Антагоністи аденозиндифосфатного рецептора тромбоцитів

1. Сполука формули (І): C2 2 (19) 1 3 83648 або R3 означає гетероарил, який необов’язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних з групи, що включає алкіл, галоген, галогеналкіл, ціано-, нітрогрупу, тетразоліл, -R8-OR7, -R8C(O)OR 7, -R8-C(O)N(R7)2 , -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, R8-N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9, -R 8-N(R7)7 8 7 7 S(O)2-R й -R -C[N(R ) 2]-C(O)OR ; або R3 означає гетероарилалкокси, у якому алкоксильний радикал у гетероарилалкоксильному заміснику необов’язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних з групи, що включає галоген, ціано-, нітрогрупу, тетразоліл, -R8-OR7, R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7 , -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9, -R 8-N(R7)S(O)2-R7 й -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR 7 і де гетероарильний радикал у гетероарилалкоксильному заміснику необов’язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних із групи, яка включає алкіл, галоген, галогеналкіл, ціано-, нітрогруп у, тетразоліл, -R8-OR7-R8-C(O)OR7, -R8C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R87 7 8 7 9 8 7 N(R )C(O)R , -R -N(R )C(O)OR , -R -N(R )-S(O)2-R7 й -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR 7 ; всі R4 незалежно вибрані із групи, яка включає водень, алкіл, алкокси-, арилоксигрупу, галоген, галогеналкіл, галогеналкокси-, гідрокси-, ціано-, алкілтіо-, карбоксигрупу, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніл, нітро-, аміно-, моноалкіламіно-, діалкіламіно-, карбоксіалкіламіно-, алкілкарбоніламіно-, ді(алкілкарбоніл)аміно-, гідроксіалкіл, діалкіламіноалкіл, карбоксіалкокси-, алкоксикарбонілалкокси-, діалкіламіноалкокси- і гетероциклілалкоксигрупу; всі R5 незалежно вибрані із групи, яка включає водень, алкіл, гідроксіалкіл, арилалкіл, карбоксигрупу, алкоксикарбоніл, арилалкоксикарбоніл, карбоксіалкіл й алкоксикарбонілалкіл; R6 означає водень, алкіл, карбоксіалкіл або алкоксикарбонілалкіл; всі R7 означають водень, алкіл, арил, арилалкіл або галогеналкіл; всі R8 означають зв'язок або лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг; і всі R9 означають водень, алкіл, арилалкіл або галогеналкіл; у вигляді одного стереоізомера, суміші окремих стереоізомерів або рацемічної суміші; або її фармацевтично прийнятна сіль. 2. Сполука за п. 1, у якій: m дорівнює 1; n дорівнює 1 або 2; R1 означає водень, арил, арилалкіл або алкоксикарбоніл; R2 означає водень, карбоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл або арилалкоксикарбонілалкіл; R3 означає арил, який необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає алкіл, галоген, галогеналкіл, ціано-, нітрогрупу, -R 8-OR7, -R8-C(O)OR7 , -R8-C(O)N(R7) 2, R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7 й -R8N(R7)C(O)OR9; всі R4 незалежно вибрані із групи, яка включає водень, алкіл, алкокси-, арилоксигрупу, галоген, галогеналкіл, галогеналкокси-, гідрокси-, ціано-, алкілтіо-, карбоксигрупу, алкоксикарбоніл, аміно 4 карбоніл, алкілкарбоніл, нітро-, аміно-, моноалкіламіно-, діалкіламіно-, карбоксіалкіламіно-, алкілкарбоніламіно-, ді(алкілкарбоніл)аміно-, гідроксіалкіл, діалкіламіноалкіл, карбоксіалкокси, алкоксикарбонілалкокси, діалкіламіноалкокси й гетероциклілалкокси; R5 означає водень; R6 означає водень або алкіл; всі R7 означають водень, алкіл, арил, арилалкіл або галогеналкіл; всі R8 означають зв'язок або лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг; і R9 означають водень, алкіл, арилалкіл або галогеналкіл. 3. Сполука за п. 2, у якій: m дорівнює 1; n дорівнює 1 або 2; R1 означає водень або алкоксикарбоніл; R2 означає водень, карбоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл або арилалкоксикарбонілалкіл; R3 означає арил, який необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає карбоксигрупу й алкоксикарбоніл; всі R4 незалежно вибрані із групи, яка включає водень, алкіл, галоген і галогеналкіл; R5 означає водень; і R6 означає водень. 4. Сполука за п. 4, а саме 2-[1S-(4(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-4-(3карбокси)фенілхінолін у три фтороцтовій кислоті. 5. Сполука за п. 1, у якій: m дорівнює 1; n дорівнює 1 або 2; R1 означає водень, арил, арилалкіл або алкоксикарбоніл; R2 означає водень, карбоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл або арилалкоксикарбонілалкіл; R3 означає арилоксигрупу, яка необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає алкіл, галоген, галогеналкіл, ціано-, нітрогрупу, те тразоліл, -R8-OR7, -R8C(O)N(R7)2, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9, -R 8-N(R7)S(O)2-R7 й -R8-C[N(R7) 2]-C(O)OR 7 ; всі R4 незалежно вибрані із групи, яка включає водень, алкіл, алкокси-, арилоксигрупу, галоген, галогеналкіл, галогеналкокси-, гідрокси-, ціано-, алкілтіо-, карбоксигрупу, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніл, нітро-, аміно-, моноалкіламіно-, діалкіламіно-, карбоксіалкіламіно-, алкілкарбоніламіно-, ді(алкілкарбоніл)аміно-, гідроксіалкіл, діалкіламіноалкіл,карбоксіалкокси-, алкоксикарбонілалкокси-, діалкіламіноалкокси- і гетероциклілалкоксигрупу; R5 вибраний із групи, яка включає водень, алкіл, гідроксіалкіл, арилалкіл, карбоксигрупу, алкоксикарбоніл, арилалкоксикарбоніл, карбоксіалкіл й алкоксикарбонілалкіл; R6 означає водень, алкіл, карбоксіалкіл або алкоксикарбонілалкіл; всі R7 означають водень, алкіл, арил, арилалкіл або галогеналкіл; всі R8 означають зв'язок або лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг; і 5 83648 R9 означає водень, алкіл, арилалкіл або галогеналкіл. 6. Сполука за п. 5, у якій: m дорівнює 1; n дорівнює 1 або 2; R1 означає водень або алкоксикарбоніл; R2 означає водень, карбоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл або арилалкоксикарбонілалкіл; R3 означає арилоксигрупу, яка необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає алкіл, тетразоліл, -R8C(O)OR 7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)-S(O) 2-R7 й -R8C[N(R7)2]-C(O)OR 7; всі R4 незалежно вибрані із групи, яка включає водень, алкіл, галоген і галогеналкіл; R5 означає водень; R6 означає водень; всі R7 означають водень, алкіл, арил, арилалкіл або галогеналкіл; і всі R8 означають зв'язок або лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг. 7. Сполука за п. 6, вибрана із групи, яка включає наступні сполуки: 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-4-(3карбокси)феноксихінолін в 2,2,2-трифтор-1,1етандіолі; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-4-(2карбокси)феноксихінолін в 2,2,2-трифтор-1,1етандіолі; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-4-(2-аміно-5карбокси)феноксихінолін в 2,2,2-трифтор-1,1етандіолі; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-4-(4карбокси)феноксихінолін в 2,2,2-трифтор-1,1етандіолі; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-4-(3карбоксиметил)феноксихінолін у трифтороцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-4-(3-(1-аміно-1карбокси)метил)феноксихінолін у трифтороцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-4-(3-(2-аміно-2карбоксі)етил)феноксихінолін у трифтороцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-4-(2-метил-5карбокси)феноксихінолін у трифтороцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-4-(5-карбокси-2діетиламінометил)феноксихінолін у трифтороцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-4-(3-тетразол-5іл)феноксихінолін в 2,2,2-трифтор-1,1-етандіолі; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-4-(3 6 трифторметилсульфоніламіно)феноксихінолін у трифтороцтовій кислоті і 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-7-метил-4-(3карбокси)феноксихінолін у трифтороцтовій кислоті. 