N-піролідин-3-іламідні похідні як інгібітори ресорбції серотоніну та норадреналіну, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція на їх основі

УКРАЇНА (19) UA (11) 80338 (13) C2 (51) МПК (2006) A61P 13/00 A61P 25/24 (2007.01) A61P 29/00 C07D 207/14 (2007.01) МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) N-ПІРОЛІДИН-3-ІЛАМІДНІ ПОХІДНІ ЯК ІНГІБІТОРИ РЕСОРБЦІЇ СЕРОТОНІНУ ТА НОРАДРЕНАЛІНУ, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦ ЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇХ ОСНОВІ R3 (CH 2)n N R2 * (CH2 )m N R1 OMe MeO OMe , (I) C2 (13) 80338 (11) та її фармацевтично та/або ветеринарно прийнятні похідні, де R1 - H; R2 - арил або гетероарил, кожний з яких, як варіант, заміщено принаймні одним замісником, незалежно вибраним з групи: С1-8-алкіл, С1-8-алкоксил, ОН, галоген, СF3, ОСF 3, SСF3 , гідроксі-С 1-6-алкіл, С1-4-алкоксі-С 1-6-алкіл та С 1-4-алкіл-S-С1-4-алкіл; R3 – С1-6-алкіл, С3-8-циклоалкіл, С3-8-циклоалкіл-С 16-алкіл, арил, het, арил-С 1-4-алкіл або het-C 1-4алкіл, де циклоалкіл, арил або група het, як варіант, заміщені принаймні одним замісником, незалежно вибраним з групи: С1-6алкіл, С1-6-алкоксил, ОН, галоген, СF3, ОСF 3, SСF3 , гідроксі-С 1-6-алкіл, С1-4-алкоксі-С 1-6-алкіл та С 1-4-алкіл-S-С1-4-алкіл; n = 1 або 2, за умови, що коли n=1, m=0 або 1, а коли n=2, m=0, де якщо m=0, тоді * репрезентує хіральний центр; арил - феніл, нафтил, антрацил або фенантрил; гетероарил - ароматичний 5- або 6-членний гетероцикл, котрий містить принаймні один гетероатом N, О або S, і, як варіант, конденсований з арилом; het - ароматичний або неароматичний 4-, 5- або 6членний гетероцикл, котрий містить принаймні один гетероатом N, О або S, і, як варіант, конденсований з 5- або 6-членною карбоциклічною групою або другим 4-, 5- або 6-членним гетероциклом, котрий містить принаймні один гетероатом N, О або S; за умови, що: сполука не є N-метил-N-піперидин-4-ілбензамідом або N-етил-N-піперидин-4-ілбензамідом; а коли R2 представляє (19) (21) a200511011 (22) 07.06.2004 (24) 10.09.2007 (86) PCT/IB2004/001943, 07.06.2004 (31) GB 0314048.0 (32) 17.06.2003 (33) GB (31) 60/493,126 (32) 06.08.2003 (33) US (46) 10.09.2007, Бюл. № 14, 2007 р. (72) Фіш Пол Вінсент, GB, Фрей Майкл Джонатан, GB, Стоубі Алан , GB, Вейкенгут Флоріан , GB, Вітлок Гейвін Алістар, GB, Ендрюс Марк Дейвід, GB, Браун Алан Деніел, GB, Ленсделл Марк Айен, GB (73) ПФАЙЗЕР ІНК., US (56) WO 0166521 A1, 13.09.2001 US 5130312 A, 14.07.1992 GB 1574419 A, 03.09.1980 CH 628885 A, 31.03.1982 FR 2295744 A, 23.07.1976 US 3963745 A, 15.06.1976 MOR AGUES J ET AL: "DOPAMINERGIC ACTIVITY IN A SERIES OF N-SUBSTITUTED 2AMINOPYRIMIDINES" FARMACO, EDIZIONE SCIENTIFIC A, SOCIETA CHIMICA ITALIAN A, PAVIA, IT, vol. 35, no. 11, 1980, pages 951-964, XP009032424 ISSN: 0430-0920 WO 0144191 A, 21.06.2001 WO 2004000808 A, 31.12.2003 (57) 1. Сполука формули (І) O 2 UA 1 , 3 80338 4 2,3-дихлор-N-ізобутил-N-[(3S)-піролідин-3іл]бензамід; 2,4-дихлор-N-ізобутил-N-[(3S)-піролідин-3іл]бензамід; 2-хлор-3-метил-N-ізобутил-N-[(3S)-піролідин-3іл]бензамід; 3-флуор-2-метил-N-ізобутил-N-[(3S)-піролідин-3OCF 3 іл]бензамід; , 3-метокси-2-метил-N-ізобутил-N-[(3S)-піролідин-3тоді R3 не представляє іл]бензамід; 3-хлор-N-ізобутил-N-[(3S)-піролідин-3-іл]бензамід; 4-хлор-N-ізобутил-N-[(3S)-піролідин-3-іл]бензамід; 3,4-дихлор-N-ізобутил-N-[(3S)-піролідин-3N , іл]бензамід; OMe N-(2-нафтилметил)-N-[(3S)-піролідин-3іл]бензамід; N-(2-нафтилметил)-N-[(3S)-піролідин-3OMe , іл]бензамід; N-iзoбyтил-N-[(3S)-пipoлiдин-3-iл]-2-нaфтaмiд; N-бутил-N-[(3S)-піролідин-3-іл]-1-нафтамід; 4-хлор-N-(3,4-дихлорбензил)-N-[(3R)-піролідин-3іл]бензамід; N N-піролідин-3-іл-N-(5,6,7,8-тетрагідронафталін-1ілметил)-бензамід; , N-(2,4-дихлорбензил)-N-піролідин-3-ілбензамід; F N-(3-хлор-4-метилбензил)-2-флуор-N-піролідин-3ілбензамід; нафталін-2-карбонової кислоти бутилпіролідин-3іламід; нафталін-2-карбонової кислоти ізобутилпіролідинF , 3-іламід; нафталін-2-карбонової кислоти (2,2диметилпропіл)-піролідин-3-іламід; 3-хлор-N-ізобутил-4-метил-N-піролідин-3N ілбензамід; . N-ізобутил-2,3-диметил-N-піролідин-3-ілбензамід; 2. Сполука за п. 1, де m = 0, а * репрезентує R або 3-хлор-N-(2,2-диметилпропіл)-2-метил-NS енантіомер. піролідин-3-ілбензамід; 3. Сполука за п. 2, де * репрезентує S енантіомер. 2-хлор-4-флуор-N-ізобутил-N-піролідин-34. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де ілбензамід; R2 - феніл, нафтил або хінолініл, кожний з яких, як 2-хлор-N-ізобутил-N-піролідин-3-ілбензамід; варіант, заміщено принаймні одним замісником, 3-хлор-2-флуор-N-ізобутил-N-піролідин-3незалежно вибраним з групи: С1-8-алкіл, С1-8ілбензамід; алкоксил, ОН, галоген, СF3, ОСF3, SСF3, гідроксі3-хлор-4-флуор-N-ізобутил-N-піролідин-3С1-6-алкіл, С1-4-алкоксі-С 1-6-алкіл та С 1-4-алкіл-S-С1ілбензамід; 4-алкіл. N-бутил-2,4-дихлор-N-піролідин-3-ілбензамід; 5. Сполука за п. 4, де R 2 - феніл або нафтил, кож2,4-дихлор-N-циклобутилметил-N-піролідин-3ний з яких, як варіант, заміщено одним, двома чи ілбензамід; трьома замісниками, незалежно вибраними з гру2,4-дихлор-N-циклопентилметил-N-піролідин-3пи: галоген, ОН, С1-4-алкіл та СF3. ілбензамід; 6. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де 2,4-дихлор-N-(2,2-диметилпропіл)-2-метил-NR3 – С1-6-алкіл, С3-8-циклоалкіл, С3-8-циклоалкіл-С 1піролідин-3-ілбензамід; 4-алкіл або арил-С 1-4-алкіл. 2,4-дихлор-N-(2-етилбутил)-N-піролідин-37. Сполуказа п. 6, де ілбензамід; R3 - С1-6-алкіл, С3-6-циклоалкіл, С3-6-циклоалкіл-С 12,4-дихлор-N-(3-метилбутил)-N-піролідин-32-алкіл, феніл-СH 2- або нафтил-СН 2-. ілбензамід; 8. Сполука за п. 1, де 2,3,4-трихлор-N-ізобутил-N-піролідин-3-ілбензамід; R1 - Н; 2,4-дихлор-N-(2-циклопропілетил)-N-піролідин-3R2 - феніл або нафтил, кожний з яких, як варіант, ілбензамід; заміщено одним, двома чи трьома замісниками, нафталін-1-карбонової кислоти ізобутилпіролідиннезалежно вибраними з групи: галоген, ОН, С1-43-іламід; алкіл та СF3; 2,4-дихлор-5-флуор-N-ізобутил-N-піролідин-3R3 - С1-6-алкіл, С3-6-циклоалкіл, С3-6-циклоалкіл-С 1ілбензамід; 3-алкіл, феніл-СН 2- або нафтил-СH 2-; а 2,3-дихлор-N-(2,2-диметилпропіл)-N-піролідин-3m = 0. ілбензамід; 9. Сполука за п.1, вибрана з групи: 5 80338 6 2,3-дихлор-N-(3-метилбутил)-N-піролідин-32,4-дихлор-N-(4-флуорфеніл)-N-піролідин-3ілбензамід; ілбензамід; 2,3-дихлор-N-циклобутилметил-N-піролідин-3нафталін-1-карбонової кислоти (4-флуорфеніл)ілбензамід; піролідин-3-іламід; 2,3-дихлор-N-циклопентил-N-піролідин-3N-бутил-2,3,4-трихлор-N-піролідин-3-ілбензамід; ілбензамід; 2,3,4-трихлор-N-циклобутилметил-N-піролідин-33,4-дихлор-N-циклопентил-N-піролідин-3ілбензамід; ілбензамід; N-піролідин-3-іл-N-(3-трифлуорметилбензил)2,3-дихлор-N-(1,2-диметилпропіл)-N-піролідин-3бензамід; ілбензамід; 2,4-дихлор-N-феніл-N-піролідин-3-ілбензамід; 2,4-дихлор-N-(1,2-диметилпропіл)-N-піролідин-33,4-дихлор-N-феніл-N-піролідин-3-ілбензамід; ілбензамід; 2,3,4-трихлор-N-(2,2-диметилпропіл)-N-піролідин2,3-дихлор-N-циклогексил-N-піролідин-33-ілбензамід; ілбензамід; нафталін-1-карбонової кислоти феніл-піролідин-32,4-дихлор-N-циклопентил-N-піролідин-3іламід; ілбензамід; 2,3,4-трихлор-N-(2-циклопропілетил)-N-піролідин3,4-дихлор-N-циклопентил-N-піролідин-83-ілбензамід; ілбензамід; 2,3-дихлор-N-(2-циклопропілетил)-N-піролідин-3нафталін-1-карбонової кислоти вторілбензамід; бутилпіролідин-3-іламід; 2-бром-4-хлор-N-ізобутил-N-піролідин-3N-втор-бутил-2,3-дихлор-N-піролідин-3-ілбензамід; ілбензамід; N-втор-бутил-2,4-дихлор-N-піролідин-3-ілбензамід; 4-хлор-2-етокси-N-ізобутил-N-піролідин-32,3-дихлор-N-(1-етилпропіл)-N-піролідин-3ілбензамід; ілбензамід; 3-бpoм-4-хлор-N-ізобутил-N-піролідин-32,4-дихлор-N-(1-етилпропіл)-N-піролідин-3ілбензамід; ілбензамід; 2,4-дихлор-5-флуор-N-ізобутил-N-[(3S)-піролідиннафталін-1-карбонової кислоти (1-етилпропіл)3-іл]бензамід; піролідин-3-іламід; 3,4-дихлор-N-ізобутил-2-метил-N-піролідин-32,3-дихлор-N-циклобутил-N-піролідин-3ілбензамід; ілбензамід; 2,4-дихлор-3-флуор-N-ізобутил-N-[піролідин-32,4-дихлор-N-циклобутил-N-піролідин-3іл]бензамід; ілбензамід; 2,3-дихлор-4-флуор-N-ізобутил-N-[піролідин-32,4-дихлор-N-циклопентил-N-піролідин-3іл]бензамід; ілбензамід; 2,3-дихлор-5-флуор-N-ізобутил-N-[піролідин-32,3-дихлор-N-піролідин-3-іл-N-(1,2,2іл]бензамід; триметилпропіл)-бензамід; 2,4,5-трихлор-N-ізобутил-N-[піролідин-3N-трет-бутил-2,3-ди хлор-N-піролідин-3-ілбензамід; іл]бензамід; нафталін-1-карбонової кислоти циклопентилпіро2,5-дихлор-N-ізобутил-N-[піролідин-3-іл]бензамід; лідин-3-іламід; 2,5-дихлор-4-флуор-N-ізобутил-N-[піролідин-32,3-дихлор-N-феніл-N-піролідин-3-ілбензамід; іл]бензамід; 3,4-дихлор-N-(2,2-диметилпропіл)-2-метил-N2,3,5-трихлор-N-ізобутил-N-[піролідин-3піролідин-3-ілбензамід; іл]бензамід; 3-хлор-N-ізобутил-2-метил-N-піролідин-32,3-дихлор-6-флуор-N-ізобутил-N-[піролідин-3ілбензамід; іл]бензамід; N-бутил-2,3-дихлор-N-піролідин-3-ілбензамід; 3,4-дихлор-6-флуор-N-ізобутил-N-[піролідин-3N-бутил-3,4-дихлор-N-піролідин-3-ілбензамід; іл]бензамід; нафталін-2-карбонової кислоти циклобутилметил3,4-дихлор-2-флуор-N-ізобутил-N-[піролідин-3піролідин-3-іламід; іл]бензамід; нафталін-1-карбонової кислоти циклобутилметил2-хлор-3,6-дифлуор-N-ізобутил-N-[піролідин-3піролідин-3-іламід; іл]бензамід та 3,4-дихлор-N-циклобутилметил-N-піролідин-34-хлор-N-(2,3-дихлорбензил)-N-[(3R)-піролідин-3ілбензамід; іл]бензамід, або їх фармацевтично та/або ветери4-хлор-N-ізобутил-2-метокси-N-піролідин-3нарно прийнятні похідні. ілбензамід; 10. Сполука за п. 9, котрою є 2,3-дихлор-N4-хлор-N-ізобутил-3-метил-N-піролідин-3ізобутил-N-[(3S)-піролідин-3-іл]бензамід або його ілбензамід; фармацевтично та/або ветеринарно прийнятні 2,4-дихлор-N-ізобутил-3-метил-N-піролідин-3похідні. ілбензамід; 11. Фармацевтична композиція, що містить сполунафталін-1-карбонової кислоти (3-метилбутил)ку за будь-яким з пп. 1 - 10 та фармацевтично піролідин-З-іламід; прийнятний ад'ювант, розріджувач або носій. нафталін-1-карбонової кислоти (2,212. Сполука за будь-яким з пп. 1-10 для застосудиметилпропіл)-піролідин-3-іламід; вання як медикаменту. 3,4-дихлор-N-(3-метилбутил)-N-піролідин-313. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 у ілбензамід; виробництві медикаменту для лікування розладу, 2,3-дихлор-N-(4-флуорфеніл)-N-піролідин-3у котрому залучено регуляцію функції транспортуілбензамід; вання моноаміну у ссавця. 7 80338 8 14. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 у 20. Спосіб за п.19, у котрому охоплено регуляцію виробництві медикаменту для лікування розладу, серотоніну та норадреналіну. у котрому залучено регуляцію серотоніну або но21. Спосіб лікування розладів сечової системи, радреналіну у ссавця. депресії, болю, передчасної еякуляції, гіперактив15. Застосування за п.14, де залучено регуляцію ного розладу з дефіцитом уваги (ADHD) або фібсеротоніну та норадреналіну. роміалгії, в якому пацієнту, що потребує такого 16. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 у лікування, вводять терапевтично ефективну кільвиробництві медикаменту для лікування розладів кість сполуки за будь-яким з пп. 1-10. сечової системи, депресії, болю, передчасної ея22. Спосіб за п. 21, де розладом сечової системи є куляції, гіперактивного розладу з дефіцитом уваги нетримання сечі, як-то GSI або USI. (ADHD) або фіброміалгії у ссавця. 