) NaH NaOH, потім R3I 3 конденсація з H 2N-R6 R COOMe N 2 R 1 R I(v) NaOH, потім конденсація з H 2N-R6 При здійсненні способу, показаного на схемі 1, придатним способом захищена 3трифторацетамідо-4-йодбензойна кислота І(і) взаємодіє з алкіном І(іі) у присутності каталізатора на основі металу (наприклад, комплексу металевого паладію, такого як PdCl2(PPh3)2, Pd2dba3, Pd(PPh3)4 і подібної до них сполуки), основи (Et3N, ДІЕА і подібна сполука, або сіль неорганічної основи, включаючи карбонати металів, фториди і фосфати), і, необов'язково, у присутності додаткового фосфінового ліганду (триарил- або гетероарилфосфін, dppe (1,2-біс(дифенілфосфіно)етан), dppf (1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен), dppp (1,3біс(дифенілфосфіно)пропан) і подібні до них ліганди). Придатні розчинники для проведення цієї реакції включають ДМФ, діоксан, ТГФ, ДМЕ (1,2диметоксіетан) толуол, MeCN, ДМА і подібні до них розчинники, при температурі, яка змінюється від 20°C до 170°C, або, як альтернатива, без розчинника при спільному нагріванні компонентів. Як альтернатива, у реакції крос-сполучення може бути використаний 3-аміно-4-йодбензоат у придатно захищеному вигляді, а аміногрупа може бути Сполука формули I піддана трифторацетилюванню на наступній стадії, як описано в статті [J.W. Ellingboe et al., Tet. Lett., 1997, v.38, p.7963]. Реакція вищевказаних діарилалкінів І(ііі) із трифлатом єнолу в умовах реакції кроссполучення, аналогічних до описаних ви ще умов, дозволяє одержати після гідрування похідне індолу I(i v). Трифлати єнолу відомі і можуть бути отримані з відповідних кетонів відповідно до відомих з літератури методів (наприклад, трифлат циклогексену може бути отриманий з циклогексанону, ангідриду трифторметансульфонової кислоти (triflic anhydride) і просторово утрудненої органічної основи, наприклад, такої як 2,6-ди-трет-бутил4-метилпіридин). Гідрування подвійного зв'язку, який спочатку присутній у R1, може бути здійснене під дією газоподібного водню або донора водню (форміату амонію, мурашиної кислоти і подібних до них сполук) у присутності каталізатора на основі металу (переважно, Pd) у придатному розчиннику (нижчі алкілові спирти, ТГФ і т.п.). На закінчення, після гідролізу складноефірної захисної групи сполуки I(iv), отримане в результаті 47 84256 похідне 6-карбоксііндолу I(v) перетворюють у сполуку формули 1 за допомогою взаємодії з придатним аміном формули H2N-R6. Конденсація 6індолкарбонової кислоти з амінами H2N-R6 може бути здійснена при використанні звичайних реагентів, які використовуються для утворення амідного зв'язку, таких як ТБТУ, ГАТУ, БОФ, BroP, EDAC, DCC, ізобутилхлорформіат і подібні до них сполуки, або за допомогою активації карбоксильної групи перетворенням у відповідний хлорангідрид перед проведенням конденсації з аміном. Після цієї 48 стадії захисну гр упу видаляють з одержанням при цьому сполуки формули 1. Як альтернатива, сполуки формули 1 можуть бути отримані при введенні замісників у попередньо наявне індольне ядро за допомогою наступної модифікації описаної в літературі методики, наприклад, такої, як описано в статті [P. Gharagozloo et al., Tetrahedron, 1996, v.52, p.10185 або в статті K. Freter., J. Org. Chem., 1975, v.40, p.2525]. Така методика показана на схемі 2: Схема 2 O H N H N 2(ii) COOH NaOMe або H + потім H 2 / Pd (катал. ). 2(i) COOH 1 R 2(ii i) 3 R R 1. MeOH / SOCl2 COOMe N 2. NaH / R 3X (для R3, в ідмінних від H) джерело Br 2 2(iv) R 2(v) 1 1. BuLi / -78 °C R2-B(O H) 2 2. R'3SnCl або ZnCl 2 або R 2-S nR' 3 R COOMe M M = R'3Sn або ClZn каталізатор/ основа 3 R 3 N R 2-X каталізатор/ основа 1 R COOM e N Br 1 R 3 COOMe N 2 R 1 R I(v) 2(vi) При використанні способу, показаного на схемі 2, як вихідну речовину використовують комерційно доступну 6-індолкарбонову кислоту 2(і), яку також можливо одержати відповідно до способу, описаного в статті [S. Kamiya et al., Chem. Pharm. Bull., 1995, v.43, p.1692]. Індол 2(і) взаємодіє з кетоном 2(ii) в умовах реакції альдольного типу з використанням кислоти або основи. Придатні умови для проведення такої конденсації включають використання сильних основ, таких як гідроксиди лужних металів, алкоксиди і гідриди в середовищі розчинників, таких, як нижчі алкілові (MeOH, EtOH, третВuОН і т.