Аналоги піразолу

1. Сполука формули (І): R1 N N O 3 хальних шляхів, вибрана із групи: хронічна еозинофільна пневмонія, хронічна обструктивна хвороба легенів (COPD), COPD, що охоплює наступне: хронічний бронхіт, емфізема легенів або диспное, асоційований або не асоційований з COPD, COPD, що характеризується незворотною, поступовою обструкцією дихальних шляхів, синдром респіраторного розладу в дорослих (ARDS), загострення гіперреактивності дихальних шляхів внаслідок іншої лікарської терапії та хвороби дихальних шляхів, що асоційовані із легеневою гіпертензією, бронхіт будь-якого типу, етіології або патогенезу, зокрема бронхіт, вибраний із групи: гострий бронхіт, гострий ларинготрахеальний бронхіт, арахіновий бронхіт, катаральний бронхіт, крупозний бронхіт, сухий бронхіт, інфекційний астматичний бронхіт, продуктивний бронхіт, стафілококовий або стрептококовий бронхіт та бронхопневмонія, гостре ушкодження легенів, бронхоектаз будь-якого типу, етіології або патогенезу, зокрема бронхоектаз, вибраний із групи: циліндричний бронхоектаз, осумкований бронхоектаз, веретеноподібний бронхоектаз, капілярний бронхоектаз, кістозний бронхоектаз, сухий бронхоектаз та фолікулярний бронхоектаз. 7. Спосіб лікування хвороби, опосередкованої 5LO, розладу або стану в суб'єкта при потребі такого лікування, при якому застосовують до вказаного суб'єкта сполуку за будь-яким із пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятних солей та сольватів. 8. Спосіб за п. 7, де вказану опосередковану 5-LO хворобу, розлад або стан вибрано з описаних у п. 6. 9. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятних солей та сольватів для виробництва медикаменту, корисного в лікуванні опосередкованої 5-LO хвороби, розладу або стану. 10. Застосування за п. 9, де вказану опосередковану 5-LO хворобу, розлад або стан вибрано з описаних у п. 6. 11. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким із пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятні солі та сольвати та фармацевтично прийнятний наповнювач. 12. Комбінація сполуки за будь-яким із пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятних солей та сольватів з одним або більше терапевтичними засобами, вибраними із групи: (a) антагоністи активації білка 5-ліпоксигенази (FLAP); (b) антагоністи лейкотриєну (LTRAs), у тому числі антагоністи LTB4, LTC4, LTD4 та LTE4; (c) антагоністи рецепторів гістаміну, у тому числі антагоністи Н1 та Н3; (d) судинозвужувальні симпатоміметичні засоби агоніста та 2-адреноцептора для застосу1вання як протизапального засобу; (e) антагоністи мускаринових М3-рецепторів або антихолінергічні засоби; (f) інгібітори PDE, наприклад, інгібітори PDE3, PDE4 та PDE5, як-то теофілін; (g) натрій кромоглікат; 92833 4 (h) інгібітори СОХ, неселективні та селективні інгібітори СОХ-1 або СОХ-2 (як-то NSAID); (і) глюкокортикостероїди або DAGR (дисоційовані агоністи кортикоїдного рецептора); (j) моноклональні антитіла, активні проти ендогенних запальних об'єктів; (k) агоністи 2, у тому числі довгодіючі агоністи 2; (l) антагоністи інтегрину; (m) інгібітори адгезії молекул, у тому числі антагоністи VLA-4; (n) антагоністи кінін-В1- та B2-рецепторів; (о) імунодепресивні засоби, у тому числі інгібітори провідного шляху ІgЕ та циклоспорин; (р) інгібітори матриксних металопротеаз (ММР), наприклад, ММР9 та ММР12; (q) антагоністи рецепторів тахікініну NK1, NK2 та NK3; (r) інгібітори протеази, наприклад еластази; (s) агоністи рецептора А2а аденозину та антагоністи А2b; (t) інгібітори урокінази; (u) сполуки, що діють на рецептори допаміну, наприклад D2-агоністи; (v) модулятори провідного шляху NF B, наприклад, інгібітори IKK; (w) модулятори сигнальних провідних шляхів цитокінів, як-то інгібітори сик-кінази, кінази JAK, р38кіназа, EGF-R або МK-2; (х) засоби, які можна класифікувати як муколітики або засоби проти кашлю та мукокінетики; (у) антибіотики; (z) противірусні; (аа) вакцини; (bb) хемокіни; (сс) блокатори епітеліального натрієвого каналу (ENaC) або інгібітори епітеліального натрієвого каналу (ENaC); (dd) агоністи P2Y2 та інші агоністи рецепторів нуклеотиду; (ее) інгібітори тромбоксану; (ff) ніацин; (gg) інгібітори синтезу PGD2 та рецепторів PGD2 (DP1 та DP2/CRTH2); (hh) фактори адгезії, у тому числі VLAM, ІСАМ та ELAM; (іі) статини або інші засоби лікування гіперхолестеринемії; інгібітори поглинання холестерину та ліпіду (наприклад, нікотинова кислота, ніацин, переносники холестерину). 13. Спосіб одержання сполуки за п. 2, при якому здійснюють контактування сполуки формули (V): F O O CH3 H2N S O (V) з N,N'-диметилформаміддиметилацеталем, а потім - обробку метилгідразином. 14. Спосіб одержання сполуки, за п. 3, при якому здійснюють контактування сполуки формули (II): 5 92833 6 у присутності придатного каталізатора. 15. Сполука формули (V): F O N N CH3 Br O (II) зі сполукою формули (VII) CH3 H2N S O H2N S O tips O (V). , (VII) де tips - триізопропілсиліл, Заявлений винахід стосується сполук, композицій та способів лікування хвороб та станів. Зокрема, винахід стосується сполук, композицій та способів лікування алергічних та респіраторних хвороб, розладів та станів. Винахід, крім того, стосується сполук формули (І): або її фармацевтично прийнятної солі та сольвату, де R1 є F або Н. Зокрема, заявлений винахід стосується 4-(3{[3-флуор-4-(1-метил-1Н-піразол-5іл)феніл]тіо}феніл)тетрагідро-2Н-піран-4карбоксаміду, 4-(3-{[4-(1-метил-1Н-піразол-5іл)феніл]тіо}феніл)тетрагідро-2Н-піран-4карбоксаміду й фармацевтично прийнятних солей та сольватів кожної із цих сполук, та способів отримання проміжних сполук, застосовуваних для їх приготування, композицій, що їх містять, та застосування таких сполук. Лейкотриєни (LT) є групою дуже сильних медіаторів ліпіду, що грають критичну роль у численних хворобах, у тому числі запальних хворобах та алергічних хворобливих станах (Samuelsson, В., 1983, Leukotrienes: Science 220, 568-575). Фермент 5-ліроксигеназа (5-LO) перетворює арахідонову кислоту в лейкотриєн А4 (LTA4), котрий тоді можна гідролізувати до лейкотриєну В4 (І_ТВ4) ферментом гідролазою LTA4 або може реагувати з отриманням лейкотриєну С4 (LTC4) каталітичною реакцією, опосередкованою синтазою LТС4. Експериментально показано, що лейкотриєни В4, С4, D4, та Е4 грають роль у запаленні при астмі. Крім того, показано, що дихальний LТС4 та лейкотриєн D4 (LTD4) є найбільш ретельно дослідженими до цього часу бронхоконстрикторами людини. Також повідомлено, що LТС4 та LTD4 спричиняють, по можливості, міграцію запальних клітин в астматичні дихальні шляхи (O'Byrne, Chest, Vol 111, (2):27). Шлях активування 5-ліпоксигенази (5-LO) веде до біосинтезу численних медіаторів прозапального лейкотриєнового ліпіду. Показано критичну роль лейкотриєнів у алергічних та респіраторних хворобах із застосуванням кількох моделей тварин із дефіцитом LT, особливо унікальних мишей 5-LO (Leuchron Contract №QLG1-CT-2001-01521, Review, Leukotnenes Signaling Molecules in Chronic and Degenerative Diseases Byrum, R. S., Goulet, J. L., Snouwaert, J. N., Griffiths, R. J. & Koller, Β. Η. (1999), J Immunol 163, 6810-6819 Bailie, Μ. В., Standiford, Τ. J., Laichalk, L. L., Coffey, Μ. J., Stneter, R. & Peters-Golden, Μ. (1996), J. Immunol 157, 5221-5224) Зокрема, ліки, що перешкоджають біосинтезу та ди LT, маркетовано як нові ліки проти астми та алергічного риніту (Огазеп, J. F., Israel, Ε. & O'Byrne, Ρ. (1999), N. Engl J. Med 340, 197206). Для огляду статей про інгібітори ліпоксигенази дивись Η. Masamune та L. S. Melvm, Sr Annual Reports у Medicinal Chemistry, 1989, 24, pp.71-80 (Adademic). Зокрема 4-(3-(4-(2-метил-1Н-імідазол-1іл)фенілтіо)феніл)-тетрагідро-2Н-піран-4карбоксамід раніше тестовано у клінічних випробуваннях людини (US 5,883,106 та ЕР 0787127). Тут є потреба для забезпечення новими інгібіторами 5-LO, що є хорошими кандидатами ліків Такі інгібітори 5-LO повинні показати хорошу потужність, виявити високі рівні селективності та мати властивості особливо придатні для забезпечення ефективного лікування для мінімізації або усуненні побічної дії. Зараз виявлено сполуки, що є потужними та селективними інгібіторами 5-LO, та які забезпечують чудові профілі побічної дії в порівнянні зі сполуками, відомими в рівні техніки. В одному втіленні заявленого винаходу запропоновано сполуку формули (І): 7 або її фармацевтично прийнятну сіль та сольват, де R1 - F або Η. У ще одному втіленні заявленого винаходу, запропоновано сполуку формули (Іа): та її фармацевтично прийнятні солі та сольвати. Ще одне втілення заявленого винаходу стосується сполуки формули (Іb): та її фармацевтично прийнятні солі та сольватів. У ще одному втіленні заявленого винаходу, запропоновано сполуку формули (V), корисну як синтетичну проміжну сполуку для виробництва сполуки формули (Іа) У ще одному втіленні заявлений винахід стосується сполуки формули (Іа) або (Іb) або її фармацевтично прийнятних солей та сольватів як визначено вище для застосування як медикаменту. Ще одне втілення заявленого винаходу стосується способу лікування хвороби, розладу або стану, де хвороба, розлад або стан вибрано із групи: - астма будь-якого типу, етіології, або патогенезу, зокрема, астма, що вибрана із групи атопічна астма, неатопічна астма, алергічна астма, атопіч 92833 8 на бронхіальна опосередкована ІgЕ астма, бронхіальна астма, ідіопатична астма, справжня астма, спадкова астма, викликана патофізіологічними порушеннями, набута астма, викликана факторами навколишнього середовища, ідіопатична астма з невідомої або прихованої причини, неатопічна астма, бронхітна астма, емфізематозна астма, індукована фізичними вправами астма, індукована алергеном астма, індукована холодним повітрям астма, професійна астма, інфекційна астма, викликана бактеріальною, грибковою протозойною або вірусною інфекцією, неалергічна астма, початкова астма, дитячий астматичний синдром та бронхіоліт, - хронічний або гострий бронхостеноз, хронічний бронхіт, невелика обструкція дихальних шляхів та емфізема, -обструктивні або запальні хвороби дихальних шляхів будь-якого типу, етіології або патогенезу, зокрема, обструктивна або запальна хвороба дихальних шляхів, вибрана із групи хронічна еозинофільна пневмонія, хронічна обструктивна хвороба легенів (COPD), COPD, що охоплює наступне хронічний бронхіт, емфізема легенів або диспноз, асоційований або не асоційований з COPD, COPD, що характеризується незворотною, поступовою обструкцією дихальних шляхів, синдром респіраторного розладу в дорослих (ARDS), загострення гіперреактивності дихальних шляхів внаслідок іншої лікувальної терапії та хвороби дихальних шляхів, що асоційовані із легеневою гіпертензією, - бронхіт будь-якого типу, етіології або патогенезу, зокрема, бронхіт, вибраний із групи гострий бронхіт, гострий ліринготрахєальний бронхіт, арахіновий бронхіт, катаральний бронхіт, крупозний бронхіт, сухий бронхіт, інфекційний астматичний бронхіт, продуктивний бронхіт, стафілококовий або стрептококовий бронхіт та бронхопневмонія, - гостре поранення легенів, - бронхоектаз будь-якого типу, етіології або патогенезу, зокрема, бронхоектаз, вибраний із групи циліндричний бронхоектаз, осумкований бронхоектаз, веретеноподібний бронхоектаз, капілярний бронхоектаз, кістозний бронхоектаз, сухий бронхоектаз та фолікулярний бронхоектаз, у суб'єкта при потребі такого лікування, що полягає в застосуванні до вказаного суб'єкта сполуки формули (Іа) або (Іппер) або її фармацевтично прийнятних солей та сольватів Ще одне втілення заявленого винаходу