Біциклічні [3.1.0] похідні, як інгібітори переносника гліцину

1. Сполука формули І 2 (19) 1 3 лкілом із 1 або 2 С=O групами, фенілом або -(5-7членним) гетероарилом або гетероциклом; R30 є -(С1-С4)алкілом, -(С1-С3)алкокси, CN, -F, -Сl, Br, -I, -NR18R19, -NHC(=O)R18, -SСН3 або С(=O)СН3; R18 і R19 є кожен незалежно Н або -(С1-С3)алкілом; Q є зв'язком, -CH-(R31)r, -C(=O) або -SO2; R31 є, незалежно, Н або -(С1-С3)алкілом; Z є -(С1-С8)алкілом, -(С3-С8)циклоалкілом, -(4-8членним) гетероциклоалкілом, фенілом або -(5-7членним) гетероарилом або гетероциклом; R14 є F, Сl, Вr, І, V, Н, -NR16R17, -OR16, C(=O)NR16R17, -(SO2)NR16R17, або -NR32-С=O-R33; R15 є -(С1-С3)алкілом, -(С1-С3)алкокси, -F, -Br, -Сl, І, -ОН або -CN; V є -(С3-С8)циклоалкілом, -(С1-С5)алкілом, (5-7членним) гетероциклоалкілом, (5-7-членним) гетероциклоалкілом, заміщеним 1 або 2 С=O групами або 1, 2 або 3 (С1-С5)алкільними групами; R16 і R17 є кожен незалежно Н, -(C1-C6)aлкiл-(R34)u або (С3-С8)циклоалкіл-(R35)v; або R16 і R17 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне гетероциклоалкільне кільце, яке необов'язково містить 1-3 додаткові гетероатоми, які незалежно вибрані з N, S і О і містять С=O, де вказане гетероциклоалкільне кільце необов'язково і незалежно заміщене 1-3 замісниками, які незалежно вибрані з (С1-С4)алкілу, ОН, (С1-С4)алкокси, NН2, -NН(С=O)алкілу, -N(С1С3)алкіл)2, -С(=O)СН3, CONH2, СO2Н, СН2OН, СН2Oалкіл(С2-C4) і (5-7-членного) гетероциклоалкілу; R32 і R33 є кожен незалежно Н або (С1-С5)алкілом; або R32 і R33 утворюють 3-7-членне циклоалкільне кільце, 3-7-членне гетероциклоалкільне кільце з 13 гетероатомами або 5-7-членне гетероарильне кільце з 1-3 гетероатомами; R34 і R35 є кожен незалежно Н, ОН, (С1-С5)алкілом, (С2-С4)алкокси, NH2, NН(С=O)(С1-С3)алкілом або 57-членним гетероциклоалкілом; або R34 і R35 утворюють міст, який містить 1-2 атоми вуглецю; або їх фармацевтично прийнятні солі. 2. Сполука за п.1, в якій стереохімія відповідає формулі II (R30)q R4 R5 W R14 (X)o N Q A R3 Z (R15)s (V) t R2 N Y Формула ІІ. 3. Сполука за п.1, в якій стереохімія відповідає формулі III 86037 4 (R30)q R4 R5 W R14 (X)o N Q A R3 Z (R15 )s (V)t R2 N Y Формула III. 4. Фармацевтична композиція для лікування розладу або стану, які вибрані з психозу, шизофренії, розладу поведінки, агресивної поведінки, біполярного розладу, психотичних епізодів тривоги, тривоги, пов'язаної з психозом, психотичних розладів настрою, важкого депресивного розладу, розладів настрою, пов'язаних з психотичними розладами, гострої манії, депресії, пов'язаної з біполярним розладом, розладів настрою, пов'язаних з шизофренією, шизофренії, проявів розумової відсталості в поведінці, розладу поведінки, аутизму, рухових розладів, синдрому Туретта, синдрому акінетичного ступору, рухових розладів, пов'язаних з хворобою Паркінсона, пізньої дискінезії, інших індукованих лікарськими засобами дискінезій і дискінезій, асоційованих з нейродегенерацією, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю, когнітивних розладів, деменцій і розладів пам'яті у ссавця, яка містить сполуку за п.1 або її фармацевтично прийнятну сіль в кількості, яка є ефективною для лікування такого розладу або стану. 5. Композиція за п.4, де вказаний ссавець є людиною. 6. Фармацевтична композиція для лікування розладу або стану, які вибрані з психозу, шизофренії, розладу поведінки, агресивної поведінки, біполярного розладу, психотичних епізодів тривоги, тривоги, пов'язаної з психозом, психотичних розладів настрою, важкого депресивного розладу, розладів настрою, пов'язаних з психотичними розладами, гострої манії, депресії, пов'язаної з біполярним розладом, розладів настрою, пов'язаних з шизофренією, проявів розумової відсталості в поведінці, розладу поведінки, аутизму, рухових розладів, синдрому Туретта, синдрому акінетичного ступору, рухових розладів, пов'язаних з хворобою Паркінсона, пізньої дискінезії, інших індукованих лікарськими засобами дискінезій і дискінезій, асоційованих з нейродегенерацією, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю, когнітивних розладів, деменцій і розладів пам'яті у ссавця, яка містить сполуку за п.1 або її фармацевтично прийнятну сіль в кількості, яка інгібує транспортування гліцину. 7. Композиція за п.6, де вказаний ссавець є людиною. 8. Фармацевтична композиція для лікування розладів центральної нервової системи, когнітивних розладів, шизофренії, деменції і інших розладів у ссавця, яка містить сполуку за п.1 або її фармацевтично прийнятну сіль, що інгібує транспортування гліцину. 9. Композиція за п.8, де вказаний ссавець є людиною. 5 10. Фармацевтична композиція для лікування розладів центральної нервової системи, когнітивних розладів, шизофренії, деменції і інших розладів у ссавця, яка містить сполуку за п.1 або її фармацевтично прийнятну сіль в кількості, яка є ефективною для лікування такого розладу або стану. 11. Композиція за п.10, де вказаний ссавець є людиною. 12. Спосіб лікування розладу або стану, які вибрані з психозу, шизофренії, розладу поведінки, агресивної поведінки, біполярного розладу, психотичних епізодів тривоги, тривоги, пов'язаної з психозом, психотичних розладів настрою, важкого депресивного розладу, розладів настрою, пов'язаних з психотичними розладами, гострої манії, депресії, пов'язаної з біполярним розладом, розладів настрою, пов'язаних з шизофренією, проявів розумової відсталості в поведінці, розладу поведінки, аутизму, рухових розладів, синдрому Туретта, синдрому акінетичного ступору, рухових розладів, пов'язаних з хворобою Паркінсона, пізньої дискінезії, інших індукованих лікарськими засобами дискінезій і дискінезій, асоційованих з нейродегенерацією, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю, когнітивних розладів, деменцій і розладів пам'яті у ссавця, який включає введення ссавцю, якому необхідне таке лікування, кількості сполуки за п.1 або її фармацевтично прийнятної солі, яка є ефективною при лікуванні такого розладу або стану. 13. Спосіб за п.12, де вказаний ссавець є людиною. 14. Спосіб лікування розладу або стану, які вибрані з психозу, шизофренії, розладу поведінки, агресивної поведінки, біполярного розладу, психотичних епізодів тривоги, тривоги, пов'язаної з психозом, психотичних розладів настрою, важкого депресивного розладу, розладів настрою, пов'язаних з психотичними розладами, гострої манії, депресії, пов'язаної з біполярним розладом, розладів настрою, пов'язаних з шизофренією, проявів розумової відсталості в поведінці, розладу поведінки, аутизму, рухових розладів, синдрому Туретта, синдрому акінетичного ступору, рухових розладів, пов'язаних з хворобою Паркінсона, пізньої дискінезії, інших індукованих лікарськими засобами дискінезій і дискінезій, асоційованих з нейродегенерацією, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю, когнітивних розладів, деменцій і розладів пам'яті у ссавця, включно з людиною, який включає введення ссавцю, якому необхідне таке лікування, кількості сполуки за п.1 або її фармацевтично прийнятної солі, яка інгібує транспортування гліцину. 15. Спосіб за п.14, де вказаний ссавець є людиною. 16. Спосіб лікування розладів центральної нервової системи, когнітивних розладів, шизофренії, деменції і інших розладів у ссавця, який включає введення ссавцю кількості сполуки за п.1 або її фармацевтично прийнятної солі, яка є ефективною при лікуванні такого розладу або стану. 17. Спосіб за п.16, де вказаний ссавець є людиною. 18. Спосіб лікування розладів центральної нервової системи, когнітивних розладів, шизофренії, деменції і інших розладів у ссавця, який включає 86037 6 введення ссавцю, якому необхідне таке лікування, кількості сполуки за п.1 або її фармацевтично прийнятної солі, що інгібує транспортування гліцину. 19. Спосіб за п.18, де вказаний ссавець є людиною. 20. Сполука за п.1 яка вибрана з групи, що включає: тіофен-2-карбонової кислоти (3-циклогексилметил3-аза-біцикло[3.1,0]гекс-6-илметил)-(3-фтор-4морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(4-метилбензил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(4-метоксибензил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(1-гідроксициклогексилметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-бутилбензил)-3аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-фтор-4морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-(3-піридин-3-ілметил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-хлорбензил)-3аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-фтор-4морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-фторбензил)-3аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-фтор-4морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(2-етил-5-метил3Н-імідазол-4-ілметил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(2-п-толілетил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-(3-тіофен-2-ілметил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил)амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-(3-хінолін-2-ілметил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил)амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(4-нітробензил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(3-метилбензил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(3,4,5-триметоксибензил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-(3-піридин-2-ілметил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(3,4дихлорбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(3-метоксибензил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; 7 тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(5-гідроксиметилфуран-2-ілметил)-3аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(1Н-індол-3-ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-(3-піридин-4-ілметил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил)амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(2-метилбензил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(3-феноксибензил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-(3-нафталін-1-ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил)амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-(3-фенетил-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил)амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-бензо[1,3]діоксол5-ілметил-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-(3-нафталін-2-ілметил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(2,2-дифенілетил)3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-фтор-4морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-(3-хінолін-4-ілметил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил)амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-(3-хінолін-3-ілметил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил)амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(3-трифторметоксибензил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(3-метилбензо[b]тіофен-2-ілметил)-3аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-бензофуран-2ілметил-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-(3-хіноксалін-6-ілметил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил)амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(2-фтор-5-трифторметилбензил)-3аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-{3-[4-(2-гідроксіетокси)-бензил]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил}амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(4-метансульфонілбензил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(1-метил-1Н-пірол-2-ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-(3-фуран-3-ілметил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил)амід; 86037 8 тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-(3-тіофен-3-ілметил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил)амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(4-трифторметоксибензил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутоксибензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-бромбензил)-3аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-фтор-4морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(4-ізопропілбензил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-біфеніл-4-ілметил3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-фтор-4морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-ціанобензил)-3аза-біцикло[3,1.0]гекс-6-илметил]-(3-фтор-4морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(4-гідроксибензил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(4-трифторметилбензил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-етоксибензил)3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-фтор-4морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(4-метилсульфанілбензил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(4-феноксибензил)-3-аза-біцикло[3.1 -0]гекс-6-илметил]амід; 4-(6-{[(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)-(тіофен-2карбоніл)аміно]метил}-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-3илметил)-бензойної кислоти метиловий естер; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(4-ізобутилбензил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4ацетиламінобензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(4-імідазол-1-ілбензил)-3-азабіцикло[3.1,0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4бензилоксибензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(4-піридин-2-ілбензил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(4-морфолін-4-ілбензил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(4-піридимідин-5-ілбензил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; 9 тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(4,5,6,7-тетрагідро-бензотіазол-2ілметил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(3-пропоксибензил)-3-аза-біцикло[3.1 -0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(3-фенілпропіл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(5-етилтіофен-2ілметил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(3-етоксибензил)3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-фтор-4морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(4-пропоксибензил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4алілоксибензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-(3-гексил-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](4-морфолін-4-іл-бензил)амід; тіофен-2-карбонової кислоти (4-трет-бутилфеніл)[3-(4-етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-етилбензил)-3аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(4-піперидин-1ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти (4-діетиламінофеніл)[3-(4-етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-етилбензил)-3аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-[4-(4-етил-2,6діоксопіперидин-4-іл)феніл]амід; тіофен-2-карбонової кислоти (4-бензилфеніл)-[3(4-етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(5-бензилпіридин2-ілметил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(6-п-толілоксипіридин-3-ілметил)-3аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилциклогексилметил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс6-илметил]-(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти {3-[2-фтор-4-(1гідрокси-1-метилетил)-бензил]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил}-(3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](6-морфолін-4-іл-піридин-3-іл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]{4-[етил-(2-гідроксіетил)аміно]феніл}амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил][4-(2-оксо-піролідин-1-іл)феніл]амід; 86037 10 тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил][2-(2-етоксіетил)-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-7іл]амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил][4-(морфолін-4-карбоніл)феніл]амід; тіофен-2-карбонової кислоти {3-[4(ціанодиметилметил)-бензоїл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил}-(3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти {3-[4(ціанодиметилметил)бензоїл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил}-(6-морфолін-4ілпіридин-3-іл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1,0]гекс-6-илметил][4-(тетрагідропіран-4-іл)феніл]амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил][4-(2-оксопіролідин-1-іл)феніл]амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил3-[2-(2-етоксіетил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7іл]амід; 3-хлортіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](6-морфолін-4-ілпіридин-3-іл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил][4-(морфолін-4-карбоніл)феніл]амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](4-морфолін-4-ілметилфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](6-тіоморфолін-4-ілпіридин-3-іл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](6-хлорпіридин-3-іл)амід; 5-фтортіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](6-морфолін-4-ілпіридин-3-іл)амід; 5-метилтіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3,1.0]гекс-6-илметил](6-морфолін-4-ілпіридин-3-іл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил][1-(тетрагідропіран-4-іл)-піролідин-3-іл]амід; N-[3-(4-трет-бутилбензоїл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-4-метил-N-(6морфолін-4-ілпіридин-3-іл)бензамід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил][6-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-піридин-3-іл]амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-етилбензоїл)-3аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-фтор-4морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил][6-(тетрагідропіран-4-іл)-піридин-3-іл]амід; фуран-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1,0]гекс-6-илметил](6-морфолін-4-ілпіридин-3-іл)амід; 11 1-метил-1Н-пірол-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](6-морфолін-4-ілпіридин-3-іл)амід; 4-метил-[1,2,3]тіадіазол-5-карбонової кислоти [3(4-трет-бутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-(6-морфолін-4-ілпіридин-3-іл)амід; піридин-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](6-морфолін-4-ілпіридин-3-іл)амід; бензофуран-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](6-морфолін-4-ілпіридин-3-іл)амід; 2-метилтіазол-4-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](6-морфолін-4-ілпіридин-3-іл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](4-морфолін-4-ілциклогексил)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](4-морфолін-4-ілциклогексил)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](6-морфолін-4-ілметилпіридин-3-іл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(5-бутилпіридин-2карбоніл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилциклогексанкарбоніл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти {3-[2-(4-третбутилфеніл)ацетил]-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил}-(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](6-морфолін-4-ілпіридин-3-іл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](4-діетилкарбамоїлфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил][1-(тетрагідропіран-4-іл)-піперидин-4-іл]амід; 3-хлортіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил][3-(тетрагідропіран-4-іл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6ил]амід; N-[3-(4-тpeт-бyтилбeнзoїл)-3-aзaбiциклo[3.1.0]гeкc-6-илмeтил]-6-мopфoлiн-4-iл-Nтіофен-2-ілметилнікотинамід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(3-трифторметилфенілметансульфоніл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти {3-[3-(4хлорфенокси)бензолсульфоніл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил}-(3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)амід; 86037 12 тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(4-трифторметоксибензолсульфоніл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4ціанобензолсульфоніл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-{3-[4-(піридин-2-ілокси)бензолсульфоніл]-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил}амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4бутилбензолсульфоніл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-{3-[4-(піридин-3-ілокси)бензолсульфоніл]-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил}амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(толуол-4-сульфоніл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти {3-[4-(4хлорфенокси)бензолсульфоніл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил}-(3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4'-фторбіфеніл-4сульфоніл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(1-метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-3аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4бромбензолсульфоніл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4бромбензолсульфоніл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(2-ацетиламіно-4метилтіазол-5-сульфоніл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс6-илметил]-(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензолсульфоніл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-(4-діетилкарбамоїлфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(4-метилтіофен-2-сульфоніл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4хлорбензолсульфоніл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; 3-хлортіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензолсульфоніл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4фторбензолсульфоніл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензолсульфоніл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-[4-(2-оксопіролідин-1-іл)феніл]амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(бензо[b]тіофен-2сульфоніл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил-3(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(біфеніл-3сульфоніл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; 13 тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензолсульфоніл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-[2-(2-етоксіетил)-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-іл]амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-(3-фенілметансульфоніл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил)амід; 3-хлортіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензолсульфоніл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-(6-морфолін-4-ілпіридин-3-іл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4хлорфенілметансульфоніл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)амід; 5-фтортіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензолсульфоніл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-(6-морфолін-4-ілпіридин-3-іл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензолсульфоніл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-[4-(морфолін-4-карбоніл)феніл]амід; 4-метил-[1,2,3]тіадіазол-5-карбонової кислоти [3(4-трет-бутилбензолсульфоніл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил-3-(6-морфолін-4ілпіридин-3-іл)амід; 