Похідні піразолу для лікування віл

1. Сполука формули: UA (21) 2003109151 (22) 04.04.2002 (24) 15.03.2006 (86) PCT/IB02/01234, 04.04.2002 (31) 0108999.4 (32) 10.04.2001 (33) GB (31) 0127426.5 (32) 15.11.2001 (33) GB (46) 15.03.2006, Бюл. № 3, 2006 р. (72) Джонс Лін Говард, GB, Моубрей Чарльз Ерік, GB, Прайс Девіс Ентоні, GB, Сілбі Метью Дункан, GB, Стапл Пол Ентоні, GB (73) ПФАЙЗЕР ІНК., US (56) US 3 963 742 A (CROSS BARRINGTON ET AL) 15 June 1976 (1976-06-15) GENIN M J ET AL: "NOVEL 1,5DIPHENYLPYRAZOLE NONNUCLEOSIDE HIV-1 REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS WITH ENHANCED ACTIVITY VERSUS THE DELAVIRDINE-RESISTANT P236L MUTANT: LEAD IDENTIFICATION AND SAR OF 3- AND 4SUBSTITUTED DERIVATIVES-JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 43, 2000, pages 1034-1040, XP002178918 SMODIS J ET AL: "The Synthesis and Transformations of Substituted 2-Hydroxy-3-di methyl ami nopropenoates. The Preparation of Condensed 2 (19) 1 3 R4 O 75124 R1 N R2 (І) N R3 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, в якій: або R1 є Н, С1-С6 алкілом, С3-С7 циклоалкілом, фенілом, бензилом, галогеном, -CN, -OR7, CO2R10, -CONR5R10, R8 або R9, згаданий С1-С6 алкіл, С3-С7 циклоалкіл, феніл і бензил є необов’язково заміщеним галогеном, -CN, -OR10, S(О)xR10, -CO2R10, -CONR5R10, -OCONR5R10, NR5CO2R10, -NR10R11, -NR5COR10, -SO2NR5R10, NR5CONR5R10, -NR5SO2R10 або R10; і R2 є Н, С1-С6 алкілом, С3-С6 алкенілом, С3-С6 алкінілом, С3-С7 циклоалкілом, С3-С7 циклоалкенілом, фенілом, бензилом, R8 або R9, згаданий С1-С6 алкіл, С3-С7 циклоалкіл, феніл і бензил є необов’язково заміщеним галогеном, -OR5, -OR12, -CN, -CO2R7, -OCONR5R5, -CONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, CONR5NR5R5, -NR6R6, -NR5R12, -NR5COR5, NR5COR8, -NR5COR12, -NR5CO2R5, -NR5CONR5R5, SО2NR5R5, -NR5SО2R5, -NR5SO2NR5R5, R8 або R9; або R1 і R2, коли узяті разом, представляють нерозгалужений С3-С4 алкілен необов’язково заміщений оксо, де необов’язково одна метиленова група згаданого С3-С4 алкілену може бути замінена атомом кисню або атомом азоту, згаданий атом азоту є необов’язково заміщеним R10; R3 є Н, С1-С6 алкілом, С3-С7 циклоалкілом, фені7 5 лом, бензилом, галогеном, -CN, -OR , -CО2R , 5 5 8 9 CONR R , R або R , згаданий С1-С6 алкіл, С3-С7 циклоалкіл, феніл і бензил є необов’язково заміщеним галогеном, -CN, -OR5, -CО2R5, -CONR5R5, OCONR5R5, -NR5CО2R5, -NR6R6, -NR5COR5, SО2NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5SО2R5, R8 або R9; R4 є фенілом, нафтилом або піридилом, кожен є необов’язково заміщеним R8, галогеном, -CN, С1-С6 алкілом, С1-С6 галогеналкілом, С3-С7 циклоалкілом, С1-С6 алкокси, CONR5R5, OR13, SOxR6, O-(С1-С6 алкілен)СОNR5R5, O-(С1-С6 алкілен)-NR5R5 або O-(С1-С6 алкілен)-ОR6; кожен R5 є незалежно або Н, С1-С6 алкілом або С3С7 циклоалкілом або, коли дві R5 групи приєднані до одного атому азоту, ці дві групи узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, представляють азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, піперазиніл, гомопіперазиніл або морфолініл, згаданий азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, піперазиніл, гомопіперазиніл і морфолініл є необов’язково заміщеним С1-С6 алкілом або С3-С7 циклоалкілом; кожен R6 є незалежно або Н, С1-С6 алкілом, або С3-С7 циклоалкілом; R7 є С1-С6 алкілом або С3-С7 циклоалкілом; R8 є п'яти або шестичленною ароматичною гетероциклічною групою, що містить (і) від 1 до 4 атомів азоту, або (іі) 1 або 2 атоми азоту і 1 атом кисню або 1 атом сірки, або (iiі) 1 або 2 атоми кисню або сірки, згадана гетероциклічна група є необов’язково заміщеною галогеном, оксо, -CN, COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, NR5R5, -(С1-С6 алкілен)-NR5R5, С1-С6 алкілом, 4 фтор(С1-С6)алкілом або С3-С7 циклоалкілом; R9 є чотири-семичленною, насиченою або частково ненасиченою гетероциклічною групою, що містить (і) 1 або 2 атоми азоту, або (іі) 1 атом азоту і 1 атом кисню або 1 атом сірки, або (ііі) 1 атом кисню або атом сірки, згадана гетероциклічна група є необов’язково заміщеною оксо, С1-С6 алкілом, С3С7 циклоалкілом, -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -СО(С1-С6 алкілен)-ОR5 або -COR5 і необов’язково заміщеною по атому вуглецю, який не є сусіднім з гетероатомом, галогеном, -OR5, -NR5R5, NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 або -CN; R10 є Н, R8, R9, R13, С1-С6 алкілом, С3-С7 циклоалкілом або -(С1-С6 алкіл)-(С3-С7 циклоалкілом), згаданий С1-С6 алкіл і С3-С7 циклоалкіл є необов’язково заміщеним -OR5, -OR13, R8, R9, R13 або COR13; R11 є Н, С1-С6 алкілом або С3-С7 циклоалкілом, згаданий С1-С6 алкіл і С3-С7 циклоалкіл є необов’язково заміщеним -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, CONR5R5, R8 або R9; R12 є С1-С6 алкілом, заміщеним R8, R9, -OR5, CONR5R5, -NR5COR5 або -NR5R5; R13 є фенілом необов’язково заміщеним галогеном, -CN, -COR5, -CONR5R5, -SО2NR5R5, NR5SО2R5, -OR5, -NR5R5, -(С1-С6 aлкiлeн)-NR5R5, С1-С6 алкілом, галоген(С1-С6)алкілом або С3-С7 циклоалкілом; і х є 0, 1 або 2; при умові, що (а) коли R1 і R3 є обидва фенілами, 2 1 3 R не є метилом; і (б) коли R є етокси і R є еток2 сикарбонілом, R не є фенілом. 2. Сполука згідно з пунктом 1, в якій R1, коли узятий окремо, є Н, С1-С6 алкілом, С3-С7 циклоалкілом або -OR7, згаданий С1-С6 алкіл і С3-С7 циклоалкіл є необов’язково заміщеним галогеном, -CN, OR10, S(О)xR10, -CO2R10, -CONR5R10, -OCONR5R10, NR5CO2R10, -NR10R11, -NR5COR10, -SO2NR5R10, NR5CONR5R10, -NR5SO2R10 або R10. 3. Сполука згідно з пунктом 1 або 2, в якій R1, коли узятий окремо, є Н, С1-С6 алкілом, С3-С7 циклоалкілом або -OR7, згаданий С1-С6 алкіл є необов’язково заміщеним галогеном, -OR10, -NR10R11, -NR5COR10 або R10. 4. Сполука згідно з будь-яким з попередніхпунктів, в якій R2, коли узятий окремо, є Н, С1-С6 алкілом, С3-С6 алкенілом або R9, згаданий С1-С6 алкіл є необов’язково заміщеним галогеном, -OR5, -OR12, CN, -CO2R7, -OCONR5R5, -CONR5R5, C(=NR5)NR5OR5, -CONR5NR5R5, -NR6R6, -NR5R12, NR5COR5, -NR5COR8, -NR5COR12, -NR5CO2R5, NR5CONR5R5, -SО2NR5R5, -NR5SО2R5, R8 або R9. 5. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, в якій R2, коли узятий окремо, є Н, С1-С6 алкілом, С3-С6 алкенілом або R9, згаданий С1-С6 алкіл є необов’язково заміщеним -OR5, -OR12, -CN, CО2R7, -CONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, 5 5 5 6 6 5 12 5 8 CONR NR R , -NR R , -NR R , -NR COR , NR5COR12, -NR5CO2R5, R8 або R9. 6. Сполука згідно з пунктом 1, в якій R1 і R2, коли узяті разом, представляють нерозгалужений С3-С4 алкілен необов’язково заміщений оксо, де одна метиленова група згаданого С3-С4 алкілену замінена атомом кисню або атомом азоту, згаданий 5 75124 6 атом азоту є необов’язково заміщеним R10. рофуранілом, тетрагідропіранілом, оксепінілом, 7. Сполука згідно з пунктом 1 або 6, в якій R1 і R2, морфолінілом, піперазинілом або діазепінілом, коли узяті разом, представляють нерозгалужений кожен є необов’язково заміщеним оксо, С1-С6 алкіпропілен, в якому одна метиленова група замінена лом, С3-С7 циклоалкілом, -SО2R5, -CONR5R5, атомом кисню або нерозгалужений бутилен, в COOR5, -СО-(С1-С6 алкілен)-ОR5 або -COR5 і неоякому одна метиленова група замінена атомом бов’язково заміщеним по атому вуглецю, який не є азоту, згаданий пропілен і бутилен є необов’язково сусіднім з гетероатомом, галогеном, -OR5, -NR5R5, заміщеними оксо і згаданий атом азоту є нео-NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SО2R5 10 бов’язково заміщеним R . або -CN. 8. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, 18. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пункв якій R3 є Н або С1-С6 алкілом, згаданий С1-С6 тів, в якій R9 є азетидинілом, піперидинілом, тетраалкіл є необов’язково заміщеним галогеном, -CN, гідрофуранілом, піперазинілом або морфолінілом, OR5, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2R5, кожен є необов’язково заміщеним оксо, С1-С6 алкіNR6R6, -NR5COR5, -SO2NR5R5, -NR5CONR5R5, лом, С3-С7 циклоалкілом, -SО2R5, -CONR5R5, 5 5 8 9 NR SO2R , R або R . COOR5, -СО-(С1-С6 алкілен)-ОR5 або -COR5 і нео9. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, бов’язково заміщеним по атому вуглецю, який не є в якій R3 є Н або С1-С6 алкілом. сусіднім з гетероатомом, галогеном, -OR5, -NR5R5, 10. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунк-NR5COR5, -NR5COOR5, NR5CONR5R5, -NR5SО2R5 4 тів, в якій R є фенілом, необов’язково заміщеним або -CN. R8, галогеном, -CN, С1-С6 алкілом, С1-С6 галогена19. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунклкілом, С3-С7 циклоалкілом, С1-С6 алкокси, тів, в якій R9 є азетидинілом, піперидинілом, тетра5 5 13 6 CONR R , OR , SOxR , O-(С1-С6 алкілен)гідрофуранілом, піперазинілом або морфолінілом, СОNR5R5, O-(С1-С6 алкілен)-NR5R5 або O-(С1-С6 кожен є необов’язково заміщеним С1-С6 алкілом, алкілен)-ОR6, або нафтилом. SО2R5, -CONR5R5, -COOR5, -СО-(С1-С6 алкілен)11. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пункOR5 або -COR5 і необов’язково заміщеним по ато4 8 тів, в якій R є фенілом, заміщеним R , галогеном, му вуглецю, який не є сусіднім з гетероатомом, -CN, С1-С6 алкілом, С1-С6 галогеналкілом, С3-С7 OR5 або -NR5COR5. циклоалкілом, С1-С6-алкокси, -CONR5R5, OR13, 20. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пункSOxR6, O-(С1-С6 aлкiлeн)-CONR5R5, O-(С1-С6 тів, в якій R10 є Н, R8, R9, R13, С1-С6 алкілом або aлкiлeн)-NR5R5 або O-(С1-С6 алкілен)-ОR6. (С1-С6 алкіл)-(С3-С7 циклоалкіл), згаданий С1-С6 12. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пункалкіл є необов’язково заміщеним -OR5, -OR13, R8, 4 8 тів, в якій R є фенілом, заміщеним R , галогеном, R9, R13 або -COR13. -CN, С1-С6 алкілом, С1-С6 галогеналкілом, С3-С7 21. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пункциклоалкілом або С1-С6 алкокси. тів, в якій R10 є Н, R8, R9, R13, С1-С6 алкілом або 13. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунк(С1-С6 алкіл)-(С3-С7 циклоалкіл), згаданий С1-С6 тів, в якій R4 є фенілом, заміщеним галогеном, -CN алкіл є необов’язково заміщеним -OR5 або R13. або С1-С6 алкілом. 22. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунк14. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, в якій R11 є Н або С1-С6 алкілом, згаданий С18 тів, в якій R є піролілом, імідазолілом, піразоліС6 алкіл є необов’язково заміщеним -OR5, -NR5R5, лом, 1,2,3-триазолілом, 1,2,4-триазолілом, тетра-NR5COR5, -CONR5R5, R8 або R9. золілом, оксазолілом, ізоксазолілом, тіазолілом, 23. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пункізотіазолілом, 1,2,4-оксадіазолілом, 1,3,4тів, в якій R11 є Н або С1-С6 алкілом, згаданий С1оксадіазолілом, фуранілом, тієнілом, піридинілом, С6 алкіл є необов’язково заміщеним -OR5 або піридазинілом, піримідинілом або піразинілом, NR5COR5. кожен є необов’язково заміщеним галогеном, -CN, 24. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунк-COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, тів, в якій R12 є С1-С4 алкілом, заміщеним R8, R9, NR5R5, -(С1-С6 алкілен)-NR5R5, С1-С6 алкілом, OR5, -CONR5R5, -NR5COR5 або -NR5R5. фтор(С1-С6)алкілом або С3-С7 циклоалкілом. 25. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунк15. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, в якій R12 є С1-С4 алкілом, заміщеним R9, -OR5, 8 тів, в якій R є імідазолілом, піразолілом, 1,2,4-NR5COR5 або -NR5R5. триазолілом, 1,2,4-оксадіазолілом, 1,3,426. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пункоксадіазолілом, піридинілом, піразинілом або пітів, в якій R13 є фенілом, заміщеним галогеном, римідинілом, кожен є необов’язково заміщеним CN, -COR5, -CONR5R5, -SО2NR5R5, -NR5SО2R5, 5 5 5 5 5 галогеном, -CN, -COR , -CONR R , -SO2NR R , OR5, -NR5R5, -(С1-С6 алкілен)-NR5R5, С1-С6 алкі5 5 5 5 5 5 5 NR SО2R -, -OR , -NR R , -(С1-С6 aлкiлeн)-NR R , лом, галоген(С1-С6)алкілом або С3-С7 циклоалкіС1-С6 алкілом, фтор(С1-С6)-алкілом або С3-С7 циклом. лоалкілом. 27. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунк16. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, в якій R13 є фенілом, заміщеним галогеном, тів, в якій R8 є імідазолілом, піразолілом, 1,2,4CN, -CONR5R5, -SO2NR5R5 або -OR5. триазолілом, 1,2,4-оксадіазолілом, 1,3,428. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пункоксадіазолілом, піридинілом, піразинілом або пітів, яка являє собою 2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5римідинілом, кожен є необов’язково заміщеним диметил-1Н-піразол-1-іл]етанол; OR5, -NR5R5 або С1-С6 алкілом. 2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-117. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пункіл]етанол; тів, в якій R9 є азетидинілом, тетрагідропіролілом, 4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол; піперидинілом, азепінілом, оксетанілом, тетрагід[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-1 7 75124 8 іл]ацетонітрил; 2-[4-(2,5-дифторфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-15-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-1іл]етанол; іл]метил}-1Н-піразол-3-ол; 2-[4-(3,5-дифторфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-16-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-1іл]етанол; іл]метил}-2-метил-4(3Н)-піримідинон; 4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1-(22-аміно-6-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Нметоксіетил)-1Н-піразол; піразол-1-іл]метил}-4(3Н)-піримідинон; 4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-12-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-1(метоксиметил)-1Н-піразол; іл-]-N-гідроксіетанімідамід; 4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1-метил-1Нметил [4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Нпіразол; піразол-1-іл]ацетат; 4-(3,5-дихлорфеноксі)-3-етил-1Н-піразол; 2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-14-{2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразоліл]ацетамід; 1-іл]етил}морфолін; 2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-1N-{2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразоліл]ацетогідразид; 1-іл]етил}-N-(2-метоксіетил)амін; 5-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-11-(1 -{2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Ніл]метил}-1,3,4-оксадіазол-2 піразол-1-іл]етил}-4(3Н)-он; піперидиніл)етанон; 2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-1N-{2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразоліл]етиламін; 1-іл]етил}-N,N-диметиламін; 3-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-1N-[2-({2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Ніл]метил}-1,2,4-оксадіазол-5-ол; піразол-1-іл]етил}аміно)етил]ацетамід; 5-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-1N-{2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразоліл]метил}-1,3,4-оксадіазол-2-амін; 1-іл]етил}-N-метиламін; N-{2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразолN-{2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол1-іл]етил}-2-метоксіацетамід; 1-іл]етил}-N-(тетрагідро-2-фуранілметил)амін; N-{2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол3-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-11-іл]етил}-2-піридинкарбоксамід; іл]метил}морфолін; N-{2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол1-(3-азетидиніл)-4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил1-іл]етил}-2-піразинкарбоксамід; 1Н-піразол; 3-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-47-(3,5-дихлорфеноксі)-6-етил-2,3іл]окси}бензонітрил; дигідропіразоло[5,1-b][1,3]оксазол; 4-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4-іл4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диметил-1Н-піразол; ]окси}-3,5-диметилбензонітрил; 1-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-13-хлор-4-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразоліл]-2-пропанол; 4-іл]окси}бензонітрил; 2-{2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол5-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-41-іл)етоксі}етанамін; іл]окси}-2-фторбензонітрил; 4-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-піразол-52-[4-(4-хлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-1іл]метил}морфолін; іл]етанол; 4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-5-[(2-метил-1Н2-[4-(3-хлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-1імідазол-1-іл)метил]-1Н-піразол; іл]етанол; 2-[4-(3,5-дихлорфеноксі)-3-етил-5-метокси-1Н2-[4-(2-хлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-1піразол-1-іл]етанол; іл]етанол; 1-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-піразол-52-[4-(2,6-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-1іл]метил}-1Н-1,-2,4-триазол; іл]етанол; 3-[(3,5-діетил-1Н-піразол-4-іл)окси]бензонітрил; 2-[4-(2,3-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-13-{[1-(2-аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-4іл]етанол; іл]окси}бензонітрил; 2-[4-(2,4-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-12-[4-(3-ціанофенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-1іл]етанол; іл]ацетамід; 2-[3,5-діетил-4-(2-фторфенокси)-1Н-піразол-1етил [4-(3-ціанофенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-1іл]етанол; іл]ацетат; 2-[3,5-діетил-4-(3-фторфенокси)-1Н-піразол-11-аліл-4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Ніл]етанол; піразол; 2-[4-(3,5-диметилфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразолN-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-піразол-51-іл]етанол; іл]метил}-N-(42-[3,5-діетил-4-(4-фтор-3-метилфенокси)-1Нметоксибензил)амін; піразол-1-іл]етанол; N-(циклопропілметил)[4-(3,5-дихлорфенокси)-32-[4-(2,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-1метил-1Н-піразол-5-іл]метанамін; іл]етанол; [4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-піразол-5-іл]2-[4-(2,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-1N,N-диметилметанамін; іл]етанол; [4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-піразол-5-іл]2-[4-(3,4-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-1N-метилметанамін; іл]етанол; 1-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-піразол-52-[4-(2,6-дифторфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-1іл]метил}-4-метилпіперазин; іл]етанол; 1-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-піразол-5 9 75124 10 іл]метил}-4дигідропіразоло[1,5-а]піразин-5(4Н)піперидинокарбоксамід; іл)метил]бензонітрил; N-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-піразол-53-(3,5-дихлорфеноксі)-2-етил-5-(4-метоксибензил)іл]метил}-2-метоксіетанамін; 4,5,6,7-тетрагідропіразоло[1,5-а]піразин; 1-ацетил-4-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н[1-(2-аміноетил)-4-(3,5-дихлорфеноксі)-3-етил-1Нпіразол-5-іл]метил}піперазин; піразол-5-іл]метанол; N-[2-({[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-піразол2-[4-(3,5-дихлорфеноксі)-5-(етоксиметил)-3-етил5-іл]метил}аміно)етил]ацетамід; 1Н-піразол-1-іл]етиламін; N-(1-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-піразол2-[4-(3,5-дихлорфеноксі)-3-етил-5-(1Н-піразол-15-іл]метил}-4ілметил)-1Н-піразол-1-іл]етиламін; піперидиніл)ацетамід; N-{[1-(2-аміноетил)-4-(3,5-дихлорфеноксі)-3-етил1-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-піразол-51Н-піразол-5-іл]метил}-N-(4-метоксибензил)амін; іл]метил}-4-метоксипіперидин; 