стосується застосування сполуки формули (Іа) або (Іb) або її фармацевтично прийнятних солей та сольватів у виробництві медикаменту для лікування хвороби, розладу або стану, вибраного із групи: - астма будь-якого типу, етіології, або патогенезу, зокрема, астма, що вибрана із групи атопічна астма, неатопічна астма, алергічна астма, атопічна бронхіальна опосередкована ІgЕ астма, бронхіальна астма, ідіопатична астма, справжня астма, спадкова астма, викликана патофізіологічними порушеннями, набута астма, викликана факторами навколишнього середовища, ідіопатична астма з невідомої або прихованої причини, неатопічна астма, бронхітна астма, емфізематозна астма, індукована фізичними вправами астма, індукована 9 алергеном астма, індукована холодним повітрям астма, професійна астма, інфекційна астма, викликана бактеріальною, грибковою, протозойною або вірусною інфекцією, неалергічна астма, початкова астма, дитячий астматичний синдром та бронхіоліт, - хронічний або гострий бронхостеноз, хронічний бронхіт, невелика обструкція дихальних шляхів та емфізема, - обструктивні або запальні хвороби дихальних шляхів будь-якого типу, етіології або патогенезу, зокрема, обструктивна або запальна хвороба дихальних шляхів, вибрана із групи хронічна еозинофільна пневмонія, хронічна обструктивна хвороба легенів (COPD), COPD, що охоплює наступне хронічний бронхіт, емфізема легенів або диспноз, асоційований або не асоційований з COPD, COPD, що характеризується незворотною, поступовою обструкцією дихальних шляхів, синдром респіраторного розладу в дорослих (ARDS), загострення гіперреактивності дихальних шляхів внаслідок іншої лікувальної терапії та хвороби дихальних шляхів, що асоційовані із легеневою гіпертензією, - бронхіт будь-якого типу, етіології або патогенезу, зокрема, бронхіт, вибраний із групи гострий бронхіт, гострий ліринготрахєальний бронхіт, арахіновий бронхіт, катаральний бронхіт, крупозний бронхіт, сухий бронхіт, інфекційний астматичний бронхіт, продуктивний бронхіт, стафілококовий або стрептококовий бронхіт та бронхопневмонія, - гостре поранення легенів, - бронхоектаз будь-якого типу, етіології або патогенезу, зокрема, бронхоектаз, вибраний із групи циліндричний бронхоектаз, осумкований бронхоектаз, веретеноподібний бронхоектаз, капілярний бронхоектаз, кістозний бронхоектаз, сухий бронхоектаз та фолікулярний бронхоектаз. Ще одне втілення заявленого винаходу стосується застосування сполуки формули (Іа) або (Іb) або її фармацевтично прийнятних солей та сольватів для застосування в лікуванні опосередкованої 5-LO хвороби, розладу або стану. Одне втілення заявленого винаходу стосується застосування сполуки формули (Іа) або (Іb) або її фармацевтично прийнятних солей та сольватів у виробництві медикаменту для лікування опосередкованої 5-LO хвороби, розладу або стану. Ще одне втілення заявленого винаходу стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (Іа) або (Іb) або її фармацевтично прийнятні солі та сольвати, та фармацевтично прийнятний наповнювач Ще одне втілення заявленого винаходу стосується способу отримання сполуки формули (Іа) де вказаний спосіб полягає в контактуванні 2,4дифлуорацетофенону з 4-{3[(триізопропілсиліл)тіо]феніл}-тетра-гідро-2Нпіран-4-карбоксамідом у присутності придатної основи та в присутності придатного розчинника, необов'язково із придатним додатковим реагентом, для видалення захисної групи, для придатного часу та температури для утворення 4-(3-{[3флуор-4-(1-метил-1Н-піразол-5іл)феніл]тіо}феніл)-тетрагідро-2Н-[піран-4карбоксаміду; 92833 10 контактування 4-(3-{[3-флуор-4-(1-метил-1Нпіразол-5-іл)феніл]тіо}феніл)тетрагідро-2Н-[піран4-карбоксаміду, принаймні, з одним придатним реагентом для сприяння формуванню піразолу для утворення сполуки формули (Іа). Ще одне втілення заявленого винаходу стосується способу отримання сполуки формули (Іb), де спосіб полягає: у контактуванні 4-(3-бромфеніл)-тетрагідро2Н-піран-4-карбоксаміду, принаймні, з одним придатним реагентом для сприяння формуванню піразолу для утворення сполуки формули 5-(4бромфеніл)-1 -метил-1Н-піразолу; та тоді у контактуванні 5-(4-бромфеніл)-1-метил-1Нпіразолу зі сполукою 4-{3-[(триізопропілсиліл)тіо]феніл}тетрагідро-2Н-піран-4карбоксамідом у присутності придатного каталізатора, отримуючи сполуку формули (Іb). Інші та подальші втілення зрозумілі спеціалістам із точки зору цього розкриття. Якщо не визначено інше, у заявленому винаході вираз "сполука формули (Іа) або (Іb), або її фармацевтично прийнятні солі та сольвати", або "сполука формули (Іа), або (Іb), або її фармацевтично прийнятна сіль та сольват" призначено для ідентифікації сполуки, вибраної із групи сполука формули (Іа), фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (Іа), фармацевтично прийнятний сольват сполуки формули (Іа), фармацевтично прийнятний сольват фармацевтично прийнятної солі сполуки формули (Іа), сполука формули (Іb), фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (Іb), фармацевтично прийнятний сольват сполуки формули (Іb) та фармацевтично прийнятний сольват фармацевтично прийнятної солі сполуки формули (Іb). Вислів "терапевтично ефективна" призначено для визначення кількості сполуки або фармацевтичної композиції, або комбінованої кількості активних складових у випадку комбінованої терапії Ця кількість або комбінована кількість досягають цілі доречного стану при лікуванні. Термін "лікування," як тут застосовано для опису заявленого винаходу, та якщо не визначено інше, означає застосування сполуки, фармацевтичної композиції або комбінації для попереджувальної, пом'якшувальної, допоміжної, репапративної дії або радикального лікування. Термін "попереджувальне лікування," як тут застосовано для описання заявленого винаходу, означає, що сполуку, фармацевтичну композицію або комбінацію застосовують до суб'єкту для інгібування або затримки виникнення в суб'єкта відповідного стану, особливо в суб'єкта або члена популяції, що значно схильний до відповідного стану. Термін "паліативне лікування", як тут застосовано для описання заявленого винаходу, означає, що сполуку, фармацевтичну композицію або комбінацію застосовують до суб'єкту для лікування ознак та/або симптомів стану, без безумовного модифікування його розвитку або головної етіології доречного стану Необмежувальні приклади охоплюють зменшення болю, дискомфорту, набрякання або лихоманки. 11 Термін "допоміжне лікування", як тут застосовано для описання заявленого винаходу, означає, що сполуку, фармацевтичну композицію або комбінацію застосовують до суб'єкту як частину режиму терапії, але, що така терапія не є обмеженою для застосування сполуки, фармацевтичної композиції або комбінації. Необмежувальні приклади охоплюють застосування сполуки або комбінації до суб'єкту одночасно, до, або після хірургічного втручання, та застосування сполуки або комбінації з подальшою комбінацією ліків або засобів. Якщо не визначено інше, допоміжне лікування може охоплювати попереджувальне, пом'якшувальне, репаративне або радикальне лікування, особливо, коли сполуки або фармацевтичні композиції є комбінованими із ще одним компонентом допоміжної терапії. Термін "репаративне лікування", як тут застосовано для описання заявленого винаходу, означає, що сполуку фармацевтичну композицію або комбінацію застосовують до суб'єкту для модифікації головного розвитку або етіології стану. Необмежувальні приклади охоплюють збільшення обсягу форсованого видиху за одну секунду (FEV 1) при легеневих розладах, інгібування нервової деструкції, що прогресує, зменшення біомаркерів, асоційованих та споріднених із хворобами або розладами, тощо. Термін "радикальне лікування", як тут застосовано для описання заявленого винаходу, означає, що сполуку, фармацевтичну композицію або комбінацію застосовують до суб'єкту з метою уведення хвороби або розладу в повну ремісію, або, щоб хвороба або розлад не виявлялися після такою лікування. "Сполуки винаходу" або "сполука винаходу", як тут застосовано, якщо не визначено інше, означає сполуку формули (Іа) або (Іb) або її фармацевтично прийнятну сіль та сольвати, як визначено вище, та мічену ізотопом сполуку формули (Іа) або сполуку формули (Іb). Згідно із заявленим винаходом, коли є невизначеність стосовно відповідності хімічної назви та хімічної структури, хімічну структуру регулює опис розглянутої сполуки. Сполуки винаходу можуть існувати у твердих станах у діапазоні від повністю аморфного до повністю кристалічного Термін 'аморфний' стосується стану, у котрому матеріал не має дальнього порядку атомів намолекулярному рівні та, залежно від температури, може виявляти фізичні властивості твердого або рідкого стану. Звичайно, такі матеріали не дають характеристичних рентгенограм та, хоча виявляють властивості твердого стану, формально більш описуються як рідкі. При нагріванні відбувається зміна властивостей від твердого до рідкого стану, котрий характеризується зміною стану, типово другого порядку ('склування'). Термін 'кристалічна' стосується твердої фази, у котрій матеріал має регулярний порядок внутрішньої структури намолекулярному рівні та дає характеристичну рентгенограму визначених піків. Такі матеріали при нагріванні також повинні достатньо виявляти властивості рідкого, але зміни від твер 92833 12 дого до рідкого стану характеризується зміною фази, типово першого порядку ('точка плавлення'). Сполуки винаходу також можуть існувати у несольватованій та сольватованій формах. Термін 'сольват' тут застосовують для описаннямолекулярного комплексу, що містить сполуку винаходу та стехіометричну кількість одної або більшемолекул фармацевтично прийнятного розчиннику, наприклад, етанолу. Термін 'гідрат' застосовують, коли вказаний розчинник є водою. Також у рамках винаходу є багатокомпонентні комплекси (інші ніж солі та сольвати), де ліки та, принаймні, один інший компонент є присутнім у стехіометричній або нестехіометричній кількості. Комплекси цього типу охоплюють клатрати (комплекси включення ліки-хазяїн) та співкристали. Останні, звичайно, визначається як кристалічні комплекси нейтральнихмолекулярних складових, котрі разом зв'язані нековалентними взаємозв'язками, але також бути комплексом нейтральноїмолекули із сіллю. Співкристали можна отримувати кристалізацією з розплаву, рекристалізацією з розчинників, або фізичним розмелом компонентів разом - дивись Chem Commun, 17, 1889-1896, by О. Almarsson та Μ. J. Zaworotko (2004). Для загального огляду багатокомпонентних комплексів, дивись J. Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, by Halebhan (August 1975). Сполуки винаходу також можуть існувати у мезоморфному стані (мезофаза або рідкий кристал) у придатних умовах. Мезоморфний стан проміжний стан сполуки між дійсно кристалічним станом та дійсно рідким станом (будь-який розплав або розчин). Мезоморфізм, що виникає як результат зміни температури, описано як 'термотропний', а мезоморфізм, що виникає при додаванні другого компоненту, як-то вода або ще один розчинник, описано як 'ліотропний'. Сполуки, що можуть утворювати ліотропні мезофази, описано як 'амфіфільні' та вони складаються змолекул, котрі + - + мають йонну (як-то -COO Na , -COO K , або -SO3 + - + Na ) або нейонну (як-то -N N (СН3)3) полярну головну групу. Для повної інформації дивись Crystals and Polarizing Microscope by Ν. Η. Hartshome та A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970). Також у рамках винаходу є метаболіти сполук формули І, що є сполуками, утвореними in vivo після застосування ліків. Деякі приклади метаболітів згідно з винаходом охоплюють наступне: (і) гідроксиметилові похідні метилів (-СН3 -> СН2ОН); (ii) вторинні амінопохідні третинних аміногруп, (-NR1R2 -> -NHR1 або -NHR2); (iiі) фенолові похідні часточок фенілу (-Ph -> PhOH); та (iν) карбоново-кислотні похідні груп аміду (CONH2 -> СООН). У рамках заявленого винаходу є всі стереоізомери, геометричні ізомери та таутомерні форми сполук формули І, у тому числі сполуки, що виявляють більше одного типу ізомери, та одна або більше їх сумішей. Також охоплено кислотноадитивні солі, де протийон є оптично активним. Сполуки заявленого винаходу можуть утворювати кислотно-адитивні солі реакцією аміно 13 замісника сполуки формули (Іа) або сполуки формули (Іb), із придатною кислотою. У формі солі вони можуть мати характеристики розчинності, що є особливо придатними як кандидатури ліків, на додаток до інших бажаних властивостей як кандидатур ліків. Фармацевтично прийнятні солі сполуки формули (Іа) або фармацевтично прийнятні солі сполуки формули (Іb) охоплюють їх кислотно-адитивні солі. Придатні кислотно-адитивні солі утворено з кислот, котрі формують нетоксичні солі. Приклади охоплюють, але без обмеження, ацетат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, гідрогенкарбонат/карбонат, бісульфат/сульфат борат, камзилат, цитрат, цикламат, едизилат, езилат, форміат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафлуорфосфат, гібензат, гідрохлорид/хлорид, гідробромід/бромід, гідройодид/йодид, ізетіонат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напзилат, нікотинат, нітрат, оротат, оксалат, пальмітат, памоат, фосфат/гідроген фосфат/дигідроген фосфат, піроглутамат, сахарат, стеарат, сукцинат, танат, тартрат, тозилат, трифлуорацетат, 1,5-нафталіндисульфонатта ксинофоат. Також можна утворювати гемі-солі кислот та основ, наприклад, гемісульфат та гемі-солі кальцію. Для огляду придатних солей дивись Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use by Stahl та Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). Фармацевтично прийнятні солі сполуки формули (Іа) або фармацевтично прийнятні солі сполуки формули (Іb) можна отримувати одним або більше із трьох способів: (i) реакцією сполуки формули (la) або сполуки формули (Іb) з потрібною кислотою; (ii) видаленням кислотно- або основнонестійкої захисної групи із придатного попередника сполуки формули (Іа) або (Іb); (iiі) перетворенням одної солі сполуки формули (Іа) або сполуки формули (Іb) до ще одної реакцією із придатною кислотою або основою, або засобами придатної іонообмінної колонки. Заявлений винахід також охоплює всі фармацевтично прийнятні мічені ізотопом сполуки формули (Іа) або сполуки формули (Іb), де один або більше атомів заміщено атомами, що мають той самий атомний номер, але атомну масу або масове число відмінне від атомної маси або масового числа, котре домінує в природі. Мічені ізотопом сполуки формули (Іа) або сполуки формули (Іb) можна, загалом, отримувати звичайними способами, що відомі спеціалістам, або способами аналогічними описаним у нижченаведених прикладах та препаратах, застосовуючи придатний мічений ізотопом реагент замість неміченого реагенту, який раніше застосовували. Деякі мічені ізотопом сполуки формули І, наприклад, які мають радіоактивний ізотоп, є корисними у ліках та/або дослідженнях розповсюдження субстрату тканини Радіоактивні ізотопи тритію, тобто 3Н, та карбону-14, тобто 14С, є особливо ко 92833 14 рисними для цієї мети, приймаючи до уваги легкість їх уведення та виявлення. Заміщення важчими ізотопами, як-то дейтерій, тобто 2Н, може надавати деякі терапевтичні переваги, залежні від більшої метаболічної стабільності, наприклад, збільшеного періоду напіврозпаду in vivo або зменшення потреби дозування, та, отже, це може бути кращим у деяких випадках. Заміщення ізотопами, що випромінюють позитрон, як-то 11С, 18F, 15O та 13N, може бути корисним у дослідженнях за допомогою позитронної емісійної томографії (PET) для контролю заповнення субстрату рецептору. Як застосовано тут, термін "опосередкована 5LO хвороба", або "5-LO-опосередкований розлад" або "5-LО-опосередкований стан" стосується будьякої хвороби, розладу або стану (особливо будьяких патологічних станів), відповідно, у яких грає роль 5-LO, або під контролем 5-LO, або спричинене 5-LO вивільнення лейкотриєнів, або інші подібні сполуки, вироблення яких або дія підсилюється, або які секретуються у відгук на 5-LO. Зараз виявлено, що сполука формули (Іа) або (Іb), або її фармацевтично прийнятна сіль та сольват є особливо корисними для лікування хвороби, опосередкованої 5-LO, розладу або стану. Приклади опосередкованих 5-LO хвороб, розладів або станів охоплюють, але без обмеження, алергічні та неалергічні хвороби дихальних шляхів, розлади або стани. Приклади алергічних та неалергічних хвороб дихальних шляхів, розладів або станів охоплюють хвороби, розлади та стани вибрані із групи: - астма будь-якого типу, етіології, або патогенезу, зокрема, астма, що вибрана із групи атопічна астма, неатопічна астма, алергічна астма, атопічна бронхіальна опосередкована ІgЕ астма, бронхіальна астма, ідіопатична астма, справжня астма, спадкова астма, викликана патофізіологічними порушеннями, набута астма, викликана факторами навколишнього середовища, ідіопатична астма з невідомої або прихованої причини, неатопічна астма, бронхітна астма, емфізематозна астма, індукована фізичними вправами астма, індукована алергеном астма, індукована холодним повітрям астма, професійна астма, інфекційна астма, викликана бактеріальною, грибковою, протозойною або вірусною інфекцією, неалергічна астма, початкова астма, дитячий астматичний синдром та бронхіоліт, - хронічний або гострий бронхостеноз, хронічний бронхіт, невелика обструкція дихальних шляхів та емфізема, - обструктивні або запальні хвороби дихальних шляхів будь-якого типу, етіології або патогенезу, зокрема, обструктивна або запальна хвороба дихальних шляхів, вибрана із групи хронічна еозинофільна пневмонія, хронічна обструктивна хвороба легенів (COPD), COPD, що охоплює наступне хронічний бронхіт, емфізема легенів або диспноз, асоційований або не асоційований з COPD, COPD, що характеризується незворотною, поступовою обструкцією дихальних шляхів, синдром респіраторного розладу в дорослих (ARDS), загострення гіперреактивності дихальних шляхів внаслідок ін 15 шої лікарняної терапії та хвороби дихальних шляхів, що асоційовані із легеневою гіпертензією, - бронхіт будь-якого типу, етіології або патогенезу, зокрема, бронхіт, вибраний із групи гострий бронхіт, гострий ліринготрахєальний бронхіт, арахіновий бронхіт, катаральний бронхіт, крупозний бронхіт, сухий бронхіт, інфекційний астматичний бронхіт, продуктивний бронхіт, стафілококовий або стрептококовий бронхіт та бронхопневмонія, - гостре поранення легенів, - бронхоектаз будь-якого типу, етіології або патогенезу, зокрема, бронхоектаз, вибраний із групи циліндричний бронхоектаз, осумкований бронхоектаз, веретеноподібний бронхоектаз, капілярний бронхоектаз, кістозний бронхоектаз, сухий бронхоектаз та фолікулярний бронхоектаз. Подальші приклади хвороб, розладів або станів, які можна лікувати сполуками заявленого винаходу, охоплюють перераховані в таблиці І. Таблиця І (a) запалення, у тому числі, але без обмеження, індуковане палінням запалення дихальних шляхів та запалення підсилене кашлем; (b) артрит, як-то ревматоїдний артрит, спондилоартропатії, системний артрит із червоним вовчаком, ювенільний артрит, остеоартрит та подагричний артрит; (c) нейрозапалення; (d) біль (тобто, застосування сполуки як анальгетику), як-то ноцицептивний або невропатичний біль; (e) лихоманка (тобто, застосування сполуки як антипіретика); (f) саркоідоз та силікоз легень; (g) серцево-судинні хвороби, як-то атеросклероз, інфаркт міокарду (як-то симптом після інфаркту міокарду) тромбоз, застійна серцева недостатність, реперфузійне ушкодження серця, та ускладнення, асоційовані з гіпертензією та/або серцевою недостатністю, як-то ушкодження судин органу; (h) кардіоміопатія; (і) інсульт, як-то ішемічний та геморагічний інсульт; (і) ішемія, як-то ішемія мозку та ішемія, утворена після серцевого/коронарного шунтування або ішемія, індукована ураженням міокарду; (k) реперфузійне пошкодження, у тому числі постішемічне реперфузійне пошкодження; (І) ниркове реперфузійне пошкодження; (m) набряк мозку або ушкодження мозку; (n) нейротравма та травма мозку, як-то закрита травма черепа; (о) нейродегенеративні розлади; (р) розлади центральної нервової системи (вони охоплюють, наприклад, розлади що мають запальний або апоптичний компонент), як-то хвороба. Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хвороба Гентингтона, бічний аміотрофічний склероз, важка міастенія, ушкодження спинного мозку та периферійна невропатія; (q) хвороба печінки; (r) гіперхолестеринемія та дисліпідемія; (s) шлунково-кишкові стани, у тому числі гастрит, гастритний варикоз, запальна хвороба кишеч 92833 16 нику, хвороба Крона, гастрит, синдром подразненого кишечнику та виразковi хвороби, у тому числі виразковий коліт та виразка шлунку; (t) нефрит; (u) очні хвороби, як-то ретиніт, ретинопатії (якто діабетична ретинопатія), увеїт, очна фотофобія, неглаукоматозна атрофія очного нерву та старече плямисте переродження (ARMD) (як-то ARMDатрофічна форма); (ν) офтальмологічні стани, як-то відторгнення корнеального трансплантату, неоваскулізація очей, неоваскулізація сітчастої оболонки (як-то неоваскулізація після травми або інфекції) та ретролентальна фіброплазія; (w) глаукома, як-то первинна проста глаукома (POAG), ювенільна первинна проста глаукома, закритокутова глаукома, псевдозксфоліативна глаукома, передня ішемічна оптична невропатія (AION), очна гіпертензія, синдром Рейгера, нормальна глаукома при напруженості, неоваскулярна глаукома, очне запалення та індукована кортикостероїдами глаукома; (х) гостре поранення тканини очей та очні травми, як-то глаукома після травми, травматична оптична невропатія, та закупорка центральної артерії сітчастої оболонки (CRAO); (у) діабет, у тому числі діабет типу І та діабет типу II; (z) діабетична нефропатія; (аа) стани, що стосуються шкіри, як-то псоріаз, екзема, опіки, дерматит, колоїдні утворення, утворення рубця тканини, склеродерма та ангіогенні розлади; (bb) вірусні та бактеріальні інфекції, як-то сепсис, септичний шок, грам-негативний сепсис, малярія, менінгіт, умовно-патогенні інфекції, кахексія вторинна при інфекції або злоякісності, кахексія вторинна при синдромі набутого імунодефіциту (СНІД), СНІД, ARC (СНІД-спорщнений комплекс), пневмонія, інфекції простого герпесу, інфекції риновірусу, та вірус герпесу; (сс) міалги внаслідок інфекції; (dd) грип; (ее) ендотоксичний шок; (ff) синдром токсичного шоку; (gg) автоімунна хвороба, як-то реакція трансплантату проти хазяїна та відторгнення алотрансплантатів; (hh) резорбційні хвороби кісток, як-то остеопороз; (ii) розсіяний склероз; (jj) розлади репродуктивної системи самиці, як-то ендометріоз, менструальні судоми, вагініт та кандидоз; (kk) патологічні, але не злоякісні стани, як-то гемангіоми (як-то дитячі гемангіоми), анпофіброма носоглотки та аваскулярний некроз кісток; (mm) доброякісні та злоякісні пухлини/неоплазія, у тому числі рак будь-якого різновиду, як-то колоректальний рак, рак мозку, рак кісток, ерітеліальна клітинопохідна неоплазія (ерітеліальна карцинома), як-то базаліома, аденокарцинома, рак шлунково-кишкового тракту, як-то рак губи роту, рак роту, рак стравоходу, рак тонкої кишки та рак шлунку, рак ободової кишки, рак печінки, рак 17 сечового міхура, рак підшлункової залози, рак яєчнику, рак шийки матки, рак легенів, рак грудної залози, рак шкіри, як-то лускато-клітинні та базально-клітині типи раку, рак простати, нирковоклітинна карцинома, хвороба Ходкіна та інші відомі типи раку, що вражають епітеліальні клітини у всьому організмі; (nn) системний червоний вовчак (SLE); (оо) ангіогенез, у тому числі неоплазія; (рр) метастаз; (qq) фіброзна хвороба; (rr) кровотеча; (ss) коагуляція; (tt) гострофазові відгуки подібні тим, що спостерігають при інфекції та сепсису та протягом шоку (наприклад, (uu) септичний шок, гемодинамічний шок, т.