Спосіб одержання 3-(1-піролідиніл)-піперидину

Спосіб одержання 3-(1-піролідиніл)піперидину формули (1) N NH OH a N H OMs б N3 в N N Boc Boc (13) Boc NH2 г N д N e N N Boc Boc N H (19) UA N 60657 OH (11) ефективні ліганди високочутливих -рецепторів [1], а також як препарати для лікування розладів центральної нервової системи, таких як ішемія головного мозку, психози та конвульсії [2]. Відомий лише один метод [1], за яким отримано 3-(1-піролідиніл)-піперидин. Він базується на багатостадійному перетворенні представленому на схемі: Корисна модель належить до органічної хімії, зокрема до методів синтезу піролідилілопіперидинів, а саме – до нового способу одержання раніше вкрай важко доступного 3-(1піролідиніл)-піперидину, який може знайти застосування в техніці, сільському господарстві, медицині та як вихідна речовина для синтезу різних типів піролідин- та піперидвмісних сполук. 3-(1-піролідиніл)-піперидин є вихідною сполукою для синтезу речовин, що використовуються як U , (1) який відрізняється тим, що взаємодією 3амінопіридину з 2,5-диметокситетрагідрофураном при кип'ятінні в оцтовій кислоті отримують 3-(1пірол-1-іл)-піридин, який потім каталітично відновлюють воднем в присутності хлороводневої кислоти на паладієвому каталізаторі в автоклаві при 70 атм. та 100 °С з наступним виділенням цільового продукту звичайними методами. 3 60657 (а) (Вос)2О, вод. NaHCO3, к.т.; (б) MeSO3Cl, THF, Et3N; (в) NaN3, DMF, 70 °C; (г) Н2, 10 % Pd /С, МеОН/АсОН (1:1); (д) 1,4-дибромобутан, К2СО3, DMF, 55 °С; (е) CF3COOH, к.т. Представлений метод базується на початковому введені захисної t-бутоксикарбонільної групи у вихідний 3-гідроксипіридин, подальшому перетворенні гідроксильної групи в амінофункцію через отримання метансульфонільного та азидного похідних; циклізації отриманого похідного 3амінопіперидину з 1,4-дибромобутаном та видаленні захисної функції і отриманні 3-(1піролідиніл)-піперидину з загальним виходом 58 %. 4 Недоліком цього методу є багатостадійність, відповідно низький вихід (58 %) кінцевого продукту та використання дорогих та небезпечних ((Вос)2О, MeSO3Cl, NaN3) реактивів. Задачею корисної моделі є розробка простого, доступного, ефективного методу синтезу 3-(1піролідиніл)-піперидину. Поставлена задача досягається двостадійним перетворенням. На першій стадії взаємодією 2,5диметокситетрагідрофурану (3) з 3амінопіридином (4) отримують 3-(1-пірол-1-іл)піридин (2). На другій стадії проводять каталітичне відновлення пірольного та піридинового циклів сполуки (2) з утворенням цільового продукту (1) з виходом 93 %. NH2 CH3COOH + MeO O N N OMe N (3) (4) N [H] (2) N 10% Pd/C NH N (2) Корисна модель підтверджується наступними прикладами. Приклад 1 Отримання 3-(1Н-пірол-1-іл)-піридину (2). Розчин 0,1 моль 2,5диметокситетрагідрофурану та 0,1-моль 3амінопіридину в 100 мл оцтової кислоти кип'ятять протягом 12 годин. Реакційну суміш охолоджують, виливають у 500 мл Н2О та нейтралізують 20 % NaOH до рН 7. Екстрагують 3*200 мл метиленхлориду і випаровують у вакуумі. Залишок переганяють при 135 °С (20 мм рт. ст.). Вихід 95 %. Знайдено, %: С 74,88; Н 5,69; N 19,73. C9H8N2. Вирахувано, %: С 74,98; Н 5,59; N 19,43. Спектр 1 ЯМР Н (DMSO-d6): 6,40 с (2Н, Рr); 7,10 с (2Н, Рr); 7,35 пош. с. (1Н, Ру); 7,69 с (1Н, Ру); 8,50 с (1Н, Ру); 8,76 с (1Н, Ру). Приклад 2 Отримання 3-(1-піролідиніл)-піперидину (1). В розчин 0,2 моль 3-(1Н-пірол-1-іл)-піридину (2) в 600 мл сухого метанолу додають 0,5 моль водної 33 % хлороводневої кислоти та 5 г 10 % Pd/C. Суміш гідрують при 70 атм. та 100 °С 8 год. в автоклаві об'ємом 1 л (Bergof, BR-1000). Охолоджують, каталізатор відфільтровують, промивають 100 мл метанолу, розчинник випаровують у вакуумі. До залишку добавляють 200 мл i-пропанолу та 1 моль NaHCO3 і кип'ятять 1 год.; фільтрують га (1) рячим, фільтрат випаровують, а залишок переганяють у вакуумі при 120 °С (20 мм. рт. ст.). Вихід 93 %. Знайдено, %: С 70,35; Н 11,58; N 18,32. C9H18N2. Вирахувано, %: С 70,08; Н 11,76; N 18,16. 1 Спектр ЯМР Н (DMSO-d6): 1,38 м (2Н); 1,74 м (6Н); 2,01 м (2Н); 2,52 м (6Н); 2,92 м (1Н); 3,21 м (1Н). Таким чином, запропонована корисна модель значно спрощує спосіб одержання 3-(1піролідиніл)-піперидину, підвищує його вихід, дозволяє використання легко доступних реактивів, що передбачає його застосування в промисловості, сільському господарстві та фармакології. Джерела інформації: 1. Costa B.R., Dominguez С, Не X., Williams W., Radesca L., Bowen W. Synthesis and biological evalution of conformationally restricted 2-(1pyrrolidinyl)-N-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethyl]-Nmethylethylenediamines as  receptor ligands/1/ Pyrrolidine, piperidine, homopiperidine, and tetrahydroisoquinoline classes // J. Med. Chem. 1992. - Vol. 35. - P. 4334-4343. 2. U.S. Patent US005346908A (5,346,908)13 Sep. 1994. Nitrogen-containing cyclohetero cycloheteroaminoaryl derivatives for CNS disorders / W. Bowen, B. de Costa, С Dominguez, X. - S. He, K. Rice. 5 Комп’ютерна верстка М. Мацело 60657 6 Підписне Тираж 24 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601