4-[({[1-(2-аміноетил)-4-(3,5-дихлорфеноксі)-3-етил3-хлор-5-[(3,5-диметил-1Н-піразол-41Н-піразол-5-іл]метил}аміно)метил]бензонітрил; іл)окси]бензонітрил; 2-[5-[(4-ацетил-1-піперазиніл)метил]-4-(3-,53-{[5-(Амінометил)-3-метил-1Н-піразол-4-іл]окси}дихлорфеноксі)-3-етил-1Н-піразол-1-іл]етиламін; 5-хлорбензонітрил; N-[2-({[1-(2-аміноетил)-4-(3,5-дихлорфеноксі)-33-хлор-5-{[3-метил-5-(1-піперазинілметил)-1Нетил-1Н-піразол-5-іл]метил}аміно)етил]ацетамід; піразол-4-іл]окси}бензонітрил; [4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-піразол-53-хлор-5-[(5-{[(4-ціанобензил)аміно]метил}-3іл]метанаміну гідробромід; метил-1Н-піразол-4-іл)окси]бензонітрил; N-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-піразол-53-хлор-5-[(3-метил-5-{[4-(метилсульфоніл)-1іл]метил}-N-(4-фторбензил)амін; піперазиніл]метил}-1Н-піразол-44-[({[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-піразол-5іл)окси]бензонітрил; іл]метил}аміно)метил]бензонітрил; 3-хлор-5-[(5-{[4-(метоксіацетил)-13-хлор-5-[(1,3,5-триметил-1Н-піразол-4піперазиніл]метил}-3-метил-1Н-піразол-4іл)окси]бензонітрил; іл)окси]бензонітрил; 3-хлор-5-[(5-{[(4-ціанобензил)аміно]метил}-1,3метил 4-{[4-(3-хлор-5-ціанофенокси)-3-метил-1Ндиметил-1Н-піразол-4-іл)окси]бензонітрил; піразол-5-іл]метил}-1-піперазинкарбоксилат; 3-хлор-5-{[1-(2-гідроксіетил)-3,5-диметил-1Н4-[({[4-(3-хлор-5-ціанофенокси)-3-метил-1Нпіразол-4-іл]окси}бензонітрил; піразол-53-хлор-5-{[5-{[(4-ціанобензил)аміно]метил}-1-(-2іл]метил}аміно)метил]бензолсульфонамід; гідроксіетил)-3-метил-1Н-піразол-44-(3,5-дихлорфенокси)-5-(метоксиметил)-3-метиліл]окси}бензонітрил; 1Н-піразол; 4-[({[4-(3-хлор-5-ціанофенокси)-3-метил-1Н3-трет-бутил-4-(3,5-дихлорфенокси)-5-метил-1Нпіразол-5-іл]метил}аміно)метил]бензамід; піразол; 3-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-44-(3,5-дихлорфеноксі)-3-етил-5-метил-1Н-піразол; іл]окси}-5-фторбензонітрил; 4-ціано-N-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н3-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4піразол-5-іл]метил}бензамід; іл]окси}-5-метилбензонітрил; 3-ціано-N-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н5-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4піразол-5-іл]метил}бензамід; іл]оксі}ізофталонітрил; N-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-піразол-53-хлор-5-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразоліл]метил}-N-(3-піридинілметил)амін; 4-іл]окси}бензонітрил; 3-({5-[(4-ацетил-1-піперазиніл)метил]-3-метил-1Н3-[(3,5-діетил-1Н-піразол-4-іл)окси]-5піразол-4-іл}окси)-5-хлорбензонітрил; фторбензонітрил; 3-хлор-5-[(5-{[(4-ціанобензил)(метил)аміно]метил}5-[(3,5-діетил-1Н-піразол-4-іл)оксі]ізофталонітрил; 3-метил-1Н-піразол-4-іл)окси]бензонітрил; 3-[(3,5-діетил-1Н-піразол-4-іл)окси]-53-хлор-5-[(5-{[(4-ціанобензил)(2метилбензонітрил; гідроксіетил)аміно]метил}-3-метил-1Н-піразол-43-хлор-5-[(3,5-діетил-1Н-піразол-4іл)окси]бензонітрил; іл)окси]бензонітрил; 3-хлор-5-({3-метил-5-[(2-метил-1Н-імідазол-13-{[1-(2-аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-4іл)метил]-1Н-піразол-4-іл}окси)бензонітрил; іл]окси}-5-метилбензонітрил; 2-(4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-5-{[(33-{[1-(2-аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-4піридинілметил)аміно]метил}-1Н-піразол-1іл]окси}-5-хлорбензонітрил; іл)етанол; 5-{[1-(2-аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-45-[(3-ізопропіл-5-метил-1Н-піразол-4іл]оксі}ізофталонітрил; іл)оксі]ізофталонітрил; 3-{[1-(2-аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-45-{[1-(2-гідроксіетил)-3-ізопропіл-5-метил-1Ніл]окси}-5-фторбензонітрил; піразол-4-іл]оксі}ізофталонітрил; 5-[(3-циклопропіл-5-етил-1Н-піразол-43-(3,5-дихлорфеноксі)-2-етил-6,7іл)оксі]ізофталонітрил; дигідропіразоло[1,5-а]піразин-4(5Н)-он; 5-[(3-трет-бутил-5-метил-1Н-піразол-43-(3,5-дихлорфеноксі)-2-етил-4,5,6,7іл)оксі]ізофталонітрил; тетрагідропіразоло[1,5-а]піразин; 5-[(5-етил-3-ізопропіл-1Н-піразол-43-(3,5-дихлорфеноксі)-2-етил-5-метил-4,5,6,7іл)окси]ізофталонітрил; тетрагідропіразоло[1,5-а]піразин; 4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1-(1-метил-34-[(3-(3,5-дихлорфеноксі)-2-етил-6,7азетидиніл)-1Н-піразол; 11 75124 12 2-[4-(3,5-дихлорфеноксі)-3-етил-1Н-піразол-1іл]окси}-5-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)бензонітрил; іл]етиламін; 3-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-42-[4-(3,5-дихлорфеноксі)-5-етил-1Н-піразол-1іл]окси}-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензонітрил; іл]етиламін; 3-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4трет-бутил 2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-етил-5іл]окси}-5-фторбензамід; (гідроксиметил)-1Н-піразол-1 3-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4іл]етилкарбамат; іл]окси}-5-(1Н-піразол-1-іл)бензамід; трет-бутил 2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-53-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4(етоксиметил)-3-етил-1Н-піразол-1 іл]окси}-5-(2-оксо-1-(2Н)-піридиніл)бензамід; іл]етилкарбамат; 3-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4трет-бутил 2-[5-(бромметил)-4-(3,5іл]окси}-5-(6-оксо-1дихлорфеноксі)-3-етил-1Н-піразол-1(6Н)піридазиніл)бензамід; іл]етилкарбамат; 3-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4трет-Бутил 2-[5-(амінометил)-4-(3,5іл]окси}-5-(2,3-диметил-5-оксо-2,5дихлорфеноксі)-3-етил-1Н-піразол-1 дигідро-1Н-піразол-1-іл)бензамід; іл]етилкарбамат; 5-{[3-циклопропіл-5-етил-1-(2-гідроксіетил)-1Нтрет-бутил 2-[5-[(4-ацетил-1-піперазиніл)метил]-4піразол-4-іл]оксі}ізофталонітрил; (3,5-дихлорфенокси)-3-етил-1Н-піразол-15-{[5-циклопропіл-3-етил-1-(2-гідроксіетил)-1Ніл]етилкарбамат; піразол-4-іл]оксі}ізофталонітрил; трет-бутил 2-[4-(3,5-дихлорфеноксі)-3-етил-5-(1Н5-{[5-етил-1-(2-гідроксіетил)-3-ізопропіл-1Нпіразол-1-ілметил)-1Н-піразол-1-іл]етилкарбамат; піразол-4-іл]оксі}ізофталонітрил; трет-бутил 2-[5-({[25-{[3-етил-1-(2-гідроксіетил)-5-ізопропіл-1Н(ацетиламіно)етил]аміно}метил)-4-(3,5піразол-4-іл]оксі}ізофталонітрил; дихлорфеноксі)-3-етил-1Н-піразол-12-[4-(3,5-диціанофенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-1іл]етилкарбамат; іл]етилкарбамат; трет-бутил 2-(4-(3,5-дихлорфеноксі)-3-етил-5-{[(4N-{2-[4-(3,5-диціанофенокси)-3,5-діетил-1Нметоксибензил)аміно]метил}-1Н-піразол-1піразол-1-іл]етил}сульфамід; іл)етилкарбамат; N-{2-[4-(3,5-диціанофенокси)-3,5-діетил-1Нтрет-бутил 2-[5-{[(4-ціанобензил)аміно]метил}-4піразол-1-іл]етил}-2-метоксиацетамід; (3,5-дихлорфеноксі)-3-етил-1Н-піразол-15-{[1-(3-азетидиніл)-3,5-діетил-1Н-піразол-4іл]етилкарбамат; іл]оксі}ізофталонітрил; 3-{[5-(бромметил)-1,3-диметил-1Н-піразол-45-{[3,5-діетил-1-(3-гідроксипропіл)-1Н-піразол-4іл]окси}-5-хлорбензонітрил; іл]оксі}ізофталонітрил; 3-[(3,5-діетил-1-метил-1Н-піразол-45-[(3,5-діетил-1-метил-1Н-піразол-4іл)окси]бензонітрил; іл)окси]ізофталонітрил; 3-{[3,5-діетил-1-(2-метоксіетил)-1Н-піразол-45-{[3,5-діетил-1-(2-метоксіетил)-1Н-піразол-4-іл]іл]окси}бензонітрил; оксі}ізофталонітрил; 3-({5-[2-(бензилоксі)етил]-3-етил-1Н-піразол-45-{[1-(3-амінопропіл)-3,5-діетил-1Н-піразол-4іл}окси)-5-фторбензонітрил; іл]оксі}ізофталонітрил; 3-{[3-етил-5-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4-іл]окси}метил [4-(3,5-диціанофенокси)-3,5-діетил-1Н5-фторбензонітрил; піразол-1-іл]ацетат; 3-({5-[2-(4-ціанофеноксі)етил]-3-етил-1Н-піразол-42-[4-(3,5-диціанофенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-1іл}окси)-5-фтор-бензонітрил; іл]ацетамід; 3-[(3-етил-5-{2-[(2-метил-3-піридиніл)окси]етил}5-{[3,5-діетил-1-(гідроксиметил)-1Н-піразол-41Н-піразол-4-іл)окси]-5-фторбензонітрил; іл]оксі}ізофталонітрил; 3-({3-етил-5-[2-(3-піридинілоксі)етил]-1Н-піразол-43-[({[4-(3-ціано-5-фторфенокси)-3-метил-1Ніл}окси)-5-фторбензонітрил; піразол-5-іл]метил}аміно)метил]бензамід; 3-[(5-{2-[(2-аміно-3-піридиніл)оксі]етил}-3-етил-1Н4-[({(4-(3-ціано-5-фторфенокси)-3-метил-1Нпіразол-4-іл)окси]-5-фторбензонітрил; піразол-5-іл]метил}аміно)метил]бензамід; 5-({5-[2-(бензилоксі)етил]-3-етил-1Н-піразол-44-[({[4-(3,5-диціанофенокси)-3-метил-1Н-піразол-5іл}оксі)ізофталонітрил; іл]метил}аміно)метил]бензамід; 5-{[3-етил-5-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-43-[({[4-(3-хлор-5-ціанофенокси)-3-метил-1Ніл]оксі}ізофталонітрил; піразол-5-іл]метил}аміно)метил]бензамід; 3-{[5-(амінометил)-1-(2-гідроксіетил)-3-метил-1Н4-[({[4-(3-ціано-5-метилфенокси)-3-метил-1Нпіразол-4-іл]окси}-5-хлорбензонітрил; піразол-5-іл]метил}аміно)метил]бензамід; 5-[(1-аліл-3-трет-бутил-5-метил-1Н-піразол-44-[({[4-(3-ціанофенокси)-3-метил-1Н-піразол-5іл)оксі]ізофталонітрил; іл]метил}аміно)метил]бензамід; 5-{[3-трет-бутил-1-(2-гідроксіетил)-5-метил-1Н5-[(3,5-дициклопропіл-1Н-піразол-4піразол-4-іл]оксі}ізофталонітрил; іл)окси]ізофталонітрил; 5-{[1-(2-аміноетил)-3-трет-бутил-5-метил-1Н5-{[3,5-дициклопропіл-1-(2-гідроксіетил)-1Нпіразол-4-іл]оксі}ізофталонітрил; піразол-4-іл]оксі}ізофталонітрил; 3-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-45-{[1-(2-аміноетил)-3,5-дициклопропіл-1Н-піразоліл]оксі}-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)бензонітрил; 4-іл]оксі}ізофталонітрил; 3-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-43-{[3-циклопропіл-1-(2-гідроксіетил)-5-метил-1Ніл]окси}-5-(4-оксо-1-(4Н)-піридиніл)бензонітрил; піразол-4-іл]окси}-5-метилбензонітрил; 