23. Спосіб отримання сполуки за будь-яким з пп. 117. Застосування сполуки за п.16, для лікування 10, в якому проводять реакцію сполуки формули нетримання сечі, як-то справжнє нетримання при (X): стресі (GSI) або нетримання сечі при стресі (USI), R3 H у ссавця. N 18. Спосіб лікування розладу, у котрому залучено регуляцію функції транспортування моноаміну, в (CH2)n (CH 2)m (X) якому пацієнту, що потребує такого лікування, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки N за будь-яким з пп. 1-10. 19. Спосіб лікування розладу, у котрому залучено Y , регуляцію серотоніну або норадреналіну, котрий де R3, n та m визначені вище, a Y - R1 або захисна полягає у введенні терапевтично ефективної кільгрупа, з кислотою або ацилгалогенідом: R2COX, де кості сполуки за будь-яким з пп. 1-10 пацієнту, що Х - ОН або галоген, та зняття захисту, якщо це потребує такого лікування. обов'язково або потрібно. Цей винахід стосується нових амідних сполук, котрі інгібують ресорбцію моноамінів, способів їх отримання, фармацевтичних композицій, що їх містять, та їх застосування у медицині. Сполуки винаходу виявляють активність як інгібітори ресорбції серотоніну та норадреналіну, а тому мають застосування у різних терапевтичних областях, наприклад, сполуки винаходу застосовують у лікуванні розладів, у котрих залучено регуляцію функції транспортування моноаміну, більше особливо розладів, у котрих залучено інгібування ресорбції серотоніну або норадреналіну; а особливо розладів, розладів, у котрих залучено інгібування серотоніну та норадреналіну, якто нетримання сечі. Згідно з першим аспектом винахід стосується сполуки формули (І), та її фармацевтично та/або ветеринарно прийнятних похідних, де R1 - Н, C1-6-алкіл, -C(X)Y, С3-8-циклоалкіл, арил, het, арил-С1-4-алкіл, або het-C1-4-алкіл, де циклоалкіл, арил або het, як варіант, заміщені принаймні одним замісником, незалежно вибраним з групи: С1-8-алкіл, С1-8-алкоксил, ОН, галоген, CF3, OCF3, SCF3, гідрокси-C1-6-алкіл, С1-4-алкокси-C1-6-алкіл та С1-4-алкіл-в-С1-4-алкіл; R2 - арил або гетероарил, як варіант, заміщені принаймні одним замісником, незалежно вибраним з групи: С1-8-алкіл, С1-8-алкоксил, ОН, галоген, CF3, OCF 3, SCF3, гідрокси-C1-6-алкіл, С1-4-алкоксиС1-6-алкіл та С 1-4-алкіл-S-С1-4-алкіл; R3 C1-6-алкіл, С3-8-циклоалкіл, С3-8циклоалкіл-С 1-6-алкіл, арил, het, арил-С1-4-алкіл або het-C1-4-алкіл, де циклоалкіл, арил або het, як варіант, заміщені принаймні одним замісником, незалежно вибраним з групи: C1-6-алкіл, C1-6алкоксил, ОН, галоген, CF3, OCF3, SCF3, гідроксиC1-6-алкіл, С1-4-алкокси-C1-6-алкіл та С 1-4-алкіл-SС1-4-алкіл; X-S або O; Υ - Η, C1- 6алкіл, C1-6-алкоксил, арил, het, арилС1-4-алкіл або het-C1-4-алкіл; n = 1 або 2, за умови, що коли n=1, m = 0 або 1, а коли n=2, m=0, де якщо m=0, тоді * репрезентує хіральний центр; арил - феніл, нафтил, антрацил або фенантрил; гетероарил - ароматичний 5- або б-членний гетероцикл, котрий містить принаймні один гетероатом N, О або S, як варіант, конденсований з арилом; а het - ароматичний або неароматичний 4-, 5або 6-членний гетероцикл, котрий містить принаймні один гетероатом Ν, Ο або S, як варіант, конденсований з 5-або 6-членною карбоциклічною групою або другим 4-, 5- або 6-членним гетероциклом, котрий містить принаймні один гетероатом Ν, Ο або S. У втіленні винаходу, R1 - Н, a R2, R3 та m визначені вище. У наступному втіленні винаходу, m=0, a R1, R2 9 80338 10 та R3 визначені вище. Коли m=0, * репрезентує R тили заміщені двома замісниками, незалежно вибабо S енантіомерну конфігурацію. Відтак, згідно з раними з групи: хлор, флуор, С1-4-алкіл та ОН. У наступним втіленням m=0, R 1, R2 та R3 визначені ще одному втіленні феніл або нафтили заміщені вище, а * репрезентує S енантіомер. двома хлорами. У ще одному втіленні, R1, R3 та m визначені У ще одному втіленні, R4 та m визначені вище, 2 вище, a R - феніл, нафтил або хінолініл, кожний з a R5 - C1-6-алкіл, С3-8-циклоалкіл або С 3-6яких, як варіант, заміщено принаймні одним замісциклоалкіл-С 1-4-алкіл. ником, незалежно вибраним з групи: C1-6алкіл, С1У наступному втіленні R4 та R5 визначені вище, a m=0. У цьому втіленні * репрезентує R або S 8-алкоксил, ОН, галоген, CF3, OCF3 , SCF3 , гідрокси-С1-6-алкіл, С1-4-алкокси-С 1-6-алкіл та С1-4-алкіленантіомер. У наступному втіленні, m=0, а * репреS-С1-4-алкіл. зентує S енантіомер. У ще одному втіленні замісники можуть бути У ще одному втіленні, запропоновано сполуку вибраними з групи: галоген, ОН, С1-4алкіл, С1-4формули III алкоксил та CF3. Як варіант, феніл, нафтил або хінолініл можуть бути заміщеними одним, двома чи трьома замісниками, кожний з яких незалежно вибрано з групи: галоген, ОН та С1-4-алкіл. У наступному втіленні, R2 - феніл, що заміщено двома замісниками, вибраними з групи: хлор, флуор, ОН та С 1-4-алкіл. У ще одному втіленні, R2 - ди хлорфеніл. У ще одному втіленні R1, R2 та m визначені та її фармацевтично та/або ветеринарно привище, a R3 - C1- 6-алкіл, С3-8циклоалкіл або С 3йнятні похідні, де R6 - феніл, нафтил або хінолініл, 8циклоалкіл-C 1-6-алкіл. кожний з яких, як варіант, заміщено принаймні У наступному втіленні, R3 - C1-6-алкіл, С3-6одним замісником, незалежно вибраним з групи: циклоалкіл або С3-6циклоалкіл-С 1-4-алкіл. галоген, ОН, C1-6алкіл, C1-6-алкоксил та CF3; У ще одному втіленні винахід стосується споR7 C1-6-алкіл, С3-6-циклоалкіл, С3-6луки формули II циклоалкіл-С 1-4-алкіл, арил або арил-СН2-; де циклоалкіл та арил, як варіант, заміщені принаймні одним замісником, незалежно вибраним з групи: галоген, ОН, С1-4алкіл, С1-4-алкоксил та CF3; a * репрезентує R або S енантіомер. У наступному втіленні, R7 та * визначені вище, a R8 - феніл, 1-нафтил або 2-нафтил, кожний з яких, як варіант, заміщено принаймні одним замісником, незалежно вибраним з групи: галоген, ОН, C1-6алкіл, C1-6-алкоксил та CF3. Замісники можуть, та її фармацевтично та/або ветеринарно прияк варіант, бути вибраними з групи: хлор, флуор, йнятних похідних, де С1-4-алкіл, ОМе та ОН. Феніл та нафтил можуть 4 R - феніл, нафтил, або хінолініл, кожний, як бути заміщеними одним, двома чи трьома замісваріант, заміщено принаймні одним замісником, никами. У наступному втіленні, феніл та нафтил незалежно вибраним з групи: С1-8-алкіл, С1-8заміщені одним, двома чи трьома галогенами, неалкоксил, ОН, галоген, CF3, OCF3, SCF3, гідроксизалежно вибраними з групи: флуор та хлор. C1-6-алкіл, С1-4-алкокси-С 1-6-алкіл та С 1-4-алкіл-SУ наступному втіленні, R6 та * визначені вище, 7 С1-4-алкіл; a R - C1-6-алкіл, С3-6циклоалкіл або С3-6циклоалкілR5 C1-6-алкіл, С3-8-циклоалкіл, С3-8С1-4-алкіл. У ще одному втіленні, R7 - С3-6-алкіл, як циклоалкіл-C1-6-алкіл, арил або арил-С 1-4-алкіл де варіант, С3-6алкіл. Коли R7 - С3-6-алкіл, він може циклоалкіл та арил, як варіант, заміщені принаймні бути розгалуженим С3-6-алкілом. одним замісником, кожний з яких незалежно вибУ ще одному втіленні R6 та R7 визначені вище, рано з групи: C1-6алкіл, C1-6алкоксил, ОН, галоген, а * репрезентує S енантіомер. У ще одному втіCF3, OCF 3, SCF3, гідрокси-С 1-6-алкіл, С1-4-алкоксиленні запропоновано сполуку формули С1-6-алкіл та С 1-4-алкіл-S-С1-4-алкіл; а m = 0 або 1, де якщо m=0, тоді * репрезентує R або S енантіомер. У наступному втіленні, R5 та m визначені вище, a R4 - феніл, 1-нафтил або 2-нафтил, кожний з яких, як варіант, заміщено принаймні одним замісником, незалежно вибраним з групи: С1-8-алкіл, С18-алкоксил, ОН, галоген, CF3, OCF3 , SCF3 , гідрокси-C1-6-алкіл, С1-4-алкокси-C1-6-алкіл та С1-4-алкілта її фармацевтично та/або ветеринарно приS-С1-4-алкіл. Замісники можуть, як варіант, бути йнятні похідні, де. R8 - феніл, як варіант, заміщевибраними з групи: C1-6-алкіл, C1-6-алкоксил, ОН, ний 1-3 галогеновими замісниками; галоген та CF3. Феніл або нафтил можуть бути R9 - C1-6алкіл; а заміщеними одним, двома чи трьома замісниками. * репрезентує R або S енантіомер. У втіленні феніл або нафтили заміщені двома заЯк варіант, R8 - дихлорфеніл, R9 - С 3-4місниками. У наступному втіленні, феніл або наф 11 80338 12 розгалужений алкіл, а * репрезентує S енантіомер. 2,4-Дихлор-N'-{2-етил-бутил)-N-піролідин-3-ілR9 може бути ізобутилом. бензамід; У наступному втіленні, винахід стосується 2,4-Дихлор-N-(3-метил-бутил)-N-піролідин-3сполуки, вибраної з груп: іл-бензамід; 2,3-Дихлор-N-ізобутил-N-(3S)-піролідин-32,3,4-Трихлор-N-iзобутил-N-піролідин-3-іліл]бензамід; бензамід; 2,4-Дихлор-N-ізобутил-N-[(3S)-піролідин-32,4-Дихлор-N-(2-циклопропiл-етил)-Nіл]бензамід; піролідин-3-іл-бензамід; 2-Хлор-3-метил-N-ізобутил-N-[(3S)-піролідинНафталін-1-карбонової кислоти ізобутил3-іл]бензамід; піролідин-3-іл-амід; 3-Флуор-2-метил-N-ізобутил-N-[(3S)-піролідин2,4-Дихлор-5-флуор-N-ізобутил-N-піролідин-33-іл]бензамід; іл-бензамід; 3-Nетокси-2-метил-N-ізобутил-N-[(3S)2,3-Дихлор-N-{2,2-диметил-пропіл)-Nпіролідин-3-іл]бензамід; піролідин-3-іл-бензамід; 3-Хлор-N-iзобутил-N-[(3S)-піролідин-32,3-Дихлор-N-{3-метил-бутил)-N-піролідин-3іл]бензамід; іл-бензамiд; 4-Хлор-N-ізобутил-N-[(3S)-піролідин-32,3-Дихлор-N-циклобутилметил-N-піролідин-3іл]бензамід; іл-бензамід; 3,4-Дихлор-N-ізобутил-N-[(3S)-піролідин-32,3-Дихлор-N-циклопентил-N-піролідин-3-іліл]бензамід; бензамід; N-{2-Нафтилметил)-N-[(3S)-піролідин-33,4-Диxлop-N-циклопентил-N-пipoлiдин-3-iліл]бензамід; бeнзaмiд; N-(2-Нафтилметил)-N-[(3S)-піролідин-32,3-Дихлор-N-(1,2-диметил-пропiл)-Nіл]бензамід; піролідин-3-iл-бензамід; N-ізобутил-N-[(3S)-піролідин-3-iл]-2-нафтамід; 2,4-Дихлор-N-{1,2-диметил-пропіл)-NN-бутил-N-{(3S)-піролідин-3-іл]-1-нафтамід; піролідин-3-iл-бензамiд; 4-Хлор-N-{3,4-дихлорбензил)-N-[{3S)2,3-Дихлop-N-циклoгeкcил-N-пipoлiдин-3-iлпіролідин-3-іл]бензамід; бeнзaмiд; 4-Хлор-N-(2,3-дихлорбензил)-N-[(3S)2(4-Дихпор-N-циклопентил-N-піролідин-3-ілпіролідин-3-іл]бензамід; бензамід; та їх фармацевтично та/або ветеринарно при3,4-Дихлор-N-циіслопентил-N-піролідин-3-ілйнятні похідні. бензамід; Подальші необмежувальні приклади сполук Нафталін-1-карбонової кислоти втор-бутилохоплюють у рамках винаходу: піролідин-3-іл-амід; N-Піролідин-3-іл-N-{5,6,7,8-тетрагідроN-втор-Бутил-2,3-дихлор-N-піролідин-3-ілнафталін-1-ілметил)-бензамід; бензамід; N-{2,4-Дихлор-бензил)-N-піролідин-3-ілN-втор-Бутил-2,4-дихпор-N-піролідин-3-ілбензамід; бензамід; N-(3-Хлор-4-метил-бензил)-2-флуор-N2,3-Дихлор-Н-(1-етил-пропіл)-N-піролідин-3-ілпіролідин-3-іл-бензамід; бензамід; Нафталін-2-карбонової кислоти бутил2,4-Дихлор-N-(1-етил-пропіл)-N-піролідин-3-ілпіролідин-3-іл-амід; бензамід; Нафталін-2-карбонової кислоти ізобутилНафталін-1-карбонової кислоти (1-етилпіролідин-3-іл-амід; пропіл}-піролідин-3-іл-амід; Нафталін-2-карбонової кислоти (2,2-диметил2,3-Дихлор-N-циклобутил-N-піролідин-3-ілпропіл)-піролідин-3-іл-амід; бензамід; 3-Хлор-N-ізобутил-4-метил-N-піролідин-3-іл2,4-Дихлор-N-циклобутил-N-піролідин-3-ілбензамід; бензамід; N-iзобутил-2,3-диметил-N-піролідин-3-іл2,4-Дихлор-N-циклопентил-N-піролідин-3-ілбензамід; бензамід; 3-Хлор-N-(2,2-диметил-пропіл)-2-метил-N2,3-Дихлор-N-піролідин-3-іл-N-(1,2,2-триметилпіролідин-3-іл-бензамід; пропіл)-бензамід; 2-Хлор-4-флуор-N-ізобутил-N-піролідин-3-ілN-трет-бутил-2,3-ди хлор-N-піролідин-3-ілбензамід; бензамід; 2-Хлор-N-ізобутил-N-піролідин-3-іл-бензамід; Нафталін-1-карбонової кислоти циклопентил3-Хлор-2-флуор-N-ізобутил-N-піролідин-3-ілпіролідин-3-іл-амід; бензамід; 2,3-Дихлор-N-феніл-N-піролідин-3-іл-бензамід; 3-Хлор-4-флуор-N-ізобутил-N-піролідин-3-iл3,4-Дихлор-N-{2,2-диметил-пропіл)-2-метил-Nбензамід; піролідин-3-іл-бензамід; N-Бутил-2,4-дихлор-N-піролідин-3- л-бензамід; 3-Хлор-N-ізобутил-2-метил-N-піролідин-3-іл2,4-Дихлор-N-циклобутилметил-N-піролідин-3бензамід; iл-бензамід; N-Бутил-2,3-дихлор-N-піролідин-3-іл-бензамід; 2,4-Диxлop-N-циклoпeнτилмeτил-N-пipoлiдинN-Бутил-3,4-дихлор-N-піролідин-3-іл-бензамід; 3-iл-бeнзaмiд; Нафталін-2-карбонової кислоти циклобутил2,4-Дихлор-N-(2,2-диметил-пропіл)-2-метил-Nметил-піролідин-3-іл-амід; піролідин-3-іл-бeнзaмiд; Нафталін-1-карбонової кислоти циклобутил 13 80338 14 метил-піролідин-3-іл-амід; іл]бензамід; 3,4-Дихлор-N-циклобутилметил-N-піролідин-32,4-Дихлор-5-флуор-N-ізобутил-N-[(3S)іл-бензамід; піролідин-3-iл]бензамід; 4-Хлор-N-iзобутил-2-метокси-N-піролідин-3-ілта їх фармацевтично та/або ветеринарно прибензамід; йнятні похідні. 