8. Сполука за п. 1, у якій: m дорівнює 1; n дорівнює 1 або 2; R1 означає водень, арил, арилалкіл або алкоксикарбоніл; R2 означає водень, карбоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл або арилалкоксикарбонілалкіл; R3 означає арилалкіл, у якому алкільний радикал в арилалкільному заміснику необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає галоген, ціано-, нітрогрупу, -R8OR7, -R8-C(O)OR7 , -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7 й -R9-N(R7)C(O)OR9), і в якому арильний радикал в арилалкільному заміснику необов'язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних із групи, яка включає алкіл, галоген, галогеналкіл, ціано-, нітрогруп у, тетразоліл, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R87 7 8 7 9 8 7 N(R )C(O)R , -R -N(R )C(O)OR , -R -N(R )-S(O)2-R7 й -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR 7 ; всі R4 незалежно вибрані із групи, яка включає водень, алкіл, алкокси-, арилоксигрупу, галоген, галогеналкіл, галогеналкокси-, гідрокси-, ціано-, алкілтіо-, карбоксигрупу, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніл, нітро-, аміно-, моноалкіламіно-, діалкіламіно-, карбоксіалкіламіно-, алкілкарбоніламіно-, ді(алкілкарбоніл)аміно-, гідроксіалкіл, діалкіламіноалкіл, карбоксіалкокси-, алкоксикарбонілалкокси-, діалкіламіноалкокси- і гетероциклілалкоксигрупу; R5 вибраний із групи, яка включає водень, алкіл, гідроксіалкіл, арилалкіл, карбоксигрупу, алкоксикарбоніл, арилалкоксикарбоніл, карбоксіалкіл й алкоксикарбонілалкіл; R6 означає водень, алкіл, карбоксіалкіл або алкоксикарбонілалкіл; всі R7 означають водень, алкіл, арил, арилалкіл або галогеналкіл; всі R8 означають зв'язок або лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг; і R9 означає водень, алкіл, арилалкіл або галогеналкіл. 9. Сполука за п. 1, у якій: m дорівнює 1; n дорівнює 1 або 2; R1 означає водень, арил, арилалкіл або алкоксикарбоніл; R2 означає водень, карбоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл або арилалкоксикарбонілалкіл; R3 означає арилалкоксил, у якому алкільний радикал в арилалкільному заміснику необов'язково є заміщеним й у якому арильний радикал в арилалкоксильному заміснику необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає алкіл, галоген, галогеналкіл, ціано-, нітрогрупу, тетразоліл, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8 7 83648 N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9, -R8-N(R7)-S(O)2-R7 й -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR 7 ; всі R4 незалежно вибрані із групи, яка включає водень, алкіл, алкокси-, арилоксигрупу, галоген, галогеналкіл, галогеналкокси-, гідрокси-, ціано-, алкілтіо-, карбоксигрупу, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніл, нітро-, аміно-, моноалкіламіно-, діалкіламіно-, карбоксіалкіламіно-, алкілкарбоніламіно-, ді(алкілкарбоніл)аміно-, гідроксіалкіл, діалкіламіноалкіл, карбоксіалкокси-, алкоксикарбонілалкокси-, діалкіламіноалкокси- і гетероциклілалкоксигрупу; R5 вибраний із групи, яка включає водень, алкіл, гідроксіалкіл, арилалкіл, карбоксигрупу, алкоксикарбоніл, арилалкоксикарбоніл, карбоксіалкіл й алкоксикарбонілалкіл; R6 означає водень, алкіл, карбоксіалкіл або алкоксикарбонілалкіл; всі R7 означають водень, алкіл, арил, арилалкіл або галогеналкіл; всі R8 означають зв'язок або лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг; і R9 означає водень, алкіл, арилалкіл або галогеналкіл. 10. Сполука за п. 9, у якій: m дорівнює 1; n дорівнює 1 або 2; R1 означає водень, арил, арилалкіл або алкоксикарбоніл; R2 означає водень, карбоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл або арилалкоксикарбонілалкіл; R3 означає арилалкоксил, у якому арильний радикал в арилалкоксильному заміснику необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає алкіл, галоген, галогеналкіл, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7) 2 й -R8N(R7)2; всі R4 незалежно вибрані із групи, яка включає водень, алкіл, алкоксигрупу, галоген і галогеналкіл; R5 означає водень; R6 означає водень; всі R7 означають водень, алкіл, арил, арилалкіл або галогеналкіл; і всі R8 означають зв'язок або лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг. 11. Сполука за п. 10 вибрана із групи, яка включає наступні сполуки: 2-[(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбонілметил]амінокарбоніл-4бензилоксихінолін; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3бензилоксикарбонілпропіл]амінокарбоніл-4бензилоксихінолін; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-4бензилоксихінолін; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3бензилоксикарбонілпропіл]амінокарбоніл-4бензилокси-8-метоксихінолін; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-4-бензилокси-8метоксихінолін; 8 2-[(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбонілметил]амінокарбоніл-4-(4метоксикарбоніл)бензилоксихінолін; 2-[(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбонілметил]амінокарбоніл-4-(4карбокси)бензилоксихінолін; 2-[(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбонілметил]амінокарбоніл-4-(3метоксикарбоніл)бензилоксихінолін; 2-[(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбонілметил]амінокарбоніл-4-(3карбокси)бензилоксихінолін; 2-[1S-(4-(3-метилфеніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3(1,1-диметилетоксикарбоніл)пропіл]амінокарбоніл4-бензилоксихінолін і 2-[1S-(4-(3-метилфеніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-4бензилоксихінолін. 12. Сполука за п. 1, у якій: m дорівнює 1; n дорівнює 1 або 2; R1 означає водень, арил, арилалкіл або алкоксикарбоніл; R2 означає водень, карбоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл або арилалкоксикарбонілалкіл; R3 означає арилалкоксил, у якому алкільний радикал в арилалкільному заміснику містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає галоген, ціано-, нітрогрупу, -R8-OR7, -R8C(O)OR 7, -R8-C(O)N(R7)2 , -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, R8-N(R7)-S(O)2-R7 й -R9-N(R7)C(О)OR9), і в якому арильний радикал в арилалкоксильному заміснику необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає алкіл, галоген, галогеналкіл, ціано-, нітрогрупу, тетразоліл, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7 , -R8-C(O)N(R7)2 , -R8C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7, -R8N(R7)C(O)OR9, -R8-N(R7)-S(O)2-R7 й -R8-C[N(R7)2]C(O)OR 7; всі R4 незалежно вибрані із групи, яка включає водень, алкіл, алкокси-, арилоксигрупу, галоген, галогеналкіл, галогеналкокси-, гідрокси-, ціано-, алкілтіо-, карбоксигрупу, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніл, нітро-, аміно-, моноалкіламіно-, діалкіламіно-, карбоксіалкіламіно-, алкілкарбоніламіно-, ді(алкілкарбоніл)аміно-, гідроксіалкіл, діалкіламіноалкіл, карбоксіалкокси-, алкоксикарбонілалкокси-, діалкіламіноалкокси- і гетероциклілалкоксигрупу; R5 вибраний із групи, яка включає водень, алкіл, гідроксіалкіл, арилалкіл, карбоксигрупу, алкоксикарбоніл, арилалкоксикарбоніл, карбоксіалкіл й алкоксикарбонілалкіл; R6 означає водень, алкіл, карбоксіалкіл або алкоксикарбонілалкіл; всі R7 означають водень, алкіл, арил, арилалкіл або галогеналкіл; всі R8 означають зв'язок або лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг; і R9 означає водень, алкіл, арилалкіл або галогеналкіл. 13. Сполука за п. 12, у якій: m дорівнює 1; n дорівнює 1 або 2; 9 83648 R1 означає водень, арил, арилалкіл або алкоксикарбоніл; R2 означає водень, карбоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл або арилалкоксикарбонілалкіл; R3 означає арилалкоксил, у якому алкільний радикал в арилалкоксильному заміснику містить як замісники -R8-C(O)OR 7, і в якому арильний радикал в арилалкоксильному заміснику необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає галоген й -R8-OR7; всі R4 незалежно вибрані із групи, яка включає водень, алкіл, алкоксигрупу, галоген, галогеналкіл, аміно-, моноалкіламіно- і діалкіламіногрупу; R5 означає водень; R6 означає водень; всі R7 означають водень, алкіл, арил, арилалкіл або галогеналкіл; і всі R8 означають зв'язок або лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг. 14. Сполука за п. 13 вибрана із групи, яка включає наступні сполуки: 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3(1,1-диметилетоксикарбоніл)пропіл]амінокарбоніл4-(1-феніл-1-метоксикарбоніл)метоксихінолін; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-4-(1-феніл-1метоксикарбоніл)метоксихінолін; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-4-(1-феніл-1карбокси)метоксихінолін; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-7-метил-4-(1-феніл1-карбокси)метоксихінолін; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-6-фтор-7-метил-4(1-феніл-1-карбокси)метоксихінолін; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-7-хлор-4-(1карбокси-1-феніл)метоксихінолін у трифтороцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-6-фтор-7-метил-4(1-нафт-1-ил-1-карбокси)метоксихінолін; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-6-хлор-8-фтор-4-(1метоксикарбоніл-1-феніл)метоксихінолін в оцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-6-хлор-8-фтор-4-(1карбокси-1-феніл)метоксихінолін в оцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-7-метил-6-фтор-4(1-карбокси-1-(2-фтор)феніл)метоксихінолін у трифтороцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-7-метил-4-(1етоксикарбоніл-1-феніл)метоксихінолін у трифтороцтовій кислоті; 2-[(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбонілметил]амінокарбоніл-6-фтор-7-метил-4(1-феніл-1-карбокси)метоксихінолін; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-7-метил-6-фтор-4(1-карбокси-1-(4-хлор)феніл)метоксихінолін у трифтороцтовій кислоті; 10 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-7-метил-6-фтор-4(1-карбокси-1-(3-метокси)феніл)метоксихінолін у трифтороцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-6,8-дифтор-4-(1карбокси-1-феніл)метоксихінолін у трифтороцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-6-диметиламіно-4(1-феніл-1-карбокси)метоксихінолін; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-7-хлор-6-метил-4(1-феніл-1-карбокси)метоксихінолін у трифтороцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-7-метил-6-хлор-4(1-феніл-1-карбокси)метоксихінолін у трифтороцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(1,1-диметилетоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3метоксикарбонілпропіл]амінокарбоніл-6-фтор-7метил-4-(1-феніл-1-карбокси)метоксихінолін; 2-[1S-(4-(1,1-диметилетоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-6фтор-7-метил-4-(1-феніл-1карбокси)метоксихінолін; 2-[1S-(4-(метоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-6-фтор-7-метил-4(1-феніл-1-карбокси)метоксихінолін у трифтороцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(1,1диметилетиламінокарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-6фтор-7-метил-4-(1-феніл-1карбокси)метоксихінолін у трифтороцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(фуран-2-ілкарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-6фтор-7-метил-4-(1-феніл-1карбокси)метоксихінолін у трифтороцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(3-метилфеніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3(1,1-диметилетоксикарбоніл)пропіл]амінокарбоніл6-фтор-7-метил-4-(1-феніл-1карбокси)метоксихінолін; 2-[1S-(4-(3-метилфеніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-6-фтор-7-метил-4(1-феніл-1-карбокси)метоксихінолін у трифтороцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(феніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3-(1,1диметилетоксикарбоніл)пропіл]амінокарбоніл-6фтор-7-метил-4-(1-феніл-1карбокси)метоксихінолін і 2-[1S-(4-(феніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-6-фтор-7-метил-4(1-феніл-1-карбокси)метоксихінолін у трифтороцтовій кислоті. 15. Сполука за п. 1, у якій: m дорівнює 1; n дорівнює 1 або 2; R1 означає водень, алкіл, арилалкіл або алкоксикарбоніл; R2 означає водень, карбоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл або арилалкоксикарбонілалкіл; R3 означає гетероарил, який необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із 11 83648 групи, яка включає алкіл, галоген, галогеналкіл, R8-OR7, -R8-C(O)OR 7, -R8-C(O)N(R7)2, і -R8-N(R7)2; всі R4 незалежно вибрані із групи, яка включає водень, алкіл, алкоксигрупу, галоген, галогеналкіл, аміно-, моноалкіламіно- і діалкіламіногрупу; R5 означає водень; R6 означає водень; всі R7 означають водень, алкіл, арил, арилалкіл або галогеналкіл; і всі R8 означають зв'язок або лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг. 16. Сполука за п. 15, а саме 2-[1S-(4(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-4-(1,2,3,4тетрагідроізохінолін-2-іл)хінолін у трифтороцтовій кислоті. 17. Сполука за п. 1, у якій: m дорівнює 1; n дорівнює 1 або 2; R1 означає водень, алкіл, арилалкіл або алкоксикарбоніл; R2 означає водень, карбоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл або арилалкоксикарбонілалкіл; R3 означає гетероарилалкокси, у якому алкоксильний радикал у гетероарилалкоксильному заміснику необов’язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних з групи, що включає галоген і -R8-C(O)OR7, і де гетероарильний радикал у гетероарилалкоксильному заміснику необов’язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних із групи, яка включає алкіл, галоген, галогеналкіл -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8C(O)N(R7)2 і -R8-N(R7)2; всі R4 незалежно вибрані із групи, яка включає водень, алкіл, алкоксигрупу, галоген, галогеналкіл, аміно-, моноалкіламіно- і діалкіламіногрупу; R5 означає водень; R6 означає водень; всі R7 означають водень, алкіл, арил, арилалкіл або галогеналкіл; і всі R8 означають зв'язок або лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг. 18. Сполука за п. 17, вибрана з групи, яка включає наступні сполуки: 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-4-(5метилізоксазол-3-іл)метоксихінолін у трифтороцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-4-(2-метилтіазол-4іл)метоксихінолін у трифтороцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3метоксикарбонілпропіл]амінокарбоніл-4-(1-феніл1-етоксикарбоніл-1-хлор)метоксихінолін; 2-[1-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-7-метил-6-фтор-4(1-карбокси-1-тієн-3-іл)метоксихінолін у трифтороцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-6-хлор-7-метил-4(5-метилізоксазол-3-іл)метоксихінолін і 2-[1-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-6-хлор-7-метил-4(2-метилтіазол-4-іл)метоксихінолін у трифтороцтовій кислоті. 12 19. Фармацевтична композиція, застосовна для лікування ссавця, у якого є патологічний стан, який характеризується тромбічною активністю, що містить фармацевтично прийнятний наповнювач і сполуку формули (І): R3 (R5 )m R1 N R6 O (R4) n N N R2 N O , (I) у якій: m і n незалежно дорівнюють від 1 до 4; R1 означає водень, алкіл, карбоксіалкіл, арил, арилалкіл, алкілкарбоніл, арилоксіалкілкарбоніл, карбоксіалкілкарбоніл, алкоксикарбонілалкілкарбоніл, алкоксикарбонілалкіл, алкоксикарбоніл, арилкарбоніл, арилоксикарбоніл, арилалкоксикарбоніл, циклоалкілкарбоніл, галогеналкоксикарбоніл, амінокарбоніл, моноалкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкоксикарбоніламінокарбоніл або гетероциклілкарбоніл; R2 означає водень, алкіл, арил, арилалкіл, алкілсульфонілалкіл, арилалкоксіалкіл, гідроксіалкіл, аміноалкіл, галогеналкілсульфоніламіноалкіл, карбоксіалкілтіоалкіл, алкоксикарбонілалкілтіоалкіл, карбоксіалкіл, (карбокси)(гідроксі)алкіл, карбоксіалкоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл, арилалкоксикарбонілалкіл, карбоксіалкоксикарбонілалкіл, алкоксикарбонілалкоксикарбонілалкіл, амінокарбонілалкіл, арилалкоксикарбоніламіноалкіл, алкоксикарбонілалкіламінокарбонілалкіл, карбоксіалкіламінокарбонілалкіл, (алкоксикарбонілалкіл)(алкіл)амінокарбонілалкіл, (карбоксіалкіл)(алкіл)амінокарбонілалкіл або гетероциклілалкіл; R3 означає арил або арилоксигрупу, кожна з яких необов'язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних із групи, яка включає алкіл, галоген, галогеналкіл, ціано-, нітрогруп у, тетразоліл, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R87 7 8 7 9 8 7 N(R )C(O)R , -R -N(R )C(O)OR , -R -N(R )-S(O)2-R7 й -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR 7 ; або R3 означає арилалкіл або арилалкоксигрупу, у якій алкільний радикал в арилалкільному або арилалкоксильному заміснику необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає галоген, ціано-, нітрогрупу, -R8OR7, -R8-C(O)OR7 , -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7 й -R 9-N(R7)C(O)OR9, і в якій алкільний радикал в арилалкільному або арилалкоксильному заміснику необов'язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних із групи, яка включає алкіл, галоген, галогеналкіл, ціано-, нітрогрупу, тетразоліл, -R8-OR7-R8C(O)OR 7, -R8-C(O)N(R7)2 , -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, R8-N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9, -R 8-N(R7)7 8 7 7 S(O)2-R й -R -C[N(R ) 2]-C(O)OR ; або R3 означає гетероарил, який необов’язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних з групи, що включає алкіл, галоген, галогеналкіл, ціано-, нітрогрупу, тетразоліл, -R8-OR7, -R8C(O)OR 7, -R8-C(O)N(R7)2 , -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, 13 83648 R8-N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9, -R 8-N(R7)7 8 7 7 S(O)2-R й -R -C[N(R ) 2]-C(O)OR ; або R3 означає гетероарилалкокси, у якому алкоксильний радикал у гетероарилалкоксильному заміснику необов’язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних з групи, що включає галоген, ціано-, нітрогрупу, тетразоліл, -R8-OR7, R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7 , -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9, -R 8-N(R7)S(O)2-R7 й -R8-C[N(R7) 2]-C(O)OR 7 і де гетероарильний радикал у гетероарилалкоксильному заміснику необов’язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних із групи, яка включає алкіл, галоген, галогеналкіл, ціано-, нітрогруп у, тетразоліл, -R8-OR7-R8-C(O)OR7, -R8C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R87 7 8 7 9 8 7 N(R )C(O)R , -R -N(R )C(O)OR , -R -N(R )-S(O)2-R7 й -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR 7 ; всі R4 незалежно вибрані із групи, яка включає водень, алкіл, алкокси-, арилоксигрупу, галоген, галогеналкіл, галогеналкокси-, гідрокси-, ціано-, алкілтіо-, карбоксигрупу, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніл, нітро-, аміно-, моноалкіламіно-, діалкіламіно-, карбоксіалкіламіно-, алкілкарбоніламіно-, ді(алкілкарбоніл)аміно-, гідроксіалкіл, діалкіламіноалкіл, карбоксіалкокси-, алкоксикарбонілалкокси-, діалкіламіноалкокси- і гетероциклілалкоксигрупу; всі R5 незалежно вибрані із групи, яка включає водень, алкіл, гідроксіалкіл, арилалкіл, карбоксигрупу, алкоксикарбоніл, арилалкоксикарбоніл, карбоксіалкіл й алкоксикарбонілалкіл; R6 означає водень, алкіл, карбоксіалкіл або алкоксикарбонілалкіл; всі R7 означають водень, алкіл, арил, арилалкіл або галогеналкіл; всі R8 означають зв'язок або лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг; і всі R9 означають водень, алкіл, арилалкіл або галогеналкіл; у вигляді одного стереоізомера, суміші окремих стереоізомерів або рацемічної суміші; або її фармацевтично прийнятну сіль. 20. Спосіб лікування патологічного стану, що характеризується тромбічною активністю, який включає введення ссавцеві, у якого є патологічний стан, що характеризується тромбічною активністю, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І): R3 (R5) R1 N m R6 O N N (R4 )n N O , (I) у якій: m і n незалежно дорівнюють від 1 до 4; R1 означає водень, алкіл, карбоксіалкіл, арил, арилалкіл, алкілкарбоніл, арилоксіалкілкарбоніл, карбоксіалкілкарбоніл, алкоксикарбонілалкілкарбоніл, алкоксикарбонілалкіл, алкоксикарбоніл, арилкарбоніл, арилоксикарбоніл, арилалкоксикарбоніл, циклоалкілкарбоніл, галогеналкоксикарбоніл, амінокарбоніл, моноалкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкоксикарбоніламінокарбоніл або гетероциклілкарбоніл; R2 14 R2 означає водень, алкіл, арил, арилалкіл, алкілсульфонілалкіл, арилалкоксіалкіл, гідроксіалкіл, аміноалкіл, галогеналкілсульфоніламіноалкіл, карбоксіалкілтіоалкіл, алкоксикарбонілалкілтіоалкіл, карбоксіалкіл, (карбокси)(гідроксі)алкіл, карбоксіалкоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл, арилалкоксикарбонілалкіл, карбоксіалкоксикарбонілалкіл, алкоксикарбонілалкоксикарбонілалкіл, амінокарбонілалкіл, арилалкоксикарбоніламіноалкіл, алкоксикарбонілалкіламінокарбонілалкіл, карбоксіалкіламінокарбонілалкіл, (алкоксикарбонілалкіл)(алкіл)амінокарбонілалкіл, (карбоксіалкіл)(алкіл)амінокарбонілалкіл або гетероциклілалкіл; R3 означає арил або арилоксигрупу, кожна з яких необов'язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних із групи, яка включає алкіл, галоген, галогеналкіл, ціано-, нітрогруп у, тетразоліл, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R87 7 8 7 9 8 7 N(R )C(O)R , -R -N(R )C(O)OR , -R -N(R )-S(O)2-R7 й -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR 7 ; або R3 означає арилалкіл або арилалкоксигрупу, у якій алкільний радикал в арилалкільному або арилалкоксильному заміснику необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає галоген, ціано-, нітрогрупу, -R8OR7, -R8-C(O)OR7 , -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7 й -R 9-N(R7)C(O)OR9, і в якій алкільний радикал в арилалкільному або арилалкоксильному заміснику необов'язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних із групи, яка включає алкіл, галоген, галогеналкіл, ціано-, нітрогрупу, тетразоліл, -R8-OR7-R8C(O)OR 7, -R8-C(O)N(R7)2 , -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, R8-N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9, -R 8-N(R7)7 8 7 7 S(O)2-R й -R -C[N(R ) 2]-C(O)OR ; або R3 означає гетероарил, який необов’язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних з групи, що включає алкіл, галоген, галогеналкіл, ціано-, нітрогрупу, тетразоліл, -R8-OR7, -R8C(O)OR 7, -R8-C(O)N(R7)2 , -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, R8-N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9, -R 8-N(R7)7 8 7 7 S(O)2-R й -R -C[N(R ) 2]-C(O)OR ; або R3 означає гетероарилалкокси, у якому алкоксильний радикал у гетероарилалкоксильному заміснику необов’язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних з групи, що включає галоген, ціано-, нітрогрупу, тетразоліл, -R8-OR7, R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7 , -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9, -R 8-N(R7)S(O)2-R7 й -R8-C[N(R7) 2]-C(O)OR 7 і де гетероарильний радикал у гетероарилалкоксильному заміснику необов’язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних із групи, яка включає алкіл, галоген, галогеналкіл, ціано-, нітрогруп у, тетразоліл, -R8-OR7-R8-C(O)OR7, -R8C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R87 7 8 7 9 8 7 N(R )C(O)R , -R -N(R )C(O)OR , -R -N(R )-S(O)2-R7 й -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR 7 ; всі R4 незалежно вибрані із групи, яка включає водень, алкіл, алкокси-, арилоксигрупу, галоген, галогеналкіл, галогеналкокси-, гідрокси-, ціано-, алкілтіо-, карбоксигрупу, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніл, нітро-, аміно-, моноалкі 15 83648 ламіно-, діалкіламіно-, карбоксіалкіламіно-, алкілкарбоніламіно-, ді(алкілкарбоніл)аміно-, гідроксіалкіл, діалкіламіноалкіл, карбоксіалкокси-, алкоксикарбонілалкокси-, діалкіламіноалкоксиі гетероциклілалкоксигрупу; всі R5 незалежно вибрані із групи, яка включає водень, алкіл, гідроксіалкіл, арилалкіл, карбоксигрупу, алкоксикарбоніл, арилалкоксикарбоніл, карбоксіалкіл й алкоксикарбонілалкіл; R6 означає водень, алкіл, карбоксіалкіл або алкоксикарбонілалкіл; Даний винахід стосується похідних хіноліну, їх застосування як антагоністів аденозиндифосфатного рецептора тромбоцитів, композицій, які їх містять, і способів їх одержання. Тромбоцити взаємодіють із системами коагуляції й фібринолізису при підтриманні гемостазу й при патогенезі тромбозу й тромбоемболії. Тромбоцити швидко прилипають до ураженої тканини судин і виділяють багато протромботичних, хемотаксичних і мітогенних факторів, призначених для стимулювання гемостазу й загоєння ран. Тромбоцити також відіграють важливу роль в артеріальному тромбозі - частій причині смерті й інвалідності пацієнтів, які страждають від серцево-судинного захворювання. Інгібітори тромбоцитів успішно застосовували для вторинної профілактики артеріального тромбозу в пацієнтів, які страждають від захворювань коронарних, мозкових і периферичних судин. Тромбоцити прилипають до відкритого субендотелію після пошкодження стінки судини шляхом зв'язування з фактором фон Віллебранда (vWf) і колагеном. Це викликає зміну форми тромбоцитів від дископодібної до круглої із псевдоподіями, що підсилює прилипання й агрегацію тромбоцитів. Звичайним кінцевим шляхом агрегації тромбоцитів є активація фібриногенового рецептора (GPIIb-IIIa). Внаслідок цього димерні молекули фібриногену, які містяться в плазмі, можуть зв'язуватися із тромбоцитами й з'єднувати їх один з одним з утворенням агрегатів. Активовані тромбоцити виділяють вміст своїх гранул, багато з компонентів якого впливають безпосередньо на клітини крові, включаючи самі тромбоцити, і ендотелій. Тромбоцити містять декілька типів секреторних гранул. Щільні гранули містять аденозиндифосфат ("АДФ"), аденозинтрифосфат ("АТФ") і серотонін. α-Гранули містять декілька тромбоцит-специфічних білків (фактор тромбоцитів 4 й β-тромбоглобулін), фактори росту (PDGF, TGF-β, EGF й ECGF) і коагулюючі фактори (фібриноген, фактор V й vWf). Тромбоцити також виробляють біологічно активні арахідонові кислоти. Добре відомим є Tx2, який інгібується аспірином шляхом оборотної інактивації Tx2, який виробляє циклооксигеназу. Багато стимулюючих речовин, таких як колаген, АДФ і тромбоксан А2 (Tx2), активують тромбоцити шляхом зв'язування з рецепторами на 16 всі R7 означають водень, алкіл, арил, арилалкіл або галогеналкіл; всі R8 означають зв'язок або лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг; і всі R9 означають водень, алкіл, арилалкіл або галогеналкіл; у вигляді одного стереоізомера, суміші окремих стереоізомерів або рацемічної суміші; або її фармацевтично прийнятної солі. поверхні їх клітин. Більшість із цих рецепторів являє собою рецептори зв'язування G-білка. Показано, що активація G-білків є важливим чинником в активації тромбоцитів. Наприклад, тромбоцити Gq-/-мишей не піддаються агрегації при впливі тромбіну, колагену, АДФ й Tx2 [Offermans, S. et al, Nature (1998), Vol. 389, No.11, pp.183185]. Інтерпретовано багато наступних сигналів, включаючи активацію фосфоліпази-С (PLC) і протеїнкінази C, підвищення внутрішньоклітинної концентрації кальцію, зниження вмісту цАМФ і фосфорилування тирозину. АДФ відіграє головну роль в активації тромбоцитів. АДФ не тільки викликає первинну агрегацію тромбоцитів, але й відповідає за вторинну агрегацію після активації іншими агоністами, такими як тромбін і колаген. АДФ, який містяться в дуже високих концентраціях у щільних гранулах тромбоцитів, вивільняється, коли тромбоцити активуються, для посилення агрегації тромбоцитів. Агрегація тромбоцитів, яка викликається АДФ, відіграє важливу роль у підтримці нормального гемостазу. Деякі вроджені геморагічні порушення були пов'язані зі зменшенням кількості АДФ рецепторів тромбоцитів і недостатньою агрегацією тромбоцитів, викликаною АДФ. У пацієнтів, які страждають від порушення депо, яке обумовлено порушеннями зберігання нуклеотидів й/або їх секреції із щільних гранул тромбоцитів, спостерігається зменшена агрегація тромбоцитів у відповідь на колаген й інші стимули, що обумовлено відсутністю посилюючого впливу АДФ. Агрегація тромбоцитів, яка викликається АДФ, також відіграє ключову роль у стимулюванні й розвитку тромбозу. Показано, що введення АДФ викликає утворення тромбів у брижових венулах щурів і мишей. На противагу цьому показано, що ферменти, які видаляють АДФ, дуже різко зменшують осадження тромбоцитів на колагені й інгібують викликаний лазером тромбоз у брижових артеріолах і венулах щурів, що свідчить на користь теорії про те, що АДФ відіграє роль в опосередкуванні залучення тромбоцитів для утворення тромбу. Описано ряд ранніх сигналів у тромбоцитах, які викликаються АДФ. До них належать тимчасове підвищення концентрації вільного цитоплазматичного кальцію, інгібування аденілатциклази за допомогою активації G12, під 17 вищення цитозольного рН за допомогою активації Na+/H+-обміну й оголення центрів тромбоцитів, які зв'язують фібриноген, незалежно від протеїнкінази C. Хоча ці сигнали спільно вносять вклад в агрегацію тромбоцитів, з'ясування конкретної ролі кожного з них залишається завданням майбутніх досліджень. Сучасна модель агрегації тромбоцитів, яка викликається АДФ, включає два зв'язаних з білком G пуринергічних рецептори, один із яких зв'язаний з активацією шляху фосфоліпази C (P2Y1), а інший зв'язаний з інгібуванням аденілатциклази (P2YAС)- P2YAC є найбільш переважною мішенню для антагоніста рецептора АДФ тромбоцита з кількох причин. По-перше, P2YAC є переважно тромбоцитспецифічним. По-друге, він необхідний для агрегації, яка викликається АДФ. По-третє, він відіграє важливу роль у підтриманні агрегації, яка викликається тромбіном або колагеном. Нарешті, він є молекулярною мішенню для антиагрегаційних лікарських препаратів, таких як клопідогрел і тиклопідин. Показано, що обидва ці лікарські препарати ефективні при різних моделях тромбозу. Однак показано, що клопідогрел є необоротним інгібітором агрегації тромбоцитів з повільним початком впливу. Аналогічним чином, також показано, що аналоги АТФ, AR-C67085 й AR-C69931MX, які є активними антагоністами агрегації тромбоцитів, яка викликається АДФ, є ефективними для моделей тромбозу й у цей час проводяться їх клінічні дослідження. Всі ці дані показують, що АДФ є критично важливим медіатором утворення артеріального тромбу й, отже, є чудовою мішенню для протитромботичного втручання. Якщо зіставити властивості сучасних пероральних інгібіторів тромбоцитів, таких як аспірин, клопідогрел і тіклопидин, стає зрозуміло, що, сучасні пероральні інгібітори тромбоцитів хоча і є відносно безпечними, мають лише помірну ефективність при запобіганні тромбозних ускладнень у пацієнтів, які мають захворювання судин. Зрозуміло, що в цій галузі необхідний активний, селективний, оборотний, активний при пероральному введенні інгібітор рецептора АДФ тромбоцитів (P2YAC). Сполуки, запропоновані в даному винаході, є антагоністами рецептора АДФ тромбоцитів, P2YAС, і тому застосовні при лікуванні патологічних станів, які характеризуються тромбічною активністю, і тим самим застосовні як антитромботичні засоби при лікуванні й запобіганні тромбозу. Відповідно до цього одним об'єктом даного винаходу є сполуки, вибрані із групи, яка включає сполуки наступної формули (І): у якій: тип незалежно дорівнюють від 1 до 4; 83648 18 R1 означає водень, алкіл, карбоксіалкіл, арил, арилалкіл, алкілкарбоніл, арилоксіалкілкарбоніл, карбоксіалкілкарбоніл, алкоксикарбонілалкілкарбоніл, алкоксикарбонілалкіл, алкоксикарбоніл, арилкарбоніл, арилоксикарбоніл, арилалкоксикарбоніл, циклоалкілкарбоніл, галогеналкоксикарбоніл, амінокарбоніл, моноалкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкоксикарбоніламінокарбоніл або гетероциклілкарбоніл; R2 означає водень, алкіл, арил, арилалкіл, алкілсульфонілалкіл, арилалкоксіалкіл, гідроксіалкіл, аміноалкіл, галогеналкілсульфоніламіноалкіл, карбоксіалкілтіоалкіл, алкоксикарбонілалкілтіоалкіл, карбоксіалкіл, (карбокси)(гідрокси)алкіл, карбоксіалкоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл, арилалкоксикарбонілалкіл, карбоксіалкоксикарбонілалкіл, алкоксикарбонілалкоксикарбонілалкіл, амінокарбонілалкіл, арилалкоксикарбоніламіноалкіл, алкоксикарбонілалкіламінокарбонілалкіл, карбоксіалкіламінокарбонілалкіл, (алкоксикарбонілалкіл)(алкіл)амінокарбоніл алкіл, (карбоксіалкіл)(алкіл)амінокарбонілалкіл або гетероциклілалкіл; R3 означає арил або арилоксигрупу, кожна з яких необов'язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних із групи, яка включає алкіл, галоген, галогеналкіл, піано-, нітрогрупу, те тразоліл, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9, -R8-N(R7)-S(O)2R7 й -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR 7; або R3 означає арилалкіл або арилалкоксигрупу, у якій алкільний радикал в арилалкільному або арилалкоксильному заміснику необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає галоген, ціано-, нітрогруп у, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7 , -R8-C(O)N(R7)2, -R8C(O)R7, -R8-N(R7)2 , -R8-N(R7)C(O)R7 й -R9N(R7)C(O)OR9), і в якій алкільний радикал в арилалкільному або арилалкоксильному заміснику необов'язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних із групи, яка включає алкіл, галоген, галогеналкіл, ціано-, нітрогрупу, те тразоліл, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R87 7 8 7 9 8 7 N(R )C(O)R , -R -N(R )C(O)OR , -R -N(R )-S(O)2R7 й -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR 7; всі R4 незалежно вибрані із групи, яка включає водень, алкіл, алкокси-, арилоксигрупу, галоген, галогеналкіл, галогеналкокси-, гідрокси-, ціано-, алкілтіо-, карбоксигрупу, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніл, нітро-, аміно-, моноалкіламіно-, діалкіламіно-, карбоксіалкіламіно-, алкілкарбоніламіно-, ди(алкілкарбоніл)аміно-, гідроксіалкіл, діалкіламіноалкіл, карбоксіалкокси-, алкоксикарбонілалкокси-, діалкіламіноалкокси- і гетероциклілалкоксигрупу; всі R5 незалежно вибрані із групи, яка включає водень, алкіл, гідроксіалкіл, арилалкіл, карбоксигрупу, алкоксикарбоніл, арилалкоксикарбоніл, карбоксіалкіл