п.), ТГФ, діоксан, ДМФ, ДМСО, ДМА і подібні до них розчинники при температурі реакції, яка змінюється від -20°C до 120°C. Як альтернатива, конденсацію можливо проводити в кислотних умовах з використанням органічних або мінеральних кислот, або тих і інши х. Придатні умови включають використання суміші AcOH і водного розчину фосфорної кислоти при температурі, яка змінюється від 15°С до 120°C. Після введення захисту для карбоксильної групи у вигляді складноефірної групи (звичайно з нижчим алкілом) відомими методами, індольний атом азоту може бути проалкілований із введенням радикала R3, якщо це необхідно. Умови реакції алкілування атома похідного індолу добре відомі фахівцям у даній галузі техніки і включають використання сильних основ, таких як гідриди лу жних металів, гідроксиди, аміди, алкоксиди й алкілпохідні металів, у придатному розчиннику (наприклад, такому як ТГФ, діоксан, ДМЕ, ДМФ, MeCN, ДМСО, спирти і подібні до них розчинники) при температурі, яка змінюється від -78 до 140°C. Для алкілування індольного аніона використовують електрофільну форму R3. Приклади таких електрофілів включають йодиди, броміди, хлориди і складні ефіри -сульфонати (мезилат, тозилат, брозилат або трифлат). Галогенування (звичайно бромування, але також і йодування) 2-положення індолу 2(iv) дозволяє одержати сполуку 2(v). Придатні галогенувальні агенти включають, наприклад, елементарний бром, N-бромсукцинімід, трибромід піридину, дибромгідантоїн і відповідні йодпохідні. Придатні розчинники для проведення такої реакції інертні по відношенню до реакційноздатних галогенувальних агентів і включають, наприклад, вуглеводні, хлоровані вуглеводні (ДХМ, CCl4, CHCl3), прості ефіри (ТГФ, ДМЕ, діоксан), оцтову кислоту, етилацетат, IPA і суміші цих розчинників. Температура реакції змінюється від -40°C до 100°C. Обраний спосіб проведення бромування індолів, показаний на схемі 2, описаний у статті [L. Chu., Tet. Lett., 1997, v.38, p.3871]. Похідні 2-броміндолу 2(v) можуть бути безпосередньо перетворені в повністю заміщені ключові похідні I(v) за допомогою реакції крос-сполучення з 49 84256 арил- або гетероарилпохідними боронових кислот, складними ефірами боронових кислот або похідними триалкілстананів. Ці боронові або оловоорганічні реагенти комерційно доступні або можуть бути отримані відповідно до загальноприйнятих методик, описаних в літературі. Крос-сполучення з органобороновими реагентами може бути проведене з використанням яких-небудь варіантів реакції Сузукі - реакції крос-сполучення, про яку повідомлялося в літературі. Ця реакція, як правило, включає використання каталізатора на основі перехідного металу (звичайно Pd0), триарил- або тригетероарилфосфінових лігандів, добавки, наприклад, такої як неорганічний хлорид (наприклад, LiCl), і основи (звичайно, водного розчину неорганічної основи, такої як карбонат або фосфат натрію або калію). Реакцію звичайно проводять у спиртовому розчиннику (EtOH), ДМЕ, толуолі, ТГФ і подібних розчинниках при температурі, яка змінюється від 25°C до 140°C. Крос-сполучення з олововмісними реагентами може проводитися за допомогою яких-небудь варіантів реакції Штіле (Stille) - реакції кроссполучення, про яку повідомлялося в літературі. Для проведення цієї реакції звичайно використовують каталізатор на основі перехідного металу (звичайно Pd°), триарильні або тригетероарильні фосфінові ліганди, і добавки, наприклад, такі як неорганічний хлорид (наприклад, LiCl) або йодид (наприклад, CuI). Придатні розчинники для проведення цієї реакції включають толуол, ДМФ, ТГФ, ДМЕ і- подібні до них розчинники при температурі, яка змінюється від 25°С до 140°С. Проміжну спо 50 луку I(v) потім перетворюють у сполуку формули 1, як показано на схемі 1. Як альтернатива, похідне 2-броміндолу 2(v) може бути піддано трансметалуванню