4-Хлор-N-ізобутил-3-метил-N-піролідин-3-ілПід фармацевтично та/або ветеринарно прибензамід; йнятними похідними розуміють будь-які фармаце2,4-Дихлор-N-ізобутил-3-метил-N-піролідин-3втично або ветеринарно прийнятні сіль, сольват, іл-бензамiд; естер або амід, або сіль чи сольват такого естеру Нафталін-1-карбонової кислоти (3-метилабо аміду сполук формул (І), (II), (III) або (IV) або бутил)-піролідин-3-іл-амід; будь-якої іншої сполуки, котра при застосуванні до Нафталін-1-карбонової кислоти (2,2-диметилреципієнта може дати (безпосередньо або небезпропіл)-піролідин-3-іл-амід; посередньо) сполуку формули (І), (II), (III) чи (IV), 3,4-Дихлор-N-(3-метил-бутил)-N-піролідин-3або її активний метаболіт або залишок. іл-бензамід; Для фармацевтичного або ветеринарного за2,3-Дихлор-N-(4-флуор-феніл}-N-піролідин-3стосування вищенаведені солі повинні бути фаріл-бензамід; мацевтично або ветеринарно прийнятними соля2,4-Дихлор-N-{4-дифлуор-феніл)-N-піролідинми, але інші солі можуть знайти застосування, 3-іл-бензамід; наприклад, у отриманні сполук формул (І), (II), (III) Нафталін-1-карбонової кислоти (4-флуорабо (IV) та їх фармацевтично або ветеринарно феніл)-піролідин-3-іл-амід; прийнятних солей. N-Бутил-2,3,4-трихлор-N-піролідин-3-ілВищезазначені фармацевтично або ветеринабензамід; рно прийнятні солі охоплюють кислотно-адитивні 2,3,4-Трихлор-N-циклобутилметил-Nта основно-адитивні солі. піролідин-3-іл-бензамід; Придатні кислотно-адитивні солі утворюють з N-Піролідин-3-іл-N-{3-трифлуорметил-бензил)кислотами, котрі утворюють нето-ксичні солі. Прибензамід; клади охоплюють ацетат, аспартат, бензоат, бе2,4-Дихлор-N-феніл-N-піролідин-3-іл-бензамід; зилат, гідрогенкарбонат/карбонат, дисуль3,4-Дихлор-N-феніл-N-піролідин-3-іл-бензамід; фат/суль фат, камзилат, цитрат, едизилат, 2,3,4-Трихлор-N-(2,2-диметил-пропіл)-Nгеміедизилат, езилат, фумарат, глюцептат, глюкопіролідин-3-іл-бензамід; нат, глюкуронат, гібензат, хлорид, бромід, йодид, Нафталін-1-карбонової кислоти фенілізетіонат, лактат, малат, малеат, малонат, мезипіролідин-3-іл-амід; лат, метилсульфат, 2-напзилат, нікотинат, нітрат, 2,3,4-Трихлор-N-{2-циклопропіл-етил)-Nоротат, памоат, фоспіролідин-3-іл-бензамід; фат/гідрогенфосфат/ди гідрогенфосфат, сахарат, 2,3-Дихлор-Н-(2-циклопропіл-етил)-Nстеарат, сукцинат, тартрат та тозилат. піролідин-3-іл-бензамід; Придатні солі основ утворюють з основами, 2-Бром-4-хлор-N-зобутил-N-піролідин-3-ілкотрі утворюють нетоксичні солі. Приклади охопбензамід; люють солі алюмінію, аргініну, бензатину, кальцію, 4-Хлор-2-етокси-N-ізобутил-N-піролідин-3-ілхоліну, діетиламіну, діоламіну, гліцину, лізину, мабензамід; гнію, меглуміну, оламіну, калію, натрію, трометамі3-бром-4-хлор-N-ізобутил-N-піролідин-3-ілну та цинку. бензамід; Для знайомства з придатними солями дивись 3,4-Дихлор-N-ізобутил-2-метил-N-піролідин-3["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties. іл-бензамід; Selection, and Use" by Stahl та Wermuth (WHey2,4-дихлор-3-флуор-N-iзобутил-N-[піролідин-3VCH, Weinheim, Germany, 2002)]. іл]бензамід; Фармацевтично прийнятну сіль сполуки фор2,3-дихлор-4-флуор-N-ізобутил-N-[піролідин-3мули (І), (І!), (Ill) або (IV) можна легко отримати іл]бензамід; змішуванням разом розчинів сполуки та потрібної 2,3-дихлор-5-флуор-N-ізобутил-N-[піролідин-3кислоти або основи, які треба. Сіль може осаджуіл]бензамід; ватися з розчину та бути зібраною фільтруванням, 2,4,5-трихлор-N-ізобутил-N-[піролідин-3або може бути отриманою випарюванням розчиніл]бензамід; нику. Ступінь іонізації солі може варіювати від по2,5-дихлор-N-ізобутил-N-{піролідин-3вністю іонізованої до майже неіонізованої. іл]бензамід; Фармацевтично прийнятні сольвати згідно з 2,5-дихлор-4-флуор-N-ізобутил-N-[піролідин-3винаходом охоплюють гідрати та сольвати сполук іл]бензамід; формул (І), (І!), (Ill) або (IV). 2(3,5-трихлор-N-ізобутил-N-[піролідин-3Також у рамках винаходу ε комплекси, як-то iл]бензамід; клатрати, комплекси включення ліки-хазяїн, де на 2,3-дихлop-6-флyop-N-iзoбyтил-N-[пipoлιдин-3відміну від вищезгаданих сольватів, ліки та хазяїн iл]бeнзaмiд; представлені у сте хіометричній або нестехіомет3,4-дихлор-6-флуор-N-ізобутил-N-[піролідин-3ричній кількості. Також охоплені у цьому винаході іл]бензамід; комплекси фармацевтичних ліків, котрі містять два 3,4-дихлор-2-флуор-N-ізобутил-N-[піролідин-3або більше органічних та/або неорганічних компоiл]бензамiд; нентів, котрі можуть бути у сте хіометричній або 2-хлор-3,6-дифлуор-N-ізобутил-N-[піролідин-3нестехіометричній кількості. Утворені комплекси 15 80338 16 можуть бути іонізованими, частково іонізованими, Термін галоген застосовують стосовно флуоабо неіонізованими. Для огляду таких комплексів, ру, хлор у, брому або йоду. дивись [J Pharm Sci, 64 (8), 128S-1288 by Haleblian Якщо не встановлено інше, термін het охоп(August 1975)]. лює будь-який ароматичний, насичений або ненаСполуки формули (!), (II), (III) або (IV) можна сичений 4-, 5- або 6-членний гетероцикл, котрий модифікувати для утворення їх фармацевтично містить до 4 гетероатомів, вибраних з N, О та S, та/або ветеринарно прийнятних похідних при будьПриклади таких гетероциклічних груп охоплює якій функціональній групі у сполуках. Приклади фурил, тієніл, піроліл, піролініл, піролідиніл, імідатаких похідних описані у: [Drugs of Today, Volume золіл, діоксоланіл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, 19, Number 9, 1983, pp.499-538; Topics in імідазолініл, імідазолідиніл, піразоліл, піразолініл, Chemistry, Chapter 31, pp.306-316; та у "Design of піразолідиніл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоProdrugs" H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1 ліл, триазоліл, тіадіазоліл, піраніл, піридил, піпері(розкриття цих документів уведено як посилання)] диніл, діоксаніл, морфоліно, дитіаніл, тіоморфоліта охоплюють: естери, карбонатні естери, геміесно, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, піперазиніл, тери, фосфа тні естери, нітроестери, сульфатні сульфозаніл, тетразоліл, триазиніл, азепініл, оксаестери, сульфоксиди, аміди, сульфонаміди, карзапініл, тіазепініл, діазепініл та тіазолініл. На добамати, азосполуки, фосфаміди, глікозиди, етери, даток, термін гетероцикл охоплює конденсовані ацеталі та кеталі. гетероцикліли, наприклад, бензімідазоліл, бензоФахівцям буде ясно, що деякі групи, відомі у ксазоліл, імідазопіридиніл, бензоксазиніл, бензотірівні техніки як "прогрупи", наприклад, описані [Н. азиніл, оксазолопіридиніл, бензофураніл, хіноліBundgaard у "Design of Prodrugs" (там же)] можна ніл, хіназолініл, хіноксалініл, дигідрохіназидиніл, помістити на прийнятні функціональні групи, коли бензотіазоліл, фталімідо, бензодіазепініл, індоліл такі функціональні групи представлені у сполуках та ізоїндоліл. Терміни het, гетероцикліл та гетеровинаходу. циклічний застосовано подібно. Сполуки формули (І), (II), (III) або (IV) можуть Для уникнення невизначеності, якщо не встамістити один або більше хіральних центрів, на базі новлено інше, термін заміщення означає заміщенасиметричного атому карбону визначені деякими ня одним або більше визначеними замісниками. У значеннями R1-R9 (наприклад, втор-бутил), або випадку, де замісники можуть бути вибраними з значенням цілого числа m. Такі сполуки існують у ряду альтернативних гр уп, вибрані групи можуть ряді стереоізомерних форм (наприклад, у формі бути однаковими або відмінними. Термін незалежпари оптичних ізомерів, або енантіомерів). Зрозуно означає, що, там, де більше ніж один замісник є міло, що представлений винахід охоплює усі ізовибрано з ряду можливих замісників, ті замісники мери сполук винаходу, охоплюючи усі геометричні, можуть бути однаковими або відмінними. таутомерні та оптичні форми, та їх суміші (наприДалі, сполуки формул (І), (II), (III) та (IV) та їх клад, таутомерні або рацемічні суміші). фармацевтично та ветеринарно прийнятні похідні, Сполуки винаходу можуть існувати у одній або їх радіомічені аналоги, ізомери, та поліморфи, більше таутомерних формах. Усі таутомери та їх позначено як "сполуки винаходу". суміші охоплені рамками представленого винахоВ одному втіленні винаходу, сполуки винаходу ду, наприклад, назва 2-гідроксипіридиніл може є фармацевтично та ветеринарно прийнятними похідними сполук формули (І), (II), (III} або (IV), яктакож означати таутомерну форму a-піридоніл. то фармацевтично або ветеринарно прийняти солі Зрозуміло, що представлений винахід охопабо сольвати сполук формули (І), (II), (III) або (IV), лює радіомічені сполуки формул (І), (II), (III) або (IV). (наприклад, фармацевтично або ветеринарно прийнятнi солі сполук формули (І), (II), (III) або Сполуки формул (І), (II), (III) або (IV) та їх фар(IV)). мацевтично та/або ветеринарно прийнятні похідні У ще одному втіленні винаходу, запропоноваможуть також існувати у більше ніж одній кристано сполуку винаходу, що є інгібітором ресорбції лічній формі, що відоме як поліморфізм. Усі так поліморфні форми ("поліморфи) охоплені рамками моноаміну серотоніну та/або норадреналіну, що має значення IК50 для SRI або NRI 200нМ або мевинаходу. Поліморфізм звичайно може відбуватинше. У наступному втіленні, сполука має значення ся внаслідок змін температури або тиску, та може IК50 для SRI та/або NRI 100нМ або менше. У ще також бути результатом варіацій у процесі кристаодному втіленні сполука має значення IК50 для SRI лізації. Поліморфи можуть відрізнятися різними фізичними характеристиками, та звичайно рентгеабо NRI 50нМ або менше. У ще одному втіленні, сполука має значення IК50 для SRI та NRI 50нМ нодифрактограмами, розчинністю, та точкою плаабо менше. У ще одному втіленні сполука має влення. значення ІК50 для SRI та NRI 25нМ або менше. Якщо не встановлено інше, будь-який алкіл Згідно зі схемою 1, сполуки формули (V) можможе бути лінійним або розгалуженим мати 1-8 атомів карбону, як-то 1-6 атомів карбону або 1-4 на отримувати зі сполук формули (VI) реакцією з альдегідом R3 СНО, а потім реакцією з кислотою атомів карбону, наприклад, метил, етил, н-пропіл, або галогенангідридом R2COX (де X представляє і-пропіл, н-бутил, і-бутил, втор-бутил або третОН або галоген) та зняття захисту. бутил. Коли алкіл містить більше одного атому карбону, він може бути ненасиче-ним. Відтак, термін C1-6-алкіл охоплює С 2-6алкеніл та С2-6-алкініл. Подібно, термін С 1-8-алкіл охоплює С 2-8-алкеніл та С2-8-алкініл, а термін С 1-4-алкіл охоплює С 2-4алкеніл та С 2-4-алкініл. 