й алкоксикарбонілалкіл; R6 означає водень, алкіл, карбоксіалкіл або алкоксикарбонілалкіл; всі R7 означають водень, алкіл, арил, арилалкіл або галогеналкіл; 19 всі R8 означають зв'язок або лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг; і всі R9 означають водень, алкіл, арилалкіл або галогеналкіл; у вигляді одного стереоізомера, суміші окремих стереоізомерів або рацемічної суміші; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки, вибрані із групи, яка включає сполуки наступної формули (II): у якій: тип незалежно дорівнюють від 1 до 4; R1 означає водень, алкіл, карбоксіалкіл, арил, арилалкіл, алкілкарбоніл, арилоксіалкілкарбоніл, карбоксіалкілкарбоніл, алкоксикарбонілалкілкарбоніл, алкоксикарбонілалкіл, алкоксикарбоніл, арилкарбоніл, арилоксикарбоніл, арилалкоксикарбоніл, циклоалкілкарбоніл, галогеналкоксикарбоніл, амінокарбоніл, моноалкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкоксикарбоніламінокарбоніл або гетероциклілкарбоніл; R2 означає водень, алкіл, арил, арилалкіл, алкілсульфонілалкіл, арилалкоксіалкіл, гідроксіалкіл, аміноалкіл, галогеналкілсульфоніламіноалкіл, карбоксіалкілтіоалкіл, алкоксикарбонілалкілтіоалкіл, карбоксіалкіл, (карбокси)(гідрокси)алкіл, карбоксіалкоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл, арилалкоксикарбонілалкіл, карбоксіалкоксикарбонілалкіл, алкоксикарбонілалкоксикарбонілалкіл, амінокарбонілалкіл, арилалкоксикарбоніламіноалкіл, алкоксикарбонілалкіламінокарбонілалкіл, карбоксіалкіламінокарбоніл алкіл, (алкоксикарбоніл алкіл)(алкіл)амінокарбонілалкіл, (карбоксіалкіл)(алкіл)амінокарбонілалкіл або гетероциклілалкіл; R3 означає гетероарил, який необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає алкіл, галоген, галогеналкіл, ціано-, нітрогрупу, те тразоліл, -R8-OR7, R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2 , -R8-C(O)R7, -R8N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9, -R8N(R7)-S(O)2-R7 й -R8-C[N(R7)2 ]-C(O)OR 7 ; або R3 означає гетероарил, у якому алкоксильний радикал у гетероарилоксильному заміснику необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає галоген, ціано-, нітрогрупу, -R8-OR7 , -R8-C(O)OR7 , -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8N(R7)C(O)R7 й -R9-N(R7)C(O)OR9), і де ге тероарильний радикал у гетероарилоксильному заміснику необов'язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних із групи, яка включає алкіл, галоген, галогеналкіл, ціано-, нітрогрупу, те тразоліл, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R87 7 8 7 9 8 7 N(R )C(O)R , -R -N(R )C(O)OR , -R -N(R )-S(O)2R7 й -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR 7; 83648 20 всі R4 незалежно вибрані із групи, яка включає водень, алкіл, алкокси-, арилоксигрупу, галоген, галогеналкіл, галогеналкокси-, гідрокси-, ціано-, алкілтіо-, карбоксигрупу, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніл, нітро-, аміно-, моноалкіламіно-, діалкіламіно-, карбоксіалкіламіно-, алкілкарбоніламіно-, ди(алкілкарбоніл)аміно-, гідроксіалкіл, діалкіламіноалкіл, карбоксіалкокси-, алкоксикарбонілалкокси-, діалкіламіноалкокси- і гетероциклілалкоксигрупу; всі R5 незалежно вибрані із групи, яка включає водень, алкіл, гідроксіалкіл, арилалкіл, карбоксигрупу, алкоксикарбоніл, арилалкоксикарбоніл, карбоксіалкіл й алкоксикарбонілалкіл; R6 означає водень, алкіл, карбоксіалкіл або алкоксикарбонілалкіл; всі R7 означають водень, алкіл, арил, арилалкіл або галогеналкіл; всі R8 означають зв'язок або лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг; і всі R9 означають водень, алкіл, арилалкіл або галогеналкіл; у вигляді одного стереоізомера, суміші окремих стереоізомерів або рацемічної суміші; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Іншим об'єктом даного винаходу є фармацевтичні композиції, застосовні при лікуванні ссавця, у якого є патологічний стан, який характеризується тромбічною активністю, ця композиція включає фармацевтично прийнятний інертний наповнювач і сполуку формули (І) або сполуку формули (II), визначену ви ще. Іншим об'єктом даного винаходу є способи лікування патологічних станів, які характеризуються тромбічною активністю, ці способи включають введення ссавцеві, у якого є патологічний стан, який характеризується тромбічною активністю, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або формули (II), визначеної вище. Визначення При використанні в даному описі й доданій формулі винаходу, якщо не вказане інше, то наведені нижче терміни мають представлені нижче значення: "Алкіл" означає вуглеводневий радикал з лінійним або розгалуженим ланцюгом, який складається лише з атомів вуглецю й водню, не містить кратних зв'язків, який містить від 1 до 8 атомів вуглецю, і який приєднаний до іншої частини молекули за допомогою ординарного зв'язку, наприклад, метил, етил, н-пропіл, 1метилетил (ізопропіл), н-бутил, н-пентил, 1,1диметилетил (трет-бутил) і т.п. Якщо в описі спеціально не вказане інше, то слід розуміти, що для всіх визначених нижче радикалів, які містять заміщену алкільну групу, заміщення може відбуватися за будь-яким атомом вуглецю алкільної групи. "Алкіленовий ланцюг" означає лінійний або розгалужений двовалентний вуглеводневий ланцюг, який складається лише з атомів вуглецю й водню, не містить кратних зв'язків й містить від 1 до 8 атомів вуглецю, наприклад, метилен, етилен, пропіл, н-бутилен і т.п. 21 "Алкілкарбоніл" означає радикал формули C(O)-Rа, у якій Rа означає алкільний радикал, визначений вище, наприклад, ацетил, етилкарбоніл, н-пропілкарбоніл і т.п. "Алкілкарбоніламіногрупа" означає радикал формули -N(H)-C(O)-R3, у якій R8 означає алкільний радикал, визначений вище, наприклад, ацетиламіно-, етилкарбоніламіно-, нпропілкарбоніламіногрупа й т.п. "Алкілтіогрупа" означає радикал формули -SRа, у якій Rа означає алкільний радикал, визначений вище, наприклад, метилтіо-, етилтіо-, нпропілтіогрупа й т.п. "Алкілсульфонілалкіл" означає радикал формули -Rа-S(O)2-Ra, у якій всі Rа незалежно означають алкільний радикал, визначений вище, наприклад, метилсульфонілметил, 2метилсульфонілетил, 2-етилсульфонілпропіл і т.п. "Алкоксигрупа" означає радикал формули ORа, у якій Ra означає алкільний радикал, визначений вище, наприклад, метокси-, етокси-, нпропокси-, 1-метилетокси- (ізопропокси-) нбутокси-, н-пентокси-, 1,1-диметилетоксигрупа (трет-бутокси-) і т.п. "Алкоксикарбоніл" означає радикал формули -C(O)ORа, у якій Ra означає алкільний радикал, визначений вище, наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н-пропоксикарбоніл і т.п. "Алкоксикарбонілалкіл" означає радикал формули –Rа-C(O)ORа, у якій всі Rа незалежно означають алкільний радикал, визначений вище, наприклад, метоксикарбонілметил, (1,1диметилетокси)карбонілметил, 2(метоксикарбоніл)етил і т.п. "Алкоксикарбоніламінокарбоніл" означає радикал формули -C(O)-N(H)-C(O)ORа, у якій Rа означає алкільний радикал, визначений вище, наприклад, метоксикарбоніламінокарбоніл, етоксикарбоніламінокарбоніл, нпропоксикарбоніламінокарбоніл і т.п. "Алкоксіалкоксіалкілкарбоніл" означає радикал формули -C(O)-Rа-O-Rа-О-Rа, у якій всі Rа незалежно означають алкільний радикал, визначений вище, наприклад, 2(етокси)етоксиметилкарбоніл, 3-(2-(нбутокси)етокси)пропілкарбоніл і т.п. "Алкоксикарбонілалкіл" означає радикал формули –Rа-C(O)ORа, у якій всі Rа незалежно означають алкільний радикал, визначений вище, наприклад, метоксикарбонілметил, 2(етоксикарбоніл)етил, 2-(метоксикарбоніл)пропіл і т.п. "Алкоксикарбонілалкоксигрупа" означає радикал формули -О-Rа-C(O)ORа, у якій всі Rа незалежно означають алкільний радикал, визначений вище, наприклад, метоксикарбонілметокси-, 2-(етоксикарбоніл)етокси-, 2метоксикарбоніл)пропоксигрупа й т.п. "Алкоксикарбонілалкілкарбоніл" означає радикал формули -C(O)-Rа-C(O)ORа, у якій всі Rа незалежно означають алкільний радикал, визначений вище, наприклад, метоксикарбонілметилкарбоніл, 2-(етоксикарбоніл)етилкарбоніл, 2(метоксикарбоніл)пропілкарбоніл і т.п. 83648 22 "Алкоксикарбонілалкіламінокарбонілалкіл" означає радикал формули –Rа-C(O)-N(H)-RаC(O)OR а, у якій всі Rа незалежно означають алкільний радикал, визначений вище, наприклад, метоксикарбонілметил, 2(етоксикарбоніл)етиламінокарбонілметил, 2-(2(метоксикарбоніл)пропіламінокарбоніл)пропіл і т.