3-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-43-{[5-циклопропіл-1-(2-гідроксіетил)-3-метил-1Н 13 75124 14 піразол-4-іл]окси}-5-метилбензонітрил; 4-[2-({[4-(3-хлор-5-ціанофенокси)-3-метил-1Н3-[3-циклопропіл-1-(2-аміноетил)-5-метил-1Нпіразол-5піразол-4-ілокси]-5-метилбензонітрил; іл]метил}аміно)етил]бензолсульфонамід; 3-[(3-циклопропіл-5-метил-1Н-піразол-4-іл)окси]-53-хлор-5-{[3-метил-5-({[(1S)-1метилбензонітрил; фенілетил]аміно}метил)-1Н-піразол-43-{[1-(3-амінопропіл)-3,5-діетил-1Н-піразол-4іл]окси}бензонітрил; іл]окси}-5-метилбензонітрил; 3-хлор-5-[(5-{[(4-хлорбензил)аміно]метил}-3-метил3-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-41Н-піразол-4-іл)окси]бензонітрил; іл]окси}-4-метоксибензонітрил; 3-хлор-5-[(3-метил-5-{[метил(22-[3,5-діетил-4-(1-нафтилокси)-1Н-піразол-1фенілетил)аміно]метил}-1Н-піразол-4іл]етанол; іл)окси]бензонітрил; 2-[3,5-діетил-4-(2-нафтилокси)-1Н-піразол-13-хлор-5-({3-метил-5-[(1Н-піразол-3іл]етанол; іламіно)метил]-1Н-піразол-4-іл}окси)бензонітрил; 2-{4-[3,5-ди(1Н-піразол-1-іл)фенокси]-3,5-діетилN-[2-({[4-(3-хлор-5-ціанофенокси)-3-метил-1Н1Н-піразол-1-іл}етанол; піразол-5-іл]метил}аміно)етил]ацетамід; 2-{3,5-діетил-4-[3-фтор-5-(1Н-піразол-13-хлор-5-[(5-{[(3-хлорбензил)аміно]метил}-3-метиліл)фенокси]-1Н-піразол-1-іл}етанол; 1Н-піразол-4-іл)окси]бензонітрил; 3-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-43-хлор-5-{[5-({[3-фтор-5іл]окси}-5-метоксибензонітрил; (трифторметил)бензил]аміно}метил)-3-метил-1Н2-[4-(3,5-дифторфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-1піразол-4-іл]окси}бензонітрил; іл]етиламін; 3-хлор-5-[(3-метил-5-{[(6-метил-23-{[1-(2-аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-4піридиніл)аміно]метил}-1Н-піразол-4іл]окси}-5-фторбензамід; іл)окси]бензонітрил; 3-[(3-ізопропіл-5-метил-1Н-піразол-4-іл)окси]-53-хлор-5-[(5-{[(4-гідрокси-6-метил-2метилбензонітрил; піримідиніл)аміно]метил}-3-метил-1Н-піразол-43-{[1-(2-аміноетил)-3-ізопропіл-5-метил-1Ніл)окси]бензонітрил; піразол-4-іл]окси}-5-метилбензонітрил; 3-хлор-5-[(5-{[(4-фторбензил)аміно]метил}-32-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-1метил-1Н-піразол-4-іл)окси]бензонітрил; iл]-N-(2-пipидинiлмeтил)aцeтaмiд; 3-хлор-5-{[5-({[(1R)-2-гідрокси-1[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-піразол-5фенілетил]аміно}метил)-3-метил-1Н-піразол-4іл]ацетонітрил; іл]окси}бензонітрил; 1-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-піразол-53-({5-[(бензиламіно)метил]-3-метил-1Н-піразол-4іл]ацетил}піперидин; іл}окси)-5-хлорбензонітрил; (3R)-1-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н3-хлор-5-[(5-{[(3-метоксибензил)аміно]метил}-3піразол-5-іл]ацетил}-3-піперидинол; метил-1Н-піразол-4-іл)окси]бензонітрил; N-(2,4-дихлорбензил)-2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-33-хлор-5-{[3-метил-5-({[4метил-1Н-піразол-5-іл]ацетамід; (трифторметил)бензил]аміно}метил)-1Н-піразол-42-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-піразол-5-іл]іл]окси)бензонітрил; N-(6-метил-2-піридиніл)ацетамід; 3-хлор-5-{[5-({[(1R)-1-(гідроксиметил)-22-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-піразол-5-іл]метилпропіл]аміно}метил)-3-метил-1Н-піразол-4N-[4-(трифторметил)бензил]ацетамід; іл]окси}бензонітрил; N-(3-хлорбензил)-2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-33-хлор-5-[(5-{[(2-метоксибензил)аміно]метил}-3метил-1Н-піразол-5-іл]ацетамід; метил-1Н-піразол-4-іл)окси]бензонітрил; 2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-піразол-5-іл]3-хлор-5-{[3-метил-5-(([2-(2N-[2-(трифторметил)бензил]ацетамід; тієніл)етил]аміно}метил)-1Н-піразол-42-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-піразол-5-іл]іл]окси)бензонітрил; N-(4-фторбензил)ацетамід; 3-хлор-5-[(3-метил-5-{[(-3N-бензил-2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Нпіридинілметил)аміно]метил}-1Н-піразол-4піразол-5-іл]-N-метилацетамід; іл)окси]бензонітрил; 3-хлор-5-[(5-{[(2-хлорбензил)аміно]метил}-3-метил3-хлор-5-{[3-метил-5-({[21Н-піразол-4-іл)окси]бензонітрил; (трифторметил)бензил]аміно}метил)-1Н-піразол-43-({5-[(бензиламіно)метил]-3-метил-1Н-піразол-4іл]окси}бензонітрил; іл}окси)-5-хлорбензонітрил; 3-хлор-5-[(5-{[(2,4-дихлорбензил)аміно]метил)-33-[(5-{[бензил(метил)аміно]метил}-3-метил-1Нметил-1Н-піразол-4-іл)окси]бензонітрил; піразол-4-іл)окси]-5-хлорбензонітрил; 3-хлор-5-[(3-метил-5-{[-(23-хлор-5-{[5-({[(5-хлор-2піридинілметил)аміно]метил}-1Н-піразол-4піридиніл)метил]аміно}метил)-3-метил-1Н-піразоліл)окси]бензонітрил; 4-іл]окси}бензонітрил; 3-хлор-5-[(5-{[(3,4-дихлорбензил)аміно]метил}-33-хлор-5-[(3-метил-5-{[(4метил-1Н-піразол-4-іл)окси]бензонітрил; піридинілметил)аміно]метил}-1Н-піразол-43-хлор-5-[(3-метил-5-{[(3іл)окси]бензонітрил; фенілпропіл)аміно]метил}-1Н-піразол-43-хлор-5-[(3-метил-5-{[(4іл)окси]бензонітрил; метилбензил)аміно]метил}-1Н-піразол-43-хлор-5-[(5-{[(4-метоксибензил)аміно]метил}-3іл)окси]бензонітрил; метил-1Н-піразол-4-іл)окси]бензонітрил; 3-хлор-5-[(5-{[(3-метоксипропіл)аміно]метил}-33-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4метил-1Н-піразол-4-іл)окси]бензонітрил; іл]окси}-5-(метилсульфаніл)бензонітрил; 15 75124 16 3-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4іл]окси}-5-метилбензонітрилу (L)-цитратна сіль; іл]окси}-5-(метилсульфініл)бензонітрил; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 3-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-429. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пункіл]окси}-5-(метилсульфоніл)бензонітрил; тів, яка являє собою: 3-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-43-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4іл]окси}-5-[2-(диметиламіно)етокси]бензонітрил; іл]окси}-5-фторбензонітрил; 3-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-43-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4іл]окси}-5-[2-(метиламіно)етокси]бензонітрил; іл]окси}-5-метилбензонітрил; 2-(3-ціано-5-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н5-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4піразол-4-іл]окси}феноксі)ацетамід; іл]окси}ізофталонітрил; 3-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-43-хлор-5-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразоліл]окси}-5-(2-метоксіетокси)бензонітрил; 4-іл]окси}бензонітрил; 3-{[1-(2-аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-45-[(3,5-діетил-1Н-піразол-4-іл)окси]ізофталонітрил; іл]окси}-5-метоксибензонітрил; 3-[(3,5-діетил-1Н-піразол-4-іл)окси]-53-{[1 -(2-аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-4метилбензонітрил; іл]окси}-5-(1Н-піразол-1-іл)бензонітрил; 3-хлор-5-[(3,5-діетил-1Н-піразол-43,5-дихлорфеніл-3-метил-5-[(3-метил-1,2,4іл)окси]бензонітрил; оксадіазол-5-іл)метил]-1Н-піразол-4-ілетер; 3-{[1-(2-аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-43-фтор-5-{[1-(2-гідроксіетил)-5-метил-3іл]окси}-5-метилбензонітрил; (трифторметил)-1Н-піразол-4-іл]окси}бензонітрил; 3-{[1-(2-аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-45-[(3,5-діетил-1-{2-[(2-метоксиетокси)метоксі]етил}іл]окси}-5-хлорбензонітрил і 1Н-піразол-4-іл)окси]ізофталонітрил; 5-{[1-(2-аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-43-ціано-5-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Ніл]оксі}ізофталонітрил; піразол-4-іл]окси}бензамід; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 5-{[5-етил-3-(1-гідроксіетил)-1Н-піразол-430. 5-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4іл]оксі}ізофталонітрил; іл]окси}ізофталонітрил або його фармацевтично 5-{[5-етил-3-(1-гідроксіетил)-1-(2-гідроксіетил)-1Нприйнятна сіль або сольват. піразол-431. Сполука формули (І): R1 іл]оксі}ізофталонітрил; R4 3-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4R2 O N іл]окси}-5-(5-трифторметил-1,2,4-оксадіазол-3(І) N іл)бензонітрил; R3 3-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4іл]окси}-5-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, іл)бензонітрил; в якій: 3-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4R1 є Н, С1-С6 алкілом, -O(С1-С6 алкіл), -O(С3-С7 іл]окси}-5-(5-етил-1,2,4-оксадіазол-3циклоалкіл), згаданий С1-С6 алкіл є необов’язково іл)бензонітрил; заміщеним R15; 3-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4R2 є Н, С1-С3 алкілом, пропенілом або С-зв'язаним іл]окси}-5-(5-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-3R15, згаданий С1-С3 алкіл є необов’язково заміщеіл)бензонітрил; ним -ОН, -ОСН3, -ОСН2СН2NН2, -CN, -СO2СН3, 5-[({[4-(3-хлор-5-ціанофенокси)-3-метил-1НCONH2, -C(=NH)NH2, -CONHNH2, -NH2, -NНСН3, піразол-5-іл]метил}аміно)метил]нікотинамід; N(СН3)2, -NНСН2СН2NНСОСН3, -NНСН2СН2ОСН3, 2-[({[4-(3-хлор-5-ціанофенокси)-3-метил-1НNHCH2R15, -NHCOR15, -NНСОСН2OСН3 або R15; піразол-5-іл]метил}аміно)метил]ізонікотинамід; R3 є С1-С6 алкілом; і ди(трет-бутил) 2-[4-(3,5-диціанофенокси)-3,5R4 є фенілом необов’язково заміщеним галогеном, діетил-1Н-піразол-1-іл]етилфосфат; -CN, С1-С6 алкілом, С1-С6-галогеналкілом, С3-С7 2-[4-(3,5-диціанофенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-1циклоалкілом або С1-С6 алкокси; іл]етилдигідрофосфат; R15 є азетидинілом, тетрагідрофуранілом, морфо5-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4лінілом, піперазинілом, піразолілом, оксадіазолііл]оксі}ізофталонітрилу сульфатна сіль; лом, піридинілом або піримідинілом, кожен є нео5-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4бов’язково заміщеним -ОН, -NH2, оксо або С1-С6 іл]оксі}ізофталонітрилу бензолсульфонатна сіль; алкілом або -СО(С1-С6 алкіл). 