Азотовмісна ароматична гетероциклічна сполука

Реферат: Заявлена сполука, яка може використовуватися як профілактичний і/або терапевтичний засіб при раку сечового міхура. В результаті досліджень сполук, які мають інгібіторну активність відносно FGFR, автори даного винаходу виявили, що азотовмісні ароматичні гетероциклічні сполуки за даним винаходом мають інгібіторну активність відносно FGFR1, FGFR2 і/або FGFR3, зокрема відносно мутантного FGFR3, і таким чином був створений даний винахід. Азотовмісні ароматичні гетероциклічні сполуки за даним винаходом можна використовувати як терапевтичний засіб при різних видах злоякісних пухлин, пов'язаних з FGFR1, FGFR2 і/або FGFR3, таких як рак легені і стійкий до гормональної терапії рак молочної залози, рак шлунка, потрійний негативний рак молочної залози і рак ендометрія, рак сечового міхура і гліобластома, зокрема як профілактичний і/або терапевтичний засіб при раку сечового міхура, позитивному по мутації FGFR3. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки Даний винахід стосується сполук, які можуть використовуватися як активні інгредієнти в фармацевтичних композиціях, зокрема, в фармацевтичних композиціях для лікування раку сечового міхура, позитивного по мутації FGFR3. Рівень техніки Шлях передачі сигналу, викликаний факторами росту фібробластів (FGF) і їх рецепторами, рецепторами фактора росту фібробластів (FGFR), є одним з шляхів передачі сигналу, які мають найбільш важливі функції в процесі розвитку, починаючи з ранніх стадій ембріогенезу і закінчуючи утворенням різних органів. Існує 18 генів лігандів FGF і чотири гени FGFR (FGFR1FGFR4), які експресуються в різних клітинах і залучені до клітинного росту, диференціації і виживання. У останні роки була відмічена важливість сигнального шляху FGF при патогенезі різних типів пухлин і були розроблені клінічні засоби, які специфічно націлені на FGF або рецептори FGF (Nature Reviews Cancer 2010; 10, 116-129, J. Med. Chem. 2011; 54, 7066-7083, AACR 2011, No. 1643 AstraZeneca). Що стосується FGFR1, то повідомлялося, що ген FGFR1 ампліфікується в раку легені (зокрема, при плоскоклітинному раку) і при гормонально-резистентному раку молочної залози, і також повідомлялося, що ці лінії клітин демонструють FGFR1-залежний клітинний ріст (Sci. Transl. Med. 2010; 2(62): 62-93, Breast Cancer Res. 2007; 9(2): R23, Cancer Res. 2010, 70 (5), 2085-2094). Що стосується FGFR2, то повідомлялося про ампліфікацію гена при раку шлунка і при потрійному негативному раку молочної залози і активації мутації при раку ендометрія (Laboratory Investigation 1998, 78(9); 1143-1153, Virchows Arch. 1997, 431; 383-389, J. Cancer Res. Clin. Oncol., 1993, 119, 265-272, AACR 2011, No. 1643 AstraZeneca, Oncogene 2010; 29, 20132023). Було підтверджено, що ці злоякісні клітини мають FGFR2-залежний ріст. Крім того, FGFR3 мають активуючу ген мутацію при приблизно 50 % випадків раку сечового міхура. Рак сечового міхура в широкому значенні розділяють на три типи: неінвазивний, інвазивний і метастатичний. Відносно них були питання, які стосуються того, що, не дивлячись на те, що неінвазивний рак сечового міхура має високий 5-річний коефіцієнт виживаності, що дорівнює 70 % або вище, він часто рецидивує або частково прогресує в інвазивний рак, а інвазивний або метастатичний рак сечового міхура має низький 5-річний коефіцієнт виживаності 50 % або нижче. Сучасними методами терапії неінвазивного раку сечового міхура з мутацією FGFR3 є трансуретральна резекція пухлини сечового міхура (TUR-BT) і післяопераційна BCGтерапія або внутрішньоміхурова інстиляція хіміотерапевтичних засобів. Однак їх ефект профілактики рецидиву залишається незадовільним, а їх побічні дії, такі як гематурія і подразнення сечового міхура, залишаються проблемою. Тим часом для лікування інвазивного або метастатичного раку сечового міхура були використані тотальна цистектомія і системне введення хіміотерапевтичних засобів. Однак залишаються проблеми, пов'язані з їх ефективністю і побічними ефектами. Рак сечового міхура, як відомо, характеризується тим, що частина злоякісних клітин відшаровується від тканин сечового міхура в сечу, і на основі цієї особливості для діагностики раку сечового міхура використовується цитологія сечі. Нещодавно було зроблене повідомлення, що мутації FGFR3 можуть бути виявлені за допомогою седиментів в сечі (Biochem. Biophys. Res. Commun. Nov 3, 2007; 362(4): 865-71). На основі присутності або відсутності цієї мутації FGFR3 можна відібрати пацієнтів з раком сечового міхура, позитивним по мутації FGFR3, і необхідно створити селективний для FGFR3 інгібітор. Також було описано, що в пухлинах деяких пацієнтів, які страждають на гліобластому експресуються злиті гени, комбіновані гени FGFR і гени TACC (трансформуюча кисла суперспіраль) (FGFR3-TACC3 і FGFR1-TACC1) (Science, Sep 7, 2012; 337(6099): 1231-5). Згідно з цією інформацією посилена експресія FGFR3-TACC3 і FGFR1-TACC1 в астроцитах приводить до трансформації і цей результат демонструє онкогенність цих злитих генів. Також показано, що FGFR3-TACC3 розташований в полюсах мітотичного веретена і індукує хромосомну анеуплоїдію, залежну від активності кінази. Крім того, обробка FGFR3-TACC3-експресуючих клітин інгібітором FGFR придушує хромосомну анеуплоїдію, тим самим супресуючи ріст клітин. Таким чином, було зроблене припущення, що інгібітори FGFR можуть бути ефективними для лікування пацієнтів, які страждають на гліобластому, зі злитими генами FGFR-TACC. Також повідомлялося, що рак сечового міхура людини лінії клітин RT112, RT4, і LUCC2 експресує злитий ген FGFR3-TACC3 і що рак сечового міхура людини лінії клітин SW780 також експресує злитий ген FGFR3-BAIAP2L1 (Hum Mol Genet., 2013 Feb 15, 22(4), 795-803). Відповідно до цієї інформації незалежний від фіксації ріст цих генів був підтверджений як результат їх введення в клітини NIH3T3. Враховуючи, що ріст вищезгаданої лінії клітин раку сечового міхура, що експресує ці злиті гени FGFR3, інгібується інгібіторами FGFR, то виявлення 1 UA 114501 C2 5 10 15 20 25 30 злитих генів може бути ефективне для відбору пацієнтів, для яких може бути ефективне лікування інгібіторами FGFR. Було зроблене повідомлення, що сполуки формули (А), як зазначено нижче, можуть інгібувати різні кінази і можуть використовуватися як терапевтичні засоби при раку і судинних порушеннях, включаючи інфаркт міокарда (патентний документ 1). У таблиці 2 цього документа приведені результати тесту на інгібування кіназ Yes, VEGFR, EphB4, PDGFRβ і FGFR1 деякими сполуками, для яких описано, що значення IC50 для інгібуючої активності FGFR1 вище ніж 1000 нМ, що вказує на те, що активність була також нижчою, ніж активність інгібування іншої кінази. Крім того, в документі, немає конкретного опису сполук формули (I) за даним винаходом, як описано нижче. [Формула 1] (У цій формулі, кожний А являє собою CH, N або тому подібне; кожний В являє собою CH або тому подібне; A1 являє собою О, CR2 або тому подібне; R0 являє собою Н або тому подібне; A2 являє собою NR, О або тому подібне; L1 являє собою зв'язок, О або тому подібне; L2 являє собою зв'язок, C1-C6 алкіл або тому подібне; R1 являє собою 3-6-членне гетероциклічне кільце або тому подібне; і кожний Re і Rf являє собою Н, C1-C6 алкіл, гідроксіалкіл або тому подібне. Позначення інших символів дивись в публікації). Зазначалося, що сполуки формули (В), як показано нижче, мають інгібіторну активність відносно Abl і можуть використовуватися при різних видах раку (патентний документ 2). Однак в документі немає конкретного опису інгібіторної активності відносно FGFR. Крім того, сполуки 1 формули (I) за даним винаходом, описані нижче, мають групу (R )p, що відрізняє сполуки по структурі від сполук формули (В). [Формула 2] (У цій формулі G являє собою CH або тому подібне; А являє собою 3-гідроксифеніл або тому подібне; і Y являє собою вініл або етилен. Позначення інших символів дивись в публікації). Було зазначено, що сполуки формули (З), як показано нижче, мають інгібіторну активність відносно різних кіназ, включаючи Src, VEGFR2, Yes, Fyn, Lck, Abl, PDGFR, EGFR і RET і можуть використовуватися для лікування злоякісного новоутворення, різних захворювань і тому подібне (патентний документ 3). Однак в цьому документі немає опису інгібіторної активності відносно FGFR. У цьому документі також не описуються сполуки формули (I) за даним винаходом, як описано нижче. [Формула 3] 2 UA 114501 C2 5 10 15 20 25 (У цій формулі G1 являє собою арил, що необов'язково має замісник, гетероарил, що необов'язково має замісник або тому подібне; L1 являє собою О, SO, SO2, необов'язково заміщений алкіл або тому подібне; L2 являє собою необов'язково заміщений алкіл, гетероциклічне кільце або тому подібне; A1 являє собою зв'язок, О, C(Ra)2 або тому подібне; і A2 являє собою NRa, О або тому подібне. Позначення інших символів дивись в публікації). Повідомлялося, що сполуки формули (D), як показано нижче, мають інгібіторну активність відносно кінази TIE-2 і/або VEGFR-2 і можуть використовуватися для лікування ангіогенезпов'язаних захворювань, включаючи злоякісне новоутворення (патентний документ 4). Однак в ньому немає конкретного опису інгібіторної активності відносно FGFR. Крім того, сполуки формули (I) за даним винаходом, як описано нижче, відрізняються по структурі від сполуки формули (D), так сполуки формули (I) мають групу L1, в якій немає аміногрупи, і сполуки також мають два зв'язки, розташовані в параположенні один відносно одного на кільці, що містить X і Y. [Формула 4] (У цій формулі W являє собою N або CR; R являє собою Н або тому подібне. Позначення інших символів дивись в публікації). Повідомлялося, що сполуки формули (Е), як показано нижче, мають інгібіторну активність відносно великого числа рецепторів протеїнтирозинкінази, зокрема, FGFR, і їх можна використовувати для лікування різних захворювань, пов'язаних з паталогічною або надмірною активністю цих ферментів (патентний документ 5). Однак сполуки формули (I) за даним винаходом, як описано нижче, відрізняються по структурі від сполуки формули (Е), так сполуки формули (I) мають групу L1, яка не є атомом N, і сполуки також мають два зв'язки, розташовані в параположенні один відносно одного на кільці, що містить X і Y. [Формула 5] (У цій формулі два з X, Y і Z являють собою N, а третій являє собою CH або N. Позначення інших символів дивись в публікації). 