N,n-дизаміщені аміноалкілбіфенільні антагоністи рецепторів простагландину d2

Реферат: В даному винаході запропоновані сполуки, що є антагоністами рецепторів PGD2. Також описані фармацевтичні композиції та лікарські засоби, які містять сполуки, розкриті в даному описі, що є антагоністами рецепторів PGD2. Також в даному винаході запропоноване застосування таких антагоністів рецепторів PGD 2, окремо та в сполученні з іншими сполуками, для лікування PGD2-залежних або опосередкованих PGD2 станів або захворювань дихальних шляхів, серцево-судинної системи та інших. UA 98839 C2 (12) UA 98839 C2 UA 98839 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Дана заявка претендує на пріоритет тимчасової патентної заявки США № 61/025,597 під назвою "N,N-Дизаміщені аміноалкілбіфенільні антагоністи рецепторів простагландину D 2", поданої 1 лютого 2008 p., і тимчасової патентної заявки США № 61/110,496 під назвою "N,NДизаміщені аміноалкілбіфенільні антагоністи рецепторів простагландину D 2", поданої 31 жовтня 2008 p., всі з яких включені шляхом посиланням в усій їх повноті. В даному описі описані сполуки, способи одержання таких сполук, фармацевтичних композицій і лікарських засобів, що містять такі сполуки, і способів застосування таких сполук для лікування, профілактики або діагностики захворювань, розладів або станів, пов'язаних з простагландином D2. Простагландини являють собою кислотні ліпіди, що утворюються в результаті метаболізму арахідонової кислоти під дією циклооксигеназних ферментів і синтетаз, що діють далі в біохімічному шляху. Простагландини володіють широким спектром активності і відіграють добре вивчену роль в патогенезі болю і запалення. Простагландин D 2 (PGD2) є кислотним ліпідом, що утворюється в результаті метаболізму арахідонової кислоти під дією циклооксигеназ і PGD2 синтетаз. PGD2 утворюється в тучних клітинах, макрофагах і ТHН2 лімфоцитах у відповідь на місцеве пошкодження тканин, а також на алергічне запалення при таких захворюваннях, як астма, риніт і атопічний дерматит. Екзогенний PGD2, введений в бронхіальні дихальні шляхи, прояснює численні характеристики астматичної реакції, вказуючи на важливу прозапальну роль PGD2 в алергічних захворюваннях. PGD2 зв'язується з численними рецепторами, які включають простаноїдний рецептор тромбоксанового (ТР) типу, рецептор PGD2 (DP, також відомий як DP1) і хемоатрактантна молекула, гомологічна рецептору, що експресується на клітинах Th2 (CRTH2; також відома як DP2). DP2 пов'язують із сприянням хемотаксису та активацією Т Н2 лімфоцитів, еозинофілів і базофілів. Зокрема, PGD2 зв'язується з DP2 та опосередкує його дію шляхом Gi-залежного збільшення рівнів кальцію і зменшення рівня внутрішньоклітинного циклічного АМФ. В Т Н2 лімфоцитах стимулюється продукування IL4, IL5 та IL13 цитокінів. Вказані цитокіни залучені до численних біологічних ефектів, в тому числі, тільки для прикладу, продукування імуноглобуліну Е, реакція дихальних шляхів, секреція слизу та рекрутмент еозинофілів. В даному описі запропоновані сполуки, фармацевтичні композиції і лікарські засоби, способи (а) діагностики, профілактики або лікування алергічного і неалергічного запалення, (b) пом'якшення несприятливих ознак і симптомів, пов'язаних із запаленням, та/або (с) контролю імунологічних проліферативних розладів. Вказані розлади можуть бути результатом одного або більше генетичного, ятрогенного, імунологічного, інфекційного, онкологічного, токсичного, хірургічного та/або травматичного етіологічних факторів. В одному з аспектів, способи, сполуки, фармацевтичні композиції і лікарські засоби, описані в даному описі, включають антагоністи рецепторів PGD2. В одному з аспектів, способи, сполуки, фармацевтичні композиції, і лікарські засоби, описані в даному описі, містять антагоністи DP2. В одному з аспектів даного опису запропоновані сполуки Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII), їх фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні проліки і фармацевтично прийнятні сольвати, що є антагоністами DP2 і застосовуються для лікування ссавців, що страждають на один або більше РGD2-залежних станів або захворювань, в тому числі, не обмежуючись ними, астму, риніт, хронічне обструктивне захворювання легень, легеневу гіпертензію, інтерстиціальний фіброз легені, артрит, алергію, псоріаз, запальне захворювання кишки, синдром дихальної недостатності дорослих, інфаркт міокарду, аневризму, інсульт, рак, ендотоксичний шок, проліферативні розлади і запальні стани. У деяких варіантах, РGD 2-залежні станами або захворюваннями, є, серед інших, такі, де абсолютний або відносний надлишок PGD2 присутній та/або спостерігається. В одному з аспектів, ссавець - це людина. В одному з аспектів пропонується сполука, структура якої представлена Формулою (І), її фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати або фармацевтично прийнятні проліки: 1 UA 98839 C2 Формула (І) , 5 10 15 20 25 30 35 40 45 де: 1 Q являє собою тетразоліл або -C(=O)-Q ; 1 12 13 Q являє собою -ОН, -О(С1-С4алкіл), -NHSO2R , -N(R )2, -NH-OH або -NH-CN; 1 кожен R незалежно вибраний з H, F та -СН3; 2 3 4 5 6 7 9 13 кожен з R , R , R , R , R , R та R незалежно являє собою Н, галоген, -CN, -NO2, -ОН, -OR , 12 12 12 12 12 12 13 13 13 -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -NHS(=O)2R , -C(=O)R , -OC(=O)R , -CO2R , -OCO2R , -CH(R )2, 13 13 13 13 13 13 -N(R )2, -NHCH2CO2R , -OCH2CO2R , -SCH2CO2R , -C(=O)N(R )2, -OC(=O)N(R )2, 13 12 12 13 NHC(=O)NH(R ), -NHC(=O)R , -NHC(=O)OR , -C(OH)(R )2, С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С1С6фторалкокси, С1-С5алкокси, С1-С6гетероалкіл, С3-С10циклоалкіл, заміщений або незаміщений С2-С10гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений феніл, заміщений або незаміщений нафтил, заміщений або незаміщений моноциклічний гетеро-арил або заміщений або незаміщений біциклічний гетероарил, -ОСН2-(С3-С6циклоалкіл), -ОСН2-(заміщений або незаміщений феніл) або -ОСН2-(заміщений або незаміщений моноциклічний гетероарил); 8 кожен R являє собою Н; 10 14 15 16 19 16 16 R являє собою -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)N(R )2, -C(=NR )N(R )2, -S(=O)2N(R )2 або 15 S(=O)2R ; 14 R являє собою С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С1-С6гетероалкіл, С3-С10циклоалкіл, заміщений або незаміщений С2-С10гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, -С1-С4алкіл-(С3-С10)циклоалкіл), -С1-С4алкіл-(заміщений або незаміщений С2-С10гетероциклоалкіл), -С1-С4алкіл-(заміщений або незаміщений арил) або -С1С4алкіл-(заміщений або незаміщений гетероарил); або 14 3 3 3 R являє собою L -X -Q ; 3 L являє собою С1-С4алкілен; 3 13 X являє собою зв'язок, -О-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- або -NR -; 3 Q являє собою С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С3-С10циклоалкіл, заміщений або незаміщений С2-С10гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, -С1-С4алкіл-С3-С10циклоалкіл, -С1-С4алкіл-(заміщений або незаміщений С2С10гетероциклоалкіл), -С1-С4алкіл-(заміщений або незаміщений арил) або -С1-С4алкіл(заміщений або незаміщений гетероарил); 15 R являє собою С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С1-С6гетероалкіл, С3-С10циклоалкіл, заміщений або незаміщений С2-С10гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, -С1-С4алкіл-С3-С10циклоалкіл, -С1-С4алкіл-(заміщений або незаміщений С2-С10гетероциклоалкіл), -С1-С4алкіл-(заміщений або незаміщений арил) або -С1С4алкіл-(заміщений або незаміщений гетероарил); 16 кожен R незалежно являє собою Н, -CN, С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С1-С6гетероалкіл, С3С10циклоалкіл, заміщений або незаміщений С2-С10гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, -С1-С4алкіл-C3-С10циклоалкіл, -С1С4алкіл-(заміщений або незаміщений С2-С10гетероциклоалкіл), -С1-С4алкіл-(заміщений або незаміщений арил) або -С1-С4алкіл-(заміщений або незаміщений гетероарил); або 16 дві групи R , приєднані до одного і того ж атома N, разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл; 19 12 12 R вибраний з Н, -S(=O)2R , -S(=O)2NH2, -C(=O)R , -CN та -NO2; 11 R являє собою С1-С6алкіл, С1-С6гетероалкіл, С1-С6галогеналкіл, С3-С6циклоалкіл, -С1С6алкілен-ОН, -С1-С6алкілен-О-(С1-С4алкіл), -С1-С6алкілен-S-(С1-С4алкіл), -С1-С4алкілен-S(=О)(С1-С4алкіл), -С1-С6алкілен-S(=О)2-(С1-С4алкіл), -С1-С6алкілен-NН2, -С1-С6алкілен-N(СН3)2, -С1С6алкілен-С(=О)-(С1-С4алкіл), -С1-С6алкілен-C(=O)OH, -С1-С6алкілен-С(=О)О(С1-С4алкіл) або С1-С6алкілен-С(=О)NН2. 2 UA 98839 C2 12 5 10 15 20 25 R являє собою С1-С6алкіл, С1-С6гетероалкіл, С1-С6фторалкіл, заміщений або незаміщений С3-С10циклоалкіл, заміщений або незаміщений С2-С10гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений бензил, заміщений або незаміщений гетероарил, -С1-С4алкіл-(заміщений або незаміщений С3-С10циклоалкіл), -С1-С4алкіл-(заміщений або незаміщений С2-С10гетероциклоалкіл), -С1-С4алкіл-(заміщений або незаміщений арил) або С1-С4алкіл-(заміщений або незаміщений гетероарил); 13 кожен R незалежно вибраний з Н, С1-С6алкілу, С1-С6гетероалкілу, С1-С6фторалкілу, заміщеного або незаміщеного С3-С10циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного С2С10гетероциклоалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного бензилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, -С1-С4алкіл-(заміщений або незаміщений С3-С10циклоалкіл), -С1-С4алкіл-(заміщений або незаміщений С2-С10гетероциклоалкіл), -С1С4алкіл-(заміщений або незаміщений арил) та -С1-С4алкіл-(заміщений або незаміщений гетероарил); або 13 дві групи R , приєднані до одного і того ж атома N, разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений С2-С10гетероциклоалкіл. Для будь-якого та всіх варіантів, замісники вибрані з підмножини наведених альтернатив. 1 Наприклад, в деяких варіантах Q являє собою -C(=O)-Q . В інших варіантах Q являє собою 1 1 тетразоліл. В деяких варіантах Q являє собою -ОН або -О(С1-С4алкіл). В інших варіантах Q 1 являє собою -ОН, -ОСН3 або -ОСН2СН3- В інших варіантах, Q являє собою -ОН. 11 В деяких випадках, R являє собою С1-С6алкіл, С1-С6гетероалкіл, С1-С6галогеналкіл, С3С6циклоалкіл, -С1-С6алкілен-С(=О)ОН, -С1-С6алкілен-С(=О)О-С1-С6алкіл або -С1-С6алкіленС(=О)NН2. 2 3 2 В одному з аспектів, щонайменше один з R та R являє собою Н. В одному з аспектів, R та 3 2 3 4 R являють собою Н. В іншому аспекті, щонайменше один з R , R та R являє собою Н. В 2 3 4 іншому аспекті, щонайменше два з R , R та R являють собою Н. 6 7 9 6 В одному з аспектів, щонайменше два з R , R та R являють собою Н. В іншому аспекті, R , 7 9 5 6 7 9 R та R являють собою Н. В іншому аспекті, щонайменше два з R , R , R та R являють собою 5 6 7 9 Н. В іншому аспекті, щонайменше три з R , R , R та R являють собою Н. В одному з аспектів, сполука Формули (І) представлена структурою Формули (II): 30 Формула (II) , 1 35 40 45 В деяких варіантах, кожен R являє собою Н. 2 3 6 7 9 В деяких варіантах кожен з R , R , R , R та R незалежно вибраний з Н, галогену, -CN, -OH, 13 12 12 12 12 -OR , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -C(=O)R , -С1-С4алкілу, С1-С4фторалкілу, С3-С6циклоалкілу, 2 3 С1-С4фторалкокси, С1-С4алкокси та С1-С6гетероалкілу. В деяких інших варіантах, кожен з R , R , 6 7 9 R , R та R незалежно вибраний з Н, галогену, -ОН, С1-С4алкілу, С1-С4алкокси та С12 3 6 7 9 С4фторалкілу. В інших варіантах, кожен з R , R , R , R та R незалежно вибраний з Н, галогену, -ОН, -СН3, -ОСН3 і -CF3. 4 13 12 12 В деяких варіантах R являє собою Н, галоген, -CN, -NO2, -OH, -OR , -SR , -S(=O)R , 12 12 12 13 13 13 13 13 S(=O)2R , -C(=O)R , -OC(=O)R , -CO2R , -OCO2R , -CH(R )2, -N(R )2, -NHCH2CO2R , 13 13 13 OCH2CO2R , -SCH2CO2R , -C(=O)N(R )2, С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, C3-С6циклоалкіл, заміщений або незаміщений С2-С5гетероциклоалкіл, С1-С6фторалкокси, С1-С6алкокси, С1С6гетероалкіл, заміщений або незаміщений феніл, заміщений або незаміщений моноциклічний гетероарил, -ОСН2-(С3-С6циклоалкіл), -ОСН2-(заміщений або незаміщений феніл) або -ОСН2(заміщений або незаміщений моноциклічний гетероарил). 4 В деяких інших варіантах, R являє собою Н, F, Сl, Br, I, -CN, -ОН, -С1-С6алкіл, С113 С6фторалкіл, С1-С6фторалкокси, С1-С6алкокси, С1-С6гетероалкіл, -OCH2-CO2R , -OCH212 13 C(=O)R , -OCH2-C(=O)N(R )2, -ОСН2-С3-С6циклоалкіл або -ОСН2-(заміщений або незаміщений феніл). 3 UA 98839 C2 5 5 10 15 20 25 30 35 40 13 12 12 В деяких варіантах R являє собою Н, галоген, -CN, -NO2, -OH, -OR , -SR , -S(=O)R , 12 12 12 12 13 13 13 13 S(=O)2R , -NHS(=O)2R , -C(=O)R , -OC(=O)R , -CO2R , -OCO2R , -CH(R )2, -N(R )2, 13 13 13 13 13 13 NHCH2CO2R , -OCH2CO2R , -SCH2CO2R , -C(=O)N(R )2, -OC(=O)N(R )2, -NHC(=O)NH(R ), 1 12 13 NHC(=O)R 2, -NHC(=O)OR , -C(OH)(R )2, -С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С3-С10циклоалкіл, заміщений або незаміщений С2-С10гетероциклоалкіл, С1-С6фторалкокси, С1-С6алкокси, С1С6гетероалкіл, заміщений або незаміщений феніл, заміщений або незаміщений нафтил, заміщений або незаміщений моноциклічний гетероарил, заміщений або незаміщений біциклічний гетероарил. 10 14 15 16 В деяких варіантах R являє собою -C(=O)R , -C(=O)OR або -C(=O)N(R )2. 14 В деяких варіантах R являє собою С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С1-С6гетероалкіл або С314 3 3 3 3 3 С6циклоалкіл; або R являє собою L -X -Q ; L являє собою С1-С4алкілен; X являє собою 13 3 зв'язок, -О-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- або -NR -; Q являє собою С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С3С10циклоалкіл, заміщений або незаміщений С2-С10гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, -С1-С4алкіл-С3-С10циклоалкіл, -С1С4алкіл-(заміщений або незаміщений С2-С10гетероциклоалкіл), -С1-С4алкіл-(заміщений або незаміщений арил) або -С1-С4алкіл-(заміщений або незаміщений гетероарил). 