5-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-432. Фармацевтична композиція, що містить сполуіл]оксі}ізофталонітрилу тозилатна сіль; ку формули (І) або її фармацевтично прийнятну 5-{[3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4сіль або сольват, згідно з будь-яким з пунктів 1-31, іл]оксі}ізофталонітрилу мезилатна сіль; разом з одним або більшою кількістю фармацев3-([1-(2-аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-4тично прийнятних екціпієнтів, розріджувачів або іл]окси}-5-метилбензонітрилу біс-мезилатна сіль; носіїв. 3-([1-(2-аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-433. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 32, іл]окси}-5-метилбензонітрилу фосфатна сіль; що містить один або більшу кількість додаткових 3-{[1-(2-аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-4терапевтичних агентів. іл]окси}-5-метилбензонітрилу (L)-тартратна сіль; 34. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 33, 3-{[1-(2-аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-4де згаданий один або більшу кількість додаткових іл]окси}-5-метилбензонітрилу сукцинатна сіль і терапевтичних агентів вибирають з групи, що міс3-{[1-(2-аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-4тить інгібітори зворотної транскриптази; ненуклео 17 75124 18 зидні інгібітори зворотної транскриптази; інгібітори фармацевтично прийнятної солі або сольвату згіВІЛ протеази; антагоністи CCR5; антагоністи дно з пунктом 1, який включає: CXCR4; інгібітори інтегрази і інгібітори злиття ві(а) конденсування сполуки формули (II), (VI) або русу. (VII): R4 R1 R1 R4 R4 R1 35. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват згідно з будь-яким з O O O O O пунктів 1-31 для використання як медикаменту. L1 або 36. Сполука формули (І) або її фармацевтично R3 L1 O R3 R3 O прийнятна сіль або сольват згідно з будь-яким з (ІІ) (VI) (VII) пунктів 1-31 для використання як інгібітора або де R1, R3 і R4 є такими, як визначено в пункті 1, за модулятора зворотної транскриптази. умови, що R1 або R3 є іншими ніж галоген, -OR7 37. Сполука формули (І) або її фармацевтично (де R7 є такими, як визначено в пункті 1) або -CN, і прийнятна сіль або сольват згідно з будь-яким з L1 і L2 є групам, що відходять, пунктів 1-31 для використання при лікуванні ВІЛ, з сполукою формули (V): ретровірусної інфекції генетично залежної від ВІЛ H2NNHR2 (V) або наслідків синдрому набутого імунодефіциту або її сіллю або гідратом, де R2 є такими як визна(СНІД). чено в пункті 1; і 38. Застосування сполуки формули (І) або її фар(б) необов'язково, перетворення сполуки, одержамацевтично прийнятної солі або сольвату згідно з ної на стадії (а), у її фармацевтично прийнятну будь-яким з пунктів 1-31 для виготовлення медисіль або сольват. каменту, що інгібує або модулює активність зворо41. Сполука формули (II): тної транскриптази. R4 R1 39. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату згідно з O O (ІІ) будь-яким з пунктів 1-31 для виготовлення медикаменту для лікування ВІЛ, ретровірусної інфекції O R3 генетично залежної від ВІЛ або наслідків синдрому 1 де R , R3 і R4 є такими, як визначено в пункті 1. набутого імунодефіциту (СНІД). 40. Спосіб одержання сполуки формули (І) або її Цей винахід стосується похідних піразолу і способу їх одержання, проміжних сполук, що використовуються при цьому, композицій, що їх містять, і використання таких похідних. Сполуки представленого винаходу зв'язують фермент-зворотну транскриптазу і є модуляторами, особливо їх інгібіторами. Зворотна транскриптаза включена в інфекційний цикл розвитку ВІЛ, і сполуки які перешкоджають функціям цього ферменту мають здатність лікувати стани, включаючи СНІД. існує постійна потреба у одержанні нових і кращих модуляторів, особливо інгібіторів, зворотної транскриптази ВІЛ, оскільки вірус здатен мутувати, стаючи стійкими до дії відомих модуляторів. Сполуки представленого винаходу корисні при лікуванні різних розладів, включаючи ті, в які втягнуте інгібування зворотної транскриптази. Цікавими розладами викликаними нею є Вірус Імунодефіциту Людини (ВІЛ) і генетично залежні ретровіруси, такі як Синдром Набутого імунодефіциту (СНІД). [Європейська заявка на патент ЕР 0 786 455 А1] описує імідазолів, які інгібують ріст ВlЛ. NФенілпіразоли, які діють як інгібітори оберненої транскриптази, описані [в J. Med. Chem., 2000, 43, 1034]. Антивірусна активність приписується похідним N-(гідроксиетил)піразолу описаним [в патенті US 3,303,200]. Згідно з представленим ви сходом, забезпе чується сполука формули (l) або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або похідне, в якій: або R1 є Н, С1-С6 алкілом, С3-С7 циклоалкілом, фенілом, бензилом, галогеном, -CN, -OR7, CO2R10, -CONR5R10, R8 або R9, згаданий С1-С6 алкіл, С3-С7 циклоалкіл, феніл і бензил є, необов'язково, заміщений галогеном, -CN, -OR10, S(O)xR11, -СO2R10, -CONR5R10, -OCONR5R10, NR5CO2R11, -NR10R11, -NR5COR10, -SO2NR5R10, NR5CONR5R10, -NR5SO2R10 або R10; і R2 є Η, С1-С6 алкілом, С3-С6 алкенілом, С3-С6 алкінілом, С3-С7 циклоалкілом, С3-С7 циклоалкенілом, фенілом, бензилом, R8 або R9, згаданий С1-С6 алкіл, С3-С7 циклоалкіл, феніл і бензил є, необов'язково, заміщеним галогеном, -OR5, OR12, -CN, -CO2R7, -OCONR5R5, -CONR5R5, C(=NR5)NR5OR5, -CONR5NR5R5, -NR6R6, -NR5R12, 5 5 5 5 5 12 5 5 -NR COR , -NR COR , -NR COR , -NR CO2R , NR5CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, NR5SO2NR5R5, R8 або R9; або, R1 і R2, коли узяті разом, представляють нерозгалужений С3-С4 алкілен, необов'язково, заміщений оксо, де, необов'язково, одна метиленова група згаданого С3-С4 алкілену може бути 19 75124 20 замінена атомам кисню або атомом азоту, згадациклоалкілоія; і ний атом азоту є, необов'язково, заміщеним R10; x є 0, 1 або 2; R3 є Η, С1-С6 алкілом, С3-С7 циклоалкілом, при умові, що (а) коли R1 i R3 є обидва фені7 фенілом, бензилом, галогеном, -CN, -OR , лами, R2 не є метилом; і (б) коли R1 є етокси і R3 5 5 8 9 СО2R5, -CONR R , R або R , згаданий С1-С6 алє етоксикарбонілом, R2 не є фенілом. кіл, С3-С7 циклоалкіл, феніл і бензил є, необов'язУ приведених вище визначеннях, галоген ково, заміщеним галогеном, -CN, -OR5, -CO2R5, означає фтор, хлор, бром або йод. Якщо не вкаCONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2R5, -NR5R6, зано інше, алкіл, алкеніл, алкініл, алкілен і алкокNR5COR5, -SC2NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5, си, що містить необхідну кількість атомів вуглеR8 або R9; цю, може бути нерозгалуженим або R4 є фенілом, нафтилом або піридилом, корозгалуженим. Прикладами алкілу є метил, етил, жен є, необов'язково, заміщеним R8, галогеном, н-пропіл, і-пропіл, н-бутил, і-бутил, втор-бутил і тCN, С1-С6 алкілом, С1-С6 галогеналкілом, С3-С7 бутил. Прикладами алкенілу є етеніл, пропен-1циклоалкілом, С1-С6 алкокси, -CONR5R5, OR13, іл, пропен-2-іл, пропен-3-іл, 1-бутен-1-іл, 1-бутенSOxR6, O-(С1-С6 алкілен)-CONR5R5, О-(С1-С6 ал2-іл, 1-бутен-3-іл, 1-бутен-4-іл, 2-бутен-1-іл, 2кілен)-NR5R5 або O-(С1-С6 алкілен)-ОR6; бутен-2-іл, 2-метилпропен-1-іл або 2кожен R5 є, незалежно, або Η, С1-С6 алкілом метилпропен-3-іл. Прикладами алкінілу є етиніл, або С3-С7 циклоалкілом або, коли дві R5 групи проп н-1-іл, пропін-3-іл, 1-бутин-1-іл, 1-бутин-3-іл, приєднані до одного атому азоту, ці дві групи узя1-бутин-4-іл, 2-бутин-1-іл. Прикладами алкілену є ті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, метилен, 1,1-етилен, 1,2-етилен, 1,1-пропілен, представляють азетидиніл, піролідиніл, піпери1,2-пропілен, 2,2-пропілен і 1,3-пропілен. Прикладиніл, гомопіперидиніл, піперазиніл, гомопіперадами алкокси є метокси, етокси, н-пропокси, ізиніл або морфолініл, згаданий азетидиніл, піропропокси, н-бутокси, і-бутокси, втор-бутокси і тлідиніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, бутокси. Прикладами циклоалкілу є циклопропіл, піперазиніл, гомопіперазиніл і морфолініл є, нециклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогеобов'язково, заміщеним С1-С6 алкілом або С3-С7 птил. Де R1 і R2 узяті разом утворюють разом з циклоалкілом; атомом азоту і атомом вуглецю піразолу кільця, кожен R6 є, незалежно, або H, С1-С6 алкілом, до яких вони приєднані, 5- або 6-членне кільце. або С3-С7 циклоалкілом; Коли гетероциклічна група R8 або R9 приєднана R7 є С1-С6 алкілом або С3-С7 циклоалкілом; до кисню, сірки або азоту, гетероциклічної група R8 є п'яти або шести-членнаю ароматичною R8 або R9 повинна бути приєднана через атому гетероциклічною групою, що містить (і) від 1 до 4 вуглецю кільця. Крім того, коли гетероциклічна атомів азоту, або (іі) 1 або 2 атоми азоту і 1 атом група R^ приєднана до атому кисню, сірки або кисню або 1 атом сірки, або (ііі) 1 або 2 атоми азоту, гетероцикічна група R9 повинна бути приєкисню або сірки, згадана гетероциклічна група є, днана через атом вуглецю кільця, що не є сусіднеобов'язково, заміщеною галогеном, оксо, -CN, нім до гетероатому кільця. COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, Фармацевтично прийнятними солями сполук NR5R5, -(C1-C6 алкілен)-NR5R5, C1-С6 алкілом, винаходу (І) є кислотно-адитивні і основноадитифтop(C1-C6)aлкілoм або С3-С7 циклоалкілом; вні солі. R9 є чотири-семи-членною, насиченою або Придатні кислотно-адитивні солі утворюютьчастково ненасиченою гетероциклічною групою, ся з кислот, які утворюють нетоксичні солі і прикщо містить (і) 1 або 2 атоми азоту, або (іі) 1 атом ладами є гідрохлоридні, гідробромідні, гідройоазоту і 1 атом кисню або 1 атом сірки, або (ііі) 1 дидні, сульфатні, бісульфатні, нітратні, фосфатні, атом кисню або атом сірки, згадана гетероциклічгідрофосфатмі, ацетатні, малеатні, фумаратні, на група є, необов'язково, заміщеною оксо, C1-С6 лактатні, тартратні, цитратні, глюконатні, сукциалкілом, C3-С7 циклоалкілом, -SО2R5, -CONR5R5, натні, сахаратні, бензоатні, метансульфонатні, COOR5, -СО-(С1-С6 алкілен)-ОR5 або -COR5 і, етансульфонатні, бензолсульфоніїтні, паранеобов'язково, заміщеною по атому вуглецю, толуолсульфонатні і памоатні солі. який не є сусіднім з гетероатомом, галогеном, Придатні основні солі утворюються з основ, OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5COOR5, які утворюють нетоксичні солі і прикладами є наNR5CONR5R5, -NR5SO2R5 або -CN; трієві, калієві, алюмінієві кальцієві магнієві цинкоR10 є Η, R8, R9, R13, С1-С6 алкілом, С3-С7 цикві і діетаноламінові солі. лоалкілом або -(C1-C6 алкіл)-(С3-С7 циклоалкіДля ознайомлення з придатними солями [дилом), згаданий С1-С6 алкіл і С3-С7 циклоалкіл є, віться Berge et aІ, J. Pharm. Sei., 66, 1-19, 1977]. необов'язково, заміщеним -OR5, -OR13, R8, R9, R13 Фармацевтично прийнятними сольватами або -COR13; сполук формули (l) є їх гідрати. Також до сполук R11 є Н, С1-С6 алкілом або С3-С7 циклоалкіформули (l) відносяться їх поліморфи. лом, згаданий C1-C6 алкіл і С3-С7 циклоалкіл є, Сполуки формули (l) можна модифікувати необов'язково, заміщеним -OR5, -NR5R5, одержавши їх фармацевтично прийнятні похідні 5 5 5 5 8 9 NR COR , -CONR R , R або R ; по будь-яким функціональним групам сполук. 