Інгібітори fkbp

1 Сполука формули (І) (І) або и фармацевтично прийнятна сіль або їх сольвати, в якій X є О S, NH або N(Ci 6 алкіл), R1, R , R3 і R4 кожний незалежно Н, ОН, ОСО(Сі алкіл), СО 2 (Сі 6 алкіл), CONH 2 , CONH(Ci 6 алкіл), 6 CON(Ci балкіл)2, галоген, Сз 7Циклоалкіл, Сз 7циклоалкілокси, С 2 єалкеніл, арил 1 , Сі єалкіл, необов'язково, заміщений одним або більшою КІЛЬКІСТЮ замісників, що вибирають з галогену і Сз 7циклоалкілу, і Сі єалкокси, необов'язково, заміщена одним або більшою КІЛЬКІСТЮ замісників, що вибирають з фтору і Сз 7Циклоалкілу, А є нерозгалуженим Сз балкіленом, необов'язково, заміщеним до трьох Сі єалкільних груп, D є О або S, Е є О, S, NH, N(Ci 6 алкіл) або CR 1 1 R 1 2 , G є Сі ^алкілом або С 2 малкенілом, кожний з яких, необов'язково, заміщений одним або більшою КІ ЛЬКІСТЮ замісників, що вибирають з галогену, арилу, Сі 4алкокси, циклоалкілу, гет і NR 5 R 6 , R і R6 кожний незалежно Н або Сі єалкіл, або узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне гетероциклічне кільце, що необов'язково містить інший гетерозамісник, що вибирають з NR 7 , О і S(O) P , і кожне 4-7-членне гетероциклічне кільце, необов'язково, заміщене до З замісників, що незалежно вибирають з Сі єалкілу і Сі єалкокси, R7 є Н, С і єалкілом, С 2 єалкенілом, COR 8 , SO2R8, CONR 9 R 1 0 , CO 2 R 8 або SO 2 NR 9 R 1 0 , R8 є Сз 7Циклоалкілом, С 2 єалкенілом, арилом 1 або Сі єалкілом, необов'язково, заміщеним Сз 7циклоалкілом або арилом 1 , R і R 10 кожний, незалежно, Н, С 2 єалкеніл, Сз 7циклоалкіл або Сі єалкіл, необов'язково, заміщений Сз 7Циклоалкілом або арилом, R 11 і R 12 кожний, незалежно, Н, арил, С 2 валкеніл або Сі валкіл, де згадані С 2 валкенільна і Сі валкільна групи, необов'язково, заміщені одним або більшою КІЛЬКІСТЮ замісників, що незалежно вибирають з галогену, NO2, Сі єалкілу, С2 єалкенілу, циклоалкілу, ОН, Сі єалкокси, С 2 єалкенілокси, фенілокси, бензилокси, NH 2 , арилу і гет, р є 0, 1 або 2, де "арил" означає феніл або нафтил, кожний з яких, необов'язково, заміщений до 3 замісників, що незалежно вибирають з Сі єалкілу, необов'язково, заміщеного одним або більшою КІЛЬКІСТЮ атомів галогену або Сз 7Циклоалкільними групами, С 2 єалкенілу, Сі єалкокси, С 2 єалкенілокси, ОН, галогену, NO 2 , фенілокси, бензилокси, фенілу і NH 2 , "арил 1 " означає феніл, нафтил або бензил, кожний з яких, необов'язково, заміщений 1 або 2 замісниками, що незалежно вибирають з Сі єалкілу, необов'язково, заміщеного одним або більшою КІЛЬКІСТЮ атомів галогену або Сз 7Циклоалкільними групами, Сі єалкокси і галогену, "циклоалкіл" є Сз вЦиклоалкілом, необов'язково, заміщеним до 3 замісників, що незалежно вибирають з С 2 єалкенілу, Сі єалкокси, С 2 єалкенілокси, ОН, галогену і Сі єалкілу, необов'язково, заміщеного одним або більшою КІЛЬКІСТЮ атомів галогену, і "гет" означає 5-6-членний моноцикл, або 8-, 9або 10-членний біциклічний гетероцикл, що містить від 1 до 3 гетероатомів, що незалежно виби О 00 (О со о (О 60368 рають з N, О і S, який, необов'язково, заміщений до 3 замісників, що незалежно вибирають з Сі єалкілу, необов'язково, заміщеного одним або більшою КІЛЬКІСТЮ атомів галогену або Сз 7циклоалкільними групами, C-z єалкенілу, Сі єалкокси, Сг єалкенілокси, ОН, галогену, NO2, фенілокси, бензилокси і NH2, за умови, що сполука не є метил 1-(5-хлор-2бензоксазол)пролшом 2 Сполука згідно з пунктом 1, в якій X є О або NH 3 Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, в якій принаймні два R1, R2, R 3 1 R 4 e H 4 Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, в якій R є Н, галогеном або СОг(Сі єалкіл) 5 Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, в якій R2 є Н, галогеном, Сз 7циклоалкілом, Сз 7циклоалкілокси, C-z єалкенілом, Сі єалкілом, необов'язково, заміщеним одним або більшою КІЛЬКІСТЮ замісників, що вибирають з галогену і Сз 7циклоалкілу, або Сі єалкокси, необов'язково, заміщеним одним або більшою КІЛЬКІСТЮ замісників, що вибирають з фтору і Сз 7Циклоалкілу 6 Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, в якій R3 є Н, галогеном, Сз 7циклоалкілом, Сз 7циклоалкілокси, C-z єалкенілом, Сі єалкілом, необов'язково, заміщеним одним або більшою КІЛЬКІСТЮ замісників, що вибирають з галогену і Сз 7циклоалкілу, або Сі єалкокси, необов'язково, заміщеним одним або більшою КІЛЬКІСТЮ замісників, що вибирають з фтору і Сз 7Циклоалкілу 7 Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, в якій X є О або NH, і R2 та R3 є кожний незалежно Н, галогеном або CF3 8 Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, в якій R є Н, галогеном або Сі єалкілом 9 Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, в якій А є нерозгалуженим Сз балкіленом 10 Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, в якій D є О 11 Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, в якій Еє NH 12 Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, в якій G є Сі ^алкілом або C-z налкенілом, кожний з яких є моно- або дизаміщеним замісником, що незалежно вибирають з гет, арилу, циклоалкілу або NR 5 R 6 13 Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, в якій сполука має стереохімію показану в формулі (IB) нижче D 14 Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, в якій R1 є Н або СО2СН3 15 Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-6 і 8-14, в якій R2 є Н, галогеном, Сі єалкілом, необов'язко во, заміщеним одним або більшою КІЛЬКІСТЮ замісників, що вибирають з галогену і Сз 7Циклоалкілу, або Сі єалкокси, необов'язково, заміщеним одним або більшою КІЛЬКІСТЮ Сз 7Циклоалкільних груп 16 Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-6 і 8-14, в якій R3 є Н, галогеном, Сі єалкілом, необов'язково, заміщеним одним або більшою КІЛЬКІСТЮ замісників, що вибирають з галогену і Сз 7Циклоалкілу, або Сі єалкокси, необов'язково, заміщеним одним або більшою КІЛЬКІСТЮ Сз 7Циклоалкільних груп 17 Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, в якій R4 є Н або СНз 18 Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, В ЯКІЙ А Є (СЬІ2)4 19 Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, в якій G є С2 43ЛКІЛОМ або С2 4алкенілом, кожний з яких є на КІНЦІ монозаміщеним NR 5 R 6 20 Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-6 і 8-19, в якій R2 є Н, галогеном, Сі 4алкілом, необов'язково, заміщеним одним або більшою КІЛЬКІСТЮ атомів галогену, або Сі 4алкокси 21 Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-6 і 8-20, в якій R3 є Н, галогеном, Сі 4алкілом, необов'язково, заміщеним одним або більшою КІЛЬКІСТЮ атомів галогену, або Сі 4алкокси 22 Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, в якій G є С2 4алкілом або С2 4алкенілом, кожний з яких є на КІНЦІ монозаміщеним NR 5 R 6 , де R 5 1 R6 є, або кожен незалежно Н або Сі єалкіл, або узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-7-членне кільце, що, необов'язково, містить інший гетерозамісник, який вибирають з NR 7 або О, і кожне кільце, необов'язково, заміщене до трьох замісників, що незалежно вибирають з Сі єалкілу і Сі єалкокси, і де R7 є Н, Сі єалкілом, COR 8 або CONR 9 R 1 0 23 Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-6 і 8-22, в якій R2 є Н, F, І, Вг, СІ, СНз, С 2 Н 5 , СН 2 СНС(СНз) 2 , CF 3 , OCH3 або ОСН(СНз) 2 24 Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-6 і 8-23, в якій R3 є Н, F, І, Вг, СІ, СНз, С 2 Н 5 , СН 2 СНС(СНз) 2 , CF 3 , OCH3 або ОСН(СНз) 2 25 Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, в якій G є (CH 2 ) m NR R6, де m є 2, 3 або 4, і R 5 1 R6 або обидва Н, або узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 6-членне кільце, що необов'язково містить інший гетерозамісник в 4-позицм, відносно до атому азоту кільця безпосередньо приєднаного до (СН2) т замісника, кожний гетерозамісник вибирають з NH, ІЧСОСНз, NCH 3 , NCONHCH(CH 3 )2 або О, і атоми кільця, що розташовані безпосередньо біля атому азоту до якого приєднаний (СН2) т замісник, заміщені до 2 СНз замісників 26 Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, в якій R2 є Н, F, СІ, Вг, І або CF 3 27 Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, в якій R3 є Н, F, СІ, Вг, І або CF 3 28 Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, в якій G є (CH 2 ) 2 NR R6, де R5 і R обидва Н, або узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 6-членне кільце, що необов'язково містить інший гетерозамісник в 4-позицм, відносно до атому азоту кільця безпосередньо приєднаного до (СН2) т замісника, кожний гетерозамісник вибирають з NH, ІЧСОСНз, 60368 піперидинкарбоксаміду, (2SJ-N -2-[(цис)-2,6-диметил-1 піперидиніл]етил-1-[6-трифторметил-1 Н-1,3бензімідазол-2-іл]-2-піперидинкарбоксаміду, 2 (23)-М -2-[(цис)-2,6-диметил-1 піперидиніл]етил-1 -(1Н-1,3-бензімідазол-2іл)-2-піперидинкарбоксаміду, 2 (23)-М -2-[(цис)-2,6-диметил-1-піперидиніл]етил-1[5-метокси-1 Н-1,3-бензімідазол-2-іл]-2піперидинкарбоксаміду, (2S)-N -2-[(цис)-2,6-диметил-1-піперидиніл]етил-1(5-фтор-1 Н-1,3-бензімідазол-2-іл)-2піперидинкарбоксаміду, або (2S)-N -2-[(цис)-2,6-диметил-1-піперидиніл]етил-1(5-хлор-1 Н-1,3-бензімідазол-2-іл)-2піперидинкарбоксаміду, (2S)-N -2-[(цис)-2,6-диметил-1-піперидиніл]етил-1(5-йод-1 Н-1,3-бензімідазол-2-іл)-2піперидинкарбоксаміду, (2S)-N -2-[(цис)-2,6-диметил-1-піперидиніл]етил-1де R'° є Н, СОСНз, СНз або CONHCH(CH3)2 (5,6-дихлор-1 Н-1,3-бензімідазол-2-іл)-2ЗО Сполука згідно з пунктом 1, яку вибирають з піперидинкарбоксаміду, 2 (2SJ-1 -(1,3-бензоксазол-2-іл)-І\І -(2(2S)-N -2-[(цис)-2,6-диметилциклогексил]етил-1-(5піперидиноетил)-2-піперидинкарбоксаміду, метокси-1,3-бензоксазол-2-іл)(2S)-N -(2-амшоетил)-1 -(1,3-бензоксазол-2-іл)-2піперидинкарбоксаміду, піперидинкарбоксаміду, (2SJ-N-2-[(цис)-2,62 (2SJ-1 -(1,3-бензоксазол-2-іл)-І\І -2-[(цис)-2,6диметилциклогексил]етил-1-(5-етил-1,3диметил-1-піперидиніл]етил-2бензоксазол-2-іл)-піперидинкарбоксаміду, піперидинкарбоксаміду, (23)-М2-2-[(цис)-2,6-диметилциклогексил]етил-1-(52 (2S)-1 -(5-метил-і ,3-бензоксазол-2-іл)-І\І -2-[(цис)ізопропокси-1,3-бензоксазол-2-іл)2,6-диметил-1-піперидиніл]етил-2піперидинкарбоксаміду, піперидинкарбоксаміду, (2S)-N -2-[(цис)-2,6-диметил-1-піперидиніл]етил-12 (2SJ-1 -(5-хпор-і ,3-бензоксазол-2-іл)-І\І -2-[(цис)(5,6-дифтор-1 Н-1,3-бензімідазол-2-іл)-22,6-диметил-1-піперидиніл]етил-2піперидинкарбоксаміду, піперидинкарбоксаміду, (2S)-N -2-[(цис)-2,6-диметил-1-піперидиніл]етил-1(23)-1-(5-трифторметил-1,3(4-метил-1 Н-1,3-бензімідазол-2-іл)-22 бензоксазол-2-іл)-І\І -2-[(цис)-2,6піперидинкарбоксаміду, диметил-1-піперидиніл]етил-2(2S)-N -2-[(цис)-2,6-диметил-1-піперидиніл]етил-1піперидинкарбоксаміду, (5-метил-1 Н-1,3-бензімідазол-2-іл)-2(23)-1-[6-(2-метилпропіл)-1,3піперидинкарбоксаміду, 2 бензоксазол-2-іл]-І\І -2-[(цис)-2,6(2S)-N -2-[(цис)-2,6-диметил-1-піперидиніл]етил-1диметил-1-піперидиніл]етил-2(4-фтор-1 Н-1,3-бензімідазол-2-іл)-2піперидинкарбоксаміду, піперидинкарбоксаміду, 2 (2SJ-1 -(1,3-бензоксазол-2-іл)-І\І -2-[(цис)-2,6(2S)-N -2-[(цис)-2,6-диметил-1-піперидиніл]етил-1диметил-1-піперазиніл]етил-2[7-метоксикарбоніл-1,3-бензоксазол-2-іл]-2піперидинкарбоксаміду, піперидинкарбоксаміду, (2S)-N -2-[(цис)-ацетил-2,6-диметил-1 (2S)-N -2-[(цис)-2,6-диметил-1-піперидиніл]етил-1піперазиніл]етил-1 -(1,3-бензоксазол-2-іл)-2[5,6-диметил-1,3-бензоксазол-2-іл]-2піперидинкарбоксаміду, піперидинкарбоксаміду, 2 (2SJ-1 -(1,3-бензоксазол-2-іл)-М -2-[(цис)метил (2S)-1 -(1,3-бензоксазол-2-іл)-22,4,6-триметил-1-піперазиніл]етил-2піперидинкарбоксилату, піперидинкарбоксаміду, трет-бутил (L(HC)-[2-([(2S)-1 -(1,3-бензоксазол-2-іл)(4HC)-4-[2-([(2S)-1 -(1,3-бензоксазол-2-іл)-22-піперидиніл]карбоніламіно)-етил]-3,5-диметил-11 піперидиніл]карбоніламшо)етил]-М -ізопропіл-3,5піперазинкарбоксилату, диметил-1-піперазинкарбоксаміду, бензил (2S)-1 -(5-метил-1,3-бензоксазол-2-іл)-22 (2SJ-1 -(1,3-бензоксазол-2-іл)-М -[2піперидинкарбоксилату, (3,5-диметилморфоліно)етил]-2етил (2S)-1 -(5-фтор-1,3-бензоксазол-2-іл)-2піперидинкарбоксаміду, піперидинкарбоксилату, (2S)-N -3-[(цис)-2,6-диметил-1-піперидиніл]пропілбензил (2S)-1 -(5-хлор-1,3-бензоксазол-2-іл)-21 -(5-метил-і ,3-бензоксазол-2-іл)-2піперидинкарбоксилату, піперидинкарбоксаміду, бензил (2S)-1 -[5-(трифторметил)-1,3-бензоксазол(2SJ-1 -(1,3-бензоксазол-2-іл)-М2-4-[(цис)-2,62-іл]-2-піперидинкарбоксилату, диметил-1-піперидиніл]бутил-1бензил (2S)-1 -[6-(ацетилокси)-1,3-бензоксазол-2піперидинкарбоксаміду, іл]-2-піперидинкарбоксилату, (2S)-N -[(цис)-2,6-диметил-1-піперидиніл]етил-1-(52-[(23)-2-[(2-[(цис)-2,6-диметил-1фтор-1,3-бензоксазол-1 -іл)-2піперидиніл]етиламшо)карбоніл]-1-піперидиніл] NCONHCHfCbbh або О, і атоми кільця, що розташовані безпосередньо біля атому азоту до якого приєднаний (СЬЬЬ замісник, заміщені до 2 СНз замісників 29 Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунк6 5 6 тів, в якій G є (CH2)2NR R , де NR R є піперидино, морфоліно, піперазино, 60368 8 1,3-бензоксазол-6-іл ацетату, складається з сенільної деменції (хвороба Альцгеймера) і інших деменцій, латерального амютро(23)-І\І-2-[(цис)-2,6-диметил-1 -піперидиніл]етил-1 фічного склерозу і інших форм захворювань мо(6-пдрокси-1,3-бензоксазол-2-іл)-2торних нейронів, хвороби Паркінсона, хвороби піперидинкарбоксаміду, Хантінгтона, неврологічного дефіциту, викликаного метил (2S)-1 -(6-бром-1,3-бензоксазол-2-іл)-2інсультом, всіх форм дегенеративних захворюпіперидинкарбоксилату, вань, що впливають на центральну або перифеметил (2S)-1 -(6-ізобутил-1,3-бензоксазол-2-іл)-2ричну нервову систему (наприклад, атрофія мозопіперидинкарбоксилату, чку, синдроми прогресуючих атаксій), всіх форм бензил (23)-1-[7-(метокси)карбоніл-1,3м'язової дистрофії, прогресуючої м'язової атрофії, бензоксазол-2-іл]-2-піперидинкарбоксилату, прогресуючої бульборної м'язової атрофії, фізичбензил (2S)-1 -[5,6-диметил-1,3-бензоксазол-2-іл]них або травматичних ушкоджень центральної або 2-піперидинкарбоксилату, периферичної нервової системи (наприклад, спині їх сольватів і солей ного мозку), грижі, синдрому розриву або випадін31 Сполука згідно з пунктом 1, яку вибирають з 2 ня штервертебрального диску, цервікального спо(2SJ-1 -(1,3-бензоксазол-2-іл)-І\І -2-[(цис)-2,6ндильозу, плексопатм, здавлення плечового диметил-1-піперидиніл]етил-2сплетіння і підключичної артерії, всіх форм перипіперидинкарбоксаміду, феричної нейропатм (діабетичної і недіабетичної), (2SJ-1 -(1,3-бензоксазол-2-іл)-І\І2-2-[(цис)тригемшальної невралгії, язикоглоткової невралгії, 2,4,6-триметил-1-піперазиніл]етил-2паралічу Белла, всіх форм аутоімуннопов'язаних піперидинкарбоксаміду, захворювань, що приводять до розладів центра(4HC)-4-[2-([(2S)-1 -(1,3-бензоксазол-2-іл)-2льної і периферичної нервової системи (наприпіперидиніл]карбоніламшо)етил]-г\І1клад, розсіяний склероз, міастенія qravis, синдром ізопропіл-3,5-диметил-1 Джиліана-Барра), захворювань нервової системи, піперазинкарбоксаміду, викликаних СНІДом, дапсонових тиків, бульборних (2SJ-1 -(1,3-бензоксазол-2-іл)-І\І2і ретробульборних захворювань оптичного нерву [2-(3,5-диметилморфолшо)етил](наприклад, ретинопатія і ретробульборний не2-піперидинкарбоксаміду, врит), розладів слуху, таких як дзвін у вухах і прю(2SJ-N -2-[(цис)-2,6-диметил-1 нові захворювання піперидиніл]етил-1-[5-трифторметил-1 Н-1,3бензімідазол-2-іл]-2-піперидинкарбоксаміду, 37 Сполука згідно з пунктом 36, де нейролопчним захворюванням або розладом є сенільна деменція (23)-І\І2-2-[(цис)-2,6-диметил-1 (хвороба Альцгеймера) і ІНШІ деменції, латеральпіперидиніл]етил-1 -(1 Н-1,3-бензімідазол-2ний амютрофічний склероз і ІНШІ форми захворюіл)-2-піперидинкарбоксаміду, вань моторних нейронів, хвороба Паркінсона, хво(23)-г\І2-2-[(цис)-2,6-диметил-1-піперидиніл]етил-1роба Хантінгтона, неврологічний дефіцит, [5-метокси-1 Н-1,3-бензімідазол-2-іл]-2викликаний інсультом, фізичні або травматичні піперидинкарбоксаміду, ушкодження центральної або периферичної нер(2S)-N -2-[(цис)-2,6-диметил-1-піперидиніл]етил-1вової системи (наприклад, спинного мозку), пери(5-фтор-1 Н-1,3-бензімідазол-2-іл)-2ферична нейропатія (або діабетична, або недіабепіперидинкарбоксаміду, тична), розсіяний склероз або розлад слуху, такий (2S)-N -2-[(цис)-2,6-диметил-1-піперидиніл]етил-1як дзвін у вухах (5-хлор-1 Н-1,3-бензімідазол-2-іл)-2піперидинкарбоксаміду, 38 Фармацевтична композиція, що включає сполуку згідно з будь-яким з попередніх пунктів, разом (2S)-N -2-[(цис)-2,6-диметил-1-піперидиніл]етил-1з фармацевтично прийнятним ексципієнтом, роз(5,6-дихлор-1 Н-1,3-бензімідазол-2-іл)-2ріджувачем або носієм і, необов'язково, також міспіперидинкарбоксаміду, тить інший нейротрофічний агент (2S)-N -2-[(цис)-2,6-диметил-1-піперидиніл]етил-1(4-метил-1 Н-1,3-бензімідазол-2-іл)-239 Композиція ЗГІДНО З пунктом 38, для викориспіперидинкарбоксаміду, тання як медикаменту (2S)-N -2-[(цис)-2,6-диметил-1-піперидиніл]етил-140 Спосіб лікування людини, що страждає на нейрональну дегенерацію, згідно з яким згаданій лю(5,6-диметил-1,3-бензоксазол-1 -іл)-2дині вводять ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки згідно з піперидинкарбоксаміду будь-яким з пунктів 1-37, без застережень, або і їх сольватів і солей композиції згідно з пунктом 38 32 Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, для використання як медикаменту 41 Спосіб лікування людини, шляхом стимулювання нейрональної регенерації і росту, згідно з 33 Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-32, для яким згаданій людині вводять ефективну КІЛЬКІСТЬ виготовлення медикаменту для лікування нейросполуки згідно з будь-яким з пунктів 1-37, без занальної дегенерації стережень, або композиції згідно з пунктом 38 34 Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-32, для виготовлення медикаменту для стимулювання 42 Спосіб лікування людини, що страждає на ненейрональної регенерації і росту врологічне захворювання або розлад, таких як нейродегенеративне захворювання, згідно з яким 35 Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-32, для згаданій людині вводять ефективну КІЛЬКІСТЬ сповиготовлення медикаменту для лікування нейролуки згідно з будь-яким з пунктів 1-37, без застелопчного захворювання