під дією оловоорганічних реагентів (або цинкорганічних реагентів) і використано в реакції крос-конденсації за Штіле в умовах, описаних вище. У цьому випадку для введення R2 використовують ароматичні і гетероароматичні галогеніди (хлориди, броміди, йодиди) або трифлати. Перетворення похідних 2броміндолу 2(v) у відповідну оловоорганічну сполуку 2(vi) проводять за допомогою первинного обміну галоген-метал при низькій температурі (звичайно від -78°С до -30°С) з використанням алкіллітієвого реагенту (наприклад, H-BuLi або трет-BuLi) або з використанням металевого літію. Нестійку 2-літійіндольну сполуку потім стабілізують взаємодією з галогенідом триалкілолова (наприклад, таким як н-Вu3SnСІ або Ме3SnСІ). Як альтернатива, літійіндольна проміжна сполука може бути стабілізована взаємодією з хлоридом цинку з утворенням при цьому відповідного органоцинкату, який також може вступати в реакцію крос-сполучення, яка каталізується перехідними металами, з ароматичними або гетероароматичними галогенідами або трифлатами, яка описана, наприклад, у статті [M. Rowley., J. Med. Chem., 2001, v.44, p.1603]. Даний винахід також стосується сполуки формули 1, у якій карбоксильна група знаходиться в 5положенні індольної системи. Синтез таких сполук ґрунтується на використанні, з необхідними модифікаціями, відомих з літератури методик і показаний на схемі 3: Схема 3 NHAc R 3 R 2 R I 3 COOEt 3(ii) 2 R PdCl 2(PPh3) 2 / CuI N H COOE t 3(i) 3(iii) 3 3 R R COOEt R1X основ а 2 R N 1 R H2N-R 6 CO OH NaOH 2 R N 3(iv) 1 R 3(v) Сполука формули I конденсація При здійсненні способу синтезу, показаного на схемі 3, етил-4-ацетамідо-3-йодобензоат 3 (і) вступає в реакцію крос-сполучення, яка каталізується металами, з алкіном 3(іі) з утворенням при цьому 2,3-дизаміщеного-5-індолкарбоксилату 3(ііі) відповідно до адаптованого варіанта методики, описаної в статті [A. Bedeschi et al., Tet. Lett. 1997, v.38, p.2307]. Похідне індолу 3(ііі) потім алкілують по атому азоту, використовуючи електрофільні групи R1 (галогеніди, складні ефіри - сульфонати), під дією основ, таких як гідроксиди лужних металів, фториди, гідриди амідів, алкіллітій, фосфорв місні основи і подібні до них сполуки, з одержанням при цьому сполуки 3(iv). Придатні розчинники для проведення такого алкілування включають ДМФ, DMA, ДМСО, MeCN, ТГФ, діоксан, ДМЕ і подібні до них основи. Після омилення складноефірної групи лужним розчином отримане похідне 5-індолкарбонової кислоти 3(v) піддають взаємодії з H2N-R6, застосовуючи звичайні реагенти, які використовують для утворення амідного зв'язку, як описано вище (схема 1), з одержанням при цьому сполуки формули І. Приклади 51 84256 52 Даний винахід більш докладно проілюстроваБУЕ: бляшкоутворюючі одиниці; ний представленими нижче прикладами, які не ДЕПК: діетилпірокарбонат; обмежують обсяг винаходу. Усі реакції проводять ДТТ: ди тіотреїтол; в атмосфері азоту або аргону. Значення темпераЕДТА: етилендіамінтетраацетат; тури вказані в градусах Цельсію. ЕкспресГАТУ: О-(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'хроматографію здійснюють на силікагелі. Процентетраметилуроній гексафторфосфат; тні значення або співвідношення для розчинів наБОФ: бензотриазол-1-ілоксилежать до співвідношення об'єму до об'єму, якщо трис(диметиламіно)фосфоній гексафторфосфат; не вказано інше. Аналізи методом масEDAC: див. ЕДК; спектроскопії виконані з використанням масДЦК: 1,3-дициклогексилкарбодіімід; спектроскопії з електроспреєм. Скорочення і поГОБТ: 1-гідроксибензотриазол; значення, які використовуються в тексті заявки, ES+: електроспрей (позитивна іонізація); включають наступні: ES-: електроспрей (негативна іонізація); ДІЕА: діізопропілетиламін; ДХМ: ди хлорметан; ДМАП: 4-(диметиламіно)піридин; ТБМЕ: трет-бутилметиловий простий ефір; ДМСО: диметилсульфоксид; ТШХ: тонкошарова хроматографія; ДМФ: N,N-диметилформамід; AcOH: оцтова кислота; Et: етил; EtOH: етанол; EtOAc: е тилацетат; ДБУ: 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундер-7-ен; Et2O: діетиловий ефір; BOC: трет-бутоксикарбоніл; PXBP: рідинна хроматографія високого роздіCbz: карбобензилокси карбоніл; і лення; PrOH: ізопропанол; Pr: ізопропіл N-МП: N-метилпіролідон; Me: метил; ЕДК: 1-(3-диметиламінопропіл)-3MeOH: метанол; етилкарбодіімід гідрохлорид; MeCN: ацетонітрил; RNAsin: інгібітор рибонуклеази, які випускаPh: феніл; ються фірмою «Promega Corporation»; ТБЕ: трис-борат-ЕДТА; Трис: 2-аміно-2-гідроксиметил-1,3-пропандіол; ТБТУ: 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'UMF: уридину 5'-монофосфат; тетраметилуроній тетрафторборат; UTP: уридину 5'-трифосфат; ТФО: трифтороцтова кислота; ІПА: ізопропілацетат; ТФОА: ангідрид трифтороцтової кислоти; Приклади 1-22 ілюструють способи синтезу ТГФ: тетрагідрофуран; найбільш типових сполук згідно із даним винахоMC (ES): мас-спектроскопія з електроспреєм; дом. Приклад 1 H2 N H2 N COOH MeOH / SOCl2 I COOMe I CF COHN 3 F3 C ТФОА COOM e I OTf Pd(PPh3 )4 / K 2 CO3 PdCl2 (PPh 3 )2 Et 3N H N HN кип'яті ння із зворотним холодильником COOMe O COOM e H N COOH 1 . H2 / Pd - каталізатор 2. NaOH, потім HCl Метиловий ефір 3-аміно-4-йодобензойної кислоти 3-Аміно-4-йодобензойну кислоту (13,35г, 50,8ммоль) додають до MeOH (150мл), потім додають SOCl2 (4,8мл, 65,8ммоль, 1,3 еквіваленти). Отриману суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 3год., і потім леткі речовини видаляють при зниженому тиску. Отриманий залишок три рази піддають упарюванню з MeOH і висушують у вакуумі (15,23г). Метиловий ефір 3-трифторацетамідо-4йодобензойної кислоти Похідне аніліну, отримане, як описано вище (14,53г, 52ммоль), розчиняють у ДХМ (200мл) і додають ТФОА (15мл, 104ммоль). Темнофіолетовий розчин кип'ятять із зворотним холодильником протягом ночі. Леткі речовини видаляють при зниженому тиску, і отриманий залишок пропускають через невеликий шар силікагелю, використовуючи як елюент ДХМ. Цільовий продукт одержують у вигляді рожевої твердої речовини (13,81г). Метиловий ефір 4-фенілетиніл-3-(2,2,2трифоретаноламіно)бензойної кислоти Йодид, отриманий, як описано вище (0,742г, 2ммоль), фенілацетилен (0,37мл, 3,9ммоль, 1,7 еквіваленти) і Et3N (6мл) поміщають у суху колбу в атмосфері аргону. Додають PdCl2(PPh3)2 (0,241г, 0,3ммоль), і отриману суміш перемішують при кім 53 84256 54 натній температурі до завершення реакції, яке отриманий залишок очищають методом експресвизначають аналізом методом PXBP (~5год.). Реахроматографії, використовуючи як елюент ДХМ кційну суміш при зниженому тиску концентрують (0,260г). Метиловий ефір 3-циклогексил-2до половини об'єму і розбавляють водою (80мл). феніліндол-6-карбонової кислоти Сполуку, отриСуміш екстрагують, використовуючи EtOAc ману як описано вище, гідрують звичайним способом (газоподібний H2, 1атм.) над 20%-ним (3´100мл), і після цього органічний екстракт проPd(OH)2, використовуючи MeOH як розчинник. Цімивають 5%-ним розчином HCl (100мл), потім льовий циклогексаніндол виділяють, відфільтру(100мл) і насиченим розчином солі (40мл). Після вавши каталізатор. висушування над MgSO4 отриманий залишок очи3-Циклогексил-2-феніліндол-6-карбонова кисщають експрес-хроматографією, використовуючи лота як елюент 20% EtOAc - гексан і одержуючи при Складний метиловий ефір, отриманий, як опицьому цільовий алкін - продукт крос-сполучення у сано вище (0,154г, 0,15ммоль), кип'ятять із зворовигляді жовто-коричневої твердої речовини тним холодильником протягом ночі в суміші MeOH (0,442г). (10мл) і 2H розчину NaOH (6мл), доти, поки не Метиловий ефір 3-(циклогексеніл)-2відбудеться повністю гідроліз, закінчення якого феніліндол-6-карбонової кислоти У висушену при визначають методом PXBP. Після охолодження до сильному розжарюванні колбу поміщають тонкокімнатної температури додають 2 H розчин HCl подрібнений безводний K2CO3 (0,153г, 1,1ммоль) і (5мл), а потім AcOH до рН7. MeOH видаляють при алкінове похідне (0,390г, 1,1ммоль), отримане, як зниженому тиску, додають воду (50мл), і екстрагуописано вище. Додають сухий ДМФ (4мл) і дегають продукт, використовуючи EtOAc. Екстракт зують суспензію, пропускаючи