17 80338 18 цептору кислоти у придатному розчиннику, або (іі) кислоту, як варіант, звичайний засіб сполучення та амін (VII), як варіант, у присутності каталізатору, з надлишком акцептору кислоти у придатному розчиннику. Приклади таких реакці такі: (і) Галогенхлорид (як варіант, утворений на місці) реагує з надлишком аміну (VII), як варіант, з надлишком аміну 3°, як-то Et3N, основа Хуніга або NMM, у ДХМ або діоксані, як варіант, при підвищеній температурі протягом 1-24 годин; (іі) кислота, WSCD1/DCCI/TBTU та НОВТ/НОАТ реагує з надлишком аміну (VII) та надлишком HMWI, Et3N, основою Хуніга у ТГФ, ДХМ або EtOAc, при кімнатній температурі, протягом 4-48 годин; або (ііі) кислота та ΡΥΒΟΡÒ/РуВrОРÒ/реагент Мукайяма реагує з надлишком аміну (VII) та надлишком NMM, Et 3N, основою Хуніга у ТГФ, ДХМ або ЕfOАс, при кімнатній температурі, протягом 4-24 годин. Коли галогенангідрид - хлорангідрид (тобто, Х=СІ ), це можна створити на місці стандартними У вищенаведеній схемі R2 та m визначені виспособами, а тоді він реагує з аміном (VII) та трище, PG - захисна група, а група -CH2R задовольетиламіном у дихлорметані при 70°С протягом 90 няє визначенню R. хвилин. (а) Відновне амінування (с) Зняття захисту Реакція аміну 1° (VI) з альдегідом для утвоКоли PG є придатною амінозахисною групою, рення аміну 2° (VII) є реакцією відновного амінупереважно ВОС, трифлуораце-тат або бензил, вання, у котрій дегідратація аміну та альдегіду видалення PG від (VIII), для утворення незахищесупроводжується відновленням утвореного іміну ного аміну (V), проводять способом, селективним гідридом металу або гідруванням, у придатному стосовно захисних груп, як деталізовано у розчиннику при кімнатній температурі. У цій реакції ["Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, еквімолярні кількості аміну та альдегіду звичайно by TW Greene та PGM Wuts. John Wiley та Sons, обробляють натрій триацетоксибогогідридом Inc., 19S9, що уведено як посилання]. (STAB), NaCN(BH)3 або NaBH4, у придатному розПриклади таких реакцій зняття захисту такі: чиннику (наприклад, ДХМ, ТГФ) при кімнатній темКоли PG - ВОС, зняття захисту полягає в обпературі придатному розчиннику (наприклад, ДХМ, робці (VIII) надлишком сильної кислоти (наприТГФ) при кімнатній температурі протягом 1-24 гоклад, НСІ, ТФОК) при кімнатній температурі у придин. Альтернативно, надлишок відновнику (напридатному розчиннику (наприклад, ДХМ, EtOAc, клад, NaBH4, LiAIH 4, STAB) у придатному розчиндіоксан). нику (наприклад, ТГФ, МеОН, EtOH) додають після Коли PG - трифлуорацетат, зняття захисту позмішування аміну та альдегіду протягом 1-18 голягає в обробці (VIII) основою (наприклад, К2СО3, дин, як варіант, у присутності сушильного засобу Na2CO3, NH3, Ва(ОН)2) у спирті (наприклад, МеОН, (наприклад, молекулярних сит) або видаленням EtOH), як варіант, з водою та, як варіант, при підводи, застосовуючи апарат Дина-Старка з придатвищеній температурі. ним розчинником (наприклад, толуол, ксилол). Коли PG - Bz, зняття захисту полягає у переНаступна альтернатива полягає у каталітичному носному гідруванні з каталізом перехідним метагідруванні у присутності паладієвого або нікелеволом або сіллю перехідного металу (наприклад, го каталізатору (наприклад, Pd/C, Ni RaneyÒ) в Pd/C, Pd(OH)2) у присутності донору водню (наатмосфері водню, як варіант, при підвищеній темприклад, NH4HCO2) у полярному розчиннику (напературі та тиску, у придатному розчиннику (наприклад, тетрагідрофуран, етанол, метанол), як приклад, EtOH). варіант, при підвищеній температурі та/або тиску, Конкретніший приклад відновного амінування або каталітичному гідруванні у присутності паладіполягає в обробці альдегіду аміном у присутності євого або нікелевого каталізатору (наприклад, 10% Pd/C, як варіант, у присутності триетиламіну, Pd/C, RaneyÒ Ni) в атмосфері водню, як варіант, в етанолі приблизно при 415кПа (приблизно при підвищеній температурі та тиску, у придатному 60фунт/кв.дюйм) водню при кімнатній температурі розчиннику. протягом 18 годин, або надлишком натрій борогідБільше конкретно: риду у метанолі при кімнатній температурі протяКоли PG - ВОС, зняття захисту полягає в обгом 6 годин. робці надлишком 4М хлоридної кислоти у діоксані (b) Утворення аміду протягом 18 годин при кімнатній температурі. Або Утворення пептидного зв'язку між кислотою з ТФОК у ДХМ протягом 4,5 годин при кімнатній або галогенангідридом та аміном (VII) можна протемпературі. вести, застосовуючи: Коли PG - трифлуорагіетат, зняття захисту по(і) ацилгалогенід та амін (VII), з надлишком аклягає в обробці К2СО3 у суміші метанол:вода (5:1 19 80338 20 10:1) при кімнатній температурі протягом 18 годин. та зняттям захисту способом, аналогічним описаКоли PG - Bz, зняття захисту і полягає в оброному вище у С хемі 1. бці NH4+HCO2- та 10% Pd/C в етанолі при обережному кипінні під зворотним холодильником протягом 6-20 годин. Згідно зі схемою 2, сполуки формули (IX) можна отримувати зі сполук формули (VI) реакцією з R3-L, де L - відщеплювана група, у придатних умовах. Утворену сполуку формули (IX) можна тоді перетворити у сполуку формули (II) утворенням аміду та зняттям захисту способом, аналогічним, описаному вище, відповідно Схемі 1. У вищенаведеній схемі R2, R3 та m визначені вище, PG - придатна захисна група, а L - відщеплювана група, яка саме, залежатиме, серед іншого, від природи реакції та специфічних умов реакції. Придатні відщеплювані групи фахівцю будуть зрозумілими та описані у багатьох стандартних довідниках з органічної хімії, наприклад: ["Advanced Organic Chemistry", Jerry March, 3 d Edition, Wiley (1985), page 587, що уведено як посилання]; вони охоплюють галоген (наприклад, Вr) та суль фонатні естери (наприклад, метансульфонат або трифлуорметансульфонат). Зручно, R3 - арил, L - Вr, а реакцію (d) проводять у придатному розчиннику при підвищеній температурі у присутності паладієвого каталізатору. Такі опосередковані паладієм реакції ариламінування добре відомі фахівцям. Більш конкретний приклад способу згідно зі схемою 2 полягає в обробці арилброміду аміном формули (VI) у присутності трис{дибензиліденацетон)дипаладію 2,2'біс(дифенілфосфіно)-1,1'-динафтилу та натрій трет-бутоксиду у толуолі при 100°С протягом 18 годин. Згідно зі схемою 3, сполуки формули (IX) можна отримувати з кетону формули (XII) реакцією з первинним аміном RvS-NH2 у придатних умовах. Утворену сполуку формули (IX) можна тоді перетворити у сполуку формули (II) утворенням аміду У вищенаведеній схемі R2, R3 та m визначені вище, a PG є придатною захисною групою. Реакцію (e) первинного аміну R3-NH2 з кетоном (XII) можна зручно провести відновним амінуванням, у котрій дегідратація аміну та кетону супроводжується відновленням утвореного іміну наприклад, гідридом металу або гідруванням у придатних умовах. Зручно реакцію аміну та кетону проводять у присутності титан (IV) тетраізопропоксиду у ТГФ при кімнатній температурі протягом 18 годин, а потім відновленням надлишком натрій борогідриду у метанолі при кімнатній температурі протягом 5 годин. Фахівцю просто вибрати найприйнятніший шлях синтезу потрібної сполуки формули (І), (II), (III) або (IV). Вищенаведені схеми можна безумовно модифікувати згідно зі звичайним загальним рівнем фахівців. Наприклад, фахі вцю буде ясно, що гідроген, що приєднується до нітрогену піпе-ридину або піролідину (залежно від значення m) незахищеного аміду (II) або (V) може бути заміщеним альтернативними групами, які потрібні для утворення сполук формули (І), де n=1 та m=0 або 1 застосуванням звичайних способів синтезу. На додаток, сполуки формули (І), де n=2, a m=0 можна отримувати способами, аналогічними описаним вище, застосовуючи прийнятні вихідні матеріали. Фахівцям ясно, що одна або більше чутливи х функціональних груп можуть потребувати захисту та зняття захисту протягом синтезу сполуки формули (І), (II), (III) або (IV). Цього можна досягти звичайними способами, наприклад, як описано у ["Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, by TW Greene та PGM Wuts. John Wiley та Sons, Inc., 1999, що уведено як посилання], де також описано способи видалення таких груп. 21 80338 22 Фахівцям буде ясно, що деякі захищені похідні льні інтермедіаті можна розділяти та застосовувасполук винаходу котрі можна виробляти до кінцели для отримання хіральних сполук винаходу. вого зняття захисту, можуть не виявляти фармаЗгідно з наступним аспектом винаходу запрокологічну активність як такі, але можуть у деяких поновано один або більше метаболітів сполук вивипадках, застосовуватися перорально або пареннаходу при утворенні in vivo. терально та після цього метаболізувати у тілі з Сполуки винаходу можуть мати переваги у тоутворенням сполуки винаходу, котра є фармаколому, що вони є більш потужними, мають довшу тригічно активною. Так похідні можна описати як провалість дії, мають ширші межі активності, є більш ліки. Подалі, деякі сполуки винаходу можуть діяти стабільними, мають зменшену побічну дію або як проліки для інших сполук винаходу. більш селективними, або мають інші корисні власВідтак, згідно з наступним аспектом винаходу тивості у порівнянні зі сполуками попереднього запропоновано спосіб отримання сполуки формурівня техніки. ли (І), (II), (III) або (IV), котрий полягає у реакції Сполуки винаходу корисні, оскільки вони масполуки формули (X): ють фармакологічну активність стосовно ссавців, охоплюючи людей. Відтак, вони корисні у лікуванні або попередженні розладів, у котрих залучено регуляцію функції транспортування моноаміну, більш конкретно, розладів, у котрих залучено інгібування серотоніну або норадреналіну, а особливо ти х, у котрих залучено інгібування ресорбції серотоніну та норадреналіну. Відповідно сполуки винаходу є корисними у лікуванні нетримання сечі, як-то справжнє нетримання при стресі (GSI), нетримання сечі при стресі де R3, n та m визначені вище, a Y представляє 1 (USI) або нетримання сечі у людей похилого віку; R або захисну групу, з кислотою або ацилгалогезверхактивний сечовий міхур (ОАВ), охоплюючи нідом R2COX, де X представляє ОН або галоген, ідіопатичну детрусорну нестабільність, детрусорну та зверхактивність, вторинну стосовно неврологічних знятті захисту, якщо треба. хвороб (як-то, хвороба Паркінсона, розсіяний Коли R3 охоплює метиленову груп у, котра безсклероз, пошкодження спинного хребта та інсульт) посередньо приєднана до атома нітрогену, тоді та детрусорну зверхактивність, вторинну стосовно сполуку формули (X) можна отримувати реакцією обструкції відтоку сечового міхура (наприклад, сполуки формули (XXI) з альдегідом R3'CHO (де доброякісна гіперплазія простати (ВРН), уретральCH2R3' задовольняє визначенню R3). на стриктура або стеноз); нічний енурез; нетримання сечі внаслідок комбінації вищенаведених станів (наприклад, справжнє нетримання при стресі, асоційцоване зі зверхактивним сечовим міхуром); та сечові симптоми, як-то частота та крайня необхідність. З огляду на їх вищезгадану фармакологічну активність сполуки винаходу також корисні у лікуванні депресії, як-то депресії повнолітніх, повторАльтернативно, сполуку формули (X) можна ної депресії, одиничних епізодів депресії, субсиндотримувати реакцією сполуки формули (XXI) зі ромальної симптоматичної депресії, депресії у 3 сполукою R -L, де L - відщеплювана група, як варіпацієнтів з раком, депресії у пацієнтів з паркінсоніант, вибрана з галогеніду, метансульфонату та змом, депресії після інфаркту міокарду, дитячої трифлуорметансульфонату. депресії, депресії, індукованої поганим поводженДалі, сполуку формули (X) можна отримувати 3 ням з дітьми, депресії безплідних жінок, депресії реакцією сполуки формули (XXII) зі сполукою R після пологів, передменструальної дисфорії та NH2. синдрому старечої сварливості. З огляду на їх