15 В деяких варіантах R являє собою С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С1-С6гетероалкіл, С3С10циклоалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, -С1С4алкіл-С3-С10циклоалкіл, -С1-С4алкіл-(заміщений або незаміщений арил) або -С1-С4алкіл(заміщений або незаміщений гетероарил). 16 В деяких варіантах кожен R незалежно являє собою Н, С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С1С6гетероалкіл, С3-С10циклоалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, -С1-С4алкіл(С3-С10циклоалкіл), -С1-С4алкіл-(заміщений або незаміщений арил) або -С1-С4алкіл-(заміщений або незаміщений гетероарил). 14 В деяких варіантах R являє собою С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С1-С6гетероалкіл або С314 3 3 3 3 3 С6циклоалкіл; або R являє собою L -X -Q ; L являє собою -СН2-, -СН(СН3)- або -С(СН3)2-; X 13 3 являє собою -О-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- або -NR -; Q являє собою С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С3-С6циклоалкіл, заміщений або незаміщений феніл, заміщений або незаміщений моноциклічний гетероарил, -СН2-(заміщений або незаміщений феніл) або -СН2-(заміщений або незаміщений моноциклічний гетероарил). 15 В деяких варіантах R являє собою С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С1-С6гетероалкіл, С3С6циклоалкіл, заміщений або незаміщений феніл, заміщений або незаміщений моноциклічний гетероарил, -СН2-С3-С6циклоалкіл, -СН2-(заміщений або незаміщений феніл), -СН(СН3)(заміщений або незаміщений феніл), -СН2-(заміщений або незаміщений моноциклічний гетероарил) або -СН(СН3)-(заміщений або незаміщений моноциклічний гетероарил). 16 В деяких варіантах кожен R незалежно являє собою Н, С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С1С6гетероалкіл, С3-С6циклоалкіл, заміщений або незаміщений феніл, заміщений або незаміщений моноциклічний гетероарил, -СН2-(С3-С6циклоалкіл), -СН2-(заміщений або незаміщений феніл), -СН(СН3)-(заміщений або незаміщений феніл), -СН2-(заміщений або незаміщений моноциклічний гетероарил) або -СН(СН3)-(заміщений або незаміщений моноциклічний гетероарил). 10 14 В одному з аспектів, R являє собою -C(=O)R . В одному з аспектів, сполука Формули (І) представлена структурою Формули (III): Формула (III) , 45 В деяких варіантах R 3 3 3 R являє собою L -X -Q ; 14 14 являє собою С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл або С3-С6циклоалкіл; або 4 UA 98839 C2 3 3 L являє собою -СН2-, -СН(СН3)- або -С(СН3)2-; X являє собою -О-, -S-, -S(=O)-або -S(=O)2-; Q являє собою С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С3-С6циклоалкіл, заміщений або незаміщений феніл або -СН2-(заміщений або незаміщений феніл). 14 В інших варіантах R являє собою С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл або С3-С6циклоалкіл. В інших 14 3 3 3 3 3 варіантах R являє собою L -X -Q ; L являє собою -СН2-, -СН(СН3)- або -С(СН3)2; X являє 3 собою -О-, -S-, -S(=O)- або -S(=O)2-; Q являє собою заміщений або незаміщений феніл або СН2-(заміщений або незаміщений феніл). 10 15 В одному з аспектів, R являє собою -C(=O)OR . В одному з аспектів, сполука Формули (І) представлена структурою Формули (IV): 3 5 10 Формула (IV) , 15 15 В одному з аспектів, R являє собою С1-С6алкіл, -СН2-(заміщений або незаміщений феніл), СН(СН3)-(заміщений або незаміщений феніл), -СН2-(заміщений або незаміщений моноциклічний гетероарил) або -СН(СН3)-(заміщений або незаміщений моноциклічний гетероарил). 15 В іншому аспекті, R являє собою -СН2-(заміщений або незаміщений феніл) або -СН(СН3)15 (заміщений або незаміщений феніл). В іншому аспекті, R являє собою -СН2-(заміщений або незаміщений феніл). 10 16 В одному з аспектів, R являє собою -C(=O)N(R )2. В одному з аспектів, сполука Формули (І) представлена структурою Формули (V): 20 Формула (V) , 16 25 30 В деяких варіантах кожен R незалежно являє собою Н, С1-С6алкіл, С3-С6циклоалкіл, заміщений або незаміщений феніл, заміщений або незаміщений моноциклічний гетероарил, СН2-(заміщений або незаміщений феніл), -СН(СН3)-(заміщений або незаміщений феніл), -СН2(заміщений або незаміщений моноциклічний гетероарил) або -СН(СН3)-(заміщений або 16 незаміщений моноциклічний гетероарил). В інших варіантах один з R являє собою Н, і другий 16 R являє собою -СН2-(заміщений або незаміщений феніл), -СН(СН3)-(заміщений або незаміщений феніл), -СН2-(заміщений або незаміщений моноциклічний гетероарил) або 16 СН(СН3)-(заміщений або незаміщений моноциклічний гетероарил). В інших варіантах, один з R 16 являє собою Н, і другий R являє собою -СН2-(заміщений або незаміщений феніл) або 16 СН(СН3)-(заміщений або незаміщений феніл). В одному з аспектів, один з R являє собою Н, і 16 другий R являє собою -СН2-(заміщений або незаміщений феніл). 5 UA 98839 C2 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15 15 В одному з аспектів, R являє собою -S(=O)2R . В деяких варіантах R являє собою С1С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С1-С6гетероалкіл, С3-С6циклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений нафтил або необов'язково заміщений гетероарил. В деяких інших 15 варіантах, R являє собою С1-С6алкіл, С3-С6циклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений нафтил або необов'язково заміщений гетероарил. В інших варіантах, 15 R являє собою С1-С6алкіл або необов'язково заміщений феніл. 10 19 16 16 В деяких варіантах R являє собою -C(=NR )N(R )2; кожен R незалежно являє собою Н, CN, С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С1-С6гетероалкіл, необов'язково заміщений С3-С10циклоалкіл, необов'язково заміщений С2-С10гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, -С1-С4алкіл-(необов'язково заміщений С3-С10циклоалкіл), -С1-С4алкіл(необов'язково заміщений С2-С10гетероциклоалкіл), -С1-С4алкіл-(необов'язково заміщений арил) 16 та -С1-С4алкіл необов'язково заміщений гетероарил); або дві групи R , приєднані до одного і того ж атома N, разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений С2-С6гетероциклоалкіл. 10 19 16 16 В деяких варіантах R являє собою -C(=NR )NH(R ); R являє собою С1-С6алкіл, С1С6фторалкіл, С1-С6гетероалкіл, С3-С6циклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений гетероарил, -СН2-(С3-С6циклоалкіл), -СН2-(необов'язково заміщений феніл) або -СН219 (необов'язково заміщений гетероарил); R являє собою -CN. 2 3 В одному з аспектів, R та R являють собою Н. 4 В одному з аспектів, R являє собою Н, F, Сl, Br, I, -CN, -ОН, -С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С14 С6фторалкокси, С1-С6алкокси або С1-С6гетероалкіл. В деяких варіантах R являє собою Н, F, Сl, 4 Br, -OH, -CH3, -OCH3, -CF3 або -OCF3. В інших варіантах R являє собою -ОСН3. 5 В деяких варіантах R являє собою F, Сl, Br, I, -CN, -NO2, -ОН, -СН3, -СН2СН3, ізо-пропіл, трет-Вu, -CF3, -CH2CF3, -OCH3, -OCF3, -C(CH3)2OH, -C(CH2CH3)2OH, -S(=O)2(C1-С6алкіл), S(=О)2(заміщений або незаміщений феніл), -NHS(=O)2(C1-C6алкіл), NНS(=О)2(заміщений або незаміщений феніл), -NНS(=О)2(заміщений або незаміщений гетероарил), -С(=О)-(заміщений або незаміщений феніл), -С(=О)СН3, -СО2Н, -СО2СН3, -СО2СН2СН3, -NH2, -C(=O)NH2, C(=O)NH(CH3), -C(=O)NH(CH2CH3), -C(=O)NH(трет-Bu), -C(=O)NH(ізо-Pr), -C(=O)NH(CH2CF3), C(=O)NH(CH2CH2OCH3), -С(=О)NН(заміщений або незаміщений феніл), -С(=О)NН(заміщений або незаміщений моноциклічний гетероарил), -NНС(=О)(С1-С6алкіл), -NНС(=О)(заміщений або незаміщений феніл), -NНС(=О)(заміщений або незаміщений моноциклічний гетероарил), NHC(O)NH2 або -NНС(=О)NН(заміщений або незаміщений феніл). 5 В деяких інших варіантах, R являє собою F, Сl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -СН3, -СН2СН3, iзопропіл, -трет-Вu, -CF3, -CH2CF3, -OCH3, -OCF3, -С(СН3)2ОН, -С(СН2СН3)2ОН, -S(=О)2(С1-С6алкіл), -NHS(=O)2(С1-С6алкіл), -С(=О)СН3, -СО2Н, -СО2СН3, -СО2СН2СН3, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(CH3), C(=O)NH(CH2CH3), -C(=O)NH(трет-Bu), -C(=O)NH(ізо-Pr), -C(=O)NH(CH2CF3), C(=O)NH(CH2CH2OCH3) або -NНС(=О)(С1-С6алкіл). 5 В одному з аспектів, R являє собою F, Сl, Br, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2CF3, -ОСН3, OCF3, -С(СН3)2ОН, -S(=О)2(С1-С6алкіл), -NНS(=О)2(С1-С6алкіл), -СО2Н, -СО2СН3, -СО2СН2СН3 або 5 -NНС(=О)(С1-С6алкіл). В іншому аспекті, R являє собою F, Сl, Br, -ОН, -СН3, -CF3, -ОСН3 або 5 OCF3. В конкретному варіанті, R являє собою -CF3. 5 В деяких варіантах R являє собою С3-С10циклоалкіл, заміщений або незаміщений С2С10гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений феніл, заміщений або незаміщений нафтил, заміщений або незаміщений моноциклічний гетероарил або заміщений або незаміщений біциклічний гетероарил. 5 В інших варіантах R являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, тіоморфолініл або заміщену або незаміщену групу, вибрану з фенілу, нафтилу, фуранілу, тієнілу, піролілу, оксазолілу, тіазолілу, імідазолілу, піразолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, оксадіазолілу, триазолілу, тетразолілу, піридинілу, піридазинілу, піразинілу, піримідинілу, триазинілу, індолілу, бензофуранілу, бензотієнілу, індазолілу, бензімідазолілу, бензтіазолілу, хінолінілу, ізохінолінілу, цинолінілу, фталазинілу, хіназолінілу та хіноксалінілу. 5 В інших варіантах, R являє собою заміщену або незаміщену групу, вибрану з фенілу, нафтилу, фуранілу, тієнілу, піролілу, оксазолілу, тіазолілу, імідазолілу, піразолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, оксадіазолілу, триазолілу, тетразолілу, піридинілу, піридазинілу, піразинілу, піримідинілу, триазинілу, індолілу, бензофуранілу, бензотієнілу, індазолілу, бензімідазолілу, бензтіазолілу, хінолінілу, ізохінолінілу, цинолінілу, фталазинілу, хіназолінілу та хіноксалінілу, В 5 одному з аспектів, R являє собою заміщену або незаміщену групу, вибрану з піролілу, оксазолілу, тіазолілу, імідазолілу, піразолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, оксадіазолілу, триазолілу, тетразолілу, піридинілу, піридазинілу, піразинілу, піримідинілу, триазинілу, індолілу, 6 UA 98839 C2 5 10 індазолілу, бензімідазолілу, бензтіазолілу, хінолінілу, ізохінолінілу, цинолінілу, фталазинілу, 5 хіназолінілу та хіноксалінілу. В іншому аспекті, R являє собою заміщену або незаміщену групу, вибрану з піролілу, оксазолілу, тіазолілу, імідазолілу, піразолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, піридинілу, піридазинілу, піразинілу, піримідинілу, хінолінілу та ізохінолінілу. 11 В деяких варіантах R являє собою С1-С6алкіл, С1-С6галогеналкіл або С3-С6циклоалкіл. В 11 інших варіантах R являє собою -СН3, -СН2СН3, -CF3, -CH2CF3, циклопропіл, циклобутил або 11 циклопентил. В інших варіантах, R являє собою -СН3, -СН2СН3 або -CH2CF3. В одному з аспектів, сполука Формули (І) представлена структурою Формули (VII). В одному з аспектів, описаних в даному описі, пропонується сполука, структура якої представлена Формулою (VII), її фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати або фармацевтично прийнятні проліки: Формула (VII) , 15 20 25 30 де 4 R являє собою Н, галоген, -CN, -ОН, С1-С4алкіл, С1-С4алкокси, С1-С4фторалкіл, С1С4фторалкокси або С1-С4гетероалкіл 5 13 12 12 12 12 R являє собою Н, галоген, -CN, -NO2, -OH, -OR , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -NHS(=O)2R , 12 12 13 13 13 13 13 13 -C(=O)R , -OC(=O)R , -CO2R , -OCO2R , -CH(R )2, -N(R )2, -C(=O)N(R )2, -OC(=O)N(R )2, 13 12 12 13 NHC(=O)NH(R ), -NHC(=O)R , -NHC(=O)OR , -C(OH)(R )2, С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С1С6фторалкокси, С1-С6алкокси або С1-С6гетероалкіл; 20 R являє собою С1-С4алкіл, С3-С6циклоалкіл, -CH2-O-С1-С4алкіл, -CH(CH3)-O-С1-С4алкіл, С(СН3)2-О-С1-С4алкіл, -СН2О-(заміщений або незаміщений феніл), -СН(СН3)-О-(заміщений або незаміщений феніл), -С(СН3)2-О-(заміщений або незаміщений феніл), -СН2ОСН2-(заміщений або незаміщений феніл), -ОС1-С4алкіл, -О-СН2-(заміщений або незаміщений феніл), -О-СН(СН3)16 16 16 (заміщений або незаміщений феніл), -NR -C1-C4aлкiл, -NR -C3-C6циклоалкіл, -NR -СН216 (заміщений або незаміщений феніл) або -NR -CH(CH3)-(заміщений або незаміщений феніл), 20 21 де, якщо феніл в групі R заміщений, то феніл заміщений 0, 1 або 2 групами R ; 21 кожен R незалежно вибраний з галогену, -ОН, -ОС1-С4алкілу, С1-С4алкілу і -CF3; 16 R являє собою Н або С1-С4алкіл; 11 R являє собою С1-С4алкіл, С1-С4фторалкіл або С3-С6циклоалкіл; 12 R являє собою С1-С4алкіл, С1-С4гетероалкіл або С1-С4фторалкіл; 13 кожен R незалежно вибраний з Н, С1-С4алкілу, С1-С4гетероалкілу і С1-С4фторалкілу. В одному з аспектів, сполука Формули (VII) представлена структурою Формули (VIII): Формула (VIII) , 35 7 UA 98839 C2 11 5 10 15 20 25 30 35 В одному з аспектів, R являє собою -СН3, -СН2СН3, -CF3, -CH2CF3, циклопропіл, циклобутил або циклопентил. 5 13 12 12 В деяких варіантах, R являє собою Н, галоген, -CN, -NO2, -OH, -OR , -SR , -S(=O)R , 12 12 12 12 13 13 13 13 S(=O)2R , -NHS(=O)2R , -C(=O)R , -OC(=O)R , -CO2R , -OCO2R , -N(R )2, -C(O)N(R )2, 13 13 12 12 13 OC(=O)N(R )2, -NHC(=O)NH(R ), -NHC(=O)R , -NHC(=O)OR , -C(OH)(R )2, -С1-С4алкіл, С112 С4фторалкіл, С1-С4фторалкокси, С1-С4алкокси або С1-С4гетероалкіл; R являє собою С1С4алкіл; 13 кожен R незалежно вибраний з Н та С1-С4алкілу. 