аргон. Додають промивають водою і насиченим розчином солі, і трифлат єнолу, отриманий з циклогексанону висушують (MgSO 4). Після видалення летких ком(0,802г, 3,3ммоль, 3 еквіваленти), цю сполуку одепонентів при зниженому тиску одержують вказану ржують відповідно до методики, описаної в статті в назві індолкарбонову кислоту у вигляді світло[A.G. Martinez, M. Hanack et al. J. Heterocyclic жовтогарячої твердої речовини (0,149г). Chem.,1988, v.25, p.1237], або використовуючи За тією ж самою методикою, але використоеквівалентні методи, описані в літературі, потім вуючи 2-етинілпіридин замість феніл ацетилену, додають Pd(PPh3)4 (0,086г, 0,07ммоль), і переміодержують 3-циклогексан-2-(2-піридил)індол-6шують отриману суміш протягом 8год. при кімнаткарбонову кислоту. ній температурі. ДМФ видаляють під вакуумом, а Приклад 2 1. NaOMe O H N CO OH + 1. H2 (1 атм) 20% Pd(OH) 2 - C ТГФ - MeOH 2. MeOH/SOCl2 MeOH / кип'ятіння із з воротним холодильник ом H N COOM e 2. MeOH / SOCl2 H N H N CO OM e трибро мід піридину COOM e Br Т ГФ - CHCl3 / 0 °C 3-Цикл огексеніл-6-індолкарбонова кислота Круглодонну колбу об'ємом 12л обладнують дефлегматором і механічною мішалкою, і цю систему продувають газоподібним азотом. У колбу поміщають 6-індолкарбонову кислоту (300,00г, 1,86моль, 3 еквіваленти), а потім MeOH (5,5л). Після перемішування протягом 10хв. при кімнатній температурі додають циклогексанон (579мл, 5,58моль). Потім порціями протягом 10хв. додають метоксид натрію в метанолі (25% мас/мас, 2,6л, 11,37моль, 6,1 еквіваленти). Після цього суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 48год. Після охолодження до кімнатної температури додають воду (4л) і видаляють метанол при зниженому тиску. Водну фазу, що залишилася, підкисляють до рН1 концентрованою HCl (-1,2л). Отриманий жовтуватий осад збирають фільтрацією, промивають водою і висушують під вакуумом при 50°C. Цільове циклогексанове похідне одержують у вигляді сірувато-жовтої твердої речовини (451,0г, вихід 100%). 3-Циклогексил-6-індолкарбонова кислота Ненасичене похідне, отримане, як описано вище, гідрують протягом 20год. при тиску газоподібного водню 55фунт/кв.дюйм над 20%-ним Pd(OH)2/C (10,25г), використовуючи як розчинник суміш ТГФ-МеОН (2,5л) у співвідношенні 1:1. Після того, як каталізатор відфільтрований, леткі речовини видаляють при зниженому тиску, і залишок розтирають з гексаном. Жовтувато-коричневу тверду речовину збирають фільтрацією, промивають гексаном і висушують під вакуумом (356,4г, ви хід 78%). Метиловий ефір 3-циклогексил-6індолкарбонової кислоти Тригорлу колбу об'ємом 5л обладнують зворотним холодильником і механічною мішалкою, і продувають систему газоподібним азотом. Індолкарбонову кислоту, отриману, як описано вище (300,00г, 1,233моль), поміщають у колбу і суспендують у MeOH (2л). Додають по краплях тіонілхлорид (5мл, 0,0685моль, 0,05 еквіваленти), і кип'ятять суміш із зворотним холодильни 55 84256 ком протягом 48год. Леткі речовини видаляють при зниженому тиску, а залишок розтирають з гексаном, для того щоб одержати жовтува токоричневу тверду речовину, яку промивають гексаном і висушують під вакуумом (279,6г, вихід 88%). Метиловий ефір 2-бромо-3-циклогексил-6індолкарбонової кислоти Застосовуючи методику, описану в статті [L. Chu, Tet. Lett., 1997, v.38, p.3871], розчиняють метиловий ефір 3циклогексил-6-індолкарбонової кислоти (4,65г, 18,07ммоль) у суміші ТГФ (80мл) і CHCl3 (80мл). Отриманий розчин охолоджують на бані з льодом і додають пербромід піридинійброміду (трибромід піридину, 7,22г, 22,6ммоль, 1,25 еквіваленти). За даними ТШХ, після перемішування протягом 1,5год. при 0°C реакція повністю завершується. Реакційну суміш розбавляють, використовуючи СНСІ3 (200мл), промивають 1М розчином NaHSO3 (2´50мл), насиченим водним розчином NаНСО3 (2´50мл) і насиченим розчином солі (50мл). Після висушування над Na2SO4 розчинник видаляють при зниженому тиску, а залишок перекристалізовують із суміші ТБМЕ - гексан. Цільове 2броміндольне похідне збирають фільтрацією, промивають гексаном і