3 UA 114501 C2 5 Повідомлялося, що сполуки формули (F), показані нижче, мають інгібіторну активність відносно різних кіназ і можуть використовуватися при запаленні і аутоімунних захворюваннях (патентний документ 6). З іншого боку, сполуки формули (I) за даним винаходом, описані нижче, відрізняються по структурі від сполук формули (F), так сполуки формули (I) мають групу L1, яка не є амідом, і сполуки також мають два зв'язки, розташовані в параположенні один відносно одного на кільці, що містить X і Y. [Формула 6] 4 10 15 20 25 5 6 7 (У цій формулі A1, A2, A3 і A4 являють собою CR , CR , CR і CR , відповідно, або являють 7 7 собою N; L являє собою -C(О)NR -, -NR C(О)- або тому подібне. Позначення інших символів дивись в публікації). Повідомлялося, що сполуки формули (G) і сполуки формули (Н), як описано нижче, мають інгібіторну активність відносно FGFR і їх можна використовувати для лікування різних видів раку (патентні документи 7 і 8). [Формула 7] (У формулі (G) кільце В являє собою 5- або 6-членну ароматичну групу, яка може містити щонайменше один гетероатом, вибраний з О, S і N. Позначення інших символів дивись в публікації). Повідомлялося, що сполуки формули (J), як показано нижче, мають ефект активакції глюкокінази і їх можна використовувати для лікування захворювань, пов'язаних з цукровим діабетом (патентний документ 9), і структурною ознакою є заміщення аміном у 2-ому положенні піридину. [Формула 8] (Позначення символів дивись в публікації). Крім того, відомі сполуки, що мають структури, як показано нижче, зареєстровані в базі даних як 1371065-79-0 і 1317903-92-6 з реєстраційним номером CAS, відповідно. 4 UA 114501 C2 [Формула 9] 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Список цитованих документів Патентні документи Патентний документ 1: Міжнародна публікація номер WO2006/101977 Патентний документ 2: Міжнародна публікація номер WO2007/056075 Патентний документ 3: Міжнародна публікація номер WO2008/008234 Патентний документ 4: Міжнародна публікація номер WO2003/066601 Патентний документ 5: Міжнародна публікація номер WO2007/071752 Патентний документ 6: Міжнародна публікація номер WO2007/022380 Патентний документ 7: Міжнародна публікація номер WO2008/075068 Патентний документ 8: Міжнародна публікація номер WO2009/153592 Патентний документ 9: Міжнародна публікація номер WO2009/046784 Суть винаходу Технічна задача Даний винахід стосується сполук, які можуть бути використані як активні інгредієнти в фармацевтичних композиціях, зокрема, в фармацевтичних композиціях для лікування раку сечового міхура позитивного по мутації FGFR3. Рішення задачі В результаті інтенсивних і докладних досліджень сполук, які мають інгібіторну активність відносно FGFR, автори даного винаходу виявили, що азотовмісні ароматичні гетероциклічні сполуки за даним винаходом мають інгібіторну активність відносно FGFR1, FGFR2 і FGFR3, зокрема, задовільну інгібіторну активність відносно мутанта FGFR3. Таким чином був здійснений даний винахід. Більш конкретно, даний винахід стосується сполуки формули (I) або її солі, а також фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (I), або її сіль, і фармацевтично прийнятний ексципієнт. [Формула 10] , (де X і Y, однакові або відмінні один від одного, являють собою CH або N, за умови, що X і Y не є одночасно N; 1 L являє собою -нижчий алкілен-, -нижчий алкілен-О-, -O-нижчий алкілен- або -нижчий алкінілен-; Z являє собою N або CH; 1 R , однакові або відмінні один від одного, являють собою нижчий алкіл, необов'язково заміщений галогеном, -O-(нижчий алкіл, необов'язково заміщеним галогеном), галоген, ціано або -N(нижчий алкіл)2; р дорівнює цілому числу від 2 до 4; кільце W являє собою необов'язково заміщене ароматичне карбоциклічне кільце, необов'язково заміщене ароматичне гетероциклічне кільце або необов'язково заміщене неароматичне гетероциклічне кільце; 2 2 3 Q являє собою -L -R або R ; 2 L являє собою необов'язково заміщене ароматичне гетероциклічне кільце або необов'язково заміщене неароматичне гетероциклічне кільце; 5 UA 114501 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R являє собою неароматичну гетероциклічну групу, необов'язково заміщену нижчим алкілом, необов'язково заміщений циклоалкіл, нижчий алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з -OH і -O-нижчого алкілу, -C(О)0 0 0 3 R , -C(О)-необов'язково заміщений циклоалкіл, -NH-R , -N(нижчий алкіл)-R , -L -необов'язково заміщену неароматичну гетероциклічну групу або Н; 0 R являє собою нижчий алкіл, необов'язково заміщений -OH; 3 R являє собою (1) нижчий алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з 0 групи, яка складається з -C(О)OH, -OH, -O-R , аміно, необов'язково заміщеного одним або 0 0 двома R , карбамоїлу, необов'язково заміщеного одним або двома R , необов'язково заміщеної ароматичної гетероциклічної групи, необов'язково заміщеної неароматичної гетероциклічної групи і -C(О)-необов'язково заміщеної неароматичної гетероциклічної групи; (2) -О-(нижчий алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з 0 групи, яка складається з -C(О)OH, -OH, -O-R , карбамоїлу, необов'язково заміщеного одним або 0 двома R , необов'язково заміщеної неароматичної гетероциклічної групи і -C(О)-необов'язково заміщеної неароматичної гетероциклічної групи); (3) -NH-(нижчий алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з -OH, неароматичної гетероциклічної групи, необов'язково заміщеної 0 нижчим алкілом, і карбамоїлу, необов'язково заміщеного одним або двома R ); (4) -N(нижчий алкіл)-(нижчий алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з -OH, неароматичної гетероциклічної групи, необов'язково заміщеної нижчим алкілом, і карбамоїлу, необов'язково заміщеного одним або 0 двома R ); (5) -С(О)OH; (6) -С(О)-необов'язково заміщену неароматичну гетероциклічну групу; (7) -О-(неароматичну гетероциклічну групу, необов'язково заміщену нижчим алкілом); або 0 (8) карбамоїл, необов'язково заміщений одним або декількома R ; і 3 L являє собою зв'язок, -NH-, -N(нижчий алкіл)- або нижчий алкілен). Якщо не указано іншого, то символи, використані в одній хімічній формулі в даному описі, також використовуються в іншій хімічній формулі, то однакові символи мають однакове значення. Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (I), або її сіль, і фармацевтично прийнятний ексципієнт, і яка може використовуватися для лікування різних видів злоякісних пухлин, пов'язаних з FGFR1, FGFR2 і/або FGFR3, таких як пов'язаний з FGFR1 рак легені і стійкий до гормональної терапії рак молочної залози, пов'язаний з FGFR2 рак шлунка, потрійний негативний рак молочної залози і рак ендометрія, і FGFR3-пов'язаний рак сечового міхура і гліобластома. Потрібно зазначити, що фармацевтична композиція включає терапевтичні засоби для різних видів злоякісних новоутворень, пов'язаних з FGFR1, FGFR2 і/або FGFR3. Один з варіантів здійснення являє собою фармацевтичну композицію для лікування FGFR3-пов'язаного раку сечового міхура, яка містить сполуку формули (I) або її сіль і фармацевтично прийнятний ексципієнт. Інший варіант здійснення являє собою фармацевтичну композицію для лікування раку сечового міхура, позитивного по мутації FGFR3, яка містить сполуку формули (I) або її сіль і фармацевтично прийнятний ексципієнт. У даному описі "мутант" включає точкову мутацію, злитий мутант, мутант з делецією і мутант з вставкою, і у варіанті здійснення "мутант" означає загальну ідею, включаючи точкову мутацію і злиту мутацію. У іншому варіанті здійснення "мутант" означає точкову мутацію, і в ще одному варіанті здійснення "мутація" означає злиту мутацію. Крім того, даний винахід стосується: застосування сполуки формули (I) або її солі, для отримання фармацевтичної композиції для лікування