або розладу, такого як режень, або композиції згідно з пунктом 38 нейродегенеративне захворювання 36 Сполука згідно з пунктом 35, де неврологічне 43 Спосіб згідно з пунктом 42, в якому неврологічзахворювання або розлад вибирають з групи, що не захворювання або розлад вибирають з групи, 60368 що складається з сенільної деменції (хвороба Альцгеймера) і інших деменцій, латерального аміотрофічного склерозу і інших форм захворювань моторних нейронів, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, неврологічного дефіциту, викликаного інсультом, всіх форм дегенеративних захворювань, що впливають на центральну або периферичну нервову систему (наприклад, атрофія мозочку, синдроми прогресуючих атаксій), всіх форм м'язової дистрофії, прогресуючої м'язової атрофії, прогресуючої бульборної м'язової атрофії, фізичних або травматичних ушкоджень центральної або периферичної нервової системи (наприклад, спинного мозку), грижі, синдрому розриву або випадіння штервертебрального диску, цервікального спондильозу, плексопатм, здавлення плечового сплетіння і підключичної артерії, всіх форм периферичної нейропатм (діабетичної і недіабетичної), тригемшальної невралгії, язикоглоткової невралгії, паралічу Белла, всіх форм аутоімуннопов'язаних захворювань, що приводять до розладів центральної і периферичної нервової системи (наприклад, розсіяний склероз, міастенія qravis, синдром Джиліана-Барра), захворювань нервової системи, викликаних СНІДом, дапсонових тиків, бульборних і ретробульборних захворювань оптичного нерву (наприклад, ретинопатія і ретробульборний неврит), розладів слуху, таких як дзвін у вухах і прюнові захворювання 44 Спосіб згідно з пунктом 43, де нейролопчним захворюванням або розладом є сенільна деменція (хвороба Альцгеймера) і ІНШІ деменції, латеральний амютрофічний склероз і ІНШІ форми захворювань моторних нейронів, хвороба Паркінсона, хвороба Хантінгтона, неврологічний дефіцит, викликаний інсультом, фізичні або травматичні ушкодження центральної або периферичної нервової системи (наприклад, спинного мозку), периферична неиропатія (або діабетична, або недіабетична), розсіяний склероз або розлад слуху, такий як дзвін у вухах 45 Спосіб одержання сполуки формули (І) або и фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як зазначено в пункті 1, згідно з яким проводять реакцію сполуки формули (II) (включаючи и репоізомери (НА), де потрібно) к к (II) (НА) де X є О, S, N(Ci 6алкіл) або N-АЗГ, де "АЗГ" є аміно-захисною групою, яка може бути легко видалена з одержанням відповідної NH сполуки, і І_1 є придатною групою, що відходить, такою як СІ, Вг, І, SH, SCH3, SO2CH3, SO2CF3, OSO2CH3 або OSO2CF3, з сполукою формули (III) 1 10 якщо не вказано інше, замісники є такими як зазначено в пункті 1 46 Спосіб одержання сполуки формули (І) або и фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як зазначено в пункті 1, в яких X є О або S, D є О і Е є О, S, NH або N(Ci єалкіл), згідно з яким проводять реакцію сполуки формули (IV) в якій X є О або S, і L2 є придатною групою, що відходить, такою як азид, мезилат, тозилат, ОН, СІ, Вг, І, та ш , включаючи де COL2 замісник є придатним активованим естером, і ІНШІ замісники є такими як визначено в пункті 1, з сполукою формули G-E-H або и сіллю, де Е має значення, вказане вище, a G, якщо не вказано інше, є таким як визначено в пункті 1 47 Спосіб одержання сполуки формули (І) або и фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як зазначено в пункті 1, в якій X є NH, і ІНШІ замісники є такими як визначено в пункті 1, згідно з яким проводять реакцію сполуки формули (IVA) або (IVB) R (IVA) * (IVB) де Xz Є N-АЗГ де "АЗГ' є аміно-захисною групою, і І_2 є придатною групою, що відходить, такою як азид, мезилат, тозилат, ОН, СІ, Вг, І, та ш , включаючи де COL2 замісник є придатним активованим естером, з сполукою формули G-E-H або и сіллю, де Е та G, якщо не вказано інше, є такими як визначено в пункті 1 48 Спосіб одержання сполуки формули (І) або и фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як зазначено в пункті 1, в якій Е є CR11R12, де R111 R12 є такими як визначено в п 1, згідно з яким проводять реакцію сполуки формули (IV), (IVA) або (IVB), як визначено в пунктах 46 і 47, з органоме 11 60368 11 12 п, R талічною сполукою nCR R G, в якій ,R і G є такими як визначено в пункті 1 49 Спосіб одержання сполуки формули (І) або и фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як зазначено в пункті 1, в якій D є S, згідно з яким проводять реакцію відповідної сполуки формули (І), в якій D є О, з сірковмісним нуклеофілом 50 Спосіб одержання сполуки формули (І) або и фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як зазначено в пункті 1, згідно з яким проводять реакцію сполуки формули (V) з сполукою формули (VI) R* R (V) о" 'LJ (IVA) (IVB) де значення замісників є такими як визначено в пункті 1, або його сіль 53 Похідне гетероарилу формули (IVC) або (IVD) (VI) 3 в яких L є придатною групою, що відходить, такою як СІ, Вг або І і ІНШІ замісники є такими як визначено в пункті 1 51 Похідне гетероарилу формули (IV) R R (IVC) (IVD) де значення замісників є такими як визначено в пункті 1, або його сіль 54 Похідне гетероарилу формули (VII) або (VIII) де значення замісників є такими як визначено в пункті 1, або його сіль 52 Похідне гетероарилу формули (IVA) або (IVB) RJ *' (VII) * «3 (VIII) в якій замісники є такими як зазначено в пункті 1, або и сіль Цей винахід стосується похідних 1гетероарил-піролідину, -піперидину і гомопіперидину і способу їх одержання, проміжних сполук, що використовуються в способі, композицій, що містять таки ПОХІДНІ І використання таких ПОХІДНИХ Повідомлялось, ЩО імуносупресант FK-506 стимулює ріст нейриту in vitro в нейрональних клітинах і культурних моделях (дивіться Lyons et al, Pro Natl Acad Sei , 1994, 91, 3191-95 і Snyder et al, Nature Medicine, 1995, 1, 32-37) В міжнародних заявках на патент з номерами WO 96/40140, WO 96/40633 та WO 97/16190 описуються сполуки, що мають нейротрофічну активність, але які не мають активності інгібіторів фосфотази кальцинеурини і таким чином не мають імуносупресивної активності В міжнародних заявках на патент WO 96/40140 і WO 96/40633 було запропоновано, що нейротрофічний ефект цих сполук обумовлений, принаймні частково, високою спорідненістю взаємодії з зв'язуючим протеїном FK-506, таким як FKBP-12 або FKBP-52 Однак, механізм за яким відбувається взаємодія з імунофілінами FKBP-типу, наслідком якої є нейротрофічний ефект, на цей час ще не відомий Діапазон нейротрофічної активності, що може бути реалізований через цей нейротрофічно/неімуносупресивний клас сполук досліджувався і було встановлено, що регенерація аксону може бути стимульована після подрібнення лицевого нерву і сідничного нерву у пацюків Також було встановлено, що функціональна регенерація допамшового нейрону у мишей пошкодженого токсином МРТР стимулюється сполуками, що описані тут Крім того, повідомлялось, що відновлення смугастої іннервації у пацюків стимулювалось 14 13 60368 сполуками описаними тут, з наступним відновленбулярні захворювання оптичного нерву (наприням допамшенерпчних нейронів пошкоджених 6клад, ретінопатія і ретробульбулярні неврити), пдроксидопаміном (дивіться Hamilton & Sterner, захворювання слуху, такі як дзвін у вухах і прюнові Current Pharmaceutical Design, 1997, 3, 405-428) захворювання В Міжнародних заявках на патент опубліковаПереважно, представлені сполуки можуть бути них під номерами WO 98/00278, WO 98/13343, WO використані для лікування сенільної деменції (хво98/13355, WO 98/20891, WO 98/20892 і WO роба Альцгеймера) і інших деменцій, амютрофіч98/20893 описуються різноманітні нейротрофічні ного латерального склерозу і інших форм моторПОХІДНІ пірол ід ину, піперидину і гомопіперидину, них нейронних захворювань, хвороби Паркінсона, що мають ацильний, амід ний, оксалільний або хвороби Хантінгтона, неврологічного дефіциту подібні зв'язані групи, приєднані по 1-ому половикликаного ударом, фізичні або травматичні розженню гетероциклів лади центральної або периферійної нервової системи (наприклад, спинного мозку), периферійної В патенті США 5721256 описуються різноманінейропатм (або діабетичної, або недіабетичної), тні ПОХІДНІ піролідину, піперидину і гомопіперидирозсіяного склерозу або захворювання слуху, тану, що мають SO2 зв'язану групу, приєднану по 1кого як дзвін у вухах ому положенню гетероциклів, що мають спорідненість до ферментів ротамази Речовинами представленого винаходу є сполуки формули (І) В Європейській заявці на патент, опублікованій під номером 0657451 А2 описується ряд 2-(1піролідино)бензоксазолів, що проявляють активність інгібіторів біосинтезу лейкотрієнів, і особливо відмічений метил 1-(5-хлор-2бензоксазоліл) пролін Зараз було встановлено, що представлені сполуки є нейротрофічними агентами, що мають спорідненість до імунофілінів FKBP-типу Зокрема, вони є потенційними інгібіторами активності ферменту і особливо активності цис-транспролілізомерази (ротамази), імунофілінів FKBPтипу, зокрема