п. "Алкоксикарбонілалкілтіоалкіл" означає радикал формули –Rа-S-Rа-C(O)ORа, у якій всі Rа незалежно означають алкільний радикал, визначений вище, наприклад, метоксикарбонілметилтіометил, 2(етоксикарбоніл)етилтіометил, 2-(2(метоксикарбоніл)пропілтіо)пропіл і т.п. "Алкоксикарбонілалкоксикарбонілалкіл" означає радикал формули -Rа-C(O)-O-Rа-C(O)ORа, у якій всі Rа незалежно означають алкільний радикал, визначений вище, наприклад, метоксикарбонілметоксигрупа, 2(етоксикарбоніл)етоксикарбонілметил, 3-(2(метоксикарбоніл)пропоксикарбоніл)пропіл і т.п. "(Алкоксикарбонілалкіл)(алкіл)амінокарбонілалкіл" означає радикал формули -Rа-C(O)-N(Ra)-Ra-C(O)ORa, у якій всі Rа незалежно означають алкільний радикал, визначений вище, наприклад, (метоксикарбонілметил)(метил)амінокарбонілметил, 2((етоксикарбонілметил)(метил)амінокарбоніл)етил і т.п. "Аміногрупа" означає радикал -NH2. "Аміноалкіл" означає радикал формули -RаNH2, наприклад, амінометил, 2-амінометил, 2амінопропіл і т.п. "Амінокарбоніл" означає радикал -C(O)NH2. "Амінокарбонілалкоксигрупа" означає радикал формули -О-Rа-C(O)NH2, наприклад, амінокарбонілметокси-, 2-(амінокарбоніл)етокси-, 2(амінокарбоніл)пропоксигрупа й т.п. "Амінокарбонілалкіл" означає радикал формули -Rа-C(O)NH2, наприклад, амінокарбонілметил, 2-(амінокарбоніл)етил, 2(амінокарбоніл)пропіл і т.п. "Арил" означає фенільний або нафтильний радикал. Якщо в описі спеціально не вказане інше, то термін "арил" або префікс "арил-" (як, наприклад, в "арилалкілі") включає арильний радикали, які необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає алкіл, галоген, галогеналкіл, ціано-, нітрогрупу, те тразоліл, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R87 7 8 7 9 8 7 N(R )C(O)R , -R -N(R )C(O)OR , -R -N(R )-S(O)2R7, -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR 7, де R7 означають водень, алкіл, арил, арилалкіл або галогеналкіл, всі R означають зв'язок або лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг і всі R9 означають водень, алкіл, арилалкіл або галогеналкіл, визначені в даному винаході. "Арилалкіл" означає радикал формули -RаRb, у якій Rа означає алкільний радикал, визначений вище, заміщений за допомогою Rb, арильного радикала, визначеного вище, наприклад, бензилу. Радикал Rа може необов'язково містити один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, 23 яка включає галоген, ціано-, нітрогрупу, -R8-OR7, R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2 , -R8-C(O)R7, -R8N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7 й -R9-N(R 7)C(O)OR9, де всі R7 означають водень, алкіл, арил, арилалкіл або галогеналкіл, всі R8 означають зв'язок або лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг і всі R9 означають водень, алкіл, арилалкіл або галогеналкіл, визначені в даному винаході. Радикал Rb може необов'язково містити один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає алкіл, галоген, галогеналкіл, ціано-, нітрогрупу, те тразоліл, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R87 7 8 7 9 8 7 N(R )C(O)R , -R -N(R )C(O)OR , -R -N(R )-S(O)2R7, -R8-C[N(R7)2 ]-C(O)OR 7, де всі R7 означають водень, алкіл, арил, арилалкіл або галогеналкіл, всі R8 означають зв'язок або лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг і всі R9 означають водень, алкіл, арилалкіл або галогеналкіл, визначені в даному винаході. "Арилоксигрупа" означає радикал формули ORb, у якій Rb означає необов'язково заміщений арильний радикал, визначений вище, наприклад, феноксигрупа. "Арилкарбоніл" означає радикал формули C(O)-Rb, у якій Rb означає необов'язково заміщений арильний радикал, визначений вище, наприклад, фенілкарбоніл, (4ацетиламінофеніл)карбоніл, (2метоксифеніл)карбоніл і т.п. Для R1 переважними арилкарбонільними радикалами є такі радикали, у яких група Rb необов'язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних із групи, яка включає ацетиламіно-, карбокси-, амінокарбоніл, алкоксикарбоніл, галогеналкокси-, алкоксигрупу й алкіл. "Арилоксикарбоніл" означає радикал формули -C(O)ORb, у якій Rb означає необов'язково заміщений арильний радикал, визначений вище, наприклад, феноксикарбоніл. "Арилоксіалкілкарбоніл" означає радикал формули -C(O)ORbRa , у якій Rа означає алкільний радикал, визначений вище, заміщений за допомогою Rb, необов'язково заміщеного арильного радикала, визначеного вище, наприклад, феноксиметилкарбоніл, (2-феноксіетил)карбоніл і т.п. "Арилалкоксигрупа" означає радикал формули -ORе, у якій Rе означає необов'язково заміщений арилалкільний радикал, визначений вище, наприклад, бензилокси-, 3-фенілпропоксигрупа й т.п. "Арилалкоксіалкіл" означає радикал формули -Rа-ORe, у якій Rа означає алкільний радикал, визначений вище, і Rе означає необов'язково заміщений арилалкільний радикал, визначений вище, наприклад, бензилоксиметил, 2(бензилокси)етил, 2-(бензилокси)пропіл і т.п. "Арилалкоксикарбоніл" означає радикал формули -C(O)ORe, у якій Rе означає необов'язково заміщений арилалкільний радикал, визначений вище, наприклад, бензилоксикарбоніл і т.п. "Арилалкоксикарбонілалкіл" означає радикал формули -Rа-C(O)ORe , у якій Rа означає алкільний радикал, визначений вище й Re означає необов'язково заміщений арилалкільний радикал, 83648 24 визначений вище, наприклад, бензилоксикарбонілметил, 2-(бензилоксикарбоніл)етил, 3((нафтален-2-іл)окси)карбоніл)пропіл і т.п. "Арилалкоксикарбоніламіноалкіл" означає радикал формули -Rа-N(H)-C(O)ORе, у якій Rа означає алкільний радикал, визначений вище й Rе означає необов'язково заміщений арилалкільний радикал, визначений вище, наприклад, бензилоксикарбоніламінометил, 2(бензилоксикарбоніламіно)етил, 2(бензилоксикарбоніламіно)пропіл і т.п. "Карбокси" означає радикал -C(O)OH. "Карбоксіалкіл" означає радикал формули Rа-C(O)OH, у якій Rа означає алкільний радикал, визначений вище, наприклад, карбоксиметил, 2карбоксіетил, 2-карбоксипропіл і т.п. "Карбоксіалкоксигрупа" означає радикал формули -О-Rа-C(O)OH, у якій Ra означає алкільний радикал, визначений вище, наприклад, карбоксиметокси-, 2-карбоксіетокси,2карбоксипропоксигрупа й т.п. "Карбоксіалкілкарбоніл" означає радикал формули -C(O)-Rа-C(O)OH, у якій Rа означає алкільний радикал, визначений вище, наприклад, 2карбоксіетилкарбоніл, карбоксиметилкарбоніл, 3карбоксипропілкарбоніл і т.п. "Карбоксіалкіламіногрупа" означає радикал формули -N(H)-Rа-C(O)OH, у якій Rа означає алкільний радикал, визначений вище, наприклад, карбоксиметиламіно-, 2-карбоксіетиламіно-, 3карбоксипропіламіногрупа й т.п. "Карбоксіалкіламінокарбонілалкіл" означає радикал формули –Rа-C(O)-N(H)-Rа-C(O)OH, у якій всі Rа незалежно означають алкільний радикал, визначений вище, наприклад, карбоксиметиламінокарбонілметил, 2(карбоксиметиламінокарбоніл)етил, 2-(2карбоксіетил)амінокарбоніл)етил, 3-(2карбоксіетил)амінокарбоніл)бутил і т.п. "Карбоксіалкілтіоалкіл" означає радикал формули -Rа-S-Rа-C(O)OH де всі Rа незалежно означають алкільний радикал, визначений вище, наприклад, карбоксиметилтіометил, (ікарбоксіетил)тіометил, 2-((1карбоксипропіл)тіо)етил і т.п. "Карбоксіалкоксіалкіл" означає радикал формули -Rа-O-Rа-C(O)OH, у якій всі Rа незалежно означають алкільний радикал, визначений вище, наприклад, 2-(карбоксиметокси)етил, (2карбоксіетокси)метил, 3-(2карбоксипропокси)пропіл і т.п. "Карбоксіалкоксикарбонілалкіл" означає радикал формули -Rа-C(O)-O-Rа-C(O)OH, у якій всі Rа незалежно означають алкільний радикал, визначений вище, наприклад, карбоксиметоксикарбонілметил, 2-(карбоксиметоксикарбоніл)етил, 2((2-карбоксіетокси)карбоніл)пропіл і т.п. "Циклоалкіл" означає стабільний 3- -10членний моноциклічний або біциклічний радикал, який є насиченим і складається лише з атомів вуглецю й водню, наприклад, циклопропіл, циклобутан, циклопентил, циклогексил, декалініл і т.п. Якщо в описі спеціально не вказане інше, то термін "циклоалкіл" включає циклоалкільні радикали, які необов'язково містять один або більшу 25 кількість замісників, вибраних із групи, яка включає алкіл, галоген, галогеналкіл, ціано-, нітрогрупу, тетразоліл, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R87 7 8 7 9 8 7 N(R )C(O)R , -R -N(R )C(O)OR , -R -N(R )-S(O)2R7, -R8-C[N(R7)2 ]-C(O)OR 7, де всі R7 означають водень, алкіл, арил, арилалкіл або галогеналкіл, всі R8 означають зв'язок або лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг, і всі R9 означають водень, алкіл, арилалкіл або галогеналкіл, визначені в даному винаході. "Циклоалкілкарбоніл" означає радикал формули -C(O)-Rc, у якій Rс означає циклоалкільний радикал, визначений вище, наприклад, циклобутилкарбоніл, циклопропілкарбоніл і т.