1-метил-1Н-пірол-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензолсульфоніл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-(6-морфолін-4-ілпіридин-3-іл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(хінолін-8-сульфоніл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(4-пропілбензолсульфоніл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(4-метоксибензолсульфоніл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(2-метокси-4метилбензолсульфоніл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(4-трифторметилбензолсульфоніл)3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(ізохінолін-5-сульфоніл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(4-ізопропілбензолсульфоніл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(5-бром-6-хлорпіридин-3-сульфоніл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4етилбензолсульфоніл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; тофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(2-оксо-2Н-хромен-6-сульфоніл)-3аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(4-фтор-фенілметансульфоніл)-3аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(4-нітробензолсульфоніл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; 86037 14 тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(4-трифторметилфенілметансульфоніл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-{3-[4-(піридин-4-ілокси)бензолсульфоніл]-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил}амід; 4-(6-{[(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)-(тіофен-2карбоніл)аміно]метил}-3-аза-біцикло[3.1.0]гексан3-сульфоніл)бензойну кислоту; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(біфеніл-4сульфоніл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4бутоксибензолсульфоніл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс6-илметил]-(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4'-хлорбіфеніл-3сульфоніл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4ацетилбензолсульфоніл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс6-илметил]-(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; циклопропанкарбонової кислоти [3-(4-третбутилбензолсульфоніл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-(6-морфолін-4-ілпіридин-3-іл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(4-пентилбензолсульфоніл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; циклопентанкарбонової кислоти [3-(4-третбутилбензолсульфоніл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-(6-морфолін-4-іл-піридин-3-іл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(4-феноксибензолсульфоніл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; циклобутанкарбонової кислоти [3-(4-третбутилбензолсульфоніл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил-3-(6-морфолін-4-ілпіридин-3-іл)амід; 3-[4-(6-{[(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)-(тіофен-2карбоніл)аміно]метил}-3-аза-біцикло[3.1.0]гексан3-сульфоніл)феніл]пропіонової кислоти метиловий естер; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4ацетиламінобензолсульфоніл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)амід; N-[3-(4-трет-бутилбензолсульфоніл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-4-метил-N-(6морфолін-4-ілпіридин-3-іл)бензамід; тіофен-2-карбонової кислоти {3-[4-(1,1диметилпропіл)бензолсульфоніл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил}-(3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін4-ілфеніл)-[3-(нафталін-2-сульфоніл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензолсульфоніл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-(6-морфолін-4-ілпіридин-3-іл)амід; N-[3-(4-етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-N-(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)ізонікотинамід; бензофуран-2-карбонової кислоти [3-(4етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; 15 фуран-3-карбонової кислоти [3-(4-етилбензил)-3аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-фтор-4морфолін-4-ілфеніл)амід; N-{1-[[3-(4-етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)карбамоїл]етил}бензамід; 3-бромтіофен-2-карбонової кислоти [3-(4етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; 3-метил-фуран-2-карбонової кислоти [3-(4етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; 5-метил-ізоксазол-3-карбонової кислоти [3-(4етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; N-[3-(4-етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-N-(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)-2метоксибензамід; 3-метилтіофен-2-карбонової кислоти [3-(4етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; N-[3-(4-етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-N-(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)-4метоксибензамід; 2,5-диметилфуран-3-карбонової кислоти [3-(4етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; N-[3-(4-етилбeнзил)-3-aзa-бiциклo[3.1.0]гeкc-6илмeтил]-N-(3-фтop-4-мopфoлiн-4-ілфеніл)-4метилбензамід; 5-метилтіофен-2-карбонової кислоти [3-(4етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; 5-трет-бутил-2-метил-2Н-піразол-3-карбонової кислоти [3-(4-етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс6-илметил]-(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; N-[3-(4-етил-бензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-N-(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)-3,5диметоксибензамід; N-[3-(4-етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-N-(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)-3метоксибензамід; 1,5-диметил-1Н-піразол-3-карбонової кислоти [3(4-етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; 3-етокситіофен-2-карбонової кислоти [3-(4етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; ізоксазол-5-карбонової кислоти [3-(4-етилбензил)3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-фтор-4морфолін-4-ілфеніл)амід; 1-метил-1Н-імідазол-2-карбонової кислоти [3-(4етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; фуран-2-карбонової кислоти [3-(4-етилбензил)-3аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-фтор-4морфолін-4-ілфеніл)амід; N-[3-(4-етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-N-(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)-2метилбензамід; бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; 86037 16 4-ціано-N-[3-(4-етилбензил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-N-(3-фтор-4морфолін-4-ілфеніл)бензамід; 4-етил-N-[3-(4-етилбензил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-N-(3-фтор-4морфолін-4-ілфеніл)бензамід; 3-хлортіофен-2-карбонової кислоти [3-(4етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; N-[3-(4-етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-N-(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)-2метилсульфанілнікотинамід; 1-метил-1Н-піразол-3-карбонової кислоти [3-(4етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; N-[3-(4-етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-2,4-дифтор-N-(3-фтор-4-морфолін-4ілфеніл)бензамід; N-[3-(4-етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-N-(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)нікотинамід; 3,5-диметил-1Н-пірол-2-карбонової кислоти [3-(4етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; 1-метил-1Н-пірол-2-карбонової кислоти [3-(4етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; 2-метилтіазол-4-карбонової кислоти [3-(4етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; 4-бром-N-[3-(4-етилбензил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-N-(3-фтор-4морфолін-4-ілфеніл)бензамід; 5-оксопіролідин-2-карбонової кислоти [3-(4етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; N-[3-(4-етилбeнзил)-3-aзa-бiциклo[3.1.0]гeкc-6илмeтил]-N-(3-фтop-4-мopфoлiн-4-ілфеніл)-2-(2метоксифеніл)ацетамід; N-[3-(4-етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-N-(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)-2-(2фторфеніл)ацетамід; 1-ацетилпіролідин-2-карбонової кислоти [3-(4етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; тіофен-3-карбонової кислоти [3-(4-етилбензил)-3аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-фтор-4морфолін-4-ілфеніл)амід; N-[3-(4-етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-N-(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)-2піридин-3-іл-ацетамід; 5-бромтіофен-2-карбонової кислоти [3-(4етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)амід; N-[3-(4-етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-N-(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)-2-отолілацетамід; тіофен-2-карбонової кислоти [4-(4-ацетил[1,4]діазепан-1-іл)-3-фтор-феніл]-[3-(4етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти [6-(4ацетилпіперазин-1-іл)-піридин-3-іл]-[3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]амід; 17 86037 18 тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил](3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,2']біпіридиніл-5'-іл)амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил][6-(5-метил-2,5-діаза-біцикло[2.2.1]гепт-2-ил)піридин-3-іл]амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил][6-(4-метилпіперазин-1-іл)-піридин-3-іл]амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]{6-[етил-(2-метоксіетил)аміно]-піридин-3-іл}амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]{6-[(1Н-імідазол-2-ілметил)-метиламіно]-піридин-3іл}амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил][6-(3-оксопіперазин-1-іл)-піридин-3-іл]амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]{6-[(2-метоксіетил)-метиламіно]-піридин-3-іл}амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил][6-(3-диметиламінопіролідин-1-іл)-піридин-3іл]амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил][6-(4-метил-[1,4]діазепан-1-іл)-піридин-3-іл]амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1 -0]гекс-6илметил]-[6-(3-діетиламінопіролідин-1-іл)-піридин3-іл]амід; тіофен-2-карбонової кислоти (6-[1,3']біпіролідиніл1'-ілпіридин-3-іл)-[3-(4-трет-бутил-бензоїл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил][6-(3-морфолін-4-ілазетидин-1-іл)-піридин-3іл]амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил][6-(8-метил-3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил)піридин-3-іл]амід; тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил][6-(3-морфолін-4-ілпіролідин-1-іл)-піридин-3іл]амід і тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-третбутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил][6-(2,3-дигідро-5Н-бензо[f][1,4]оксазепін-4-іл)піридин-3-іл]амід. Цей винахід стосується біциклічних [3.1.0] амінів і фармацевтичних композицій, які їх містять, а також їх використання при лікуванні розладів центральної нервової системи, когнітивних розладів, шизофренії, деменції і інших розладів у ссавців, включно з людиною. Ці сполуки проявляють активність як інгібітори переносника гліцину 1 типу. Шизофренія, прогресуюче неврологічне захворювання, на її початкових стадіях проявляється в вигляді таких розладів як галюцинації, параноїдні марення і атактичне мислення, які в цілому відомі як позитивні симптоми. Ці очевидні симптоми зумовили історичну назву захворювання - "божевілля". При прогресуванні захворювання проявляються такі негативні симптоми як емоційна тупість і ангедонія, когнітивні симптоми, такі як деменція. Лише одна третина хворих на шизофренію піддається лікуванню і повертається до суспільного життя, в той час як інших госпіталізують. Той тягар, який покладає на суспільство ця руйнівна хвороба, і та ціна, яку платять рідні хворих, роблять цю хворобу однією з найбільш витратних з захворювань ЦНС. Фармакологічне лікування шизофренії традиційно включає блокаду допамінової системи, яка вважається відповідальною за позитивні симптоми захворювання. Однак, таке лікування не охоплює негативні і когнітивні симптоми захворювання. Іншою нейротансміттерною системою, яку вважають такою, що відіграє свою роль при шизофренії, є глутаматна система, тобто система основного збуджуючого трансмітера в мозку. Ця гіпотеза ґрунтується на спостереженні, що шляхом блокади глутаматної системи такими сполуками як PCP ("ангельський пил") можна відтворити багато симптомів шизофренії, включно із її позитивними, негативними і когнітивними симптомами. Якщо шизофренія передбачає