20 В деяких варіантах R являє собою С1-С4алкіл, С3-С6циклоалкіл, -СН2О-С1-С4алкіл, -СН2О(заміщений або незаміщений феніл), -СН(СН3)-О-(заміщений або незаміщений феніл), -С(СН3)2О-(заміщений або незаміщений феніл), -СН2ОСН2-(заміщений або незаміщений феніл), -ОС1С4алкіл, -О-СН2-(заміщений або незаміщений феніл), -О-СН(СН3)-(заміщений або незаміщений 16 16 16 феніл), -NR С1-С4алкіл, -NR -СН2-(заміщений або незаміщений феніл) або -NR -СН(СН3)20 (заміщений або незаміщений феніл), де якщо феніл в R заміщений, то феніл заміщений 0, 1 21 або 2 групами R . 20 В інших варіантах R являє собою -СН3, -СН2СН3, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -СН2ОСН3, -СН2О-(заміщений або незаміщений феніл), -СН(СН3)-О-(заміщений або незаміщений феніл), -С(СН3)2-О-(заміщений або незаміщений феніл), -СН2ОСН2-(заміщений 20 або незаміщений феніл), де якщо феніл в R заміщений, то феніл заміщений 0, 1 або 2 групами 21 R ; 21 кожен R незалежно вибраний з F, Сl, Br, -ОН, -ОСН3, -СН3 і -CF3. 4 В деяких варіантах, R являє собою Н, F, Сl, Br, -ОН, -СН3, -ОСН3, -CF3 або -OCF3. 5 В деяких варіантах R являє собою Н, галоген, -CN, -NO2, -OH, -S(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH3, С(=О)СН3, -ОС(=О)СН3, -СО2Н, -СО2СН3, -СО2СН2СН3, -NH2, -C(=O)NH2, -NHC(=O)CH3, -СН3, CF3, -OCF3, -ОСН3, -СН2ОН або -С(СН3)2ОН. 4 В деяких варіантах, R являє собою Н, F, Сl, Br, -СН3, -ОСН3, -CF3 або -OCF3. 5 В інших варіантах, R являє собою галоген, -СН3, -CF3, -OCF3 або -ОСН3. 20 В деяких варіантах, R являє собою -СН3, циклопропіл, -СН2ОСН3, -СН2О-(заміщений або 20 незаміщений феніл), -СН2ОСН2-(заміщений або незаміщений феніл), де якщо феніл в R 21 заміщений, то феніл заміщений 0, 1 або 2 групами R ; 21 кожен R незалежно вибраний з F, Сl, Br, -ОН, -ОСН3, -СН3 і -CF3. 20 В одному з аспектів, R являє собою -ОС1-С4алкіл, О-СН2-(заміщений або незаміщений 20 феніл), або -О-СН(СН3)-(заміщений або незаміщений феніл); де якщо феніл в R заміщений, то 21 феніл заміщений 0, 1 або 2 групами R ; 21 кожен R незалежно вибраний з F, Сl, Br, -ОН, -ОСН3, -СН3 та -CF3. 20 В іншому аспекті, R являє собою -О-СН2-(заміщений або незаміщений феніл), де якщо 20 21 феніл в R заміщений, то феніл заміщений 0, 1 або 2 групами R ; 21 кожен R незалежно вибраний з F, Сl та Br. В одному з аспектів, структура сполуки Формули (VIII) є наступною: 40 де, m дорівнює 0, 1 або 2. 8 UA 98839 C2 4 5 10 В одному з аспектів, R являє собою F, Сl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3 або -OCF3. 5 В одному з аспектів, R являє собою F, Сl, Br, -CH3, -CF3, -OCF3 або -ОСН3. 11 В одному з аспектів, R являє собою -СН3, -СН2СН3 або -CH2CF3. 20 16 16 В деяких варіантах R являє собою -NR C1-C4алкіл, -NR -СН2-(заміщений або 16 незаміщений феніл) або -NR -СН(СН3)-(заміщений або незаміщений феніл), де якщо феніл в 20 21 R заміщений, то феніл заміщений 0, 1 або 2 групами R ; 21 16 кожен R незалежно вибраний з F, Сl, Br, -ОН, -ОСН3, -СН3 та -CF3; R являє собою Н, -СН3 або -СН2СН3. 20 В одному з аспектів, R являє собою -NН-СН2-(заміщений або незаміщений феніл), де якщо 20 21 феніл в R заміщений, то феніл заміщений 0, 1 або 2 групами R ; 21 кожен R незалежно вибраний з F, Сl, Br, -ОН, -ОСН3, -СН3 і -CF3. В одному з аспектів, m дорівнює 0. В іншому аспекті, m дорівнює 1. В іншому аспекті, m дорівнює 2. В одному з аспектів, структура сполуки Формули (VIII) є наступною: 15 20 25 30 де m дорівнює 0, 1 або 2. 4 В одному з аспектів, R являє собою F, Сl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3 або -OCF3. 5 В іншому аспекті, R являє собою F, Сl, Br, -CH3, -CF3, -OCF3 або -ОСН3. 11 В іншому аспекті, R являє собою -СН3, -СН2СН3 або -CH2CF3. 21 В одному з аспектів, кожен R незалежно вибраний з F, Сl, Br, -ОН, -ОСН3, -СН3 і CF3. 4 В одному з аспектів, R являє собою -ОСН3. 5 В одному з аспектів, R являє собою -CF3. 11 В іншому аспекті, R являє собою -СН3 або -СН2СН3. 21 В іншому аспекті, кожен R незалежно вибраний з F, Сl та Br. 4 5 11 В одному з аспектів, m дорівнює 0; R являє собою -ОСН3; R являє собою - CF3; R являє собою -СН2СН3. В одному з аспектів, описаних в даному описі, пропонується сполука, структура якої представлена Формулою (VIII), її фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати або фармацевтично прийнятні проліки: Формула (VIII) , 9 UA 98839 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де: 4 R являє собою Н, галоген, -CN, -ОН, С1-С4алкіл, С1-С4алкокси, С1-С4фторалкіл, С1С4фторалкокси або С1-С4гетероалкіл; 5 R являє собою С3-С10циклоалкіл, заміщений або незаміщений С 2-С10гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений феніл, заміщений або незаміщений нафтил, заміщений або незаміщений моноциклічний гетероарил або заміщений або незаміщений біциклічний 5 5 21 гетероарил, де якщо R заміщений, то R заміщений 1 або 2 групами R ; 20 R являє собою С1-С4алкіл, С3-С6циклоалкіл, -СН2О-С1-С4алкіл, -СН2О-(заміщений або незаміщений феніл), -СН(СН3)-О-(заміщений або незаміщений феніл), -С(СН3)2-О-(заміщений або незаміщений феніл), -СН2ОСН2-(заміщений або незаміщений феніл), -ОС1-С4алкіл, -О-СН216 (заміщений або незаміщений феніл), -О-СН(СН3)-(заміщений або незаміщений феніл), -NR С116 16 С4алкіл, -NR -СН2-(заміщений або незаміщений феніл) або -NR -СН(СН3)-(заміщений або 20 21 незаміщений феніл), де якщо феніл в R заміщений, то феніл заміщений 1 або 2 групами R ; 21 кожен R незалежно вибраний з галогену, -ОН, -ОС1-С4алкілу, С1-С4алкілу і -CF3; 16 R являє собою Н або С1-С4алкіл; 11 R являє собою С1-С4алкіл, С1-С4фторалкіл або С3-С6циклоалкіл; 12 R являє собою С1-С4алкіл, С1-С4гетероалкіл або С1-С4фторалкіл; 13 кожен R незалежно вибраний з Н, С1-С4алкілу, С1-С4гетероалкілу та С1-С4фторалкілу. 4 11 В одному з аспектів, R являє собою Н, F, Сl, Br, -OH, -CH3, -OCH3, -CF3 або -OCF3; R являє собою -СН3, -СН2СН3, -CF3, -CH2CF3, циклопропіл, циклобутил або циклопентил. 5 В одному з аспектів, R являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, тіоморфолініл або заміщену або незаміщену групу, вибрану з фенілу, нафтилу, фуранілу, тієнілу, піролілу, оксазолілу, тіазолілу, імідазолілу, піразолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, оксадіазолілу, триазолілу, тетразолілу, піридинілу, піридазинілу, піразинілу, піримідинілу, триазинілу, індолілу, бензофуранілу, бензотієнілу, індазолілу, бензімідазолілу, бензтіазолілу, хінолінілу, ізохінолінілу, цинолінілу, фталазинілу, 5 5 21 хіназолінілу та хіноксалінілу, де якщо R заміщений, то R заміщений 1 або 2 групами R . 5 В деяких варіантах R являє собою заміщену або незаміщену групу, вибрану з фенілу, нафтилу, піролілу, оксазолілу, тіазолілу, імідазолілу, піразолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, оксадіазолілу, триазолілу, тетразолілу, піридинілу, піридазинілу, піразинілу, піримідинілу, триазинілу, індолілу, бензофуранілу, бензотієнілу, індазолілу, бензімідазолілу, бензтіазолілу, 5 хінолінілу, ізохінолінілу, цинолінілу, фталазинілу, хіназолініл та хіноксалінілу, де якщо R 5 21 заміщений, то R заміщений 1 або 2 групами R . 5 В одному з аспектів, R являє собою заміщену або незаміщену групу, вибрану з піролілу, оксазолілу, тіазолілу, імідазолілу, піразолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, оксадіазолілу, триазолілу, тетразолілу, піридинілу, піридазинілу, піразинілу, піримідинілу, триазинілу, індолілу, бензофуранілу, бензотієнілу, індазолілу, бензімідазолілу, бензтіазолілу, хінолінілу, ізохінолінілу, 5 5 21 21 де якщо R заміщений, то R заміщений 1 або 2 групами R ; кожен R незалежно вибраний з F, Сl, Br, -ОН, -ОСН3, -СН3 і -CF3. 20 В деяких варіантах R являє собою -СН3, -СН2СН3, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -СН2ОСН3, -СН2О-(заміщений або незаміщений феніл), -СН(СН3)-О-(заміщений або незаміщений феніл), -С(СН3)2-О-(заміщений або незаміщений феніл), -СН2ОСН2-(заміщений 20 або незаміщений феніл), де якщо феніл в R заміщений, то феніл заміщений 0, 1 або 2 групами 21 21 R ; кожен R незалежно вибраний з F, Сl, Br, -ОН, -ОСН3, -СН3 і -CF3. 20 В одному з аспектів, R являє собою -СН3, циклопропіл, -СН2ОСН3, -СН2О-(заміщений або 20 незаміщений феніл), -СН2ОСН2-(заміщений або незаміщений феніл), де якщо феніл в R 21 21 заміщений, то феніл заміщений 1 або 2 групами R ; кожен R незалежно вибраний з F, Сl, Br, ОН, -ОСН3, -СН3 і -CF3. 20 В деяких варіантах R являє собою -ОС1-С4алкіл, -О-СН2-(заміщений або незаміщений 20 феніл), або -О-СН(СН3)-(заміщений або незаміщений феніл); де якщо феніл в R заміщений, то 21 21 феніл заміщений 1 або 2 групами R ; кожен R незалежно вибраний з F, Сl, Br, -ОН, -ОСН3, СН3 і -CF3. 20 В інших варіантах R являє собою -О-СН2-(заміщений або незаміщений феніл), де якщо 20 21 21 феніл в R заміщений, то феніл заміщений 1 або 2 групами R ; кожен R незалежно вибраний з F, Сl та Br. 20 16 16 В деяких варіантах R являє собою -NR С1-С4алкіл, -NR -СН2-(заміщений або 16 незаміщений феніл) або -NR -СН(СН3)-(заміщений або незаміщений феніл), де якщо феніл в 20 21 21 R заміщений, то феніл заміщений 1 або 2 групами R ; кожен R незалежно вибраний з F, Сl, 1S Br, -ОН, -ОСН3, -СН3 та -CF3; R являє собою Н, -СН3 або -СН2СН3. 10 UA 98839 C2 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В інших варіантах R являє собою -NН-СН2-(заміщений або незаміщений феніл), де якщо 20 21 21 феніл в R заміщений, то феніл заміщений 1 або 2 групами R ; кожен R незалежно вибраний з F, Сl, Br, -ОН, -ОСН3, -СН3 та -CF3. 4 11 В одному з аспектів, R являє собою F, Сl, Br, -СН3, -ОСН3, -CF3 або -OCF3; R являє собою СН3, -СН2СН3 або -CH2CF3; 4 11 В інших варіантах, R являє собою -ОСН3. В додаткових варіантах, R являє собою -СН3 або -СН2СН3. 5 В одному з аспектів, R являє собою заміщену або незаміщену групу, вибрану з піролілу, оксазолілу, тіазолілу, імідазолілу, піразолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, піридинілу, піридазинілу, 5 5 піразинілу, піримідинілу, хінолінілу та ізохінолінілу, де якщо R заміщений, то R заміщений 1 21 21 або 2 групами R ; кожен R незалежно вибраний з F, Сl, Br, -ОН, -ОСН3, -СН3 та -CF3. 20 14 15 16 В одному з аспектів, R являє собою -R , -OR або -N(R )2, як описано в даному описі. В 20 14 20 одному з аспектів, R являє собою -R , як описано в даному описі. В деяких варіантах R 15 20 16 являє собою -OR , як описано в даному описі. В деяких варіантах R являє собою -N(R )2, як описано в даному описі. Будь-яка комбінація груп, наведених вище для різних змінних, включена до даного винаходу. В даному описі, групи та їх замісники вибираються фахівцем в даній галузі з одержанням стабільних фрагментів і сполук. Сполуки Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) і Формули (VIII) є антагоністами DP2. В конкретних варіантах, антагоніст DP2 є селективним по відношенню до DP2. В інших варіантах, антагоніст DP2 також є антагоністом DPv В деяких варіантах, антагоніст DP2 також є антагоністом ТР (тромбоксановий рецептор). В інших варіантах, представлених в даному описі, запропоновані сполуки, вибрані з активних метаболітів, сольватів, фармацевтично прийнятних солей або фармацевтично прийнятних проліків сполуки за будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII). В одному з аспектів, представлених в даному описі, запропонована фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки, запропонованої в даному винаході. В деяких варіантах, фармацевтична композиція містить щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. В деяких варіантах, представлених в даному описі, запропоновані способи лікування опосередкованого PGD2 стану або захворювання у пацієнта, які включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості антагоніста DP2, структура якого представлена будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII). В деяких аспектах, представлених в даному описі, запропонований спосіб лікування запалення у ссавця, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки, представленої в даному описі, ссавцю, який потребує цього. В конкретному аспекті, представленому в даному описі, запропонований спосіб лікування астми у ссавця, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки, представленої в даному описі, ссавцю, який потребує цього. В додатковому або альтернативному варіанті, представленому в даному описі, запропонований спосіб лікування астми у ссавця, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки, представленої в даному описі, такої як, наприклад, сполука за будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII), ссавцю, який потребує цього. В іншому аспекті запропоновані сполуки, представлені в табл. 1 і табл. 2, або їх фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично активні метаболіти, фармацевтично прийнятні проліки та фармацевтично прийнятні сольвати, які виявляють антагонізм по відношенню до DP 2 та які застосовуються для лікування пацієнтів, що страждають на один або більше опосередкованих PGD2 станів або захворювань, в тому числі, не обмежуючись ними, астму, риніт, хронічне обструктивне захворювання легень, легеневу гіпертензію, інтерстиціальний легеневий фіброз, артрит, алергію, псоріаз, запальне захворювання кишечнику, синдром гострої дихальної недостатності дорослих, інфаркт міокарду, аневризму, інсульт, рак, спричинений ендотоксинами шок, пов'язані з проліферацією розлади та запальні стани. Сполуки Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) і Формули (VIII) є антагоністами DP2. В додаткових або альтернативних варіантах, такі антагоністи DP2 також виявляють антагонізм по відношенню до інших споріднених рецепторів PGD2. Споріднені PGD2 рецептори