Піперазинзаміщені похідні бензотіофену як антипсихотичні агенти

Реферат: Заявляється нова гетероциклічна сполука з покращеною розчинністю у олії, такій як кунжутна олія та бензилбензоат, яка має ширший спектр дії, викликає менше побічних ефектів та є кращою з точки зору прийнятності та безпеки, та її застосування. Гетероциклічна сполука, представлена формулою (І) J O W A Q N Z S , (I) де кожен символ є таким, як визначено у описі, або її сіль. UA 112993 C2 (12) UA 112993 C2 UA 112993 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 [0001] Даний винахід стосується нової гетероциклічної сполуки та її застосування. Передумови створення винаходу [0002] Як сполука для лікування широкого спектру хвороб центральної нервової системи, таких як, наприклад, шизофренії тощо, описана сполука, представлена наступною формулою (1) (далі в цьому документі сполука (1)) (патентний документ 1) [0003] [0004] де кожен символ є таким як визначено у патентному документі 1. Вищенаведена сполука (1) є антипсихотичним агентом з ширшим спектром дії у порівнянні з типовими та атиповими антипсихотичними агентами, що викликає менше побічних ефектів, та є кращим з погляду сприйнятливості та безпеки. Однак, ця сполука пов’язана з проблемами при яких її застосування в олійних ін’єкціях є обмеженим тощо, з огляду на те, що вона є недостатньо розчинною в олії, такій як кунжутна олія та бензилбензоат. Олійні ін’єкції є прийнятними у порівнянні з водними суспензіями з аспектів забезпечення постійної концентрації в крові (контроль дифузії у місці введення за допомогою олійної основи), скорочений час використання рідкої препаративної форми (не є необхідним перемішування та струшування), безопарна стерилізація за допомогою фільтрування (фільтрація олійної основи), уникнення фізичного стимулювання у місці введення (стабільність олійної основи), покращена точність наповнення у контейнер для ін’єкції (контейнер наповнений олійною основою) тощо. Перелік документів Патентний документ [0005] Патентний документ 1: WO2006/112464 Резюме винаходу Проблеми, що вирішує винахід [0006] Проблемою даного винаходу є забезпечення високоякісною новою гетероциклічною сполукою з покращеною розчинністю в олії, такій як кунжутна олія та бензилбензоат, та її застосування. Засоби вирішення проблем [0007] Дані винахідники провели різноманітні дослідження, намагаючись вирішити вищевказані проблеми, та виявили, що розчинність у ліпідах сполуки (1) може бути значно покращена шляхом введення замісника у певне положення в кільці Q. Даний винахід було завершено на основі цього відкриття. [0008] Даний винахід бажано стосується гетероциклічної сполуки або її солі, показаних в наступних Позиціях 1 - 4, фармацевтичної композиції, показаної у Позиції 5, профілактичного та/або терапевтичного агента, показаного в Позиціях 6 та 7, застосування, показаного у Позиції 8, способу профілактики та/або лікування, показаного в Позиціях 9 та 10, та способу одержання, показаного у Позиції 11. [0009] Позиція 1. Гетероциклічна сполука, представлена формулою (I) [0010] J O A Q N W Z (I) 50 S [0011] де 1 UA 112993 C2 A означає нижчий алкілен; [0012] Q 5 10 [0013] в моноциклічному гетероциклі, що містить Q означає [0014] [0015] де 2’ R означає наступну групу [0016] O Y1' 15 20 25 30 35 O C R 3' [0017] де 1’ Y означає нижчий алкілен, 3’ R означає (1) алкіл, (2) циклоалкіл, необов’язково заміщений нижчим алкілом, (3) феніл, (4) феніл нижчого алкілу (5) нижчий алкокси, (6) циклоалкілокси, (7) аміно групу, що необов’язково має 1 або 2 замісники, вибрані з групи, яка складається з алкілу та фенілу нижчого алкілу, або (8) піперидил, що необов’язково містить піперидил; [0018] [0019] в 3-положенні та 4-положенні біциклічного гетероциклічного скелету, що містить Z та W означає -CH=CH- або [0020] R7 R6 CH2 C [0021] 6 7 де R та R є однаковими або різними, та кожен означає водень або нижчий алкіл; [0022] [0023] означає [0024] 40 45 або [0025] де 1 R означає нижчий алкокси нижчого алкокси, фосфоноокси нижчого алкокси, 2 UA 112993 C2 феніл нижчого алкокси нижчого алкокси, фосфоноокси, що необов’язково має 1 або 2 нижчих алкіли, наступну групу [0026] O 5 10 15 20 O R8 [0027] де 8 R означає (1) алкіл, (2) гідрокси-заміщений нижчий алкіл, (3) циклоалкіл, (4) феніл, (5) феніл нижчого алкілу, (6) алкеніл, (7) нижчий алкокси, (8) циклоалкілокси, (9) нижчий алкокси нижчого алкокси, (10) аміно групу, що необов’язково має 1 або 2 замісники, вибрані з групи, яка складається з алкілу та гідрокси-заміщеного нижчого алкілу, (11) піперидил, що необов’язково містить піперидил, (12) піперазиніл, що необов’язково містить нижчий алкіл, або (13) наступну групу [0028] J O Aa O O A Q N N S 25 30 35 40 45 [0029] де Aa означає алкілен, та інші символи є такими як визначено вище, або наступну групу [0030] O O O R9 [0031] де 9 R означає (1) алкіл, (2) гідрокси-заміщений нижчий алкіл, (3) циклоалкіл, (4) феніл, (5) феніл нижчого алкілу, (6) алкеніл, (7) нижчий алкокси, (8) циклоалкілокси, (9) нижчий алкокси нижчого алкокси, (10) фенілокси, (11) аміно групу, що необов’язково має 1 або 2 замісники, вибрані з групи, яка складається з алкілу та гідрокси-заміщеного нижчого алкілу, (12) піперидин, що необов’язково містить піперидил, (13) піперазиніл, що необов’язково містить нижчий алкіл, або (14) наступну групу 3 UA 112993 C2 [0032] J O Ab O O O A Q N N S 5 [0033] де Ab означає алкілен, та інші символи є такими як визначено вище; 2 R означає водень або наступну групу [0034] (1) 10 (2) (3) , або O 10 15 20 25 30 35 40 45 C R (4) [0035] де 1 Y означає нижчий алкілен, необов’язково заміщений (1) нижчим алкоксикарбонілом, або (2) нижчим алкілом, 2 Y означає нижчий алкілен, 3 Y означає простий зв'язок або нижчий алкілен, необов’язково заміщений нижчим алкілом, 3 R означає (1) алкіл, (2) галоген-заміщений нижчий алкіл, (3) алкеніл, (4) аміно нижчого алкілу, (5) циклоалкіл, (6) феніл, (7) феніл нижчого алкілу, (8) піперидин, що необов’язково має 1 або 2 замісники, вибрані з групи, яка складається з нижчого алкілу та піперидилу, (9) галоген-заміщений піперидил, (10) морфолініл, (11) піролідиніл, (12) тетрагідропіраніл, (13) фурил, (14) тієніл, (15) піридил, (16) піримідиніл, (17) піридазиніл, (18) бензофурил, (19) хіноліл, (20) нижчий алкоксикарбоніл нижчого алкілу, (21) нижчий алкокси нижчого алкокси нижчого алкілу, (22) нижчий алкокси нижчого алкокси нижчого алкокси нижчого алкілу, (23) аміно групу, що необов’язково має 1 або 2 замісники, вибрані з групи, яка складається з алкілу, циклоалкілу, циклоалкілу нижчого алкілу, нижчого алкенілу, галоген-заміщеного нижчого алкілу, нижчого алкокси, нижчого алкокси нижчого алкілу, нижчого алкоксикарбонілу нижчого 4 UA 112993 C2 5 алкілу, фенілу нижчого алкілу, фенілу нижчого алкокси, дурилу нижчого алкілу, піридину нижчого алкілу, гідрокси-заміщеного нижчого алкілу, (24) аміно нижчого алкілу, що необов’язково містить нижчий алкілкарбоніл, (25) піперазиніл, що необов’язково містить нижчий алкіл, або (26) наступну групу [0036] J O O A Q N N Y1 S O O C Ac 10 15 20 25 30 35 40 45 [0037] де Ac означає алкілен, та інші символи є такими як визначено вище, 4 R означає (1) алкіл, (2) феніл, (3) феніл нижчого алкілу, (4) галоген-заміщений нижчий алкіл, або (5) циклоалкіл, 5 R означає (1) водень, (2) нижчим алкілом, (3) галоген-заміщений нижчий алкіл, (4) феніл нижчого алкілу, (5) феніл нижчого алкокси нижчого алкілу, (6) три-нижчий алкілсиліл, (7) тетрагідропіраніл, або (8) фосфоно, 10 R означає (1) алкіл, (2) алкеніл, (3) феніл, (4) феніл нижчого алкілу, (5) гідрокси-заміщений нижчий алкіл, (6) циклоалкіл, (7) аміно нижчого алкілу, що необов’язково має 1 або 2 замісники, вибрані з групи, що складається з аміно нижчого алкілкарбонілу та нижчого алкілкарбонілу, (8) піролідиніл, що необов’язково має аміно нижчого алкілкарбоніл, (9) алкокси, (10) нижчий алкокси нижчого алкокси нижчого алкілу, (11) нижчий алкокси нижчого алкокси нижчого алкокси нижчого алкілу, (12) фенілу нижчого алкокси, (13) аміно групу, що необов’язково має 1 або 2 замісники, вибрані з групи, яка складається з алкілу, гідрокси-заміщений нижчий алкіл та феніл нижчого алкілу, (14) морфоліно, (15) піперазиніл, що необов’язково містить нижчий алкіл, (16) піперидин, що необов’язково містить піперидил, або (17) циклоалкілокси; при умові, коли [0038] 5 UA 112993 C2 Q [0039] є [0040] N 5 10 , [0041] тоді 2 R не означає водень, або її сіль. Позиція 2. Гетероциклічна сполука за Позицією 1, представлена формулою (II) [0042] O A N N W Z (II) 15 S [0043] де кожен