дефіцит глутаматергічної трансмісії, активізація глутаматної системи, і зокрема NMDA рецептора, може дати позитивні результати. В той час як глутамат є основним агоністом NMDA рецепторів, гліцин необхідний як співагоніст для завдання "тону" відповіді рецептора на глутамат. Посилення цього "тону" шляхом посилення ефекту гліцину підвищить нейротрансмісію NMDA і забезпечить потенційне покращення при лікуванні шизофренії. Специфічний механізм посилення гліцинергічного "тону" NMDA рецептора був нещодавно описаний в публікації Bergeron, et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 15730, (1998)), включеній в цей опис у якості посилання. Ця група продемонструвала, що специфічний і сильний інгібітор переносника гліцину типу 1 (GIyTI) відповідальний за виведення гліцину з синапсу на NMDA рецепторі, який називають NFPS [WO 97/45115], може покращити функцію NMDA рецептора. Наприклад, NFPS підвищував постсинаптичний імпульс, створений NMDA рецептором, ефект, який блокують як специфічним антагоністом NMDA-сайту і антагоністом гліцинового сайту. Хоча рівень гліцину в мозку співвідносний із кількістю, необхідною для дії у якості співагоніста NMDA рецептора, в цій праці показано, що GIyTI ефективно видаляє гліцин на синапсі і що інгібування GIyTI може покращити функціонування NMDA рецептора. Даний винахід стосується інгібіторів GIyTI як засобу для лікування розладів або 19 станів, таких як шизофренія, шляхом покращення глутаматергічної нейротрансмісії. Цей винахід стосується сполук Формули І, в якій: Y є H aбo(R100)k-R1-(R6)m; k є 0 або 1; I = 0, 1, 2 або 3; m = 1, 2 або 3; n є 0, 1, 2, 3 або 4; о є 0 або 1 ; р є 0, 1, 2, або 3; q є 0, 1, 2, 3 або 4; r є 1 або 2; s є 0, 1, 2, 3 або 4; t є 0 або 1 ; u є 1, 2, або 3; v є 1, 2, або 3; R100 є -CH2-, -СН(С1-С3)алкіл-, -С(=О)- або SO2-; R1 є -(С1-С6)алкілом, -(С3-С8)циклоалкілом, -(47-членним) гетероциклоалкілом, -(СН2)і, (C6-C10 арил) або -(5-10-членним) гетероарилом, або -(510-членним) тетрагідрогетероарилом; кожний R6 може бути однаковим або різними і незалежно вибраний з H, галогену, -(С1-С6)алкіл-В, (C1-C7) алкокси-D, (С2-С4)алкенокси, (С1-С6)алкілОН, -OH, CN, -NO2, -CR7R8R9, -NR20R21, NНСОалкіл(C1-C3), NHSO2алкіл(C1-C3), C(=O)OR22, -R23-C(=O)OR22, -C(=O)NH2, феніл-Е, фенокси-F, морфоліну, -NR20R21, арилу, гетероарилу, -S-R24 і SO2-R25; B і D є кожен незалежно H, OH, фенілом, дифенілом або трифтором; E I F є кожен незалежно H, алкілом, або галогеном; R7, R8 і R9 є кожен незалежно H, (C1-C4) алкілом, -OH, -О-(C1-C4)алкілом, -CN, -NR26R27 і NHC(=O) (С1-С3)алкілом, де вказані алкільні групи необов'язково заміщені OH, OCH3, NH2, NHC(=O)( С1-С3)алкілом, або R7 і R8 разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, необов'язково утворюють (С3-С7)циклоалкільне кільце, або (C4С7)гетероциклоалкільне кільце, яке містить 1-3 гетероатоми, які вибрані з N, O, S, і необов'язково містить C=O групу; R20 і R21 є кожен незалежно H або (C1-C6) алкілом; або R20 і R21 можуть з'єднуватись 4-7 атомами вуглецю, де від одного до трьох вказаних атомів вуглецю можуть необов'язково бути заміщеними 86037 20 O, N або S, з утворенням гетероциклоалкільного кільця; або R20 і R21 можуть з'єднуватись 3-7 атомами, які вибрані з C, N, O або S, з утворенням 5 -10 членного гетероарильного кільця; R22, R23 і R24 є кожен незалежно H, або (С1С5)алкілом; R25 є (С1-С5)алкілом; R26 і R27 є кожен незалежно H або (С1С3)алкілом; або R26 і R27 можуть з'єднуватись 4-7 атомами вуглецю з утворенням гетероциклоалкільного кільця; R2 і R3 є кожен незалежно H або (С1С3)алкілом; R4 і R5 є кожен незалежно H або (С1С3)алкілом; або R4 і R5 можуть бути взяті разом з утворенням подвійного зв'язку із киснем з утворенням (C=O), або R4 і R5 з'єднані з 2-4 атомами вуглецю з утворенням 3-5-членного карбоциклічного кільця; А є H або (С1-С3)алкіл-R28)n; R28 є, незалежно, (С1-С3)алкокси, -OH, 12 13 NR R або -МНС(=О)( С1-С4)алкілом; R12 і R13 є кожен незалежно H або -(С1С4)алкіл; або R12 і R13 можуть з'єднуватись 4-7 атомами вуглецю з утворенням гетероциклоалкільного кільця; X є зв'язком, -CH2-(R29)P, -С(=0) або -SO2; R29 є C-( С1-С3)алкілом; W є алкілом, -(С3-С6)циклоалкілом, -(3-7членним) гетероциклоалкілом, -(3-7-членним) гетероциклоалкілом з 1 або 2 CO групами, фенілом, або -(5-7-членним) гетероарилом або гетероциклом; R30 є -(С1-С4)алкілом, -(С1-С3)алкокси, CN, -F, Cl, -Br, -I, -NR18R19, -NHC(=O)R18, -SCH3 або С(=О)СН3; R18 і R19 є кожен незалежно H або -(С1С3)алкілом; Q є зв'язком, -CH-(R31)r, -C(=O) або -SO2; R31 є, незалежно, H або -(С1-С3)алкілом; Z є -(С1-С8)алкілом, -(С3-С8)циклоалкілом, -(48-членним) гетероциклоалкілом, фенілом або -(57-членним) гетероарилом або гетероциклом; R14 є F, Cl, Br, I, V, H, -NR16R17, -OR16, C(=O)NR16R17, -(SO2)NR16R17, aбo -NR32-C=O-R33, R15 є -(С1-С3)алкілом, -(С1-С5)алкокси, -F, -Br, Cl, -I -OH або -CN; V є -(С3-С8)циклоалкілом, -(С1-С5)алкілом, (5-7членним) гетероциклоалкілом, (5-7-членним) гетероциклоалкілом, заміщеним 1 або 2 C=O групами, або 1, 2, або 3 (C1-С5)алкільними групами; R16 і R17 є кожен незалежно H, -(С1-С6)алкіл(R34)u або (С3-С8)циклоалкіл-(R35)у; або R16 і R17 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне гетероциклоалкільне кільце, яке необов'язково містить 1-3 додаткові гетероатоми, незалежно вибрані з N, S і O, і містять C=O, де вказане гетероциклоалкільне кільце необов'язково і незалежно заміщене 1-3 замісниками, які незалежно вибрані з (C1С4)алкілу, OH, (С1-С4)алкокси, NH2, NH(C=O)алкілу, -N(C1-C3)алкіл)2, -С(=О)СН3, 21 CONH2, CO2H, CH2OH, СН2Оалкіл(С2-С4) і (5-7членного) гетероциклоалкілу; R32 і R33C кожен незалежно H або (С1С5)алкілом; або R32 і R33 можуть бути взяті разом з утворенням 3-7-членного циклоалкільного кільця, 3-7членного гетероциклоалкільного кільця з 1-3 гетероатомами, або 5-7-членного гетероарильного кільця з 1-3 гетероатомами; R34 і R35 є кожен незалежно H, OH, (С1С5)алкілом, (С2-С4)алкокси, NH2, МН(С )(С1О = С3)алкілом, або 5-7-членним гетероциклоалкілом; або R34 і R35 можуть бути взяті разом з утворенням мосту, який містить 1-2 атоми вуглецю; або їх фармацевтично прийнятні солі. Винахід також стосується способу лікування розладу або стану, які вибрані з психозу, шизофренії, розладу поведінки, агресивної поведінки, біполярного розладу, психотичних епізодів тревоги, тривоги, пов'язаної з психозом, психотичних розладів настрою, таких як важкий майоральний депресивний розлад; розладів настрою, пов'язаних з психотичними розладами, такими як гостра манія або депресія, пов'язана з біполярним розладом, і розлади настрою, пов'язані з шизофренією, прояви в поведінці розумової відсталості, розлад поведінки і аутизм; рухових розладів, таких як синдром Туретта, синдром акінетичного ступору, рухові розлади, пов'язані з хворобою Паркінсона, пізня дискінезія і інші індуковані лікарськими засобами дискінезії і дискінезії, асоційовані з нейродегенерацією; синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю; когнітивних розладів, таких як деменції (включно з віковою деменцією і сенільною деменцією при хворобі Альцгеймера), і розладів пам'яті у ссавця, включно з людиною, який включає введення ссавцю, якому необхідне таке лікування, кількості сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, яка є ефективною при лікуванні такого розладу або стану. Винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування розладу або стану, які вибрані з психозу, шизофренії, розладу поведінки, агресивної поведінки, біполярного розладу, психотичних епізодів тревоги, тривоги, пов'язаної з психозом, психотичних розладів настрою, таких як важкий майоральний депресивний розлад; розладів настрою, пов'язаних з психотичними розладами, таких як гостра манія або депресія, пов'язана з біполярним розладом, і розлади настрою, пов'язані з шизофренією, прояви в поведінці розумової відсталості, розлад поведінки і аутизм; рухових розладів, таких як синдром Туретта, синдром акінетичного ступору, рухові розлади, пов'язані з хворобою Паркінсона, пізня дискінезія і інші індуковані лікарськими засобами дискінезії і дискінезії, асоційовані з нейродегенерацією; синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю; когнітивних розладів, таких як деменції (включно з віковою деменцією і сенільною деменцією при хворобі Альцгеймера), і розладів пам'яті у ссавця, включно з людиною, яка містить сполуки формули I, або її фармацевтично прийнятну сіль, в кількості, яка є ефектною для лікування такого розладу або стану. Винахід також стосується способу лікування розладу або стану, які вибрані з психозу, шизоф 86037 22 ренії, розладу поведінки, агресивної поведінки, біполярного розладу, психотичних епізодів тревоги, тривоги, пов'язаної з психозом, психотичних розладів настрою, таких як важкий майоральний депресивний розлад; розладів настрою, пов'язаних з психотичними розладами, таких як гостра манія або депресія, пов'язана з біполярним розладом, і розлади настрою, пов'язані з шизофренією, прояви в поведінці розумової відсталості, розлад поведінки і аутизм; рухових розладів, таких як синдром Туретта, синдром акінетичного ступору, рухові розлади, пов'язані з хворобою Паркінсона, пізня дискінезія і інші індуковані лікарськими засобами дискінезії і дискінезії, асоційовані з нейродегенерацією; синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю; когнітивних розладів, таких як деменції (включно з віковою деменцією і сенільною деменцією при хворобі Альцгеймера), і розладів пам'яті у ссавця, включно з людиною, який включає введення ссавцю, якому необхідне таке лікування, кількості сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, що інгібує транспортування гліцину. Винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування розладу або стану, які вибрані з психозу, шизофренії, розладу поведінки, агресивної поведінки, біполярного розладу, психотичних епізодів тревоги, тривоги, пов'язаної з психозом, психотичних розладів настрою, таких як важкий майоральний депресивний розлад; розладів настрою, пов'язаних з психотичними розладами, таких як гостра манія або депресія, пов'язана з біполярним розладом, і розлади настрою, пов'язані з шизофренією, прояви в поведінці розумової відсталості, розлад поведінки і аутизм; рухових розладів, таких як синдром Туретта, синдром акінетичного ступору, рухові розлади, пов'язані з хворобою Паркінсона, пізня дискінезія і інші індуковані лікарськими засобами дискінезії і дискінезії, асоційовані з нейродегенерацією; синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю; когнітивних розладів, таких як деменції (включно з віковою деменцією і сенільною деменцією при хворобі Альцгеймера), і розладів пам'яті у ссавця, включно з людиною, яка містить сполуки формули I, або її фармацевтично прийнятної солі, в кількості, яка інгібує транспортування гліцину. Даний винахід також включає мічені ізотопами сполуки, ідентичні описаним для формули I, за винятком того, що один або більше атомів заміщений атомом, атомна маса або масове число якого відрізняється від атомної маси або масового числа, яке звичайно існують у природі. Приклади ізотопів, які можуть бути включені у сполуки згідно з винаходом, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору і хлору, такі як 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17О,31P, 32P, 35S, 18F і 36CI, відповідно. Сполуки згідно з винаходом, їх проліки і фармацевтично прийнятні солі таких сполук або проліків, які містять вищенаведені ізотопи і/або інші ізотопи інших атомів, охоплюються об'ємом даного винаходу. Деякі мічені ізотопами сполуки згідно з винаходом, наприклад сполуки, в які введені радіоактивні ізотопи, такі як 3H і 14C, використовують в аналізі розподілу лікарського засобу 23 і/або аналізі субстрату тканини. Тритійовані ізотопи і 14C ізотопи є особливо переважними завдяки простоті їх