вищезгадану фармакологічну активність сполуки винаходу є також корисними у лікуванні когнітивних розладів, як-то деменція, особливо дегенеративна деменція (охоплюючи сенільну деменцію, хворобу Альцгеймера, хворобу Піка, хорею Гентингтона, хворобу Паркінсона та хворобу Крейцфельда-Якоба) та судинна деменція (охоплюючи багатоінфарктну деменцію), а також Деякі інтермедіати, описані вище, є новими деменція, асоційцована з інтракраніал ураженням, сполуками та зрозуміло, що усі новi інтермедіати травмою, інфекціями та асоційцованими станами утворюють аспекти представленого винаходу. (охоплюючи ВІЛ-інфекцію), метаболізм, токсини, Рацемічні сполуки можна відокремлювати, зааноксія та дефіцит вітамін; помірні когнітивні постосовуючи препаративну ВЕРХ та колонку з хірарушення, асоційцовані зі старінням, особливо асольною стаціонарною фаз, або розділяти, отримуюційцоване з віком порушення пам'яті (ААМІ), розчи окремі енантіомери, застосовуючи способи, лад, викликаючий порушення пам'яті та відомі фахівцям у рівні техніки. На додаток, хіраасоційцоване з віком зниження когнітивної здатно 23 80338 24 сті (ARCD); психотичні розлади, як-то шизофренія хірургічного болю, постградіаційні синдроми), біль та манія; розлади з компонентом тривоги, як-то у спині, котрий може бути внаслідок грижі або генералізований розлад з компонентом тривоги, зруйнованих міжхребцевих дисків, або анормальфобії (наприклад, агорафобія, соціальна фобія та ності поверхні суглобів, хрестецьово-здухвинних легкі фобії), панічний розлад, обсесивносуглобів, параспинальних м'язів або задньої покомпульсивний розлад, пост-травматичний стредовжньої зв'язки. совий розлад, змішані тривожність та депресія; На додаток, сполуки винаходу можуть бути корозлади особистості, як-то неконтактний розлад рисними у лікуванні невропатичного болю, що виособистості та гіперактивний розлад з дефіцитом значений як біль, викликаний первинним ураженуваги (ADHD); сексуальна дисфункці, як-то передням або дисфункцією нервової системи часна еякуляція, еректильна дисфункція самців (визначення IASP). Пошкодження нервів може (MED) та сексуальна дисфункція самиць (FSD) бути викликаним травмою та хворобою, а відтак (наприклад, розлад сексуального пробудження у термін 'невропатичний біль' охоплює багато розсамиц (FSAD)); передменструальний синдром; ладів різної етіології, що о хоплюють, але без обсезонний афективний розлад (SAD); розлади хармеження, діабетичну невропатію, постгерпетичну чування, як-то анорексія на нервовому грунті та невралгію, біль у спині, невропатію при раку, індубулімія на нервовому грунті; ожиріння; пригнічення ковану хемотерапією невропатію, ВІЛ-невропатію, апетиту; хімічні залежності від ліків або зловжибіль фантомних кінцівок, кистьовий тунельний сивання речовинами, як-то схильність до нікотину, ндром, хронічний алкоголізм, гіпотиреоїдизм, триспирту, кокаїну, героїну, фенобарбіталу та бензогемінальну невралгію, уремію, індуковану травмою діазепінів; синдроми відвикання, як-то ті, що моневропатію, або дефіцит вітамінів. жуть виникати від вищезгаданої хімічної залежносІншi типи болю охоплюють, але без обмеженті; головний біль, як-то мігрень, кластерний ня: головний біль, хронічна пароксизмальна гемікразапальний біль, як-то артритний біль, охоплюнія, головний біль, асоційцований з судинними ючи ревматоїдний артрит (RA) та остеоартрит розладами, головний біль, асоційцований з хіміч(ОА), та запальну хворобу кишечнику (IBD); ними залежностями або синдроми відвикання від м'язо-скелетні розлади, охоплюючи але без хімічної залежності, та головний біль при підвищеобмеження міалгію, фіброміалгію, спондиліт, сеному тиску; біль; хвороба Паркінсона, як-то демеронегативні (неревматоїдні) артропатії, несуглобонція при хворобі Паркінсона, нейролептичновий ревматизм, дистофінопатію, глікогеноліз, поіндукований Паркінсонізм та пізня дискінезія); енліміозит, піоміозит;. докринні розлади, як-то гіперпролактинемія; вазоЦентральний біль або таламічний біль, який спазм, як-то у церебральній судинній системі; мовизначено як біль, викликаний ураженням або дизжечкова атаксія; синдром Туретта; сфункцією нервової системи, охоплюючи але без трихотиломанія; клептоманія; емоційна нестійобмеження центральний біль після інсульту, розсікість; патологічні ридання; розлад сну (катаплекяний склероз, пошкодження спинного хребта, хвосія); та шок. робу Паркінсона та епілепсію; З огляду на їх вищезгадану фармакологічну Серцевий та судинний біль, охоплюючи але активність сполуки винаходу також корисні у лікубез обмеження стенокардію, інфаркт міокарду, ванні ряду інших станів або розладів, охоплюючи міиральний стеноз, перикардит, феномен Райнаугіпотензію; розлади шлунково-кишкового тракту да, склеродому, ішемію скелетних м'язів; (охоплюючи зміни рухомості та секреції), як-то Вісцеральий біль, та шлунково-кишкові розласиндром подразненої товстої кишки (IBS), ілеус ди, охоплюючи біль, асоційцований з дисменоре(наприклад, постоперативний ілеус та ілеус при єю, тазовий біль, цистит та панкреатит; сепсисі), гастропарез (наприклад, діабетичний Головний біль, охоплюючи але без обмеження гастропарез), виразка травного тракту, шлунковомігрень, мігрень з провісником епілептичного пристравохідний рефлюкс (GORD, або його синонім падку, мігрень без провіснику епілептичного приGERD), метеоризм та інші функціональні розлади падку, головний біль з частими рецидивами, голокишечнику, як-то диспепсія (наприклад, невиразвний біль від напруги; та кова диспепсія (NUD)) та несерцевий біль у грудях Ротолицьовий біль, охоплюючи але без обме(NCCP); та синдром фіброміалгії. ження зубний біль, скронево-щелепний м'я золиЗ огляду на вищезгадану фармакологічну акцьовий біль. тивність, сполуки винаходу можуть також бути коРозлади, що особливо інтересні, охоплюють рисними у лікуванні болю, як-то, біль від навантанетримання сечі, як-то змішане нетримання, спраження/розтягнення, постоперативний біль (біль вжнє нетримання при стресі, нетримання сечі при після будь-якого хірургічного втручання), посттрастресі; біль; депресію; розлади з компонентом вматичний біль, опіки, інфаркт міокарду, гострий тривоги, як-то обсесивно-компульсивний розлад та панкреатит, та ниркові коліки. Також синдроми посттравматичний стресовий розлад; гострого болю, асоційцовані з раком, звичайно розлади особистості, як-то ADHD; сексуальна внаслідок терапії, як-то токсичної хемотерапії, імудисфункція; та хімічні залежності та синдроми віднотерапії, гормональної терапії та радіотерапії. викання від хімічної залежності. Подальші приклади охоплюють асоційцований з Відтак, згідно з наступними аспектами винахід пухлинами біль, (наприклад, біль у кістках, голостосується: вний біль та лицьовий біль, вісцеральний біль) і) сполуки винаходу для застосування у медиабо, асоційцован з рак терапії (наприклад, постхецині людини або ветеринарній медицині; мотерапічні синдроми, синдроми хронічного постіі) сполуки винаходу для застосування у ліку 25 80338 26 ванні розладу, у котрому залучено регуляцію фунтеразазин та празазин), охоплюючи селективний кції транспортування моноаміну, як-то нетримання антагоніст альфа-адренергічного рецептору [насечі; приклад, Приклад 19 WO98/30560]; ііі) застосування сполуки винаходу у виробнибета-адренергічний агоніст (наприклад, кленцтві медикаменту для лікування розладу, у котробутерол); му залучено регуляцію функції транспортування антагоніст мускаринового рецептору (напримоноаміну; клад, толтеродин або оксибутинін), охоплюючи iv) сполук винаходу для застосування у лікуантагоніст мускаринового рецептору М3 (наприванні розладу, у котрому залучено регуляцію секлад, дарифенацин); ротоніну або норадреналіну; інгібітор Сох, як-то інгібітор Сох-2 (наприклад, ν) застосування сполуки винаходу у виробниццелекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, парекоктві медикаменту для лікування розладу, у котрому сиб або еторикоксиб); залучено регуляцію серотоніну або норадреналіну; антагоніст рецептору тахікініну, як-то антагоvi) сполук винаходу для застосування у лікуніст нейрокініну (наприклад, антагоніст NК1, NК2, ванні розладу, у котрому залучено регуляцію сеNК3); ротоніну або норадреналіну; агоніст рецептору бета 3; vii) застосування сполуки винаходу у виробниліганд 5НТ1 (наприклад, буспірон); цтві у медикаменту для лікування розладу, у котагоніст 5НТ1, як-то триптан (наприклад, суматрому залучено регуляцію серотоніну або норадрериптан або наратриптан); наліну; агоніст рецептору допаміну (наприклад, апоviii) сполук винаходу для застосування у лікуморфін, інструкція стосовно застосування якого як ванні нетримання сечі, як-то справжнього нетрифармацевтичного засобу можна знайти у [US-Aмання при стресі або нетримання сечі при стресі; 5345117]), охоплюючи агоніст рецептору допаміну іх) застосування сполуки винаходу у виробниD2 (наприклад, праміприксал, сполука цтві медикаменту для лікування нетримання сечі, №PNU95686Pharmacia Upjonn; або ропінірол); як-то справжнього нетримання при стресі або неагоніст рецептору меланокортину (наприклад, тримання сечі при стресі; меланотан II); х) способу лікування розладу, у котрому залуантагоніст рецептору PGE; чено регуляцію функції транспортування моноаміагоніст PGE1 (наприклад, алпростадил); ну, котрий полягає у застосуванні терапевтично наступний інгібітор транспорту моноаміну, якефективної кількості сполуки винаходу до пацієнто інгібітор ресорбції норадреналіну (наприклад, та, що потребує такого лікування; ребоксетин), інгібітор ресорбції серотоніну (наприхі) способу лікування розладу, у котрому залуклад, сертралін, флуокстин, або пароксетин), або чено регуляцію серотоніну або норадреналіну, інгібітори ресорбції допаміну; котрий полягає у застосуванні терапевтично ефекантагоніст рецептору 5-НТ3 (наприклад, ондативної кількості сполуки винаходу до пацієнта, що псетрон, гранісетрон, тропісетрон, азасетрон, допотребує такого лікування; ласетрон або алосетрон); хіі) способу лікування розладу, у котрому заінгібітор фосфодіестеравеи (PDE), як-то інгібілучено регуляцію серотоніну або норадреналіну, тор PDE2, (наприклад, еритро-9-(2-гідроксил-3котрий полягає у застосуванні терапевтично ефекnоніл)-аденін або [Приклад 100 ЕР 0771799, що тивної кількості сполуки винаходу до пацієнта, що уведено як посилання]), а зокрема інгібітор PDE5 потребує такого лікування; та (наприклад, силденафіл; хііі) способу лікування нетримання сечі, як-то 1-{[3-(3 (4-дигідро-5-метил-4-оксо-7справжнього нетримання при стресі або нетрипропілімідазо[5,1-іл]-астразин-2-іл)-4мання сечі при стресі, котрий полягає у застосуетоксифеніл]сульфоніл}-4-етилпіперазин, тобто, ванні терапевтично ефективної кількості сполуки варденафіл, також відомий як Bayer ΒΑ 38-9456; винаходу до пацієнта, що потребує такого лікуванабо Icos Lilly's IК351, дивись структур у нижче). ня. Ясно, що усі посилання на лікування охоплюють цілюще, паліативне та профілактичне лікування, якщо не встановлено інше. Сполуки винаходу можна застосовувати поодинці або як частину комбінованої терапії. Якщо застосовують комбінацію терапевтичних засобів, тоді активні інгредієнти можна застосовувати послідовно або одночасно в окремих або комбінованих фармацевтичних композиціях. Приклади придатних засобів для приєднаної Винахід таким чином стосується, згідно з натерапії охоплюють: ступним аспектом, комбінації, що містить сполуку агоніст естрогену або селективний модулятор винаходу разом з наступним