включають, не обмежуючись ними, DP1 і ТР. В додатковому або альтернативному варіанті, сполуки Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII) введені у 11 UA 98839 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фармацевтичні композиції або лікарські засоби, які застосовуються для лікування РGD 2залежного або опосередкованого PGD2 стану або захворювання у пацієнта. В іншому аспекті, сполуки за будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII) застосовуються для лікування або профілактики запальних станів. Запальні стани включають, не обмежуючись ними, астму, риніт, хронічне обструктивне захворювання легень, легеневу гіпертензію, інтерстиціальний легеневий фіброз, атеросклероз, аневризму аорти, інфаркт міокарду та інсульт. В іншому аспекті, сполуки за будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII) застосовуються для лікування або профілактики імунологічних розладів. В одному з аспектів імунологічні розлади включають, не обмежуючись ними, алергію або надмірну або неадекватну реакцію на ендогенний або екзогенний антиген. В деяких варіантах, імунологічний розлад характеризується порушенням імунної регуляції, що не супроводжується запаленням. В іншому аспекті, сполуки за будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII) застосовуються для лікування або профілактики пов'язаних з проліферацією розладів. В одному з аспектів, пов'язані з проліферацією розлади включають, не обмежуючись ними, рак та не злоякісні розлади, в тому числі, не обмежуючись ними, такі, що включають розлади шкіри або лімфатичної системи. В іншому аспекті, сполуки за будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII) застосовуються для лікування або профілактики болю. В додаткових аспектах, такі стани мають ятрогенну природу, де підвищення вмісту або аномальна локалізація PGD2 індуковані іншими терапевтичними засобами або медичними або хірургічними процедурами. В інших варіантах, РGD2-залежний або опосередкований стан або захворювання PGD2 спричинені хірургічним втручанням. В інших аспектах, способи, сполуки, фармацевтичні композиції та лікарські засоби, описані в даному описі, застосовуються для попередження дії PGD2 на клітини. В інших аспектах, такі способи, сполуки, фармацевтичні композиції та лікарські засоби включають антагоністи DP2, розкриті в даному винаході для лікування астми шляхом модулювання активності ферментів або білків у пацієнта, де такі ферменти або білки залучені до шляху PGD 2, такого як DP2. В інших аспектах, способи, сполуки, фармацевтичні композиції та лікарські засоби, описані в даному описі, застосовуються в сполученні з іншими засобами лікування або хірургічним втручанням. В одному з аспектів запропоновані способи зменшення/антагонізму активації DP 2 під дією PGD2 у ссавця, які включають введення ссавцю щонайменше один раз ефективної кількості сполуки, структура якої представлена будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII). В іншому аспекті запропоновані способи модуляції, в тому числі зменшення та/або антагонізму активації DP2, безпосередньо або непрямо, у ссавця, які включають введення ссавцю щонайменше один раз ефективної кількості щонайменше однієї сполуки, структура якої представлена будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII). В іншому аспекті, представленому в даному описі, запропоновані способи модуляції, в тому числі зменшення та/або антагонізму активності PGD2 у ссавця, безпосередньо або непрямо, які включають введення ссавцю щонайменше один раз ефективної кількості щонайменше однієї сполуки, структура якої представлена будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII). В іншому аспекті запропоновані способи лікування РGD2-залежних або опосередкованих PGD2 станів або захворювань, які включають введення ссавцю щонайменше один раз ефективної кількості щонайменше однієї сполуки, структура якої представлена будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII). В іншому аспекті запропоновані способи лікування запалення, які включають введення ссавцю щонайменше один раз ефективної кількості щонайменше однієї сполуки, структура якої представлена будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII). В іншому аспекті запропоновані способи лікування імунологічних аномалій, які включають введення ссавцю щонайменше один раз ефективної кількості щонайменше однієї сполуки, структура якої представлена будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII). 12 UA 98839 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому аспекті запропоновані способи лікування захворювань дихальних шляхів, які включають введення ссавцю щонайменше один раз ефективної кількості щонайменше однієї сполуки, структура якої представлена будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII). В додатковому варіанті даного аспекту, захворювання дихальних шляхів являє собою астму. В додатковому варіанті даного аспекту, захворювання дихальних шляхів включає, не обмежуючись ними, синдром гострої дихальної недостатності дорослих та алергічну (зовнішню) астму, неалергічну (внутрішню) астму, гостру тяжку астму, хронічну астму, клінічну астму, нічну астму, індуковану алергеном астму, аспіринову астму, спричинену фізичними навантаженнями астму, нейтрофільну астму, ізокапнічну гіпервентиляцію, астму у дітей, астму у дорослих, різновид астми з кашлем, пов'язану з професійною діяльністю астму, резистентну до стероїдів астму, сезонну астму. В іншому аспекті запропоновані способи лікування захворювань дихальних шляхів, які включають введення ссавцю щонайменше один раз ефективної кількості щонайменше однієї сполуки, структура якої представлена будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII). В додатковому варіанті даного аспекту, захворювання дихальних шляхів являє собою риніт. В додатковому варіанті даного аспекту, захворювання дихальних шляхів включає, не обмежуючись ними, алергічний (зовнішній) риніт, неалергічний (внутрішній) риніт, хронічний риніт, індукований алергеном риніт, аспіриновий риніт, риніт у дітей, риніт у дорослих, пов'язаний з професійною діяльністю риніт, резистентний до стероїдів риніт, сезонний риніт, цілорічний риніт, риносинусит і ринополіпоз. В іншому аспекті запропоновані способи лікування хронічного обструктивного захворювання легень, які включають введення ссавцю щонайменше один раз ефективної кількості щонайменше однієї сполуки, структура якої представлена будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII). В додатковому варіанті даного аспекту, хронічне обструктивне захворювання легень включає, не обмежуючись ними, хронічний бронхіт та/або емфізему, легеневу гіпертензію, інтерстиціальний легеневий фіброз та/або запалення дихальних шляхів і цистофіброз. В іншому аспекті запропоновані способи профілактики підвищення секреції слизу та/або набряку при захворюванні або стані, які включають введення ссавцю щонайменше один раз ефективної кількості щонайменше однієї сполуки, структура якої представлена будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII). В іншому аспекті запропоновані способи лікування вазоконстрикції, атеросклерозу та його наслідків, ішемії міокарду, інфаркту міокарду, аневризми аорти, васкуліту, серцевої аритмії та інсульту, які включають введення ссавцю ефективної кількості сполуки, структура якої представлена будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII). В іншому аспекті запропоновані способи лікування реперфузійного пошкодження органу після ішемії органу та/або спричиненого ендотоксинами шоку, які включають введення ссавцю щонайменше один раз ефективної кількості щонайменше однієї сполуки, структура якої представлена будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII). В іншому аспекті запропоновані способи зменшення звуження кровоносних судин у ссавця, які включають введення ссавцю щонайменше один раз ефективної кількості щонайменше однієї сполуки, структура якої представлена будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII). В іншому аспекті запропоновані способи зменшення або профілактики підвищення кров'яного тиску у ссавця, які включають введення ссавцю щонайменше один раз ефективної кількості щонайменше однієї сполуки, структура якої представлена будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII). В іншому аспекті запропоновані способи профілактики рекрутменту еозинофілів та/або базофілів та/або дендритних клітин та/або нейтрофілів та/або моноцитів або ТН2-клітин, які включають введення ссавцю щонайменше один раз ефективної кількості щонайменше однієї сполуки, структура якої представлена будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII). В додатковому аспекті запропоновані способи профілактики або лікування аномального ремоделювання кістки, втрати або збільшення кісткової тканини, в тому числі таких 13 UA 98839 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 захворювань або станів, як, наприклад, остеопенія, остеопороз, хвороба Педжета, рак, травма, хірургічне втручання та інші захворювання, які включають введення ссавцю щонайменше один раз ефективної кількості щонайменше однієї сполуки, структура якої представлена будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII). В іншому аспекті запропоновані способи профілактики запалення ока та алергічного кон'юнктивіту, весняного кератокон'юнктивіту та сосочкового кон'юнктивіту, які включають введення ссавцю щонайменше один раз ефективної кількості щонайменше однієї сполуки, структура якої представлена будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII). В іншому аспекті запропоновані способи лікування розладів ЦНС, які включають введення ссавцю щонайменше один раз ефективної кількості щонайменше однієї сполуки, структура якої представлена будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII). Розлади ЦНС включають, не обмежуючись ними, множинний склероз, хворобу Паркінсона, Альцгеймера або інше дегенеративне захворювання, інсульт, ішемію мозку, ішемію сітківки, когнітивну дисфункцію після хірургічного втручання, мігрень, периферичну невропатію/невропатичний біль, пошкодження спинного мозку, набряк мозку і травму голови. В додатковому аспекті запропоновані способи лікування раку, які включають введення ссавцю щонайменше один раз ефективної кількості щонайменше однієї сполуки, структура якої представлена будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII). Види раку включають, не обмежуючись ними, рак підшлункової залози та інші солідні пухлини або пухлини кровотворної системи. В іншому аспекті запропоновані способи лікування спричиненого ендотоксинами шоку та септичного шоку, які включають введення ссавцю щонайменше один раз ефективної кількості щонайменше однієї сполуки, структура якої представлена будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII). В іншому аспекті запропоновані способи лікування ревматоїдного артриту та остеоартриту, які включають введення ссавцю щонайменше один раз ефективної кількості щонайменше однієї сполуки, структура якої представлена будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII). В іншому аспекті запропоновані способи лікування або профілактики підвищеної зустрічальності захворювань шлунково-кишкового тракту, які включають введення ссавцю щонайменше один раз ефективної кількості щонайменше однієї сполуки, структура якої представлена будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII). Такі захворювання включають, наприклад, хронічний гастрит, еозинофільний гастроентерит і моторну дисфункцію шлунку. В додатковому аспекті запропоновані способи лікування захворювань нирок, які включають введення ссавцю щонайменше один раз ефективної кількості щонайменше однієї сполуки, структура якої представлена будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII). Такі захворювання включають, наприклад, гострий тубулярний некроз, гломерулонефрит, спричинену циклоспорином нефротоксичність, ниркову ішемію та реперфузійне пошкодження. В іншому аспекті запропоновані способи профілактики або лікування гострої або хронічної ниркової недостатності, які включають введення ссавцю щонайменше один раз ефективної кількості щонайменше однієї сполуки, структура якої представлена будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII). В іншому аспекті запропоновані способи лікування болю, які включають введення ссавцю щонайменше один раз ефективної кількості щонайменше однієї сполуки, структура якої представлена будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII). В іншому аспекті запропоновані способи зменшення запальних аспектів гострої інфекції в межах одного або більше солідних органів або тканин, таких як нирка, уражена гострим пієлонефритом. В іншому аспекті запропоновані способи профілактики або лікування гострих або хронічних розладів, в тому числі рекрутменту або активації еозинофілів, які включають введення ссавцю щонайменше один раз ефективної кількості щонайменше однієї сполуки, структура якої представлена будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII). 