д.); (νν) анорексія; (ww) микобактеріальна інфекція; (хх) інфекційний бульбарний параліч; (уу) ринотрахеїт; (zz) ВІЧ; (ааа) саркоідоз; (bbb) вірус герпесу, у тому числі вірус простого герпесу типу-1 (HSV-1), вірус простого герпесу типу-2 (HSV-2); (ссc) цитомегаловірус (CMV); (ddd) вірус вітряної віспи-оперізувального лишаю (VZV); (еее) вірус Эпштейна – Бара; (fff) герпесвірус-6 людини (HHV-6); (ggg) герпесвірус-7 людини (HHV-7), герпесвірус-8 людини (HHV-8); (hhh) міогенез; (iiі) надвиробництво муцину, та/або гіперсекреція слизу; (jjj) алергія, у тому числі алергічний риніт; (kkk) деструкція тканини; (III) ознаки та симптоми, як-то кашель із задишкою; (mmm) розлади крові, у тому числі апластична анемія; (nnn) спондилоартропати, у тому числі поперековий спондилоартроз та поперековий спондилартроз; (ооо) розлади репрдуктивної системи самця; (ррр) головний біль, у тому числі головний біль при мігрені, синусовий головний біль та головний біль при напруженні; (qqq) зубний біль; (rrr) ревматична лихоманка; (sss) пошкодження або розлади сполучної тканини; (ttt) ожиріння; (uuu) розлади та хвороби легенів (наприклад, альвеолярне ушкодження при гіпероксії); (vvv) камінь у нирках; (www) загоєння рани; (ххх) незначне ушкодження; (yyy) променеве ушкодження; (zzz) бурсит; (аааа) судинні хвороби; (bbbb) набряк легенів; (сссс) кон'юнктивіт; (dddd) тендиніт; 92833 18 (ееее) кортикальна деменція; (ffff) гінгівіт; (gggg) набрякання, що виникає після ушкодження; (hhhh) нодозний пері артеріїт; (iiii) тиреоідит; (kkkk) поліміозит; (ІІІІ) синдром Бехсета; (mmmm) нирковий синдром; та (nnnn) гіперчутливість. Як указано в таблиці І (d) вище, сполуки формули (І) уважаються корисними в лікуванні ряду споріднених із болем із розладів. Фізіологічний біль є суттєвим захисним механізмом, призначеним застерігати про загрозу потенційно шкідливого впливу навколишнього середовища. Система діє через специфічний клас первинних сенсорних нейронів та активується шкідливими подразниками через периферійний механізми трансдукції (дивись МіІІаn, 1999, Prog. Neurobiol, 57, 1-164 для огляду). Ці сенсорні волокна є відомими як ноцицептори та типово є аксонами невеликого діаметру з повільними швидкостями провідності Ноцицептори кодують інтенсивність тривалість та сорт шкідливого подразника та, завдяки топографічно організованій проекції на спинний мозок, локалізацію подразника Ноцицептори виявлено на ноцицептивних нервових волокнах, котрих є два головних типи, волокна Α-дельта (мієлінізовані) та волокна С (немієлінізовані). Створена входом ноцицептору активність після складного процесінгу в спинному рогові передається безпосередньо або через переключальні ядра стовбуру мозку до зорового бугра й тоді - до кори головного мозку, де генеровано відчуття болю. Загалом, біль можна класифікувати як гострий або хронічний Гострий біль починається раптово та є короткоживучим (звичайно, дванадцять тижнів або менше) Звичайно, цей біль асоційовано зі специфічною причиною, як-то специфічне поранення та він часто є гострим та тяжким. Цей тип болю може відбуватися після специфічного пошкодження, утвореного від хірургічної операції, стоматологічного втручання, деформації або розтягнення зв'язок. Гострий біль, загалом, не призводить до будь-якого стійкого фізіологічного відгуку. На відміну хронічний біль є довготерміновим болем, звичайно, продовжується більше трьох місяців та призводить до значних фізіологічних та емоціональних проблем. Загальними прикладами хронічного болю є невропатичний біль (наприклад, болюча діабетична невропатія, постгерпетична невралгія), кистьовий тунельний синдром, бічний біль, головний біль, біль при раку, артритний біль та хронічний біль після хірургічного втручання. Коли відбувається важливе ушкодження тканин організму через хворобу або травму, характеристики активування ноцицептору змінюються, та є чутливість на периферії, локально навкруги ушкодження та в центрі, якщо ноцицептори обмежені. Ці ефекти призводять до підвищеного відчуття болю. При гострому болю ці механізми можуть бути корисними у стимулюванні захисних режимів, котрі здатні краще сприяти процесам загоєння. 19 Нормально можна очікувати такий результат, що чутливість повернеться до норми після загоєння ушкодження. Однак, у багатьох станах хронічного болю гіперчутливість триває довше процесу загоєння та часто є наслідком ушкодження нервової системи. Це ушкодження часто призводить до анормальної чутливості нервових волокон, асоційованої з поганою адаптувальною реакцією та аберантною активністю (Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768). Клінічний біль є наявним, коли дискомфорт та анормальна чутливість є наявною серед симптомів у пацієнтів. Пацієнти є достатньо різнотипними, та можуть бути різні симптоми болю. Такі симптоми охоплюють 1) спонтанний біль, котрий може бути слабким, сильним або гострим, 2) надзвичайний відгуки болю до шкідливого подразнику (гіпералгезія), та 3) біль, утворений звичайно нешкідливими подразниками (алодинія - Meyer et al., 1994, Textbook Pain, 13-44). Хоча пацієнти, які потерпають від різних форм гострого та хронічного болю можуть мати подібні симптоми, головні механізми можуть бути відмінними й тому, можуть потребувати відмінних стратегій лікування. Тому біль також можна поділити на ряд відмінних підтипів згідно з відмінною патофізіологією, у тому числі на ноцицептивний, запальний та невропатичний біль. Ноцицептивний біль індуковано ушкодженням тканини або інтенсивними подразниками з можливістю спричиняти ушкодження. Аферентний біль активовано трансдукцією подразників ноцицепторами на місці ушкодження та вони активують нейрони у спинному мозку на рівні їх закінчення. Тоді спинний тракт переключається до мозку, де сприймається біль (Meyer et al., 1994, Textbook Pain, 13-44). Активування ноцицепторів активує два типи аферентних нервових волокон Мієлінізовані волокна А-дельта швидко передають та визначають відчуття гострого та пронизуючого болю, а немієлінізовані С-волокна передають при вповільненій швидкості слабкий або ниючий біль. Помірною щодо тяжкого гострого ноцицептивного болю є помітна особливість болю від наступного травма центральної нервової системи, деформація/розтягнення зв’язок, опіки, інфаркт міокарду та гострий панкреатит, біль після хірургічного втручання (біль після будь-якого типу хірургічної процедури), біль після травми, ниркова колька, раковий біль та біль у спині. Раковий біль може бути хронічним болем, як-то біль, споріднений із пухлиною (наприклад, кістковий біль, головний біль, лицевий біль або вісцеральний біль) або біль, асоційований із раковою терапією (наприклад, синдром після хіміотерапії, синдром хронічного післяопераційного болю або післярадіаційний синдром). Раковий біль також може відбуватися у відгук до хіміотерапії, імунотерапії, гормональної терапії або радіотерапії. Біль у спині може бути внаслідок грижі межхребцевого диску або розриву межхребцевого диску, або аномалії люмбальних суглобів, крижово-клубових суглобів, параспинних м'язів або задньої поздовжньої зв'язки. Біль у спині може зникати природно, але у деяк пацієнтів, якщо він залишається протягом 12 тижнів, він стає хро 92833 20 нічним станом, котрий може особливо послаблювати здоров'я. Невропатичний біль тепер визначається як біль, ініційований або викликаний первинним ураженням або дисфункцією у нервовій системі Нервове ураження може викликатися травмою та хворобою, таким чином, термін 'невропатичний біль' охоплює багато розладів з іншими етіолопями. Вони охоплюють, але без обмеження, наступне периферійна невропатія, діабетична невропатія, постгерпетична невралгія, тригемінальна невралгія, біль у спині, ракова невропатія невропатія ВІЧ, фантомний біль кінцівки тунельний синдром кінцівки, центральний післяінсультний біль та біль, асоційований із хронічним алкоголізмом, гіпотиреоідизм, уремія, розсіяний склероз, ушкодження спинного мозку, хвороба Паркінсона, епілепсія та дефіцит вітамінів Невропатичний біль є патологічним, який не має захисної ролі. Він часто є присутнім після зникнення справжньої причини, звичайно, тривало протягом років, значно зменшуючи пацієнтам якість життя (Woolf та Маnnion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Симптоми невропатичного болю є складними для лікування, бо вони часто є відмінними навіть у пацієнтів з тією самою хворобою (Woolf & Decosterd, 1999, Біль Supp., 6, S141S147, Woolf та Маnnion, 1999, Lancet, 353, 19591964). Вони охоплюють спонтанний біль, котрий може бути тривалим та пароксизмальним або аномальним індукованим болем, як-то гіпералгезія (збільшена чутливість до шкідливого подразнення) та алодинія (чутливість до звичайно нешкідливого подразника). Запальний процес є сукупністю ряду біохімічних та клітинних подій, активованих у відгук на ушкодження тканини або присутність чужорідної речовини, котра призводить до набрякання та болю (Levine та Taiwo, 1994, Textbook Pain, 45-56). Артритний біль є найбільш загальним запальним болем. Ревматоїдна хвороба є одним із найзагальніших запальних станів у розвинених країнах, та ревматоїдний артрит є загальною причиною інвалідності. Точна етіологія ревматоїдного артриту є невідомою, але робочі гіпотези припускають, що генетичні та мікробіологічні фактори можуть бути суттєвими (Grennan & Jayson, 1994, Textbook Pain, 397-407). Припускають, що майже 16 мільйонів американців мають симптоматичний остеоартрит (ОА) або дегенеративну хворобу суглобів, більшість з яких мають вік понад 60 років, та, як очікують, кількість збільшуватиметься до 40 мільйонів із збільшенням віку населення, що робить величезною проблему охорони здоров'я (Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother, 36, 679-686, McCarthy et al., 1994, Textbook Pain, 387-395). Більшість пацієнтів з остеоартритом звертаються за медичною допомогою, що асоційовано з болем Артрит має значний вплив на фізіологічну та фізичну функцію, та відомо, що він є головною причиною непрацездатності у більш пізньому віці. Анкілозувальний спондиліт також є ревматичною хворобою, що викликає артрит хребта та крижовоклубових суглобів. Він варіює при переміжних приступах болю в спині, що відбуваються впродовж життя, до тяжкої хронічної хвороби, що атакує 21 хребет, периферійні суглоби та інші органи організму. Ще одним типом запального болю є вісцеральний біль, котрий охоплює біль, асоційований із запальною хворобою кишечнику (IBD). Вісцеральним болем є біль асоційований із внутрішніми органами, котрі охоплюють органи черевної порожнини. Ці органи охоплюють статеві органи, селезінку та частину травної системи. Біль, асоційований із внутрішніми органами можна поділити на дигестивний вісцеральний біль та недигестивний вісцеральний біль. У більшості випадків шлунково-кишкові (GI) розлади, що спричиняють біль, охоплюють