терапевтичним засорецептору естрогену {наприклад, HRT терапії або бом. лазофоксифен; Для людини сполуки винаходу можна застосоагоніст альфа-адренергічного рецептору, як-то вувати поодинці, але у терапії людини звичайно фенілпропаноламін або R-450; застосовують у суміші з придатним фармацевтичантагоніст альфа-адренергічного рецептору ним ексципієнтом, розріджуване або носієм, виб(наприклад, фенілоламін, доксазазин, тамсулозин, 27 80338 28 раними з огляду на шлях застосування та стандадон, діаскорбінова кислота, етилакрилат, етилцертну фармацевтичну практику. люлоза, желатин, гідроксипропілметилцелюлоза, Наприклад, сполуки винаходу, можна застосомагній стеарат, манітол, метилметакрилат, м'ятвувати перорально, букально або сублінгвально у ний ароматизатор, поліетиленгліколь, аеросил, формі таблеток, капсул (охоплюючи м'які желатидіоксид силіцію, крохмальний натрій-гліколят, нанові капсули), еліксири, розчини або суспензії, коттрій стеарилфумарат, сорбітол, ксилітол. Терміни рі можуть містити ароматизатори або барвники, диспергування або розчинення, що використано для застосування негайного, подовженого, модидля опису композицій зі швидким диспергуванням фікованого, затриманого, подвійного, з регульоваабо швидким розчиненням, залежать від речовини ним вивільненням або пульсуючої доставки. Споліків, тобто, коли речовина ліків нерозчинна, можлуки винаходу можна також застосовувати на виготовляти дозовану форму зі швидким дисвнутрішньокавернозними ін'єкціями. Сполуки випергуванням, а коли речовина ліків розчинна, монаходу можна також застосовувати швидким дисжна виготовляти дозовану форму зі швидким пергуванням або швидким розчиненням дозованих розчиненням. форм. Сполуки винаходу можна також застосовувати Такі таблетки можуть містити ексципієнти, якпарентерально, наприклад, внутрішньовенно, внуто мікрокристалічну целюлозу, лактозу, натрій цитрішньоартеріально, інтраперитонально, інтратетрат, кальцій карбонат, двоосновний кальцій фоскально, інтравентрикулярно, інтрауретрально, інфат, гліцин, та крохмаль (переважно кукурудзяний, трастернально, інтракраніально, картопляний або тапіоковий крохмаль), дезинтегвнутрішньом'язово, підшкірно, або їх можна також ратори, як-то натрій крохмаль гліколят, натрійзастосовувати вливанням. Для такого парентеракроскармелоза та деякі комплексні силікати, та льного застосування їх краще застосовувати у грануляційні зв'язуючі, як-то полівінілпіролідон, формі, що може містити інші речовини, наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС), гідроксипсіль чи глюкоза до надання розчину ізотонічності з ропілцелюлозу (ГПЦ), сахарозу, желатин та какров'ю. Водні розчини повинні бути буферованими медь акації. Додатково, можуть бути охопленими (переважно до рН 3-9) якщо необхідно. Виготовзмащувальні засоби, як-то магній стеарат, стеарилення придатної парентеральної композиції в стенова кислота, гліцерил бегенат та тальк. рильних умовах легко досягти стандартними фарТверді композиції подібного типу можна також мацевтичними способами, добре відомими застосовувати як наповнювачі у желатинові капсуфа хівцям у рівні техніки. ли. Кращі ексципієнти охоплюють лактозу, крохДля перорального та парентерального застомаль, целюлозу, молочний цукор або поліетиленгсування до людини, рівні добової дози сполуки ліколі високої молекулярної маси. Для водних винаходу або її солі або сольвату звичайно є 10суспензій та/або еліксирів сполуки винаходу та їх 500мг (у одиничній або поділених дозах). фармацевтично прийнятні солі, можна комбінувати Відтак, наприклад, таблетки або капсули споз різними підсолоджувачами або ароматизаторалуки винаходу або її солі або сольвату можуть ми, барвниками, емульгаторами та/або суспендумістити 5мг-250мг активної сполуки для застосувальними засобами та з розріджувачами, як-то вання одинично, двічі або більше за раз, як прийнвода, етанол, пропіленгліколь та гліцерин, та їх ятно. Лікар у будь-якому випадку визначатиме комбінаціями. найпридатнішу дозу для будь-якого конкретного Дозовані форми з модифікованим або пульсупацієнта, вона залежатиме від віку, масу та реакції ючим вивільненням можуть містити ексципієнти, конкретного пацієнта. Вищенаведені дози є середяк-то описані вище для форми з негайним вивільніми. Безумовно, можуть бути окремі випадки, де ненням, разом з додатковими ексципієнтами, що кращими є вищі або нижчі дози, і такі є у рамках діють як модифікатори швидкості вивільнення, що цього винаходу. Фа хівцю буде ясно, що у лікуванні є покритими чи включеними у речовину пристрою. деяких станів (охоплюючи РЕ), сполуки винаходу Модифікатори швидкості вивільнення охоплюють, можна давати як одиничну дозу на основі "як поале без обмеження, гідроксипропілметилцелюлотрібно". зу, метилцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлоПриклад композиції таблеток зу, етилцелюлозу, ацетат целюлози, поліетиленЗагалом, композиції таблеток звичайно містять оксид, ксантанову камедь, карбомер, аміачноприблизно 0,01мг-500мг сполуки згідно з предстаметакрилатний кополімер, гідровану касторову вленим винаходом (або її сіль), повна маса таблеолію, карнубський віск, парафіновий віск, ацетаттки може бути 50мг-1000мг. Ілюстровано приклад фталат целюлози, фталат гідроксипропілметилкомпозиції для таблетки 10мг: целюлози, кополімер метакрилової кислоти та їх суміші. Дозовані форми з модифікованим або Інгредієнт мас.% пульсуючим вивільненням можуть містити один чи Вільна основа або сіль сполуки 10,000* комбінацію ексципієнтів. Ексципієнти, що є модиЛактоза 64,125 фікаторами швидкості вивільнення можуть знахоКрохмаль 21,375 дитися у дозованій формі, тобто у матриці, та/або Натрій-кроскармелоза 3,000 на дозованій формі, тобто на поверхні чи у покритМагній стеарат 1,500 ті. Дозовані композиції зі швидким диспергуван* Цю кількість звичайно доводять згідно з акням або швидким розчиненням можуть містити тивністю ліків на основі маси вільної основи. наступні інгредієнти: аспартам, калій ацесульфам, лимонна кислота, натрій-кроскармелоза, кросповіСполуки винаходу можна також застосовувати 29 80338 30 інтраназально або інгаляціями та їх зручно досталосьйон або крем, суспендованими чи розчиненивляти у формі сухого порошку інгалятором або ми, наприклад, у суміші з одним або більше з нааерозольним розпиленням з контейнеру під тисступного: мінеральне масло, сорбітан моностеаком, насосу або розпилювачу із застосуванням рат, поліетиленгліколь, рідкий парафін, полісорбат придатного пропеленту, наприклад, дихлордиф50, цетилові естери, віск, цетеариловий спирт, 2луорметану, трихлор флуорметану, дихлортетраоктилдодеканол, бензиловий спирт та вода. флуорметану, гідрофлуоралкау, як-то 1,1,1,2Сполуки винаходу можна також застосовувати тетрафлуоретан (HFA 134A [товарний знак]) або у сполученні з циклодекстрином. Циклодекстрини 1,1,1,2,3,3,3-гептафлуорпропан (HFA 227EA [товавідомі для утворення комплексів включення та рний знак]), карбон діоксид або інший придатний невключення з ліками. Утворенням комплексу лікигаз. У випадку аерозолю під тиском, дозу можна циклодекстрин можна модифікувати розчинність, визначати дозувальним клапаном. Контейнер під швидкість розчинення, біозасвоюваність та/або тиском, насос або розпилювач можуть містити стабільність молекул ліків. Комплекси лікирозчин або суспензію активної сполуки, наприциклодекстрин є звичайно корисними для більшоклад, застосовуючи суміш етанолу та пропеленту сті дозованих форм та шляхів застосування. Як як розчинник, котрий може додатково містити лубальтернативу безпосередньому комплексоутворикант, наприклад, сорбітан триолеат. Капсули та ренню з ліками циклодекстрин можна застосовупатрони (зроблені, наприклад, з желатину) для вати як допоміжну добавку, наприклад, як носій, застосування у інгаляторі або інсуфляторі можуть розріджувач або солюбілізатор. Альфа-, бета- та містити порошкову суміш сполуки винаходу та гамма-циклодекстрини є найчастіше використовупридатної порошкової основи, як-то лактоза або ваними, а придатні приклади описані у [WO-Aкрохмаль. 91/11172, WO-A-94/02518 та WO-A-98/55148]. Аерозоль або суху порошкову композицію пеДля перорального або парентерального зареважно отримують такими, щоб кожна виміряна стосування до людини рівні добових доз сполук доза містила 1-50мг сполуки винаходу. Повна доформули (І), та їх фармацевтично прийнятних собова доза з аерозолю повинна бути у межах 1лей, є 0,01-30мг/кг (у одиничній або поділених до50мг, її можна застосовувати протягом доби одизах), а переважно 0,01-5мг/кг. Відтак таблетки місничною дозою або більше, звичайно, у поділених тять 1мг-0,4г сполуки для застосування одинично дози. чи двічі або більше за раз, як прийнятно. Лікар Сполуки винаходу можна також бути виготовивизначатиме придатну для будь-якого конкретного ти для доставки пульверизатором. Композиції для пацієнта дозу у будь-якому випадку залежно від пульверизаторів можуть містити наступні інгредієвіку, маси та реакції конкретного пацієнта. Вищенти як солюбілізатори, емульгатори або суспендунаведені дози є середніми. Безумовно, можуть вальні засоби: вода, етанол, гліцерин, пропіленглібути окремі випадки, де кращими є вищі або нижчі коль, поліетиленгліколі невеликої молекулярної дози, і такі є у рамках цього винаходу. Пероральне маси, натрій хлорид, флуоркарбони, етери полізастосування є кращим. етиленгліколю, сорбітан триолеат, олеїнова кисДля ветеринарного застосування сполуку вилота. находу застосовують як відповідну прийнятну комАльтернативно, сполуки винаходу можна запозицію згідно з нормальною ветеринарною пракстосовувати у формі супозиторію чи песарію, або тикою та ветеринар визначатиме найприйнятніший їх можна застосовувати місцево у формі гелю, для конкретної тварини режим дозування та шлях гідрогелю, лосьйону, розчину, крему, мазі або позастосування. рошку для розпилення. Сполуки винаходу можна Відтак згідно з наступним аспектом винахід також застосовувати дермально або трансдермастосується фармацевтичної композиції, що містить льно, наприклад, застосуванням пластиру для сполуку винаходу та фармацевтично прийнятний шкіри. їх можна також застосовувати окулярним, ад'ювант, розріджувач або носій. легеневим або ректальним шляхами. Вищенаведені комбінації можна також зручно Для офтальмологічного застосування, сполуки застосовувати у формі фармацевтичної композиможна формувати як мікронізовані суспензії в ізоції, а відтак фармацевтичні композиції, що містять тонічному, рН-доведеному, стерильному фізіологікомбінацію, що визначено вище, разом з фармачному розчині, або, переважно, як розчини в ізотоцевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем нічному, рН-доведеному, стерильному або носієм складають подальший аспект винахофізіологічному розчині, як варіант, у сполученні з ду. Окремі компоненти таких комбінації можна законсервантом, як-то бензилалконій хлорид. Альтестосовувати послідовно або одночасно в окремих рнативно, їх можна формувати у мазях, як-то ваабо комбінованих фармацевтичних композиціях. зеліні. Коли сполуку винаходу застосовують у сполуДля застосування місцево до шкіри сполуки ченні з другою, терапевтична доза кожної сполуки винаходу можна формувати як придатну мазь, що можна відрізнятися від тої, коли сполук застосомістить активну сполуку, суспендовану чи розчивують поодинці. Прийнятнi дози фахівцям зрозумінену, наприклад, у суміші з одним або більше з лі. наступного: мінеральне масло, рідкий вазелін, Винахід