14 UA 98839 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому аспекті запропоновані способи профілактики або лікування гострого або хронічного ерозивного захворювання або моторної дисфункції шлунково-кишкового тракту, спричиненого нестероїдними протизапальними лікарськими засобами (в тому числі селективними або неселективними інгібіторами циклооксигенази-1 або циклооксигенази-2), які включають введення ссавцю щонайменше один раз ефективної кількості щонайменше однієї сполуки, структура якої представлена будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII). В додатковому аспекті запропоновані способи профілактики або лікування відторгнення або дисфункції трансплантованого органу або тканини, які включають введення ссавцю щонайменше один раз ефективної кількості щонайменше однієї сполуки, структура якої представлена будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VH) або Формули (VIII). В іншому аспекті запропоновані способи лікування запальних реакцій шкіри, які включають введення ссавцю щонайменше один раз ефективної кількості щонайменше однієї сполуки, структура якої представлена будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII). Такі запальні реакції шкіри включають, наприклад, дерматит, контактний дерматит, екзему, кропивницю, рожеві вугри та утворення рубців. В іншому аспекті запропоновані способи зменшення псоріатичних уражень шкіри, суглобів або інших тканин або органів, які включають введення ссавцю ефективної кількості першої сполуки, структура якої представлена будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII). В додатковому аспекті запропоновані способи лікування циститу, в тому числі, наприклад, інтерстиціального циститу, які включають введення ссавцю щонайменше один раз ефективної кількості щонайменше однієї сполуки, структура якої представлена будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII). В додатковому аспекті запропоновані способи лікування родинної середземноморської гарячки, які включають введення ссавцю щонайменше один раз ефективної кількості щонайменше однієї сполуки, структура якої представлена будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII). В додатковому аспекті запропоновані способи лікування гепаторенального синдрому, які включають введення ссавцю щонайменше один раз ефективної кількості щонайменше однієї сполуки, структура якої представлена будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII). В додатковому аспекті запропоновані способи модуляції імунної реакції на ендогенні або екзогенні антигени. В додатковому аспекті запропоновані способи лікування гострих або хронічних алергічних реакцій на спожиті екзогенні субстанції, наприклад, харчові продукти (наприклад, арахіс) або лікарські засоби (наприклад, пеніцилін, нестероїдні протизапальні препарати і т. п.). В іншому аспекті запропоновано застосування сполуки за будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII) у виробництві лікарського засобу для лікування запального захворювання або стану у тварини, у якої активність щонайменше одного пов'язаного з PGD 2 білка сприяє патології та/або симптомам захворювання або стану. В одному з варіантів даного аспекту, білок шляху PGD 2 являє собою CRTH2. В іншому або додатковому варіанті даного аспекту, запальні захворювання або стани являють собою захворювання дихальних шляхів, серцево-судинної системи або пов'язані з проліферацією захворювання. В будь-якому з описаних вище аспектів додатково запропоновані варіанти, в яких: (а) ефективну кількість сполуки вводять системним способом ссавцю; та/або (б) ефективну кількість сполуки вводять перорально ссавцю; та/або (в) ефективну кількість сполуки вводять внутрішньовенно ссавцю; та/або (г) ефективну кількість сполуки вводять шляхом інгаляції; та/або (д) ефективну кількість сполуки вводять інтраназально, або та/або (e) ефективну кількість сполуки вводять ін'єкційним способом ссавцю; та/або (ж) ефективну кількість сполуки застосовують місцево (на шкіру) у ссавця; та/або (з) ефективну кількість сполуки вводять в очі; та/або (і) ефективну кількість сполуки вводять ректально ссавцю. В будь-якому з описаних вище аспектів додатково запропоновані варіанти, в яких ссавець це людина, в тому числі варіанти, де у людини присутній астматичний стан або один або більше інших станів, вибраних з групи, що складається з алергічної (зовнішньої) астми, неалергічної (внутрішньої) астми, гострої тяжкої астми, хронічної астми, клінічної астми, нічної астми, індукованої алергеном астми, аспіринової астми, спричиненої фізичними навантаженнями 15 UA 98839 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 астми, нейтрофільної астми, ізокапнічної гіпервентиляції, астми у дітей, астми у дорослих, різновиду астми з кашлем, пов'язаної з професійною діяльністю астми, резистентної до стероїдів астми або сезонної астми або хронічного обструктивного захворювання легень або легеневої гіпертензії або інтерстиціального легеневого фіброзу. В будь-якому з описаних вище аспектів запропоновані додаткові варіанти, в яких під ссавцем мається на увазі тварина модель запалення легень, приклади якої наведені в даному описі. В будь-якому з описаних вище аспектів додатково запропоновані варіанти, що включають одноразове введення ефективної кількості сполуки, в тому числі додаткові варіанти, в яких (і) сполуку вводять один раз; (іі) сполуку вводять ссавцю декілька разів протягом 1 дня; (üі) протягом тривалого періоду; або (iv) безперервно. В будь-якому з описаних вище аспектів додатково запропоновані варіанти, які включають багаторазове введення ефективної кількості сполуки, в тому числі додаткові варіанти, в яких (і) сполуку вводять безперервно або з інтервалами: у вигляді окремих доз; (іі) проміжок часу між введенням доз становить 6 год.; (ііі) сполуку вводять ссавцю кожні 8 год. В додатковому або альтернативному варіанті, спосіб включає відпочинок від лікування, де введення сполуки тимчасово припиняють, або дозу сполуки для введення тимчасово зменшують; в кінці відпочинку від лікування рівень доз сполуки повертається до попереднього, В одному з варіантів, довжина відпочинку від лікування становить від 2 днів до 1 року. В будь-якому з описаних вище аспектів, що включають лікування РGD 2-залежних захворювань або станів, додатково запропоновані варіанти, які включають введення щонайменше одного додаткового засобу на додаток до введення сполуки, структура якої представлена будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII). В різних варіантах, кожен із засобів вводять в будь-якому порядку, в тому числі одночасно. В деяких варіантах, щонайменше один додатковий засіб являє собою, наприклад, протизапальний засіб, іншу сполуку за будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII), антагоніст рецептора DP1, антагоніст рецептора ТР або інший антагоніст рецептора DP2. В інших варіантах сполуку за будь-якою з Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) або Формули (VIII) поєднують з додатковим засобом, що являє собою засіб для лікування захворювань дихальних шляхів, в тому числі, не обмежуючись ними, антигістамінні засоби (наприклад, Zyrtec®), бронхо-дилататори, антагоністи бета-адренорецепторів повільної дії (наприклад, сальметерол), теофілін, модулятори lgЕ (наприклад, Xolair® та омалізумаб), стероїди (наприклад, флутиказон). В додатковому або альтернативному варіанті, протизапальний засіб являє собою, наприклад, модулятор лейкотрієнового шляху, такий як антагоністи рецептора CysLTI (наприклад, монтелукаст), антагоніст рецептора CysLT2, інгібітор 5-ліпоксигенази (наприклад, зилейтон), інгібітор активуючого 5-ліпоксигеназу білка (наприклад, MK-0591, MK-886, DG-031 (BAY X1005), 3-[3-трет-бутилсульфаніл-1-[4-(6-метокси-піридин-3-іл)-бензил]-5-(піридин-2ілметокси)-1Н-індол-2-іл]-2,2-диметил-пропіонова кислота, 3-[3-трет-бутилсульфаніл-1-[4-(6етокси-піридин-3-іл)-бензил]-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл]-2,2-диметилпропіонова кислота), інгібітор гідролази LTA4, інгібітор синтетази LTC 4, антагоніст рецептора BLT1 або антагоніст рецептора BLT2. В будь-якому з описаних вище аспектів, що включають лікування пов'язаних з проліферацією розладів, в тому числі раку, додатково запропоновані варіанти, які включають введення щонайменше одного додаткового засобу, в тому числі наприклад алемтузумабу, триоксиду миш'яку, аспарагінази (пегільованої або непегільованої), бувацизумабу, цетуксимабу, похідних платини, таких як цисплатин, кладрибіну, даунорубіцину/доксорубіцину/ідарубіцину, іринотекану, флударабіну, 5-фторурацилу, гемтузумабу, метотрексату, паклітакселу™, таксолу, таксолу, темозоломіду, тіогуаніну, або класів лікарських засобів, в тому числі гормонів (антиестрогену, антиандрогену або аналогів гонадотропін-вивільняючого гормону), інтерферонів, таких як інтерферон альфа, сполук іпритного азоту, таких як бусульфан або мелфалан або мехлоретамін, ретиноїдів, таких як третиноїн, інгібіторів топоізомерази, таких як іринотекан або топотекан, інгібіторів тирозинкінази, таких як гефітинініб або іматиніб, або засобів для лікування ознак або симптомів, індукованих такою терапією, в тому числі алопуринолу, філграстиму, гранісетрону/ондансетрону/палоносетрону/дронабінолу. В будь-якому з описаних вище аспектів, що включають лікування імунологічних розладів, що вимагають імуносупресії, або включають лікування пересаджених органів або тканин або клітин, додатково запропоновані варіанти, які включають введення як мінімум одного додаткового 16 UA 98839 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 засобу, в тому числі, наприклад, азатіоприну, кортикостероїду, циклофосфаміду, циклоспорину, даклузимабу, мікофеноляту мофетилу, ОКТЗ, рапаміцину, такролімусу, тимоглобіну. В будь-якому з описаних вище аспектів, що включають лікування інтерстиціального циститу, додатково запропоновані варіанти, які включають введення щонайменше одного додаткового засобу, вибраного, наприклад, з диметилсульфоксиду, омалізумабу та пентозану полісульфату. В будь-якому з описаних вище аспектів, що включають лікування розладів кісток, додатково запропоновані варіанти, які включають введення щонайменше одного додаткового засобу, такого як, наприклад, мінерали, вітаміни, бісфосфонати, анаболічні стероїди, паратиреоїдний гормон або його аналоги та Інгібітори катепсину К. В будь-якому з описаних вище аспектів, що включають профілактику або лікування запалення, додатково запропоновані варіанти, що включають: (а) моніторинг запалення у ссавця; (б) вимірювання бронхоконстрикції у ссавця; (в) вимірювання рекрутменту еозинофілів та/або базофілів та/або дендритних клітин та/або нейтрофілів та/або моноцитів та/або лімфоцитів у ссавця; (г) контролю секреції слизу у ссавця; (д) вимірювання набряку слизової оболонки у ссавця. В будь-якому з описаних вище аспектів, РGD2-залежні або опосередковані PGD2 захворювання або стани включають, не обмежуючись ними, астму, риніт, хронічне обструктивне захворювання легень, легеневу гіпертензію, інтерстиціальний легеневий фіброз, артрит, алергію, запальне захворювання кишечнику, синдром гострої дихальної недостатності дорослих, інфаркт міокарду, аневризму, інсульт, рак та спричинений ендотоксинами шок. Інші об'єкти, ознаки та переваги сполук, способів і композицій, описаних в даному описі, стануть очевидними з наступного детального опису, Однак, слід розуміти, що цей детальний опис та конкретні приклади, хоча й демонструють конкретні варіанти, наведені тільки з метою ілюстрації, оскільки різноманітні зміни та модифікації без відходу від духу і контексту даного розкриття стануть очевидними для спеціалістів в даній галузі з детального опису. Простагландин D2 (PGD2)є кислотним ліпідом, що утворюється в результаті метаболізму арахідонової кислоти під дією циклооксигеназ і PGD 2 синтетаз. PGD2 утворюється в тучних клітинах, макрофагах і ТН2 лімфоцитах у відповідь на місцеве пошкодження тканин, а також на алергічне запалення при таких захворюваннях, як астма, риніт і атопічний дерматит. Більш конкретно, екзогенний PGD2, введений в бронхіальні дихальні шляхи, індукує численні реакції, характерні для гострої астми. PGD2 - це основний продукт тучних клітин, який діє через два рецептори, простаноїдний Dтипу (DP, також відомий як DP1), і відповідну хемоатрактантну, гомологічну рецептору молекулу, що експресується на рецепторах клітин Th2 (CRTH2, також відома як DP2). DP2 опосередкує хемотаксис еозинофілів, базофілів і лімфоцитів Th2, і рецептор DP 1 відіграє важливу роль в переміщенні еозинофілів. Антагоністи DP1 не інгібують вивільнення еозинофілів, індуковане селективними агоністами DP2. Однак, еозинофіли в зразках кісткового мозку людини експресують рецептори DP1 і DP2 з подібними рівнями, і клітини периферичної крові людини експресують як DP1, так і DP2, але рівні експресії рецептора Dp1 є нижчими. З цим узгоджується інгібування хемотаксису еозинофілів периферичної крові людини, як антагоністами DP 1, так і антагоністами DP2. Відповідно, DP1, DP2 і подвійні антагоністи DP1/DP2 є придатними для лікування алергічного запалення. Активація DP2 пов'язана з хемотаксисом та активацією лімфоцитів ТН2, еозинофілів і базофілів. Зокрема, PGD2 зв'язується з DP2 та опосередкує багато з його ефектів шляхом G iзалежного збільшення внутріклітинних рівнів кальцію і зменшення рівня циклічного АМФ. В Т Н2 лімфоцитах стимулюється продукування IL4, IL5 та IL13 цитокінів. Вказані цитокіни залучені до численних біологічних ефектів, в тому числі, тільки для прикладу, продукування імуноглобуліну Е, реакція дихальних шляхів, секреція слизу та рекрутмент еозинофілів. Терміни CRTH2 і DP2 позначають один і той же самий рецептор і використовуються рівнозначним чином в даному описі. Також, іншою розповсюдженою назвою DP є DP 1, і два терміни використовуються рівнозначним чином в даному описі. Ілюстративна біологічна активність Простагландин (PG) є визнаними фізіологічними медіаторами у формі ліпідних кислот, які продукуються в результаті