імунофіліну FKBP-12 Представлені сполуки незначно інгібують фосфотазу кальцинеурини і тому не проявляють значної імуносупресивноі активності або їх фармацевтичне прийнятна сіль або соПредставлені сполуки тому уповільнюють льват, в яких нейрональну дегенерацію і стимулюють нейронаX є О, S, NH або N(Ci 6 алкіл), льну регенерацію і ріст і можуть бути використані R1, R2, R3 і R4 кожна незалежно Н, ОН, для лікування невронолопчних захворювань, що ОСО(Сі є алкіл), СО2(Сі 6 алкіл), CONH2, CONH(Ci виникають внаслідок нейродегенеративних захвоє алкіл), CON(Ci є алкіл)2, галоген, Сз і циклоалкіл, рювань або інших захворювань викликаних поСз 7 циклоалкілокси, С2 є алкеніл, арил1, Сі є алкіл, шкодження нервів Неврологічні захворювання, що необов'язково, заміщений одним до більшою КІЛЬможуть бути вилікувані включають сенільну демеКІСТЮ замісників, що вибирають з галогену і Сз 7 нцію (хвороба Альцгеймера) і ІНШІ деменції, амютциклоалкілу, і Сі є алкокси, необов'язково, заміщерофічний латеральний склероз і ІНШІ форми мона одним до більшою КІЛЬКІСТЮ замісників, що виторних нейронних захворювань, хвороба бирають з фтору і Сз 7 циклоалкілу, Паркінсона, хвороба Хантінгтона, неврологічний А є нерозгалуженим Сз-5 алкіленом, необов'яздефіцит викликаний ударом, всі форми дегенераково, заміщеним до трьох Сі є алкільних груп, тивних захворювань, що впливають на центральну D є О або S, або периферійну нервову систему (наприклад, Е є О, S, NH, N(Ci є алкіл) або CR11R12, атрофія мозочку, синдроми прогресуючих атаксій), G є Сі 14 алкілом або С2 и алкенілом, кожний з всі форми м'язової дистрофії, прогресуюча м'язова яких, необов'язково, заміщений одним або більатрофія, прогресуюча бульбулярна м'язова атрошою КІЛЬКІСТЮ замісників, що вибирають з галогефія, фізичні або травматичні розлади центральної ну, арилу, Сі 4 алкокси, циклоалкілу, гет і NR5R6, або периферійної нервової системи (наприклад, R5 і R6 кожна незалежно Н або Сі є алкіл, або спинного мозку), грижа, синдроми розриву або узяті разом з атомом азоту до якого вони приєднавипадіння міжхребетного диску, цервікальні спонні утворюють 4-7-членне гетероциклічне кільце, ділози, захворювання викликані сплетінням нервів, що необов'язково містить інший гетерозамісник, синдром виходу грудного хребця, всі форми пещо вибирають з NR7, О і S(O)P, І кожне 4-7-членне риферійної нейропатм (діабетичної і недіабетичгетероциклічне кільце, необов'язково, заміщене до ноі), тригемшальна невралгія, язикоглоткова неЗ замісників, що незалежно вибирають з Сі є алківралгія, параліч Белла, всі форми лу і Сі є алкокси, аутоімунновикликаних захворювань, що приводять до розладів центральної і периферійної нервової R є Н, Сі є алкілом, С2 є алкенілом, COR8, системи (наприклад, розсіяний склероз, тяжка SO2R8, CONR9R10, CO2R8 або SO2NR9R10, R8 є С3 7 псевдопаралітична міастенія, синдром Джиліанациклоалкілом, С2 є алкенілом, арилом1 або Сі є Баррі), захворювання нервової системи викликані алкілом, необов'язково, заміщеним Сз-7 циклоалкіСНІДом, дапсонові тіки, бульбулярні і ретробульлом або арилом1, R9 і R ° кожна, незалежно, Н, С? R алкеніл, Сз 7 16 15 60368 циклоалкіл або Сі і алкіл, необов'язково, заміще(ІА) включені в межі сполук формули (І), якості їх ний Сз 7 циклоалкілом або арилом, таутомеріє 11 12 R і R кожна, незалежно, Н, арил, C-z 8 алкеФармацевтичне прийнятні солі сполук формуніл або Сі в алкіл, де згадані C-z s алкенільна і Сі 4 ли (І) включають їх кислотно-адитивні і основні алкільна групи, необов'язково, заміщені одним або солі більшою КІЛЬКІСТЮ замісників, що незалежно вибиПридатні кислотно-адитивні солі одержують з рають з галогену, NO2, С-і є алкілу, C-z є алкенілу, кислот, які утворюють нетоксичні солі і прикладациклоалкілу, ОН, С-і є алкокси, C-z є алкенілокси, ми таких солей є пдрохлоридні, пдробромідні, пдфенілокси, бензилокси, NH2, арилу і гет, ройодидні, сульфатні, бісульфатні, нітратні, фосфатні, кислофосфатні, ацетатні, малеатні, р є 0, 1 або 2, фумаратні, лактатні, тартратні, цитратні, глюконаде "арил" означає феніл або нафтил, кожний з тні, сукцинатні, сахаратні, бензоатні, метансульяких, необов'язково, заміщений до 3 замісників, що фонатні, етансульфонатні, бензолсульфонатні, пнезалежно вибирають з Сі є алкілу, необов'язково, толуолсульфонатніта памоатні солі заміщеного одним або більшою КІЛЬКІСТЮ атомів галогену або Сз 7 циклоалкільними групами, C-z є Придатні основні солі одержують з основ, які алкенілу, Сі є алкокси, Сг є алкенілокси, ОН, галоутворюють нетоксичні солі і прикладами таких согену, NO2, фенілокси, бензилокси, фенілу і NH2, лей є натрієві, калієві, алюмінієві, кальцієві, магнієві, цинкові солі, а також солі діетаноламшу "арил1" означає феніл, нафтил або бензил, кожний з яких, необов'язково, заміщений 1 або 2 Для ознайомлення з придатними солями дизамісниками, що незалежно вибирають з Сі є алківіться Bergeetal , J Pharm Sei , 1977, 66, 1-19 лу, необов'язково, заміщеного одним або більшою Фармацевтичне прийнятні сольвати сполук КІЛЬКІСТЮ атомів галогену або Сз і циклоалкільними формули (І) включають їх гідрати групами, Сі є алкокси і галогену, Також серед сполук формули (І) слід ВІДМІТИТИ "циклоалкіл" є Сз 8 циклоалкілом, необов'язкоїх поліморфні і радюмічені ПОХІДНІ, що також вклюво, заміщеним до 3 замісників, що незалежно вичені в межі цього винаходу бирають з Сг є алкенілу, Сі є алкокси, Сг є алкеніСполуки формули (І) містять один або більшу локси, ОН, галогену і Сі є алкілу, необов'язково, КІЛЬКІСТЬ асиметричних атомів вуглецю і тому ісзаміщеного одним або більшою КІЛЬКІСТЮ атомів нують в двох або більшій КІЛЬКОСТІ стереоізомергалогену, них форм Представлений винахід включає індивідуальні стереоізомери сполук формули (І) і, де і "гет" означає 5-6-членний моноцикл, або 8-, передбачено, їх індивідуальні таутомерні форми, 9- або 10-членний біциклічний гетероцикл, що місразом з їх сумішами тить від 1 до 3 гетероатомів, що незалежно вибирають з N, О і S, який, необов'язково, заміщений Деякі сполуки формули (І) можуть існувати у до 3 замісників, що незалежно вибирають з Сю вигляді геометричних ізомерів Представлений алкілу, необов'язково, заміщеного одним або бівинахід включає індивідуальні геометричні ізомери льшою КІЛЬКІСТЮ атомів галогену або Сз і циклоалсполук формули (І) разом з їх сумішами кільними групами, Сг є алкенілу, С-і є алкокси, Сг є Розділення діастереомерів і геометричних алкенілокси, ОН, галогену, N02, фенілокси, бензиізомерів може бути здійснено з використанням локси і NH2, загальновживаних методик, наприклад, фракційною кристалізацією, хроматографією або ВЕРХ при умові, що сполука не є метил 1-(5-хлор-2суміші ізомерів сполуки формули (І) або и придатбензоксазол)пролшом ної солі або похідного Індивідуальні енантюмери Серед вищезгаданих визначень, "галоген" сполуки формули (І) можуть також бути одержані з означає фтор, хлор, бром або йод Алкільна, алкоВІДПОВІДНИХ оптично чистих проміжних сполук або кси, алкіленова і алкеніленова групи, якщо не вкашляхом розділення, такого як ВЕРХ ВІДПОВІДНОГО зано інше, можуть мати нерозгалужений або розрацемату, використовуючи придатні хіральні ДОгалужений ланцюги, коли КІЛЬКІСТЬ атомів вуглецю ПОМІЖНІ агенти або шляхом фракційної кристалізадозволяє ції діастереомерних солей, одержаних реакцією Повинно бути зрозуміло, що коли X є NH, при ВІДПОВІДНОГО рацемату з придатною оптично актидеяких умовах протон групи NH може бути рухливною кислотою або основою, якщо потрібно вим і може належати іншому атому азоту бензімідазольного кільця, тобто, формула (ІА) нижче Деякі сполуки формули (І) можуть існувати у вигляді таутомеріє Повинно бути зрозуміло, що еинахід включає всі індивідуальні таутомери сполук формули (І) разом з їх сумішами Переважно X є О або NH Переважно принаймні дві R1, R2, R31 R4 є Н Переважно R1 є Н, галогеном або СОг(Сі є алкіл) Більш переважно R1 є Н або СО2СН3 Переважно R2 є Н, галогеном, Сз 7 циклоалкілом, Сз 7 циклоалкілокси, Сг є алкенілом, Сі є алкілом, необов'язково, заміщеним одним або більшою КІЛЬКІСТЮ замісників, що вибирають з галогену і Сз 7 циклоалкілу, або Сі є алкокси, необов'язково, заміщеним одним або більшою КІЛЬКІСТЮ замісників, що вибирають з фтору і Сз і циклоалкілу Треба розуміти, що всі такі сполуки формули 17 60368 2 Більш переважно R є Н, галогеном, Сі є алкілом, необов'язково, заміщеним одним або більшою КІЛЬКІСТЮ замісників, що вибирають з галогену і Сз 7 циклоалкілу, або Сі є алкокси, необов'язково, заміщеним однією або більшою КІЛЬКІСТЮ Сз 7 циклоалкільних груп 2 Ще більш переважно R є Н, галогеном,см алкілом, необов'язково, заміщеним одним або більшою КІЛЬКІСТЮ атомів галоген, або Сі 4 алкокси 2 Ще найбільш переважно R є Н, F, І, Вг, СІ, СНз, С2Н5, СН 2 СНС(СНз) 2 , CF 3 , OCH 3 або ОСН(СНз) 2 2 Найбільш переважно R є Н, F, СІ, Вг, І або CF3 Переважно R є Н, галогеном, Сз 7 циклоалкілом, Сз 7 циклоалкілокси, С 2 є алкенілом, С-і є алкілом, необов'язково, заміщеним одним або більшою КІЛЬКІСТЮ замісників, що вибирають з галогену і Сз 7 циклоалкілу, або Сі є