ілюстровано наступними необмежубілий вазелін, пропіленгліколь, поліоксіетилен повальними прикладами, де застосовано такі скороліоксипропілен, емульгаторний віск та вода. Альчення та визначення: тернативно, їх можна формувати як придатний 31 80338 хімічна іонізація при атмосферному тиску ArbacelÒ фільтрувальний засоб br широкий BOC трет-бутоксикарбоніл CDI карбонілдіімідазол 5 хімічний зсув d дублет теплота D DCCI дициклогексилкарбодіімід ДХМ дихлорметан ДМФ Ν,Ν-диметилформамід ДМСО диметилсульфоксид ЕР+ іонізація електророзпилюванням позитивне сканування іонізація електророзпилюванням ЕРнегативне сканування НОАТ 1-гідрокси-7-азабензотриазол НОВТ 1-гідроксибензотриазол ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія m/z пік мас-спектру МС мас-спектр NMM N-метилморфолін ЯМР ядерний магнітний резонанс q квартет s синглет t триплет TBTU 2-(1Н-бензотрил-1-іл)-1,1,3,3тетраметилуроній тетрафлуорборат Tf трифлуорметансульфоніл ТФК трифлуороцтова кислота ТГФ тетрагідрофуран ТШХ тонко-шарова хроматографія TS+ іонізація терморозпиленням позитивне сканування WSCDI 1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодіімід хлорид 32 ХІАТ Отримання та Приклади, що ілюструють винахiд, ніяк не обмежують винахід. Усі температури надано у °С. Флеш-хроматографію проводили, застосовуючи силікагель Merck 60 (9385). хроматографію екстракцією твердою фазою (SPE) проводили, застосовуючи патрони Varian Mega Bond Elut (Si) (Anachem) під вакуумом 15мм Hg. Тонкошарову хроматографію (ТШХ) проводили на силікагелевих планшетах Merck 60 (5729). Температуру плавлення визначали, застосовуючи апарат Gailenkamp MPD350 та не коректували. ЯМР проводили, застосовуючи спектрометр Varian-Unity Incva 400МГц або спектрометр Varian Mercury 400МГц. Mac-спектроскопію проводили, застосовуючи одинично-квадрупольний мас-спектрометр Finnigan Navigator з електророзпилюванням або мас-спектрометр Finnigan aQa APCI. Отримання 1 трет-бутил (3S)-1-(трифлуорацетил)піролідин3-ілкарбамат (3R)-3-{трет-бутоксикарбоніламіно)піролідин (3,0г, 16,1ммоль), що є комерційно доступним від Rurochem), та піридин (3,87мл, 48,3ммоль) розчиняли у дихлорметані (55мл) та реакційну суміш перемішували під азотом при 0°С протягом 1 години. Розчин ангідриду трифлуороцтової кислоти (2,64мл, 32,2ммоль) у дихлорметані (5мл) додавали краплями до реакційної суміші протягом 10 хвилин. Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (100мл) та промивали насиченим розчином натрій гідрогенкарбонату, водою та тоді розсолом. Органічний шар відокремлювали, сушили магній сульфатом та концентрували у вакуумі. Сирий продукт азеотропно переганяли з толуолом (2x30мл), отримуючи заголовний продукт. 1 Н ЯМР (ДМСО-D6, 400МГц): 1,40 (s, 9H), 1,82 (dd, 1H), 2,08 (dd, 1H), 3,33 (m, 1Н), 3,46 (m, 1H), 3,59-3,67 (brm, 2H), 4,06 (m, 1H), 7,22 (m, 1H) МС ЕР+ m/z 281 [МН]+ Отримання 2 (3R)-1-(Трифлуорацетил)піролідин-3-амін хлорид Вос-захищений амін з отримання 1 (4,59г, 16,1ммоль) розчиняли у дихлорметані (100мл) та реакційну суміш перемішували при 0°С протягом 1 години. Газуватий гідрогенхлорид продували тоді через розчином протягом 10 хвилин та реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури. Газуватий гідрогенхлорид та газуватий азот продували тоді через розчин протягом 15 та 10 хвилин відповідно та реакційну суміш концентрували у вакуумі, отримуючи заголовний продукт. 1 Н ЯМР (CDCI3, 400МГц): 1,27 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,61 (m, 1H) МС EP+ m/z 183 [MH]+ Отримання 3 трет-бутил (3S)-3-[ізобутиламіно)піролідин-1карбоксилат 33 80338 (3S)-3-Аміно-піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (3г, 16,1ммоль) додавали до розчину ізобутиральдегіду (1,61мл, 17,6ммоль) та 10% Pd/C (360мг) в етанолі (60мл) та реакційну суміш залишали приблизно при 415кПа (приблизно 60фунт/кв.дюйм) водню протягом 18 годин. Реакційну суміш фільтрували через ArbocefÒ, добре промивали етилацетатом. Фільтрат концентрували у вакуумі та сирий продукт очищали хроматографією на колонці на силікагелі елюючи сумішшю етилацетат: пентан 1:1, отримуючи заголовний продукт, 2,8г, (73%). 1 Н ЯМР (CDCI3, 400МГц): 0,92 (d, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,83 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 2,39 (m, 2Н), 3,02 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,60(m, 1H) МС ХІАТ+ 243 [МН+] Отримання 4 (3S)-N-бутил-1-трифлуорацетил)піролідин-3амід Триетиламін (1,9мл, 13,62ммоль) та бутаналь (1,3мл, 14,41ммоль) додавали до розчину (S)-1(трифлуорацетил)піролідин-3-іламіну (3,0г, 13,62ммоль) [J. Med. Chem., 1996, 39(14), pg, 2771, №6] в етанолі (60мл). Реакційну суміш обробляли 10% Pd/C (300мг) та тримали приблизно при 415кПа (приблизно 60фунт/кв.дюйм) водню при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш фільтрували через ArbocelÒ, промивали етилацетатом. Фільтрат промивали насиченим розчином натрій гідрогенкарбонату, сушили магній сульфатом та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали хроматографією на колонці на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетат:пентан:триетиламін 25:75:0-100:0:0-99:0:1, отримуючи заголовний продукт. 1 Н ЯМР (CDCI3, 400МГц): 1,01 (t, 3Н), 1,38 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,86-2,09 (m, 2Н), 2,62 (m, 2H), 3,38-3,87 (brm, 6H) MC XIAT+ m/z 239 [MH]+ Отримання 5 (3S)-N-зобутил-1-(трифлуорацетил)піролідин3-амін 34 Цю сполуку отримували способом, подібним описаному для отримання 4, застосовуючи ізобутиральдегід. 1 Н ЯМР (CDCI3, 400МГц): 0,91 (t, 6H), 1,26 (d, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 2,42 (m, 2Н), 3,39 (m, 2Н), 3,67 (m, 1Н), 4,09 (171, 1Н) МС ХІАТ+ m/z 239 [МН]+ Отримання 6 (3S)-1-Бензил-N-(2-нафтилметил)піролідин-3амін Розчин 2-нафтальдегіду (2,0г, 12,8ммоль) та (3S)-бензил-3-аміно-піролідину (2,37г, 13,4ммоль) у метанолі (30мл) перемішували під азотом при кімнатній температурі протягом 6 годин. Натрій борогідрид (969мг, 25,6ммоль) додавали та реакційну суміш залишали при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували в етилацетат (х3) та органічні продукти комбінували, сушили магній сульфатом, та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю дихлорметан:метанол 100:0 до 97:3, отримуючи заголовний продукт, 4,01г. 1 Н ЯМР (CDCI3, 400МГц): 1,62 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,92 (m, 2H), 7,26 (m, 5H), 7,44 (m, 3Н), 7,68 (m, 4H) MC XIAT+ m/z 317 [MH]+ Отримання 7 (3R)-1-Бeнзил-N-(2-нaфтилмeтил)пipoлiдин-3aмiн Заголовну сполуку отримували способом, подібним описаному для отримання 6, застосовуючи (3S)-1-бензил-3-аміно-піролідин. 1 Н ЯМР (CDCI3, 400МГц): 1,65 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,63 35 80338 36 (m, 2H), 3,94 (s, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,43 суміш концентрували у вакуумі та продукт додава(m, ЗН), 7,69 (m, 4H) ли до розчину триетиламіну (0,229мл, 1,64ммоль) MC XIAT+ m/z 317 [MH]+ та аміну з отримання 3 (200мг, 0,83ммоль) у діокОтримання 8 сані (10мл). (3S)-N-(3,4-Дихлорбензил)-1Реакційну суміш гріли до 70°С протягом 45 (трифлуорацетил)піролідин-3-амін хвилин та тоді давали охолонути до кімнатної температури. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та продукт переносили у дихлорметан та промивали 10% розчином лимонної кислоти та 2Μ розчином натрій гідроксиду. Органічний шар відокремлювали та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали хроматографією на колонці на силікагелі, елюючи сумішшю дихлорметан:метанол 100:0 до 98:2, отримуючи заголовні продукти. Цю сполуку отримували способом, подібним описаному при отриманні 6, застосовуючи амін з отримання 2 та 3,4-дихлорбензальдегід. 1 Н ЯМР (ДМСО-D8, 400МГц): 1,88 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 3,36-3,68 (m, 7Н), 7,32 (m, 1Н), 7,59 (m,2Н) МС ХІАТ+ m/z 341 [ΜΗ]+ Отримання 9 (3S)-N-{2,3-Дихлорбензил)-1(трифлуорацетил)піролідин-3-амін Отримання 13 трет-Бутил (3S)-3-[(2,3дихлорбензоїл)(ізобутил)аміно]піролідин-1карбоксилат Цю сполуку отримували способом, подібним описаному для отримання 6, застосовуючи амін з отримання 2 та 2,3-дихлорбензальдегід. 1 Н ЯМР (ДMCO-De, 400МГц): 1,92 (m, 2H). 3,2S-3,64 (m, 7H),3,83 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,51 (m, 2H) MC ХІАТ+ m/z 341 [МН]+ Отримання 10-12 Прийнятну карбонову кислоту RCO2H (1ммоль), розчиняли у ди хлорметані (5мл), охолоджували у льодяній бані, та охолоджували розчин і обробляли оксалілхлоридом (0,248мл, 2,5ммоль) та 1 краплею Ν,Ν-диметилформаміду. Лід видаляли та реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та тоді перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну Амін з отримання 3 (200мг, 0,826ммоль) додавали до розчину триетиламіну (0,229мл, 1,652ммоль) у діоксані (5мл) та реакційну суміш обробляли 2,3-дихлорбензоїлхлоридом (207мг, 0,99ммоль). Реакційну суміш гріли до 70°С та перемішували протягом 90 хвилин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та продукт переносили у дихлорметан та промивали 2Μ натрій гідроксидом та 10% розчином лимонної кислоти. Органічні продукти відокремлювали та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали хроматографією на колонці на силікагелі, елюючи дихлорметаном, отримуючи заголовний продукт, 278мг, (81%). MC XIAT+ m/z 315 [MH]+ Отримання 14-17 37 80338 нафтилметил)бензамід Наступні сполуки загальної формули вище були отримано способом, подібним описаному при отриманні 13, застосовуючи амін від отримання 3 та прийнятний галоген-хлорид: Отримання 18 N-[(3S)-1-Бензилпіролідин-3-іл]-N-(2нафтилметил)бензамід Бензоїлхлорид (0,12мл, 1,043ммоль) додавали до розчину аміну з отримання 8 (300мг, 0,948ммоль) та триетиламіну (0,26мкл, 1,896ммоль) у дихлорметані (5мл) та реакційну суміш залишали під азотом при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш промивали водою та тоді розсолом, сушили магній сульфатом та концентрували у вакуумі, отримуючи заголовний продукт, 380мг. 1 Н ЯМР (CDCI3, 400МГц): 1,83-2,62 (brm, 4H), 2,84 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,56 (m, 1H), 5,05 (m, 2H), 7,24 (m, 4H), 7,31-7,60 (m, 9H), 7,68 (m, 4H) МС ЕР+ m/Z 421 [МН]+ Отримання 19 N-(3S)-1-Бензилпіролідин-3-іл-N-(2 38 Заголовну сполук у отримували, застосовуючи спосіб, подібний описаному для отримання 18, застосовуючи амін з отримання 7. 1 Н ЯМР (CDCI3, 400МГц): 1,94-2,58 (brm, 6H), 2,86 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 5,08 (m, 2H), 7,23 (m, 4H), 7,34-7,60 (m, 9H), 7,69 (m, 4H) MC XIAT+ m/z 421 [MH]+ Отримання 20 N-бутил-N-[(3S)-1-(трифлуорацетил)піролідин3-іл]-1-нафтамід Цю сполуку отримували способом, подібним описаному для отримання 18, застосовуючи амін з отримання 4 та 1-нафтоїлхлорид. 1 Н ЯМР (CDCI3, 400МГц): 0,61 (m, 2Н), 0,98 (m, 3Н), 1,32-1,80 (brm, 4H), 3,06 (m, 2Н), 3,27-3,66 (m, 4H), 5,28 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,45 (m, 3Н), 7,62 (m, 1H), 7,89 (m, 2H) МС ХІАТ+ m/z 393 [МН]+ Отримання 21 N-iзобутил-N-[(3S)-1{трифлуорацетил)піролідин-3-іл]-2-нафтамід Цю сполуку отримували способом, подібним описаному для отримання 18, застосовуючи 1нафтоїл хлорид та амін з отримання 3. 