символ є таким як визначено у Позиції 1, або її сіль. Позиція 3. Гетероциклічна сполука за Позицією 1, представлена формулою (III) [0044] O A N N Wa Za (III) 20 25 [0045] де [0046] Wa [0047] означає [0048] C S Za N R 1a C або N O R 2a [0049] де 1a R означає наступну групу [0050] O 30 O [0051] де 8a R означає (1) алкіл, R 8a 6 UA 112993 C2 5 (2) циклоалкіл, (3) нижчий алкокси, (4) циклоалкілокси, (5) нижчий алкокси нижчого алкокси, (6) аміно групу, що необов’язково має 1 або 2 замісники, вибрані з групи, яка складається з алкілу та гідрокси-заміщеного нижчого алкілу, або (7) наступну групу [0052] O Aa' O O A N N N S 10 15 20 25 30 [0053] де Aa’ означає алкілен, та інший символ є таким як визначено в Позиції 1, або наступну групу [0054] O O O R9a [0055] де 9a R означає (1) алкіл, (2) гідрокси-заміщений нижчий алкіл, (3) циклоалкіл, (4) нижчий алкокси, (5) циклоалкілокси, (6) нижчий алкокси нижчого алкокси, (7) фенілокси, (8) аміно групу, що необов’язково має 1 або 2 замісники, вибрані з групи, яка складається з алкілу, (9) піперидин, що необов’язково містить піперидил, (10) піперазиніл, що необов’язково містить нижчий алкіл, або (11) наступну групу [0056] O Ab' O O O A N N N S 35 [0057] де Ab’ означає алкілен, та інший символ є таким як визначено в Позиції 1; 2a R означає наступну групу [0058] O (1) Y1a O C R 3a , або 7 UA 112993 C2 O 5 10 15 Y2a O C O R 4a , (2) [0059] де 1a Y означає нижчий алкілен, 2a Y означає нижчий алкілен, 3a R означає (1) алкіл, (2) циклоалкіл, (3) піперидин, що необов’язково має 1 або 2 замісники, вибрані з групи, що складається з нижчого алкілу, (4) тетрагідропіраніл, (5) нижчий алкоксикарбоніл нижчого алкілу, (6) нижчий алкокси нижчого алкокси нижчого алкілу (7) аміно нижчого алкілу, що необов’язково містить нижчий алкілкарбоніл, або (8) наступну групу [0060] O O A N N N Y1a S O O C Ac' 20 25 [0061] 1a де Ac’ означає алкілен, Y означає нижчий алкілен та інші символи є такими як визначено у Позиції 1, 4a R означає (1) алкіл, або (2) циклоалкіл; та A означає нижчий алкілен, або її сіль. 1 Позиція 4. Гетероциклічна сполука за Позицією 2, де R означає наступну групу [0062] O O 30 35 40 R 8a' [0063] де 8a’ R означає (1) алкіл, (2) циклоалкіл, (3) нижчий алкокси, (4) циклоалкілокси, (5) нижчий алкокси нижчого алкокси, або (6) аміно групу, що необов’язково має 1 або 2 замісники, вибрані з групи, яка складається з алкілу та гідрокси-заміщеного нижчого алкілу, або наступну групу [0064] 8 UA 112993 C2 O 5 10 15 O O R9a' [0065] де 9a’ R означає (1) алкіл, (2) гідрокси-заміщений нижчий алкіл, (3) циклоалкіл, (4) нижчий алкокси, (5) циклоалкілокси, (6) нижчий алкокси нижчого алкокси, (7) фенілокси, (8) аміно групу, що необов’язково має 1 або 2 замісники, вибрані з групи, яка складається з алкілу, (9) піперидин, що необов’язково містить піперидил, або (10) піперазиніл, що необов’язково містить нижчий алкіл; 2 R означає наступну групу [0066] O (1) Y1a O C R 3a' , або O 20 25 30 35 40 45 50 Y2a O C O R 4a , (2) [0067] де 1a Y означає нижчий алкілен, 2a Y означає нижчий алкілен, 3a’ R означає (1) алкіл, (2) циклоалкіл (3) піперидин, що необов’язково має 1 або 2 замісники, вибрані з групи, що складається з нижчого алкілу, (4) тетрагідропіраніл, (5) нижчий алкоксикарбоніл нижчого алкілу, (6) нижчий алкокси нижчого алкокси нижчого алкілу (7) аміно нижчого алкілу, що необов’язково містить нижчий алкілкарбоніл, 4a R означає (1) алкіл, або (2) циклоалкіл; або її сіль. Позиція 5. Фармацевтична композиція, що містить гетероциклічну сполуку за Позицією 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, та фармацевтично прийнятний розчинник та/або носій. Позиція 6. Профілактичний та/або терапевтичний агент для центральної нервової системи, що містить гетероциклічну сполуку за Позицією 1 або її фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт. Позиція 7. Агент за Позицією 6, де хвороба центральної нервової системи вибрана з групи, що складається з наступних: шизофренія, рефрактерна шизофренія, що не піддається лікуванню або хронічна шизофренія, нервовий розлад, психотичний розлад, розлад настрою, біполярний розлад, манія, депресія, ендогенна депресія, велика депресія, меланхолічна та стійка до лікування депресія, дистимічний розлад, циклотимічний розлад, тривожний розлад, соматизований розлад, штучний розлад, диссоціативний розлад, статевий розлад, розлад харчування, розлад сну, розлад адаптації, розлад, опосередкований речовиною, ангедонія, делірій, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, когнітивне порушення, когнітивне порушення, асоційоване з нейродегенеративними захворюваннями, когнітивне порушення, викликане нейродегенеративними захворюваннями, когнітивне порушення при шизофренії, 9 UA 112993 C2 5 10 15 20 25 когнітивне порушення викликане рефрактерною шизофренією, що не піддається лікуванню або хронічною шизофренією, блювання, морська хвороба, ожиріння, мігрень, біль, розумова відсталість, аутизм, синдром Туретта, тікозний розлад, синдром гіперактивності з дефіцитом уваги, розлад поведінки та синдром Дауна. Позиція 8. Застосування гетероциклічної сполуки за Позицією 1 або її фармацевтично прийнятної солі як медикаменту. Позиція 9. Спосіб профілактики та/або лікування хвороб центральної нервової системи, який включає введення гетероциклічної сполуки за Позицією 1 або її фармацевтично прийнятної солі людині або тварині. Позиція 10. Спосіб за Позицією 9, де хвороба центральної нервової системи вибрана з групи, що складається з наступних: шизофренія, рефрактерна шизофренія, що не піддається лікуванню або хронічна шизофренія, нервовий розлад, психотичний розлад, розлад настрою, біполярний розлад, манія, депресія, ендогенна депресія, велика депресія, меланхолічна та стійка до лікування депресія, дистимічний розлад, циклотимічний розлад, тривожний розлад, соматизований розлад, штучний розлад, диссоціативний розлад, статевий розлад, розлад харчування, розлад сну, розлад адаптації, розлад, опосередкований речовиною, ангедонія, делірій, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, когнітивне порушення, когнітивне порушення, асоційоване з нейродегенеративними захворюваннями, когнітивне порушення, викликане нейродегенеративними захворюваннями, когнітивне порушення при шизофренії, когнітивне порушення викликане рефрактерною шизофренією, що не піддається лікуванню або хронічною шизофренією, блювання, морська хвороба, ожиріння, мігрень, біль, розумова відсталість, аутизм, синдром Туретта, тікозний розлад, синдром гіперактивності з дефіцитом уваги, розлад поведінки та синдром Дауна. Позиція 11. Спосіб одержання гетероциклічної сполуки, представленої формулою (I) [0068] J O A Q N W Z (I) 30 S [0069] де кожен символ є таким як визначено у Позиції 1, або її солі, який включає взаємодію сполуки, представленої формулою [0070] J O A W X1 Z 35 [0071] де X1 означає атом галогену або групу, що викликає реакцію заміщення подібну до тієї, що викликає атом галогену, та інші символи є такими як визначено у Позиції 1, або її солі, зі сполукою, представленою [0072] H-Q N S 40 45 [0073] де Q є таким як визначено у Позиції 1, або її сіллю. [0074] Короткий опис фігур Фіг. 1 є графіком, який показує переміщення концентрації тест-препаратів 1, 2 та 3 у кров’яному руслі після введення. [0075] Опис варіантів втілення Кожна група, показана у вищенаведеній формулі (I) має наступне значення. 10 UA 112993 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Нижчий означає, доки не вказано протилежне, групу, що має 1 - 6 (бажано 1 - 4) атоми вуглецю. [0076] Атом галогену представлений наступними: атом фтору, атом хлору, атом брому та атом йоду. [0077] Алкіл означає алкіл з прямим ланцюгом або розгалуженим ланцюгом, що має число атомів вуглецю 1 - 30 (бажано 1 - 20). Його більш конкретні приклади включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, втор.