алкокси, необов'язково, заміщений одним або більшою КІЛЬКІСТЮ замісників, що вибирають з фтору і Сз і циклоалкілу Більш переважно R є Н, галогеном, Сі є алкілом, необов'язково, заміщеним одним або більшою КІЛЬКІСТЮ замісників, що вибирають з галогену і Сз 7 циклоалкілу, або Сі є алкокси, необов'язково, заміщеним одним або більшою КІЛЬКІСТЮ Сз 7 циклоалкільних груп Ще більш переважно R3 є Н, галогеном, Сі А алкілом, необов'язково, заміщеним одним або більшою КІЛЬКІСТЮ атомів галогену або Сі 4 алкокси Ще найбільш переважно R є Н, F, І, Вг, СІ, СНз, С2Н5, СН 2 СН(СН 3 ) 2 , CF 3 , OCH 3 або ОСН(СН 3 ) 2 Найбільш переважно R3 є Н, F, СІ, Вг, І або CF 3 Коли X є О або NH, R 2 1 R3 є, переважно, кожна незалежно Н, галоген або CF3 Переважно R4 є Н, галоген або Сі є алкіл Більш переважно R4 є Н або СНз Переважно А є нерозгалуженим Сз 5 алкіленом, необов'язково, заміщеним Сі є алкільною групою Більш переважно А є нерозгалуженим Сз 5 алкіленом Найбільш переважно А є бутиленом, тобто, (СН 2 ) 4 Переважно D є О Переважно Е є NH або N(Ci є алкіл) Найбільш переважно Е є NH Переважно G є Сі и алкілом або С 2 и алкенілом, кожний з яких є моно- або дизаміщеним замісником, що незалежно вибирають з гет, арилу, циклоалкілу або NR 5 R 6 Більш переважно G є С 2 4 алкілом або С 2 4 алкенілом, кожний з яких є на КІНЦІ монозаміщеним NR 5 R 6 Ще більш переважно G є С 2 4 алкілом або С 2 4 алкенілом, кожний з яких є на КІНЦІ заміщеним NR 5 R 6 , де R 6 1 R6 є, або кожна незалежно Н або С і є алкіл, або узяті разом з атомом азоту до якого вони приєднані утворюють 5-7-членне кільце, що, необов'язково, містить інший гетерозамісник, що вибирають з NR 7 або О, і кожне кільце, необов'язково, заміщене до трьох замісників, що незалежно вибирають з Сі є алкілу і Сі є алкокси, і де R7 є Н, Сі є алкілом, COR 8 або CONR 9 R 1 0 18 5 6 Ще найбільш переважно G є (CH 2 ) m NR R , де 5 6 m є 2, 3 або 4, і R і R або обидві Н, або узяті разом з атомом азоту до якого вони приєднані утворюють 6-членне кільце, що необов'язково містить інший гетерозамісник в 4-позицм, відносно до атому азоту кільця безпосередньо приєднаного до ( С Н 2 ) т замісника, кожний гетерозамісник вибирають з NH, NCOCH 3 , NCH 3 , NCONHCH(CH 3 ) 2 або О, і атоми кільця, що розташовані безпосередньо біля атому азоту до якого приєднаний ( С Н 2 ) т замісник, заміщені до 2 СНз замісників В подальшомубільш переважно, G є 5 6 5 6 (CH 2 ) 2 NR R , де R і R обидві Н, або узяті разом з атомом азоту до якого вони приєднані утворюють 6-членне кільце, що необов'язково містить інший гетерозамісник в 4-позицм, відносно до атому азоту кільця безпосередньо приєднаного до ( С Н 2 ) т замісника, кожний гетерозамісник вибирають з NH, NCOCH 3 , NCH 3 , NCONHCH(CH 3 ) 2 або О, і атоми кільця, що розташовані безпосередньо біля атому азоту до якого приєднаний (СН 2 ) 2 замісник, заміщені до 2 СНз замісників Найбільш переважно G є (CH 2 ) 2 NR 5 R 6 , NR R 6 є піперидино, морфоліно, піперазино, де 5 де R'° є Н, СОСНз, СНз або CONHCH(CH 3 ) 2 Переважно сполуки мають стереохімію показану в формулі (IB) нижче D (IB) R2 R1 Переважною групою речовин є ті, що мають замісники X, A, D, E, G, R1, R2, R 3 1 R4 і мають об'єм визначений в Прикладах нижче, і стереохімію показану вище в формулі (IB) Найбільш переважною групою речовин є сполуки нижче приведених Прикладів і їх солі і сольвати Особливо переважними речовинами є сполуки Прикладів 3, 10, 1 1 , 12, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 27 і 31 і їх солі і сольвати Сполуки формули (І) можуть бути одержані використовуючи ряд загальновживаних методик, такі як способи представлені далі і їх придатні модифікації Такі способи є наступним аспектом винахоДУ Якщо нижче не вказано інше, замісники для сполук формули (І) визначені вище Спосіб 1 19 60368 Всі сполуки формули (І) можуть бути одержані внаслідок реакції сполуки формули (II) (включаючи 1 и репоізомери (НА), де потрібно) нижче, де X є О, S, N(Ci є алкіл) або ІЧ(АЗГ), де "АЗГ" є амінозахисною групою, яка може бути легко видалена з 1 одержанням відповідної NH сполуки, і І_ є придатної групою, що відходить, такою як СІ, Br, I, SH, SCH 3 , SO2CH3, SO2CF3, OSO2CH3 або OSO 2 CF 3 , з сполукою формули (III) нижче (1ІА) (ТО Придатні аміно-захисні групи добре ВІДОМІ середньому хіміку і приведені в "Protecting Groups in Organic Synthesis" by TW Greene and PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc , 1991, сюди включена в якості посилання Переважно аміно-захисною групою є т-бутилоксикарбонільна ("Вос") група, яка легко може бути видалена або in situ внаслідок реакції між (II) і (III) вище, або в подальшому обробкою трифтороцтовою кислотою (ТФО), в придатному розчиннику, такому як дихлорметан Зазвичай реакцію проводять при нагріванні субстратів (II) (включаючи їх репоізомери (НА), де потрібно) і (III) разом в придатному органічному розчиннику, такому як диметилацетамід, при температурі в інтервалі 25-200°С, переважно приблизно при 80°С, необов'язково, в присутності основи, такої як триетиламш або дмзопропілетиламін, також, необов'язково, в присутності металу, такого як мідь Сполуки формули (II) (включаючи їх репоізомери (НА), де потрібно) і (III) одержують загальновідомими методами, такими як ті що приведені в Приготуваннях нижче Спосіб 2 Сполуки формули (І), в яких X є О або S, D є О і Е є О, S, NH або N(Ci є алкіл), можуть бути одержані внаслідок реакції сполуки формули (IV) 20 датним активованим естером, з сполукою формули G-E-H або и сіллю Прикладами таких активо2 ваних естерів можуть бути ПОХІДНІ кислоти (IV, І_ є ОН), наприклад, внаслідок реакції з реагентом пдроксибензтриазольного типу, таким як 1пдроксибензтриазолом, і реагентом карбодммідного типу, такого як 1-(3-диметиамшопропіл)-3етилкарбодммід Ці типи кислотактивуючих реагентів можуть бути використані окремо або в комбінації Прикладами пдроксибензтриазол основних реагентів, які можуть бути використані самостійно є бензтриазол-1ілокситріс(диметиламшо)фосфонію гексафторфосфат і O-(1H-6eH3TpHa3on-1-in)-N,N,N',N'тетраметилуронію тетрафторборат Наступні при2 клади І_ включають замісники ПОХІДНІ реакції (IV, 2 L є ОН) з пентафторфенолом і Nпдроксисукцинімідом Таким чином, L2 замісники можуть бути використані, якщо зробити з сполук формули (IV) змішані ангідриди і приклади включають сполуки, що є похідними реакції сполук формули (IV, L2 є ОН) з реагентом, таким як ізобутилхлоформіат і хлоридом біс(2-оксо-3оксазолідиніл)фосфонієвоі кислоти Додатково, L2 може бути імідазолілом, такі сполуки є похідними реакції сполук формули (IV, L 2 є ОН), з N,N'карбонілдммідазолом Реакцію сполук формули (IV) з сполуками G-EН найкраще проводити в придатному розчиннику, необов'язково, в присутності основи, такої як Nметилморфолін Додатково, сполуки формули (І), в яких X є О або S, D є О і Е є О, NH або N(Ci є алкіл), можуть бути одержані безпосереднім нагріванням разом сполук формули (IV) (включаючи їх таутомери, де потрібно), наприклад, де L2 є ОН, з сполуками формули G-E-H, де Е є О, NH або N ( d A алкіл), необов'язково в присутності каталізатору, такого як придатна кислота і, необов'язково, в придатному розчиннику Додатково, в аналогічному синтезі, сполуки формули (І), де X є NH можуть бути одержані внаслідок реакції сполуки формули (IVA) або (IVB) о X ^N (IV) tlve) (TVA) де X є N-АЗГ, де значення АЗГ є таким як визначено в Способі 1, вище Сполуки формули (IVA) і (IVB), де X 2 є N-Boc і 2 L є ОН можуть в деяких випадках одержуватись, наприклад, в присутності деяких депдратуючих систем, таких як пдроксибензтриазол/1-(3диметиламшо)-3-етилкарбодиміду пдрохлорид/N2 • f r в якій X є О або S, і L2 є придатною групою, що відходить, такою як азид, мезилат, тозилат, ОН, СІ, Вг, І, та ін , включаючи де COL 2 замісник є при 21 60368 метилморфолін в придатному органічному розчиннику, такому як дихлорметан, з сполук формул (IVC) і (IVD) 22 хн (V) (VI) 3 (IVQ OD V) які можуть бути стабільні і виділятись з реакційної суміші Сполуки формули (IV) (включаючи їх таутомери, де потрібно) можуть бути одержані за стандартними методами, такими що приведені в Приготуваннях нижче, і їх придатних модифікацій Сполуки формули G-E-H одержують з комерційних джерел або в іншому випадку використовуючи загальновідомі шляхи, такі що описані в Приготуваннях нижче Спосіб З Сполуки формули (І), де Е є CR11R12 можуть бути одержані реакцією сполуки формули (IV) (включаючи її таутомери, де потрібно), як зазначено вище, з органометалічною сполукою MnCR11R1 G, де п є 1 або менше, в залежності від валентності металу М М може одним металом або сумішшю металів, необов'язково, з іншими лігандами, такими як галоїди (наприклад, реагенти Грин'яра) Прикладом цього типу реакцій є коли L2 є галоїдом, М є CuLi і п є 0,5 Цей тип реакцій описаний в "Advanced Organic Chemistry" by J March, 3rd edition, Wiley Interscience секції 0-106 і 0-107 і посиланнях тут, включених сюди в якості посилання Спосіб 4 Сполуки формули (І), в яких D є S (включаючи їх таутомери, де потрібно) можуть бути одержані з