різних видів злоякісних новоутворень, пов'язаних з FGFR1, FGFR2 і/або FGFR3; застосування сполуки формули (I) або її солі для лікування різних видів злоякісних новоутворень, пов'язаних з FGFR1, FGFR2 і/або FGFR3; сполуки формули (I) або її солі для лікування різних видів злоякісних новоутворень, пов'язаних з FGFR1, FGFR2, і/або FGFR3; і способу лікування різних видів злоякісних новоутворень, пов'язаних з FGFR1, FGFR2 і/або FGFR3, який включає введення ефективної кількості сполуки формули (I) або її солі індивідууму. Даний винахід також стосується: застосування сполуки формули (I) або її солі для отримання фармацевтичної композиції для лікування раку сечового міхура, позитивного по мутації FGFR3; застосування сполуки формули (I) або її солі длялікування раку сечового міхура, позитивного по мутації FGFR3; сполуки формули (I) або її солі для лікування раку сечового міхура, позитивного по мутації FGFR3; і способу лікування раку сечового міхура, позитивного по мутації FGFR3, який включає введення ефективної кількості 6 UA 114501 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сполуки формули (I) або її солі індивідууму. Потрібно зазначити, що під "індивідом", як указано вище, розуміють людину або тварину, потребуючу лікування, і, в одному з варіантів здійснення, людину, потребуючу лікування. Переважні ефекти винаходу Сполука формули (I) або її сіль має інгібіторну активність відносно FGFR1, FGFR2 і/або FGFR3, зокрема, відносно мутантного FGFR3, і може бути використана як терапевтичний засіб при різних видах злоякісних новоутворень, пов'язаних з FGFR1, FGFR2 і/або FGFR3, таких як рак легені і рак молочної залози, резистентний до гормональної терапії, рак шлунка, потрійний негативний рак молочної залози, рак ендометрія, рак сечового міхура і гліобластома, зокрема, як терапевтичний засіб при раку сечового міхура, позитивний по мутації FGFR3. Опис варіантів здійснення Даний винахід описаний детально нижче. У рамках винаходу термін "нижчий алкіл" стосується лінійного або розгалуженого алкілу, що має від 1 до 8 атомів вуглецю (в даному описі використана абревіатура C 1-8), включаючи метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил і тому подібне. Інший варіант здійснення являє собою C 1-4 алкіл, і ще один варіант здійснення являє собою метил. Ще один варіант здійснення являє собою етил. Термін "нижчий алкілен" стосується лінійного або розгалуженого C 1-8 алкілену, включаючи метилен, етилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, октаметилен, пропілен, метилметилен, етилетилен, 1,2-диметилетилен, 1,1,2,2тетраметилетилен і тому подібне. Інший варіант здійснення являє собою C 1-4 алкілен, а ще один варіант здійснення являє собою метилен. Ще один варіант здійснення являє собою етилен. Термін "нижчий алкінілен" стосується лінійного або розгалуженого C 2-6 алкінілену, включаючи етинілен, пропінілен, бутинілен, пентинілен, гексинілен, 1,3-бутадіїнілен, 1,3пентадіїнілен і тому подібне. Друг варіант здійснення являє собою C 2-4 алкінілен, і ще один варіант здійснення являє собою етинілен. Термін "циклоалкіл" стосується C3-10 насиченої вуглеводневої кільцевої групи, і вона може бути зв'язана містком. Приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил і тому подібне. Інший варіант здійснення являє собою C3-8 циклоалкіл, і ще один варіант здійснення являє собою C3-6 циклоалкіл. Ще один варіант здійснення являє собою циклопропіл. Термін "ароматичне карбоциклічне кільце" стосується C 6-14 ароматичного вуглеводневого кільця, від моноциклічного до трициклічного. Приклади включають бензол, нафталін і антрацени, і інший варіант здійснення являє собою бензол. Термін "ароматичне гетероциклічне кільце" стосується 5-10-членного ароматичного гетероциклічного кільця, яке має від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки. Приклади включають піридин, пірол, піразин, піримідин, піридазин, імідазол, піразол, тіазол, оксазол, ізоксазол, тіофен, ізотіазол, фуран, оксадіазол, тіадіазол, індол, ізоіндол, індазол, бензофуран, бензотіофен, бензімідазол, бензоксазол, бензотіазол, хінолін, ізохінолін, цинолін, фталазин, хіназолін, хіноксалін, тієнопіридин, тієнопіримідин, тієнопіразин і тому подібне. Інший варіант здійснення являє собою піридин, пірол, піразин, піримідин, піридазин, імідазол, піразол, тіазол, оксазол, тіофен, фуран, оксадіазол і індазол. Ще один варіант здійснення являє собою піридин, піримідин, імідазол, піразол, тіазол і індазол. Ще один варіант здійснення являє собою піридин, імідазол і піразол. Ще один варіант здійснення являє собою піридин. Ще один варіант здійснення являє собою піразол. Ще один варіант здійснення являє собою імідазол. Термін "ароматична гетероциклічна група" стосується моновалентної групи "ароматичного гетероциклічного кільця", як описано вище. Приклади включають піридил, піроліл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, оксазоліл, тієніл, фурил, 1,2,4оксадіазоліл і тому подібне. Інший варіант здійснення являє собою 5- або 6-членну ароматичну гетероциклічну групу, яка має 1 або 2 атоми азоту, і ще один варіант здійснення являє собою піридил. Термін "неароматичне гетероциклічне кільце" стосується 3-10-членного неароматичного гетероциклічного кільця (або 4-8-членного неароматичного гетероциклічного кільця в одному з варіантів здійснення), що має від 1 до 4 гетероатомів, які вибрані з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки і які є однаковими або різними. Неароматичне гетероциклічне кільце може бути злите з бензольним кільцем або тіофеновим кільцем, сполучене містком за допомогою нижчого алкілену, об'єднане з іншими неароматичним гетероциклічним кільцем з утворенням спірокільця, або має ненасичений зв'язок як частину власного кільця. Атом сірки або атом азоту, який являє собою кільцеутворювальний атом, може бути окислений. Приклади включають 7 UA 114501 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 азиридин, оксетан, азетидин, піролідин, піперидин, азепан, діазепан, азокан, піперазин, 4оксидопіперазин, гомопіперазин, морфолін, оксазепан, тіоморфолін, 1,1-діоксидотіоморфолін, 1,1-діоксидотетрагідротіопіран, 1,1-діоксидотіазолідин, тіазепан, 1-азабіцикло[2,2,2]октан, 7оксабіцикло[2.2.1]гептан, 2,5-діазабіцикло[2.2.1]гептан, 3-азабіцикло[3.2.1]октан, 8азабіцикло[3.2.1]октан, 9-азабіцикло[3.3.1]нонан, 3,9-діазабіцикло[3.3.1]нонан, 3,9діазаспіро[5.5]ундекан, 2,6-діазаспіро[3.3]гептан, 2-окса-6-азаспіро[3.3]гептан, 2-окса-7азаспіро[3.5]нонан, тетрагідропіран, тетрагідрофуран, діоксан, діоксолан, тетрагідротіофен, тетрагідротіопіран, тетрагідротієнопіридин, тетрагідробензоазепін, тетрагідробензодіазепін, дигідробензофуран, дигідробензотіофен, дигідробензопіран, дигідробензодіоксан, бензодіоксан, дигідропіран, дигідропірол, дигідропіридин, тетрагідропіридин, тетрагідропіразин і тому подібне. Інший варіант здійснення являє собою 5-7-членне неароматичне гетероциклічне кільце, що має 1 або 2 гетероатоми, які вибрані з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки, і які є однаковими або різними. Ще один варіант здійснення являє собою 5-7-членне азотовмісне неароматичне гетероциклічне кільце, яке може мати щонайменше один атом азоту і мати один додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки. Ще один варіант здійснення являє собою 6-членне азотовмісне неароматичне гетероциклічне кільце. Приклади включають піперазин, піперидин, морфолін, тіоморфолін, 1,1-діоксидотіоморфолін і тому подібне. Ще один варіант здійснення являє собою оксетан, піперидин, піперазин, морфолін, тіоморфолін, 4-оксидопіперазин, 1,1-діоксидотіоморфолін, тетрагідропіран, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, тетрагідропіридин, 1-азабіцикло[2.2.2]октан, 8азабіцикло[3.2.1]октан, 3,9-діазаспіро[5.5]ундекан, 2,6-діазаспіро[3.3]гептан, 2-окса-6азаспіро[3.3]гептан або 2-окса-7-азаспіро[3.5]нонан. Ще один варіант здійснення являє собою морфолін, піперидин, піперазин, 4-оксидопіперазин, 3,9-діазаспіро[5.5]ундекан або 2,6діазаспіро[3.3]гептан. Ще один варіант здійснення являє собою піперидин. Ще один варіант здійснення являє собою піперазин. Термін "неароматична гетероциклічна група" стосується моновалентної групи неароматичного гетероциклічного кільця. Неароматична гетероциклічна група являє собою 310-членну неароматичну гетероциклічну групу, що має від 1 до 4 гетероатомів, які вибрані з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки, і які є однаковими або різними. Неароматична гетероциклічна група може бути зв'язана містком за допомогою нижчого алкілену, що має ненасичений зв'язок як частину кільця, або об'єднана з ще одним неароматичним гетероциклічним кільцем з утворенням спірокільця. Атом сірки або атом азоту, який являє собою кільцеутворювальний атом, може бути окислений. Приклади включають азиридиніл, азетидиніл, оксетаніл, піролідиніл, піперидиніл, азепаніл, діазепаніл, азоканіл, піперазиніл, гомопіперазиніл, морфолініл, оксазепаніл, тіоморфолініл, 1,1-діоксидотіоморфолініл, тіазепаніл, тетрагідропіраніл, тетрагідрофурил, діоксаніл, діоксоланіл, тетрагідротієніл, тетрагідротіопіраніл, 