Заміщені 1,2,3,4,5,6-гексагідро-2,6-метано-3-бензазоцини, спосіб їх одержання, проміжні сполуки та фармацевтична композиція

Даний винахід стосується заміщених 1,2,3,4,5,6-гексагідро-2,6-метано-3-бензазоцинів загальної формули 1 у якій R1 і R2 мають ідентичні або різні значення і можуть означати водень, С1С6алкіл, С1-С6алкілоксигрупу, ОН, F, СІ або Вr R3 і R3' мають ідентичні або різні значення і можуть означати водень, F, СІ, Вr, метил, етил, ОН, CF3, метоксигрупу або феніл, який необов'язково може бути заміщений замісником, вибраним із групи, яка включає F, СІ, Вr, метил, етил, ОН, CF3 і метоксигрупу, R4, R5 і R6 мають ідентичні або різні значення і можуть означати водень, метил або етил, X може означати NH2, NH-(С1-С6алкіл), N(С1-С6алкіл)2 , при цьому обидві С1С6алкільні групи можуть бути ідентичними або різними, NH-COH, NH-СО(С1-С6алкіл) або F, А може означати -(CH2 )3-, -СН2СН3-О-, -СН2О-СН; -(СН2)4-, -СН(С1С6алкіл)-О-СН2 -, -(СН2)2-О-СН2-, -(СН2)3 О-, -(СН2)5-, -СН2-О-(СН2 )3-, -(СН2)2-О-(СН2 )2-, -(СН2)3-О-СН2-, -(СН2)4 -О-, -СН3-О-СН2 -СН2-О-, необов'язково у вигляді їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей, а також необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей. Переважними є сполуки загальної формули 1, у якій R1 і R2 мають ідентичні або різні значення і можуть означати водень, метил, етил, метилоксигрупу, етилоксигрупу, ОН, F, СІ або Вr, R3 і R3' мають ідентичні або різні значення і можуть означати водень, F, СІ, Вr, метил, етил, ОН, CF3, метоксигрупу або феніл, заміщений замісником, вибраним із групи, яка включає F, СІ, Вr і переважно метил, R4, R5 і R6 мають ідентичні або різні значення і можуть означати водень або метил, X може означати NH2, (метил), N(метил)2, NH-(етил), N(етил)2, NH-COH, NH-COMe або F, А може означати -СН2-СН2 -О-, -СН2-О-СН2-, -СН(метил)-О-СН2-, -СН(етил)-О- СН2-, -СН(ізопропіл)-О-СН2-, -(CH2)2-О-СН2-, -(СН2)3 -О-, -СН2-О-(СН2 )3-, -(СН2)2-О-(СН2 )2-, -(CH2)3-O-CH2, -(СН2)4 -О-, -СН2-О-СН2-СН3-О-, необов'язково у вигляді їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей, а також необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей. До особливо переважних належать сполуки загальної формули 1, у якій R1 і R2 мають ідентичні або різні значення і можуть означати водень або F, R3 і R3 мають ідентичні або різні значення і можуть означати водень, F, СІ, Вr, CF3 або метил, R4, R5 і R6 мають ідентичні або різні значення і можуть означати водень або метил, X може означати NH2, NН-(метил), NH(метил)2, NH-COH, NH-COMe або F, А може означати -СН(метил)-О-СН2-, -СН2-О-СН2 або необов'язково у вигляді їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей, а також необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей. Особливе значення відповідно до винаходу мають сполуки загальної формули 1, у якій R1 і R2 мають ідентичні або різні значення і можуть означати водень або F, R3 і R3' мають ідентичні або різні значення і можуть означати водень, F, СІ, Вr, CF3 або метил, R4, R5 і R6 мають ідентичні або різні значення і можуть означати водень або метил, X може означати ΝΗ2, NH-(метил) або NH-COH, А може означати -СН(метил)-О-СН2-, -СН2-О-СН2- або необов'язково у вигляді їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей, а також необов'язково їх фармакологічно прийнятних кислотноадитивних солей. Таке ж особливе значення, як і представлені вище, мають відповідно до винаходу сполуки загальної формули 1, у якій R1 і R2 мають ідентичні або різні значення і можуть означати водень або F, R3 і R3 можуть означати водень, R4, R5 і R6 мають ідентичні або різні значення і можуть означати водень або метил, X може означати F, А може означати -СН(метил)-О-СН2-, необов'язково у вигляді їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей, а також необов'язково їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей. У представлених вище сполуках загальної формули 1 R1, якщо він не означає водень, знаходиться переважно в орто- або пара-положенні, особливо переважно в орто-положенні стосовно містка А. У тих же представлених вище сполуках загальної формули 1 R2, якщо він не означає водень, переважно знаходиться в орто-положенні стосовно містка А. У представлених вище сполуках загальної формули 1 R3, якщо він не означає водень, переважно знаходиться в положенні 7, тобто в пара-положенні стосовно групи X. У тих же представлених вище сполуках загальної формули 1 R3, якщо він не означає водень, знаходиться переважно в положенні 9, тобто в ортоположенні стосовно групи X. Особливо переважні відповідно до винаходу сполуки формули 1, у яких R3' означає водень. Особливий інтерес представляють сполуки загальної формули 1, вибрані з групи, яка включає (2R,6S,2S')-10-аміно-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид, (2R,6S,2S')-10-aміно-3-[2-(бензилокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3бензазоцин. дигідрохлорид, (2R,6S,11R,2"S)-10-aмiнo-3-[2-(2,6-дифтoρфeнiлмeтoкcи)пpoпiл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11-диметил-2,6метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид, (2R,6S,118,2"S)-10-аміно-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11-диметил-2,6метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид, (2R,6S)-10-аміно-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси)етил]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметил-2,6-метано3-бензазоцин, дигідрохлорид, (2R,6S,2"S,5"S)-10-аміно-3-[5"-фенілтетрагідрофуран-2"-іл)метил]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметил2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид, (2R,6S,2"S)-10-ацетаміно-3-[2-(бензилокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3бензазоцин, гідрохлорид, (2R,6S,2"S)-10-ацетаміно-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметйл2,6-метано-3-бензазоцин, гідрохлорид, (2R,6S,2"S)-10-форміламіно-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметил2,6-метано-3-бензазоцин, гідрохлорид, (2R,6S,2"S)-10-метиламіно-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметил2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид, (2R,6S,2"S)-10-диметиламіно-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид, (2R,6S,2"S)-10-етиламіно-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметил2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид, (2R,6S,2"S)-10-аміно-7-метил-3-[2-(бензилокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметил-2,6-метано3-бензазоцин, дигідрохлорид, (2R,6S,2"S)-10-амшо-7-метил-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид, (2R,6S,2"S)-10-аміно-7-хлор-3-[2-(бензилокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3бензазоцин, дигідрохлорид, (2R,6S,2"S)-10-аміно-7-хлор-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметил2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид, (2R,6S,2"S)-10-аміно-7-бром-3-[2-(бензилокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3бензазоцин, дигідрохлорид, (2R,6S,2"S)-10-аміно-7-бром-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид, (2R,6S,2'S)-10-аміно-7-фтор-3-[2-(бензилокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11 -триметил-2,6-метано3-бензазоцин, дигідрохлорид, (2К,6S,2"S,5"S)-10-аміно-7-метил-3-[5"-фенілтетрагідрофуран-2"-іл)метил]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид, (2R,6S,2"S)-10-аміно-7-трифторметил-3-[2-(бензилокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6-метил-2,6-метано3-бензазоцин, дигідрохлорид, (2R,6S,2"S)-10-аміно-7-(4-метилфеніл)-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6метил-2,6-метано~3-бензазоцин, дигідрохлорид. С1-С6алкіл представляє собою нерозгалужений або розгалужений вуглеводневий радикал із 1-6 атомами вуглецю, які необов'язково можуть містити також циклічні системи. Алкільні замісники можуть бути ідентичними або різними і необов'язково заміщені одним або декількома і атомами галогену, переважно фтором. Як приклади можна назвати метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, пентил, ізопентил, неопентил, гексил, циклопропілметил, циклобутил, циклопентил і циклогексил. У деяких випадках для вищеназваних алкільних груп використовуються також загальноприйняті скорочення, наприклад Me для метилу, Et для етилу, Prop для пропілу і т.п. С1-С6алкілоксигрупа представляє собою нерозгалужений або розгалужений вуглеводневий радикал із 1-6 атомами вуглецю, приєднаний через атом кисню. Алкілоксизамісники можуть бути ідентичними або різними. Як приклади можна назвати такі групи, як метилокси, етилокси, пропілокcи, ізопропілокси, бутилокси, ізобутилокси, пентилокси, ізопентилокси, неопентилокси, гексилокси, циклопропілметилокси, циклобутилокси, циклопентилокси і циклогексилокси. У деяких випадках для вищеназваних алкілоксигруп використовується також коротке позначення алкокси. Відповідно до цього замість метилокси-, етилокси-, пропілокси- і інших подібних груп можуть використовуватися також короткі позначення метокси, етокси, пропокси і т.п. У деяких випадках вищеназвані алкІлоксигрупи можуть бути представлені загальноприйнятими скороченнями, такими як МеО для метилокси, ЕtO для етилокси, РropО для пропілокси і т.