відповідної сполуки формули (І), в якій D є О (включаючи и таутомери, де потрібно) внаслідок реакції з сірковмісним нуклеофілом, таким як вказано в "Advanced Organic Chemistry" by J March, Wiley-lnterscience, 1985, розділ 6-11, і посиланнях тут, включених сюди в якості посилання Придатним реагентом для здійснення такого перетворення є 2,4-біс(4-метоксифеніл)-1,3,2,4дитіафосфетан-2,4-дисульфід (реагент Лавесона) Для ознайомлення з цим реагентом і реакцією дивіться публікацію Pederson, et al Bull Chim Soc Beiges 87, 223(1978) Спосіб 5 Сполуки формули (І) одержують внаслідок реакції сполук формули (V) і (VI) в яких L є придатною групою, що відходить, такою як СІ, Вг або І Реакцію краще проводити в присутності додаткової основи, такої як триетиламін і в придатному апротонному органічному розчиннику, такому як дихлорметан Реакція в деяких випадках, тобто, при використанні специфічних замісників, розчинників, основ, умов реакції, та ш , приводитиме до одержання безпосередньо сполуки формули (І) В інших випадках одержання можна проводити по стадійно через одержання проміжних сполук формули (VII) або (VIII), або їх солей {VII) ОТИ) які можуть бути стабільні і виділятись з реакційної суміші Сполуки формули (V) і (VI) одержують з комерційних джерел або використовуючи стандартні методи ВІДОМІ в цій галузі або їх придатні модифікації Деякі речовини винаходу можуть бути перетворені в ІНШІ речовини винаходу використовуючи загальновідомі методи перетворення функціональних груп Повинно бути зрозуміло, що всі речовини винаходу одержують за методами добре відомими в цій галузі і методами приведеними тут в прикладах і їх придатних модифікаціях, використовуючи методи добре ВІДОМІ в цій галузі Спеціаліст ХІМІК використає ці навички і рішення відносно будь якої необхідної модифікації, наприклад при виборі реактивів, умов реакції, сумісності субстратів і реагентів з бажаними реакціями, порядок стадій реакції, захисту/зняття захисту, наступні реакції та ш Повинно бути зрозуміло для спеціалісту в цій галузі, що чутливі групи можуть при необхідності бути захищені і потім з них може бути знятий захист під час синтезу речовин винаходу Ці стадії можуть бути здійснені використовуючи загальновідомі методики, наприклад, як описано в "Protective Groups in Organic Synthesis" by TW Greene and PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc , 1991 24 23 60368 На деяких стадіях реакції приведених тут може для представлених сполук використовуючи метовідбуватись рацемізація деяких чутливих стереодику дослідження описану вище Буфер для дохімічних центрів, якщо такі присутні Сполуки з слідження (2,175мл) (50мМ ГЕПЕС, ЮОмМ NaCI, бажаної стереохімією можуть бути одержані, на1мМ ДТТ, рН 8,0) доводили до температури 10°С в приклад, наступним розділенням використовуючи кюветі До буферу для дослідження додавали і загальновідомі методи, такі якхіральна ВЕРХ, або змішували 12,5мкл розчину представленої сполуки замість цього виконуючи потрібні перетворення в ДМСО, 250мкл бОмг/мл розчину а-хімотрипсину способом, що не приводить до рацемізацм, наприв 1мМ водному розчині хлорводневої кислоти і клад, використовуючи хіральний допоміжний реапотім 50мкл розчину людського рекомбінантного гент FKBP-12 (1,5мкМ) Реакції ініціювали додаванням 12,5мкл розчину безводного розчину сукцинілВсі З вищезгаданих реакцій і приготувань ноAFPF-nHA (кінцева концентрація ЮОмкМ) в 400мМ вих вихідних сполук, що використовуються в поперозчині LiCI в трифторетанолі Поглинання при редніх методиках є загальновживаними і придат390нМ вимірювали протягом 3 хвилин через кожні ними реагентами і умовами реакцій для їх 0,5 секунд Результати корегували за рівнянням здійснення або підготовки, також як і методики швидкості першого порядку із зміщенням і початвиділення бажаних продуктів повинні бути добре кову швидкість (ш) розраховували з відношення ВІДОМІ спеціалістам в цій галузі, з посиланням на концентрації цис (зв'язаного Іеи-рг)-сукциніл-АІРГлітературні джерела, Приклади і Приготування пНА при to і константи швидкості першого порядку Фармацевтичне прийнятна сіль сполуки форпри різних концентраціях інгібітору [І] Данні у фомули (І) може бути легко одержана змішуванням рмі Шінг/Шконтрол ш [І] корегували з рівнянням для розчинів сполуки формули (І) і бажаної кислоти зворотного тісного зв'язування інгібування одерабо основи, в залежності від обставин Сіль може жаного значення для К, арр (дивіться Morrison, J F , випадати у вигляді осаду з розчину і бути зібрана et al, Comments Мої Cell Biophys , 1985, 2, 347шляхом фільтрування або може бути виділена 368) Цей аналіз використовували коли К, арр нашляхом випарювання розчинника ближався концентрації FKBP-12 в дослідженні (ЗО Здатність сполук формули (І) в якості FKBP-12 нМ) Аналіз Діксона (дивіться Dixon, M , Biochem може бути визначена in vitro дослідженням подвійJ , 1953, 55, 170-171) використовували для гененої колориметрії РРІази використовуючи методику, руючого значення К, арр для менш потенційних спощо подібна до опублікованих методів (наприклад, лук дивіться Kofron, J L , et al, Biochemistry, 1991, ЗО, 6127-6134, Zarnt, T, et al , Biochem J 1995, 305, Таж сама методика використовувалася до ге159-164, Holt, DA, et al , J Am Chem Soc , 1993, нерування К, арр для FKBP52 з наступними модифі115, 9925-9938) В цих методах, цис-транс ізомекаціями сорока мікролітрами людського рекомбіризація гідрофобної амінокислоти-проліну зв'язанантного FKBP52 (5,2мкМ) заміняли FKBP12 і ної в тетрапептидний субстрат (наприклад, фені2,185мл буферу для дослідження використовуємолаланш-пролін зв'язаний в N-сукциніл-аІа-рпе-ргого у дослідженні рпе-п-нітроанілід [сукциніл-AFPF-nHA]) може бути Активність сполук формули (І) у стимулюванні визначена шляхом спостереження за відщепленросту нейритів може бути визначена на експланням пНА від трансРго-вмісного пептиду під дією тованих культурах спинних корінчиках ганглію емнадлишку хімотрипсину бріонів курчат Спинні корінчики ганглію (СКГ) виділяли асептичне, згідно до методики Bray Значення ІС50 (концентрація сполуки формули (дивіться "Cultunng Nerve Cells", Ed G Banker і К (І), що дає 50% інгібування) визначали використоGoslm, MIT Press, Cambridge, MA, 1991, p119) вуючи наступну методику дослідження Буфер для Ганглії збирали в Са2+/Мд2+-вільний буфер Тірода дослідження (2,175мл) (50мМ 4-(2-пдроксиетил)-1(Tyrodes) на льоді до тих пір доки не збирали весь піперазинетансульфонової кислоти (ГЕПЕС), ганглій Ганглій переносили до колагенвмісних 24ЮОмМ NaCI, 1мМ дитютреїтолу (ДТТ), рН 8,0) докоміркових культурних платівок, що містять Нейводили до температури 10°С в кюветі До буферу робазальне середовище плюс В27 доповнення і для дослідження додавали і змішували 12,5мкл шкубували при 37°С в атмосфері 5% СОг Додарозчину представленої сполуки в ДМСО, 250мкл вали представлені сполуки після дозволених для бОмг/мл розчину а-хімотрипсину в 1мМ водному атаки ганглія 4 годин Експлантати фіксували і зарозчині хлорводневої кислоти і потім 50мкл розчибарвлювали Кумасі блакитним після 24 або 48 ну людського рекомбінантного FKBP-12 (4,5мкМ) годин культивування Для кожної обробки від 4 до Реакцію ініціювали додаванням 12,5мкл 20мм роз6 разів, ганглій аналізували і підраховували, оцічину сукциніл-AFPF-nHA в ДМСО Поглинання при нюючи ступень росту нейриту по відношенню до 390нМ вимірювали протягом однієї хвилини через діаметру експлантату використовуємого в аналізі кожні 0,25 секунд Результати корегували за рівПредставлені сполуки досліджувалися з і без нянням швидкості першого порядку із зміщенням і 10нг/мл фактору росту нерву (ФРН) і порівнювався одержану константу швидкості корегували по відз ростом в присутності 10нг/мл фактору росту нерношенню до швидкості не каталізуємої ізомеризаву ції субстрату Константу швидкості визначали для різних концентрацій інгібітору (від 10 нМ до 100 Альтернативна система для вимірювання стимкМ) виражаючи як % інгібування контрольної конмулюючої активності росту нейриту FKBP-12 РРІастанти швидкості ІС50 оцінювали використовуючи зи інгібіторів є SH-SY-5Y нейробластомна модель нелінійну сигмоідальну криву побудовану за найописана Gold, E G , et al, in Exp Neurol ,1997, меншими квадратами даних ВІДПОВІДІ ДОЗІ 147(2), 269-278 Клітини витримували в Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM) доповненому 10% К, арр (уявна константа інгібування) визначали 26 25 60368 ембріональної телячої сироватки (ETC), 50 U/мл вони можуть бути призначені використовуючи пеніциліну, 50мкг/мл стрептоміцину при 37°С в прилади для вливання, їх краще використовувати 6 атмосфері 7% СОг Клітини поміщали 1x10 клітин у формі стерильних водних розчинів, які можуть на комірку і обробляли протягом 5 днів 400 нМ містити ІНШІ речовини, наприклад, достатню КІЛЬафідіколіну Клітини промивали і обробляли ФРН КІСТЬ СОЛІ або цукру, для одержання розчину ІЗОТО10 нд/мл ± різні концентрації сполуки протягом 7 НІЧНОГО з кров'ю Якщо необхідно, водні розчини ДНІВ до визначення сполук, що сприяють росту повинні бути придатне