вивільнення арахідонової кислоти з фосфоліпідів клітинної мембрани, з подальшим перетворенням на простагландин під дією циклооксигеназ ЦОГ-1 і ЦОГ-2 і PG синтетаз. циклооксигенази послідовно перетворюють арахідонову кислоту на циклічний ендопероксид простагландин G2 (PGG2), і далі на простагландин Н2 (PGH2). В залежності від тканини, фізіологічного сигналу та/або типу синтетази, PGH 2 може бути перетворений на численні різноманітні простагландин, такі як PGE2, PGD2, PGF2α і PGI2, а також тромбоксан А2, іншу сигнальну молекулу ейкозаноїдної природи. Вказані медіатори далі 17 UA 98839 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 індукують широкий спектр фізіологічних реакцій, в тому числі звуження або розширення судин, агрегацію тромбоцитів, транспорт кальцію, підвищення чутливості до болю, вивільнення гормонів, запальну та імунну відповідь, а також ріст клітин. Простагландин D2 є основним метаболітом, що утворюється з проміжної сполуки PGH2 під дією гемопоетичної PGD2 синтетази або ліпокалінової PGD2 синтетази. PGD2 утворюється в мозку і центральній нервовій системі, і вважається, що він відіграє роль в сприйнятті болю і регуляції сну. В інших тканинах, PGD2 продукується перш за все в активованих імуноглобуліном Е (lgЕ) тучних клітинах, і в меншому ступені в макрофагах, дендритних клітинах, Т-хелперних лімфоцитах 2 (ТН2) та інших лейкоцитах. В клітині PGD2 швидко метаболізується і перетворюється на інші, розташовані далі в біохімічному шляху, ефектори, в тому числі 12 12,14 Δ PGJ2, 9α11βPGF2, 13,14-дигідро-15-кето-РGD2 і 15-дезокси-Δ PGD2. PGD2 з тучних клітин продукується у високих концентраціях у відповідь на дію алергену. В доклінічних дослідженнях спостерігали наступні ознаки при застосуванні PGD 2 до препаратів in vivo або його надмірному продукування в результаті генетичного маніпулювання: - вазодилатація, що призводить до еритеми (почервоніння); і - потенціація набряку (опухання); - рекрутмент еозинофілів і ТH2 лімфоцитів; - модуляція продукування ТH2-цитокіну; - звуження бронхів. Показано, що ін'єкція PGD2 в шкіру людини призводить до утворення тривалої еритеми, потенціює вплив інших медіаторів в напрямку затвердіння та інфільтрації лейкоцитами шкіри людини та підсилює утворення набряку в шкірі щура. Ймовірніше за все, такі ефекти PGD2, подібно до впливу інших вазодилаторних простагландинів, виявляються внаслідок збільшення потоку крові в уражену запаленням ділянку, таким чином, ймовірніше за все, опосередковані в основному рецептором DP1. Хоча вказані спостереження прояснюють, що DP1 опосередкує судинні ефекти PGD2, здатність PGD2 сприяти клітинним змінам, пов'язаним із запаленням, не є результатом дії DP1. Основні рецептори, які активуються PGD2 або його метаболітами та опосередкують його вплив, - це DP1, CRTH2 (або DP2) і ТР. DP1 (або DP) - це сполучений с G-протеїном рецептор з сімома трансмембранними ділянками, що при активації зв'язуванням з PGD 2 приводить до збільшення внутріклітинного рівня цАМФ. DP1 експресується в мозку, гладких м'язах бронхів, гладких м'язах судин і дихальних шляхів, дендритних клітинах і тромбоцитах та індукує РGD 2-залежне інгібування бронходилатації, вазодилатації, агрегації тромбоцитів і пригнічення продукування цитокінів. Генетичний аналіз функції DP1 з використанням мишей з "нокаутованими" генами, показав, що у мишей з дефіцитом DP не розвиваються астматичні реакції на моделі індукованої яєчним альбуміном астми. Дослідження селективних антагоністів DP на моделі алергічного риніту у морських свинок продемонструвало надзвичайно сильне інгібування ранніх назальних реакцій, що оцінювали за чханням, серозними виділеннями та інфільтрацією еозинофілами. Антагонізм DP полегшує індуковану алергенами ексудацію плазми в кон'юнктиві на моделі алергічного кон'юнктивіту у морських свинок та індуковану антигенами інфільтрацію еозинофілів в легені на моделі астми у морських свинок. Більша частина прозапальної активності PGD2 реалізується шляхом взаємодії з DP2 (або CRTH2). DP2 - це сполучений з G-протеїном рецептор, який типово експресується з надзвичайно високими рівнями в ТH2 лімфоцитах, еозинофілах і базофілах. Активація DP2 веде до безпосередньої активації і рекрутменту Т Н2 лімфоцитів та еозинофілів. Активовані Т Н2 лімфоцити продукують і секретують запальні цитокіни, в тому числі IL4, IL5 та IL13. Незважаючи на те, що спорідненість зв'язування PGD2 подібна до DP1, DP2 структурно не є спорідненим з DP1, і проводить сигнал за допомогою іншого механізму - дія DP2 опосередкована Gi-залежним підвищенням внутрішньоклітинних рівнів кальцію і зменшенням внутрішньоклітинних рівнів циклічного АМФ. Активація DP2 важлива для рекрутменту еозинофілів у відповідь на дію алергену в таких тканинах як слизова оболонка носу, бронхіальні дихальні шляхи і шкіра. Застосування PGD2 або селективних агоністів DP2 як загострює, так і підсилює алергічні реакції в легенях і шкірі. Схоже, що активація DP2 відіграє критичну роль в опосередкуванні алергічних реакцій, і, таким чином, застосування антагоністів активації PGD2 рецептором DP2 є багатообіцяючим підходом до лікування запального компоненту алергічних захворювань, таких як астма, риніт і дерматит. Функція рецепторів ТР, перш за все, полягає в антагонізмі по відношенню до дії рецептора DPl вираженої, наприклад, у сприянні звуженню бронхів, звуженню судин та агрегації тромбоцитів. Хоча основним лігандом рецептора ТР є тромбоксан А2, він також зв'язується з та 18 UA 98839 C2 5 10 15 активується похідним PGD2, 9α11βPGF2. ТР являє собою сполучений з Gq простаноїдний рецептор, який зв'язується з тромбоксаном з високою спорідненістю, сприяючи агрегації тромбоцитів і скороченню гладких м'язів судин і дихальних шляхів. PGD 2 активує рецептор ТР в м'язах бронхів людини, ймовірно, шляхом утворення метаболіту 11-кеторедуктази 9α11βPGF2. Бронхоконстрикторна дія ТР домінує над дією бронходилататора Dp1 в дихальних шляхах. DP1 і DP2 відіграють критичні і доповнюючі ролі у фізіологічній реакції тварин на PGD 2, і блокада одного або обох вказаних рецепторів може забезпечувати сприятливий вплив з точки зору полегшення алергічних захворювань або станів, запущених PGD 2, таких як, не обмежуючись ними, алергічний риніт, астма, дерматит і алергічний кон'юнктивіт. Сполуки Сполуки, описані в даному винаході, в тому числі їх фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні проліки і фармацевтично прийнятні сольвати, виявляють антагонізм по відношенню до DP2 або модулюють DP2 і застосовуються для лікування пацієнтів, що страждають на РGD2-залежні або РGD2-опосередкован стани або захворювання, в тому числі, не обмежуючись ними, астму, риніт, дерматит та запальні стани. В одному з аспектів пропонується сполука, структура якої представлена Формулою (І), її фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати або фармацевтично прийнятні проліки: Формула (I) , 20 25 30 35 40 45 50 де n дорівнює 1,2,3 або 4; 1 12 Q являє собою -C(=O)-Q , -SO2NHC(=O)R , -СН2ОН або тетразоліл; 1 13 12 13 Q являє собою -ОН, -OR , -NHSO2R , -N(R )2, -NH-OH або -NH-CN; 1 кожен R незалежно вибраний з Н, галогену, С1-С4алкілу і С1-С6галогеналкілу; або обидві 1 групи R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С3-С6циклоалкіл; 2 3 4 5 6 7 13 кожен з R , R , R , R , R та R незалежно являє собою Н, галоген, -CN, -NO2, -OH, -OR , 12 12 12 12 12 12 13 13 13 SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -NHS(=O)2R , -C(=O)R , -OC(=O)R , -CO2R , -OCO2R , -CH(R )2, 13 13 13 13 13 13 N(R )2, -NHCH2CO2R , -OCH2CO2R , -SCH2CO2R , -C(=O)N(R )2, -OC(=O)N(R )2, 13 12 12 13 NHC(=O)NH(R ), -NHC(=O)R , -NHC(=O)OR , -C(OH)(R )2, С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С1С6фторалкокси, С1-С6алкокси, С1-С6гетероалкіл, необов'язково заміщений С3-С10циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений моноциклічний гетероарил або необов'язково заміщену групу, вибрану з -С1-С4алкілС3-С10циклоалкілу, -С1-С4алкіл-гетероциклоалкілу -С1-С4алкіл-арилу та -С1-С4алкіл-гетероарилу; або 2 3 4 5 6 7 1 1 2 кожен з R , R , R , R , R та R незалежно являє собою -X -L -Q , де 1 13 X являє собою зв'язок, -О-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- або -NR -; 1 L являє собою зв'язок або -С1-С4алкілен; 2 13 12 13 12 Q являє собою -CO2R , -C(=O)R , -C(=O)N(R )2, -C(=O)NHSO2R , необов'язково заміщений С3-С10циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; 8 кожен R незалежно вибраний з Н, галогену, С1-С4алкілу та С1-С4галогенлкілу, або 8 обидві групи R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С 3С6циклоалкіл; 10 14 15 16 16 15 R являє собою -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)N(R )2, -S(=O)2N(R )2 або -S(=O)2R ; 14 R являє собою С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С1-С6гетероалкіл, необов'язково заміщений С3С10циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений-С1-С4алкіл-циклоалкіл, необов'язково заміщений-С1-С4алкіл-гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений-С1-С4алкіл14 3 3 3 арил або необов'язково заміщений-С1-С4алкіл-гетероарил; або R являє собою L -X -Q ; 19 UA 98839 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 L являє собою С1-С6алкілен; 3 13 X являє собою зв'язок, -О-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- або -NR -; 3 Q являє собою необов'язково заміщений С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, необов'язково заміщений С3-С10циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений С 1-С4алкіл-С3С10циклоалкіл, необов'язково заміщений С1-С4-алкіл-гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений С1-С4алкіл-арил або необов'язково заміщений С1-С4-алкіл-гетероарил; 15 R являє собою С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С1-С6гетероалкіл, необов'язково заміщений С3С10циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений-С1-С4алкіл-циклоалкіл, необов'язково заміщений -С1-С4алкіл-гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений -С1-С4алкіларил або необов'язково заміщений-С1-С4алкіл-гетероарил; 16 кожен R незалежно являє собою Н, -CN, С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С1-С6гетероалкіл, необов'язково заміщений С3-С10циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщенийС1-С4алкіл-циклоалкіл, необов'язково заміщений-С1-С4алкіл-гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений -С1-С4алкіл-арил або необов'язково заміщений -С1-С4алкіл-гетероарил; або 16 дві групи R , приєднані до одного і того ж атома N, разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений гетероциклоалкіл; 11 R являє собою С1-С6алкіл, С1-С6гетероалкіл, С1-С6галогеналкіл, (необов'язково заміщений моноциклічний або біциклічний циклоалкіл), (необов'язково заміщений моноциклічний або біциклічний гетероциклоалкіл), необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений 17 17 17 17 гетероарил, С1-С6алкілен-R , -С1-С6алкілен-О-R , -С1-С6алкілен-S-R , -C1-C6алкілен-S(=O)-R , 17 13 17 17 -С1-С6алкілен-S(=O)2-R , -C1-C6aлкiлeн-NR -R , -С1-С6aлкiлeн-C(=O)-R , -C1-C6aлкiлeн17 17 13 17 C(=O)O-R -, -С1-С6алкілен-ОС(=О)-R -, -С1-С6алкілен-NR C(=O)-R або -С1-С6алкілен13 17 C(=O)NR -R ; 17 R являє собою Н, С1-С6алкіл, С1-С6гетероалкіл, С1-С6галогеналкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений бензил або необов'язково заміщений гетероарил; 12 R являє собою С1-С6алкіл, С1-С6гетероалкіл, С1-С6фторалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений бензил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений -С1-С4алкіл-циклоалкіл, заміщений або незаміщений -С1-С4алкіл-гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений -С1-С4алкіл-арил або заміщений або незаміщений-С1-С4алкілгетероарил; та 13 кожен R незалежно вибраний з Н, С 1-С6алкіл, С1-С6гетероалкіл, С1-С6фторалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений бензил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений -С1-С4алкіл-циклоалкіл, заміщений або незаміщений-С1-С4алкіл-гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений-С1-С4алкіл-арил та заміщений або незаміщений-С1-С4алкіл-гетероарил; або 13 дві групи R , приєднані до одного і того ж атома N, разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Для кожного і всіх варіантів, замісники можуть бути вибрані з підмножини наведених альтернатив. Наприклад, в деяких варіантах n дорівнює 1 або 2. В інших варіантах, n дорівнює 2, 3 або 4. В інших варіантах, n дорівнює 3 або 4. В інших варіантах, n дорівнює 1, 14 15 16 В деяких варіантах, якщо n дорівнює 1, R , R або R являють собою ациклічний 11 17 17 17 фрагмент; та R дорівнює -С1-С6алкілен-R або -С1-С6алкілен-С(=О)-R , то R не є циклічним кільцем. 14 17 В деяких варіантах, якщо n дорівнює 1 та R являє собою циклічне кільце, то R не є циклічним кільцем. 1 12 В деяких варіантах Q являє собою -C(=O)-Q , -SO2NHC(=O)R або тетразоліл. В інших 1 варіантах Q являє собою -C(=O)-Q або тетразоліл. В інших варіантах, Q вибраний з -СО2Н, 12 СО2Ме, -CO2Et, -C(=O)NH2, -C(=O)NHOH, -C(=O)NH-CN, тетразолілу, -С(=О)-NHSO2R aбo . В деяких інших варіантах, Q вибраний з -СО2Н, -СО2Ме, -CO2Et, -C(=O)NH2, -C(=O)1 NHSO2CH3, -C(=O)-NHSO2CH2CH3. В інших варіантах Q являє собою -C(=O)-Q . В деяких інших варіантах, Q являє собою -СО2Н. 20 UA 98839 C2 1 5 10 13 12 13 В деяких варіантах Q являє собою -ОН, -OR , -NHSO2R або -N(R )2. В деяких інших 1 1 варіантах, Q являє собою -ОН, -ОСН3, -ОСН2СН3 або -NHSO2CH3. В деяких інших варіантах, Q являє собою -ОН, -ОСН3 або -ОСН2СН3. 