7-оксабіцикло[2.2.1]гептил, 2,5-діазабіцикло[2.2.1]гептил, 3азабіцикло[3.2.1]октил, 8-азабіцикло[3.2.1]октил, 9-азабіцикло[3.3.1]ноніл, 3,9діазабіцикло[3.3.1]ноніл, дигідропіраніл, дигідропіроліл, дигідропіридил, тетрагідропіридил, тетрагідропіразил, 9-діазаспіро[5.5]ундец-3-іл, 1,9-діазаспіро[5.5]ундец-9-іл, 2,8діазаспіро[4.5]дец-8-іл, 1,4-діокса-8-азаспіро[4.5]дец-8-іл і тому подібне. Інший варіант здійснення являє собою 5-7-членну неароматичну гетероциклічну групу, що має 1 або 2 гетероатоми, які вибрані з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки, і які є однаковими або різними. Ще один варіант здійснення являє собою 5-7-членну неароматичну гетероциклічну групу, що має щонайменше один атом азоту. Ще один варіант здійснення являє собою 6-членну азотовмісну неароматичну гетероциклічну групу. Приклади включають піперазиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, 1,1-діоксидотіоморфолініл і тому подібне. Ще один варіант здійснення являє собою оксетаніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, 4оксидопіперазиніл, 1,1-діоксидотіоморфолініл, тетрагідропіраніл, тетрагідрофурил, тетрагідротієніл, тетрагідропіридил, 1-азабіцикло[2.2.2]октил, 8-азабіцикло[3.2.1]октил, 3,9діазаспіро[5.5]ундец-3-іл, 2,6-діазаспіро[3.3]гепт-2-іл або 2-окса-6-азаспіро[3.3]гепт-6-іл. Ще один варіант здійснення являє собою піперидиніл або піперазиніл. Ще один варіант здійснення являє собою піперидиніл. Ще один варіант здійснення являє собою піперазиніл. Термін "галоген" стосується -F, -Cl, -Br, або -I. Інший варіант здійснення являє собою -F, і ще один варіант здійснення являє собою -Cl. 1 Сполука формули (I) або її сіль, де L в формулі (I) являє собою -нижчий алкілен-О-, означає сполуку формули (II) або її сіль. [Формула 11] 8 UA 114501 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (У цій формулі L являє собою нижчий алкілен. Це застосовно до всього опису.) 1 1 Крім того, від двох до чотирьох R в (R )p можуть бути однаковими або відмінними один від одного. Фраза "необов'язково заміщений" в рамках винаходу означає "незаміщений" або "що має від 1 до 5 замісників". Якщо є велика кількість замісників, то ці замісники можуть бути однаковими 0 або відмінними один від одного. Крім того, наприклад, два R на азоті "карбамоїлу, 0 необов'язково заміщеного одним або декількома R " можуть бути однаковими нижчими 0 алкілами або нижчими алкілами, відмінними один від одного. Кожний R може бути заміщений OH або, альтернативно, один може бути заміщений або обидва не заміщені. Як указано в даному описі замісник в "являє собою необов'язково заміщене ароматичне карбоциклічне кільце", "являє собою необов'язково заміщене ароматичне гетероциклічне кільце" або "необов'язково заміщене неароматичне гетероциклічне кільце" як кільце W в формулі (I), наприклад, являє собою групу, показану в групі D1, описаній нижче. Група D1 являє собою групу, яка складається з: (1) ароматичної гетероциклічної групи, необов'язково заміщеної одним або декількома замісниками, вибраними з -OH і нижчого алкілу; (2) неароматичної гетероциклічної групи, необов'язково заміщеної одним або декількома замісниками, вибраними з -OH і нижчого алкілу; (3) галогенів; (4) -О-нижчого алкілу, -S-нижчого алкілу, -OH і -SH; (5) -CN і -NO2; (6) -CO2H і -CO2-нижчого алкілу; і (7) нижчого алкілу або -O-нижчого алкілу, кожний з яких необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з груп, показаних в (1)-(6), вище. Інший варіант здійснення групи D1 являє собою групу, яка складається з: (1) ароматичної гетероциклічної групи, необов'язково заміщеної -OH; (2) галогенів; (3) -OH; (4) -CN; (5) -CO2H; і (6) нижчого алкілу або -O-нижчого алкілу, кожний з яких заміщений однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з груп, показаних в (1)-(5), вище. Ще інший варіант здійснення групи D1 являє собою групу, яка складається з: (1) нижчого алкілу, необов'язково, заміщеного галогеном; (2) -О-нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ароматичною гетероциклічною групою, необов'язково заміщеною -OH; (3) галогенів; і (4) -CN. У ще іншому варіанті здійснення група D1 являє собою групу, яка складається з нижчого алкілу, необов'язково заміщеного галогеном; -О-(нижчого алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з неароматичної гетероциклічної групи, необов'язково заміщеної оксо, ароматичної гетероциклічної групи, необов'язково заміщеної -OH і галогенами), галогенів, ціано і оксо. Замісник, прийнятний в "являє собою необов'язково заміщене ароматичне гетероциклічне 2 кільце" або "необов'язково заміщене неароматичне гетероциклічне кільце", позначене як L в формулі (I), "необов'язково заміщений циклоалкіл" або "необов'язково заміщена неароматична 2 гетероциклічна група", позначена як R в формулі (I), і "являє собою необов'язково заміщену ароматичну гетероциклічну групу" або "необов'язково заміщена неароматична гетероциклічна 3 група" стосується R в формулі (I) являє собою, наприклад, замісник, вибраний з групи D2. Група D2 являє собою групу, яка складається з: (1) галогенів; 9 UA 114501 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (2) -OH і -SH; (3) -CN; і (4) нижчого алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається із замісників, показаних в (1)-(3) вище. У іншому варіанті здійснення група D2 являє собою групу, яка складається з: (1) нижчого алкілу, необов'язково заміщеного -OH; і (2) –OH. Деякі варіанти здійснення сполуки формули (I) або їх солі приведені нижче. (1) Сполука або її сіль, де Х являє собою N, і Y являє собою CH. Інший варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де X являє собою CH, і Y являє собою N. Ще один варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де X являє собою CH, і Y являє собою CH. 1 (2) Сполука або її сіль, де L являє собою нижчий алкілен або -нижчий алкілен-О-. Інший 1 варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де L являє собою -нижчий алкілен-. Ще 1 один варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де L являє собою -нижчий алкілен-О-. 1 Ще один варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де L являє собою етилен або 1 метилен-O-. Ще один варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де L являє собою 1 етилен. Ще один варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де L являє собою 1 -метилен-O-. Ще один варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де L являє собою етинілен. (3) Сполука або її сіль, де Z являє собою CH. Інший варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де Z являє собою N. (4-1) Сполука або її сіль, де р дорівнює 2 або 4. Інший варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де р дорівнює 2. Ще один варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де р дорівнює 4. 1 (4-2) Сполука або її сіль, де R , однакові або відмінні один від одного, являють собою -O1 нижчий алкіл або галоген. Інший варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де R , однакові або відмінні один від одного, являють собою -O-нижчий алкіл. Ще один варіант 1 здійснення являє собою сполуку або її сіль, де R , однакові або відмінні один від одного, 1 являють собою галоген. Ще один варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де R , однакові або відмінні один від одного, являють собою -O-метил або F. Ще один варіант 1 здійснення являє собою сполуку або її сіль, де R , однакові або відмінні один від одного, являють собою -O-метил або Cl. Ще один варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, 1 де все R являють собою F. 1 (5) Сполука або її сіль, де 6-членне ароматичне кільце в формулі (I), яке заміщене (R )p і яке має Z як кільцеутворювальний атом, являє собою 2,6-дихлор-3,5-диметоксифеніл або 2,6дифтор-3,5-диметоксифеніл. Інший варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де 61 членне ароматичне кільце в формулі (I), яке заміщене (R )p і яке має Z як кільцеутворювальний атом, являє собою 2,6-дихлор-3,5-диметоксифеніл. Інший варіант здійснення являє собою 1 сполуку або її сіль, де 6-членне ароматичне кільце в формулі (I), яке заміщено (R )p і яке має Z як кільцеутворювальний атом, являє собою 2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл. (6) Сполука або її сіль, де кільце W являє собою ароматичне карбоциклічне кільце, необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, вибраними з групи D1, або являє собою ароматичне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, вибраними з групи D1. Інший варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де кільце W являє собою бензольне кільце, заміщене одним або декількома замісниками, вибраними з групи D1, або являє собою піразол, піридин, піримідин, тіазол, індазол або імідазол, який в кожному випадку необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи D1. Ще один варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де кільце W являє собою бензольне кільце, необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, вибраними з групи D1, або являє собою