забуферені (переважно, з нейриту в присутності субоптимальних концентрарН від 3 до 9) Одержання придатних парентерацій ФРН (і/або у відсутності ФРН) Ріст нейриту льних рецептур за стерильних умов є легко здійсвизначали шляхом використання аналізу вимірюнено використовуючи стандартну фармацевтичну вання довжини невриту в 20 випадкових зразках техніку, добре відому спеціалісту в цій галузі Нейротрофічна активність представлених споДля орального і парентерального призначення лук може бути оцінена in vivo використовуючи молюдям, рівень добової дози речовин винаходу дель пошкодженого сідничного нерву пацюка, як буде знаходитися в інтервалі від 1мкг/кг до 25мг/кг модель для регенерації перефірійного нерву (ди(в одиничній або розподілених дозах) віться Bridge, Р М , et al , Experimental Neurology, Таким чином, таблетки або капсули речовин 1994, 127, 284-290, Medmaceh, L, et al , Expl винаходу можуть містити від 0,05мг до 1,0г активNeurology, 1982, 77, 634-643, Gold, B G , et al , ної сполуки для призначення за один, або два, або Restorative Neurology і Neuroscience, 1994, 6, 287більшу КІЛЬКІСТЬ разів, в залежності від обставин 296), 1-метил-4-феніл-1,2,3,6-тетрапдропіридин Лікар, в будь якому випадку, визначить потрібну (МФТП) і 6-пдроксидопамін моделі в різних видах, дозу, яка буде найбільш придатною для кожного як модель для регенерації при хворобі Паркінсона окремого пацієнта в залежності від його віку, ваги і (дивіться Mokry, J , Physiol Res , 1995, 44(3), 143ВІДПОВІДІ на лікування Вищеприведені дози є при150) 1 пошкодження свода фімбрм, як модель для близними для середнього випадку А як же, морегенерування при хворобі Альцгеймера (дивіться жуть мати місце окремі випадки, коли потрібні вищі Cassel, J С , Duconseille, E , Jeltsch, Н і Will, В , або менші рівні доз і такі дози знаходяться в меProg Neurol , 1997, 51, 663-716) жах цього винаходу Речовини винаходу можуть призначатися саРечовин винаходу можуть також бути признамостійно, але зазвичай вони призначаються в сучені штраназально, або шляхом інгаляції, або зруміші з придатними фармацевтичними ексципіенчно доставляємих форм інгаляційних сухих поротами, розріджувачами або носіями, що вибирають шків або аерозольних спреїв з герметичних в залежності від шляху призначення і стандартної контейнерів або розпилювачів, в яких використофармацевтичної практики вується придатний газ-носій (пропелант), наприклад, дихлордифторметан, трихлорфторметан, Наприклад, речовини винаходу можуть бути дихлортетрафторетан, гідрофторалкани, такі як призначені орально або сублінгвально у формі 1,1,1,2-тетрафторетан (HFA 134A [торпвельна таблеток, капсул, овул, еліксирів, розчинів або марка]) або 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA суспензій, які можуть містити смакові або забарв227ЕА [торпвельна марка]), дюксид вуглецю або люючі агенти, для миттєвого або контрольованого ІНШІ придатні гази У випадку зріджених аерозолів, вивільнення одинична доза може бути визначена за допомогою Такі таблетки можуть містити ексципіенти, такі золотника, що вивільнює визначену КІЛЬКІСТЬ як мікрокристалічна целюлоза, лактоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, дикальцію фосфат і гліГерметичний контейнер або розпилювач може цин, дезінтегратори, такі як крохмаль (переважно, містити розчин або суспензію активної сполуки, кукурудзяний, картопляний або тапюковий крохнаприклад, в якості розчинника використовують маль), альпнову кислоту і деякі комплекси силікасуміш етанолу і пропеланту, які можуть додатково тів, і зв'язуючи агенти, такі як полівшілпіролідон, містити змащуючий агент, наприклад, триолат сосахароза, желатин і акація Додатково, можуть рбіту Капсули і картриджі (одержані, наприклад, з бути включені змащуючі агенти, такі як стеарат желатину) для використання в інгаляторі або примагнію, лаурилсульфат натрію і тальк ладі для вдування можуть бути одержані таким чином, що містять порошкоподібну суміш речовиТверді композиції подібного типу можуть також ни винаходу і придатну порошкоподібну основу, бути використані в якості наповнювача желатинотаку як лактоза або крохмаль вих капсул Переважно, ексципіенти в цьому випадку включають лактозу або молочний цукор, також Аерозоль або сухі порошкоподібні рецептури є як і високомолекулярні поліетиленгліколі Для вопереважно упорядковані таким чином, що кожна дних суспензій і/або еліксирів, сполуки формули (І) виміряна доза або "пшик" містить від 20мкг до можуть бути об'єднані з різноманітними підсоло20мг речовини винаходу для призначення пацієнджуючими або смаковими агентами, забарвлююту Повна добова доза аерозолю повинна бути в чими речовинами або барвниками, з емульсуючиінтервалі від 20мкг до 20мг, і може бути призначеми і/або суспендуючими агентами, і з на однією дозою, або, що більш звичайно, у вирозріджувачами, такими як вода, етанол, пропілегляді розділених доз, протягом дня нгліколь і гліцерин, і їх комбінації Альтернативно, речовин винаходу можуть бути призначені у формі супозиторіїв або песарій, Речовини винаходу можуть також бути введені або вони можуть бути використані місцеве у формі парентерально, наприклад, внутрішньовенно, внулосьону, розчину, крему, мазі або присипки Спотрішньочеревинно, внутрішньовапнально, внутрілуки формули (І) можуть також призначатися шньошлунково, внутрішньогрудинно, внутрішньотрансдермально шляхом використання пластиру черепне, внутрішньом'язово або підшкірне, або 28 27 60368 Вони можуть призначатися в око, зокрема, для Альцгеймера) і ІНШІ деменції, амютрофічний лателікування неврологічних захворювань очей ральний склероз і ІНШІ форми моторних нейронних захворювань, хвороба Паркінсона, хвороба ХантіДля офтальмологічного використання, сполуки нгтона, неврологічний дефіцит викликаний ударом, можуть бути переведені в рецептури, що є тонковсі форми дегенеративних захворювань, що вплиподрібненою суспензією в ізотонічному, рН урівновають на центральну або периферійну нервову важеному, стерильному саліні, або, переважно, систему (наприклад, атрофія мозочку, синдроми розчином в ізотонічному, рН урівноваженому, степрогресуючих атаксій), всі форми м'язової дисрильному саліні, необов'язково, в комбінації з контрофії, прогресуюча м'язова атрофія, прогресуюча сервантами, такими як бензилалконій хлорид бульбулярна м'язова атрофія, фізичні або травмаАльтернативно, вони можуть бути переведені в тичні розлади центральної або периферійної неррецептури для притирання, такі як вазелін вової системи (наприклад, спинного мозку), грижа, Для призначення місцеве через шкіру, сполуки синдроми розриву або випадіння міжхребетного формули (І) можуть бути переведені в рецептури, диску, цервікальні спонділози, захворювання виякими є придатні мазі, що містять активну сполуку кликані сплетінням нервів, синдром виходу грудносуспендовану або розчинену в, наприклад, суміші го хребця, всі форми периферійної нейропатм (діодного або більшої КІЛЬКОСТІ наступних агентів абетичної і недіабетичної), тригемшальна мінеральне масло, рідкий вазелін, білий вазелін, невралгія, язикоглоткова невралгія, параліч Белпропіленгліколь, полюксиетилен полюксипропілела, всі форми аутоімунновикликаних захворювань, нова сполука, емульсифікований віск і вода Альщо приводять до розладів центральної і перифетернативно, вони можуть бути переведені в рецерійної нервової системи (наприклад, розсіяний птури, що є придатними лосьонами або кремами, склероз, тяжка псевдопаралітична міастенія, синсуспендованими або розчиненими в, наприклад, дром Джиліана-Баррі), захворювання нервової суміші одного або більшої КІЛЬКОСТІ наступних комсистеми викликані СНІДом, дапсонові тіки, бульпонентів мінеральне масло, моностеарат сорбіту, булярні і ретробульбулярні захворювання оптичполіетиленгліколь, рідкий парафін, полісорбат 60, ного нерву (наприклад, ретінопатія і ретробульбуцетил естерифікований віск, цетеариловий спирт, лярні неврити), захворювання слуху, такі як дзвін у 2-октилдодеканол, бензиловий спирт і вода вухах і прюнові захворювання, Речовини винаходу можуть також бути призначені разом з іншими нейротрофічними агента(VII) використання як в (vi), де нейролопчним ми, такими як фактор нейротрофічного росту захворюванням або розладом є сенільна деменція (ФНР), нейролопчні ПОХІДНІ фактору росту, мозкові (хвороба Альцгеймера) і ІНШІ деменції, амютрофіПОХІДНІ фактору росту, мерехтливий нейротрофіччний латеральний склероз і ІНШІ форми моторних ний фактор і/або нейротрофін-3 Рівень дози нейнейронних захворювань, хвороба Паркінсона, хворотрофічного агенту буде залежати від нейротророба Хантінгтона, неврологічний дефіцит викликафічної ефективності комбінації і шляху ний ударом, фізичні або травматичні розлади призначення центральної або периферійної нервової системи (наприклад, спинного мозку), периферійна нейроПовинно бути зрозуміло, що всі посилання тут патія (або діабетична, або недіабетична), розсіяна лікування включають безпосередньо лікування, ний склероз або захворювання слуху, такий як пом'якшення і профілактичне лікування Таким дзвін у вухах, чином