-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3метилбутил, ізопентил, 1-етилпропіл, неопентил, н-гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3метилпентил, ізогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1,2диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-етилбутил, н-гептил, 1-метилгексил, 2метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 1-пропілбутил, 1,1-диметилпентил, 4,4-диметилпентил, 1-пентилгексил, н-октил, 1-метилгептил, 2-метилгептил, 3-метилгептил, 4метилгептил, 5-метилгептил, 6-метилгептил, 1,1-диметилгептил, 1-пропілпентил, 2-етилгексил, 5,5-диметилгексил, н-ноніл, 3-метилоктил, 4-метилоктил, 5-метилоктил, 6-метилоктил, 1пропілгексил, 2-етилгептил, 6,6-диметилгептил, н-децил, 1-метилноніл, 3-метилноніл, 8метилноніл, 3-етилоктил, 3,7-диметилоктил, 7,7-диметилоктил, н-ундецил, 1,1-диметилундецил, 4,8-диметилноніл, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, 3,7,11-триметилдодецил, гексадецил, 4,8,12-триметилтридецил, 1-метилпентадецил, 14-метилпентадецил, 13,13диметилтетрадецил, гептадецил, 15-метилгексадецил, октадецил, 1-метилгептадецил, нонадецил, ікозил, 3,7,11,15-тетраметилгексадецил, генікозил, докозил, трикозил, тетракозил, пентакозил, гексакозил, гептакозил, октакозил, нанокозил, тріаконтил тощо. [0078] Нижчий алкіл означає алкіл з прямим ланцюгом або розгалуженим ланцюгом, що має число атомів вуглецю 1 – 6. Його більш конкретні приклади включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, втор.-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, ізопентил, 1-етилпропіл, неопентил, н-гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, ізогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-етилбутил, 1,2,2-триметилпропіл, 3,3-диметилбутил тощо. [0079] Алкеніл означає алкеніл з прямим ланцюгом або розгалуженим ланцюгом, що має 1 - 10 подвійних зв’язків та число атомів вуглецю 2 – 30, включаючи як транс-, так і цис- форми. Його більш конкретні приклади включають етеніл(виніл), 1-пропеніл, 2-пропеніл, 1-метил-1-пропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 2-метил-2-пропеніл, 2-пропеніл, 2-бутеніл, 1-бутеніл, 3-бутеніл, 2-пентеніл, 1-пентеніл, 3-пентеніл, 4-пентеніл, 1,3-бутадієніл, 1,3-пентадієніл, 2-пентен-4-ініл, 2-гексеніл, 1гексеніл, 5-гексеніл, 3-гексеніл, 4-гексеніл, 3,3-диметил-1-пропеніл, 2-етил-1-пропеніл, 1,3,5гексатриеніл, 1,3-гексадиеніл, 1,4-гексадиеніл, гептеніл, октеніл, ноненіл, деценіл, ундеценіл, додеценіл, тридеценіл, тетрадеценіл, пентадеценіл, гексадеценіл, гептадеценіл, октадеценіл, нонадеценіл, ікоценіл тощо. [0080] Нижчий алкені означає алкеніл з прямим ланцюгом або розгалуженим ланцюгом, що має 1 3 подвійних зв’язки та число атомів вуглецю 2 – 6, включаючи як транс-, так і цис- форми. Його більш конкретні приклади включають виніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 1-метил-1-пропеніл, 2метил-1-пропеніл, 2-метил-2-пропеніл, 2-пропеніл, 2-бутеніл, 1-бутеніл, 3-бутеніл, 2-пентеніл, 1пентеніл, 3-пентеніл, 4-пентеніл, 1,3-бутадієніл, 1,3-пентадієніл, 2-пентен-4-ініл, 2-гексеніл, 1гексеніл, 5-гексеніл, 3-гексеніл, 4-гексеніл, 3,3-диметил-1-пропеніл, 2-етил-1-пропеніл, 1,3,5гексатриеніл, 1,3-гексадієн, 1,4-гексадієн тощо. [0081] Циклоалкокси означає цикло-C3-C20-алкіл, що має 3 – 20 атомів вуглецю. Його більш конкретні приклади включають моноциклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклододецил тощо, біциклоалкіл, трициклоалкіл, поліциклоалкіл тощо. Прикладами біциклоалкілу є норборніл, пінаніл, біцикло[2,2,2]октил тощо, та як трициклоалкіл та поліциклоалкіл виступає адамантил тощо. [0082] Циклоалкілдокси означає цикло C3-C20-алкіл, що має 3 – 20 атомів вуглецю – окси групу. Його більш конкретні приклади включають моноциклоалкілдокси, такий як циклопропілокси, циклобутилoкси, циклопентилокси, циклогексилoкси, циклогептилoкси, циклооктилoкси, циклодецилoкси, циклододецилoкси тощо, біциклоалкілoкси, трициклоалкілoкси, поліциклоалкілoкси тощо. Як циклоалкілдіокси виступає норборнілокси, пінінлокси, 11 UA 112993 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 біцикло[2,2,2]октилoкси тощо, та як трициклоалкілoкси та поліциклоалкілoкси, виступає адамантилокси тощо. [0083] Нижчий алкокси означає алкокси з прямим ланцюгом або розгалуженим ланцюгом, що має число атомів вуглецю 1 – 6. Його більш конкретні приклади включають метокси, етокси, нпропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, трет-бутокси, втор.-бутокси, н-пентилoкси, ізопентилoкси, неопентилoкси, н-гексилoкси, ізогексилoкси, 3-метилпентилoкси тощо. [0084] Галоген-заміщений нижчий алкіл означає вищенаведений нижчий алкіл, заміщений 1 - 7, більш бажано 1 – 3 атомами галогену. Його більш конкретні приклади включають фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, бромметил, дибромметил, дихлорфторметил, 2,2-дифторетил, 2,2,2-трифторетил, пентафторетил, 2фторетил, 2-хлоретил, 3,3,3-трифторпропіл, гептафторпропіл, 2,2,3,3,3-пентафторпропіл, гептафторізопропіл, 3-хлорпропіл, 2-хлорпропіл, 3-бромпропіл, 4,4,4-трифторбутил, 4,4,4,3,3пентафторбутил, 4-хлорбутил, 4-бромбутил, 2-хлорбутил, 5,5,5-трифторпентил, 5-хлорпентил, 6,6,6-трифторгексил, 6-хлоргексил, перфторгексил тощо. [0085] Гідрокси-заміщений нижчий алкіл означає вищенаведений нижчий алкіл, заміщений 1 - 7, більш бажано 1 – 3 гідрокси групами. Його більш конкретні приклади включають гідроксиметил, 2-гідроксиетил, 1,1-диметил-2-гідроксиетил, 3-гідроксипропіл, 4-гідроксибутил, 2-гідроксибутил, 5-гідроксипентил, 1-гідроксипентил, 6-гідроксигексил тощо. [0086] Циклоалкіл нижчого алкілу означає вищенаведений нижчий алкіл (бажано алкіл з прямим ланцюгом або розгалуженим ланцюгом, що має число атомів вуглецю 1 – 6), що має 1 - 3, бажано 1 вищенаведений циклоалкіл. Він може бути заміщений нижчим алкілом на циклоалкілі. Конкретні приклади циклоалкілу нижчого алкілу включають циклопропілметил, циклогексилметил, 2-циклопропілетил, 1-циклобутилетил, циклопентилметил, 3циклопентилпропіл, 4-циклогексилбутил, 5-циклогептилпентил, 6-циклооктилгексил, 1,1диметил-2-циклогексилетил, 2-метил-3-циклопропілпропіл тощо. [0087] Аміно нижчого алкілу означає вищенаведений нижчий алкіл (бажано алкіл з прямим ланцюгом або розгалуженим ланцюгом, що має число атомів вуглецю 1 – 6), що має 1 - 5, бажано 1 - 3 аміно групи. Конкретні приклади аміно групи нижчого алкілу включають амінометил, диамінометил, триамінометил, 1-аміноетил, 2-аміноетил, 1-амінопропіл, 2амінопропіл, 3-амінопропіл, 4-амінобутил, 5-амінопентил, 6-аміногексил, 1-аміно-2-метилетил, 1-амінобутил, 1-аміно-2-метилпропіл, 1-аміно-2,2-диметилетил, 1-аміно-2-метилбутил, 1-аміно3-метилбутил, 1-аміногексил, 1-аміно-2-метилпентил тощо. [0088] Феніл нижчого алкілу означає вищенаведений нижчий алкіл, що має 1 - 3, бажано 1 фенільну групу. Він може бути заміщений нижчим алкілом на фенілі. Конкретні приклади фенілу нижчого алкілу включають бензил, 2-фенілетил, 1-фенілетил, 3-фенілпропіл, 4-фенілбутил, 1,1диметил-2-фенілетил, 5-фенілпентил, 6-фенілгексил, 2-метил-3-фенілпропіл, дифенілметил, 2,2-дифенілетил тощо. [0089] Фурил нижчого алкілу означає вищенаведений нижчий алкіл, що має 1 - 3, бажано 1 фурил. Він може бути заміщений нижчим алкілом на фурилі. Конкретні приклади фурилу нижчого алкілу включають (2−фурил)метил, 2−(3−фурил)етил, 1−(2−фурил)етил, 3−(3−фурил)пропіл, 4−(2−фурил)бутил, 5−(3−фурил)пентил, 6−(2−фурил)гексил, 1,1−диметил−2−(3−фурил)етил, 2−метил−3−(2−фурил)пропіл тощо. [0090] Піридил нижчого алкілу означає вищенаведений нижчий алкіл, що має 1 - 3, бажано 1, піридил. Він може бути заміщений нижчим алкілом на піридилі. Конкретні приклади піридилу нижчого алкілу включають (4-піридил)метил, 1-(3-піридил)етил, 2-(2-піридил)етил, 3-(2піридил)пропіл, 4-(3-піридил)бутил, 5-(4-піридил)пентил, 6-(2-піридил)гексил, 1,1-диметил-2-(3піридил)етил, 2-метил-3-(4-піридил)пропіл тощо. [0091] Нижчий алкокси нижчого алкілу означає вищенаведений нижчий алкіл (бажано, алкіл з прямим ланцюгом або розгалуженим ланцюгом, що має число атомів вуглецю 1 – 6), що має вищезгаданий 1 - 3, бажано 1 нижчий алкокси (бажано алкокси з прямим ланцюгом або розгалуженим ланцюгом, що має число атомів вуглецю 1 – 6). Конкретні приклади нижчого 12 UA 112993 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкокси нижчого алкілу включають метоксиметил, етоксиметил, пропоксиметил, гексилoксиметил, метоксиетил, етоксиетил, пропоксиетил, ізопропоксиметил, бутокси метил, трет-бутокси метил, пентилoксиметил, гексилoксиметил тощо. [0092] Нижчий алкоксикарбоніл означає алкоксикарбоніл з прямим ланцюгом або розгалуженим ланцюгом, що має число атомів вуглецю 1 – 6, де залишок нижчого алкокси означає вищенаведений нижчий алкокси. Його більш конкретні приклади включають метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н-пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, н-бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, втор.