1 Н ЯМР (CDCI3, 400МГц): 0,84 (m, 8H), 2,00 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 4,38 (brm, 1H), 5,31 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,38-7,82 (m, 5H) МС ХІАТ+ m/z 393 [МН]+ 39 Отримання 22 4-Хлор-N-(3,4-дихлорбензил)-N-[(3R)-1{трифлуорацетилпіролідин-3-iл]бензамід 80338 40 (20мл) під азотом та реакційну суміш обробляли трифлуороцтовою кислотою (20мл, 260,5ммоль). Реакційну суміш тоді перемішували при кімнатній температурі протягом 4,5 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та залишок переносили у дихлорметан (200мл) та промивали 1Μ розчином натрій гідроксиду (100мл). Органічну фазу відокремлювали, сушили магній сульфатом та концентрували у вакуумі. Залишок азеотропно переганяли з етилацетатом (10х) та тоді сушили у вакуумі, отримуючи вільну основу заголовного продукту як безбарвне масло, 7,281г (91%). Ще одну порцію цього продукту (3,327г, 10,56ммоль) обробляли розчином лимонної кислоти (2,028г, 10,56ммоль) у метанолі, концентрували у вакуумі та сушили у Амін з отримання 8 (180мг, 0,58ммоль) розчивисокому вакуумі, отримуючи заголовний продукт няли у дихлорметані (3мл) та реакційну суміш обяк рожевий твердий продукт, 4,61г. 1 робляли триетиламіном (0,16мл, 1,16ммоль). РеаН ЯМР (MeOD, 400МГц): 0,80 (t, 6H), 1,89 (m, кційну суміш охолоджували до 0°С та додавали 2H), 2,11 (brm, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,68-2,91 (m, 4H), краплями 4-хлорбензоїлхлорид (0,08мл, 3,59 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 7,40 (m, 0,63ммоль). Реакційну суміш перемішували під 2H), 7,61 (m, 1H) азотом протягом 18 годин. Реакційну суміш розбаMC XIAT+ m/z 315 [MH +] вляли ще дихлорметаном та промивали водою. Приклад 2 Органічний шар сушили магній сульфатом та кон2,4-Дихлор-N-зобутил-N-[(3S)-піролідин-3центрували у вакуумі. Сирий продукт очищали іл]бензамід гідрохлорид хроматографією на колонці на силікагелі, елюючи сумішшю ди хлорметан:метанол 100:0-95:5, отримуючи заголовний продукт. 1 Н ЯМР (ДМСО-D6, 400МГц): 2,02 (m, 2Н), 3,37-3,62 (m, 4H), 4,61 (m,2H), 5,68 (m, 1H), 7,227,59 (m, 7H) MC XIAT+ m/z 479 [MH]+ Отримання 23 4-Хлор-N-(2,3-дихлорбензил)-N-[(3S)-1ВОС-захищений продукт з отримання 14 (157мг, 0,561ммоль) додавали до розчину 4Μ хло(трифлуорацетил)піролідин-3-iл]бензамід ридної кислоти у діоксані (1мл) у ди хлорметані (5мл) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та продукт азеотропно переганяли з дихлорметаном та етером, а тоді розтирали з етером, отримуючи заголовний продукт, 103,3мг, (87%). 1 Н ЯМР (MeOD, 400МГц): 0,80 (m, 6H), 1,89 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,58 (s, 1H) Цю сполуку отримували способом, подібним MC XIAT+ m/z 315 [MH]+ описаному для отримання,22, застосовуючи амін з Приклади 3-8 отримання 9. 1 Н ЯМР (ДМСО-D6, 400МГц): 2,04 (m, 2Н), 3,37-3,68 (m, 4Н), 4,46-4,66 (m, 3Н), 7,22-7,58 (brm, 7H) МС ХІАТ+ m/z 479 [МН]+ Приклад 1 2,3-Дихлор-N-ізобутил-N-[(3S)-піролідин-3іл]бензамід цитрат Наступні сполуки загальної формули вище були отримані способом, подібним описаному у прикладі 2, отримуючи хлорид сполуки: Вос-захищений продукт з отримання 13 (10,55г, 25,4ммоль) розчиняли у дихлорметані 41 80338 42 совуючи бензил-захищений продукт отримання 19 як вихідний матеріал, 160мг, (47%), заголовного продукту збирали. 1 Н ЯМР (ДМСО-D6, 400МГц): 2,11 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,35 (brm, 3Н), 4,44 (m, 1Н), 4,68 (m, 2Н), 7,28-7,56 (brm, 9Н), 7,81 (m, 1Н), 7,96 (m, 3Н) МС ЕР+ m/z 331 [MH]+ Приклад 11 N-ізобутил-N-[(3S)-піролідин-3-ін-2-нафтамід гідрохлорид Приклад 9 N-(2-Нафтилметил)-N-[(3S)-піролідин-3іл]бензамід хлорид Розчин бензил-захищеного продукту з отримання 18 (370мг, 88ммоль), аміноній форміат (555мг, 8,798ммоль} та 10% Pd/C (40мг) у етанолі (5мл) гріють при кипінні під зворотним холодильником під азотом протягом 8 годин. Реакційну суміш фільтрували через ArboceiÒ, промивали етаноломом, та фільтрат концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі елюючи сумішшю дихлорметан:метанол:0,88 аміак 100:0:0-90:10:1. Продукт розчиняли у мінімумі розчину етерної хлоридної кислоти у дихлорметані та концентрували у вакуумі, Продукт розтирали з етером (х3) та сушили у вакуумі, отримуючи заголовний продукт, 120мг, (38%). 1 Н ЯМР (ДМСО-D6, 400МГц): 2,08 (m, 2H), 2,98 (brs, 1H), 3,69 (m, 3Н), 4,43 (m, 1Н), 4,61 (m, 2Н), 7,25-7,59 (m, 9Н), 7,68 (m, 1H), 7,93(m, 3Н) MC XIAT+ m/z 331 [MH]+ Приклад 10 N-(2-Нафтилметил)-N-[(3S)-піролідин-3іл]бензамід хлорид Заголовну сполук у отримували, застосовуючи спосіб, подібний описаному, наприклад, 9, засто Калій карбонат (92мг, 0,66ммоль) додавали до розчину захищеного трифлуорацетатом продукту отримання 21 (130мг, 0,33ммоль) у воді (0,5мл) та метанол (5мл) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та сирий продукт розчиняли у суміш 10% калій карбонат розчин:етилацетат 1:1 (25мл). Органічну фазу сушили магній сульфатом та концентрували у вакуумі. Сирий продукт розчиняли в етилацетаті, обробляли 1Μ хлоридною кислотою у етері та перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували у вакуумі для утворення заголовного продукту. 1 Н ЯМР (MeOD, 400МГц): 0,69 (d, 6Н), 1,93 (m, 1Н), 2,56 (m, 2Н), 3,25 (m, 3Н), 3,55 (І, 1Н), 3,30 (m, 2Н), 4,36 (m, 1Н), 7,48 (d, 1Н), 7,59 (m, 2Н), 7,96 (m, 4Н) MC EP+ m/z 298 [MH]* Приклад 12 N-Бутил-N-(3S)-піролідин-3-іл]-1-нафтамід гідрохлорид Цю сполуку отримували способом, подібним описаному у прикладі 11, застосовуючи захи щений трифлуорацетатом продукт з отримання 20 як вихідний матеріал. 1 Н ЯМР (MeOD, 400МГц): 0,62 (m, 3Н), 1,04 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,07 (m, 2Н), 3,21 (m, 1Н), 3,59 (m, 1Н), 3,87 (m, 2Н), 4,42 (m,1H), 7,30 (s, m, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,68 (m, 1H), 8,00 (m, 2H) МС ЕР+ m/z 297 [MH]+ Приклад 13 4-Хлор-N-(3,4-дихлорбензил)-N-(3R)-піролідин3-iл]бензамід хлорид 43 80338 Цю сполуку отримували способом, подібним описаному у прикладі 11, застосовуючи захи щений трифлуорацетатом продукт отримання 22 як вихідний матеріал. Збирали 75мг, (47%), заголовного продукту. 1 Н ЯМР (ДМСО-D6, 400МГц): 1,5 8(m, 1Н), 1,83 (m, 1Н), 2,60 (m, 1Н), 2,81 (m, 2Н), 3,42 (m, 2Н), 4,61 (m, 2Н), 7,25 (m, 1Н), 7,39-7,59 (m, 7Н) Приклад 14 4-Хлор-N-(2,3-дихлорбензил)-N-(3S)-піролідин3-iл]бензамід хлорид Цю сполуку отримували способом, подібним описаному у прикладі 11, застосовуючи захи щений трифлуорацетатом продукт отримання 23 як вихідний матеріал, 90мг, (52%), заголовного продукту збирали. 1 Н ЯМР (ДMCO-D6, 400МГц): 1,62 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,61 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 4,28 (m, 1H); 4,59 (t, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,42-7,58 (m, 6H) МС ЕР+ m/z 385 [МН]+ Приклад 15 2,4-Дихлор-5-флуор-N-iзобутил-N-[(3S)піролідин-3-іл]бензамід хлорид Трет-бутил {3S}-3-[(2,4-дихлор-5флуорбензоїл)(ізобутил)аміно]піролідин-1карбоксилат отримували способом, подібним описаному при отриманні 13, застосовуючи амін з отримання 3 та 2,4-дихлор-5-флуорбензоїлхлорид, отримуючи потрібний продукт, 340мг. MC EP+ m/z 455 [MNa]+. 2,4-Дихлор-5-флуор-N-iзобутил-N-[(3S)піролідин-3-іл]бензамід хлорид отримували з вищенаведеної сполуки способом, подібним описаному у прикладі 2 для утворення заголовного продукту як білуватий твердий продукт, 100мг. МС XIAT+ m/z 333 [МН]+. Виявлено: С, 47,22; Н, 5,87; N, 7,08%. Розраховано для C15H19Cl2 FN2O. НСІ·0,6Н2О: С, 47,17; Н, 5,64; N, 7,33%. Приклад 16 44 Значення IК50 NRI та ІК50 SRI сполук прикладів 1-14 визначали так. Результати представлено нижче у таблиці. Біологічна активність Сполуки тестували на біологічну активність за їх здатністю інгібувати поглинання серотоніну та/або норадреналіну транспортерами серотоніну та/або норадреналіну людини так. (і) Культивація клітин Клітини нирок ембріону людини (НЕК-293) стабільно трансфектовані людини транспортером серотоніну (hSERT), транспортером норадреналіну (hNET) або транспортером допаміну (hDAT), культивували стандартними способами культивування клітин (клітини вирощували при 37°С та 5% СО2 у модифікованому Дульбекко культиваційному середовищі Ігла (DMEM), доповненому 10% діалізованої сироватки зародка теляти (СЗТ), 2мМ Lглутаміном та 250мкг/мл генетицину (клітини hSERT та hNET) або культиваційному середовищі DMEM, доповненому 5% СЗТ, 5% сироватки новонародженого теляти, 2мМ L-глутаміном та 2,5мг/мл пуроміцину (клітини hDAT). Перед дослідженням клітини збирали розділенням, застосовуючи розчин для розділення клітин (Sigma) та центрифугуванням, та ресуспендували у стандартному буфері для дослідження (дивись нижче) при густині життєздатних клітин 750000клітини/мл. (і) Визначення потужності інгібітору Усі тест-сполуки розчиняли у 100% ДМСО при 4мМ та розбавляли 1% ДМСО у воді, отримуючи прийнятні тест-концентрації. Дослідження проводили у 96-коміркових планшетах з фільтрувальним дном. Клітини, що експресують прийнятний транспортерний білок людини (75000 клітин/комірку) попередньо інкубували при 25°С у стандартному буфері для дослідження, що містить тест-сполуку, стандартний інгібітор (позитивний контроль) або носій сполуки (ДМСО у воді; кінцева концентрація ДМСО була 0,1% у кожній комірці) протягом 5 хвилин. Реакції починали додаванням субстратів 3Нсеротоніну, 3Н-норадреналіну або 3Н-допаміну. Усі реакції проводили при 25°С в інкубатор при струшуванні. Час інкубування 5 хвилин для дослідження hSERT та hDAT та 15 хвилин для дослідження hNET. Реакції зупиняли додаванням льодяного промивального буфер у (дивись нижче), після фільтрування суміші, застосовуючи вакуумний колектор та швидко промивали льодяним промивальним буфером. Кількість 3Н-субстрату, уведеного у клітини, тоді визначали: Фільтровані/промиті планшети сушили при 45°С протягом 1 години, додавали сцинтиляційну рідину та радіоактивність вимірювали сцинтиляційним підрахунком. Потужність тест-сполук визначали як значення ІК50 (концентрація тест-сполуки, потрібна для інгібування специфічного поглинання радіоміченого субстрату клітинами на 50% відносно максимуму (тільки носій сполуки) та мінімуму реакції (повне інгібування стандартним інгібітором). (ііі) Склад стандартного буфер у для дослідження: Трис(гідроксиметил)амінометан хлорид (26мМ) NaCI (124мМ) КСІ (4,5мМ) 45 80338 КН2РО4 (1,2мМ) МgСІ2·6Н2 О (1,3мМ) Аскорбінова кислота (1,136мМ) Глюкоза (5,55мМ) рН 7,40 CaCI2 (2,8мМ) Паргіпін (100мкМ) Зауваження: рН буферу доводили до 7,40 1Μ NaOH перед додаванням СаСІ2 та паргіліну. Клітин на комірку Концентрація субстрату Час інкубування (хвилин) Дослідження hSERT 75,000 3 H-5ΗΤ (50нΜ) 5 46 Склад промивального буферу: Трис(гідроксиметил)метиламін (26мМ) NaCI (124мМ) КСІ (4,5мМ) КН2РО4 (1,2мМ) МgСІ2, 6Н2О (1,3мМ) Аскорбінова кислота (1,136мМ) рН 7,40 при 4°С з 6Μ НСІ (iv) Резюме параметрів дослідження Дослідження hDAT 75,000 3 Н-Допамін (200нМ) 5 Дослідження hNET 75,000 3 Н-Норадреналін (200нМ) 15 Таблиця Сполука Приклад 1 Приклад 2 Приклад 3 Приклад 4 Приклад 5 Приклад 6 Приклад 7 Приклад 8 Приклад 9 Приклад 10 Приклад 11 Приклад 12 Приклад 13 Приклад 14 Приклад 15 SRI IК50 (н М) 13,9 9,6 22,3 18,8 10,9 45,2 5,6 7,5 5,6 7,6 3,2 21,5 8,8 43,0 17,5 Зручно, виділяти сполуки винаходу у формі вільної основа, але можна отримувати фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі сполук винаходу, застосовуючи звичайні засоби. Сольвати Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко NRI IК50 (нМ) 14,1 28,5 21,2 45,9 32,9 56,9 55,4 16,6 14,0 7,6 17,0 26,3 3,1 57,1 71,6 (наприклад, гідрати) сполуки винаходу можна утворювати на одному з вищезгаданих етапів способу. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601