висушують (3,45г). Після упарювання маточної рідини одержують червону тверду речовину, яку очищають експресхроматографією, використовуючи 15% EtOAc у гексані й одержуючи при цьому додатково 3,62г чистої сполуки. Сумарний вихід становить 5,17г (вихід 85%). Приклад 3 Загальна методика проведення реакції Сузукі крос-сполучення арилзаміщених і гетероарилзаміщених боронових кислот з 2-броміндольними похідними Крос-сполучення ароматичних/гетероароматичних боронових кислот або складноефірних похідних з 2-броміндолами, такими, наприклад, як описана в прикладі 2 сполука, може бути здійснене при використанні будь-яких модифікацій звичайної реакції Сузукі, яка катілізується металами - реакції крос-сполучення, яка описана в літературі і добре відома фахівцям у даній галузі техніки. Наведені далі приклади служать для ілюстрації таких способів і не обмежують обсяг даного винаходу. Метиловий ефір 3-циклогексил-2-фуран-3-іл1Н-індол-6-карбонової кислоти 2-Броміндол (8,92г, 26,5ммоль), отриманий відповідно до прикладу 2, 3-фуранборонову кислоту [В.Р. Roques et al. J. Heterocycl. Chem., 1975, v.12, p.195]; 4,45г, 39,79ммоль, 1,5 еквіваленти) і LiCl (2,25г, 53ммоль, 2 еквіваленти) розчиняють у суміші EtOH (100мл) і толуолу (100мл). Додають 1М водний розчин Na2COs (66мл, 66ммоль) і дегазують суміш аргоном протягом 45хв. Додають Pd(PPh3)4 (3,06г, 2,65ммоль, 0,1 еквівалента), і перемішують суміш протягом ночі 56 при 75-85°C в атмосфері аргону. Леткі речовини видаляють при зниженому тиску, а залишок повторно розчиняють у EtOAc (500мл). Розчин промивають водою, насиченим NaHCO3 (100мл) і насиченим розчином солі (100мл). Після висушування над сумішшю MgSO 4 і знебарвлення активованим вугіллям суміш фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Маслянистий залишок розтирають із сумішшю ТБМЕ (20мл) і гексану (40мл), охолоджують на льоді і збирають фільтрацією тверду речовину, яка випала в осад, яку промивають холодним 25%-ним ТБМЕ в гексані і висушують (3,09г). Фільтрат і промивну рідину, отриману при вказаній вище фільтрації, об'єднують, концентрують і очищають експресхроматографією, використовуючи 10-25% EtOAc у гексані й одержуючи при цьому додатково 4,36г продукту. Сумарний вихід 2-(3-фурил)індолу, отриманого відповідно до прикладу 3, становить 8,25г. Приклад 4 H N Me COOM e COOMe N NaH / MeI ТГФ Me N трибромід піридину COOM e Br ТГФ - CHCl3 / 0 °C Метиловий ефір 3-циклогексил-1-метил-6індолкарбонової кислоти Метиловий ефір 3-циклогексил-6індолкарбонової кислоти, отриманий відповідно до прикладу 2 (150,00г, 0,583моль), поміщають у тригорлу колбу об'ємом 3л, обладнану механічною мішалкою і продувають газоподібним азотом. Додають ДМФ (1л), після чого розчин охолоджують на бані з льодом. Додають невеликими порціями (15хв.) NaH (60%-на дисперсія в маслі, 30,35г, 0,759моль, 1,3 еквіваленти) і перемішують суміш протягом 1год. на холоді. Додають невеликими порціями йодметан (54,5мл, 0,876моль, 1,5 еквіваленти), підтримуючи температуру всередині колби між 5 і 10°C. Потім реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Реакцію зупиняють, виливаючи реакційну суміш у льодяну воду (3л), у результаті чого утворюється осад кремового кольору. Отриману речовину збирають фільтрацією, промивають водою і висушують у вакуумі при 45°С (137,3г, вихід 86%). Метиловий ефір 2-бромо-3-циклогексил-1метил-6-індолкарбонової кислоти Похідне 1-метиліндолу, отримане, як описано вище (136,40г, 0,503моль), поміщають у тригорлу колбу об'ємом 5 л, обладнану механічною мішалкою, і продувають газоподібним азотом. Додають невеликими порціями CHCl3 (750мл) і ТГФ (750мл), і охолоджують розчин до 0°C. Потім додають трибромід піридину (пербромід піридинійброміду, 185,13г, 0,579моль, 1,15 еквіваленти) і перемішують суміш протягом 1год. при 0°C. Розчинник видаляють при зниженому тиску при кімнатній тем 57 84256 58 пературі, а залишок розчиняють у EtOAc (3л). Розчин промивають водою і насиченим розчином солі, висушують (знебарвлення активованим вугіллям/МgSO4) і концентрують при