п. Групи із двома зв'язками, які представляють групу А, можуть бути приєднані відповідно до винаходу в обох можливих напрямках до суміжних з ними залишків. При необхідності сполуки загальної формули 1 можна переводити в їх солі, насамперед для застосування у фармацевтиці, у їх фармакологічно прийнятні кислотно-адитивні солі з відповідною неорганічною або органічною кислотою. Як кислоти для цих цілей можуть застосовуватися серед інших янтарна кислота, бромистоводнева кислота, оцтова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, метансульфонова кислота, молочна кислота, фосфорна кислота, соляна кислота, сірчана кислота, винна кислота або лимонна кислота. Крім того, можливі застосування і сумішей вказаних кислот. Запропоновані у винаході сполуки є блокаторами потенціал-залежного натрієвого каналу. При цьому маються на увазі сполуки, які конкурентно або не конкурентно витісняють батрахотоксин (ВТХ) з високим ступенем спорідненості (Ki250°С. Сполуки формули 21 (2R,6S)-10-гідрокси-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11 -триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, гідробромід 21а Вказану сполуку одержують виходячи зі сполуки 4а аналогічно до сполуки 9а. (2R,6S ,11R)-10-гідрокси-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11 -диметил-2,6-метано-3-бензазоцин, гідробромід 21b Вказану сполуку одержують виходячи зі сполуки 4Ь аналогічно до сполуки 9а. (2R,6S,11S)-10-гідрокси-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11 -диметил-2,6-метано-3-бензазоцин, гідробромід 21с Вказану сполуку одержують виходячи зі сполуки 4с аналогічно до сполуки 9а. (2R,6S)-10-гідрокси-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6-метил-2,6-метано-3-бензазоцин, гідрохлорид 21d Вказану сполуку одержують виходячи зі сполуки 4d аналогічно до сполуки 9с. II. Синтез сполук формули 2 (2R,6S.2"S)-10-гідрокси-3-[2-(бензилокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6.11,11-триметил-2,6-метано-3бензазоцин, дигідрохлорид 2а 1,6 г (6,9 ммоля) (2R,6S)-10-гідрокси-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцину гідроброміду 21а суспендують у 30мл дихлорметану і змішують з 6 мл N-метилморфоліну. Після закінчення 30хв суміш охолоджують до -5°С і по краплях повільно додають до неї розчин з 2,3 г (11,6 ммоля) хлорангідриду (-)-8-2-бензилоксипропіонової кислоти в 20 мл дихлорметану. Потім перемішують ще протягом 30 хв при -5°С, змішують з 40 мл 2н. соляної кислоти і відділяють органічну фазу. Потім органічну фазу сушать над MgSO4, розчинник видаляють у вакуумі і залишок розчиняють у 80 мл ТГФ. До цього розчину додають 1,0 г (26 ммолів) LiAlH4, температура при цьому підвищується до 35°С. Потім витримують протягом 30 хв для реакції між компонентами, домішують 0,8 мл води і 0,4 мл 5н. їдкого натрію і відділяють від неорганічного осаду. Цей осад промивають 100 мл ТГФ і об'єднані органічні фази концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють у 200 мл простого ефіру, сушать над MgSO4 і за допомогою ефірної соляної кислоти осаджують гідрохлорид. Кристали відділяють і промивають ацетоном. Вихід: 2,1 г (73%), tпл 254°C, [a]D25 = (-)20,7° (с=1 у метанолі). З використанням відповідних карбонових кислот були одержані, крім того, такі сполуки формули 2: (2R,6S,2S')-10-гідрокси-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси)пропіл1-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид 2b: дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 21а аналогічно до одержання сполуки 2а; (2R,6S11R,2S')-10-гідрокси-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,-диметил-2,6метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид 2с: дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 21b аналогічно до одержання сполуки 2а; (2R,6S,11S.2S)-10-гідрокси-3-[2-(бензилокси)пропіл]-1,2,3,4.5,6-гексагідро-6,11-диметил-2,6-метано-3бензазоцин. дигідрохлорид 2d: дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 21с аналогічно до одержання сполуки 2а; (2R,6S,2S')-10-гідрокси-3-[2-(бензилокси)пропіл1-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6-метил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид 2е: дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 21d аналогічно до одержання сполуки 2а; (2R,6S)-10-гідрокси-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси)етил]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид 2f: дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 21а аналогічно до одержання сполуки 2а; (2R,6S,2S')-10-гідрокси-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси)-ізопентил]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметил2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид 2g: дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 21а аналогічно до одержання сполуки 2а; (2R,6S)-10-гідрокси-3-[2-(бензилокси)етил]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3 бензазоцин, дигідрохлорид 2h: дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 21а аналогічно до одержання сполуки 2а; (2R,6S)-10-гідрокси-3-[2-(2-фторфенілметокси)етил]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3бензазоцин, дигідрохлорид 2і: дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 21а аналогічно до одержання сполуки 2а; (2R,6S)-10-гідрокси-3-[2-(2,4-дифторфенілметокси)етил]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид 2j: дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 21а аналогічно до одержання сполуки 2а; (2R,6S)-10-гідрокси-3-[2-(2,6-диметилфенілметокси)етил]-1,2,3,4,5,б-гексагідро-6,11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид 2к: дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 21а аналогічно до одержання сполуки 2а; (2R,6S,2S')-10-гідрокси-3-[2-(бензилокси)бутил]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3бензазоцин, дигідрохлорид 21: дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 21а аналогічно до одержання сполуки 2а; (2R,6S,2S')-10-гідрокси-3-[2-(2,6-дифторф.