12 R є C1-C6 алкілом заміщеним R8, R9, -OR5, Приклади таких похідних [описані в: Drugs of CONR5R5, -NR5COR5 або -NR5R5; Today, Votume 19, Number 9, 1983, pp.499-538; R13 є фенілом, необов'язково, заміщеним гаTopics в Chemistry, Chapter 31, pp.306-316; і в логеном, -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, "Design of Prodrugs" by r. Bundgaard, Etsevier, NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(С1-С6 алкілен)-NR5R5, 1985, Chapter 1] (описи цих документів включені С1-С6 алкілом, галоген(С1-С6)алкілом або С3-С7 сюди як посипання) і включають: естери, карбо 21 75124 22 нати естерів, геміестери, фосфоестери, нітроесілметилом. тери, сульфатні естери, сульфоксиди, аміди, суПереважно, R1 коли узятий окремо, є Н, -СН3, льфонаміди, карбамати, азо-сполуки, фосфора-СН2СН3, циклопропілом, -СН2NНСН2(4міди, глікозиди, етери, ацеталі і кеталі. ціанофеніл), -СН2НСН2(4-фторфеніл), Сполука формули (l) може містити один або CΗ2ΝΗΟΗ2(4-метоксифеніл), -CH2NHCH2(4більшу кількість асиметричних атомів вуглецю і aмінocyльфoнілфeніл) або –СH2NHСH2(4тому існують в двох або більшій кількості стереоіамінокарбонілфеніл). зомерних форм. Представлений винахід стосуПереважно, R2, коли узятий окремо, є Н, C1ється окремих стереоізомерів сполук винаходу (l) C6 алкілом, С3-С6 алкенілом або R9, згаданий С1разом з, коли можливо, їх індивідуальними тауС6 алкіл є, необов'язково, заміщеним галогеном, томерами, і їх сумішей. OR5, -OR12, -CN, -CO2R7, -OCONR5R5, -CONR5R5, Розділення діастереомерів можна здійснити -C(=NR5)NR5OR5, -CONR5NR5R5, -NR6R6, -NR5R12, за допомогою загальновідомих методик, напри-NR5COR5, -NR5COR5, -NR5COR5, -NR5CO2R5, клад, за допомогою фракційної кристалізації, NR5CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, R8 або R9. хроматографії або високоефективної рідинної Переважно, R2, коли узятий окремо, є Η, C1хроматографії (ВЕРХ) стереоізомерної суміші C6 алкілом, С3-С6 алкенілом або R9, згаданий C1сполуки формули (І) або її придатної солі або C6 алкіл є, необов'язково, заміщеним –OR5, похідного, індивідуальний енантіомер сполуки OR12, -CN, -CO2R7, -CONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, формули (І) також можна одержати з відповідного CONR5NR5R5, -NR6R6, -NR5R12, -NR5COR8, оптичночистого інтермедіату або шляхом роздіNR5COR12, -NR5CO2R5, R8 або R9. лення, такого як МЕРХ відповідного рацемату Переважно, R2, коли узятий окремо, є Н, С1використовуючи придатний хіральний носій або С3 алкілом, пропенілом або R9, згаданий С1-С3 шляхом фракційної кристалізації діастереомералкіл є, необов'язково, заміщеним -ОН, -ОСН3, них солей одержаних за допомогою реакції відOCH2CH2NH2, -CN, -СО2СН3, -СО2СН2СН3, повідного рацемату з придатною оптичноCONH2, -C(=NH)NHOH, -CONHNH2, -NH2, -NHCH3, активною кислотою або основою, як прийнятно. -N(CH3)2, -NHCH2CH2NHCOCH3, Переважно, R1 коли узятий окремо, є Н, С1-С6 NHCH2CH2OCH3, -NHCH2R9, -NHCOR8, алкілом, С3-С7 циклоалкілом або –ОR7, згаданий NHCOCH2OCH3, -NHCO2C(CH3)3, R8 або R9. С1-С6 алкіл і С3-С7 циклоалкіл є, необов'язково, Переважно, R2, коли узятий окремо, є Η, мезаміщеним галогеном, -CN, -OR10, S(O)xR10, тил, -СН2СН=СН2, -CH2CN, -CH2OCH3, CO2R10, -CONR5R5, -OCONR5R10, -NR5CO2R10, CH2CONH2, -CH2CONHNH2, -СН2СО2СН3, NR10R11,-NR5COR10, -SO2NR5R10, -NR5CONR5R10, СН2СО2СН2СН3, -ΟΗ2Ο(=ΝΗ)ΝΗΟΗ, -CH2CH2OH, 5 10 10 -NR SO2R або R . -СН2СН2ОСН3, -CH2CH2NH2, Переважно, R1 коли узятий окремо, e Η, С1-С6 CH2OH2NHCOCH2OCH3, -CH2CH2NHCO2C(CH3)3, алкілом, С3-С7 циклоалкілом або –OR7, згаданий 2-(пірид-2-ілкарбоніламіно)ет-1-илом, 2-(піразинС1-С6 алкіл є, необов'язково, заміщеним галоге2-ілкарбоніламіно)ет-1-илом, ном, -OR10, -NR10R11, -NR5COR10 або R10. CH2CH2OCH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, Переважно, R1 коли узятий окремо, є Н, С1-С4 CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2NHCH2CH2NHCOCH3, алкілом, циклопропілом або –ОСН3, згаданий С1CH2CH2NHCH2CH2OCH3, -СН2СН(ОН)СН3, (3С4 алкіл є, необов'язково, заміщеним бромом, гідроксипіразол-5-іл)метилом, 2-гідрокси-1,3,4ОН, -О(С1-С2 алкілом), -NR10R11,-NHCOR13 або оксадіазол-5-ілметилом, 2-аміно-1,3,4-оксадіазолR10. 5-ілом, 5-гідрокси-1,2,4-оксадіазол-3-ілметилом, Переважно, R1 коли узятій окремо, є Н, -СН3, 6-гідрокси-2-метилпіримідин-4-ілметилом, 6-СН2СН3, -СН(СН3)2, С(СН3)3, циклопропілом, гідрокси-2-амінопіримідин-4-ілметилом, 2ОСН3, -СН3ОН, -СН2ОСН3, -CH2OCH2CH3, -CH2Br, (морфолін-4-іл)ет-1-илом, 2-(4-CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, метилкарбонілпіперазин-1-іл)ет-1-илом, морфоСН2NНСН2(циклопропіл), -CH2NHCH2CH2OCH3, лін-3-ілметилом, (2-(тетрагідрофуран-2CH2NHCH2CH2NHCOCH3, -СН2NНСО(4ілметиламіно)ет-1-илом, 1-метилазетидин-3-ілом ціанофеніл), -СН2NНСО(3-ціанофеніл), або азетидин-3-ілом. CH2NHCH2(4-ціaнoфeніл), ΟΗ2ΝΗΟΗ2(4Переважно, R2, коли узятий окремо, є Н, фторфеніл), -ΟΗ2ΝΗΟΗ2(4-метоксифеніл), СН2СН2ОН або -CH2CH2NH2. CH2NHCH2(4-аміносульфонілфеніл), Переважно, R1 і R2, коли узяті разом, предСΗ2ΝΗСΗ2(4-амінокарбонілфеніл), ставляють нерозгалужений С3-С4 алкілен, необоCH2NHCH2(пipид-3-ил), -СН2N(СН3)(4в'язково, заміщений оксо, де одна метиленова ціанофенілметил), -CH2N(CH2CH2OH)(4група згаданого С3-С4 алкілену замінена атомом ціaнoфeнілмeтил), 4-метоксипіперидин-1кисню або атомом азоту, згаданий атом азоту є, ілметилом, 4-амінокарбонілпіперидин-1необов'язково, заміщеним R10. ілметилом, 4-метилкарбоніламінопіперидин-1 Переважно, R1 і R2, коли узяті разом, преділмвтилом, піперазин-1 -ілметилом, 4ставляють нерозгалужений пропілен, де одна метилпіперазин-1-ілметилом, 4метиленова група замінена атомом кисню або метилкарбонілпіперазин-1-ілметилом, 4нерозгалужений бутилен, де одна метиленова метоксиметилкарбонілпіперазин-1-ілметилом, 4група замінена атомом азоту, згаданий пропілен і метоксикарбонілпіперазин-1-ілметилом, 4бутилен є, необов'язково, заміщеним оксо і згаметилсульфонілпіперазин-1-ілметилом, морфоданий атом азоту є, необов'язково, заміщеним лін-4-ілметилсм, 2-метилімідазол-1-ілметилом, R10. піразол-1-ілметилом або 1,2,4-триазол-1Переважно, R1 і R2, коли у: яті разом, пред 23 75124 24 ставляють х-ОСН2СН2-у, х-CONHCH2CH2-у, хNR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(C1-C6 алкілен)-NR5R5, CH2NHCH2CH2-у, х-CH2N(CH3)CH2CH2-у, х-СН2N(4C1-C6 алкілом, фтор(С1-С6)алкілом або С3-С7 цикх ціанофенілметил)СН2СН2-у або -СН2N(4лоалкілом. метоксифенілметил)СН2СH2-у де 'х' вказує точку Переважно, R8 є імідазолілом, піразолілом, приєднання до атому вуглецю кільця піразолу і 'у' 1,2,4-триазолілом, 1,2,4-оксадіазолілом, 1,3,4вказує точку приєднання до атому азоту кільця оксадіазолілом, піридинілом, піразинілом або піразолу. піримідинілом, кожен є, необов'язково, заміщеПереважно, R3 є Η або С1-С6 алкілом, згаданим галогеном, -CN, -COR5, -CONR5R5, ний С1-С6 алкіл є, необов'язково, заміщеним гаSO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(C1-С6 алкі5 5 5 5 логеном, -CN, -OR , -CO2R , -CONR R , лен)-NR5R5, C1-С6 алкілом, фтор(С1-С6)алкілом OCONR5R5, -NR5CO2R5, -NR6R6, -NR5COR5, або С3-С7 циклоалкілом. SO2NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5, R8 або R9. Переважно, R8 є імідазолілом, піразолілом, Переважно, R3 є Η або С1-С6 алкілом. 1,2,4-триазолілом, 1,2,4-оксадіазолілом, 1,3,4Переважно, R3 є Η або С1-С4 алкілом. оксадіазолілом, піридинілом, піразинілом або Переважно, R3 є Н, -СН3, -СН2СН3, -СН(СН3)2 піримідинілом, кожен є, необов'язково, заміщеабо -С(СН3)3ним -OR5, -NR5R5 або С1-С6 алкілом. 3 Переважно, R є -СН3, -СН2СH3, -СН(СН3)2 Переважно, R8 є імідазолілом, піразолілом, або циклопропілом. 1,2,4-триазолілом, 1,2,4-оксадіазолілом, 1,3,4Переважно, R4 є фенілом, чеобов'язково, заоксадіазолілом, піридинілом, піразинілом або міщеним R8, галогеном, -CN, С1-С6 алкілом, С1-С6 піримідинілом, кожен є, необов'язково, заміщегалогеналкілом, С3-С7 циклоалкілом або С1-С6 ним -ОН, -NH2 або метилом. алкокси. Переважно, R8 є піразол-1-ілом, 2Переважно, R4 є фенілом заміщеним R8, гаметилімідазол-1-ілом, 1,2,4-триазол-1-ілом, 3логеном, -CN, С1-С6 алкілом, С1-С6 галогеналкігідроксипіразол-5-ілом, 2-гідрокси-1,3,4лом, С3-С7 циклоалкілом або С1-С6 алкокси. оксадіазол-5-ілом, 2-аміно-1,3,4-оксадіазол-5Переважно, R4 є фенілом заміщеним галогеілом, 5-гідрокси-1,2,4-оксадіазол-3-ілом, 2-метилном, -CN або С1-С6 алкілом. 