функціональний кишковий розлад (FBD) та запальну хворобу кишечнику (IBD). Ці розлади GI охоплюють широкі межі хворобливих станів, що тільки тепер є помірно контрольованими, у тому числі, стосовно FBD, шлунковокишкового рефлюксу, диспепсії, синдрому подразненого кишечнику (IBS) та синдрому функціонального абдомінального болю (FAPS), та, стосовно IBD, хвороби Крона, ілеїту та виразкового коліту, котрі всі регулярно продукують вісцеральний біль. Інші типи вісцерального болю охоплюють біль, асоційований із дисменореєю, циститом та панкреатитом та тазовим болем. Слід зазначити, що деякі типи болю мають множинні етіології та, таким чином, їх можна класифікувати більше ніж в одній зоні, наприклад, біль у спині та раковий біль мають ноцицептивні та невропатичні компоненти. Інші типи болю охоплюють наступне: - біль, утворений від кістяково-м'язових розладів, у тому числі міалпя, фіброміалгія, спондиліт, серонегативні (неревматоідні) артропатії, несуглобовий ревматизм, дистрофінопатія, глікогеноліз, поліміозит та пюміозит; - серцевий та судинний біль, у тому числі біль, викликаний стенокардією, інфаркт міокарду, стеноз морального клапану, перикардит, феномен Рейнауда, склеродома та ішемія кістякових м'язів; - серцевий біль, як-то мігрень (у тому числі мігрень з аурою та мігрень без аури), приступ головного болю, головний біль при напрузі, змішаний головний біль та головний біль, асоційований із судинними розладами, та - рото-лицевий біль, у тому числі зубний біль, вушний біль, синдром печіння в роті та скронещелепний міофасціальний біль. Наступним втіленням винаходу є застосування сполуки формули (Іа) або (Іb), або її фармацевтично прийнятних солей та сольватів у виробництві медикаменту, корисного в лікуванні опосередкованої 5-LO хвороби, розладу або стану, переважно, але не винятково вибраних із групи: - астма будь-якого типу, етіології, або патогенезу, зокрема, астма, що вибрана із групи атопічна астма, неатопічна астма, алергічна астма, атопічна бронхіальна опосередкована ІgЕ астма, бронхіальна астма, ідіопатична астма, справжня астма, спадкова астма, викликана патофізіологічними порушеннями, набута астма, викликана факторами навколишнього середовища, ідіопатична астма з невідомої або прихованої причини, неатопічна астма, бронхітна астма, емфізематозна астма, 92833 22 індукована фізичними вправами астма, індукована алергеном астма, індукована холодним повітрям астма, професійна астма, інфекційна астма, викликана бактеріальною, грибковою, протозойною або вірусною інфекцією, неалергічна астма, початкова астма, дитячий астматичний синдром та бронхіоліт, - хронічний або гострий бронхостеноз, хронічний бронхіт, невелика обструкція дихальних шляхів та емфізема, - обструктивні або запальні хвороби дихальних шляхів будь-якого типу, етіології або патогенезу, зокрема, обструктивна або запальна хвороба дихальних шляхів, вибрана із групи хронічна еозинофільна пневмонія хронічна обструктивна хвороба легенів (COPD), COPD, що охоплює наступне хронічний бронхіт, емфізема легенів або диспноз асоційований або не асоційований з COPD, COPD, що характеризується незворотною, поступовою обструкцією дихальних шляхів, синдром респіраторного розладу в дорослих (ARDS), загострення гіперреактивності дихальних шляхів внаслідок іншої лікарської терапії та хвороби дихальних шляхів, що асоційовані із легеневою гіпертензією, - бронхіт будь-якого типу, етіології або патогенезу, зокрема, бронхіт, вибраний із групи гострий бронхіт, гострий ліринготрахєальний бронхіт, арахіновий бронхіт, катаральний бронхіт, крупозний бронхіт, сухий бронхіт, інфекційний астматичний бронхіт, продуктивний бронхіт, стафілококовий або стрептококовий бронхіт та бронхопневмонія, - гостре ушкодження легенів, - бронхоектаз будь-якого типу, етіології або патогенезу, зокрема, бронхоектаз, вибраний із групи циліндричний бронхоектаз, осумкований бронхоектаз, веретеноподібний бронхоектаз, капілярний бронхоектаз, кістозний бронхоектаз, сухий бронхоектаз та фолікулярний бронхоектаз. Крім того, що вони є корисними для лікування людини, сполуки заявленого винаходу також є корисними у ветеринарному лікуванні тварин, екзотичних тварин та свійських тварин, у тому числі ссавців, для лікування опосередкованої 5-LO хвороби розладу або стану, розкритого у заявленому розкритті. Наприклад, сполуки заявленого винаходу є корисними для лікування опосередкованої 5LO хвороби, розладу або стану у коня, собаки, або кішки. У ще одному втіленні заявленого винаходу, сполуку винаходу також можна застосовувати в комбінації з одним або більше додатковими терапевтичними засобами. Таку комбінацію для лікування опосередкованої 5-LO хвороби можна співзастосовувати до пацієнта для отримання деякого особливо бажаного кінцевого терапевтичного результату, як-то лікування будь-якої одної хвороби, розладу або стану, або їх комбінації, але без обмеження, перерахованих у таблиці І. Як тут застосовано, терміни "співзастосування", "співзастосоване" та "у комбінації з", стосовно сполук винаходу та одного або більше інших терапевтичних засобів, означають, стосуються та охоплюють наступне: - одночасне застосування такої комбінації сполуки (сполук) винаходу та терапевтичного засобу 23 (засобів) до пацієнта, який потребує лікування, коли такі компоненти разом формують у єдину форму дозування, котра вивільняє вказані компоненти по суті одночасно до вказаного пацієнта, - по суті одночасне застосування такої комбінації сполуки(сполук) винаходу та терапевтичного засобу(засобів) до пацієнта, який потребує лікування, коли такі компоненти, крім кожного іншого, формують в окремі форми дозування, котрі по суті приймаються в той самий час названим пацієнтом, одразу після чого вказані компоненти вивільняються по суті в той же самий час до вказаного пацієнта, - послідовне застосування такої комбінації сполуки (сполук) винаходу та терапевтичного засобу (засобів) до пацієнта, який потребує лікування, коли такі компоненти крім кожного іншого формують в окремі форми дозування, котрі приймаються послідовно вказаним пацієнтом зі значним інтервалом між кожним застосуванням, одразу після чого вказані компоненти вивільняються по суті при відмінних часах до вказаного пацієнта, та - послідовне застосування такої комбінації сполуки(сполук) винаходу та терапевтичного засобу(засобів) до пацієнта, який потребує лікування, коли такі компоненти формують разом у єдину форму дозування, котра вивільняє вказані компоненти контрольованим способом одразу після їх одночасного, послідовного та/або із частковим перекриванням застосування при однакових та/або відмінних часах названим пацієнтом, де кожну долю можна застосовувати будь-яким однаковим або відмінним шляхом. Придатні приклади інших терапевтичних засобів, котрі можна застосовувати в комбінації зі сполукою винаходу, або фармацевтично прийнятними солями, сольватами або їх композиціями, охоплено нижче в таблиці II. Серед багаточисельних терапевтичних засобів, що можна співзастосовувати зі сполуками цього винаходу, є один або більше інгібіторів 5-LO, відомих у рівні техніки. Таблиця II (а) антагоністи активування білку 5ліпоксигенази (FLAP); (b) антагоністи лейкотриєну (LTRAs), у тому числі антагоністи LTB4, LTC4, LTD4, та LTE4; (c) антагоністи рецептора гістаміну, у тому числі антагоністи Н1 та Н3; (d) судинозвужувальні симпатоміметичні засоби агоністу α1- та α2-адреноцептору для застосування як протизастійного засобу; (e) антагоністи мускаринових М3-рецепторів або антихолінергічні засоби; (f) інгібітори PDE, наприклад, інгібітори PDE3, PDE4 та PDE5, як-то теофілін; (g) натрій кромоглікат; (h) інгібітори СОХ, обидва - неселективні та селективні СОХ-1, або інгібітори СОХ-2 (як-то NSAID); (і) глюкокортикостероіди або DAGR (асоційовані агонюти кортикоідного рецептору); (j) моноклональні антитіла, активні проти ендогенних запальних об'єктів; 92833 24 (k) агонicти β2, у тому числі довгодіючі агоністи β2; (І) антагоністи інтегрину; (т) інгібітори адгезіїмолекул, у тому числі антагоністи VLA-4; (п) антагоністи кінін-В1- та В2-рецепторів; (о) імунодепресивні засоби, у тому числі інгібітори провідного шляху ІgЕ, та циклоспорин; (p) інгібітори матриксних металопротеаз (ММР'и), наприклад, ММР9, та ММР12; (q) антагоністи рецепторів тахікініну ΝΚ1, ΝΚ2 та NK3; (r) інгібітори протеази, наприклад, еластази; (s) агоністи рецепторів аденозину А2а та антагоністи А2b; (t) інгібітори урокінази; (u) сполуки, що діють на рецептори допаміну, наприклад, агоністи D2; (ν) модулятори провідного шляху NFκB, наприклад, інгібітори ІKK; (w) модулятори сигнальних провідних шляхів цитокінів, як-то інгібітори сик-кінази, кінази JAK, р38-кіназа, EGF-R або МK-2; (х) засоби, які можна класифікувати як муколітики або засоби проти кашлю, та муко кінетики; (у) антибіотики; (z) антивірусні; (аа) вакцини; (bb) хемокіни; (cc) блокатори епітеліального натрієвого каналу (ENaC) або інгібітори епітеліального натрієвого каналу (ENaC); (dd) агонюти P2Y2 та інші агонюти рецепторів нуклеотиду; (ее) інгібітори тромбоксану; (ff) ніацин; (gg) інгібітори синтезу PGD2 та рецепторів PGD2 (DP1 та DP2/CRTH2); (hh) фактори адгезії, у тому числі VLAM, ІСАМ, та ELAM; (її) статини або інші засоби лікування гіперхолестеринемн, інгібітори поглинання холестерину та ліпіду (наприклад, нікотинова кислота, ніацин, переносники холестерину). Додатковий терапевтичний засіб можна застосовувати сам по собі, у суміші з одною або більше іншими сполуками винаходу, або у формі фармацевтичного препарату, котрий, як активна складова, містить ефективну дозу, принаймні, одної сполуки винаходу, зокрема, зі звичайним фармацевтично нешкідливими наповнювачами "Добавка" міститься з позначкою "наповнювач" (дивись нижче). Тому одне втілення винаходу - застосування сполуки формули (Іа) або (Іb) або її фармацевтично прийнятної солі та сольвату у комбінації із будьякою сполукою, перерахованою у таблиці II, для лікування опосередкованої 5-LO хвороби, розладу або стану. Згідно із ще одним втіленням винаходу вказану опосередковану 5-LO хворобу, розлад або стан вибрано з наведеного в таблиці І. Наступним втіленням винаходу є застосування сполуки формули (Іа) або (Іb), або її фармацевтично прийнятних солей та сольватів, у комбінації з будь-якою сполукою, наведеною в таблиці II, у 25 виробництві медикаменту для лікування будьякого розладу, наведеного в таблиці І. В одному втіленні, запропоновано спосіб лікування болю. Згідно із цим утіленням спосіб полягає у застосуванні до суб'єкту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (Іа) або І(b), поодинці або у комбінації із ще одним активним засобом Біль може охоплювати ноцицептивний або невропатичний біль Додатковий активний засіб може охоплювати аналог GABA, як-то габапентин або прегабалін, опioїд, якто морфін, нестероїдний протизапальний засіб (NSAID), інгібітор СОХ-2, стероїд або модулятор провідного шляху екозаноїду. В одному втіленні запропоновано спосіб лікування патологічних станів печінки в суб'єкта, який цього потребує. Згідно із цим утіленням спосіб полягає в застосуванні до суб'єкту сполук формули (Іа) або І(b), поодинці або в комбінації із ще одним активним засобом. Стани печінки охоплюють, наприклад, цироз печінки, ожиріння печінки, гепатит, неалкогольний етєатогепатит (NASH), фіброз печінки, доброякісні пухлини печінки, тощо. Відповідно, можна співзастосовувати зі сполуками заявленого винаходу додаткові активні засоби, якто, наприклад, антивірусні, ліганди активованого проліфератором рецептору пероксисоми (PPAR)γ, як-то тіазолідиндioни, інгібітори трансформувального фактору росту β, тощо. В одному втіленні запропоновано спосіб лікування остеопорозу. Згідно із цим утіленням спосіб полягає в застосуванні до суб’єкту, який цього потребує, ефективної кількості сполуки формули (Іа) або І(b), поодинці або в комбінації із ще одним активним засобом. В одному втіленні запропоновано спосіб лікування метаболічного синдрому Згідно із цим утіленням спосіб полягає в застосуванні до суб'єкту, який цього потребує, сполуки формули (Іа) або І(b), поодинці або в комбінації із ще одним активним засобом. В одному втіленні запропоновано спосіб лікування патологічно високого холестерину в суб'єкта, який цього потребує Згідно із цим утіленням спосіб полягає в застосуванні до суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (lа) або І(b), поодинці або в комбінації із ще одним активним засобом. Відповідно, модифікацію холестерину або засоби, що модулюють, можна застосовувати в комбінації зі сполукою формули (І), формули (Іа) або формули І(b) заявленого винаходу. Така модифікація холестерину або модулювальні засоби охоплюють, але без обмеження, інгібітори редуктази HMG-CoA (або "статини"), як-то ловастатин (мавакор), атровастатин (ліпітор), правастатин (правахол) та симвастатин (зок ор), інгібітори монооксигенази сквалену, інгібітори синтетази сквалену (також відомі як інгібітори синтази сквалену), ацил-кофермент А інгібітори ацилтрансферази холестерину (АСАТ), пробукол, ніацин, фібрати, як-то клофібрат, фенофібрат та гемфібризол, інгібітори поглинання холестерину, секвестранти жовчних кислот, та, наприклад, індуктори рецептору LDL (ліпопротеїн низької густини). 