енілметокси)бутил]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид 2m: дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 21а аналогічно до одержання сполуки 2а; (2R,6S,2S')-10-гідрокси-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6-метил-2,6-метано-3бензазоцин, дигідрохлорид 2n: дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 21 d аналогічно до одержання сполуки 2а; (2R,6S,2"R,5"S)-10-гідрокси-3-[5"-фенілтетрагідрофуран-2"-іл)метил]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид 2о: дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 21а аналогічно до одержання сполуки 2а; (2R,6S,2"S,5"S)-10-гідрокси-3-[5"-фенілтетрагідрофуран-2"-іл)метил]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид 2р: дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 21а аналогічно до одержання сполуки 2а; (2R,6S)-10-гідрокси-3-[2-(2,6-дифторфенілокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметил-2,6-метано3-бензазоцин, дигідрохлорид 2q; дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 21а аналогічно до одержання сполуки 2а; (2R,6S)-гідрокси-3-[4-(2,6-дифторфеніл)бутил]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметил-2,о-метано-3бензазоцин, дигідрохлорид 2r: дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 21а аналогічно до одержання сполуки 2а; (2R,6S,2S')-10-гідроксі-7-метоксі-3-[2-(2.6-дифторфенілметокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11 триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид 2s: дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 10а аналогічно до одержання сполуки 2а; (2R,6S,2S')-10-гідрокси-7-метил-3-[2-(бензилокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид 2t: дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 10а аналогічно до одержання сполуки 2а; (2R,6S,2"S,5"S)-10-гідрокси-7-метил-3-[5"-фенілтетрагідрофуран-2"-іл)метил]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид 2u: дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 10а аналогічно до одержання сполуки 2а; (2R,6S,2S')-10-гідрокси-7-фтор-3-[2-(бензилокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид 2v: дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 13а аналогічно до одержання сполуки 2а; (2R,6S,2S')-10-гідрокси-7-трифторметил-3-[2-(бензилокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11 -триметил2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид 2w: дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 18а аналогічно до одержання сполуки 2а; (2R.6S,2S')-10-гідрокси-7-(4-метилфеніл)-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6, 11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид 2х: дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 20а аналогічно до одержання сполуки 2а; (2R,6S)-10-гідрокси-7-метил-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси)етил]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметил2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид 2у: дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 10а аналогічно до одержання сполуки 2а. III. Синтез сполук формули 1 за винаходом Приклад 1: (2R,6S,2S')-10-аміно-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси) пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид: 13,5 г (0,03 моля) (2R,6S,2"S)-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11триметил-2,6-метано-3 -бензазоцин-10-олу 2d розчиняють у 135 мл дихлорметану, змішують з 30 мл триетиламіну і 4-диметиламінопіридину, який додається на кінчику шпателя, і охолоджують до -10°С. Потім по краплях додають 6,8 мл ангідриду трифторметансульфонової кислоти, протягом 1 год перемішують при -10°С, а протягом наступних 2 год при кімнатній температурі. Після цього реакційну суміш зливають на лід, змішують з 50 мл аміаку, органічну фазу відділяють і один раз промивають 50 мл води. Органічну фазу сушать, розчинник видаляють у вакуумі, залишок розчиняють у 350 мл толуолу і змішують з 21,6 г CsCO3 і 10,8 г бензофеноніміну. Потім протягом 30 хв через суспензію пропускають потік азоту, змішують з 1,2 г БШАФ і 0,6 г трис(дибензиліденацетон)дипаладію і протягом 6 год нагрівають зі зворотним холодильником. Після охолодження промивають 200 мл води, органічну фазу сушать і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розчиняють у етанолі і за допомогою ефірної НС1 осаджують гідрохлорид. Вихід: 13,7 г (88%), tпл 266°C, [a]D20 = (-)37,0° (с=1 у МеОН). Крім того, були одержані, зокрема, такі сполуки. Приклад 2: (2R,6S,2"S)10-аміно-3-[2-(бензилокси)пропіл1-1,2,3,4.5,6-гексагідро-6,11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид: Дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 2а аналогічно до прикладу 1; tпл 257°C, [a]D20 = (-)29,3° (с=1 у МеОН). Приклад 3: (2R,6S,11R,2"S)-10-аміно-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11диметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид: Дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 2с аналогічно до прикладу 1; tпл 232°C, [a]D20 = (-)4,1° (с=1 у МеОН). Приклад 4: (2R,6S,11S,2"S)-10-аміно-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси) пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11диметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид: Дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 2d аналогічно до прикладу 1; tпл 267°C, [a]D20 = (-)2,4° (с=1 у МеОН). Приклад 5: (2R,6S,2''S)-10-аміно-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси) пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6-метил-2,6метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид Дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 2п аналогічно до прикладу 1; tпл 187°С, [a]D20-19,7° (с=1 у МеОН). Приклад 6: (2R,6S,2S')-10-аміно-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси)бутил]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид: Дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 2m аналогічно до прикладу 1; tпл 200°С. Приклад 7: (2К,68,28')-10-аміно-3-[2-(2.6-дифторфенІлметокси)ізопентил]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид: Дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 2g аналогічно до прикладу 1; tпл 274°С, [a]D20 = (-)21,8° (с=1 у МеОН). Приклад 8: (2R,6S)-10-аміно-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси)етил]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6.11.11-триметил2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид: Дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 2f аналогічно до прикладу 1; tпл 270°С, [a]D20 = (-)77,4° (с=1 у МеОН). Приклад 9: (2R,6S,2S')-10-аміно-3-[2-(бензилокси)бутил]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид: Дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 21 аналогічно до прикладу 1; tпл >190°C (розкладання). Приклад 10: (2R,6S)-10-аміно-3-[2-(бензилокси)етил-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3бензазоцин, дигідрохлорид: Дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 2h аналогічно до прикладу 1; tnjl 220°С. Приклад 11: (2R,6S)-10-аміно-3-[2-(2-фторфенілметокси)етил]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид: Дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 2і аналогічно до прикладу 1; tпл 220°С. Приклад 12: (2R,6S)-10-аміно-3-[2-(2,6-дифторфенілокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6.11,11-триметил2,6-метано-3-бензазопин, дигідрохлорид: Дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 2q аналогічно до прикладу 1; tпл 250°C. Приклад 13: (2R,6S)-10-аміно-3-[4-(2,6-дифторфеніл)бутид]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид: Дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 2г аналогічно до прикладу 1; tпл 250°С. Приклад 14; (2R,6S)-10-аміно-3-[2-(2,4-дифторфенілметокси)етил]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметил2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид: Дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 2і аналогічно до прикладу 1; tпл 220°С. Приклад 15: (2R,6S)-10-аміно-3-[2-(2,6-диметилфенілметокси)етил]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид: Дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 2к аналогічно до прикладу 1; tпл 245°С. Приклад 16: (2R,6S,2"S.5"S)-10-аміно-3-[5"-фенілтетрагідрофуран-2"-іл)метил]-1,2,3,4,5,6-гексагідро6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид: Дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 2р аналогічно до прикладу 1; tпл 253°С, [a]D20 = (-)135,4° (с=1 у МеОН). Приклад 17: (2R,6S,2"R,5"S)-10-аміно-3-[5"-фенілтетрагідрофуран-2"-іл)метил]-1,2,3,4,5,6-гексагідро6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид: Дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 2о аналогічно до прикладу 1; tпл 255°C. Приклад 18: (2R,6S,2"S)-10-ацетаміно-3-[2-(2,6-бензилокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11 триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, гідрохлорид: До 1,1 г (2,4 ммоля) (2R,6S,2"S)-10-аміно-3-[2-(бензилокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметил2,6-метано-3-бензазоцину дигідрохлориду (приклад 2) і 5 мл триетиламіну в 50 мл дихлорметану додають 2 мл ацетангідриду і протягом 0,5 год перемішують при кімнатній температурі. Потім суміш концентрують у вакуумі, змішують з 100 мл простого ефіру і двічі промивають порціями по 50 мл води. Органічну фазу сушать, розчинник видаляють у вакуумі, залишок розчиняють у простому ефірі і за допомогою ефірної НС1 осаджують гідрохлорид. Вихід: 0,8 г (73%), tпл >100°C, [a]D20 = (-)56,5° (с=1 у МеОН). Приклад 19: (2R,6S,2"S)-10-ацетаміно-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси) пропіл]-!,2,3 А5,б-гексагідро-6Л 1,11триметил-2,б-метано-3-бензазоцин, гідрохлорид: Дану сполуку одержують виходячи зі сполуки з прикладу 1 аналогічно до прикладу 18; tпл 125°C, [a]D20 = ()58,7° (с=1 у МеОН). Приклад 20: (2R,6S,2"S)-10-форміламіно-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро6б11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, гідрохлорид: 0,5 г (1,2 ммоля) (2R,6S,2"S)-10-аміно-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11 триметил-2,6-метано-3-бензазоцину (приклад 1) змішують з 10 мл 97%-ної мурашиної кислоти і протягом 1 год кип'ятять зі зворотним холодильником. Потім суміш концентрують у вакуумі, залишок змішують з льодом і 50 мл аміаку і двічі екстрагують порціями по 50 мл оцтового ефіру. Об'єднану органічну фазу промивають 30 мл води, сушать і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розчиняють у простому ефірі і за допомогою ефірної НСl осаджують гідрохлорид, Вихід: 0,3 г (52%), tпл аморфний, [a]D20 = (-)41,6° (с=1 у МеОН). Приклад 21: (2R,6S,2"S)-10-метиламіно-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро6,11,11 -триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид: 1,0 г (2,4 ммоля) (2R,6S,2"S)-10-aіно-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцину (приклад 1) розчиняють у 10 мл оцтового ефіру і змішують з 1 мл триетиламіну і 1 мл ангідриду трифтороцтової кислоти. Після закінчення 10 хв двічі промивають порціями по 10 мл води, органічну фазу сушать і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розчиняють у 10 мл диметилацетаміду і змішують з 0,5 г NaH. Після закінчення 15 хв додають 1 мл метилйодиду і протягом 1 год перемішують при 50°С. Потім розчинник видаляють у вакуумі, залишок змішують з 20 мл метанолу і 2 мл 20%ного NaOH і протягом 30 хв перемішують при 60°С. Після цього розчин повторно концентрують під вакуумом, залишок змішують з 50 мл води і двічі екстрагують порціями по 100 мл простого ефіру. Об'єднану органічну фазу сушать, розчинник видаляють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі. Відповідні фракції об'єднують і за допомогою ефірної НСl осаджують гідрохлорид. Вихід: 0,4 г (35%), tпл 243°C, [a]D20 = (-)20,5° (с=1 у МеОН). Приклад 22: (2R,6S,2"S)-10-диметиламіно-3-[2-(2100°C (розкладання). Приклад 30: (2R,6S,2"S)-10-метиламіно-7-метил-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6гексагідро-6,11,11 -триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигідробромід: Дану сполуку одержують виходячи зі сполуки в прикладі 25 аналогічно до прикладу 21; tпл 221°С (розкладання), [a]D20 = (-)29,4° (с=1 у МеОН). Приклад 31: (2R,6S,2"S)-10-аміно-8-метил-3-[2-(бензцлокси)проіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметил2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид: Дану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1; tпл 250°С. Приклад 32: (2R,6S,2"S)-10-аміно-7-хлор-3-[2-(бензилокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметил2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид: 4,5 г (10 ммолів) (2R,6S,2"S)-10-аміно-3-[2-(бензилокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцину дигідрохлориду (приклад 2) розчиняють у 90 мл МеОН і 90мл льодяної оцтової кислоти, змішують з 1,45 г N-XC (N-хлорсукциніміду) і протягом 4 год перемішують при кімнатній температурі. Потім розчинник видаляють у вакуумі, залишок розчиняють у 100 мл водного розчину аміаку і двічі екстрагують порціями по 50 мл оцтового ефіру. Об'єднану органічну фазу сушать, розчинник видаляють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі. Відповідні фракції концентрують під вакуумом і за допомогою ефірної НСl осаджують гідрохлорид. Вихід: 1,3 г (27%), tпл 222°C, [a]D20 = (-)17,4° (с=1 у МеОН). Приклад 33: (2R,6S,2"S)-10-аміно-7,9-дихлор-3-[2-(бензилокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11триметил-2,б-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид: Дану сполуку одержують аналогічно до прикладу 32 і після хроматографічного розділення одержують продукт із виходом 0,6 г (12%) і tпл 197°С, [a]D20=11,0° (c=l у МеОН). Приклад 34: (2R,6S,2"S)-10-аміно-7-хлор-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси)пропіл-]-1,2,3,4,5,6-гексагідро6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид: Дану сполуку одержують виходячи зі сполуки з прикладу 1 аналогічно до прикладу 32; tпл 247°С. Приклад 35: (2R,6S,2"S)-10-аміно-7-бром-3-[2-(бензилокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11-триметил2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид: Дану сполуку одержують виходячи зі сполуки з прикладу 2 аналогічно до прикладу 32 з використанням NБС; tпл 215°С, [a]D20 = (-)17,3° (с=1 у МеОН). Приклад 36: (2R,6S,2"S)-10-аміно-7,9-дибром-3-[2-(бензилокси)пропіл]-,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид: Дану сполуку одержують аналогічно до сполуки з прикладу 35 за аналогією з прикладом 33; tпл 177°С, [a]D20=11,5° (c=1 у МеОН). Приклад 31: (2R,6S.2"S)-10-аміно-7-бром-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси)пропіл]-1,2,3,4.5,6-гексагідро6,11,11 -триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид: Дану сполуку одержують виходячи зі сполуки з прикладу 1 аналогічно до прикладу 32 з використанням NБС; tпл 233°C, [a]D20 = (-)20,5° (с=1 у МеОН). Приклад 38: (2R,6S,2"S)-10-аміно-7,9-дибром-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид: Дану сполуку одержують аналогічно до сполуки з прикладу 37 за аналогією з прикладом 36; tпл 236°C, [a]D20=5,9° (c=l у МеОН). Приклад 39: (2R,6S,2"S)-10-аміно-9-бром-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид: Дану сполуку одержують аналогічно до сполуки з прикладу 37 за аналогією з прикладом 32; tпл 252°С, [a]D20 = (-)14,6° (с=1 у МеОН). Приклад 40: (2R,6S,2"S)-10-аміно-7-фтор-3-[2-(бензилокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6,11,11 -триметил2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид: Дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 2v аналогічно до прикладу 1; tпл 150°С. Приклад 41: (2R,6S,2"S,5"S)-10-аміно-7-метіл3-[5"-фенілтетрагідрофуран-2"-іл)метил]-1,2,3,4,5,6гексагідро-6,11,1-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид: Дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 2и аналогічно до прикладу 1; tпл 250°С. Приклад 42: (2R,6S,2"S,5"S)-10-метіламіно-7-метілl-3-[5"-фенілтетрагідрофуран-2"-іл)метил]-1,2,3,4,5.6гексагідро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид: Дану сполуку одержують виходячи зі сполуки з прикладу 41 аналогічно до прикладу 21; tпл 250°С. Приклад 43: (2R,6S.2"S,5"S)-10-форміламіно-7-метил-3-[5"-фенілтетрагідрофуран-2"-іл)метил]-1,2,3,4,5,6гексагідро-6,11,11 -триметил-2,6-метано-З-бензазоцин, дигідрохлорид: Дану сполуку одержують виходячи зі сполуки з прикладу 41 аналогічно до прикладу 20; tпл 250°С. Приклад 44: (2R,6S,2"S)-10-аміно-7-трифторметил-3-[2-(бензилокси) пропіл]-1,2,3,4,5,6-гексагідро-6-метил2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид: Дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 2w аналогічно до прикладу 1; tпл 165°C. Приклад 45: (2R,6S,2"S)-10-аміно-7-(4-метилфеніл)-3-[2-(2,6-дифторфенілметокси)пропіл]-1,2,3,4,5,6гексагідро-6-метил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигідрохлорид: Дану сполуку одержують виходячи зі сполуки 2х аналогічно до прикладу 1; tпл 219°C, [a]D20 = (-)19,5° (с=1 у МеОН). Запропоновані у винаході сполуки можуть призначатися для перорального, трансдермального, назального, інгаляційного або парентерального введення. При цьому сполуки за винаходом представлені як активні інгредієнти в звичайних лікарських формах, наприклад у композиціях, які складаються в основному з інертного фармацевтичного носія й ефективної дози діючої речовини, і які випускаються у вигляді таблеток, драже, капсул, облаток, порошків, розчинів, суспензій, емульсій, сиропів, супозиторіїв, ТТС (трансдермальні терапевтичні системи) і т.д. При пероральному застосуванні ефективна доза сполук за винаходом складає від 1 до 1000, переважно від 1 до 500, особливо переважно від 5 до 300 мг/доза; при внутрішньовенному, підшкірному або внутрішньом'язовому застосуванні вказана доза складає від 0,001 до 50, переважно від 0,1 до 10 мг/доза. Для інгаляції придатні відповідно до винаходу розчини, які містять від 0,01 до 1,0, переважно від 0,1 до 0,5% активної речовини. Для введення шляхом інгаляції переважно використовувати порошки. Разом з тим запропоновані сполуки можна застосовувати й у вигляді розчинів для інфузій, переважно у вигляді фізіологічного розчину або розчину поживної солі. Запропоновані сполуки можуть застосовуватися індивідуально або в сполученні з іншими активними речовинами за винаходом, необов'язково в сполученні з іншими фармакологічно активними речовинами. Придатні в цих цілях такі, наприклад, лікарські форми, як таблетки, капсули, свічки, розчини, мікстури, емульсії або дисперговані порошки. Відповідні таблетки можна виготовляти, наприклад, змішуванням активної або декількох активних речовин з відомими допоміжними речовинами, наприклад з інертними розріджувачами, такими як карбонат кальцію, фосфат кальцію або лактоза, з розпушувачами, такими як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота, зв'язуючими, такими як крохмаль або желатин, антиадгезивами, такими як стеарат магнію або тальк, і/або із засобами, які забезпечують ефект депо, тобто продовжену дію, такими як карбоксиметилцелюлоза, ацетофталат целюлози або полівінілацетат. Таблетки можуть складатися з декількох шарів. Аналогічним чином, як це практикується при виготовленні таблеток, можна виготовляти драже з нанесенням на їх серцевину за допомогою звичайно використовуваних у цих цілях засобів, наприклад колідону