одержання та здатності до виявлення. Крім того, заміщення важчим ізотопом, таким як дейтерій, може зумовити певні позитивні терапевтичні ефекти, які є наслідком вищої метаболічної стійкості, наприклад збільшений період напіврозкладу in vivo або потреба в менших дозах, що може бути бажаним за деяких умов. Мічені ізотопами сполуки формули І згідно з винаходом і їх проліки, як правило, можна одержати шляхом методик, описаних на Схемах і/або у наведених далі Прикладах та Препаративних прикладах, шляхом заміни легкодоступного міченого ізотопами реагенту неміченим ізотопами реагентом. Термін "алкіл", як він вживається тут, якщо не вказано інше, включає насичені моновалентні радикали вуглеводню, які мають нерозгалужені, розгалужені або циклічні замісники або їх комбінації. Прикладами "алкільних" груп є, без обмежень, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, 3етилбутил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборніл і подібні. Термін "галоген", як він вживається тут, означає хлор, фтор, йод або бром. Термін "алкокси", як він вживається тут, означає "алкіл-О-", де "алкіл" має визначене вище значення. Термін "лікування", як він вживається тут, означає реверсування, послаблення, інгібування розвитку або профілактику розладу або стану, стосовно якого вживається цей термін, або одного чи більше симптомів такого розладу або стану. Термін "терапія", як він вживається у цьому описі, означає процес лікування, як він визначений вище. Термін "міст", як він вживається тут, означає міст, який містить 1 або 2 атоми вуглецю, що з'єднують дві голови мосту в циклічній системі з утворенням біциклічної сполуки. Як він вживається тут, вираз "реакційний інертний розчинник" означає систему розчинників, в якій компоненти не взаємодіють з вихідними матеріалами, реагентами, або проміжними сполуками продуктівтаким чином, що може негативно вплинути на вихід бажаного продукту. Сполуки формули І можуть мати оптичні центри і тому можуть існувати у різних енантіомерних конфігураціях. Формула І, як вона зображена вище, включає всі енантіомери, діастереомери і інші стереоізомери сполук, представлених на структурній формулі І, а також їх рацемічні і інші суміші. Окремі ізомери можна одержати відомими способами, такими як оптичне розділення, оптично селективна реакція, або хроматографічне відділення при одержанні кінцевого продукту або його проміжної сполуки. Інше втілення винаходу стосується сполук формули І, в яких стереохімія відповідає формулі II. 86037 24 Ще одне втілення винаходу стосується сполук формули І, в яких стереохімія визначена формулою III: Ще одне втілення винаходу стосується сполук формули І, в яких приклади C6-C10 арилу включають заміщений і незаміщений феніл, інденіл, інданіл і нафтил; приклади гетероциклоалкілу включають гетероцикл і гетероциклічний замісник вказаного гетероциклічного -(С1-С8)алкілу- і вибрані з насичених або ненасичених неароматичних моноциклічних або біциклічних систем, де вказані моноциклічні системи містять від чотирьох до семи атомів вуглецю кільця, від одного до трьох з яких можуть, необов'язково, бути заміщеними O, N, C=O або S; приклади гетероарилу включають піридиніл, піридазиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, тріазоліл, піразиніл, хіноліл, ізохіноліл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, цинолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, тріазиніл, ізоіндоліл, пуриніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, фуразаніл, бензофуразаніл, бензотіофеніл, бензотріазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтирідиніл, дигідрохіноліл, тетрагідрохіноліл, дигідроізохіноліл, тетрагідроізохіноліл, бензофурил, фуропіридиніл, піролопіримідиніл, і азаіндоліл. У вказаних вище визначеннях, Y може бути або H або (R100)k-R1-(R6)m, де k дорівнює O або 1. Має усвідомлюватись, що якщо k є O, R100 є таким 25 зв'язком, що R1 приєднаний безпосередньо до атому азоту біциклічної системи. Як визначено тут, R1 є мостовою групою, що сполучає N атом біциклічної системи з R6. Частина R1, яка безпосередньо приєднана до R6, може бути моно, ди-, або три-заміщеним R6 в залежності від того, чи m є 1, 2 або 3, відповідно. Наприклад, якщо m дорівнює 2, Y є (R100)k-R1-(R6)2. Сполуки формули І, що наведена вище, і їх фармацевтично прийнятні солі, можна одержати відповідно до наступних схем реакцій І - VIII, які описані нижче. Якщо не вказано інше, А, В, D, Q, V, W, X, Y, Z, R1-R35 і R100 мають визначені вище значення. Відділення і очищення продуктів проводять стандартними методиками, які відомі фахівцю у галузі хімії. Сполуки формули І, що наведена вище, і проміжні сполуки, представлені на наступних схемах реакцій, можна відділити і очистити відомими методиками, такими як перекристалізація або хроматографічне розділення. Через те, що сполуки формули І за цим винаходом можуть містити основні замісники, вони здатні утворювати різноманітні солі з різними неорганічними і органічними кислотами. Хоча такі солі повинні бути фармацевтично придатним для призначення тваринам, на практиці часто бажано спочатку виділити основну сполуку з реакційної суміші у вигляді фармацевтично неприйнятної солі і потім її просто перетворити у вільну основну сполуку шляхом обробки лужним реагентом з наступним перетворенням вільної основи у фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. Кислотноадитивні солі основних сполук за цим винаходом легко одержати шляхом обробки основної сполуки в цілому еквівалентною кількістю вибраного мінералу або органічної кислоти в водному розчиннику, або в придатному органічному розчиннику, такому як метанол або етанол. При обережному випарюванні розчинника легко одержують бажану тверду сіль. Кислоти, які використовують для одержання фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей вищевказаних основних сполук за цим винаходом, є тими, що утворюють нетоксичні кислотно-адитивні солі, тобто солі, які містять фармацевтично прийнятні аніони, такі як гідрохлоридна, гідробромідна, гідройодидна, нітратна, сульфатна або бісульфатна, фосфатна або гідрофосфатна солі, ацетатна, лактатна, цитратна або гідроцитратна, тартратна або бі-тартратна, сукцинатна, малеатна, фумаратна, глюконатна, сахаратна, бензоатна, метансульфонатна, етансульфонатна, бензолсульфонатна, n-толуолсульфонатна і памоатна (тобто 1,1'-метилен-біс-(2-гідрокси-3нафтоат)) солі. Сполуки за цим винаходом проявляють значну інгібуючу активність відносно транспортування гліцину і тому є цінними при лікуванні широкого спектра клінічних станів, які характеризуються дефіцитом глутаматної нейротрансмісії у представників класу ссавців, зокрема у людей. Такі стани включають позитивні і негативні симптоми шизофренії і інших психозів, а також когнітивних розладів. 86037 26 Сполуки за цим винаходом можна вводити ссавцям або перорально, або парентерально (наприклад підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, інтрастернально і шляхом вливання), ректально, інтраназально або місцево. В цілому, ці сполуки найбільш переважно вводити людям у дозах, що знаходяться у межах від приблизно 1мг до приблизно 2000мг на день, хоча, звичайно, не уникнути варіювання доз зважаючи на вагу і стан пацієнта, що проходить лікування, і певного вибраного шляху введення. Однак, рівень дозування, що знаходиться в межах від приблизно 0,1мг до приблизно 20 мг на кг ваги тіла на день є найбільш переважним для призначення. Разом з тим, коливання також можуть обумовлюватись і в залежності від виду тварини, яка проходить лікування, і її індивідуальної реакції на певний медикамент, а також від виду вибраної фармацевтичної рецептури, тривалості і інтервалів, через які вводиться речовина. В деяких випадках рівні дозування, що є нижчими, ніж нижня межа вищевказаного проміжку, можу бути більше, ніж достатніми, в той час як в інших випадках можуть використовуватись значно вищі дози без виникнення побічних ефектів, що можуть завдати шкоди, за умови, що такі високі дози попередньо поділені на декілька невеликих доз, що вводяться протягом дня. В одному втіленні, сполуки за цим винаходом вводяться у якості додаткової терапії із відомими антипсихотичними препаратами, такими як "Геодон". Сполуки за цим винаходом можна вводити окремо або в комбінації із фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами будь-яким із вказаних шляхів введення, і таке ведення можна проводити однією або декількома дозами. Зокрема, нові терапевтичні агенти за винаходом можна вводити у великій кількості дозованих форм, тобто їх можна об'єднувати з різними фармацевтично прийнятними інертними носіями у таких формах як таблетки, капсули, продовгуваті таблетки, пігулки, карамелі, порошки, спреї, креми, мазі, супозиторії, желе, гелі, пасти, лосьйони, притирання, водні суспензії, розчини для ін'єкцій, еліксири, сиропи і т.д.. Такі носії включають тверді розчинники або наповнювачі, стерильні водні середовища і різні нетоксичні органічні розчинники і подібне. Окрім того, пероральні фармацевтичні композиції можна підсолодити відповідним чином і/або ароматизувати. В цілому, терапевтично ефективні сполуки за цим винаходом існують у таких дозованих формах при концентрації у межах від приблизно 5,0% до приблизно 70ваг.%. Для перорального введення, в таблетках, які містять різні екципієнти, такі як мікрокристалічна целюлоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, дикальцію фосфат і гліцин, можна використати різні дезінтегранти, такі як крохмаль, переважно, кукурудзяний, картопляний крохмаль або тапіоку, альгінову кислоту ї деякі складні силікати разом із зв'язуючими агентами для гранулювання, такими як полівінілпіролідон, цукроза, желатин і гуміарабік. Окрім того, дуже корисними для цілей таблетування є змащуючі агенти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і тальк. Подібні тверді ком 27 позиції також можна використовувати як наповнювачі в желатинові капсули; переважними матеріалами для них є лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярні поліетиленгліколі. Якщо для перорального застосування є переважними водні суспензії і/або еліксири, активний компонент можна поєднувати із різними підсолоджувачами або запашниками, барвниками, а також, якщо бажано, емульсифікуючими і/або суспендуючими агентам разом із такими розчинниками як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин і їх різноманітні комбінації. Для парентерального введення можна застосовувати розчини сполуки за цим винаходом або в кунжутному, або в арахісовому маслі, або в водному пропіленгліколі. Водні розчини повинні бути придатно забуферовані (переважно рН>8), якщо необхідно, і спершу для цього рідкий розчинник роблять ізотонічним. Водні розчини придатні для внутрішньовенного введення. Масляні розчини придатні для внутрішньосуглобних, внутрішньом'язових і підшкірних ін'єкцій. Рецептури всіх цих розчинів легко одержати в стерильних умовах стандартними фармацевтичним методиками, відомими фахівцю у галузі. Окрім того, сполуки за цим винаходом також можна вводити місцево при лікуванні запальних станів шкіри і в такому випадку сполуки переважно знаходитимуться у формі кремів, желе, гелів, паст, мазей і подібного відповідно до стандартної фармацевтичної практики. Сполуки за цим винаходом досліджували щодо їх активності інгібування повторного захоплення гліцину в синаптосомах, попередньо одержавши синаптосоми і визначивши здатність нейтротрансмітерра до повторного захоплення описаним нижче способом, результати якого наведені у Таблиці 1 вище: пацюків Спреr-Доулі чоловічої статі обезголовлювали і видаляли мозок. Цілий мозок розтинали і розміщували в дуже холодний цукрозний буфер; 1 грам в 20мл (320мМ цукрози із вмістом 1мг/мл глюкози, 0,1мМ EDTA і доведена до рівня рН 7,4 основою Tris). Тканину гомогенізували в скляній колбі для гомогенізації з тефлоновим товкачем при 350 RPMS із використанням гомогенізатора Поттера. Гомогенат центрифугували при 1000´г протягом 10хв. при 4°С. Одержаний супернатант знову центрифугували при 17,000´г протягом 20хв. при 4°С. Одержану кульку знову суспендували в придатному об'ємі цукрозного буфера із вмістом 5мМ аланіну з виходом менше, ніж 10% захоплення. Дослідження на захоплення проводили в 96лунктових матричних планшетах. Кожна лунка містила 25мкл розчинника, інгібітора або 10мМ гліцну для неспецифічного захоплення, 200мкл [3Н]-гліцину (40нМ кінцева), одержаного в модифікованому буфері Krebs, який містив 5мМ аланін і глюкозу (1мг/мл) і 25мкл синаптосом. Планшети інкубували при кімнатній температурі 15хв. Інкубацію припиняли шляхом фільтрації через GF/B фільтри, із використанням 96-лункового харвестера клітин (Brandel). Фільтри промивали модифікованим буфером Krebs і або рахували в рідинному сцинтиляційному лічильнику, або в LKB Beta Plate лічильнику. Сполуки за винаходом, що досліджу 86037 28 вали, виявили значну активність щодо інгібування повторного захоплення гліцину в синаптосомах із показниками IC50 вищими, ніж 10мкМ. Даний винахід ілюстрували прикладами, представленими на таблицях 1 і 2, а також наведеними нижче препаративними прикладами. В той же час, має усвідомлюватись, що цей винахід не обмежується окремими детально описаними нижче прикладами. Температури плавлення визначали пристроєм для визначення температури плавлення (Buchi micro) і не корегували. Спектр інфрачервоного (ІЧ) поглинання визначали інфрачервоним спектрометром Shimazu (IR-470). 