піразол, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи D1. Ще один варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де кільце W являє собою бензольне кільце, необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, вибраними з групи D1. Ще один варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де кільце W являє собою бензольне кільце, необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з нижчого алкілу, -O-нижчого алкілу і галогенів. Ще один варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де кільце W являє собою бензольне кільце, необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з метилу, -O-метилу і галогенів. Ще один варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де кільце W являє собою бензольне кільце, необов'язково заміщене -O-метилом. Ще один варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де кільце W 10 UA 114501 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 являє собою піразол, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи D1. Ще один варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де кільце W являє собою піразол, необов'язково заміщений нижчим алкілом. Ще один варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де кільце W являє собою піразол, необов'язково заміщений метилом. Ще один варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де кільце W являє собою піразол, заміщений метилом. Ще один варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де кільце W являє собою піразол. 2 2 (7) Сполука або її сіль, де Q являє собою -L -R . Інший варіант здійснення являє собою 3 сполуку або її сіль, де Q являє собою R . (8) Сполука або її сіль, де L2 являє собою неароматичне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, вибраними з групи D2. Інший 2 варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де L являє собою азотовмісне неароматичне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, вибраними з групи D2. Ще один варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де L2 являє собою піперазин, 4-оксидопіперазин, піперидин, морфолін, азетидин, 3,9діазаспіро[5.5]ундекан, 2,6-діазаспіро[3.3]гептан, 2-окса-6-азаспіро[3.3]гептан, 2-окса-7азаспіро[3.5]нонан, 8-азабіцикло[3.2.1]октан або 1-азабіцикло[2.2.2]октан, який в кожному випадку необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи D2. 2 Ще один варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де L являє собою піперазин, необов'язково заміщений одним або декількома метилом, піперидин, необов'язково заміщеним одним або декількома метилом або 3,9-діазаспіро[5.5]ундекан. Ще один варіант здійснення 2 являє собою сполуку або її сіль, де L являє собою піперидин або 4-метилпіперазин. (9) Сполука або її сіль, де R2 являє собою нижчий алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з -OH і -O-нижчого алкілу, -NH(нижчий алкіл, необов'язково заміщений -OH), неароматичну гетероциклічну групу, необов'язково заміщену одним або декількома замісниками, вибраними з групи D2, -нижчий алкілен-(неароматична гетероциклічна група, необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, вибраними з групи D2) або H. Інший варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де R2 являє собою нижчий алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з -OH і -O-нижчого алкілу, -NH-(нижчий алкіл, необов'язково заміщений -OH), неароматичну гетероциклічну групу, необов'язково заміщену нижчим алкілом (нижчий алкіл являє собою необов'язково заміщений -OH) або H. Ще один варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де R2 являє собою піперазин, необов'язково заміщений метилом, піперидин, необов'язково заміщеним метилом, 2-гідроксіетиламіно або H. Ще один варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де R2 являє собою 4-метилпіперазин, 2гідроксіетиламіно або H. Ще один варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де R2 являє собою 4-метилпіперазин. Ще один варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де R2 являє собою 2-гідроксіетиламіно. Ще один варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де R2 являє собою Н. (10) Сполука або її сіль, де R3 являє собою нижчий алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з -C(О)OH, карбамоїлу, 0 необов'язково заміщеного одним або двома R , -OH, неароматичної гетероциклічної групи, необов'язково заміщеної одним або декількома замісниками, вибраними з групи D2, і -C(О)(неароматичної гетероциклічної групи, необов'язково заміщеної одним або декількома 3 замісниками, вибраними з групи D2), або де R являє собою -O-(нижчий алкіл необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з -C(О)OH, 0 карбамоїлу, необов'язково заміщеного одним або двома R , -OH, неароматичної гетероциклічної групи, необов'язково заміщеної одним або декількома замісниками, вибраними з групи D2, і -C(О)-(неароматичної гетероциклічної групи, необов'язково заміщеної одним або декількома замісниками, вибраними з групи D2)). Інший варіант здійснення являє собою сполуку 3 або її сіль, де R являє собою нижчий алкіл, заміщений однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з -C(О)OH, карбамоїлу, необов'язково заміщеного одним 0 або двома R , -OH, неароматичної гетероциклічної групи, необов'язково заміщеної одним або декількома замісниками, вибраними з групи D2, і -C(О)-(неароматичної гетероциклічної групи, необов'язково заміщеної одним або декількома замісниками вибраними з групи D2). Ще один 3 варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де R являє собою нижчий алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з -OH, неароматичної гетероциклічної групи, необов'язково заміщеної одним або декількома замісниками, вибраними з -OH і нижчого алкілу, і -C(О)-(неароматичної гетероциклічної групи, необов'язково заміщеної одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з -OH і нижчого алкілу). 11 UA 114501 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Ще один варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де R являє собою нижчий алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з -OH, неароматичної гетероциклічної групи, необов'язково заміщеної нижчим алкілом, і -C(О)(неароматичної гетероциклічної групи, необов'язково заміщеної -OH). Ще один варіант 3 здійснення являє собою сполуку або її сіль, де R являє собою нижчий алкіл, заміщений однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з -OH, піперазинілу, необов'язково заміщеного метилом, і -C(О)-(азетидинілу, необов'язково заміщеного -OH). Ще один варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де R3 являє собою 2-гідроксіетил, 2,3дигідроксипропіл або 4-метилпіперазин-1-ілметил. Ще один варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де R3 являє собою 4-метилпіперазин-1-ілметил. Ще один варіант здійснення 3 являє собою сполуку або її сіль, де R являє собою нижчий алкіл, необов'язково заміщений 3 одним або декількома -OH. Ще один варіант здійснення являє собою сполуку або її сіль, де R являє собою 2-гідроксіетил або 2,3-дигідроксипропіл. (11) Сполука або її сіль, яка являє собою комбінацію будь-яких двох або більше варіантів здійснення, описаних в (1)-(10) вище. Даний винахід стосується сполуки або її солі, яка являє собою комбінацію будь-яких двох або більше варіантів здійснення, описаних в (1)-(10) вище, як описано у (11) вище. Конкретні приклади включають варіанти здійснення, описані нижче. 1 (12) Сполука або її сіль, де Х являє собою N; Y являє собою CH; і L являє собою нижчий алкілен або -нижчий алкілен-О-. 1 (13) Сполука розділу (12) або її сіль, де Z являє собою CH; R , однакові або відмінні один від одного, являють собою -O-нижчий алкіл або галоген; р дорівнює 2 або 4; кільце W являє собою необов'язково заміщене ароматичне карбоциклічне кільце або являє собою необов'язково заміщене ароматичне гетероциклічне кільце. 1 (14) Сполука розділу (13) або її сіль, де L являє собою етилен або -метилен-O-; р дорівнює 4; кільце W являє собою необов'язково заміщене бензольне кільце або необов'язково заміщений піразол. 2 2 2 (15) Сполука будь-якого розділу (12)-(14) або її сіль, де Q являє собою -L -R ; L являє 2 собою необов'язково заміщене неароматичне гетероциклічне кільце; R являє собою нижчий алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з -OH і -O-нижчого алкілу, -NH-(нижчий алкіл, необов'язково заміщений -OH), необов'язково заміщену неароматичну гетероциклічну групу, -нижчий алкілен-(необов'язкову заміщену неароматичну гетероциклічну групу) або Н. 2 (16) Сполука розділу (15) або її сіль, де р дорівнює 4; L являє собою піперазин, необов'язково заміщений одним або декількома метилом, піперидином, необов'язково 2 заміщеним одним або декількома метилами, або 3,9-діазаспіро[5.5]ундекан; R являє собою піперазин, необов'язково заміщений метилом, піперидин, необов'язково заміщеним метилом, 2гідроксіетиламіно або Н. 1 (17) Сполука розділу (16) або її сіль, де R , однакові або відмінні один від одного, являють 1 собою -O-метил або F; L являє собою -метилен-O-; кільце W являє собою бензольне кільце, 2 необов'язково заміщене -O-метил; L являє собою піперидин або 4-метилпіперазин; R2 являє собою 4-метилпіперазин, 2-гідроксіетиламіно або Н. (18) Сполука будь-якого розділу (12)-(14) або її сіль, де кільце W являє собою необов'язково 3 3 заміщений піразол; Q являє собою R ; R являє собою нижчий алкіл, заміщений однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з -C(О)OH, карбамоїлу, необов'язково 0 заміщеного одним або двома R , -OH, необов'язково заміщеної неароматичної гетероциклічної групи і -C(О)-(необов'язково заміщеної неароматичної гетероциклічної групи). 