-бутоксикарбоніл, н-пентилoксикарбоніл, неопентилoкси, н-гексилoксикарбоніл, ізогексилoксикарбоніл, 3-метилпентилoксикарбоніл тощо. [0093] Нижчий алкілкарбоніл означає алкілкарбоніл з прямим ланцюгом або розгалуженим ланцюгом, що має число атомів вуглецю 1 – 6, де залишок нижчого алкілу означає вищенаведений нижчий алкіл. Його більш конкретні приклади включають ацетил, пропіоніл, бутирил, iзoбутирил, валерил, iзoвалерил, півалоїл тощо. [0094] Аміно нижчого алкілкарбонілу означає вищенаведений нижчий алкіл карбоніл, що має 1 - 5, бажано 1 або 2 аміно групи. Його більш конкретні приклади включають амінометилкарбоніл, 2аміноетилкарбоніл, 1-аміноетилкарбоніл, 3-амінопропілкарбоніл, 4-амінобутилкарбоніл, 5амінопентилкарбоніл, 6-аміногексилкарбоніл, 1,1-диметил-2-аміноетилкарбоніл, 2-метил-3амінопропілкарбоніл тощо. [0095] Нижчий алкоксикарбоніл нижчого алкілу означає вищенаведений нижчий алкіл (алкіл з прямим ланцюгом або розгалуженим ланцюгом, що має число атомів вуглецю 1 - 6), що має 1 3, бажано 1 нижчий алкоксикарбоніл (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, нпропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, н-бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, третбутоксикарбоніл, втор.-бутоксикарбоніл, н-пентилoксикарбоніл, неопентилoкси, нгексилoксикарбоніл, ізогексилoксикарбоніл, 3-метилпентилoксикарбоніл тощо). Конкретні приклади нижчого алкоксикарбонілу нижчого алкілу включають метоксикарбонілметил, етоксикарбонілметил, пропоксикарбонілметил, ізопропоксикарбонілметил, бутоксикарбонілметил, ізобутоксикарбонілметил, втор.-бутоксикарбонілметил, третбутоксикарбонілметил, 2-метоксикарбонілетил, 2-етоксикарбонілетил, 2-пропоксикарбонілетил, 3-метоксикарбонілпропіл, 3-етоксикарбонілпропіл, 4-метоксикарбонілбутил, 4етоксикарбонілбутил тощо. [0096] Нижчий алкокси нижчого алкокси означає вищенаведений нижчий алкокси (бажано, алкокси з прямим ланцюгом або розгалуженим ланцюгом, що має число атомів вуглецю 1 - 6), що має 1 - 3, бажано 1 вищенаведений нижчий алкокси (бажано, алкокси з прямим ланцюгом або розгалуженим ланцюгом, що має число атомів вуглецю 1 - 6). Конкретні приклади нижчого алкокси нижчого алкокси включають метоксиметокси, етоксиметокси, пропоксиметокси, гексилoксиметокси, метоксиетокси, етоксиетокси, пропоксиетокси, ізопропоксиметокси, бутоксиметокси, трет-бутоксиметокси, пентилoксиметокси, гексилoксиметокси тощо. [0097] Феніл нижчого алкокси нижчого алкокси означає вищенаведений нижчий алкокси нижчого алкокси, що має 1 - 3, бажано 1 феніл. Конкретні приклади фенілу нижчого алкокси нижчого алкокси включають бензилoксиметокси, 2-фенілетоксиметокси, 1-фенілетоксиметоксиметокси, 3-фенілпропоксиметокси, 4-фенілбутоксиметокси, 1,1-диметил-2-фенілетоксиметокси, 5фенілпентилoксиметокси, 6-фенілгексилoксиметокси, 2-бензилoксиетокси, 3бензилoксипропокси, 4-бензилoксибутокси, 1,1-диметил-2-бензилoксиетокси, 5бензилoксиpentoxy, 6-бензилoксигексилoкси, 2-метил-3-бензилoксипропокси тощо. [0098] Нижчий алкокси нижчого алкокси нижчого алкілу означає вищенаведений нижчий алкіл (бажано, алкіл з прямим ланцюгом або розгалуженим ланцюгом, що має число атомів вуглецю 1 - 6), що має 1 - 3, бажано 1 вищенаведений нижчий алкокси нижчого алкокси. Конкретні приклади нижчого алкокси нижчого алкокси нижчого алкілу включають метоксиметоксиметил, 3(3-метоксипропокси)пропіл, етоксиметоксиметил, 3-(3-етоксипропокси)пропіл, 4-(4етоксибутокси)бутил, 5-(5-ізопропоксипентилoкси)пентил, 6-(6-пропоксигексилoкси)гексил, 1,1диметил-2-(2-бутоксиетокси)етил, 2-метил-3-(3-трет-бутоксипропокси)пропіл, 2-(2пентилoксиетокси)етил, гексилoксиметоксиметил тощо. [0099] 13 UA 112993 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Нижчий алкокси нижчого алкокси нижчого алкокси нижчого алкілу означає вищенаведений нижчий алкокси нижчого алкілу, що має 1 - 3, бажано 1, вищенаведений нижчий алкокси нижчого алкокси. Конкретні приклади нижчого алкокси нижчого алкокси нижчого алкокси нижчого алкілу включають метоксиетоксиетоксиетил, етоксиетоксиетоксиетил тощо. [0100] Феніл нижчого алкокси означає вищенаведений нижчий алкокси, що має 1 - 3, бажано 1, феніл. Конкретні приклади фенілу нижчого алкокси включають бензилoкси, 2-фенілетокси, 1фенілетокси, 3-фенілпропокси, 4-фенілбутокси, 1,1-диметил-2-фенілетокси, 5-фенілпентилoкси, 6-фенілгексилoкси, 2-бензилoкси, 3-бензилoкси, 4-бензилoкси, 1,1-диметил-2-бензилoкси, 5бензилoкси, 6-бензилoкси, 2-метил-3-бензилoкси тощо. [0101] Фосфоно нижчого алкокси означає вищенаведений нижчий алкокси (бажано, алкокси з прямим ланцюгом або розгалуженим ланцюгом, що має число атомів вуглецю 1 - 6), що має 1 3, бажано 1, фосфоно групи. Конкретні приклади фосфоно нижчого алкокси включають фосфонометокси, фосфоноетокси, фосфонопропокси, фосфонобутокси, фосфонопентилoкси, фосфоногексилoкси тощо. [0102] Піперидил, що необов’язково містить нижчий алкіл, означає вищенаведений піперидил, що необов’язково містить 1 - 3, бажано 1, нижчий алкіл. Конкретні приклади піперидилу, що необов’язково містить нижчий алкіл, включають піперидил, 2-метилпіперидил, 3метилпіперидил, 2-етилпіперидил, 3-етилпіперидил тощо. [0103] Галоген-заміщений піперидил означає піперидин, заміщений 1 - 7, більш бажано 1 – 3, атомами галогену. Його більш конкретні приклади включають фторпіперидил, дифторпіперидил, хлорпіперидил, дихлорпіперидил, бромпіперидил, дибромпіперидил тощо. [0104] Три-нижчий алкілсиліл означає силіл, заміщений 3 вищезгаданими нижчими алкілами. Їх конкретні приклади включають триметилсиліл, етилдиметилсиліл, н-пропілдиметилсиліл, третбутилдиметилсиліл, триетилсиліл, метилдиетилсиліл, диметилетилсиліл, триізопропілсиліл тощо. [0105] Нижчий алкілeн означає алкілeн з прямим ланцюгом або розгалуженим ланцюгом, що має число атомів вуглецю 1 – 6. Його більш конкретні приклади включають метилeн, етилeн, триметилeн, 2-метилтриметилeн, 3-метилтетраметилeн, 2,2-диметилтриметилeн, 1метилтриметилeн, метилметилeн, етилметилeн, тетраметилeн, пентaметилeн, гексaметилeн тощо. [0106] Алкілeн означає алкілeн з прямим ланцюгом або розгалуженим ланцюгом, що має число атомів вуглецю 1 – 30. Його більш конкретні приклади включають метилeн, етилeн, триметилeн, тетраметилeн, гексaметилeн, гептaметилeн, октaметилeн, декaметилeн, ундекaметилeн, дoдекaметилeн, тридекaметилeн, тетрaдекaметилeн, гексaдекaметилeн, октaдекaметилeн, трикозaметилeн, гексакозaметилeн, тріаконтaметилeн, 1-метилетилeн, 2-етилтриметилeн, 1метилгептaметилeн, 2-метилгептaметилeн, 1-бутилгексaметилeн, 2-метил-5-етилгептaметилeн, 2,3,6-триметилгептaметилeн, 6-етилдекaметилeн, 7-метилтетрaдекaметилeн, 7етилгексaдекaметилeн, 7,12-диметилоктaдекaметилeн, 8,11-диметилоктaдекaметилeн, 7,10диметил-7-етилгексaдекaметилeн, 1-октадецилетилeн, 9,10-дiоктилоктaдекaметилeн, 8,9дiнонілгексaдекaметилeн, етенілeн, 1-октадеценілетилeн, 7,11-октадекадієнілен, 7-етеніл-9гексaдекaметилeн, 7,12-диметил-7,11-октадекадієнілен, 8,11-диметил-7,11-октадекадієнілен, 9,10-дiоктил-7,11-октадекадієнілен, 8,9-дiноніл-6,10-гексaдекадеєнілен тощо. [0107] Коли гетероциклічна сполука, представлена формулою (I) є катіоном, вона бажано існує як сіль з аніоном. Аніон включає іон галогену (наприклад, Cl-, I-) тощо. [0108] У формулі (I), [0109] [0110] означає [0111] 14 UA 112993 C2 або [0112] 1 R означає бажано наступну групу [0113] O 5 10 15 . O R 8a [0114] де 8a R означає (1) алкіл, (2) циклоалкіл, (3) нижчий алкокси, (4) циклоалкілокси, (5) нижчий алкокси нижчого алкокси, (6) аміно групу, що необов’язково має 1 або 2 замісники, вибрані з групи, яка складається з алкілу та гідрокси-заміщеного нижчого алкілу, або (7) наступну групу [0115] O Aa' O O A N N N S 20 25 30 35 [0116] де Aa’ означає алкілен, та A означає нижчий алкілен, або наступну групу [0117] O O O R9a [0118] де 9a R означає (1) алкіл, (2) гідрокси-заміщений нижчий алкіл, (3) циклоалкіл, (4) нижчий алкокси, (5) циклоалкілокси, (6) нижчий алкокси нижчого алкокси, (7) фенілокси, (8) аміно групу, що необов’язково має 1 або 2 замісники, вибрані з групи, яка складається з алкілу, (9) піперидин, що необов’язково містить піперидил, (10) піперазиніл, що необов’язково містить нижчий алкіл, або (11) наступну групу [0119] 15 UA 112993 C2 O Ab' O O O A N N N S 5 10 15 20 25 30 35 [0120] де Ab’ означає алкілен, та A означає нижчий алкілен, більш бажано, наступну групу [0121] O O R 8a' [0122] де 8a’ R означає (1) алкіл, (2) циклоалкіл, (3) нижчий алкокси, (4) циклоалкілокси, (5) нижчий алкокси нижчого алкокси, або (6) аміно групу, що необов’язково має 1 або 2 замісники, вибрані з групи, яка складається з алкілу та гідрокси-заміщеного нижчого алкілу, або наступну групу [0123] O O O R9a' [0124] де 9a’ R означає (1) алкіл, (2) гідрокси-заміщений нижчий алкіл, (3) циклоалкіл, (4) нижчий алкокси, (5) циклоалкілокси, (6) нижчий алкокси нижчого алкокси, (7) фенілокси, (8) аміно групу, що необов’язково має 1 або 2 замісники, вибрані з групи, яка складається з алкілу, (9) піперидин, що необов’язково містить піперидил, або (10) піперазиніл, що необов’язково містить нижчий алкіл. 