1 В альтернативних варіантах, кожен R незалежно вибраний з Н, F, С1-С4алкіл та С11 С4галогеналкіл; або обидві групи R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл, циклобутил або циклогексил. 8 В деяких варіантах кожен R незалежно вибраний з Н, F, С1-С4алкілу і С1-С4галогеналкілу. 1 8 В одному з аспектів, кожен R незалежно вибраний з Н, F і С1-С4алкілу; і кожен R незалежно 8 вибраний з Н, F та С1-С4алкілу. В деяких інших варіантах, кожен R незалежно вибраний з Н, F 8 та -СН3. В одному з аспектів, кожен R являє собою Н. 1 В іншому аспекті, Q являє собою -C(=O)-Q та n дорівнює 1, і структура сполуки представлена наступною Формулою (І) Формула (І) , 15 20 25 30 35 40 45 50 де 1 13 12 13 Q являє собою -ОН, -OR , -NHSO2R , -N(R )2, -NH-OH або -NH-CN; 1 кожен R незалежно вибраний з Н, галогену, С1-С4алкілу та С1-С4галогеналкілу; або обидві 1 групи R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С3-С6циклоалкіл; 2 3 4 5 6 7 13 кожен з R , R , R , R , R та R незалежно являє собою Н, галоген, -CN, -NO2, -OH, -OR , 12 12 12 12 12 12 13 13 13 SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -NHS(=O)2R , -C(=O)R , -OC(=O)R , -CO2R , -OCO2R , -CH(R )2, 13 13 13 13 13 13 N(R )2,-NHCH2CO2R , -OCH2CO2R , -SCH2CO2R , -C(=O)N(R )2, -OC(=O)N(R )2, 13 12 12 13 NHC(=O)NH(R ), -NHC(=O)R , -NHC(=O)OR , -C(OH)(R )2, С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С1С6фторалкокси, С1-С6алкокси, С1-С6гетероалкіл, необов'язково заміщений С3-С10циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений моноциклічний гетероарил або необов'язково заміщену групу, вибрану з -С1-С4алкілС3-С10циклоалкіл, -С1-С4алкіл-гетероциклоалкіл, -С1-С4алкіл-арил та -С1-С4алкіл-гетероарил; або 2 3 4 5 6 7 1 1 2 кожен з R , R , R , R , R та R незалежно являє собою -X -L -Q , де 1 13 X являє собою зв'язок, -О-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- або -NR -; 1 L являє собою зв'язок або С1-С4алкілен; 2 13 12 13 12 Q являє собою -CO2R , -C(=O)R , -C(=O)N(R )2, -C(=O)NHSO2R , необов'язково заміщений С3-С10циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; 8 кожен R незалежно вибраний з Н, галогену, С1-С4алкілу та С1-С4галогеналкілу; або 8 обидві групи R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С 3Сбциклоалкіл; 10 14 15 16 16 15 R являє собою -C(=O)R , -C(O)OR , -C(=O)N(R )2, -S(=O)2N(R )2 або -S=O)2R ; 14 R являє собою С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С1-С6гетероалкіл, необов'язково заміщений С3С10циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений-С1-С4алкіл-циклоалкіл, необов'язково заміщений-С1-С4алкіл-гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений-С1-С4алкіларил або необов'язково заміщений -С1-С4алкіл-гетероарил; або 14 3 3 3 R являє собою L -X -Q ; 3 L являє собою С1-С6алкілен; 3 13 X являє собою зв'язок, -О-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- або -NR -; 3 Q являє собою необов'язково заміщений С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, необов'язково заміщений С3-С10циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений С 1-С4алкіл-С3С10циклоалкіл, необов'язково заміщений С1-С4алкіл-гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений С1-С4алкіл-арил або необов'язково заміщений С1-С4алкіл-гетероарил; 21 UA 98839 C2 15 5 10 15 20 25 30 35 R являє собою С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С1-С6гетероалкіл, необов'язково заміщений С3С10циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений-С1-С4алкіл-циклоалкіл, необов'язково заміщений-С1-С4алкіл-гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений-С1-С4алкіларил або необов'язково заміщений-С1-С4алкіл-гетероарил; 16 кожен R незалежно являє собою Н, -CN, С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С1-С6гетероалкіл, необов'язково заміщений С3-С10циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщенийС1-С4алкіл-циклоалкіл, необов'язково заміщений-С1-С4алкіл-гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений-С1-С4алкіл-арил або необов'язково заміщений-С1-С4алкіл-гетероарил; або 16 дві групи R , приєднані до одного і того ж атома N, разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений гетероциклоалкіл; 11 R являє собою С1-С6алкіл, С1-С6гетероалкіл, С1-С6галогеналкіл, (необов'язково заміщений моноциклічний або біциклічний циклоалкіл), (необов'язково заміщений моноциклічний або біциклічний гетероциклоалкіл), необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений 17 17 17 17 гетероарил, С1-С6алкілен-R , -С1-С6алкілен-O-R , -С1-С6алкілен-S-R , -C1-C6aлкiлeн-S(=O)-R , 17 13 17 17 -С1-С6алкілен-S(=O)2-R , -С1-С6алкілен-NR -R , -С1-С6алкілен-C(=O)-R , -C1-C6алкілен17 17 13 17 C(=O)O-R -, -С1-С6алкілен-ОС(=О)-R , -С1-С6алкілен-NR C(=O)-R або -С1-С6алкілен13 17 С(=О)NR R ; 17 R являє собою Н, С1-С6алкіл, С1-С6гетероалкіл, С1-С6галогеналкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений бензил або необов'язково заміщений гетероарил; 12 R являє собою С1-С6алкіл, С1-С6гетероалкіл, С1-С6фторалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений бензил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений-С1-С4алкіл-циклоалкіл, заміщений або незаміщений-С1-С4алкіл-гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений-С1-С4алкіл-арил або заміщений або незаміщений-С1-С4алкілгетероарил; та 13 кожен R незалежно вибраний з Н, С1-С6алкілу, С1-С6гетероалкілу, С1-С6фторалкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклоалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного бензилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, заміщеного або незаміщеного-С1-С4алкіл-циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного -С1-С4алкіл-гетероциклоалкілу, заміщеного або незаміщеного-С1-С4алкіларилу та заміщеного або незаміщеного-С1-С4алкіл-гетероарилу; або 13 дві групи R , приєднані до одного і того ж атома N, разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. В одному з варіантів структура сполуки Формули (І) представлена наступними формулами: 40 В одному з варіантів структура сполуки Формули (І) представлена Формулою (II): 22 UA 98839 C2 Формула (II) , 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 В інших варіантах кожен R незалежно вибраний з Н, F і С1-С4алкілу. В деяких інших 1 1 варіантах, кожен R незалежно вибраний з Н, F і -СН3. В деяких інших варіантах, кожен R 1 незалежно вибраний з Н та F. В деяких інших варіантах, кожен R являє собою Н. 2 3 6 7 В одному з аспектів, кожен з R , R , R та R незалежно являє собою Н, галоген, -CN, -OH, 13 12 12 12 12 12 13 13 13 OR , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -C(=O)R , -OC(O)R , -CO2R , -OCO2R , -N(R )2, -С1С6алкіл, С1-С6фторалкіл, необов'язково заміщений С3-С10циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, С1-С6фторалкокси, С1-С6алкокси, С1-С6гетероалкіл, необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений моноциклічний гетероарил. 4 13 12 12 В одному з аспектів, R являє собою Н, галоген, -CN, -NO2, -OH, -OR , -SR , -S(=O)R , 12 12 12 13 13 13 13 13 S(=O)2R , -C(=O)R , -OC(=O)R , -CO2R , -OCO2R , -CH(R )2, -N(R )2, -NHCH2CO2R , 13 13 13 OCH2CO2R , -SCH2CO2R , -C(=O)N(R )2, С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, необов'язково заміщений С3-С10циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, С 1-С6фторалкокси, С1-С6aлкокси, С1-С6гетероалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений моноциклічний 4 1 1 2 1 1 гетероарил; або R являє собою -X -L -Q , де X являє собою зв'язок або -О-; L являє собою 2 13 зв'язок або С1-С4алкілен; Q являє собою -CO2R , необов'язково заміщений С3-С6циклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. 5 13 12 12 В одному з аспектів, R являє собою Н, галоген, -CN, -NO2, -OH, -OR , -SR , -S(O)R , 12 12 12 12 13 13 13 13 S(=O)2R , -NHS(=O)2R , -C(=O)R , -OC(=O)R , -CO2R , -OCO2R , -CH(R )2, -N(R )2, 13 13 13 13 13 13 NHCH2CO2R , -OCH2CO2R , -SCH2CO2R , -C(=O)N(R )2, -OC(=O)N(R )2, -NHC(=O)NH(R ), 12 12 13 NHC(=O)R , -NHC(=O)OR , -C(OH)(R )2, -С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, необов'язково заміщений С3-С10циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, С 1-С6фторалкокси, С1-С6алкокси, С1-С6гетероалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений моноциклічний гетероарил або необов'язково заміщену групу, вибрану з -С1-С4алкіл-С3-С10циклоалкіл, -С15 С4алкіл-гетероциклоалкіл, -С1-С4алкіл-арил та -С1-С4алкіл-гетероарил; або R незалежно являє 1 1 2 1 13 1 собою-Х -L -Q , де X являє собою зв'язок, -О-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, або -NR -; L являє собою 2 13 12 13 12 зв'язок або С1-С4алкілен; Q являє собою -CO2R , -C(=O)R , -C(=O)N(R )2, -C(O)NHSO2R , необов'язково заміщений С3-С6циклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. 10 14 15 16 15 14 В деяких варіантах R являє собою -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)N(R )2 або -S(=O)2R ; R являє собою С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С1-С6гетероалкіл, необов'язково заміщений С3С10циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений-С1-С4алкіл-циклоалкіл, необов'язково заміщений-С1-С4алкіл-арил або необов'язково заміщений-С1-С4aлкiл-гeтepoapил; 15 R являє собою С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С1-С6гетероалкт, необов'язково заміщений С3С10циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений-С1-С6алкіл-арил або 16 необов'язково заміщений -С1-С4алкіл-гетероарил; кожен R незалежно являє собою Н, С1С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С1-С6гетероалкіл, необов'язково заміщений С3-С10циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений-С1-С4алкіл-арил або необов'язково заміщений16 С1-С4алкіл-гетероарил; або дві групи R , приєднані до одного і того ж атома N, разом з атомом 11 N, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений гетероциклоалкіл; R являє 17 собою С1-С6алкіл, С1-С6гетероалкіл, С1-С6галогеналкіл, -С1-С6алкілен-O-R , -С1-С6алкілен-S17 17 17 13 17 R , -C1-C6алкілен-S(=О)R , -C1-C6алкілен-S(=О)2R , -C1-C6алкілен-NR -R , -C1-C6алкілен17 17 13 17 С(=О)ОR -, -C1-C6алкілен-OC(=O)-R , -C1-C6алкілен-NR C(=O)-R або -C1-C6алкілен 13 17 17 C(=O)NR -R ; R являє собою Н, C1-C6алкіл, C1-C6гетероалкіл, C1-C6галогеналкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений бензил або необов'язково заміщений гетероарил. 23 UA 98839 C2 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14 15 16 15 14 В інших варіантах R являє собою -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)N(R )2 або -S(=O)2R ; R являє собою C1-C6алкіл, C1-C6фторалкіл, C1-C6гетероалкіл, необов'язково заміщений-С115 С4алкіл-арил або необов'язково заміщений -С1-С4алкіл-гетероарил; R являє собою C1-C6алкіл, C1-C6фторалкіл, C1-C6гетероалкіл, необов'язково заміщений С3-С10циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений-С1-С4aлкіл-циклоалкіл, необов'язково заміщений -С1С4алкіл-арил або необов'язково заміщений-С1-С4алкіл-гетероарил; 16 кожен R незалежно являє собою Н, C1-C6алкіл, C1-C6фторалкіл, C1-C6гетероалкіл, необов'язково заміщений С3-С10циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений11 С1-С4алкіл-арил або необов'язково заміщений-С1-С4алкіл-гетероарил; R являє собою C1C6алкіл, C1-C6гетероалкіл, C1-C6галогеналкіл, (необов'язково заміщений моноциклічний або біциклічний циклоалкіл), (необов'язково заміщений моноциклічний або біциклічний гетероциклоалкіл), необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил, 17 17 17 17 С1-С6алкілен-O-R , -С1-С6алкілен-S-R , -С1-С6aлкiлeн-S(=O)-R , -С1-С6алкілен-S(=O)2-R , -С113 17 17 17 С6алкілен-NR -R ; -С1-С6алкілен-C(=O)O-R -, -С1-С6aлкiлeн-OC(=O)-R , -C1-C6aлкiлeн13 17 13 17 17 NR C(=O)-R або -С1-С6алкілен-C(=O)NR -R ; R являє собою Н, C1-C6алкіл, C1C6гетероалкіл, C1-C6галогеналкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений бензил або необов'язково заміщений гетероарил. 10 14 15 16 В деяких інших варіантах, R являє собою -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)N(R )2 або 15 14 S(=O)2R ; R являє собою С1-С6гетероалкіл, необов'язково заміщений-С1-С4алкіл-арил або 15 необов'язково заміщений-С1-С6алкіл-гетероарил; R являє собою С1-С6гетероалкіл, необов'язково заміщений С3-С10циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщенийС1-С4алкіл-циклоалкіл, необов'язково заміщений-С1-С4алкіл-арил або необов'язково заміщенийС1-С4алкіл-гетероарил; 16 кожен R незалежно являє собою необов'язково заміщений С 3-С10циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений-С1-С4алкіл-арил або необов'язково заміщений11 С1-С4алкіл-гетероарил; R являє собою С1-С6алкіл, С1-С6гетероалкіл, С1-С6галогеналкіл, (необов'язково заміщений моноциклічний або біциклічний циклоалкіл), (необов'язково заміщений моноциклічний або біциклічний гетероциклоалкіл), необов'язково заміщений арил 17 17 або необов'язково заміщений гетероарил, С1-С6алкілен-R , -С1-С6алкілен-O-R , -С1-С6алкілен17 17 17 13 17 S-R , -С1-С6алкілен-S(=O)-R , -С1-С6aлкiлeн-S(=O)2-R , -C1-C6aлкiлeн-NR -R , -С1-С6алкілен17 17 17 13 17 С(=О)-R , -С1-С6алкілен-C(=O)O-R -, -С1-С6алкілен-OC(=O)-R , -C1-C6aлкiлeн-NR C(=O)-R 13 17 17 або -С1-С6алкілен-С(=О)NR -R ; R являє собою Н, С1-С6алкіл, С1-С6гетероалкіл, С1С6галогеналкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений бензил або необов'язково заміщений гетероарил. 