або шелаку, гуміарабіку, тальку, діоксиду титану або цукру, покриття (оболонки). Для досягнення ефекту депо або для уникнення несумісності серцевина також може складатися з декількох шарів. Так само й оболонку драже для забезпечення продовженої дії можна виконувати багатошаровою, використовуючи в цих цілях допоміжні речовини, вказані вище для таблеток. Мікстури на основі запропонованих у винаході активних речовин, відповідно комбінацій активних речовин додатково можуть містити у своєму складі і підсолоджувальну речовину, таку як сахарин, цикламат, гліцерин або цукор, а також коригент смаку, наприклад, із групи ароматизаторів, таких як ванілін або апельсиновий екстракт. Крім того, до складу мікстур можуть входити допоміжні речовини, які сприяють суспендуванню, або загусники, такі як натрійкарбоксиметилцелюлоза, змочувачі, наприклад продукти конденсації жирних спиртів і етиленоксиду, або захисні речовини, такі як n-гідроксибензоати. Розчини для ін'єкцій готують звичайним чином, наприклад додаванням консервантів, таких як nгідроксибензоати, або стабілізаторів, таких як лужнометалеві солі етилендіамінтетраоцтової кислоти, і розфасовують у флакончики або ампули. Капсули, які містять одну або декілька активних речовин, відповідно комбінації активних речовин, виготовляють, наприклад, у такий спосіб: спочатку активні речовини змішують з інертними носіями, такими як лактоза або сорбіт, і потім інкапсулюють у желатинові капсули. Відповідні свічки можна виготовляти, наприклад, змішуванням з передбаченими для таких цілей носіями, такими як нейтральні жири або поліетиленгліколь, відповідно його похідні. Терапевтично ефективна добова доза для дорослого пацієнта складає від 1 до 1000 мг, переважно від 10 од 500 мг. Нижче винахід пояснюється на прикладах, які ніяким чином образом не обмежують його обсяг. Приклади фармацевтичних композицій А) Таблетки Склад однієї таблетки: активна речовина 300 мг лактоза 240 мг кукурудзяний крохмаль 340 мг полівінілпіролідон 45 мг стеарат магнію 15 мг 940 мг Тонкоподрібнену активну речовину, лактозу і частину кукурудзяного крохмалю змішують один з одним. Суміш просівають, після чого її зволожують розчином полівінілпіролідону у воді, розминають, піддають вологій грануляції і сушать. Одержані гранули, іншу частину кукурудзяного крохмалю і стеарат магнію просівають і змішують. Наприкінці суміш таблетують з одержанням у результаті таблеток відповідної форми і відповідного розміру. Б) Таблетки Склад однієї таблетки: активна речовина 80 мг кукурудзяний крохмаль 190 мг лактоза 55 мг мікрокристалічна целюлоза 35 мг полівінілпіролідон 15 мг натрійкарбоксиметилкрохмаль 23 мг стеарат магнію 2 мг 400 мг Тонкоподрібнену активну речовину, частину кукурудзяного крохмалю, лактозу, мікрокристалічну целюлозу і полівінілпіролідон змішують один з одним, суміш просівають і разом з частиною кукурудзяного крохмалю, яка залишилась, і водою переробляють з одержанням у результаті гранул, які сушать і просівають. Потім до цих гранул додають натрійкарбоксиметилкрохмаль і стеарат магнію, змішують і із суміші пресують таблетки потрібного розміру. В) Драже Склад одного драже: активна речовина 5 мг кукурудзяний крохмаль 41,5 мг лактоза 30мг полівінілпіролідон 3 мг стеарат магнію 0,5 мг 80 мг Активну речовину, кукурудзяний крохмаль, лактозу і полівінілпіролідон ретельно перемішують і зволожують водою. Вологу масу продавлюють через сито з розміром комірок 1 мм, сушать при температурі порядку 45° і потім гранули пропускають через те ж сито. Після примішування стеарату магнію за допомогою таблетувальної машини пресують опуклу серцевину драже діаметром 6 мм. На одержані таким шляхом серцевини драже за відомою технологією наносять оболонку, яка складається в основному з цукру і тальку. Готові драже полірують воском. Г) Капсули Склад однієї капсули: активна речовина 150 мг кукурудзяний крохмаль 268,5 мг стеарат магнію 1,5 мг 420 мг Активну речовину і кукурудзяний крохмаль змішують і зволожують водою. Вологу масу пропускають через сито і сушать. Сухі гранули просівають і змішують зі стеаратом магнію. Одержану суміш розфасовують у твердожелатинові капсули розміру 1. Д) Розчин для ампул: Склад: активна речовина 50 мг хлорид натрію 50 мг вода для разової ін'єкції 5 мл Активну речовину розчиняють при власному значенні рН або необов'язково при рН 5,5-6,5 у воді, змішують із хлоридом натрію для одержання ізотонічного розчину. Одержаний розчин фільтрують, виключаючи пірогенність, і фільтрат в асептичних умовах ампулюють і ампули потім стерилізують та запаюють. В ампулах міститься 5, 25 і 50 мг активної речовини. Е) Супозиторії Склад: активна речовина 50 мг 1650 мг отверділий жир (Adeps solidus) 1700 мг Отверділий жир розплавляють. При 40°С подрібнену активну речовину диспергують до досягнення гомогенності, після чого охолоджують до 38°С і заливають у трохи охолоджені попередньо форми, одержуючи в результаті потрібні супозиторії.