2 Як R , наступну групу [0125] O (1) Y1a O C R 3a , O 40 Y2a O C O (2) [0126] де 1a Y означає нижчий алкілен, R 4a , 16 UA 112993 C2 2a 5 10 Y означає нижчий алкілен, 3a R означає (1) алкіл, (2) циклоалкіл, (3) піперидин, що необов’язково має 1 або 2 замісники, вибрані з групи, що складається з нижчого алкілу, (4) тетрагідропіраніл, (5) нижчий алкоксикарбоніл нижчого алкілу, (6) нижчий алкокси нижчого алкокси нижчого алкілу, (7) аміно нижчого алкілу, що необов’язково містить нижчий алкілкарбоніл, або (8) наступну групу [0127] O O A N N N Y1a S O O C Ac' 15 20 [0128] 1a де Ac’ означає алкілен, Y означає нижчий алкілен, та A означає нижчий алкілен, 4a R означає (1) алкіл, або 2 (2) циклоалкіл є бажаним, більш бажано, R означає наступну групу [0129] O (1) Y1a O C R 3a' , O 25 30 35 40 Y2a O C O R 4a , (2) [0130] де 1a Y означає нижчий алкілен, 2a Y означає нижчий алкілен, 3a’ R означає (1) алкіл, (2) циклоалкіл, (3) піперидин, що необов’язково має 1 або 2 замісники, вибрані з групи, що складається з нижчого алкілу, (4) тетрагідропіраніл, (5) нижчий алкоксикарбоніл нижчого алкілу, (6) нижчий алкокси нижчого алкокси нижчого алкілу, або (7) аміно нижчого алкілу, що необов’язково містить нижчий алкілкарбоніл, 4a R означає (1) алкіл, або (2) циклоалкіл. [0131] Гетероциклічна сполука, представлена формулою (I), бажано означає гетероциклічну сполуку, представлену наступною формулою (II) [0132] 17 UA 112993 C2 O A N N W Z (II) 5 S [0133] де кожен символ є таким як визначено у даному описі. Більш бажано, гетероциклічна сполука представлена наступною формулою (III) [0134] O A N N Wa Za (III) 10 15 S [0135] де кожен символ є таким як визначено у даному описі. Тобто, у формулі (I), [0136] [0137] показаний у 3-положенні та 4-положенні біциклічного гетероциклічного скелету, що містить Z, та W бажано означає -CH=CH-, та [0138] Q [0139] в моноциклічному гетеро циклі, що містить Q означає бажано [0140] N 20 25 . [0141] Гетероциклічна сполука, представлена вищенаведеною формулою (I) (далі в цьому документі інколи посилаються як на сполуку (I)), може бути отримана різними способами. Наприклад, вона може бути отримана за способом, показаним на наступній реакційній схемі. [Реакційна схема - 1] [0142] HN (I-b) S J W N O A J X1 W Z O A (I) (I-a) 30 [0143] де кожен символ є таким як визначено вище. У формулі (I-a), атом галогену для X1 є таким як визначено вище. [0144] 18 N N Z S UA 112993 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Приклади групи, що викликає заміщення, подібне до того, яке викликає атом галогену, включають нижчий алкансульфонілокси, арилсульфонілокси, aралкілсульфонілокси тощо. [0145] Конкретні приклади нижчого алкансульфонілокси для X 1 включають алкансульфонілокси з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має кількість атомів вуглецю 1 – 6, такий як метансульфонілокси, етансульфонілокси, н-пропансульфонілокси, ізопропансульфонілокси, нбутансульфонілокси, трет-бутансульфонілокси, н-пентансульфонілокси, н-гексaнсульфонілокси тощо. [0146] Приклади арилсульфонілокси для X1 включають фенілсульфонілокси, нафтилсульфонілокси тощо, зо необов’язково мають, як замісник на фенільному кільці, 1 - 3 групи, вибрані з групи, що складається з алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має кількість атомів вуглецю 1 – 6, алкокси з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має кількість атомів вуглецю 1 - 6, нітро групу та атому галогену. Конкретні приклади вищенаведеного фенілсульфонілокси, що необов’язково має замісник(и), включають фенілсульфонілокси, 4метилфенілсульфонілокси, 2-метилфенілсульфонілокси, 4-нітрофенілсульфонілокси, 4метоксифенілсульфонілокси, 2-нітрофенілсульфонілокси, 3-хлорфенілсульфонілокси тощо. Конкретні приклади нафтилсульфонілокси включають α-нафтилсульфонілокси, βнафтилсульфонілокси тощо. [0147] Приклади aралкілсульфонілокси для X 1 включають алкансульфонілокси з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має кількість атомів вуглецю 1 – 6, та заміщений фенілом, що необов’язково має, як замісник на фенільному кільці 1 - 3 групи, вибрані з групи, що складається з алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має кількість атомів вуглецю 1 – 6, алкокси з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має кількість атомів вуглецю 1 - 6, нітро групу та атом галогену, алкансульфонілокси з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має кількість атомів вуглецю 1 – 6, та заміщений нафтилом тощо. Конкретні приклади вищенаведеної алкансульфонілокси, заміщеної фенілом, включають бензилсульфонілокси, 2фенілетилсульфонілокси, 4-фенілбутилсульфонілокси, 4-метилбензилсульфонілокси, 2метилбензилсульфонілокси, 4-нітробензилсульфонілокси, 4-метоксибензилсульфонілокси, 3хлорбензилсульфонілокси тощо. Конкретні приклади вищенаведеної алкансульфонілокси, заміщеної нафтилом, включають α-нафтилметилсульфонілокси, β-нафтилметилсульфонілокси тощо. [0148] Реакцію сполуки, представленої формулою (I-a), та сполуки, представленої формулою (I-b), здійснюють без розчинника або в інертному розчиннику, в присутності або за відсутності основної сполуки. [0149] Приклади інертного розчинника включають воду; етери, такі як діоксан, тетрагідрофуран, діетиловий етер, диетилeнгліколь диметиловий етер, етиленгліколь диметиловий етер тощо; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилен тощо; нижчі спирти, такі як метанол, етанол, ізопропанол тощо; кетони, такі як ацетон, метилетиловий кетон тощо; полярні розчинники, такі як N,N-диметилформамід (DMF), диметилсульфоксид (DMSO), гексaметил фосфорної кислоти триамід, ацетонітрил тощо. [0150] Основна сполука може бути представлена відомими сполуками широкого вжитку та включають, наприклад, гідроксид лужного металу, такий як гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид цезію, гідроксид літію тощо; карбонат лужного металу, такий як карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію, карбонат літію тощо; гідрокарбонат лужного металу, такий як гідрокарбонат літію, гідрокарбонат натрію, гідрокарбонат калію тощо; лужний метал, такий як натрій, калій тощо; неорганічна основа, така як амід натрію, гідрид натрію, гідрид калію тощо, та алкоголяти лужних металів, такі як натрію метоксид, натрію етоксид, калію метоксид, калію етоксид тощо; органічна основа, така як триетиламін, трипропіламін, піридин, хінолін, піперидин, імідазол, N-етилдiізопропіламін, диметиламінопіридин, триметиламін, диметиланілін, Nметилморфолін, 1,5-діазабіцикло[4.3.0]нонен-5(DBN), 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундецен-7(DBU), 1,4-діазабіцикло[2.2.2]октан (DABCO) тощо. [0151] Серед цих сполук використовують одну окрему сполуку, або дві або більше у сімші. [0152] Кількість використаної основної сполуки зазвичай становить 0,5 - 10-кратну кількість молей, 19 UA 112993 C2 5 10 бажано 0,5 - 6-кратну кількість молей, по відношенню до сполуки формули (I-a). [0153] Вищенаведена реакція може бути здійснена додаванням, у разі потреби, йодиду лужного металу, такого як йодид калію, йодид натрію тощо, як стимулятору реакції. [0154] Співвідношення використаних сполуки формули (I-a) та сполуки формули (I-b) у вищезгаданій реакційній схемі – 1 зазвичай становить щонайменше 0,5-кратну кількість молей, бажано приблизно 0,5- 5-кратну кількість молей, першої по відношенню до другої сполуки. [0155] Вищенаведену реакцію здійснюють зазвичай при кімнатній температурі - 200C, бажано кімнатній температурі - 150C, та завершують через приблизно 1 - 30 годин. [Реакційна схема - 2] [0156] X2 N N (I-d) S J W A J OH W Z (I) (I-c) 15 20 25 30 35 40 45 50 O A N N Z S [0157] де X2 означає гідроксильну групу, атом галогену або групу, що викликає реакцію заміщення подібну до тієї, що викликає атом галогену, та інші символи є такими як визначено вище. Атом галогену або група, що викликає реакцію заміщення подібну до тієї, що викликає атом галогену, для X2 є такими як визначено вище. [0158] Реагування сполуки, представленої формулою (I-c), та сполуки, представленої формулою (Id), здійснюють в реакційних умовах, подібних до умов реагування сполуки, представленої формулою (I-a) та сполуки, представленої формулою (I-b), у вищенаведеній реакційній схемі - 1. [0159] Коли використовують сполуку (I-d), де X2 означає гідроксильну