3 (19) Сполука розділу (18) або її сіль, де р дорівнює 4, і R являє собою нижчий алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з -OH, неароматичної гетероциклічної групи, необов'язково заміщеної нижчим алкілом, і -C(О)(неароматичної гетероциклічної групи, необов'язково заміщеної -OH). 1 (20) Сполука розділу (19) або її сіль, де R , однакові або відмінні один від одного, являють 1 собою -O-метил або F; L являє собою -метилен-O-; кільце W являє собою піразол, 3 необов'язково заміщений метилом; R являє собою 2-гідроксіетил, 2,3-дигідроксипропіл або 4метилпіперазин-1-ілметил. Інший варіант здійснення сполуки формули (I) або її солі являє собою, наприклад, сполуку або її сіль, де X і Y, однакові або відмінні один від одного, являють собою CH або N, за умови, що X і Y одночасно не є N; 12 UA 114501 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 L являє собою -нижчий алкілен-, -нижчий алкілен-О-, -O-нижчий алкілен- або нижчий алкінілен; Z являє собою N або CH; 1 R , однакові або відмінні один від одного, являють собою нижчий алкіл, необов'язково заміщений галогеном, -O-(нижчий алкіл, необов'язково заміщений галогеном), галоген, ціано або -N(нижчий алкіл)2; р дорівнює цілому числу від 2 до 4; кільце W являє собою необов'язково заміщене ароматичне карбоциклічне кільце, необов'язково заміщене ароматичне гетероциклічне кільце або необов'язково заміщене неароматичне гетероциклічне кільце; 2 2 3 Q являє собою -L -R або R ; 2 L являє собою необов'язково заміщене ароматичне гетероциклічне кільце або необов'язково заміщене неароматичне гетероциклічне кільце; 2 R являє собою нижчий алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з -OH і -O-нижчого алкілу, -C(О)-необов'язково заміщеного 3 циклоалкілу, -NH-(нижчого алкілу, необов'язково заміщеного -OH), -L -необов'язково заміщеної неароматичної гетероциклічної групи або Н; 3 R являє собою нижчий алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з -C(О)OH, -OH, -NH-нижчого алкілу, -N(нижчого алкілу)2, C(О)-NH-нижчого алкілу, -C(О)-N(нижчого алкілу)2, необов'язково заміщеної ароматичної гетероциклічної групи, необов'язково заміщеної неароматичної гетероциклічної групи і -C(О)необов'язково заміщеної неароматичної гетероциклічної групи, -O-(нижчого алкілу, необов'язково заміщеного однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з -OH, -C(О)-NH-нижчого алкілу і -C(О)-N(нижчого алкілу)2), -NH-(нижчого алкілу, необов'язково заміщеного однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з -OH, -C(О)NH-нижчого алкілу і -C(О)-N(нижчого алкілу)2), -N(нижчого алкілу)-(нижчого алкілу, необов'язково заміщеного однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з -OH, -C(О)-NH-нижчого алкілу і -C(О)-N(нижчого алкілу)2), -C(О)OH або -C(О)-, необов'язково заміщеної неароматичної гетероциклічної групи; і 3 L являє собою зв'язок або нижчий алкілен. Приклади конкретних сполук, що входять в об'єм сполуки формули (I) або її солі, включають наступні сполуки: 5-[2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)етил]-N-[3-метокси-4-(4-метилпіперазин-1іл)феніл]піримідин-2-амін, (2S)-3-[4-({5-[(2,6-дифтор-3,5-диметоксибензил)окси]піримідин-2-іл}аміно)-1H-піразол-1іл]пропан-1,2-діол, 5-[2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)етил]-N-{3-метокси-4-[4-(4-метилпіперазин-1іл)піперидин-1-іл]феніл}піримідин-2-амін, 5-[2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)етил]-N-{3-фтор-4-[4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин1-іл]феніл}піримідин-2-амін, 5-[(2,6-дифтор-3,5-диметоксибензил)окси]-N-{3-метокси-4-[4-(4-метилпіперазин-1іл)піперидин-1-іл]феніл}піримідин-2-амін, 5-[(2,6-дифтор-3,5-диметоксибензил)окси]-N-[3-метокси-4-(4-метилпіперазин-1іл)феніл]піримідин-2-амін, 5-[(2,6-дихлор-3,5-диметоксибензил)окси]-N-[1-(1-метилпіперидин-4-іл)-1H-піразол-4іл]піримідин-2-амін, 5-[(2,6-дихлор-3,5-диметоксибензил)окси]-N-[1-(піперидин-4-іл)-1H-піразол-4-іл]піримідин-2амін, 5-[(2,6-дифтор-3,5-диметоксибензил)окси]-N-{3-метокси-4-[4-(1-метилпіперидин-4іл)піперазин-1-іл]феніл}піримідин-2-амін, 5-[(2,6-дифтор-3,5-диметоксибензил)окси]-N-{3-метил-4-[4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин1-іл]феніл}піримідин-2-амін, 5-[(2,6-дифтор-3,5-диметоксибензил)окси]-N-{4-[(3R, 5S)-3,5-диметилпіперазин-1-іл]-3метоксифеніл}піримідин-2-амін, N-[4-(3,9-діазаспіро[5.5]ундец-3-іл)-3-метоксифеніл]-5-[(2,6-дифтор-3,5диметоксибензил)окси]піримідин-2-амін, 2-[4-({5-[(2,6-дифтор-3,5-диметоксибензил)окси]піримідин-2-іл}аміно)-1H-піразол-1-іл]етанол, 5-[(2,6-дифтор-3,5-диметоксибензил)окси]-N-{1-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)етил]-1H-піразол-4іл}піримідин-2-амін, 13 UA 114501 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-[4-({5-[(2,6-дифтор-3,5-диметоксибензил)окси]піримідин-2-іл}аміно)-1H-піразол-1-іл]-1-(3гідроксіазетидин-1-іл)етанон, (2R)-3-[4-({5-[(2,6-дифтор-3,5-диметоксибензил)окси]піримідин-2-іл}аміно)-1H-піразол-1іл]пропан-1,2-діол, 2-({1-[4-({5-[(2,6-дифтор-3,5-диметоксибензил)окси]піримідин-2-іл}аміно)феніл]піперидин-4іл}аміно)етанол, 5-[(2,6-дифтор-3,5-диметоксибензил)окси]-N-{1-метил-5-[(4-метилпіперазин-1-іл)метил]-1Hпіразол-3-іл}піримідин-2-амін і 5-[(2,6-дифтор-3,5-диметоксибензил)окси]-N-[4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл]піримідин-2амін, і їх солі. У іншому варіанті здійснення, приклади конкретних сполук, що входять в об'єм сполуки формули (I) або її солі, включають наступні сполуки: 5-[2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)етил]-N-[3-метокси-4-(4-метилпіперазин-1іл)феніл]піримідин-2-амін, (2S)-3-[4-({5-[(2,6-дифтор-3,5-диметоксибензил)окси]піримідин-2-іл}аміно)-1H-піразол-1іл]пропан-1,2-діол, 5-[2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)етил]-N-{3-метокси-4-[4-(4-метилпіперазин-1іл)піперидин-1-іл]феніл}піримідин-2-амін, 5-[2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)етил]-N-{3-фтор-4-[4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин1-іл]феніл}піримідин-2-амін, 5-[(2,6-дифтор-3,5-диметоксибензил)окси]-N-{3-метокси-4-[4-(4-метилпіперазин-1іл)піперидин-1-іл]феніл}піримідин-2-амін, 5-[(2,6-дифтор-3,5-диметоксибензил)окси]-N-[3-метокси-4-(4-метилпіперазин-1іл)феніл]піримідин-2-амін, 5-[(2,6-дихлор-3,5-диметоксибензил)окси]-N-[1-(1-метилпіперидин-4-іл)-1H-піразол-4іл]піримідин-2-амін, 5-[(2,6-дихлор-3,5-диметоксибензил)окси]-N-[1-(піперидин-4-іл)-1H-піразол-4-іл]піримідин-2амін, 5-[(2,6-дифтор-3,5-диметоксибензил)окси]-N-{3-метокси-4-[4-(1-метилпіперидин-4іл)піперазин-1-іл]феніл}піримідин-2-амін, 5-[(2,6-дифтор-3,5-диметоксибензил)окси]-N-{3-метил-4-[4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин1-іл]феніл}піримідин-2-амін, 5-[(2,6-дифтор-3,5-диметоксибензил)окси]-N-{4-[(3R, 5S)-3,5-диметилпіперазин-1-іл]-3метоксифеніл}піримідин-2-амін, N-[4-(3,9-діазаспіро[5.5]ундец-3-іл)-3-метоксифеніл]-5-[(2,6-дифтор-3,5диметоксибензил)окси]піримідин-2-амін, 2-[4-({5-[(2,6-дифтор-3,5-диметоксибензил)окси]піримідин-2-іл}аміно)-1H-піразол-1-іл]етанол, 5-[(2,6-дифтор-3,5-диметоксибензил)окси]-N-{1-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)етил]-1H-піразол-4іл}піримідин-2-амін, 2-[4-({5-[(2,6-дифтор-3,5-диметоксибензил)окси]піримідин-2-іл}аміно)-1H-піразол-1-іл]-1-(3гідроксіазетидин-1-іл)етанон, і (2R)-3-[4-({5-[(2,6-дифтор-3,5-диметоксибензил)окси]піримідин-2-іл}аміно)-1H-піразол-1іл]пропан-1,2-діол, і їх солі. У ще одному варіанті здійснення, приклади конкретних сполук, що входять в об'єм сполуки формули (I) або її солі, включають наступні сполуки: 5-[(2,6-дифтор-3,5-диметоксибензил)окси]-N-{3-метокси-4-[4-(4-метилпіперазин-1іл)піперидин-1-іл]феніл}піримідин-2-амін, 2-[4-({5-[(2,6-дифтор-3,5-диметоксибензил)окси]піримідин-2-іл}аміно)-1H-піразол-1-іл]етанол, (2R)-3-[4-({5-[(2,6-дифтор-3,5-диметоксибензил)окси]піримідин-2-іл}аміно)-1H-піразол-1іл]пропан-1,2-діол, 2-({1-[4-({5-[(2,6-дифтор-3,5-диметоксибензил)окси]піримідин-2-іл}аміно)феніл]піперидин-4іл}аміно)етанол, 5-[(2,6-дифтор-3,5-диметоксибензил)окси]-N-{1-метил-5-[(4-метилпіперазин-1-іл)метил]-1Hпіразол-3-іл}піримідин-2-амін, і 5-[(2,6-дифтор-3,5-диметоксибензил)окси]-N-[4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл]піримідин-2амін, і їх солі. У ще одному варіанті здійснення приклади конкретних сполук, що входять в об'єм сполуки формули (I) або її солі, включають наступні сполуки: 5-[(2,6-дифтор-3,5-диметоксибензил)окси]-N-{3-метокси-4-[4-(4-метилпіперазин-1іл)піперидин-1-іл]феніл}піримідин-2-амін, 14 UA 114501 C2 