92833 26 В одному втіленні запропоновано спосіб лікування серцево-судинного стану в суб'єкта, який цього потребує. Згідно із цим утіленням спосіб полягає в застосуванні до суб'єкту ефективної кількості сполуки формули (Іа) або І(b), поодинці або в комбінації із ще одним активним засобом. Такі додаткові активні засоби можуть охоплювати наступне модулятор мінералокортикоідного рецептору, як-то еплеренон або спіронолактон інгібітор ферменту перетворення анпотензину (АСЕ) як-то хінаприл (акуприл) або фозиноприл (моноприл), антагоніст рецептору анпотензину, вітамін В-6 (також відомий як піридоксин) та їх фармацевтично прийнятні солі, як-то сіль НСІ, вітамін В-12 (також відомі як ціанокобаламін), блокатори βадренергічного рецептору, фолієва кислота або її фармацевтично прийнята сіль, або естер, як-то сіль натрію та сіль метилглюкаміну, та антиоксидантні вітаміни, як-то вітамін С та Ε та бетакаротин. В одному втіленні запропоновано спосіб лікування неоплазії у суб'єкта, який цього потребує. Згідно з цим утіленням спосіб полягає у застосуванні до суб'єкту ефективної кількості сполуки формули (Іа) або І(b), поодинці або у комбінації із ще одним активним засобом Відповідно, можна застосовувати зі сполуками заявленого винаходу додаткові активні засоби, як-то альфадифлуорметилорнітин (DFMO), 5-FU-фібриноген, акантифолієва кислота, амінотіадіазол, натрій брехінар, кармофур, Ciba-Geigy CGP-30694, циклопентилцитозин, цитарабінфосфат стеарат, кон'югати цитарабіну, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, дезагуанін, дидєоксицитидин, дидєоксигуанозин, дидокс, DMDC Йошитомі, доксифлуридин, Wellcome EHNA, Merck & Co EX-015, фазарабін, флоксиридин, флударабін фосфат, 5флуорурацил, N-(2'-фуранідил)-5-флуорурацил, Danchi Seiyaku FO-152, ізопропілпіролізин, Lilly LY188011, Lilly LY-264618, метобензаприм, метотрексат, Wellcome MZPES, норспермідин, NCI NSC127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, пентостатин, піритрексим, плікаміцин, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, тіогуанін, тіазофурин, Erbamont TIF, триметрексат, інгібітори тирозинкінази, інгібітори білку тирозинкінази, Taiho UFT, урицитин, Shionogi 254-S, аналоги альдофосфаміду, алтретамін, анаксирон, Boehnnger Mannheim BBR-2207, бестрабуцил, будотітан, Wakunaga CA-102, карбоплатин, кармустин, Chinoin-139, Chinoin-153, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамід, американський ціанамід CL-286558, Sanofi CY-233, циплатат, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, дифенілспіромустин, цитостатична диплатина, похідні дистамідину Erba, Chugai DWA2114R, ΙΤΙ Ε09, елмустин, Erbamont FCE-24517, натрій естрамустинфосфат, фотемустин, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, гепсил-фам, іфосфамід, іпроплатин, ломустин, мафосфамід, мітолактол, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, оксаліплатин, Upjohn PCNU, преднімустин, Proter PTT-119, ранімустин, семустин, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, спіромуст-тин, Tanabe Seiyaku TA-077, тауромус 27 тин, темозоломід, тероксирон, тетраплатин, тримеламол, Taiho 4181-А, акларубіцин, актиноміцин D, актинопланон, Erbamont ADR-456, похідне аероплізиніну, Ajmomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, анізоміцини Nippon Soda, антрациклін, азиноміцин-А, бісукаберин, Bristol-Myers BL-6859, BristolMyers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, BristolMyers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, BristolMyers BMY-28438, блєоміцин сульфат, бріостатин1, Taiho C-1027, каліхеміцин, хромохіміцин, дактиноміцин, даунорубіцин, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, дитрисарубіцин В, Shionogi DOB-41, доксорубіцин, доксорубіцин-фібриноген, елзаміцин-А, епірубіцин, ербстатин, езорубіцин, есперамідин-А1, есперамідинАІb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, фостриецин, Fujisawa FR-900482, глідобактин, грегатин-А, гринкамідин, гербіміцин, ідарубіцин, ілудини, казусаміцин, кезарирходини, Kyowa Hakko KМ5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT6149, американський ціанамід LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, меногарил, мітоміцин, мітоксантрон, SmithKline M-TAG, неоенатин, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, оксалізин, оксауноміцин, пепломіцин, пілатин, пірарубіцин, порохрамідин, піриндаміцин А, Тобісhі RA-I, рапамідин, рхізоксин, родорубіцин, сибаноміцин, сивенміцин, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, сорангіцин-А, спарзоміцин, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, стефіміцин В, Taiho 4181-2, талізоміцин Takeda TAN-868A, терпентецин, хразин, трикрозарин A Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 зорубіцин, альфа-каротин, альфа-дифлуорметил-арпнін, ацитретин, Biotec AD-5, Kyonn AHC-52, алстонін, амонафід амфетиніл, амсакрин, анпостат, анкіноміцин, анті-неопластон А10, антинеопластон А2, антинеопластон A3, антинеопластон А5, антинеопластон AS2-1, Henkel APD, афідиколін гліцинат, аспарапназа, Avarol, бакхарин, батрацилін, бенфлурон, бензотрипт, Ipsen-Beaufour ВІМ-23015, бісантрен, Bnsto-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, бромфосфамід, Wellcome BW-502, Wellcome BW773, карацемщ, карметізол гідрохлорид, Ajinomoto CDAF, хлорсульфахіноксалон, Chemex CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921 WarnerLambert CI-937, Warner-Lambert Cl-941, WarnerLambert CI-958, кланфенур, клавіриденон, ICNсполука 1259, ICN-сполука 4711, контракан, Yakult Honsha CPT-11, криснатол, курадерм, цитохалазин В, цитарабін, цитоцитин, Merz D-609, DA5IC малеат, дакарбазин, дателліптиніум, дидемін-В, дихаематопорфірин-етер, дигідроленперон, диналін, дистамідин, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, елліпрабін, елліптиніум ацетат, Tsumura ЕРМТС, ерготамін, етопозид, етретинат, фенретинід, Fujisawa FR-57704, галій нітрат, генквадафнін, Chugai GLA43, Glaxo GR-63178, грифолан NMF-5N, гексадецилфосфохолін, Green Cross HO-221, гомохаррингтонін, гідроксисечовина BTG ICRF-187, ілмофози 92833 28 нзин, ізоглутамін, ізотретиноїн, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa Kureha Chemical К-АМ, МЕСТ Corp KI-8110, американський ціанамід L-623 лейкорегулін, лонщамін, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, марицин, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, мербарон, похідні мероціаніну, метиланіліноакридин, Molecular Genetics MGI-136, мінактивін, мітоафід, мітохінодон мопідамол, мотретинід, Zenyaku Kogyo MST16, N-(ретиноїл)амінокислоти, Nisshin Flour Milling N-021, N-ацилато-дегідроаланіни, нафазатром, Taisho NCU-190, похідне нокодазолу, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC604782, NCI NSC-95580, октреотид, Ono ONO-112, оксізаноцин, Akzo Org-10172, панкратистатин, пазеліптин, Warner-Lambert PD-111707, WarnerLambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT пептид D, піроксантрон, полігематопорфірин, поліпреєва кислота, ефамол порфірин, пробіман, прокарбазин, проглумід, інвітронпротеаза нексин І, Tobishi RA-700, разоксан, Sapporo Breweries RBS, рестриктин-Р, ретелліптин, ретиноєва кислота, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKhne SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, спатол, похідні спіроциклопропану, спірогерманій, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, стриполдинон, Stypoldion, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071 супероксиддисмутаза, Toyama T-506, Toyama T-680, таксол, Teijin TEI-0303, теніпозид, фалібластин, Eastman Kodak TJB-29, токотриєнол, топостин, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, україн, Eastman Kodak USB-006, вінбластин сульфат, вінкристин, віндезин, вінестрамід, вінорелбін, вінтриптол, вінзолідин, віфаноліди, Yamanouchi YM-534, урогуанілін, комбретастатин, доластатин, ідарубіцин, епірубіцин, естрамустин, циклофосфамід, 9-аміно-2-(S)-камптофецин, топотекан, іринотекан (камптосар), ексеместан, декапептил (трипторелін) або жирна кислот омега-3. Одним конкретним прикладом корисної комбінованої терапії згідно із заявленим винаходом є комбінація, що містить сполуку формули (Іа) або (Іb) або її фармацевтично прийнятні солі та сольвати, із глюкокортикостероідом (або DAGR (дисоційований агоніст рецептору глюкокортикоіду). Приклади глюкокортикостероідів охоплюють, але без обмеження, преднізон, преднізолон, флунізолід, тріамцинолон ацетонщ, беклометазон дипропюнат, будезонщ, флутиказон пропюнат, циклезонід та мометазон фуроат. Приклади сполук DAGR, корисних у комбінації зі сполуками заявленого винаходу, охоплюють, але без обмеження, описані в міжнародних заявках на патент WO/2000/06522 та WO/2004/005229. Ще одним конкретним прикладом корисної комбінованої терапії згідно із заявленим винаходом є комбінація, що містить сполуку формули (Іа) або (Іb) або її фармацевтично прийнятні солі та сольвати, з інгібітором СОХ, будь-якими неселективними або селективними інгібіторами СОХ-1 або СОХ-2 (NSAID), як-то ібупрофен або целекоксиб, або фармацевтично прийнятна сіль цього. 