винахід в подальшому забезпечує (і) фармацевтичну композицію, що включає (VIM) спосіб лікування людини, що страждає на сполуку формули (І) або и фармацевтичне прийннейрональну дегенерацію, який полягає у признаятну сіль або м сольват, разом з фармацевтичне ченні згаданій людині ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки прийнятним ексципіентом, розріджувачем або ноформули (І), без застережень, або и фармацевтисієм і, необов'язково, також містить інший нейротчне прийнятної солі, сольвату або композиції, рофічний агент, (їх) спосіб лікування людини, шляхом стимулювання нейрональної регенерації і росту, який (м) сполука формули (І), або м фармацевтичне полягає у призначенні згаданій людині ефективної прийнятна сіль, сольват або композиція, для викоКІЛЬКОСТІ сполуки формули (І), без застережень, ристання в якості медикаменту, або и фармацевтичне прийнятної солі, сольвату (їм) використання сполуки формули (І), без заабо композиції, стережень, або м фармацевтичне прийнятної солі, сольвату або композиції, для виготовлення меди(х) спосіб лікування людини, що страждає на каменту для лікування нейрональної дегенерації, неврологічне захворювання або розлад, таке як нейродегенеративне захворювання, який полягає (iv) використання сполуки формули (І), без зау призначенні згаданій людині ефективної КІЛЬКОСТІ стережень, або м фармацевтичне прийнятної солі, сполуки формули (І), без застережень, або м фарсольвату або композиції, для виготовлення медимацевтичне прийнятної солі, сольвату або компокаменту для стимулювання нейрональної регенезиції, рації і росту, (v) використання сполуки формули (І), без за(хі) спосіб як в (х), де неврологічне захворюстережень, або м фармацевтичне прийнятної солі, вання або розлад вибирають з групи, що містить сольвату або композиції, для виготовлення медисенільну деменцію (хвороба Альцгеймера) і ІНШІ каменту для лікування нейролопчного захворюдеменції, амютрофічний латеральний склероз і вання або розладу, такого як нейродегенеративне ІНШІ форми моторних нейронних захворювань, захворювання, (vi) використання як в (v), де нехвороба Паркінсона, хвороба Хантінгтона, невроврологічне захворювання або розлад вибирають з логічний дефіцит викликаний ударом, всі форми групи, що містить сенільну деменцію (хвороба дегенеративних захворювань, що впливають на 29 60368 центральну або периферійну нервову систему (наприклад, атрофія мозочку, синдроми прогресуючих атаксій), всі форми м'язової дистрофії, прогресуюча м'язова атрофія, прогресуюча бульбулярна м'язова атрофія, фізичні або травматичні розлади центральної або периферійної нервової системи (наприклад, спинного мозку), грижа, синдроми розриву або випадіння міжхребетного диску, цервікальні спонділози, захворювання викликані сплетінням нервів, синдром виходу грудного хребця, всі форми периферійної нейропатм (діабетичної і недіабетичної), тригемшальна невралгія, язикоглоткова невралгія, параліч Белла, всі форми аутоімунновикликаних захворювань, що приводять до розладів центральної і периферійної нервової системи (наприклад, розсіяний склероз, тяжка псевдопаралітична міастенія, синдром ДжиліанаБаррі), захворювання нервової системи викликані СНІДом, дапсонові тіки, бульбулярні і ретробульбулярні захворювання оптичного нерву (наприклад, ретінопатія і ретробульбулярні неврити), захворювання слуху, такі як дзвін у вухах і прюнові захворювання, (хм) спосіб як в (хі), де нейролопчним захворюванням або розладом є сенільна деменція (хвороба Альцгеймера) і ІНШІ деменції, амютрофічний латеральний склероз і ІНШІ форми моторних нейронних захворювань, хвороба Паркінсона, хвороба Хантінгтона, неврологічний дефіцит викликаний ударом, фізичні або травматичні розлади центральної або периферійної нервової системи (наприклад, спинного мозку), периферійна нейропатія (або діабетична, або недіабетична), розсіяний склероз або захворювання слуху, такий як дзвін у вухах Наступні Приклади ілюструють одержання сполук формули (І) Повинно бути зрозуміло що якщо сполука Прикладу і/або Приготування є бензімідазолом, валентні таутомери також описані В наступних Прикладах і Приготуваннях, термін кімнатна температура означає температуру 20-25°С Термін флеш-хроматографія означає колоночну хроматографію на силікагелі (кізельгель 60, 230400 меш) Точку плавлення не коректували Спектри 1Н ядерного магнітного резонансу (ЯМР) знімали використовуючи спектрометри Bruker AC300, Varian Unity lnova-300 або Varian Unity lnova-400 і у всіх випадках спектри відповідали пропонуємим структурам Характеристичні ХІМІЧНІ зсуви виражали в мільйонних частках відносно тетраметилсилану, використовуючи для позначення сигналів загальноприйняті позначення наприклад, с, синглет, д, дублет, т, триплет, к, квартет, м, мультиплет, ш, широкий Масспектри знімали використовуючи масспектрометр Finmgan Mat TSQ 7000 або Fisons Instruments Trio 1000 Значення низько роздільної масспектроскопм розрахованих і спостерігаємих ІОНІВ приводили відносно до ізотопної композиції з найменшою масою Термін гексан стосується суміші гексану з Ткип 65-70°С Термін ефір стосується діетилового етеру Термін оцтова кислота стосується льодяної оцтової кислоти Кут обернення площини поляризації вимірювали при 25°С Назви сполук були згенеровані за допомогою номенклатурної програми IUPAC Приклад 1 (2S)-1 -(1,3-Бензоксазол-2-іл)-І\І2 ЗО піперидиноетил)-піперидинкарбоксамід Н N-Метилморфолін (0,085мл) додавали до розчину (2S)-1 -(1,3-бензоксазол-2-іл)-2піперидинкарбонової кислоти (95,5мг) [дивіться Приготування 3], пдроксибензтриазол гідрату (89,0мг), 2-піперидиноетиламіну (50мг) [дивіться J Chem Soc, (1935), 1421-1426] і 1-(3диметиламшопропіл)-3-етилкарбодимід пдрохлориду (140мг) в дихлорметані (20мл) Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, після чого суміш розводили водою і органічний шар відокремлювали, сушили над сульфатом магнію і розчинник видаляли при пониженому тиску Неочищений продукт очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі використовуючи в якості розчинника градієнт 4 10, змінювали до 0 95 5, за об'ємом, гексан етилацетат 0,88 водний розчин аміаку, одержуючи (23)-1-(1,3-бензоксазол-2-іл)-М піперидиноетил)-піперидинкарбоксамід (109мг) у вигляді білої твердої речовини 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 7,40 (1Н, д), 7,25 (1Н, д), 7,20 (1Н, т), 7,00 (1Н, т), 6,95 (1Н, шс), 4,95 (1Н, шс), 4,25 (1Н, д), 3,45 (1Н, м), 3,30 (2Н, м), 2,40 (ЗН, м), 2,25 (4Н, шс), 1,80-1,60 (5Н, м), 1,30 (6Н, м) МС 357 (МН+) Елементний аналіз Знайдено С, 61,65, Н, 7,47, N, 13,64, C20H28N4O2 1,75Н2О 0,05СН2СІ2 потрібно С, 61,36, Н, 8,13, N, 14,30% Приклад 2 (2S)-N2-(2-AMiHoe™r)-1 -(1,3-бензоксазол-2-іл)2-піперидинкарбоксамід Бензил N-[2-([(2S)-1 -(1,3-бензоксазол-2-іл)-2піперидиніл]карбоніламшо) етил]карбамат (480,6мг) [дивіться Приготування 4] розчиняли в метанолі (20мл) і додавали 10% паладій на вугіллі (48мг) Реакційну суміш гідрували при 4 атмосферах (60 псі) при кімнатній температурі протягом З годин, після чого суміш фільтрували і розчинник видаляли при пониженому тиску Продукт азеотропували з дихлорметаном, одержуючи (2S)-N2-(2амшоетил)-1 -(1,3-бензоксазол-2-іл)-2піперидинкарбоксамід (296мг) у вигляді безбарвної рідини 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 7,40 (1Н, д), 7,25 (1Н, д), 7,20 (1Н, т), 7,05 (1Н, т), 6,75 (1Н, шс), 4,90 (1Н, с), 4,25 (1Н, д), 3,40-3,20 (ЗН, м), 2,80 (2Н, т), 2,40 (1Н, д), 1,80-1,60 (ЗН, м), 1,60-1,40(4Н, м) МС 289 (МН+) 32 31 60368 Елементний аналіз Знайдено С, 57,13, Н, піперидиніл]-етил-2-піперидинкарбоксамід у ви6,69, N, 16,27, C15H20N4O2 0,5 СН2СІ2 потрібно С, гляді безбарвної гумоподібної речовини 1 57,05, Н, 6,28, N,16,63% Н-ЯМР (CDCI3) 5 7,40 (1Н д), 7,25 (1Н, д), Приклад З 7,20 (1Н, т), 7,05 (1Н, т), 6,65 (1Н, шс), 5,00 (1Н, с), 2 (2SJ-1 -(1,3-Бензоксазол-1 -іл)-ІЧ -2-[(цис)-2,64,30 (1Н, д), 3,40-3,20 (ЗН, м), 2,80 (2Н, м), 2,40 диметил-1-піперидиніл]етил-2(ЗН, м), 1,80-1,60 (6Н, м), 1,50 (2Н, м), 1,40-1,10 піперидинкарбоксамід (9Н, м) + МС 385 (МН ) Елементний аналіз Знайдено С, 67,63, Н, 8,40, N, 14,38, C22H32N4O2 0,1 СН2СІ2 потрібно С, 67,54, Н, 8,26, N, 14,26% Приклади 4-7 Сполуки наступних згрупованих прикладів (Таблиця 1) загальної формули Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою подібною описаній в Прикладі 1 з (2S)1 -(1,3-бензоксазол-2-іл)-2-піперидинкарбоновоі кислоти [дивіться Приготування 3] і 2-[(цис)-2,6диметил-1-піперидиніл]етиламіну [J Med Chem, 27, 5, (1984), 684-691] Неочищений продукт очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі використовуючи в якості розчинника систему 93 7 1, за об'ємом, дихлорметан метанол 0,88 водний розчин аміаку, одержуючи (2S)-1-(1,3бензоксазол-2-іл)-ІЧ2-2-[(цис)-2,6-диметил-1 одержували за методикою подібною описаній вище в Прикладі 1 з 2-[(цис)-2,6-диметил-1(2Н)піперидиніл]етиламшу [J Med Chem , 27, 5, (1984), 684-691] і відповідної карбонової кислоти Y Приклад № Вихідний Аналітичні дані матеріал Приг № 4 18 'Н-ЯМР (CDCI3) § 7,15 (2Н, м), 6,85 (1Н, д), t 6,80