зниженому тиску. Залишок суспендують у ТБМЕ і нагрівають до 50°C. Суспензію витримують протягом ночі в холодильнику, і отриманий кристалічний продукт кремового кольору збирають фільтрацією. Цей продукт промивають, використовуючи ТБМЕ, і висушують у вакуумі (134,3г, ви хід 76%). Приклад 5 Метиловий ефір циклогексилметилтрибутилстананіл-1Н-індол-6-карбонової кислоти повідно до прикладу 5, з ароматичними/гетероароматичними галогенідами Крос-сполучення ароматичних/гетероароматичних галогенідів або псевдогалогенідів (переважно, бромідів, йодидів і трифлатів) з похідним станану, отриманим відповідно до прикладу 5, може бути здійснене при використанні яких-небудь модифікацій загальноприйнятої реакції Штіле, яка каталізується металом - реакції кроссполучення, як описано в літературі. Наведені нижче приклади служать для ілюстрації такого способу синтезу. Метиловий ефір 3-циклогексил-1-метил-2піридин-2-іл-1Н-індол-6-карбонової кислоти Похідне броміндолу, отримане відповідно до прикладу 4 (2,70г, 7,71ммоль) розчиняють у сухому ТГФ (40мл) і охолоджують розчин до -78°C в атмосфері аргону. Додають по краплях протягом 15хв. розчин H-BuLi у гексані (1,4M, 6,90мл, 9,64ммоль, 1,25 еквіваленти) і продовжують перемішування при низькій температурі протягом 75хв. До отриманої суспензії додають протягом 5хв. HBu3SnCI (2,93мл, 10,8ммоль, 1,4 еквіваленти). Суспендована речовина розчиняється, і отриманий розчин перемішують протягом 1год. при -78°C Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і потім видаляють ТГФ при зниженому тиску. Залишок розчиняють у ТБМЕ (150мл), промивають, використовуючи суміш - насичений розчин сіль-вода в співвідношенні 1:1, висушують над MgSO4 . Отриману сполуку очищають хроматографією на силікагелі, який попередньо деактивують змішуванням з 5%-ним розчином Et3N у гексані. Цей же розчинник використовують як елюент для хроматографії. Вказаний у заголовку станан виділяють у вигляді жовтої маслянистої речовини (3,42г, ви хід 79%). Приклад 6 Загальна методика проведення реакції Штіле крос-сполучення 2-стананіндолу, отриманого від Похідне станану, отримане відповідно до прикладу 5 (3,42г, 6,1ммоль), розчиняють у ДМФ (10мл) і додають CuI (0,116г, 0,61ммоль, 0,1 еквівалента), LiCl (0,517г, 12,21ммоль, 2 еквіваленти), трифенілфосфін (0,320г, 1,22ммоль, 0,2 еквіваленти) і 2-бромпіридин (0,757мл, 7,94ммоль, 1,3 еквіваленти). Розчин дегазують потоком аргону (30хв.) і додають Pd(PPh3)4 (0,352г, 0,31ммоль, 0,05 еквіваленти). Після пропускання азоту додатково протягом 10хв. розчин нагрівають і перемішують в а тмосфері аргону при 100°C протягом ночі. Потім ДМФ видаляють під вакуумом, а залишок розчиняють у EtOAc (150мл). Розчин промивають 1H розчином NaOH (25мл) і насиченим розчином солі (25мл), потім висушують над MgSO4. Розчинник видаляють при зниженому тиску, а залишок очищають експрес-хроматографією, використовуючи як елюент СНСІ3, а потім 5-10% EtOAc у CHCl3 (1,516г, ви хід 71%). Приклад 7 Загальна методика проведення реакції Штіле крос-сполучення 2-броміндолів з арил- або гетероарилстананами Метиловий ефір 3-циклогексил-1-метил-2піридин-2-іл-1Н-індол-6-карбонової кислоти N S Sn Me3 + Br COOM e Pd Cl2(PPh3)2 Похідне 2-броміндолу, отримане відповідно до прикладу 4 (0,150г, 0,428ммоль), і 2триметилстанілтіофен [S.F. Thames et al. J. Organometal. Chem., 1972, v.38, p.29]; 0,150г, 0,61ммоль, 1,4 еквіваленти) розчиняють у сухому ТГФ (7мл) у герметично закритій пробірці, і дегазують розчин, пропускаючи потік аргону протягом 30хв. Додають Pd(Cl)2(PPh3)2 (0,018г, 0,026ммоль, 0,06 еквіваленти) і герметично закривають пробірку. Отриманий розчин нагрівають до 80°C протягом 40год. Реакційну суміш охолоджують до кімна ТГФ / кип'ятіння із з воротним холодильником N COOM e S тної температури, додають EtOAc (10мл) і фільтрують суспензію. Після упарювання розчинника залишок повторно обробляють у вказаних вище умовах реакції додатково протягом 20год., використовуючи свіжі 2-станілтіофен (0,150г, 0,61ммоль) і каталізатор (0,020г). Після охолодження до кімнатної температури, відфільтрувавши тверді речовини, розчинник упарюють, а залишок очищають експрес-хроматографією, використовуючи як елюент 15-100% CHCl3 у гексані (0,133г, вихід 88%). 