29 Ще одним конкретним прикладом корисної комбінованої терапії згідно із заявленим винаходом є комбінація, що містить сполуку формули (Іа) або (Іb) або її фармацевтично прийнятні солі та сольвати, з агоністом β2 Приклади агоністів β2 охоплюють, але без обмеження, салметерол, форметерол, ОАВ-149та кармотерол. Ще одним конкретним прикладом корисної комбінованої терапії згідно із заявленим винаходом є комбінація, що містить сполуку формули (Іа) або (Іb) або її фармацевтично прийнятні солі та сольвати, з антагоністом мускаринового М3рецептору або антихолінергічним засобом. Приклади антагоністи М3-рецепторів охоплюють, але без обмеження, тіотропіум, іпатропіум, окситропіум, перензепін та телензепін. Ще одним конкретним прикладом корисної комбінованої терапії згідно із заявленим винаходом є комбінація, що містить сполуку формули (Іа) або (Іb) або її фармацевтично прийнятні солі та сольвати, з антагоністом рецептору гістаміну, приклади котрого охоплюють антагоніст Н1 та Н3. Оскільки бажано застосовувати активні сполуки в комбінації, наприклад, з метою лікування певної хвороби або стану, у рамках заявленого винаходу є те, що дві або більше фармацевтичних композицій, де, принаймні, одна з яких містить сполуку згідно з винаходом, можна просто комбінувати у формі комплекту, придатного для співзастосування композицій. Таким чином, комплект винаходу містить дві або більше окремих фармацевтичних композицій, де, принаймні, одна з яких містить сполуку формули І згідно з винаходом, та призначається для окремого збереження вказаної композиції в пристрої, як-то контейнер, поділений балон або поділений пакет із фольги. Прикладом такого комплекту є звичайний прозорий пакет, застосовуваний для упакування таблеток, капсул, тощо. Комплект винаходу є особливо придатним для застосування відмінних форм дозування, наприклад, перорального та парентерального, для застосування окремих композицій при відмінних інтервалах дозування або, щоб розрізняти окремі композиції одну від одної. Для допомоги застосуванню комплект, звичайно, містить вказівки для застосування та може бути запропонованим із такзваною пам'яткою. Для застосування до людей загальна доза сполуки винаходу на добу, звичайно, є в межах 0,01мг-2000мг, безумовно, залежно від режиму застосування. У ще одному втіленні заявленого винаходу, загальна доза сполуки винаходу на добу, звичайно, є в межах 0,1мг-500мг. Згідно із ще одним втіленням заявленого винаходу, загальна доза сполуки винаходу на добу, звичайно, є в межах 1мг-300мг. Загальну дозу на добу можна застосовувати у єдиній або поділених дозах та можна, по розсуду лікаря, вийти за типові дані тут межі. Ці дози розраховано на середню людину, що має масу, приблизно, 65кг-70кг. Лікар повинен легко визначати дози для суб'єктів, чия маса є поза цією межею, як-то діти та літні. 92833 30 У випадку аерозолів окрему дозу визначають зо допомогою клапану, котрий надає дозовану кількість. Окремі дози згідно з винаходом, звичайно, є врегульованими для застосування виміряної дози або "вихлопу", що містить 0,001мг-10мг сполуки винаходу. Загальна доза на добу, звичайно, повинна бути в межах 0,001мг-40мг, котру можна застосовувати у єдиній дозі або, краще, як поділені дози протягом доби. Таким чином, згідно із втіленням винаходу, запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (Іа) або (Іb) або її фармацевтично прийнятну сіль та сольват, та фармацевтично прийнятний наповнювач. Термін 'наповнювач' застосовують тут для опису будь-якої складової, що не є сполукою(ами) винаходу. Вибір наповнювача повинен значно залежати від факторів, як-то певний спосіб застосування, дія наповнювача на розчинність та стабільність i характер форми дозування. Термін "наповнювач" охоплює розріджувачі, носи та ад'юванти. Фармацевтичні композиції, придатні для постачання сполук заявленого винаходу, та способи їх отримання є зрозумілими для спеціалістів. Такі композиції та способи їх отримання можна знайти, наприклад, у Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995). Сполуки винаходу можна застосовувати перорально. Пероральне застосування може охоплювати ковтання для введення сполуки в шлунковокишковий тракт, букальне застосування, або під язик можна застосовувати для введення сполуки в кровотік безпосередньо з роту. Композиції, придатні для перорального застосування, охоплюють тверді композиції, як-то таблетки, капсули, що містять часточки, рідини або порошки, пастилки (у тому числі наповнення рідким), жуйки, мулти- та наночасточки, гелі, твердий розчин, ліпосоми, плівки, м'які капсули, спреї та рідкі композиції. Рідкі композиції охоплюють суспензії, дисперсії, розчини, сиропи та еліксири. Такі композиції можна застосовувати як наповнювачі у м'яких або твердих капсулах, та вони, звичайно, містять носій, наприклад, воду, етанол, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, метилцелюлозу або придатну олію, та один або більше емульгаторів, та/або суспендувальні засоби. Рідкі композиції можна також отримувати розбавленням твердої, наприклад, із саше. В одному втіленні рідкі композиції - імпровізовано отримана пероральна суспензія тонко подрібненої сполуки винаходу, необов'язково комбінована з розчинними макромолекулярними речовинами, як-то циклодекстрини та їх придатні похідні, як визначено нижче. Сполуки винаходу можна також застосовувати у формах дозування, що швидко розчиняються, дезінтегрують як-то описані у Expert Opinion у Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, by Liang та Chen (2001). Для дозування у формах таблеток, залежно від дози, ліки можуть складати 1мас.%-80мас.% форми дозування, типовіше 5мас.%-60мас.% форми дозування. Крім ліків таблетки, звичайно, міс 31 тять дезінтегрант. Приклади дезінтегрантів охоплюють натрій крохмальгліколат, натрій карбоксиметилцелюлозу, кальцій карбоксиметилцелюлозу, натрій кроскамелозу, кросповідон, полівінілпіролідон, метилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, заміщену нижчими алкілами гідроксипропілцелюлозу, крохмаль, пептизований крохмаль та натрій альгінат. Загалом, дезінтегрант повинен складати 1мас.%-25мас.%. В одному втіленні заявленого винаходу дезінтегрант повинен складати 5мас.%20мас.% форми дозування. Зв'язуючі загалом застосовують для надання зв'язування композиції таблеток. Придатні зв'язуючі охоплюють мікрокристалічну целюлозу, желатин, цукри, поліетиленгліколь, природні та синтетичні смоли, полівінілпіролідон, пептизований крохмаль, гідроксипропілцелюлозу та гідроксипропілметилцелюлозу. Таблетки також можуть містити розріджувачі, як-то лактоза (моногідрат, висушений розпилюванням моногідрат, безводний тощо), манітол, ксилітол, декстроза, сахароза, сорбітол, мікрокристалічна целюлоза, крохмаль та двоосновний кальцій фосфат дигідрат. Таблетки необов'язково також можуть містити поверхнево-активні засоби, як-то натрій лаурилсульфат та полісорбат 80, та ковзні засоби, як-то силіцій діоксид та тальк. Поверхнево-активні засоби, якщо вони присутні, можуть складати 0,2мас.%-5мас.% таблетки, та ковзні засоби можуть складати 0,2мас.%-1мас.% таблетки. Таблетки також вообще містять ковзні речовини, як-то магній стеарат, кальцій стеарат, цинк стеарат, натрій стеарилфумарат, та суміші магній стеарату з натрій лаурилсульфатом. Ковзні речовини загалом складають 0,25мас.%-10мас.%. В одному втіленні заявленого винаходу ковзні речовини складають 0,5мас.%-3мас.% таблетки. Інші можливі складові охоплюють антиоксиданти, барвники ароматизатори, консерванти та засоби маскування смаку. Типові таблетки містять до 80% ліків, приблизно, 10мас.%-90мас.% зв'язувану, приблизно, 0мас.%-85мас.% розріджувачу, приблизно, 2мас.%-10мас.% дезінтегранту, та приблизно, 0,25мас.%-10мас.% ковзної речовини. Таблеткові суміші можна безпосередньо пресувати або валиком, отримуючи таблетки Таблеткові суміші або частини сумішей перед таблетуванням альтернативно можна гранулювати вологими, сухими або розплавленими, розплавленими із замороженого, або пресованими Кінцеві композиції можуть містити один або більше шарів та можуть бути покритими або непокритими, вони навіть можуть бути капсульованими. Композиції таблеток обговорено у Pharmaceutical Dosage Forms Tablets, Vol.1, by Η. Lieberman та L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980). Плівки, уживані для застосування до людини або у ветеринари, звичайно, є податливо розчинними у воді або є формами дозування як тонкі плівки, здатні до набухання у воді, котрі можуть бути швидкорозчинними або мукоадгезивними та звичайно, містять сполуку винаходу, полімер, що утворює плівку, зв'язувач, розчинник зволожувач, 92833 32 пластифікатор, стабілізатор або емульгатор, засіб модифікування в'язкості та розчинник. Деякі компоненти композиції можуть виконувати більше одної функції. Полімер, що утворює плівку, можна вибирати із природних полісахаридів, білків або синтетичних гідроколоїдів та, звичайно, є присутнім у межах 0,01-99мас.%, типовіше - у межах 30-80мас.%. Інші можливі складові охоплюють антиоксиданти, барвники, ароматизатори та підсилювачі аромату, консерванти, слинні стимулювальні засоби охолоджувальні засоби, співрозчинники (у тому числі олії), зм'якшувачі, засоби збільшення об'єму, засоби проти утворення піни, поверхнево-активні речовини та засоби маскування смаку. Плівки згідно з винаходом, звичайно, отримують сушкою з випарюванням тонкої водної плівки, нанесеної на підкладку, що легко відшаровується, або папір. Це можна робити у сушильній шафі або тунельній печі, звичайно, - у комбінованій сушарці для нанесеного покриття, або сушкою виморожуванням або вакуумуванням. Тверді композиції для перорального застосування можна формувати для негайного та/або модифікованого вивільнення. Композиції модифікованого вивільнення охоплюють затримане, тривале, імпульсне, контрольоване, цільове та програмоване вивільнення. Придатні композиції модифікованого вивільнення для цілі винаходу описано в патенті США №6,106,864. Деталі інших придатних технологій вивільнення як-то дисперсії високої енергії та осмотичні й покриті часточки можна виявити у Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, by Verma et al. (2001). Застосування жувальної гумки для досягнення контрольованого вивільнення описано у WO 00/35298. Сполуки винаходу можна також застосовувати безпосередньо в кровотік, у м'язи або у внутрішній орган. Придатні способи для парентерального застосування охоплюють внутрішньовенне, інтраартеріальне, інтраперитонеальне, інтратекальне, інтравентрикулярне, інтрауретральне, інтрастернальне, інтракраніальне, внутрішньом'язове та підшкірне. Придатні пристрої для парентерального застосування охоплюють голкові (у тому числі мікроголкові) ін'єктори, безголокові ін'єктори та способи інфузії. Сполуки винаходу можна також застосовувати місцево до шкіри або слизової оболонки, тобто дермально або трансдермально. Сполуки винаходу також можна застосовувати інтраназально, звичайно, у формі сухого порошку (поодинці, як суміш, наприклад, у сухій суміші з лактозою, або як змішані складові часточки, наприклад, змішані з фосфоліпідами, як-то фосфатидилхолін) з аерозолю з герметизованого контейнера, насосу, спрею, пульверизатору (переважно пульверизатору, застосовуючи електрогідродинаміку для утворення тонкого серпанку), або розпилювачу з або без застосуванням придатного пропеленту як-то 1,1,1,2-тетрафлуоретан або 1,1,1,2,3,3,3-гептафлуорпропан. Для інтраназального застосування порошок може містити біоадге 33 92833 34 зивний засіб, наприклад, хітозан або циклодекстрин. Контейнер під тиском, насос, спрей, пульвелізатор або розпилювач містить розчин або суспензію сполуки(сполук) винаходу, що містить, наприклад, етанол, водний етанол або придатний альтернативний засіб для диспергування, солюбілізації або подовженого вивільнення активної складової, пропелент(и) як розчинник та необов’язково поверхнево-активну речовину, як-то сорбітан триолеат, олеїнову кислоту, або олігомолочну кислот. Капсули (отримані наприклад, з желатину або гідроксипропілметилцелюлози), блістери та картриджі для застосування в апараті для вдування можна формувати для вмісту порошкової суміші сполуки винаходу, придатної порошкової основи, як-то лактоза або крохмаль, та