2-[4-({5-[(2,6-дифтор-3,5-диметоксибензил)окси]піримідин-2-іл}аміно)-1H-піразол-1-іл]етанол і 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (2R)-3-[4-({5-[(2,6-дифтор-3,5-диметоксибензил)окси]піримідин-2-іл}аміно)-1H-піразол-1іл]пропан-1,2-діол, і їх солі. У ще одному варіанті здійснення приклади конкретних сполук, що входять в об'єм сполуки формули (I) або її солі, включають наступні сполуки: 2-({1-[4-({5-[(2,6-дифтор-3,5-диметоксибензил)окси]піримідин-2-іл}аміно)феніл]піперидин-4іл}аміно)етанол, 5-[(2,6-дифтор-3,5-диметоксибензил)окси]-N-{1-метил-5-[(4-метилпіперазин-1-іл)метил]-1Hпіразол-3-іл}піримідин-2-амін, і 5-[(2,6-дифтор-3,5-диметоксибензил)окси]-N-[4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл]піримідин-2амін, і їх солі. Сполуки формули (I) можуть мати таутомери і/або геометричні ізомери, залежно від типу замісників. Навіть якщо сполука формули (I) виникає тільки в одній ізомерній формі, даний винахід стосується і інших ізомерів, і також включає окремі ізомери або їх суміші. Крім того, оскільки деякі сполуки формули (I) мають асиметричний атом вуглецю або осьову асиметрію, то також можуть існувати оптичні ізомери на основі цієї асиметрії. Даний винахід також включає окремі оптичні ізомери сполук формули (I) або їх суміші. Крім того, даний винахід стосується фармацевтично прийнятних пролікарських засобів сполук, представлених формулою (I). Термін "фармацевтично прийнятні проліки" стосується сполуки, що має групу, яка може бути перетворена в аміногрупу, гідроксильну групу, карбоксильну групу або тому подібне шляхом сольволізу або в фізіологічних умовах. Приклади групи, яка утворює проліки включають групи, описані в Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) і групи, описані в "Development of Pharmaceuticals" (Hirokawa Publishing, 1990), vol. 7, Molecular Design, 163-198. Також, солі сполук формули (I) являють собою фармацевтично прийнятні солі сполук формули (I). Сполуки формули (I) можуть утворювати солі додавання кислот або солі з основами, залежно від типу замісників. Конкретні приклади включають солі додавання кислот з неорганічними кислотами (наприклад, соляною кислотою, бромистоводневоюкислотою, йодистоводневою кислотою, сірчаною кислотою, азотною кислотою, фосфорною кислотою) або з органічними кислотами (наприклад, мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, пропіоновою кислотою, щавлевою кислотою, малоновою кислотою, бурштиновою кислотою, фумаровою кислотою, малеїновою кислотою, молочною кислотою, яблучною кислотою, мигдалевою кислотою, винною кислотою, дибензоїлвинною кислотою, дитолуоїлвинною кислотою, лимонною кислотою, метансульфоновою кислотою, етансульфоновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, п-толуолсульфоновою кислотою, аспарагіновою кислотою, глутаміновою кислотою), солі з неорганічними основами (наприклад, натрій, калій, магній, кальцій, алюміній) або з органічними основами (наприклад, метиламін, етиламін, етаноламін, лізин, орнітин), солі з різними амінокислотами і амінокислотними похідними (наприклад, ацетиллейцин), амонійні солі і тому подібне. Крім того, даний винахід стосується сполук формули (I) і їх солей в формі різних гідратів, сольватів і кристалічних поліморфних речовин. Даний винахід також включає сполуки, мічені різними радіоактивними або нерадіоактивними ізотопами. (Способи отримання) Сполуки формули (I) і їх солі можуть бути отримані, використовуючи різні відомі способи синтезу на основі характеристик, отриманих з їх основної структури або типу їх замісників. У деяких випадках, залежно від типу функціональної групи, технічно ефективно замінити таку функціональну групу на відповідні захисні групи (група, яка може без великих зусиль перетворюватися в первинну функціональну групу) між стадією вихідної речовини і стадією проміжної речовини. Приклади захисної групи включають групи, описані в Wuts (P. G. M. Wuts) і Greene (T. W. Greene), "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (четверта редакція, 2006)", і тому подібне, які можуть бути вибрані і використовуватися, при необхідності, залежно від умов реакції. У такому способі, після введення захисної групи і подальшої реакції, захисна група може бути видалена, якщо необхідна, з отриманням бажаної сполуки. Також проліки сполуки формули (I) можуть бути отримані шляхом введення специфічної групи між стадією з вихідною речовиною і стадією з проміжною речовиною, як у випадку вищезгаданої захисної групи, або шляхом проведення додаткової реакції з отриманою сполукою формули (I). Реакція може бути здійснена шляхом проведення етерификації, амідування, дегідратації або тому подібне, спосіб здійснення якого є звичайним і відомий фахівцям в даній галузі. 15 UA 114501 C2 5 Описане нижче представлене звичайними способами отримання сполуки формули (I). Кожний спосіб може також бути здійснений шляхом посилання на документи, цитовані в цьому описі. Потрібно зазначити, що способи отримання за даним винаходом не обмежені прикладами, приведеними нижче. (Спосіб отримання 1) [Формула 12] 5 10 15 20 25 30 35 (У цій формулі L являє собою галоген, метилсульфініл або метилсульфоніл. Це застосовно до всього опису.) Сполука (I) за даним винаходом може бути отримана шляхом реакції зв'язування сполуки (1a) і сполуки (2a). У цій реакції сполуки (1a) і (2a) використовують в еквівалентних кількостях або одну з них використовують в надмірній кількості. Суміш цих сполук перемішують в присутності попередньо визначеного каталізатора в інертному для реакції розчиннику або за відсутністю розчинника, звичайно протягом від 0,1 години до 5 днів при температурі від кімнатної до температури кипіння зі зворотним холодильником. Реакцію переважно проводять в атмосфері інертного газу. Приклади розчинника, що використовується в цьому способі, включають, але ними не обмежуються, ароматичні вуглеводні (наприклад, бензол, толуол, ксилен), ефіри (наприклад, простий діетиловий ефір, тетрагідрофуран, діоксан, диметоксіетан), галогеновані вуглеводні (наприклад, дихлорметан, 1,2-дихлоретан, хлороформ), N-метилпіролідон, N, Nдиметилформамід, N, N-диметилацетамід, диметилсульфоксид, етилацетат, ацетонітрил, третбутанол і їх суміші. Приклади попередньо визначеного каталізатора включають паладій ацетат, тріс(дибензиліденацетон)дипаладій і тому подібне. Крім того, якщо використовують паладієвий каталізатор, то лігандом, що використовується для каталізатора, може бути трифенілфосфін, 1,1’-бінафталін-2,2'-діїлбіс(дифенілфосфін), 2-(дициклогексилфосфіно)-2', 4', 6'-триізопропіл1,1'-біфеніл або 4,5-біс(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен. Реакція може бути здійснена в присутності органічної основи (наприклад, триетиламін, N, N-діізопропілетиламін або Nметилморфолін) або неорганічної основи (наприклад, трет-бутоксид натрію, карбонат калію, карбонат натрію, карбонат цезію або гідроксид калію), оскільки це ефективне для урівноваження реакції в деяких випадках. Нагрівання реакційної суміші за допомогою мікрохвильового випромінювання ефективне для урівноваження реакції в деяких випадках. [Документи] S. R. Sandler і W. Karo, "Organic Functional Group Preparations", друге видання, том 1, Academic Press Inc., 1991 The Chemical Society of Japan (ed.), "The Fifth Series of Experimental Chemistry", тому 14, MARUZEN Co., Ltd., 2005 (Спосіб отримання 2) [Формула 13] 16 UA 114501 C2 6 5 10 15 20 25 30 35 40 (У цій формулі L являє собою нижчий алкінілен. Це застосовно до всього опису.) (Стадія 1) Цей спосіб призначений для отримання сполуки (I-1) за даним винаходом шляхом реакції зв'язування Соногашири сполуки (1b) і кінцевого похідного алкіну. У цьому способі сполуку (1b) і кінцеве похідне алкіну використовують в еквівалентних кількостях або одне з них використовують в надмірній кількості. Їх суміш перемішують в присутності основи, каталізатора паладію і йодиду міді в інертному для реакції розчиннику, звичайно протягом від 0,1 години до 5 днів при температурі від кімнатної до температури кипіння зі зворотним холодильником. Реакцію переважно проводять в атмосфері інертного газу. Приклади розчинника, що використовується в цьому способі включають, але ними не обмежуються, ароматичні вуглеводні (наприклад, бензол, толуол, ксилен), ефіри (наприклад, простий діетиловий ефір, тетрагідрофуран, діоксан, диметоксіетан), галогеновані вуглеводні (наприклад, дихлорметан, 1,2-дихлоретан або хлороформ), спирти (наприклад, метанол, етанол, 2-пропанол, бутанол), N, N-диметилформамід, диметилсульфоксид і їх суміші. Основою є переважно органічна основа (наприклад, триетиламін, N, N-діізопропілетиламін або Nметилморфолін) або неорганічна основа (наприклад, карбонат калію, карбонат натрію, карбонат цезію або гідроксид калію). Паладієвий каталізатор переважно являє собою тетракіс(трифенілфосфін)паладій, дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій, паладій хлорид-1,1'біс(дифенілфосфіно)фероцен або тому подібне. Нагрівання реакційної суміші за допомогою мікрохвильового випромінювання ефективне для урівноваження реакції в деяких випадках. [Документи] A. d. Meijere