4-гідроксипіримідин-6-ілом, 2-аміно-4Переважно, R4 є фенілом зам щеним фтогідроксипіримідин-6-ілом, піридин-3-ілом, піриром, хлором, -CN або метилом. дин-2-ілом або піразин-2-ілом. Переважно, R4 є 3-ціанофенілом, 4Переважно, R9 є азетидинілом, тетрагідропіхлорфенілом, 3-хлорфенілом, 2-хлорфенілом, 3ролілом, піперидинілом, азепінілом, оксетанілом, фторфенілом, 2-фторфенілом, 3,5тетрагідрофуранілом, тетрагідропіранілом, окседихлорфенілом, 2,6-дихлорфенілом, 2,3пінілом, морфолінілом, піперазинілом або діазедихлорфенілом, 2,4-дихлорфенілом, 3,4пінілом, кожен є, необов'язково, заміщеним оксо, дихлорфенілом, 2,5-дихлорфенілом, 2,6С1-С6 алкілом, С3-С7 циклоалкілом, -SO2R5, дифторфенілом, 2,3-дифторфенілом, 3,5CONR5R5, -COOR5, -CO-(C1-C6 алкілен)-ОR5 або дифторфенілом, 2,5-дифторфенілом, 3,5COR5 і, необов'язково, заміщеним по атому вугдиціанофенілом, 3,5-диметилфенілом, 4-фтор-3лецю, який не є сусіднім з гетероатомом, галогеметилфенілом, 3-ціано-4-фторфенілом, 3-ціаноном, -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5COOR5, 5-фторфенілом, 2-хлор-4-ціанофенілом, 3-хлорNR5CONR5R5, -NR5SO2R5 або -CN. 5-ціанофенілом, 3-ціано-5-метилфенілом або 4Переважно, R9 є азетидинілом, піперидиніціано-2,6-диметилфенілом. лом, тетрагідрофуранілом, піперазинілом або Переважно, R4 є 3,5-диціанофенілом, 3морфолінілом, кожен є, необов'язково, заміщеціано-5-фторфенілом, 3-хлор-5-ціанофенілом або ним оксо, С1-С6 алкілом, С3-С7 циклоалкілом, 3-ціано-5-метилфенілом. В альтернативних пеSO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -СО-(С1-С6 алкілен)реважних формах: ОR5 або -COR5 і, необов'язково, заміщеним по Переважно, R4 є фенілом, необов'язково, заатому вуглецю, який не є сусіднім з гетероатоміщеним R8, галогеном, -CN, С1-С6 алкілом, С1-С6 мом, галогеном, -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, галогеналкілом, С3-С7 циклоалкілом, С1-С6 алкокNR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 або -CN. 5 5 13 6 си, -CONR R , OR , SOxR , O-(С1-С6 aлкiлeн)Переважно, R9 є азетидинілом, піперидині5 5 5 5 CONR R , О-(С1-С6 алкілен)-NR R або О-(С1-С6 лом, тетрагідрофуранілом, піперазинілом або алкілен)-ОR6; або нафтилом. морфолінілом, кожен є, необов'язково, заміщеПереважно, R4 є фенілом заміщеним R8, ганим С1-С6 алкілом, -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, логеном, -CN, С1-С6 алкілом, С1-С6 галогеналкіСО-(С1-С6 алкілен)-ОR5 або -COR5 і, необов'язколом, С3-С7 циклоалкілом, С1-С6 алкокси, во, заміщеним по атому вуглецю, який не є сусідCONR5R5, OR13, SOxR5, O-(С1-С6 aлкілeн)нім з гетероатомом, -OR5 або -NR5COR5. CONR5R5, О-(С1-С6 алюлен)-NR5R5, або О-(С1-С6 Переважно, R9 є азетидинілом, піперидині6 алкілен)-ОR . лом, тетрагідрофуранілом, піперазинілом або Переважно, R8 є піролілом, імідазолілом, піморфолінілом, кожен є, необов'язково, заміщеразолілом, 1,2,3-триазолілом, 1,2,4-триазолілом, ним –СН3, -SO2CH3, -CONH2, -СООСН3, тетразолілом, оксазолілом, ізоксазолілом, тіазоСОСН2ОСН3 або –СОСН3 і, необов'язково, замілілом, ізотіазолілом, 1,2,4-оксадіазолілом, 1,3,4щеним по атому вуглецю, який не є сусіднім з оксадіазолілом, фуранілом, тієнілом, піридинігетероатомом, -ОСН3 або -NHCOCH3. лом, піридазинілом, піримідинілом або піразиніПереважно, R9 є 4-метоксипіперидин-1-ілом, лом, кожен є, необов'язково, заміщеним галоге4-амінокарбонілпіперидин-1-ілом, 4ном, -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, метилкарбоніламінопіперидин-1-ілом, піперазин 25 75124 26 1-ілом, 4-метилпіперазин-1-ілом, 4метилкарбонілпіперазин-1-ілом, 4метоксиметилкарбонілпіперазин-1-ілом, 4(I) метоксикарбонілпіперазин-1-ілом, 4метилсульфонілпіперазин-1-ілом, морфолін-4ілом, тетрагідрофуран-2-ілом, морфолін-3-ілом, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольазетидин-3-ілом або 1-метилазетидин-3-ілом. ват або похідне, в якій: Переважно, R10 є Н, R8, R9, R13, C1-C6 алкілом R1 є Н, C1-C6 алкілом, -ОC1-C6 алкілом, -ОС3або -(C1-C6 алкіл)-(С3-С7 циклоалкіл), згаданий С7 циклоалкілом, згаданий C1-C6 алкіл є, необоC1-C6 алкіл є, необов'язково, заміщеним –OR5, в'язково, заміщеним R15; OR13, R8, R9, R13 або –COR13. R2 є Η, C1-C3 алкілом, пропенілом або С10 8 9 13 Переважно, R є Η, R , R , R , C1-C6 алкілом приєднаним R15, згаданий C1-C3 алкіл є, необоабо -(C1-C6 алкІл)-(С3-С7 циклоалкіл), згаданий в'язково, заміщеним -ОН, -ОСН3, -OCH2CH2NH2, C1-C6 алкіл є, необов'язково, заміщеним -OR5 або CN, -СО2СН3, -CONH2, -C(=NH)NH2, -CONHNH2, R13. NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH2NHCOCH3, Переважно, R10 є Η, R8, R9, R13, -СН3, NHCH2CH2OCH3, -NHCH2R15, -NHCOR15, 15 СН2СН3 або -СН2(циклопропіл), згаданий –СН3 і NHCOCH2OCH3, або R ; СН2СН3 є, необов'язково, заміщеним –ОСН3 або R3 є C1-C6 алкілом; 13 R . R4 є фенілом, необов'язково, заміщеним га10 8 9 13 Переважно, R є Η, R , R , R , -СН3, логеном, -CN, C1-C6 алкілом, C1-C6 галогеналкіСН2СН3, -СН2СН2ОСН3, -СH2(циклопропіл), 4лом, С3-С7 циклоалкілом або C1-C6 алкокси; і ціанофенілметилом, 4-фторфенілметилом, 4R15 є азетидинілом, тетрагідрофуранілом, метоксифенілметилом, 4морфолінілом, піперазинілом, піразолілом, оксааміносульфонілфенілметилом або 4діазолілом, піридинілом або піримідинілом кожен амінокарбонілфенілметилом. є, необов'язково, заміщеним -ОН, -NH2, оксо або Переважно, R11 є Η або C1-C6 алкілом, згадаC1-C6 алкілом або -СО(C1-C6 алкілом). ний C1-C6 алкіл є, необов'язково, заміщеним Переважними окремими сполуками згідно з OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -CONR5R5, R8 або R9. винаходом є сполуки Прикладів нижче, особливо Переважно, R11 є Η або C1-C6 алкілом, згадаПрикладів 117, 118, 119, 120, 122, 123, 124, 125, ний C1-C6 алкіл є, необов'язково, заміщеним – 126, 127 і 128, і їх фармацевтично прийнятні солі OR5 або –NR5COR5. і сольвати. Переважно, R11 є Н, -СН3 або -СН2СН3, згаВсі сполуки винаходу (І) можна одержати заданий –СН3 -СН2СН3 є, необов'язково, заміщеним гальновідомими шляхами, такими як методики -ОН або -NHCOCH3. описані в загальних способах представлених ниПереважно, R11 є Н, -СН3, -CH2CH2NHCOCH3 жче або за допомогою специфічних способів опиабо -СН2СН2ОН. саних в розділі Приклади, або, крім того, за доПереважно, R12 є С1-С4 алкілом заміщеним помогою подібних методик. Представлений R8, R9, -OR5, -CONR5R5, -NR5COR5 або -NR5R5. винахід також охоплює будь-який один або більПереважно, R12 є С1-С4 алкілом заміщеним шу кількість цих методик для одержання сполук R9, -OR5, -NR5COR5 або -NR5R5. формули (І), на додаток до нових проміжних споПереважно, R12 є С1-С2 алкілом заміщеним лук. Що тут використовуються. тетрагідрофуранілом, -ОСН3, -NHCOCH3 або – В наступних загальних методиках, R1 R2, R3 і 4 NH2. R є такими як описано раніше для сполуки форПереважно, R12 є -CH2CH2NH2, мули (I), якщо не вказано інше. CH2CH2OCH3, тетрагідрофуран-2-ілметилом, За винятком, коли або R1 або R2 є галогеном, 7 CH2CH2NHCOCH3 або –СН2ОСН3. -OR або -CN, сполуки формули (І) можна одерПереважно, R13 є фенілом заміщеним галожати використовуючи шлях показаний на Схемі 1, геном, -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, що показана далі. NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(C1-C6 алкілен)-NR5R5, На Схемі 1, сполуки формули (І) можна одеC1-C6 алкілом, галоген(C1-C6)алкілом або С3-С7 ржати за допомогою конденсування сполуки фоциклоалкілом. рмули (ІІ) з сполукою формули Переважно, R13 є фенілом заміщеним галоH2NNHR2 (V) 5 5 5 5 5 геном, -CN, -CONR R , -SO2NR R або -OR . або її сіллю або гідратом, необов'язково, в Переважно, R13 є фенілом заміщеним фтоприсутності кислоти або основи, основою перером, -CN, -CONH2, -SO2NH2 або –ОСН3. важно є третинний амін, такий як триетиламін і Переважно, R13 є 4-ціанофенілом, 3кислотою переважно є оцтова кислота. В типовій ціанофенілом, 4-фторфенілом, 4методиці, розчин сполуки формули (ІІ) в придатметоксифенілом, 4-амінокарбонілфенілом або 4ному розчиннику, такому як етанол, обробляють аміносульфонілфенілом. сполукою формули (V), або її сіллю або гідратом, Переважними групами сполук згідно з винаі, якщо використовують, придатною кислотою або ходом є всі комбінації переважних визначень для основою, при температурі від кімнатної темпераокремих речовин приведених вище. тури до температури кипіння розчинника. В переТакож переважними згідно з винаходом є важній методиці, реакційну суміш нагрівають із сполуки формули (І) зворотнім холодильником. 