групу, реагування сполуки (Ic) та сполуки (I-d) також можна здійснювати у придатному розчиннику, у присутності конденсатору. [0160] Конкретні приклади використаного розчинника включають воду; галогеновані вуглеводні, такі як хлороформ, дихлорметан, дихлоретан, тетрахлорид вуглецю тощо; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилен тощо; етери, такі як діетиловий етер, дiізопропіловий етер, тетрагідрофуран, диметоксиетан тощо; естери, такі як метилацетат, етилацетат, ізопропілацетат тощо; спирти, такі як метанол, етанол, ізопропанол, пропанол, бутанол, 3метокси-1-бутанол, етилцелозольв, метилцелозольв тощо; апротонний полярний розчинник, такий як ацетонітрил, піридин, ацетон, DMF, DMSO, гексaметил фосфорної кислоти триамід тощо, та суміші цих розчинників тощо. [0161] Як конденсатор використовують суміш азокарбоксилату, такого як диетилазодикарбоксилат тощо, та фосфорної сполуки, такі як трифенілфосфін тощо. [0162] Кількість використаного конденсатору зазвичай становить щонайменше еквімолярну кількість, бажано еквімоль до 2-кратної кількості молей відносно сполуки (I-c). [0163] Кількість використаної сполуки (I-d) зазвичай становить щонайменше еквімолярну кількість, бажано еквімоль до 2-кратної кількості молей відносно сполуки (I-c). [0164] Реакція бажано проходить зазвичай при 0 - 200C, бажано приблизно 0 - 150C, та зазвичай завершується через приблизно 1 - 10 годин. [0165] Отримують сполуку формули (I-a) як вихідний матеріал, наприклад, за способом, показаним на наступній реакційній схемі - 3, та сполуку, представлену формулою (I-d), одержують, наприклад, за способом, показаним на наступній реакційній схемі - 4. [Реакційна схема - 3] [0166] 20 UA 112993 C2 J W J X3-A-X1 OH W Z O A X1 Z (I-c) 5 10 (I-a) [0167] де X3 означає гідроксильну групу, атом галогену або групу, що викликає реакцію заміщення подібну до тієї, що викликає атом галогену, та інші символи є такими як визначено вище. Атом галогену або група, що викликає реакцію заміщення, подібну до тієї, що викликає атом галогену для X3 є таким як визначено вище. [0168] Реагування сполуки, представленої формулою (I-c), та сполуки, представленої X3-A-X1, здійснюють в реакційних умовах, подібних до умов реагування сполуки, представленої формулою (I-c), та сполуки, представленої формулою (I-d), у вищенаведеній реакційній схемі 2. [Реакційна схема - 4] [0169] HN N X2-A-X4 X2 A N N S S (I-b) 15 20 25 (I-d) [0170] де X4 означає гідроксильну групу, атом галогену або групу, що викликає реакцію заміщення, подібну до тієї, що викликає атом галогену, та інші символи є такими як визначено вище. Атом галогену або група, що викликає реакцію заміщення, подібну до тієї, що викликає атом галогену для X4, є таким як визначено вище. [0171] Реагування сполуки, представленої формулою (I-b), та сполуки, представленої X2-A-X4, здійснюють в реакційних умовах, подібних до умов реагування сполуки, представленої формулою (I-a), та сполуки, представленої формулою (I-b), у вищенаведеній реакційній схемі 1. Як сполука формули (I-b), так і сполука, представлена X2-A-X4, є легко доступними відомими сполуками. [Реакційна схема - 5] [0172] J O A N O N N H (I-e) S R2 X5 J O A O N N N R2 (IA) S [0173] 21 UA 112993 C2 5 10 де X5 означає атом галогену або групу, що викликає реакцію заміщення подібну до тієї, що викликає атом галогену, та інші символи є такими як визначено вище. Атом галогену або група, що викликає реакцію заміщення, подібну до тієї, що викликає атом галогену для X5, є таким як визначено вище. [0174] 2 Реагування сполуки, представленої формулою (I-e), та сполуки, представленої R -X5, здійснюють в реакційних умовах, подібних до умов реагування сполуки, представленої формулою (I-a), та сполуки, представленої формулою (I-b), у вищенаведеній реакційній схемі 1. [0175] Коли [0176] Q 15 [0177] в моноциклічному гетероциклі, що містить Q, означає [0178] R2' N+ 20 [0179] 2’ де R є таким як визначено вище, сполука може бути синтезована таким же чином, що й у нижченаведеному Прикладі 383. 8 Сполука, де R означає [0180] J O Aa O O A Q N N S 25 [0181] де кожен символ є таким як визначено вище, 9 сполука, де R означає [0182] J O Ab O O O A Q N N S 30 [0183] де кожен символ є таким як визначено вище, та 3 сполука, де R означає [0184] J O O A Q N N Y1 S O O C Ac [0185] 22 UA 112993 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де кожен символ є таким як визначено вище, може бути синтезована комбінуванням способів, описаних у нижченаведених Прикладі 14 та Прикладі 22. [0186] Сполуку (I), що має гідроксильну групу на скелеті біциклічного гетероциклу, що містить Z та W, одержують обробкою сполуки (I), що має метокси групу на скелеті, у придатному розчиннику або без нього, в присутності кислоти. [0187] Приклади використаного розчинника включають ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилен тощо; етери, такі як діетиловий етер, тетрагідрофуран, діоксан, моноглім, диглім тощо; галогеновагі вуглеводні, такі як дихлорметан, дихлоретан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю тощо; жирну кислоту, таку як оцтова кислота тощо; естери, такі як етилацетат, метилацетат тощо; кетони, такі як ацетон, метилетиловий кетон тощо; ацетонітрил, піридин, DMF, DMSO, гексaметил фосфорної кислоти триамід та їх суміші тощо. [0188] Приклади кислоти включають неорганічну кислоту, таку як бромводнева кислота, хлорводнева кислота, конц. сірчана кислота тощо, жирну кислоту, такі як мурашина кислота, оцтова кислота тощо, органічну кислоту, таку як п-толуолсульфонова кислота тощо, кислоту Льюіса, таку як хлорид алюмінію, хлорид цинку, хлорид заліза, хлорид олова, трифторид бору, трибромід бору тощо, йодид, такий як йодид натрію, йодид калію тощо, суміш вищенаведених кислоти Льюіса та йодиду тощо. [0189] Таку кислоту бажано використовують у кількості 0,1- 15-кратну кількість молей, бажано 0,510-кратну кількість молей відносно сполуки (I). Коли реакцію здійснюють без розчинника, кислоту зазвичай використовують у надлишковій кількості. [0190] Цю реакцію здійснюють зазвичай при 0 - 150C, бажано приблизно 0 - 100C, та зазвичай завершують через приблизно 0,5 - 75 годин. [0191] Вихідна сполука, використана для кожної з вищенаведених реакційних схем, може бути бажаною сіллю, та потрібна сполука, отримана у кожній реакції, може утворювати бажану сіль. Її бажана сіль може бути подібною до бажаних солей сполуки (I), показаної нижче. [0192] Бажана сіль сполуки (I) є фармацевтично прийнятною сіллю та, наприклад, представлена солями металів, такими як сіль лужних металів (наприклад, сіль натрію, сіль калію тощо), сіль лужно-земельних металів (наприклад, сіль кальцію, сіль магнію тощо) тощо; солями з неорганічними основами, такими як сіль амонію, карбонат лужного металу (наприклад, карбонат літію, карбонат калію, карбонат натрію, карбонат цезію тощо), гідрокарбонат лужного металу (наприклад, гідрокарбонат літію, гідрокарбонат натрію, гідрокарбонат калію тощо), гідроксид лужного металу (наприклад, гідроксид літію, гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид цезію тощо) тощо; солями з органічною основою, такими як три(нижчий)алкіламін (наприклад, триметиламін, триетиламін, N-етилдiізопропіламін тощо), піридин, хінолін, піперидин, імідазол, піколін, диметиламінопіридин, диметиланілін, N-(нижчий)алкіл-морфолін (наприклад, Nметилморфолін тощо), 1,5-діазабіцикло[4.3.0]нонен-5 (DBN), 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундецен-7 (DBU), 1,4-діазабіцикло[2.2.2]октан (DABCO) тощо; солями з органічними кислотами, такими як гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, сульфат, нітрат, фосфат тощо; солями з органічними кислотами, такими як форміат, ацетат, пропіонат, оксалат, малонат, сукцинат, фумарат, малеат, лактат, малат, цитрат, тартрат, карбонат, пікрат, метансульфонат, етансульфонат, птолуолсульфонат, глутамат, памоат тощо; тощо. Далі, на сполуку (I) та її сіль інколи посилаються як на сполуку даного винаходу. [0193] Окрім цього, сполука де сольват (наприклад, гідрат, етанолат тощо) додають до вихідного матеріалу або цільової сполуки, показаних на кожній реакційній схемі, також є включеною у кожну формулу. Бажаним сольватом є гідрат. [0194] Кожна одержана цільова сполука на кожній вищенаведеній реакційній схемі може бути виділена та очищена з реакційної суміші, наприклад, охолодженням реакційної суміші, використання такого способу виділення як фільтрація, концентрування, екстракція тощо для виділення неочищеного продукту реакції, та використання загального способу