59 84256 Така ж методика може бути використана для взаємодії стананпохідного з 2-броміндолом, отриманим відповідно до прикладу 2. Приклад 8 Загальна методика проведення N-алкілування 2-арил і 2-гетероарил-6-індолкарбоксилатів Метиловий ефір 3-циклогексил-1-метил-2піридин-2-іл-1Н-індол-6-карбонової кислоти NaH (60%-на дисперсія в маслі, 0,186г, 4,64ммоль, 1,5 еквіваленти) промивають гексаном (20мл) для того, щоб видалити масло, і потім повторно суспендують у ДМФ (5мл). Після охолодження до 0°C на бані з льодом похідне індолу (1,000г, 3,09ммоль), отримане відповідно до прикладу З, додають по краплях у вигляді розчину в ДМФ (3мл+2мл для промивання). Після перемішування протягом 15хв. додають в один прийом йодметан (0,385мл, 6,18ммоль, 2 еквіваленти) і перемішують суміш протягом 2год. на холоді і додатково 2год. при кімнатній температурі. Потім реакцію зупиняють додаванням 1H розчину HCl (1мл), після чого розбавляють, використовуючи ТБМЕ (100мл). Розчин промивають 1H розчином HCl (25мл) і висушують (MgSO4). Після видалення летких компонентів при зниженому тиску отриманий залишок очищають методом експресхроматографії, використовуючи як елюент 5-10% EtOAc у гексані, одержуючи при цьому вказану в 60 заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,903г, вихід 86%). Інші N-алкіліндольні похідні, які входять в обсяг даного винаходу, можуть бути отримані при використанні аналогічної методики з придатних електрофілів (наприклад, таких як EtI, ізо-Рrі, ізоВuІ, BnBr). Приклад 9 Загальна методика проведення омилення 6індолкарбоксилатів з одержанням відповідних вільних карбонових кислот Цю методику використовують як для індолзаміщених, так і для N-метиліндолзаміщених карбоксилатів. 3-Циклогексил-1-метил-2-піридин-2-іл-1Ніндол-6-карбонова кислота 6-Індолкарбоксилат, отриманий відповідно до прикладу 6 (1,517г, 4,35ммоль), розчиняють у ДМСО (8мл) і додають 5H розчин NaOH (4,4мл). Суміш перемішують при 50°C протягом 30хв. Після цього розчин охолоджують до кімнатної температури і додають по краплях у воду (15мл). Домішки чорного кольору, які не розчинилися, видаляють фільтруванням, потім до фільтрату додають по краплях AcOH (2мл). Утворений білий осад збирають фільтрацією, промивають водою і висушують (1,37г, вихід 94%). Приклад 10 1-Циклогексил-2-феніл-1H-індол-5-карбонова кислота NHAc NH 2 I 1. I2 / H2O 2 2. AcCl / піридин COO Et Ph PdCl2(PPh3)2 / CuI N H COO Et COOEt COOEt CsOH.H2O Br N Етиловий ефір 4-аміно-3-йодобензойної кислоти Етиловий ефір 4-амінобензойної кислоти (15,00г, 91ммоль) і йод (11,80г, 46,5ммоль) змішують з водою (80мл) і хлорбензолом (4,60г, 41ммоль). Суміш перемішують протягом 30хв., у цей час температура поступово підвищується до 90°C. Додають протягом 10год. при 90°C пероксид водню (30%-ний, 50мл). Після перемішування при вказаній температурі додатково протягом 6год. суміш охолоджують, і розчин відокремлюють декантуванням від твердої речовини, яка залишилася. Тверду речовину розчиняють у ДХМ і послідовно промивають розчином тіосульфату натрію і насиченим розчином солі. Після висушування (MgSO4) розчинник видаляють при зниженому тиску, а 1. H2 / 20% Pd(OH)2 2. NaOH COOH N отриману коричневу тверду речовину розтирають з гексаном для того, щоб видалити дийодовані побічні продукти. Цільову сполуку одержують у вигляді коричневої твердої речовини (22,85г, вихід 86%). Етиловий ефір 4-ацетамідо-3-йодобензойної кислоти Похідне аніліну (1,00г, 3,44ммоль), отримане, як описано вище, розчиняють у піридині (5мл) і охолоджують розчин на льоді. Додають по краплях AcCl (0,32мл, 4,47ммоль, 1,3 еквіваленти), потім суміш перемішують протягом 1год. при 0°C і протягом 2год. при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш розбавляють 1H розчином HCl і екстрагують продукт, використовуючи ТБМЕ (100мл). Органічну фаз у промивають 1H розчином HCl