1H і 13C спектр ядерно-магнітного резонансу (ЯМР) визначали в CDCI3 за допомогою ЯМР спектрометра Varian (Unity, 400МГц для 1H, 100МГц для 13C), якщо не вказано інше, і розташування піків виражали в мільйонних частках (м/ч) відносно тетраметилсилану (d). Форми піків вказані наступним способом: с, синглет; д, дуплет; т, триплет; м, мультиплет; ш, широкий. Фармацевтична композиція для лікування розладу або стану вибраного з психозу, шизофренії, розладу поведінки, агресивної поведінки, біполярного розладу, психотичних епізодів тревоги, тривоги, пов'язаної з психозом, психотичних розладів настрою, які вибрані з важкого майорального депресивного розладу; розладів настрою, пов'язаних з психотичними розладами, які вибрані з гострої манії і депресії, пов'язаної з біполярним розладом, і розладів настрою, пов'язаних з шизофренією; проявів в поведінці розумової відсталості, розладів поведінки і аутизму; рухових розладів, які вибрані з синдрому Туретта, синдрому акінетичного ступору, рухових розладів, пов'язаних з хворобою Паркінсона, пізньої дискінезії і інших індукованих лікарськими засобами дискінезій і дискінезій, асоційованих з нейродегенерацією; синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю; когнітивних розладів, які вибрані з деменції, вікової деменції і сенільної деменції при хворобі Альцгеймера; і розладів пам'яті у ссавця, яка містить сполуку на пунктом 1, яка є ефективною при лікуванні такого розладу або стану. В будь-якому із описаних нижче шляхів синтезу може бути необхідним і/або бажаним захистити чутливі або активні групи на будь-якій відповідній молекулі. Це можна здійснити за допомогою відомих захисних груп, таких як [описані в публікації T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; і T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991], які включені до цього опису у якості посилань. Сполуки формули І, що описані вище, і їх фармацевтично прийнятні солі, можна одержати відповідно до наступних схем реакцій І -VII, що описані нижче. Якщо не вказано інше А, В, D, Q, V, W, X, Y, Z, R1-R35 і R100 мають визначені вище значення. Відділення і очищення продуктів проводять стандартними методиками, які відомі фахівцю у галузі хімії. Наступні схеми ілюструють способи одержання сполук формули І. 29 86037 30 Схема І ілюструє спосіб одержання сполук, які мають основну структуру формули І, де А є воднем, X є C=O або SO2, W є 2-тіофеном, Q є одиничним зв'язком або метиленовою групою, Y є H, R2 і R3 є H, і Z, R14, R15 і V мають описані вище значення. Посилаючись на Схему І, сполуку формули (І) [SynLett, 1996, 1097] можна обробити (BOC)2O в присутності придатної основи, такої як триетиламін, в розчинниках, таких як CH2CI2, з одержанням бажаного карбамату формули (II). Окисленням первинного спирту в умовах Сверна з ДМСО і оксаїлхлоридом в присутності придатної основи, такої як триетиламін (TEA) або диізопропілетиламін (ДІЕА), в розчинниках, таких як CH2CI2 або 1,2дихлоретан (ДХЕ), при температурі у межах від 78°С до кімнатної температури, переважно при приблизно кімнатній температурі, одержували від повідний альдегід (не ілюстровано). Інші придатні окислюючі реагенти для цього перетворення включають TPAP/NMO або PCC. Обробкою альдегіду придатно заміщеним аміном або аніліновим реагентом формули (III) і придатним відновним агентом, таким як NaCNBH3, в розчиннику, такому як MeOH, при температурі у межах від -5°С до кімнатної температури, переважно при приблизно кімнатній температурі, одержували бажаний амін формули (IV). Інші придатні відновні агенти для цієї реакції включають NaBH4 або NaHB(OAc)3, в розчинниках, таких як MeOH, CH2CI2 або ДХЕ. Інші придатні умови для цього перетворення включають обробку відповідного альдегіду амінним реагентом (III) в CH2CI2 або ДХЕ в присутності 4 А молекулярних сит і основи, такої як TEA, при кімнатній температурі, з наступною обробкою NaHB(OAc)3. Сполуки формули (Vl) можна одержати шляхом обробки аміну формули (IV) придатно заміщеним хлорангідридом кислоти або сульфонілхлоридом формули (V) в присутності придатної основи, такої як ДІЕА, піридин або TEA, в розчинниках, таких як ДХЕ або CH2CI2, при температурі у межах від кімнатної температури до приблизно температури кипіння, переважно при приблизно кімнатній температурі, з одержанням відповідної сполуки формули (Vl). На завершення, сполуки формули (VII) можна одержати шляхом обробки карбамату формули (Vl) ТФО в розчинниках, таких як CH2CI2 або ДХЕ, при температурі у межах від 0°C до приблизно кімнатної температури, переважно при приблизно кімнатній температурі, з одержанням відповідного аміну формули (VII). Схема Il ілюструє спосіб одержання сполук, які мають основну структуру формули І, де А є воднем, X є C=O або SO2, W є 2-тіофеном, Q є одиничним зв'язком або метиленовою групою, R100 є метиленом (CH2) або заміщеним метиленом, R2 і R3 є H, і Z, R14, R15, R1, R6, m, V і Y мають описані вище значення. Посилаючись на схему II, що наведена нижче, сполуки формули (VIII) можна одержати шляхом обробки аміну формули (VII) придатно заміщеним альдегідом або кетоном і відновним агентом, таким як NaHB(OAc)3, в розчинниках, таких як CH2CI2 або ДХЕ, при температурі у межах від 0°С до приблизно кімнатної температури, переважно при приблизно кімнатній температурі, з одержанням відповідного аміну формули (VIII). Інші придатні умови для цього процесу включають обробку аміну формули (VII) альдегідом в толуолі, при приблизно температурі кипіння, з наступною обробкою NaBH4 в розчинниках, таких як MeOH, з одержанням відповідного аміну формули (VIII). Також, обробкою аміну формули (VII) альдегідом і NaCNBH3 в розчиннику, такому як MeOH, одержують відповідний амін формули (VIII). 31 Схема III ілюструє спосіб одержання сполук, які мають основну структуру формули І, де А є воднем, X є C=O або SO2, W є 2-тіофеном, Q є одиничним зв'язком або метиленовою групою, R100 є C=O або SO2, R2 і R3 є H, і Z, R14, R15, R1, R6, V і Y мають описані вище значення. Посилаючись на схему III, яка наведена нижче, сполуки формули (VIII), де R100 = C=O, можна одержати шляхом обробки сполук формули (VII) придатно заміщеним хлорангідридом кислоти (R100=C=O) формули (IX) в присутності придатної основи, такої як ДІЕА, в розчинниках, таких як CH2CI2 або ДХЕ, при температурі у межах від 0°С до приблизно кімнатної температури, переважно при приблизно кімнатній температурі, з одержанням відповідних сполук формули (VIII). Окрім того, сполуки формули (VIII), де R100=SO2, можна одержати шляхом обробки сполук формули (VII) придатно заміщеним сульфонілхлоридом (R100=SO2) формули (IX) в присутності придатної основи, такої як ДІЕА або TEA, в розчинниках, таких як CH2CI2 або ДХЕ, при температурі у межах від кімнатної температури до приблизно температури кипіння, переважно при приблизно температурі кипіння, з одержанням сполук формули (VIII). Схема IV ілюструє спосіб одержання сполук, які мають основну структуру формули І, де А є воднем, X є C=O, Q є одиничним зв'язком або метиленовою групою, R100 є C=O, CH2 або SO2, R2 і R3 є H, і W, q, R30, Z, R14, R15, R1, R6, V і Y мають описані вище значення. Посилаючись на схему IV, яка наведена нижче, сполуки формули (XII) можна одержати шляхом обробки сполук формули (X) придатно заміщеним хлорангідридом кислоти формули (Xl) в присутності придатної основи, такої як піридин, ДІЕА або TEA, в розчинниках, таких як CH2CI2 або ДХЕ, при температурі у межах від 0°С до приблизно кімнатної температури, переважно при приблизно кімнатній температурі, з одержанням відповідних сполук формули (XII). 86037 32 Схема V ілюструє спосіб одержання сполук які мають основну структуру формули І, де А є воднем, X є метиленом (CH2), Q є одиничним зв'язком або метиленовою групою, R100 є C=O або SO2, R2 і R3 є H, і W, о, q, R30, Z, R14, R15, R1, R6, V і Y мають описані вище значення. Посилаючись на схему V, що наведена нижче, сполуки формули (X) можна обробити придатною основою, такою як NaH або KH, і придатно заміщеним алкілюючим агентом формули (XIII), де L є придатною відхідною групою, такою як Cl, Br, I, OMs, OTs, в розчинниках, таких як ТГФ або етер, при температурі у межах від 0°С до приблизно кімнатної температури, переважно при приблизно кімнатній температурі, з одержанням сполуки формули (XIV). Схема VI ілюструє спосіб одержання сполук, які мають основну структуру формули І, де А є воднем, Q є одиничним зв'язком або метиленовою групою, R100 є C=O, CH2 або SO2, R2 і R3 є H, і X, W, q, R30, Z, R14, R15, R1, R6, V і Y мають описані вище значення. Посилаючись на схему Vl, що наведена нижче, обробленням сполуки формули (XV) придатно заміщеним первинним або вторинним аміном (HNR16 R17), придатним каталізатором, таким як ацетат паладію (II) і BINAP, і основою, такою як трет-бутоксид натрію, в розчинниках, таких як толуол, при температурі у межах від кімнатної температури до приблизно температури кипіння, переважно, при приблизно температурі кипіння, одержували бажану сполуку формули (XVI). Альтернативно, сполуки формули (XVI), в яких Z група є гетероарильним замісником, таким як піридинова група, можна одержати альтернатив 33 ним способом, який описаний нижче. Посилаючись на схему VII, що представлена нижче, обробкою сполуки формули (XVII), де галогеном є бром або хлор, нагріванням в придатно заміщеному первинному або вторинному аміні (HNR16R17), при температурі у межах від 50°C до приблизно 18°C, переважно, при приблизно 150°C, одержували бажану сполуку формули (XVI). Альтернативні умови для цієї реакції можуть включати обробку сполук формули (XVII) амінним реагентом (HNR16R17) в розчинниках, таких як ДМФ або DMP, при температурі у межах від кімнатної температури до приблизно температури кипіння з одержанням відповідних сполук формули (XVI). Галоген = Cl або Br На вищенаведених схемах зазначено, що R6 є H. Однак, даний винахід також передбачає схеми, в яких R6 не є H, як визначено в описі. Реакції, представлені на вищенаведених схемах придатні у тих випадках, де R6 не є воднем. В той же час, якщо будь-яких із замісників в R6 може вступити в реакцію з реагентами або проміжними сполуками, тоді R6 можна захистити захисною групою за допомогою методик, відомих у галузі, таких як описані вище. Наступні Приклади ілюструють даний винахід. Має усвідомлюватись, однак, що винахід, який повністю тут описаний і викладений у формулі, не обмежується описом наступних прикладів. Препаративний приклад 1 Трет-бутиловий естер 6-гідроксиметил-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-карбонової кислоти До розчину (3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-ил)метанол-НСІ (11,8г, 78,7ммоль) в 350мл безводного CH2CI2 при кімнатній температурі додавали Et3N (32,9мл, 236ммоль) з наступним додаванням (BOC)2O (18,9г, 86,6ммоль) порціями. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 18 годин. Суміш промивали насиченим NaHCO3, водою, насиченим розчином солі і сушили над безводним MgSO4. Суміш фільтрували і концентрували під зниженим тиском з одержанням неочищеного матеріалу, який очищували флешхроматографією 10% MeOH/EtOAc. Продукт, який містив фракції, збирали і концентрували з виходом бажаного продукту (15,6г). 400МГц 1H ЯМР (CDCI3) d 3,42-3,56 (м, 4Н), 3,24-3,37 (м, 2Н), 1,72 (ш с, 1Н), 1,37-1,41 (м, 10 H), 0,87-0,93 (м, 1Н); MC (М+1) 213,2. Препаративний приклад 2 Трет-бутиловий естер 6-[(3-фтор-4-морфолін4-іл-феніламіно)-метил]-3-аза-біцикло[3.1.0]гексан3-карбонової кислоти До розчину, який перемішується, оксалілхлориду (0,49мл, 5,63 ммоль) в 30мл безводного CH2CI2 при -78°С додавали ДМСО (0,87мл, 86037 34 12,2ммоль) по краплях. Через 10 хвилин додавали трет-бутиловий естер 6-гідроксиметил-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-карбонової кислоти (1,0г, 4,69ммоль) в 10мл безводного CH2CI2. Після перемішування суміші 30 хвилин додавали триетиламін (3,24мл, 23,4ммоль) і суміш залишали повільно нагрітись до 0°C протягом години. Суміш концентрували, одержану тверду речовину переносили в насичений NaHCO3 і EtOAc, шари відділяли і водний шар екстрагували EtOAc. Об'єднані органічні шари сушили, фільтрували і концентрували з одержанням неочищеного альдегіду, який використовували у наступній стадії без очищення. До розчину, який перемішується, одержаного вище альдегіду (991мг, 4,69ммоль) в 30мл MeOH додавали 30-фтор-4-морфоліноанілін (920мг, 4,69ммоль), AcOH (0,38мл, 6,56ммоль) і NaCNBH3 (295мг, 4,69ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 90 хвилин. Суміш концентрували під зниженим тиском і одержаний матеріал переносили в насичений NaHCO3 і екстрагували CH2CI2. Об'єднані органічні шари сушили над безводним MgSO4, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Одержаний неочищений матеріал очищували флеш-хроматографією 50% ЕtOАс/гексани. Продукт, який містив фракції, збирали і концентрували з виходом 1,3г бажаного аміну. 400МГц 1H ЯМР (CDCI3) d 6,74-6,81 (м, 1Н), 6,30-6,42 (м, 2Н), 3,81-3,83 (м, 4Н), 3,61 (ш с, 1Н), 3,59 (д, J=10,8Гц, 1Н), 3,51 (д, J=10,8Гц, 1Н), 3,32 (т, J=9,5Гц, 2Н), 2,93 (ш с, 6Н), 1,40 (с, 11Н), 0,870,92 (м, 1Н); MC (М+1) 392,2. Препаративний приклад З Трет-бутиловий естер 6-{[(3-фтор-4-морфолін4-іл-феніл)-(тіофен-2-карбоніл)-аміно]-метил}-3аза-біцикло[3.1.0]гексан-3-карбонової кислоти До розчину, який перемішується, третбутилового естеру 6-[(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніламіно)-метил]-3-аза-біцикло[3.1.0]гексан-3карбонової кислоти, одержаного як описано вище, (500мг, 1,28ммоль) в 10 мл ДХЕ при кімнатній температурі додавали ДІЕА (0,33мл, 1,92ммоль) і 2тіофенкарбонілхлорид (0,21мл, 1,92ммоль). Через 2 години додавали насичений NaHCO3 і суміш екстрагували CH2CI2. Об'єднані екстракти сушили над безводним MgSO4, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Одержаний неочищений матеріал переносили в 50% ЕЮАс/гексани і білі тверді речовини відфільтровували. Фільтрат, що залишився, концентрували під зниженим тиском з виходом 640мг бажаного продукту. 400МГц 1H ЯМР (CDCI3) d 7,26-7,28 (м, 1Н), 6,83-7,15 (м, 4Н), 6,76-6,78 (м, 1Н), 3,79-3,85 (м, 5Н), 3,54-3,59 (м, 1H)1 3,44 (д, J=11,0Гц, 1H)1 3,39 (д, J=11,0Гц, 1Н), 3,21-3,26 (M, 2H)1 3,08-3,10 (м, 4Н), 1,36-1,38 (м, 11Н), 0,81-0,86 (м, 1Н); MC (М+1) Препаративний приклад 4 Сіль трифтороцтової кислоти тіофен-2карбонової кислоти (3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил)-(3-фтор-4-морфолін-4-іл-феніл)-аміду До розчину, який перемішується, третбутилового естеру 6-{[(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)-(тіофен-2-карбоніл)-аміно]метил}-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-карбонової кислоти, одержаного як описано вище, (640мг, 1,28ммоль) в 6мл 35 CH2CI2 при кімнатній температурі додавали 6мл ТФО. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 1 годину. Суміш концентрували під зниженим тиском, переносили в толуол і знову концентрували з виходом 854мг бажаного продукту. 400МГц 1H ЯМР (CDCI3) d 9,06 (ш с, 1H)1 8,62 (ш с, 1Н), 7,33-7,35 (м, 1H)1 7,21-7,25 (м, 1H)1 6,947,11 (м, 2Н), 6,88-6,92 (м, 1Н), 6,81-6,84 (м, 1Н), 3,89-3,91 (м, 4Н), 3,72 (д, J=7,05Гц, 2Н), 3,39-3,46 (м, 4Н), 3,16-3,18 (м, 4Н), 1,77 (ш с, 2Н), 1,35-1,37 (м, 1Н); MC (М+1) 402,1 ПРИКЛАД 1 ТіоФен-2-карбонової кислоти (3-бензил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-фтор-4-морфолін4-іл-Феніл)-амід До розчину, який перемішується, солі трифтороцтової кислоти тіофен-2-карбонової кислоти (3аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-{3-фтор-4морфолін-4-іл-феніл)-аміду, одержаної як описано вище, (100мг, 0,16ммоль) в 4мл CH2CI2 при кімнатній температурі додавали бензальдегід (0,02мл, 0,24ммоль) і NaHB(OAc)3 (50мг, 0,24ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 години. Реакцію гасили шляхом додавання насиченого NaHCO3, шари відділяли і водний шар екстрагували СН2СІ2. Об'єднані органічні шари сушили над безводним MgSO4, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Одержаний неочищений матеріал очищували флешхроматографією 75% ЕtOАс/гексани. Продукт, який містив фракції, збирали і концентрували з виходом 32мг бажаного продукту. 400МГц 1H ЯМР (CDCI3) d 7,17-7,29 (м, 6Н), 6,94-6,98 (м, 4Н), 6,78-6,80 (м, ,1H), 3,86-3,88 (м, 4Н), 3,65 (д, J=7,47Гц, 2Н), 3,52 (ш с, 2Н), 3,09-3,12 (м, 4Н), 2,86-2,88 (м, 2Н), 2,262,28 (м, 2Н), 1,63 (ш с, 1Н), 1,47 (ш с, 1Н), 1,21-1,25 (м, 1Н); MC (М+1) 492,2. Загальна методика одержання сполук Формули VIII відновним алкілуванням. До розчину, який перемішується, 1.0екв. сполуки формули (VII) в метиленхлориді (0,2M) при 86037 36 кімнатній температурі додавали придатно заміщений альдегід (2,0екв.), оцтову кислоту (2,0екв.) і триацетоксиборгідрид натрію (2,0екв.). Реакційні суміші перемішували при кімнатній температурі до 24 годин. Суміші потім гасили шляхом додавання насиченого розчину бікарбонату натрію і екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні шари сушили над безводним MgSO4 і концентрували під зниженим тиском. Одержаний неочищений матеріал очищували флеш-хроматографією з виходом бажаних третинних амінів із виходом 40-95%. Наступні сполуки одержували описаною вище методикою за Прикладом 1, починаючи з придатного вихідного аміну формули (VII) і придатного альдегідного реагенту. Окрім того, фармацевтично прийнятні солі наведених нижче сполук можна одержати наступним способом. До розчину, який перемішується, сполук загальної формули (VIII) (одержаних як описано вище в Прикладі 1, 1,0екв.) в придатному розчиннику, такому як метилетилкетон, метиленхлорид/метанол (1:1), або метанол (0,1M), при кімнатній температурі додавали придатну кислоту, таку як соляна кислота, лимонна кислота, п-толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота або бензолсульфонова кислота (23екв.) однією порцією. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі до 18 годин, протягом яких утворювався осад. Фільтруванням твердої речовини і висушуванням під зниженим тиском одержували бажані солі. Тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3фтор-4-морфолін-4-іл-феніл)-амід 400МГц 1H ЯМР (CDCI3) d 7,27-7,29 (м, 1Н), 7,07-7,13 (м, 4Н), 6,90-6,98 (м, 2Н), 6,84-6,89 (м, 2Н), 6,78-6,80 (м, 1Н), 3,86-3,88 (м, 4Н), 3,65 (д, J=7,47Гц, 2Н), 3,50 (ш с, 2Н), 3,09-3,11 (м, 4Н), 2,86-2,89 (м, 2Н), 2,59 (кв, 2Н), 2,28-2,29 (м, 2Н), 1,47 (ш с, 1Н), 1,17-1,27 (м, 5Н); MC (М+1) 520,2. 37 86037 38 39 86037 40 41 86037 42 43 ПРИКЛАД 2 ТіоФен-2-карбонової кислоти [3-(4-етилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3фтор-4-морфолін-4-іл-феніл)-амід До розчину, який перемішується, тіофен-2карбонової кислоти (3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил)-(3-фтор-4-морфолін-4-іл-феніл)-аміду (50мг, 0,13 ммоль) в 3мл безводного CH2CI21 додавали ДІЕА (0,065мл, 0,37ммоль) з наступним додаванням 4-етилбензоїлхлориду (0,02мл, 0,14ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 1 годину, гасили насиченим NaHCO3 і екстрагували CH2CI2. Об'єднані екстракти сушили над безводним MgSO4, фільтрували і концентрували. Одержаний неочищений матеріал очищували флеш-хроматографією 75% ЕtOАс/гексани. Продукт, який містив фракції, збирали і концентрували з виходом 50 мг прозорого безбарвного масла. 400МГц 1H ЯМР (CDCI3) d 7,25-7,28 (м, 3H), 7,14-7,16 (м, 2Н), 6,82-6,92 (м, 4H), 6,76-6,78 (м, 1Н), 4,02-4,09 (м, 1Н), 3,84-3,91 (м, 5Н), 3,48-3,54 (м, 2Н), 3,37-3,44 (м, 2Н), 3,083,11 (м, 4Н), 2,60 (кв, 2Н), 1,45 (с, 2Н), 1,16-1,19 (м. 3Н), 0,82-0,85 (м, 1Н); MC (М+1) 534,2. Загальна методика одержання сполук Формули (VIII). де R100=C=O, із використанням хлорангідриду кислоти До розчину, який перемішується, 1,0екв. сполуки формули (VII) в метиленхлориді (0,2M) при кімнатній температурі додавали ДІЕА (2,8екв.), з наступним додаванням реагенту на основі хлоран 86037 44 гідриду кислоти формули (IX) (1,1екв.). Реакційні суміші перемішували при кімнатній температурі до 24 годин. Суміші потім гасили шляхом додавання насиченого розчину бікарбонату натрію і екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні шари сушили над безводним MgSO4 і концентрували під зниженим тиском. Одержаний неочищений матеріал очищували флеш-хроматографією з виходом бажаних третинних амінів із 35-95% виходом. Наступні сполуки одержували описаною вище методикою за Прикладом 2, починаючи з придатного вихідного аміну формули (VII) і придатного реагенту на основі хлорангідриду кислоти формули (IX). Окрім того, фармацевтично прийнятні солі наведених нижче сполук можна одержати наступним способом. До розчину, який перемішується, сполук загальної формули (VIII) (одержаних як описано вище в Прикладі 2, 1,0екв.) в придатному розчиннику, такому як метилетилкетон, метиленхлорид/метанол (1:1), або метанол (0,1M), при кімнатній температурі додавали придатну кислоту, таку як соляна кислота, лимонна кислота, птолуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота або бензолсульфонова кислота (1,0ек.) однією порцією. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі до 18 годин, протягом яких утворювався осад. Фільтруванням твердої речовини і висушуванням під зниженим тиском одержували бажані солі. 45 86037 46 47 Приклад 3 Тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-трет-бутилбензолсульфоніл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил1-(3-Фтор-4-морфолін-4-іл-феніл)-амід До розчину, який перемішується, тіофен-2карбонової кислоти (3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил)-(3-фтор-4-морфолін-4-іл-феніл)-аміду (60мг, 0,15ммоль) в 3мл ДХЕ додавали ДІЕА (0,026мл, 0,45ммоль), DMAP (кат.) і 4-третбутилбензол сульфонілхлорид (0,10мл, 0,45ммоль). Одержану суміш нагрівали до 80°С 1,5 годин, охолоджували до кімнатної температури і гасили насиченим NaHCO3. Шари відділяли, водний шар екстрагували CH2Cl2, і об'єднані органічні шари сушили і концентрували. Одержаний неочищений матеріал очищували флешхроматографією 40% ЕtOАс/гексани. Продукт, який містив фракції, збирали і концентрували з виходом 70мг білої піни. 400МГц 1H ЯМР (CDCI3) d 7,62-7,66 (м, 2H)1 7,47-7,50 (м, 2Н), 7,29-7,31 (м, 1Н), 6,796,95 (м, 5Н), 3,87-3,89 (м, 4Н), 3,68 (д, J=7,4 Гц, 2Н), 3,46 (д, J=9,13Гц, 2Н), 3,13-3,15 (м, 4Н), 2,942,96 (м, 2Н), 1,64 (с, 2H)1 1,31 (с, 9Н), 1,12-1,14 (м, 1Н); MC (М+1) 598,2. Загальна методика одержання сполук Формули (VIII), де R100=SO2, з використанням сульфонілхлоридів До розчину, який перемішується, 1,0екв. сполуки формули (VII) в ДХЕ (0,2 M) при кімнатній температурі додавали ДІЕА (3,0екв.), з наступним додаванням сульфонілхлоридного реагенту фор 86037 48 мули (IX) (3,0екв.). Реакційні суміші нагрівали при 80°C протягом 18 годин. Суміші потім охолоджували до кімнатної температури, гасили шляхом додавання насиченого розчину бікарбонату натрію і екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні шари сушили над безводним MgSO4 і концентрували під зниженим тиском. Одержаний неочищений матеріал очищували флешхроматографією з виходом бажаних третинних амінів із 55-95% виходом. Наступні сполуки одержували описаною вище методикою за Прикладом 3, починаючи з придатного вихідного аміну формули (VII) і придатного сульфонілхлоридного реагенту формули (IX). Окрім того, фармацевтично прийнятні солі наведених нижче сполук можна одержати наступним способом. До розчину, який перемішується, сполук загальної формули (VIII) (одержаних як описано вище в Прикладі 3, 1,0екв.) в придатному розчиннику, такому як метилетилкетон, метиленхлорид/метанол (1:1) або метанол (0,1M) при кімнатній температурі додавали придатну кислоту, таку як соляна кислота, лимонна кислота, птолуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота або бензолсульфонова кислота (1,0ек.) однією порцією. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, протягом яких утворювався осад. Фільтруванням твердої речовини і висушуванням під зниженим тиском одержували бажані солі. 49 86037 50 51 86037 52 53 Препаративний приклад 5 [3-(4-Етил-бензил)3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-ил-метанол До розчину, який перемішується, (3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил)-метанолу (18,4г, 123ммоль) в 450мл MeOH при кімнатній температурі додавали 4-етилбензальдегід (18,5мл, 135ммоль) і NaCNBH3 (8,5г, 135ммоль). Після перемішування протягом 3 годин, реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, переносили в воду, оброблювали 1М NaOH, і розводили CH2CI2. Шари відділяли, водний шар екстрагували CH2CI2 і об'єднані органічні шари сушили і концентрували під зниженим тиском. Неочищений матеріал розчиняли в CH2CI2, оброблювали 1М HCI і концентрували. Цей матеріал переносили в воду і екстрагували Et2O, водний шар робили основним NH4OH і екстрагували CH2CI2. Об'єднані екстракти сушили, фільтрували і концентрували під зниженим тиском з виходом 22,4 г бажаного аміну. 400МГц 1 H ЯМР (CDCI3) d 7,14-7,16 (м, 2Н), 7,08-7,10 (м, 2Н), 3,54 (с, 2Н), 3,38-3,40 (м, 2Н), 2,95 (д, J=8,7Гц, 2Н), 2,59 (кв, 2Н), 2,33 (д, J=8,7Гц, 2Н), 1,55-1,59 (м, 1Н), 1,42 (ш с, 1Н), 1,25-1,26 (м, 2Н), 1,18-1,23 (м, 3H); MC (М+1) 232,2. Препаративний приклад 6 [3-(4-Етил-бензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6илметил]-(3-(фтор-4-морфолін-4-іл-феніл)-амін До розчину, який перемішується, оксалілхлориду (0,45мл, 5,19ммоль) в 25мл безводного CH2CI2 при -7°С додавали ДМСО (0,79мл, 11,2ммоль) по краплям. Через 10 хвилин додавали [3-(4-етил-бензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6ил]-метанол (1,0г, 4,32ммоль) в 10мл безводного CH2CI2. Після перемішування суміші 30 хвилин, додавали триетиламін (3,01мл, 21,6ммоль) і суміш залишали повільно нагрітись 0°С на 1 годину. Суміш концентрували, одержану тверду речовину переносили в насичений NaHCO3 і EtOAc, шари 86037 54 відділяли і водний шар екстрагували EtOAc. Об'єднані органічні шари сушили, фільтрували і концентрували з одержанням неочищеного альдегіду, який використовували у наступній стадії без очищення. До розчину, який перемішується, неочищеного альдегіду (1,32г, 5,75ммоль) в 40мл MeOH додавали 3-фтор-4-морфоліноанілін (1,1г, 5,75ммоль), AcOH (0,46мл, 8,05ммоль) і NaCNBH3 (361мг, 5,75ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 60 хвилин. Суміш концентрували під зниженим тиском і одержаний матеріал переносили в насичений NaHCO3 і екстрагували CH2CI2. Об'єднані органічні шари сушили над безводним MgSO4, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Одержаний неочищений матеріал очищували флеш-хроматографією з градієнтом 10-25% ізопропанол/гексани. Продукт, який містив фракції, збирали і концентрували з виходом 1,55г бажаного аміну. 400МГц 1H ЯМР (CDCI3) d 7,187,20 (м, 2Н), 7,12-7,14 (м, 2Н), 6,80-6,84 (м, 1Н), 6,29-6,35 (м, 2Н), 3,84-3,86 (м, 4Н), 3,62 (ш с, 1Н), 3,53-3,57 (м, 2Н), 3,00 (д, J=8,70Гц, 2Н), 2,95-2.97 (м, 4Н), 2,85 (д, J=7,05Гц, 2Н), 2,63 (кв, 2Н), 2,38 (д, J=8,40Гц, 2Н), 1,59 (с, 1Н), 1,26-1,30 (м, 2Н), 1,23 (т, 3H); MC (М+1) 410,2. Наступні сполуки одержували вищеописаною методикою Препаративного прикладу 6. (4-Бром-3-фтор-феніл)-[3-(4-етил-бензил)-3аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил-амін 400МГц 1H ЯМР (CDCI3) d 7,13-7,23 (м, 4Н), 6,27-6,38 (м, 2Н), 6,20-6,22 (м, 1Н), 3,58 (с, 2Н), 3,01 (д, J=8,70Гц, 2Н), 2,82 (д, J=7,05Гц, 2Н), 2,62 (кв, 2Н), 2,39 (д, J=8,70Гц, 2Н), 1,53-1,57 (м, 1Н), 1,29 (с, 2Н), 1,23 (т, 3H); MC (М+1) 405,0. 55 ПРИКЛАД 4 Бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4етил-бензил-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил1(3-Фтор-4-морфолін-4-іл-феніл)-амід До розчину, який перемішується, [3-(4-етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3фтор-4-морфолін-4-іл-феніл)-аміну, одержаного як описано вище, (50мг, 0,12ммоль) в 2мл ДХЕ при кімнатній температурі додавали ДІЕА (0,03мл, 0,18ммоль) і 2-бензтіофенкарбонілхлорид (0,02мл, 0,18ммоль). Через 1 годину додавали насичений NaHCO3 і суміш екстрагували CH2CI2. Об'єднані екстракти сушили над безводним MgSO4, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Одержаний неочищений матеріал переносили в 50% ЕtOАс/гексани і білі тверді речовини відфільтровували. Фільтрат, що залишився, концентрували під зниженим тиском з виходом 58мг бажаного продукту. 400МГц 1H ЯМР (CDCI3) d 7,60-7,68 (м, 2H), 7,24-7,31 (м, 2H), 7,08-7,18 (м, 5H), 6,99-7,02 (м, 2H), 6,86-6,91 (м, 1H), 3,82-3,88 (м, 4H), 3,68 (д, J=7,47Гц, 2H), 3,50 (ш с, 2H)1 3,10-3,12 (м, 4H)1 2,88 (ш д, J=7,47Гц, 2H), 2,49 (кв, 2H), 2,28, (ш с, 2H), 1,49 (ш с, 1H), 1,22-1,24 (м,2Н), 1,19 (т, 3H); MC (М+1) 570,2. Наступні сполуки одержували описаною вище методикою за Прикладом 4, починаючи з придат 86037 56 ного вихідного аміну формули (X) і реагенту на основі хлорангідриду кислоти формули (Xl). Окрім того, фармацевтично прийнятні солі наведених нижче сполук можна одержати наступним способом. До розчину, який перемішується, сполук загальної формули (XII) (одержаних як описано вище в Прикладі 4, 1.0екв.) в придатному розчиннику, такому як метилетилкетон, метиленхлорид/метанол (1:1) або метанол (0,1M), при кімнатній температурі додавали придатну кислоту, таку як соляна кислота, лимонна кислота, птолуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота або бензолсульфонова кислота (1,0ек.), однією порцією. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі до 18 годин, протягом яких утворювався осад. Фільтруванням твердої речовини і висушуванням під зниженим тиском одержували бажані солі. Тіофен-2-карбонової кислоти (4-бром-3-фторфеніл)-[3-(4-етил-бензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс6-илметил]-амід 400МГц 1H ЯМР (CDCI3) d 7,54 (т, 1Н), 7,317,32 (м, 1Н), 7,04-7,12 (м, 5Н), 6,93-6,95 (м, 1Н), 6,80-6,84 (м, 2H)1 3,67 (д, J=7,47Гц, 2Н), 3,49 (с, 2Н), 2,85 (д, J=8,71Гц, 2Н), 2,59 (кв, 2Н), 2,25 (д, J=8,31Гц, 2Н), 1,46 (ш с, 1Н), 1,18-1,24 (м, 5Н); MC (М+1) 513,0, 514,8. 57 86037 58 59 86037 60 ПРИКЛАД 5 Тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-етилбензил)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-[3фтор-4-(4-метил-піперазин-1-іл)-феніл)-амід До розчину, який перемішується, (4-бром-3фтор-феніл)-[3-(4-етил-бензил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-аміну, одержаного як описано вище, (100мг, 0,20ммоль) в 3мл безводного толуолу при кімнатній температурі додавали N-метилпіперазин (0,03мл, 0,23ммоль), BINAP (9,1мг, 0,015ммоль), NaOtBu (26мг, 0,27ммоль) і ацетат паладію (II) (2,2мг, 0,009ммоль). Суміш видаляли під зниженим тиском і продували N2. Реакційну суміш нагрівали до 100°С 18 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, гасили насиченим NaHCO3, і екстрагували CH2CI2. Об'єднані органічні шари сушили і концентрували під зниженим тиском. Очищенням неочищеного матеріалу флеш-хроматографією 5% МеОН/СН2СІ2 одержували бажаний продукт (24мг) у вигляді білої піни. 400МГц 1H ЯМР (CDCI3) d 7,277,29 (м, 1Н), 7,08-7,15 (м, 4Н), 6,89-6,98 (м, 3H), 6.77-6.84 (м, 2Н), 3,64 (д, J=7,05Гц, 2Н), 3,53 (с, 2Н), 3,15-3,17 (м, 4Н), 2,90 (ш с, 2Н), 2,57-2.62 (м, 6Н), 2,29-2,40 (м, 5Н), 1,39 (ш с, 1Н), 1,27 (ш с, 2Н), 1,19 (т, 3H); MC (М+1) 533,2. Наступні сполуки одержували описаною вище методикою за Прикладом 5, починаючи з придат ного вихідного броміду формули (XV) і відповідного аміну (R16R17NH). Окрім того, фармацевтично прийнятні солі наведених нижче сполук можна одержати наступним способом. До розчину, який перемішується, сполук загальної формули (XVI) (одержаних як описано вище в Прикладі 5, 1,0екв.) в придатному розчиннику, такому як метилетилкетон, метиленхлорид/метанол (1:1) або метанол (0,1 M), при кімнатній температурі додавали придатну кислоту, таку як соляна кислота, лимонна кислота, птолуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота або бензолсульфонова кислота (1,0ек.) однією порцією. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі до 18 годин, протягом яких утворювався осад. Фільтруванням твердої речовини і висушуванням під зниженим тиском одержували бажані солі. Тіофен-2-карбонової кислоти [4-М-ацетилпіперазин-1-іл)-3-фтор-феніл]-[3-(4-етил-бензил)-3аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-амід 400МГц 1H ЯМР (CDCI3) d 7,27-7,29 (м, 1Н), 6,95-7,09 (м, 4Н), 6,88-6,91 (м, 2Н), 6,85-6,87 (м, 2Н), 6,78-6,80 (м, 1Н), 3,77-3,80 (м, 2Н), 3,62-3,66 (м, 4Н), 3,50 (ш с, 2Н), 3,06-3,12 (м, 4Н), 2,82-2,88 (м, 2Н), 2,59 (кв, 2Н), 2,29 (ш с, 2Н), 2,13 (с, 3H), 1,44-1,47 (м, 1Н), 1,17-1,25 (м,5Н); MC (М+1) 561,2. ПРИКЛАД 6 Тіофен-2-карбонової кислоти [3-(4-трет-бутилбензоїл)-3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1.2']біпіридиніл-5'-іл)-амід Розчин, що перемішується, тіофен-2карбонової кислоти [3-{4-трет-бутил-бензоїл)-3аза-біцикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(6-хлор-піридин3-іл)-аміду, одержаного як описано вище, (50мг, 0,10ммоль) в 1мл безводного піперидину нагрівали до 150°С 18 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури,гасили водою і екстрагували Et2O. Об'єднані органічні шари сушили над безводним MgSO4 і концентрували під зниженим тиском з виходом бажаної сполуки (40мг, 73%). Наступні сполуки одержували описаною вище методикою за Прикладом 6, починаючи з придатного вихідного брому або хлору сполуки формули (XVII) і відповідного аміну (R16R17NH). Окрім того, фармацевтично прийнятні солі наведених нижче сполук можна одержати наступним способом. До розчину, який перемішується, сполук загальної формули (XVI) (одержаних як описано вище в Прикладі 6, 1,0екв.), в придатному розчиннику, такому як метилетилкетон, метиленхлорид/метанол (1:1) або метанол (0,1M) при кімнатній температурі додавали придатну кислоту, таку як соляна кислота, лимонна кислота, птолуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота або бензолсульфонова кислота (1,0ек.), однією порцією. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі до 18 годин, протягом яких утворювався осад. Фільтруванням твердої речовини і висушуванням під зниженим тиском одержували бажані солі.