очищення, такого як хроматографія на колонці, перекристалізація тощо. 23 UA 112993 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0195] Сполука (I) природно включає ізомери, такі як геометричний ізомер, стереоізомер, оптичний ізомер тощо. [0196] Сполука (I), використана в даному винаході, також включає такі ж сполуки, мічені ізотопом, де один або багато атомів замінені одним або багатьма атомами з певною атомною масою та масовим числом. Приклади ізотопів, що можуть бути включені у сполуку (I), включають ізотопи 2 3 13 14 15 18 17 18 36 водню, вуглецю, азоту, кисню, сірки, фтору та хлору, такі як H, H, C, C, N, O, O, F, Cl тощо. Сполука (I), мічена певним ізотопом, яка містить вищенаведений ізотоп та/або інший 3 14 ізотоп іншого атому, наприклад, сполука (I), що містить радіоактивний ізотоп, такий як H, C тощо, є придатною для аналізу розподілення лікарської речовини по тканинах та/або аналізу 3 14 розподілення субстрату по тканинах. Мічений тритієм (тобто, H) або вуглецем-14 (тобто, C) ізотоп є особливо бажаним, завдяки легко виготовлення та виявлення. Більш того, очікується, 2 що заміщення більш важким ізотопом, таким як дейтерій (тобто, H) тощо, покращує метаболічну стабільність та певну терапевтичну перевагу стосовно підвищеного періоду напівжиття in vivo або зменшеної кількості необхідних введень. Мічена ізотопом сполука сполуки (I) може бути зазвичай одержана за способом, описаним у WO2006/112464, шляхом заміщення міченого ізотопом реагенту легко доступним міченим ізотопом реагентом. [0197] Сполука (I) може бути фармацевтично прийнятним співкристалом або сіллю співкристалу. У даному документі, співкристал або сіль співкристалу означає кристалічну сполуку, що складається з двох або більше видів певних твердих речовин, кожна з яких має різні фізичні властивості (наприклад, структуру, точку плавлення, температуру злиття тощо) при кімнатній температурі. Спів кристал та сіль співкристалу можуть бути отримані шляхом застосування відомого способу співкристалізації. [0198] Сполуку (I) та її сіль використовують у формі загальної фармацевтичної препаративної форми. Таку препаративну форму одержують, використовуючи загально вживаний розчинник або середовище, таке як наповнювач, розбавник (сух.), зв’язувальна речовина, зволожувач, дезінтегрант, поверхнево-активний агент, лубрикант тощо. Фармацевтична препаративна форма може приймати різні форми залежно від об’єкта лікування, та її приклади включають наступні: таблетка, пілюля, порошок, рідина, суспензія, емульсія, гранула, капсула, супозиторій, ін’єкція (рідина, суспензія тощо) тощо. [0199] Для формування таблетки можуть бути використані різні сполуки, відомі як носії. Їх приклади включають середовища, такі як лактоза, сахароза, хлорид натрію, глюкоза, сечовина, крохмаль, карбонат кальцію, каолін, кристалічна целюлоза, кремнієва кислота тощо, зв’язувальні речовини, такі як вода, етанол, пропанол, цукровий сироп, розчин глюкози, розчин крохмалю, розчин желатину, карбoксиметилцелюлоза, шелак, метилцелюлоза, калій фосфат, полівинілпіролідон тощо, дезінтегранти, такі як сухий крохмаль, альгінат натрію, порошок агару, порошок ламінарії, гідрокарбонат натрію, карбонат кальцію, естери поліоксиетилeн сорбітану та жирної кислоти, натрій лаурилсульфат, моногліцерид стеаринової кислоти, крохмаль, лактоза тощо, інгібітори дезінтеграції, такі як сахароза, стеарин, масло какао, гідрогенізована олія тощо, промотори абсорбції, такі як четвертинна основа амонію, натрію лаурилсульфат тощо, зволожувачі, такі як гліцерин, крохмаль тощо, адсорбент, такий як крохмаль, лактоза, каолін, бентоніт, колоїдна кремнієва кислота тощо, лубриканти, такі як очищений тальк, стеарат, порошок борної кислоти, поліетиленгліколь тощо; тощо. У разі потреби, таблетка може приймати форму таблетки з загальним покриттям, наприклад, таблетка з цукровим покриттям, таблетка з желатиновим покриттям, таблетка з кишковим покриттям, таблетка, вкрита плівкою, або подвійно-пресована таблетка, або таблетка з багатошаровим покриттям. [0200] Для формування пілюлі, можуть бути використані різні сполуки, відомі як носії. Їх приклади включають середовища, такі як глюкоза, лактоза, крохмаль, масло какао, гідрогенізована рослинна олія, каолін, тальк тощо, зв’язувальні речовини, такі як порошок гуміарабіку, порошок трагаканту, желатин, етанол тощо, дезінтегранти, такі як ламінарія, агар тощо; тощо. [0201] Для формування супозиторію, можуть бути використані різні сполуки, відомі як носії. Їх приклади включають поліетилeнгліколь, масло какао, вищі спирти, естери вищих спиртів, желатин, напівсинтетичний гліцерид тощо. [0202] 24 UA 112993 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Капсулу одержують звичайним способом шляхом змішування активного інгредієнта з різноманітними носіями, згаданими вище, та наповнення суміші у тверду желатинову капсулу, м’яку капсулу тощо. [0203] Для формування ін’єкцію, рідину, емульсію та суспензію бажано стерилізують та роблять ізотопними з кров’ю. Для формування у таку форму широко використовують речовини, відомі як розчинники у цій галузі. Їх приклади включають воду, етиловий спирт, макрогол, пропілeнгліколь, етоксильований ізостеариловий спирт, поліоксильований ізостеариловий спирт, естери поліоксиетилeн сорбітану та жирної кислоти тощо. [0204] У цьому випадку, хлорид натрію, глюкоза або гліцерин у кількості, достатній для приготування ізотонічного розчину можуть міститись у фармацевтичній композиції, або також можуть бути додані звичайний солюбілізатор, буферувальний агент, заспокійливий засіб тощо. У разі необхідності, у фармацевтичній композиції можуть також знаходитись барвник, консервант, ароматизуючий матеріал, ароматизатор, замінювач цукру тощо, та інші фармацевтичні продукти. [0205] Кількість сполуки (I) або її солі, що міститься у фармацевтичній препаративній формі даного винаходу не є чітко обмеженою, та її вибирають відповідним чином з широкого діапазону. Зазвичай вона становить приблизно 1 - 70 мас.%, бажано приблизно 1 - 30 мас.% композиції лікарської форми. [0206] Спосіб введення фармацевтичної препаративної форми даного винаходу не є чітко обмеженим, та для введення застосовують спосіб, придатний для різноманітних дозованих форм, віку, статі та інших властивостей пацієнта, важкості захворювання тощо. Наприклад, таблетку, пілюлю, рідину, суспензію, емульсію, гранулу та капсулу вводять орально. Ін’єкцію вводять внутрішньовенно як окремо так і суміші з стандартним замісником рідини, таким як глюкоза, амінокислоти тощо. У разі необхідності, ін’єкцію вводять внутрішньом’язово, інтрадермально, підшкірно або внутріньочеревинно. Супозиторій вводять інтраректально. [0207] Хоча дозу фармацевтичної препаративної форми даного винаходу підбирають відповідним чином залежно від застосування, віку, статі та інших властивостей пацієнта, важкості захворювання тощо, кількість активного інгредієнта сполуки зазвичай становить 0,1 – 10 мг на добу та на 1 кг маси тіла. Активний інгредієнт сполуки знаходиться в діапазоні від приблизно 1 – 200 мг, та бажано міститься у одиниці препаративної форми. Результат винаходу [0208] Сполука даного винаходу має частковий агоністичний вплив на D2 рецептор, антагоністичний вплив на 5-HT2A рецептор та має інгібувальну дію на захоплення серотоніну (або інгібувальну дію на зворотнє захоплення серотоніну ). [0209] Частковий агоністичний вплив на D2 рецептор пригнічує допамінергічну (DA) нейротрансмісію коли вона є підвищеною, та прискорює допамінергічну нейротрансмісію коли вона знижена, та таким чином стабілізує допамінергічну нейротрансмісію до нормального стану (стабілізатор системи дoпаміну). Згідно цієї функції, існує значний клінічний покращуючий влив на аномальну допамінергічну нейротрансмісію (покращення та зниження), наприклад, покращуючий вплив на позитивний та негативний симптоми, покращуючий вплив на когнітивне порушення, покращуючий вплив на депресивний симптом тощо, без викликання побічних ефектів (дивитись, Michio Toru: Clinical Psychiatry, vol. 46, pages 855 - 864 (2004), Tetsuro Kikuchi and Tsuyoshi Hirose: Brain Science, vol. 25, pages 579 - 583 (2004), and Harrison, T. S. and Perry, C. M.: Drugs 64: 1715-1736, 2004). [0210] Антагоністичний вплив на 5-HT2A рецептор зменшує екстрапірамідальні побічні ефекти, забезпечує кращий клінічний вплив та є ефективним, наприклад, для покращення негативних симптомів, покращення когнітивного порушення, покращення депресивного симптому, покращення безсоння тощо (дивитись, Jun Ishigooka and Ken Inada: Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology, vol. 4, pages 1653 - 1664 (2001), Mitsukuni Murasaki: Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology, vol. 1, pages 5 - 22 (1998), Pullar, I.A. et al.: Eur. J. Pharmacol., 407: 39–46, 2000, and Meltzer, H. Y. et al.: Prog. Neuro-psychopharmacol. Biol. Psychiatry 27: 1159-1172, 2003). 