і F. Diederich (ed.), "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", перше видання, VCH Publishers Inc., 1997 The Chemical Society of Japan (ed.), "The Fifth Series of Experimental Chemistry", том 13, MARUZEN Co., Ltd., 2005 (Стадія 2) Цей спосіб призначений для отримання сполуки (I-2) за даним винаходом шляхом відновлення алкінової групи сполуки (I-1) за даним винаходом до алкілену шляхом гідрування або діімідинового відновлення. У цьому способі сполуку (I-1) за даним винаходом і паладій на вугіллі використовують в еквівалентних кількостях або одне з них використовують в надмірній кількості. Їх суміш перемішують в інертному для реакції розчиннику, в атмосфері водню, звичайно, протягом від 0,1 години до 5 днів при температурі від кімнатної до температури кипіння зі зворотним холодильником. Приклади розчинника, що використовується в цьому способі, включають, але ними не обмежуються, ефіри (наприклад, простий діетиловий ефір, тетрагідрофуран, діоксан, диметоксіетан), спирти (наприклад, метанол, етанол, 2-пропанол, бутанол) і їх суміші. У інших, відмінних від гідрування реакцій, сполуку (I-1) за даним винаходом і попередньо визначений діімід використовують в еквівалентних кількостях або одне з них використовують в 17 UA 114501 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 надмірній кількості. Їх суміш перемішують в інертному для реакції розчиннику, звичайно протягом від 0,1 години до 5 днів при температурі від кімнатної до температури кипіння зі зворотним холодильником. Прикладами розчинників, що використовуються в цьому способі, є ті ж приклади, показані вище. Попередньо визначений діімід являє собою, наприклад, 4метилбензолсульфоніл гідразид. Замісник(и) на кільці W в сполуці формули (I) може бути без великих зусиль перетворений в інші функціональні групи шляхом реакції, описаної нижче, в прикладах, реакцією, очевидною для фахівців в даній галузі, або шляхом модифікованої реакції, використовуючи сполуку формули (I) як вихідну речовина. Наприклад, перетворення може бути досягнуте шляхом об'єднання будь-яких способів, які можуть бути звичайно застосовані фахівцями в даній галузі, таких як відновлення, галогенування, зняття захисту, гідроліз, амідування, амінування, окислення, відновне амінування, ацилування, О-алкілування, N-алкілування, відновне алкілування і епоксидування. (Отримання вихідної сполуки) Вихідна сполука, яка використовується в способі отримання, описаному вище, може бути отримана, наприклад, способом, описаним нижче, способом прикладів отримання, описаних далі, відомими способами або модифікованими способами. (Синтез 1 вихідної речовини) [Формула 14] 4 7 (У цій формулі, R являє собою -OH або -нижчий алкілен-ОН; L являє собою галоген, -OH, нижчий алкілен-ОН, -нижчий алкілен-OMs, -нижчий алкілен-OTs, -нижчий алкілен-OTf, або 8 нижчий алкілен-галоген; L являє собою -нижчий алкілен-О- або -O-нижчий алкілен-. Це застосовно до всього опису.) Цей спосіб отримання призначений для отримання сполуки (3c), яка являє собою вихідну сполуку (1a) в способі отримання 1, де L1 являє собою -O-нижчий алкілен- або -нижчий алкіленО-. 7 У випадку сполуки (3a), де L являє собою галоген, -нижчий алкілен-OMs, -нижчий алкіленOTs, -нижчий алкілен-OTf або -нижчий алкілен-галоген, сполуки (3a) і (3b) використовують в еквівалентних кількостях або одну з них використовують в надмірній кількості. Їх суміш перемішуються в присутності основи в інертному для реакції розчиннику, звичайно протягом від 0,1 години до 5 днів при температурі від кімнатної до температури кипіння зі зворотним холодильником. Приклади розчинника, що використовується в цьому способі, включають, але ними не обмежуються, N-метилпіролидон, N, N-диметилформамід, диметилсульфоксид і тому подібне. Основа переважно являє собою неорганічну основу, таку як карбонат калію, карбонат натрію, карбонат цезію або гідроксид калію. 7 Для сполуки (3a), де L являє собою -OH або -нижчий алкілен-ОН, сполуки (3a) і (3b) використовують в еквівалентних кількостях або одну з них використовують в надмірній кількості. Їх суміш перемішують в присутності попередньо визначеного фосфінового засобу і попередньо визначеного конденсуючого засобу в інертному для реакції розчиннику, звичайно протягом від 0,1 години до 5 днів при температурі від кімнатної до температури кипіння зі зворотним холодильником. Приклади розчинника, що використовується в цьому способі, включають, але ними не обмежуються, ефіри, такі як простий діетиловий ефір, тетрагідрофуран, діоксан і диметоксіетан. Приклади попередньо визначеного фосфінового агента включають трибутилфосфін, трифенілфосфін і тому подібне. Приклади попередньо визначеного конденсуючого засобу включають діетил азодикарбоксилат, 1,1'-(азодикарбоніл)дипіперидин і тому подібне. Застосування (ціанометилен)триметилфосфорану замість попередньо визначеного фосфіну і попередньо визначеного конденсуючого засобу є ефективним для урівноваження реакції в деяких випадках. (Синтез 2 вихідної речовини) [Формула 15] 18 UA 114501 C2 9 5 10 15 20 25 30 (У цій формулі, L являє собою галоген. Це застосовно до всього опису.) Цей спосіб отримання призначений для отримання сполуки (4d), яка являє собою вихідну сполуку (1a) способу отримання 1, де L1 являє собою нижчий алкілен. (Стадія 1) Цей спосіб призначений для отримання сполуки (4b) шляхом реакції зв'язування Соногашира сполуки (4a) і кінцевого похідного алкіну. Умови реакції аналогічні умовам реакції стадії 1 способу отримання 2. (Стадія 2) Цей спосіб призначений для отримання сполуки (4c) шляхом відновлення алкінової групи сполуки (4b) до нижчого алкілену шляхом гідрування. Умови реакції аналогічні умовам реакції стадії 2 способу отримання 2. (Стадія 3) Цей спосіб призначений для отримання сполуки (4d) шляхом перетворення аміногрупи сполуки (4c) в галоген. У цьому способі сполуку (4c) і комбінацію хлориду міді (II) і н-пентилнітриту використовують в еквівалентних кількостях або одне з них використовують в надмірній кількості. Їх суміш перемішують в інертному для реакції розчиннику, звичайно протягом 0,1 годин до 5 днів в умовах між охолоджуванням і нагріванням до кипіння зі зворотним холодильником. Приклади розчинника, що використовується в цьому способі, включають, але ними не обмежуються, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, 1,2-дихлоретан і хлороформ. (Синтез 3 вихідної речовини) [Формула 16] Цей спосіб отримання призначений для отримання сполуки (5c), яка являє собою вихідну сполуку (1b) способу отримання 2, де Х являє собою N. Ця реакція призначена для отримання сполуки (5c) шляхом іпсо-замінної реакції сполуки (5a) і (5b). Сполуки (5a) і (5b) використовують в еквівалентних кількостях або одну з них використовують в надмірній кількості. Їх суміш перемішують в розчиннику, інертному для реакції в атмосфері водню, звичайно протягом від 0,1 години до 5 днів при температурі від приблизно 19 UA 114501 C2 5 10 15 20 25 охолоджування на льоду до кип'ятіння зі зворотним холодильником. Приклади розчинника, що використовується в цьому способі, включають, але ними не обмежуються, спирти (наприклад, метанол, етанол, 2-пропанол, бутанол), N-метилпіролідон, N, N-диметилформамід, диметилсульфоксид і їх суміші. Застосування кислоти, такої як метансульфонова кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, соляна кислота або сірчана кислота є ефективним для урівноваження реакції в деяких випадках. Фармакологічну активність сполук формули (I) підтверджували у випробуваннях, описаних нижче. Приклад випробування 1: ферментний аналіз FGFR1, FGFR2 і FGFR3 У ферментному аналізі використовували рекомбінантні FGFR1, FGFR2 і FGFR3 людини (Carna Biosciences; номер в каталозі 08-133, 08-134 і 08-135), реакції проводили при кімнатній температурі (FGFR1 і FGFR2) або при 30 °C (FGFR3). Методика вимірювання стисло викладена нижче. Сполуку розбавляли розчином диметилсульфоксиду (DMSO) (10-кратний знаменник прогресії, 4 порції), а потім розчиняли в реакційному буферному розчині (100 мМ HEPES (pH7,5), 0,003 % Brij-35, 0,004 % Tween 20, 0,5 мМ DTT і 10 мМ MgCl2) так, що кінцева концентрація ДМСО становила 2 %. До 4 мкл розчину сполуки в 384-ямковому планшеті додавали 2 мкл кожного ферменту FGFR1 (2 або 3 нг/мкл), ферменту FGFR2 (2 нг/мкл) або ферменту FGFR3 (6 нг/мкл), які розбавляли реакційним буферним розчином. Протягом 20 хвилин додавали 4 мкл розчину субстрату-АТР (100 мМ HEPES (pH 7,5), 0,003 % Brij-35, 0,004 % Tween 20, 0,5 мМ DTT, 10 мМ MgCl2, 3,75 мкМ субстрат-FL-пептид 22+500 мкМ (FGFR1) ATP, 188 мкМ (FGFR2) ATP або 250 мкМ (FGFR3) ATP), а потім проводили 30-хвилинну реакцію. Після того, як реакція припинялася, реакційну суміш вимірювали на рідері LabChip EZ. Значення IC50 розраховували за допомогою нелінійної регресії, основаної на отриманих значеннях інгібування. Результати деяких сполук показані в Таблиці 1. Термін "Пр" в таблиці означає номер сполуки в розділі "Приклади", приведеному нижче. Таблиця 1 Пр. 7 11 27 33 56 57 71 72 84 87 92 95 113 114 115 116 122 248 299 30 35 FGFR1 IC50 (нМ) 2 1 2 2 2 1 2 2 1 2 2 1 4