10 14 14 В деяких варіантах R являє собою -C(=O)R , де R являє собою необов'язково заміщений С3-С10циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений-С1-С4алкіл-арил або 11 необов'язково заміщений-С1-С4алкіл-гетероарил; R являє собою С1-С6алкіл, С1-С6гетероалкіл, 17 17 17 С1-С6галогеналкіл, С1-С6алкілен-R , -С1-С6алкілен-О-R , -С1-С6алкілен-S-R , -С1-С6алкілен17 17 13 17 17 S(=O)-R , -С1-С6алкілен-S(=O)2-R , -С1-С6алкілен-NR -R , -С1-С6алкілен-C(=O)-R , -С117 13 17 17 С6алкілен-C(=O)O-R - або -С1-С6алкілен-С(=О)NR -R ; R являє собою Н, С1-С6алкіл, С1С6гетероалкіл, С1-С6галогеналкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений бензил або необов'язково заміщений гетероарил. 10 14 14 В деяких варіантах R являє собою -C(=O)R ; R являє собою С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С1-С6гетероалкіл, необов'язково заміщений-С1-С4алкіл-арил або необов'язково заміщений-С111 С4алкіл-гетероарил; R являє собою С1-С6гетероалкіл, (необов'язково заміщений моноциклічний або біциклічний циклоалкіл), (необов'язково заміщений моноциклічний або біциклічний гетероциклоалкіл), необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений 17 17 17 гетероарил, -С1-С6алкілен-O-R , -С1-С6алкілен-S-R , -С1-С6алкілен-S(=O)-R , -C1-C6алкілен17 13 17 17 13 17 S(=O)2-R , -С1-С6алкілен-NR -R , -С1-С6алкілен-C(=O)O-R - або -C1-C6алкілен-C(=O)NR -R ; 17 R являє собою Н, С1-С6алкіл, С1-С6гетероалкіл, С1-С6галогеналкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений бензил або необов'язково заміщений гетероарил. 24 UA 98839 C2 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В деяких варіантах R являє собою С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С1-С6гетероалкіл, С33 3 3 3 3 С6циклоалкіл або -L -X -Q ; L являє собою С1-С4алкілен; X являє собою зв'язок, -О-, -S-, 13 3 S(=O)-, -S(=O)2-, або -NR -; Q являє собою С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, необов'язково 14 заміщений феніл, -С1-С4алкіл-(необов'язково заміщений феніл). В деяких варіантах R являє 3 3 3 собою С1-С4алкіл, С1-С4фторалкіл, С1-С4гетероалкіл, С3-С6циклоалкіл або -L -X -Q . В деяких 14 3 3 3 14 варіантах R являє собою С1-С4алкіл, С3-С6циклоалкіл або -L -X -Q . В деяких варіантах R 14 являє собою С1-С4алкіл. В деяких варіантах R являє собою С3-С6циклоалкіл. В деяких 14 3 3 3 варіантах R являє собою -L -X -Q . 10 15 16 15 В деяких варіантах R являє собою -C(=O)OR або -C(=O)N(R )2; R являє собою С1С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С1-С6гетероалкіл, необов'язково заміщений С3-С10циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений-С1-С4алкіл-циклоалкіл, необов'язково 16 заміщений-С1-С4алкіл-арил або необов'язково заміщений-С1-С4алкіл-гетероарил; кожен R незалежно являє собою Н, С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С1-С6гетероалкіл, необов'язково заміщений С3-С10циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений-С1-С4алкіл11 арил або необов'язково заміщений-С1-С4алкіл-гетероарил; R являє собою С1-С6алкіл, С1С6гетероалкіл, С1-С6галогеналкіл, (необов'язково заміщений моноциклічний або біциклічний циклоалкіл), (необов'язково заміщений моноциклічний або біциклічний гетероциклоалкіл), 17 необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил, -C1-C6алкілен-O-R , 17 13 17 17 C1-C6алкілен-S-R , -C1-C6алкілен-NR -R , -C1-C6aлкiлeн-C(=O)O-R - або -C1-C6алкілен13 17 17 C(=O)NR -R ; R являє собою Н, С1-С6алкіл, С1-С6гетероалкіл, С1-С6галогеналкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений бензил або необов'язково заміщений гетероарил; 10 15 15 В одному з аспектів, R являє собою -C(=O)OR ; R являє собою С1-С6алкіл, С1С6фторалкіл, С1-С6гетероалкіл, необов'язково заміщений С3-С10циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений-С1-С4алкіл-циклоалкіл, необов'язково заміщений -С1С4алкіл-гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений -С1-С4алкіл-арил або необов'язково 11 заміщений -С1-С4алкіл-гетероарил; R являє собою С1-С6алкіл, С1-С6гетероалкіл, С1С6галогеналкіл, (необов'язково заміщений моноциклічний або біциклічний циклоалкіл), (необов'язково заміщений моноциклічний або біциклічний гетероциклоалкіл), необов'язково 17 заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил, -C1-C6алкілен-O-R , -C1-C6алкілен-S17 17 17 13 17 R , -C1-C6алкілен-S(=O)-R , -C1-C6алкілен-S(=O)2-R , -C1-C6алкілен-NR -R , -C1-C6алкілен17 13 17 17 С(=О)О-R - або -C1-C6алкілен-C(=O)NR -R ; R являє собою Н, C1-C6алкіл, C1-C6гетероалкіл, C1-C6галогеналкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений бензил або необов'язково заміщений гетероарил. 10 15 15 В іншому аспекті, R являє собою -C(=O)OR ; R являє собою C1-C6гетероалкіл, необов'язково заміщений С3-С10циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений-С1-С4алкіл-циклоалкіл, необов'язково заміщений-С1-С4алкіл-арил або необов'язково 11 заміщений-С1-С4алкіл-гетероарил; R являє собою C1-C6алкіл, C1-C6гетероалкіл, C1C6галогеналкіл, (необов'язково заміщений моноциклічний або біциклічний циклоалкіл), (необов'язково заміщений моноциклічний або біциклічний гетероциклоалкіл), необов'язково 17 заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил, C 1-C6алкілен-R , -C1-C6алкілен-O17 17 17 17 13 R , -C1-C6алкілен-S-R , -C1-C6алкілен-S(=O)-R , -C1-C6алкілен-S(=О)2-R , -C1-C6алкілен-NR 17 17 17 13 17 17 R , -C1-C6алкілен-C(=O)-R , -C1-C6алкілен-C(=O)O-R - або -C1-C6алкілен-С(=О)NR -R ; R являє собою Н, C1-C6алкіл, C1-C6гетероалкіл, C1-C6галогеналкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений бензил або необов'язково заміщений гетероарил. 15 В одному з аспектів, R являє собою С1-С4алкіл, С3-С6циклоалкіл, -СН2-С3-С6циклоалкіл, СН2-(необов'язково заміщений феніл) або -СН(СН3)-(необов'язково заміщений феніл). 10 16 16 В деяких варіантах R являє собою -C(=O)N(R )2. В деяких варіантах кожен R незалежно являє собою Н, C1-C6алкіл, C1-C6фторалкіл, C1-C6гетероалкіл, С3-С10циклоалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, -С1-C4алкіл-(С3-С10циклоалкіл), -С1C4алкіл-(заміщений або незаміщений арил) або -С1-C4алкіл-(заміщений або незаміщений 16 гетероарил). В інших варіантах кожен R незалежно являє собою Н, C1-C6алкіл, C1C6фторалкіл, C1-C6гетероалкіл, С3-С6циклоалкіл, заміщений або незаміщений феніл, заміщений або незаміщений моноциклічний гетероарил, -СН2-(С3-С6циклоалкіл), -СН2-(заміщений або 25 UA 98839 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 незаміщений феніл), -СН(СН3)-(заміщений або незаміщений феніл), -СН2-(заміщений або незаміщений моноциклічний гетероарил) або -СН(СН3)-(заміщений або незаміщений 16 моноциклічний гетероарил). В інших варіантах кожен R незалежно являє собою Н, C1-C6алкіл, С3-С6циклоалкіл, заміщений або незаміщений феніл, заміщений або незаміщений моноциклічний гетероарил, -СН2-(заміщений або незаміщений феніл), -СН(СН3)-(заміщений або незаміщений феніл), -СН2-(заміщений або незаміщений моноциклічний гетероарил) або 16 СН(СН3)-(заміщений або незаміщений моноциклічний гетероарил). В інших варіантах один з R 16 являє собою Н, і другий R являє собою -СН2-(заміщений або незаміщений феніл), -СН(СН3)(заміщений або незаміщений феніл), -СН2-(заміщений або незаміщений моноциклічний гетероарил) або -СН(СН3)-(заміщений або незаміщений моноциклічний гетероарил). В інших 16 16 варіантах, один з R являє собою Н, і другий R являє собою -СН2-(заміщений або незаміщений феніл) або -СН(СН3)-(заміщений або незаміщений феніл). В інших варіантах, один 16 16 з R являє собою Н, і другий R являє собою -СН2-(заміщений або незаміщений феніл). 11 В одному з аспектів, R являє собою С1-С4алкіл, С1-С4галогеналкіл або С3-С6циклоалкіл. 2 3 6 7 В деяких варіантах кожен з R , R , R та R незалежно являє собою Н, галоген, -CN, -OH, 13 OR , C1-C6алкіл, C1-C6алкокси, C1-C6фторалкіл, C1-C6фторалкокси або C1-C6гетероалкіл. 5 13 12 В деяких інших варіантах R являє собою Н, F, Сl,Br, I, -CN, -NO2, -OH, -OR , -SR , 12 12 12 12 12 13 13 13 S(=O)R , -S(=O)2R , -NHS(=O)2R , -C(=O)R , -OC(=O)R , -CO2R , -OCO2R , -N(R )2, 13 13 13 13 13 12 NHCH2CO2R , -OCH2CO2R , -SCH2CO2R , -C(=O)N(R )2, -OC(=O)N(R )2, -NHC(=O)R , 13 NHC(=O)N(R )2, -C1-C6алкіл, -C1-C6фторалкіл, C1-C6алкокси, C1-C6фторалкокси, C1C6гетероалкіл, необов'язково заміщений С3-С10циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений моноциклічний гетероарил або необов'язково заміщену групу, вибрану з -С1-C4алкіл-С3-С10циклоалкіл, -С1C4алкіл-гетероциклоалкіл, -С1-C4алкіл-арил та -С1-C4алкіл-гетероарил. 2 3 6 7 В деяких інших варіантах, кожен з R , R , R та R незалежно являє собою Н, галоген, -ОН, C1-C6алкіл, C1-C6алкокси або C1-C6фторалкіл. 5 В деяких аспектах R являє собою Н, F, Сl, Br, I, -CN, -NO2, -ОН-СН3, -СН2СН3, ізопропіл, трет-Вu, -CF3, -CH2CF3, -OCH3, -OCF3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2(необов'язково заміщений феніл), NHS(=O)2(C1-C6алкіл), -NНS(=O)2(необов'язково заміщений феніл), -NНS(=O)2(необов'язково заміщений гетероарил), -С(=O)-(необов'язково заміщений феніл), -С(=О)СН3, -СО2Н, -СО2СН3, СО2СН2СН3, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(CH3), -C(=O)NH(CH2CH3), -C(=O)NH(трет-Bu), C(=O)NH(ізо-Pr), -C(=O)NH(CH2CF3), -C(=O)NH(CH2CH2OCH3), -С(=O)NН(необов'язково заміщений феніл), С(=O)NН(необов'язково заміщений моноциклічний гетероарил), С(=O)NН(необов'язково заміщений гетероциклоалкіл), -NНС(=О)(С1-С6алкіл), NНС(=O)(необов'язково заміщений феніл), -NНС(=O)(необов'язково заміщений гетероарил), NHC(=O)NH2, І\ІНС(=О)NН(необов'язково заміщений феніл) або необов'язково заміщену групу, вибрану з бензилу, циклопентилу, циклогексилу, піролідинілу, піперидинілу, морфолінілу, піперазинілу, тіоморфолінілу, фенілу, піридинілу, піразинілу, імідазолілу, піразолілу, 1метилпіразол-4-ілу, ізоксазолілу, оксазолілу, тіазолілу, імідазолілу та ізоксазолілу. 5 В деяких варіантах R являє собою Н, F, Сl, Br, -CH3, -CF3, -C(=O)NH(CH2CH3), NHC(=O)(CH2CH3), -SO2CH3, феніл, 4-фторфеніл, 2-метоксифеніл, 3-метоксифеніл, 4метоксифеніл, піридин-2-іл, піридин-3-іл, піридин-4-іл, 5-аміно-піразин-2-іл, піразол-1-іл, 1Нпіразол-4-іл, 1-метил-1Н-піразол-4-іл, 3-метил-3Н-імідазол-4-іл, оксазоліл або 2-метил-3Німідазол-4-іл. 4 13 В інших варіантах R являє собою Н, F, Сl, Br, I, -CN, -OH, -OR , -С1-С6алкіл, С14 1 1 2 С6фторалкіл, С1-С6фторалкокси, С1-С6алкокси, С1-С6гетероалкіл; або R являє собою -X -L -Q , 2 1 2 13 12 де X являє собою -О-; L являє собою С1-С4алкілен; Q являє собою -CO2R , -C(=O)R , 13 C(=O)N(R )2, необов'язково заміщений С3-С6циклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. 4 В інших аспектах, R являє собою Н, F, Сl, Br, -CN, -ОН, -С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С113 С6фторалкокси, С1-С6алкокси, С1-С6гетероалкіл, -O-C1-C4алкілен-CO2R , -O-С1-С4алкілен13 C(=O)N(R )2, -O-С1-С4алкілен-(необов'язково заміщений С3-С6циклоалкіл), -О-С1-С4алкілен(необов'язково заміщений арил) або -О-С1-С4алкілен-(необов'язково заміщений гетероарил). 4 В інших варіантах R являє собою Н, F, Сl, -СН3, -CF3, -ОН, -ОСН3, -ОСН2-циклопропіл, ОСН2СО2Н або -ОВn. В одному з варіантів сполука Формули (І) має одну з наступних структур: 26 UA 98839 C2 або В деяких варіантах сполуки Формули (І) та Формули (II) представлені структурою Формули (III), Формули (IV), Формули (V) або Формули (VI): 5 Формула (III) , Формула (IV) , Формула (V) , 27 UA 98839 C2 Формула (VI) , В деяких варіантах сполуки описуються структурою Формули (III): Формула (III) , 5 10 15 20 25 30 14 В деяких варіантах R являє собою С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С1-С6гетероалкіл, необов'язково заміщений С3-С10циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщенийС1-С4алкіл-циклоалкіл, необов'язково заміщений-С1-С4алкіл-гетероциклоалкіл, необов'язково 14 заміщений-С1-С4алкіл-арил або необов'язково заміщений-С1-С4алкіл-гетероарил; або R являє 3 3 3 3 3 собою -L -X -Q ; L являє собою С1-С6алкілен; X являє собою зв'язок, -О-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)213 3 або -NR -; Q являє собою необов'язково заміщений С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, необов'язково заміщений С3-С10циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений С 1-С4алкіл-С3С10циклоалкіл, необов'язково заміщений С1-С4-алкіл-гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений С1-С4алкіл-арил або необов'язково заміщений С1-С4алкіл-гетероарил. 14 В деяких варіантах R являє собою С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл або С1-С6гетероалкіл; або 14 3 3 3 3 3 R являє собою -L -X -Q ; L являє собою С1-С6алкілен; X являє собою зв'язок, -О-, -S-, -S(=O)13 3 , -S(=O)2- або -NR -; Q являє собою необов'язково заміщений С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, необов'язково заміщений С3-С10циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений С1-С4алкіл-С3-С10циклоалкіл, необов'язково заміщений С 1-С4алкіл-гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений С1-С4алкіл-арил або необов'язково заміщений С1-С4aлкіл-гетероарил. 14 В інших варіантах R являє собою С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С1-С6гетероалкіл, необов'язково заміщений С3-С10циклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений -С1-С4алкіл-арил або необов'язково заміщений-С1-С4алкіл-гетероарил. 14 В інших варіантах, R являє собою С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл, С1-С6гетероалкіл, необов'язково заміщений С3-С10циклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. 14 В інших варіантах, R являє собою С1-С6алкіл, С1-С6фторалкіл або С1-С6гетероалкіл. В 14 інших варіантах R являє собою С1-С6алкіл. В деяких варіантах сполуки описуються структурою Формули (IV): 28