25 UA 112993 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0211] Інгібувальна дія на захоплення серотоніну (або інгібувальна дія на зворотнє захоплення серотоніну) є ефективною, наприклад, для покращення депресивного симптому (дивитись, Mitsukuni Murasaki: Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology, vol. 1, pages 5 - 22 (1998)). [0212] Сполука даного винаходу має прекрасні показники стосовно цих трьох ефектів, та найвищі показники стосовно одного або двох х цих ефектів. [0213] Окрім цього, деякі сполуки даного винаходу мають антагоністичний вплив на 1 рецептор на додаток до вищевказаних ефектів. Антагоністичний вплив на 1 рецептор є ефективним для покращення позитивних симптомів шизофренії (дивитись, Svensson, T. H.: Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 27: 1145-1158, 2003). [0214] Тому, сполука даного винаходу має широкий спектр лікування та прекрасний клінічний вплив на шизофренію та інші захворювання центральної нервової системи. [0215] Відповідно, сполука, медикамент та фармацевтична композиція даного винаходу є сильно ефективними для покращення різноманітних розладів центральної нервової системи, включаючи наступні: шизофренія, рефрактерна шизофренія, що не піддається лікуванню або хронічна шизофренія, нервовий розлад, психотичний розлад, розлад настрою, біполярний розлад (наприклад, біполярний розлад типу I та біполярний розлад типу II), манія, депресія, ендогенна депресія, велика депресія, меланхолічна та стійка до лікування депресія, дистимічний розлад, циклотимічний розлад, тривожний розлад (наприклад, напад паніки, панічний розлад, агорафобія, соціофобія, обсесивно-компульсивний розлад, пост-травматичний стрес, загальний тривожний розлад, гострий стресовий розлад, тощо), соматизований розлад (наприклад, істерія, соматизований розлад, конверсійний розлад, больовий розлад, іпохондрія, тощо), штучний розлад, диссоціативний розлад, статевий розлад (наприклад, статева дизфункція, розлад сексуального потягу, розлад сексуального збудження, еректильна дизфункція, тощо), розлад харчування (наприклад, нервова анорексія, нейрогенна булімія, тощо), розлад сну, розлад адаптації, розлад, опосередкований речовиною (наприклад, алкоголізм, алкогольна інтоксикація та залежність від лікарських засобів, інтоксикація стимулянтом, наркоманія, тощо), ангедонія (наприклад, ангедонія, ангедонія, ятрогенна ангедонія, фізична або розумова ангедонія, ангедонія, асоційована з депресією, ангедонія, асоційована з шизофренією, тощо), делірій, когнітивне порушення, когнітивне порушення, асоційоване з хворобою Альцгеймера, хвороба Паркінсона, та інші неуродегенеративні захворювання, когнітивне порушення, викликане хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона та асоційованими неуродегенеративними захворюваннями, когнітивне порушення при шизофренії, когнітивне порушення, викликане рефрактерною шизофренією, що не піддається лікуванню або хронічною шизофренією, блювання, морська хвороба, ожиріння, мігрень, біль, розумова відсталість, аутизм (аутизм), синдром Туретта, тікозний розлад, синдром гіперактивності з дефіцитом уваги, розлад поведінки, синдром Дауна тощо. [0216] Більш того, сполука даного винаходу практично не має побічних ефектів та є покращеною стосовно сприйнятності та безпеки. [0217] Більш того, сполука даного винаходу має значно покращену розчинність у олії, такій як кунжутна олія та бензилбензоат, та може наноситись у олійній ін’єкції. Олійна препаративна форма сполуки даного винаходу показує покращену стійкість концентрації к крові. З огляду на те, що сполука даного винаходу змінюється у крові на сполуку (сполука (1)) описану у патентному документі 1, сполука даного винаходу також є покращеною у довготривалій підтримці концентрації сполуки (1), що має бажану ефективність, у крові. [0218] Окрім цього, сполука даного винаходу легко кристалізується, легка в користуванні, а також має покращену хімічну стабільність. [0219] Окрім цього, сполука (I) даного винаходу може проявляти ефекти, такі як зменшення кількості введення, покращення щодо побічних ефектів, покращення терапевтичної ефективності тощо, чого не можна було досягти звичайним лікуванням шляхом введення щонайменше одного клінічно використовуваного лікарського засобу, вибрані з групи, що складається з (1) стабілізатори настрою, (2) інгібітори зворотного захоплення серотоніну, (3) 26 UA 112993 C2 5 інгібітори зворотного захоплення норепінефрину, (4) інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норепінефрину, та (5) антидепресанти. [0220] Даний винахід більш детально проілюстровано наступними Порівнювальними Прикладами, Прикладами та Експериментальними Прикладами, що не повинні розглядатись як обмежувальні. Порівнювальний Приклад 1 Синтез 7-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-1-гідроксиметил-3,4-дигідро-1H-хінолін-2-oну [0221] 10 15 20 25 30 35 40 [0222] 7-(трет-бутил-диметилсиланілокси)-3,4-дигідро-1H-хінолін-2-oн (830 мг) суспендували у DMF (13 мл), додавали формальдегід (4,3 мл) та триетиламін (0,083 мл), та суміш перемішували при 80C протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури, додавали воду, та суміш екстрагували етилацетатом, висушували над сульфатом натрію, та очищали силікагелевою хроматографією помірного тиску на колонці (гексaн:етилацетат=2:1) з одержанням вказаної у заголовку сполуки (36 мг) у вигляді білих кристалів. [0223] Порівнювальний Приклад 2 Синтез 7-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-oксo-3,4-дигідро-2H-хінолін-1-ілметилового естеру оцтової кислоти [0224] [0225] До розчину 7-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-1-гідроксиметил-3,4-дигідро-1H-хінолін-2-oну (37 мг), одержаного у Порівнювальному Прикладі 1, у дихлорметані додавали піридин (0,049 мл) та ацетил хлорид (0,022 мл) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, та концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали силікагелевою хроматографією помірного тиску на колонці (гексaн:етилацетат=2:1) з одержанням вказаної у заголовку сполуки (26 мг) у вигляді безбарвної олії. 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,20 (с, 6H), 0,99 (с, 9H), 2,10 (с, 3H), 2,65-2,72 (м, 2H), 2,83-2,89 (м, 2H), 5,89 (шс, 2H), 6,51-6,56 (м, 2H), 6,99-7,04 (м, 1H) [0226] Порівнювальний Приклад 3 Синтез 7-(4-хлорбутокси)-1-гідроксиметил-3,4-дигідро-1H-хінолін-2-oну [0227] [0228] Сполуку синтезували таким же чином як у Порівнювальному Прикладі 1. [0229] Порівнювальний Приклад 4 Синтез 7-(4-хлорбутокси)-2-oксo-3,4-дигідро-2H-хінолін-1-ілметилового кислоти [0230] 27 естеру оцтової UA 112993 C2 5 10 15 20 25 30 35 [0231] Сполуку синтезували таким же чином як у Порівнювальному Прикладі 2. 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,90-2,03 (м, 4H), 2,12 (с, 3H), 2,64-2,72 (м, 2H), 2,84-2,90 (м, 2H), 3,63 (т, J = 6,2 Гц, 2H), 3,99 (т, J = 5,7 Гц, 2H), 5,91 (шс, 2H), 6,58 (дд, J = 2,3, 8,2 Гц, 1H), 6,62 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,08 (д, J = 8,2 Гц, 1H) [0232] Порівнювальний Приклад 5 Синтез 7-бензилoкси-1-гідроксиметил-3,4-дигідро-1H-хінолін-2-oну [0233] [0234] Сполуку синтезували таким же чином як у Порівнювальному Прикладі 1. [0235] Порівнювальний Приклад 6 Синтез 7-бензилoкси-2-oксo-3,4-дигідро-2H-хінолін-1-ілметилового естеру тетрадеканоєвої кислоти [0236] [0237] Сполуку синтезували таким же чином як у Порівнювальному Прикладі 2. [0238] Порівнювальний Приклад 7 Синтез 7-гідрокси-2-oксo-3,4-дигідро-2H-хінолін-1-ілметилового естеру кислоти [0239] тетрадеканоєвої [0240] До розчину 7-бензилoкси-2-oксo-3,4-дигідро-2H-хінолін-1-ілметилового естеру тетрадеканоєвої кислоти (528 мг), одержаного у Порівнювальному Прикладі 6, у етанолі (10 мл) додавали 10% паладій на вуглеці (53 мг), та суміш заміщували воднем та перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 годин. Каталізатор відфільтровували, та залишок концентрували при пониженому тиску та очищали силікагелевою хроматографією помірного тиску на колонці (етилацетат). Після концентрації при пониженому тиску, залишок перекристалізовували з суміші гексaн-етилацетат з одержанням вказаної у заголовку сполуки (209 мг) у вигляді білого порошку. 28