модифікатор функціонування, як-то і-лейцин, манітол або магній стеарат. Лактоза може бути безводною або у формі моногідрату. Інші придатні наповнювачі охоплюють декстран, глюкозу, мальтозу, сорбітол, ксилітол, фруктозу, сахарозу та трегалозу. Придатний розчин композиції для застосування у пульвелізаторі при застосуванні електрогідродинаміки для утворення тонкого серпанку може містити 1мкг-20мг сполуки винаходу на запуск, та об'єм запуску може варіювати від 1мкл до 100мкл. Типова композиція може містити сполуку винаходу, пропіленгліколь, стерильну воду, етанол та натрій хлорид. Альтернативні розчинники котрі можна застосовувати замість пропіленгліколю, охоплюють гліцерин та полі етиленгліколь. Придатні ароматизатори, як-то ментол та левоментол, або замінники цукру, як-то сахарин або натрій сахарин, можна додавати до композицій винаходу, призначених для інтраназального застосування. Композиції для інтраназального застосування можна формувати для негайного та/або модифікованого вивільнення, застосовуючи, наприклад, PGLA. Композиції модифікованого вивільнення охоплюють затримане, тривале, імпульсне, контрольоване, цільове та програмоване вивільнення. Сполуки винаходу можна також застосовувати безпосередньо до ока або вуха, звичайно, у формі крапель мікронізованої суспензії або розчину в ізотонічному, рН-регульованому, стерильному фізіологічному розчині. Сполуки винаходу можна комбінувати з розчинними макромолекулярними речовинами, як-то циклодекстрин та його придатні похідні або полімери, які містять поліетиленгліколь, для поліпшення їх розчинності, швидкості розчинення, маскування смаку, біопридатності та/або стабільності для застосування у будь-яких вищезгаданих способах застосування. Придатним циклодекстрином є сульфобутилетил циклодекстрин (SBECD). Кращий циклодекстрин - гідроксил пропіл βциклодекстрин HPBCD (номер CAS 128446-35-5). Виявлено, що комплекси ліки-циклодекстрин, наприклад, загалом є корисними для найбільшої кількості форм дозування та шляхів застосування. Можна застосовувати інклюзивні та неінклюзивні комплекси. Як альтернативну до безпосереднього комплексування з ліками можна застосовувати циклодекстрин як допоміжну добавку, тобто як носій, розріджувач, або солюбілізатор. У найбільшій кількості випадків для цієї мети застосовують альфа-, бета- та гамма-циклодекстрини, приклади котрих можна виявити в міжнародних заявках на патент №№WO 91/11172, WO 94/02518 та WO 98/55148. Згідно із кращим втіленням сполуки заявленого винаходу є особливо придатними для застосування пероральним шляхом. Сполуки формули (І) спеціаліст у рівні техніки може отримувати різними шляхами. Наступні шляхи ілюструють отримання цих сполук, спеціалісту в рівні техніки зрозуміло, що рівно можливими є інші шляхи. Сполуку формули (Іа) можна отримувати згідно з наступним способом, де термін 'tips' означає триїзопропілсиліл: Перший етап способу можна проводити контактуванням сполуки (VI) зі сполукою (VII) у присутності придатного розчинника та в присутності придатної основи. Придатні основи охоплюють ті основи, що є сумісними з реакцією ароматичного нуклеофільного заміщення. Приклади придатної основи охоплюють, але без обмеження, калій тбутоксид та натрій гідрид. Приклади придатних розчинників для цієї реакції охоплюють, але без обмеження, толуєн, тетрагідрофуран, діоксан, та диметоксіетан. Додатково, для видалення захисної групи можна додавати ще один придатний реагент. Приклади придатних реагентів, які можна додавати для видалення захисної групи, охоплюють, але без обмеження, тетрабутиламоній флуорид, цезій флуорид та невелику кількість води. 35 92833 36 Реакцію можна проводити при різних придатних температурах. Звичайно, реакцію можна проводити при температурі, приблизно, 24°С-110°С, переважно при температурі, приблизно 85°С-95°С Більш переважно, реакцію можна проводити при температурі, приблизно, 90°С. Реакцію проводять протягом часу, достатнього для утворення прийнятного виходу продукту. Звичайно, реакцію проводять протягом, приблизно, від 2 годин до 10 годин. Переважно, реакцію проводять протягом приблизно, 4 годин. Другий етап реакції можна проводити контактуванням сполуки (V) із придатним реагентом та в придатних умовах для сприяння формуванню піразолу. Для проведення реакції бажаними є умови мінімізації появи репоізомерного піразолу. Одним корисним прикладом реагентів, які можна застосовувати у цій конкретній реакції є Ν,Ν'диметилформамід диметилацеталь, потім - обробка метилгідразином. Інші такі корисні умови є відомими в рівні техніки та їх можна знайти, наприклад, у 'Handbook of Heterocychc Chemistry by A. R. Katntzky та A. F. Pozharsku, 2nd edition, (Pergamon, 2000) та у наведених там посиланнях. Сполуку формули (Іb) можна отримувати згідно з наступним способом: Перший етап способу можна проводити в умовах подібних описаним вище для другого етапу (Іа). Наприклад, сполука (IV) може контактувати з Ν,Ν-диметилформамід диметилацеталем, а потім - обробка метилгідразином. Два альтернативних придатних шляхи синтезу сполуки (II) розкрито в прикладах цієї заявки. Можна вважати, що перший етап продовжується через утворення проміжної сполуки енаміну формули (III): можна застосовувати у цій реакції охоплюють калій т-бутоксид, цезій карбонат або калій фосфат. Для поширених версій можна застосовувати натрій метоксид. Для сприяння реакції, також можна додавати додаткові придатні реагенти. Приклади придатних додаткових реагентів, що можна додавати для сприяння реакції, охоплюють цезій флуорид, воду, тетраетиламоній хлорид або тетрабутиламоній флуорид. Також можна додавати до реакції придатний додатковий ліганд. Приклади придатних додаткових лігандів, що можна додавати до реакції охоплюють, наприклад, біс(2дифенілфосфінофеніл)етер, 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен, або 9,9-диметил-4,5-біс (дифенілфосфіно)ксантен. Цю реакцію можна проводити при багатьох придатних температурах. Звичайно, реакцію можна проводити при температурі, приблизно, 24°С110°С, переважно - при температурі кипіння розчиннику. Очистку продукту (Іb) від сирого продукту реакції можна проводити як описано в прикладах цієї заявки. Поширену версію другого етапу для отримання сполуки (Іb) описано в прикладах цієї заявки. Спеціалістам зрозуміло, що може бути необхідним або бажаним на будь-якій стадії синтезу сполуки формули (Іа) або (Іb) захищати одну або більше чутливих груп умолекулі для попередження небажаних побічних реакцій. Захисні групи для отримання сполук формули (Іа) або (Іb) можна застосовувати звичайними способами. Дивись, наприклад, описані у 'Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W. Green та Peter G. Μ. Утворення проміжної сполуки (III) може йти, наприклад, через ВЕРХ. Другий етап цієї реакції проводять у присутності придатного каталізатора. Прикладом придатного каталізатора для цієї реакції сполучення є паладієвий каталізатор. Конкретні приклади придатних каталізаторів, що можна застосовувати для цієї реакції, охоплюють тетраюстрифенілфосфін паладій, трис(дибензиліденацетон)дипаладій(О), паладій ацетат, або дихлор-(1,2-бісдифенілфосфіно-етан)-паладій(ІІ). Другий етап цієї реакції також проводять у присутності придатного розчинника. Приклади придатних розчинників, що можна застосовувати для проведення цієї реакції, охоплюють ізопропанол, метанол або діоксан. Для поширених версій можна застосовувати 2-метилтетрагідрофуран. У цій реакції також можна застосовувати різні придатні основи. Приклади придатних основ, що 37 Wuts, third edition, (John Wiley та Sons, 1999), зокрема, глава 2, стор.17-245 ("Protection for the Hydroxyl Group"). Вихідні сполуки, застосовані у синтезі сполук формули (Іа) або (Іb) заявленого винаходу, як ілюстровано на попередній сторінці, є комерційно доступними або їх можна отримувати як описано в прикладах цієї заявки. Також у рамках винаходу є нові проміжні сполуки, як тут визначено, усі їх фармацевтично прийнятні солі та комплекси, та всі сольвати й комплекси їх фармацевтично прийнятних солей, як визначено тут для сполук формули (Іа) або (Іb). У ще одному втіленні винаходу запропоновано спосіб отримання сполуки формули (Іа) або (Іb), та опис споріднених способів котрі мають нижченаведені етапи. Приклад 1 4-(3-{[4-(1-Метил-1Н-піразол-5іл)феніл]тіо}феніл)тетрагідро-2Н-піран-4карбоксамід Етап 1: Отримання 4-(3-бромфеніл)тетрагідро-2Н-піран-4-карбоксаміду 4-(3-Бромфеніл)тетрагідро-2Н-піран-4карбонітрил, отриманий способами, описаними у ЕР 108114, (1,05кг, 3,95молей) перемішували у 98% H2SO4 (3,00л) при кімнатній температурі, приблизно, протягом 40год. Тоді суміш виливали на лід та дуже тонку суспензію фільтрували i ретельно промивали Н2О до нейтрального рН промивної води. Білу тверду речовину промивали гексанами й тоді сушили у вакуумі при 35-40°С, отримуючи 1119г (99,8% вихід) продукту чистоти 99,9% РХ/МС градієнт 5%-100% CH3CN H2O-0,01%TFA за 10 хвилин 4,68хвил. (М+Н)+ 1Н ЯМР (400МГц, ДMCOd6) δ млн.-1 7,50-7,49 (m, 1Η) 7,43-7 40 (m, 1Η), 7,36-7,30 (m, 1Η), 7,27 (d, J=7,92Гц, 1Η) 7,06 (s, 1Η), 5,00 (brs, 1Η) 3,71 (dt, J=11,7, 3,7Гц, 2Η), 3,42 (t, J=10,7Гц, 2Η), 2,38 (d, J=13,6Гц, 2Η), 1,75 (td, J=12,2, 4,3Гц, 2Η). Етап 2: Отримання 4-(3(триізопропілсилілтіо)феніл)-тетрагідро-2Н-піран4-карбоксаміду Варіант 1 4-(3-Бромфеніл)-тетрагідро-2Н-піран-4карбоксамід, отриманий на етапі 1, (300г (1,06моля), натрій трет-бутоксид (122г, 1,27моля), Pd(OAc)2 (4,74г 0,0211моля) та DIPPF (1,1-b - (дизопропілфосфіно)фероцен) (10,6г 0,0253моля) розміщували в колбі, котру вакуумували та наповнювали тричі N2. Додавали безводний діоксан (2,3л) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. До суміші додавали триiзопропілсилантіол (221г 1,16моля), та утворе 92833 38 ну суміш гріли при кипінні під зворотним холодильником. Кипіння під зворотним холодильником зупиняли через 1 годину та суміші давали охолонути до кімнатної температури. Суміш тоді виливали в етилацетат (7л), котре тоді промивали Н2О (2 4л) та розсолом (2л). Комбіновані промивні води екстрагували етилацетатом (3л), котрі тоді промивали Н2О (2 2л) та розсолом (1л). Комбіновані органічні шари сушили безводним магній сульфатом, фільтрували та концентрували до сухого стану. До твердої речовини додавали етилацетат (0,5л) та суміш перемішували на роторному випарнику, отримуючи тонкодисперсну суспензію. Тоді додавали гексани (1,5л), та суспензії давали стояти протягом 1 години. Тверду речовину фільтрували, промивали 1:1 етилацетатом-гексанами (1л) та тоді – гексанами. Утворену коричневу тверду речовину сушили у вакуумі, отримуючи 334г (80% вихід) продукту, чистота 99%. Другу порцію отримували з фільтрату, котру промивали як раніше та сушили, отримуючи додатково 15г продукту із загальним виходом 84% РХ/МС градієнт 5%-100% CH3CN H2O-0,01%TFA за 10 хвилин 9,35хвил. 394,1 (М+Н)+ 1Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ млн.-1 7,52-7,51 (m, 1Η) 7,42-7,39 (m, 1Η), 7,22-7,21 (m, 2H) 5,35 (brs, 1Η), 5,13 (brs, 1Η) 3,78-3,75 (m, 4Η) 2,36-2,32 (m, 2Η), 2,06-2,00 (m, 2Η), 1,27-1,16 (m, 3Η), 1,05 (d, J=7,25Гц, 18Н). Етап 2: Отримання 4-(3(триізопропілсилілтіо)феніл)-тетрагідро-2Н-піран4-карбоксаміду Варіант 2 Чистили 3-горлу колбу (верхня мішалка, уведення нітрогену, кришка із серуму) нітрогеном. Додавали 4-(3-бромфеніл)-тетрагідро-2Н-піран-4карбоксамід, отриманий на етапі 1, (10г, 0,03519моля). Додавали натрій т-бутоксид (4,1г, 0,04223моля). Додавали безводний толуєн. Толуєн повинен бути по можливості сухим, є достатнім води