27 75124 Схема 1 В цій реакції також може бути використаний функціональні еквіваленти сполуки формули (ll). Це є сполуки формули (VІ) або (Vll), в яких L1 і L2, відповідно, кожна є придатною групою, що відходить, переважно -N(C1-C6 алкіл)2. Найбільш переважно-N(CH3)2. (Vl) (Vll) Таким чином, сполуку формули (І) можна одержати за допомогою конденсування § сполуку формули (Vl) або (Vll) з сполукою формули (V), або її сіллю або гідратом, необов'язково в присутності кислоти або основи, основою переважно є третинний амін, такий як триетиламін і кислотою переважно є оцтова кислота. В типовій методиці, розчин сполуки формули (VІ) або (Vll) в придатному розчиннику, такому як етанол, обробляли сполукою формули (V), або її сіллю або гідратом, і, якщо використовують, прийнятною кислотою або основою, при температурі від кімнатної температури до температури кипіння розчинника. В переважній методиці, реакційну суміш нагрівають із зворотнім холодильником. Сполуки формули (VІ) або (VІІ) є особливо придатними для синтезу сполук формули (І), в якій R1 або R3, відповідно, є Н. Сполуки формули (VІ), в якій R1 є Η і L1 є диметиламіно, можна одержати за допомогою реакції сполуки формули (VIII) з диметилформаміддиметилацеталем при підвищеній температурі, переважно приблизно при 100°С. Сполуки формули (VII), в який R1 є Η і L1 є диметиламіно, можна одержати за допомогою реакції сполуки формули (IX) за тих же самих умов, іншими сполуками формули (VI) або (VII), в яких L1 або L2 є диметиламіно, можна одержати аналогічно. (VIII) (IX) Сполуки формули (VIII) є або комерційно до 28 ступним, або можна одержати за допомогою реакції сполуки формули R3COCH2Br (X) з сполукою формули R4OH (V) В типовій методиці, розчин сполуки формули (XІ) в придатному розчиннику, такому як ацетон, обробляють придатною основою, такою як карбонат цезію, і сполукою формули (X). В переважній методиці, реакційну суміш нагрівають, наприклад, із зворотнім холодильником. Необов'язково, можна додати нуклеофільний каталізатор, такий як йодид натрію або йодид тетрабутиламонію. Сполуки формули (IХ) є або комерційно доступними, або можна одержати з сполуки формули R1COCH2Br (XII) і сполуку формули (XІ) можна одержати з сполуки формули (X) тим же самим шляхом, що і сполуку формули (VIII). Сполуки формули (Ч) можна одержати за допомогою реакції сполуки формули (III) з сполукою формули (ΧI). В типовій методиці, розчин сполуки формули (III) в придатному розчиннику, такому як ацетон обробляють сполукою формули (ΧI) і придатною основою, такою як карбонат калію або цезію, і нагрівали, переважно із зворотнім холодильником. Необов'язково, можна додати нуклеофільний каталізатор, такий як йодид натрію або йодид тетрабутиламонію. Сполуки формули (III) є або комерційно доступними, або можна одержати за допомогою реакції сполуки формули (ІV) з хлоруючим агентом. В типовій методиці, охолоджений розчин сполуки формули (ІV) в придатному розчиннику, такому як ацетонітрил, обробляють спочатку бромідом тетрабутиламонію і хлортриметилсиланом і потім сухим диметилсульфоксидом. В іншій типовій методиці, сполуку формули (ІV) обробляють сульфурилхлоридом, необов'язково, в присутності придатного розчинника, такого як дихлорметан. Сполуки формули (I), в якій R1 або R2 є –OR7, можна одержати використовуючи шлях показаний на Схемі 2, що приведена далі, в якій Ra є С1С6 алкілом і L3 є придатною групою, що відходить, переважно трифторметансульфонат. На Схемі 2, сполуки формули (І), в якій R1 є – 7 OR , можна одержати за допомогою реакції сполуки формули (ΧIII) з спиртом формули R7OH (XXI) в присутності придатного паладієвого каталізатору і монооксиду вуглецю. В типовій методиці, нагрівають суміш сполуки формули (ХIII), придатний паладієвий каталізатор, такий як хлорид 1,1'біс(дифенілфосфіно)-фероценпаладію (II), спирту формули (XXІ) і, необов'язково, придатного розчинника, такого як Ν,Ν-диметилформамід, переважно приблизно при 50°С, в атмосфері монооксиду вуглецю, переважно при тиску 345кПа. 29 Схема 2 Сполуки формули (Χlll) можна одержати шляхом модифікування сполуки формули (XV). У випадку, коли L3 є трифторметансульфонатом, придатним модифікуючим агентом є фенілтрифламід. В типовій методиці, коли L3 є трифторметансульфонатом, розчин сполуки формули (XV) і придатної основи, переважно триалкіламін, такий як триетиламін, в придатному розчиннику, такому як дихлорметан обробляють фенілтрифламідом. Сполуку формули (XV) можна одержати за допомогою реакції сполуки формули (XVll) з сполукою формули (V), або н сіллю або гідратом, необов'язково в присутності кислоти або основи, основою переважно є третинний амін, такий як триетиламін і кислотою переважно є оцтова кислота. В типовій методиці, розчин сполуку формули (XVll) в придатному розчиннику, такому як етанол, обробляють сполуку формули (V), або її сіллю або гідратом, і, якщо використовують, прийнятною кислотою або основою, при температурі від кімнатної температури до температури кипіння розчинника. В переважній методиці, реакційну суміш нагрівають із зворотнім холодильником. Сполуки формули (XVІІ) можна одержати за допомогою реакції сполуки формули (ХІХ) з сполукою формули (ΧІ). В типовій методиці, розчин сполуки формули (XVІІ) в придатному розчиннику, такому як ацетон, обробляють сполукою формули (XІ) і придатною основою, такою як карбонат калію або цезію, і нагрівали, переважно із зворотнім холодильником. Необов'язково, можна додати нуклеофільний каталізатор, такий як йодид натрію або йодид тетрабутиламонію. На Схемі 2, сполуки формули (І), в яких R3 є – 7 OR , можна одержати з сполуки формули (XX) тим же самим шляхом, що і сполуку формули (I), в якій R1 є –OR7, яку одержують з сполуки формули (XIX), як описано вище, mutatis mutandis. Хлоркетоестери формули (ХІХ) і (XX) є або 75124 30 комерційно доступними, або можна одержати шляхом хлорування відповідного кетоестеру, наприклад, використовуючи сульфонілхлорид. Альтернативно, сполуки формули (l), в якій R1 або R3 є –OR7, можна одержати з сполуки формули (XV) або (XVІ), відповідно, за допомогою реакції з сполукою формули (XXІ) за умов дегідратування, наприклад, використовуючи реакцію Міцунобу. В типовій методиці, розчин сполуки формули (XV) або (XVІ) в придатному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, обробляють діетилазодикарбоксилатом, трифенілфосфіном і сполукою формули (XXl). Сполуки формули (І), в якій R1 або R3 є галогеном, можна одержати за допомогою реакції, відповідно, сполуки формули (XV) і сполуки формули (XVІ) з придатним галогенуючим агентом. В типовій методиці, сполуку формули (XV) або (XVІ) обробляють РОСl3, необов'язково в присутності придатного розчинника, такого як диметилформамід, одержуючи сполуку формули (l), в якій R1 або R3, відповідно, є хлором. Спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що в багатьох випадках, сполуки формули (І) можна перетворити у інші сполуки формули (l) за допомогою трансформації функціональних груп. Наприклад: (а) сполуки формули (l), в якій R2 є Н, можна перетворити у сполуки формули (І), в якій R2 є, необов'язково, заміщеним С1-С6 алкілом, шляхом реакції з прийнятним алкілуючим агентом. В типовій методиці, розчин сполуки формули (l), в 2 якій R є Н, в придатному розчиннику, такому як етанол або Ν,Ν-диметилформамід обробляють алкілбромідом і основою, такою як етоксид натрію або гідрид натрію і нагрівають при температурі від кімнатної температури до температури кипіння з зворотнім холодильником розчинника. Переважною комбінацією є Ν,Νдиметилформамід, як розчинник, гідрид натрію, як основа, і кімнатна температура, як температура. Прикладами особливих алкілуючих агентів є бромацетонітрил, етил 4-хлорацетоацетат, метил бромацетат і гідрохлорид хлоретиламіну. Використання інших особливих алкілуючих агентів показана в Прикладах нижче; (б) сполуки формули (l), в якій R1, R2 або R3 містять естерну групу, можна відновити придатним відновлюючим агентом, таким як алюмогідрид літію, одержуючи відповідні сполуки формули (l), в якій R1, R2 або R3 містять гідроксигрупу. В типовій методиці, розчин сполуки формули (l), в якій R1, R2 або R3 містять естерну групу, в придатному розчиннику, такому як діетиловий етер, обробляють алюмогідридом літію, переважно при охолодженні до температури від -78°С до 0°С; (в) сполуки формули (І), в якій R1, R2 або R3 є заміщеним гетроциклом формули R6, можна одержати за допомогою стандартних реакцій утворення гетероциклу добре відомих фахівцю (дивіться, наприклад, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition, by Gerry March and Comprehensive Heterocyctic Chemistry, A. R. Katritzky, С W. Rees, E. F. V. Scriven, Votumes 1-11). Наприклад, сполуки формули (l), в якій R2 є (2-аміно-6гідроксипіримідин-4-іл)метилом, можна одержати 31 75124 32 шляхом наступної реакції сполуки формули (І), в мікрокристалічна целюлоза, лактоза, цитрат наякій R2 є Н, з хлорацетоацетатом і потім гідрохтрію, карбонат кальцію, дигідрофосфат кальцію, лоридом гуанідину. Ця і інші подібні реакції утвогліцин та крохмаль (переважно кукурудзяний, рення гетероциклу показані в Прикладах нижче; і картопляний або тапіоковий крохмаль), дезінтег(г) сполуки формули (l), в якій R1 або R3 є ратори, такі як гліколяткрохмаль натрію, кроскар5 5 CO2R , де R є іншим ніж Н, можна одержати мелозу натрію та деякі складні силікати, а також шляхом перетворення у сполуки формули (І), в зв'язуючі агенти, такі як полівінілпіролідон, гідроякій R1 або R3, відповідно, є -СО2Н шляхом гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ), гідроксипропілізу. Типову реакцію будуть проводити в придатлцелюлоза (ГПЦ), сахароза, желатин і гуміарабік. ному розчиннику, такому як водний етанол або Додатково можуть бути включені лубриканти, такі водний 1,4-діоксан і в присутності основи, такої як як стеарат магнію, стеаринова кислота, гліцерилгідроксид натрію. Так кислоту можна перетворити бегенат і тальк. у первинний амід за допомогою реакції з аміаком Загальний приклад і придатним конденсуючим агентом, таким як каЗвичайно рецептура таблетки може типово рбодіімід, наприклад, дициклогексилкарбодіімід. містити від приблизно 0,1мг до 500мг активної Такий первинний амід потім можна перетворити у сполуки, в той час як повна вага таблетки може нітрил шляхом дегідрування придатним дегідразнаходитись у межах від 50мг до 1000мг. Далі туючим агентом, таким як фосфорилхлорид; і наведено приклад рецептури таблетки: (д) сполуки формули (l), в якій R1 або R3 є С1С6 алкілом, можна перетворити у сполуки форінгред