п. Для R1 переважним циклоалкілкарбонільним радикалом є такий радикал, у якому група R 0 необов'язково заміщена фенільною групою. "(Карбокси)(гідрокси)алкіл" означає радикал формули -Rа(OH)-C(O)OH, у якій Rа означає алкільний радикал, визначений вище, заміщений гідроксильним радикалом і карбоксильним радикалом, певними в даному винаході, наприклад, 1карбокси-3-гідроксипропіл, 2-карбокси-4гідроксибутил, 1-карбокси-5-гідроксипент-2-ил і т.п. "(Карбоксіалкіл)(алкіл)амінокарбонілалкіл" означає радикал формули -Rа-C(O)-N(Rа)-RaC(O)OH, у якій всі Rа незалежно означають алкільний радикал, визначений вище, і в якому атом азоту заміщений групою Rа і групою -Rа-C(O)OH, наприклад, (карбоксіетил)(етил)амінокарбонілметил, 2-((2карбоксіетил)(метил)амінокарбоніл)етил і т. п. "Ціано" означає радикал -CºN. "Діалкіламіногрупа" означає радикал формули -N(Rа)-Ra, у якій всі Rа незалежно означають алкільний радикал, наприклад, диметиламіно-, діетиламіно-, метилетиламіногрупа й т.п. "Діалкіламінокарбоніл" означає радикал формули -C(O)-N(Ra)-Ra, у якій всі Ra незалежно означають алкільний радикал, наприклад, диметиламінокарбоніл, діетиламінокарбоніл, метил(етил)амінокарбоніл і т.п. "Діалкіламіноалкіл" означає радикал формули -Ra-N(Ra)-Ra, у якій всі Ra незалежно означають алкільний радикал, визначений вище, наприклад, диметиламінометил, 2-(діетиламіно)етил, 3(метил(етил)аміно)пропіл і т.п. "Діалкіламіноалкоксигрупа" означає радикал формули -O-Ra-N(Ra)-Ra, у якій всі Ra незалежно означають алкільний радикал, визначений вище, наприклад, диметиламінометокси-, 2(діетиламіно)етокси-, 3(метил(етил)аміно)пропоксигрупа й т.п. "Ди(алкілкарбоніл)аміногрупа" означає радикал формули -N(C(O)-Rа)-C(O)-Rа, у якій всі R3 незалежно означають алкільний радикал, визначений вище, наприклад, ди(ацетил)аміно-, ди(етилкарбоніл)аміногрупа й т.п. "Галоген" означає бром, хлор, йод або фтор. "Галогеналкіл" означає алкільний радикал, визначений вище, який заміщений одним або більшою кількістю галогенідних радикалів, визначених ви ще, наприклад, трифторметил, дифтор 83648 26 метил, трихлорметил, 2,2,2-трифторпентил, 1фторметил-2-фторетил, 3-бром-2-фторпропіл, 1бромметил-2-брометил і т.п. "Галогеналкілсульфоніламіноалкіл" означає радикал формули -Rа-N(H)-S(O)2Rf, у якій Rа означає алкільний радикал, визначений вище, і Rf означає галогеналкільний радикал, визначений вище, наприклад, 2(трифторметоксисульфоніламіно)етил, 3(трифторметоксисульфоніламіно)пропіл і т.п. "Галогеналкоксигрупа" означає радикал формули -ОRf, у якій Rf означає галогеналкільний радикал, визначений вище, наприклад, трифторметокси-, дифторметокси-, трихлорметокси-, 2,2,2-трифторетокси-, 1-фторметил-2фторетокси-, 3-бром-2-фторпропокси-, 1бромметил-2-брометоксигрупа й т.п. "Галогеналкенілоксигрупа" означає радикал формули -ORg , у якій Rg означає галогеналкільний радикал, визначений вище, наприклад, 1,2дифторетенілокси-, З-бром-2фторпроп-1енілокси-, 1,2-диброметенілоксигрупа йт.п. "Галогеналкоксикарбоніл" означає радикал формули -C(O)ORf, у якій Rf означає галогеналкільний радикал, визначений вище, наприклад, трифторметоксикарбоніл, дифторметоксикарбоніл, трихлорметоксикарбоніл, 2,2,2трифторетоксикарбоніл, 1-фторметил-2фторетоксикарбоніл, 3-бром-2фторпропоксикарбоніл, 1-бромметил-2брометоксикарбоніл і т.п. "Гідроксил" означає радикал -OH. Тідроксіалкіл" означає алкільний радикал, визначений вище, який заміщений гідроксильним радикалом, наприклад, гідроксиметил, 2гідроксіетил, 2-гідроксипропіл, 3-гідроксипропіл, 4-гідроксибутил, 3-гідроксибутил і т.п. "Гетероцикліл" означає стабільний 3- 15членний циклічний радикал, який містить атоми вуглецю й від 1 до 5 гетероатомів, вибраних із групи, яка включає азот, кисень і сірку. Для завдань даного винаходу гетероциклільний радикал може являти собою моноциклічну, біциклічну або трициклічну кільцеву системи, яка може включати конденсовані або місточкові кільцеві системи; і атоми азоту, вуглецю або сірки гетероциклільного радикала необов'язково можуть бути окислені; атом азоту необов'язково може бути четвертинним; і гетероциклільний радикал може бути ароматичним або частково або повністю насиченим. Гетероциклільний радикал може бути приєднаний до основної структури за будь-яким гетероатомом або атомом вуглецю, якщо це приводить до утворення стабільної сполуки. Приклади таких гетероциклільних радикалів включають, але не обмежуються тільки ними, азепініл, акридиніл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, бензоксазоліл, бензопіраніл, бензопіраноніл, бензофураніл, бензофураноніл, бензотієніл, карбазоліл, циннолініл, декагідроізохіноліл, діоксоланіл, фураніл, фураноніл, ізотіазоліл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, ізотіазолідиніл, індоліл, ізоіндоліл, індолініл, ізоіндолініл, інданіл, індолізиніл, ізоксазоліл, ізоксазолідиніл, морфолініл, нифтиридиніл, оксадіазоліл, октагідроіндоліл, октагідроізоіндо 27 ліл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2оксопіролідиніл, 2-оксоазепініл, оксазоліл, оксазолідиніл, оксираніл, піперидиніл, піперазиніл, 4піперидоніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, фталазиніл, птеридиніл, пуриніл, піроліл, піролідиніл, піразоліл, піразолідиніл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, хінолініл, хінуклідиніл, ізохінолініл, тіазоліл, тіазолідиніл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, тетрагідрофурил, триазилін, тетрагідропіраніл, тієніл, тіаморфолініл, тіаморфолінілсульфоксид й тіаморфолінілсульфон. Якщо в описі спеціально не вказане інше, то термін "гетероцикліл" включає гетероциклільні радикали, визначені вище, які необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає алкіл, галоген, галогеналкіл, ціано-, нітрогрупу, те тразоліл, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R87 7 8 7 9 8 7 N(R )C(O)R , -R -N(R )C(O)OR , -R -N(R )-S(O)2R7, -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR 7, у якій всі R7 означають водень, алкіл, арил, арилалкіл або галогеналкіл, всі R8 означають зв'язок або лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг і всі R9 означають водень, алкіл, арилалкіл або галогеналкіл, визначені в даному винаході. "Гетероарил" означає гетероциклільний радикал, визначений вище, у якому гетероциклільний радикал є частково або повністю ароматичним. "Гетероциклілалкіл" означає радикал формули -Ra-Rh, У якій Ra означає алкільний радикал, визначений вище, і Rh означає гетероциклільний радикал, визначений вище, наприклад, імідазол3-ілметил, триазол-3-ілметил, 2-тетразолілетил і т.п. Для R2 переважними гетероциклілалкілалкільними радикалами є такі радикали, у яких R h вибраний із групи, яка включає імідазоліл (необов'язково заміщений карбоксіалкілом), індоліл, триазоліл і тетразоліл. "Гетероциклілалкоксигрупа" означає радикал формули -O-Ra-Rh , у якій Ra означає алкільний радикал, визначений вище, і Rh означає гетероциклільний радикал, визначений вище, наприклад, 1-тетразолілетокси-, оксиранілметоксигрупа й т.п. Для R3 переважними гетероциклілалкоксильними радикалами є такі радикали, у яких Rh вибраний із групи, яка включає оксираніл і тетразоліл. Для R4 переважними гетероциклілалкоксильними радикалами є такі радикали, у яких Rh означає піролідиніл (який необов'язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних із групи, яка включає гідроксил і карбоксил). "Гетероарилалкоксигрупа" означає гетероциклілалкоксильний радикал, визначений вище, у якому гетероциклільний радикал є частково або повністю ароматичним. "Гетероциклілкарбоніл" означає радикал формули -C(O)-Rh, у якій Rh означає гетероциклільний радикал, визначений вище, наприклад, фуран-2-ілкарбоніл, піперидин-4-ілкарбоніл, тієн-2ілкарбоніл, морфолін-4-ілкарбоніл і т.п. Для R1 переважними гетероциклілкарбонільними радикалами є такі радикали, у яких R h вибраний із 83648 28 групи, яка включає фураніл, тієніл, піперидиніл, морфолініл і піридиніл (який необов'язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних із групи, яка включає гідроксил, галоген й алкіл). "Моноалкіламіногрупа" означає радикал формули -N(H)-Ra, у якій Ra означає алкільний радикал, визначений вище, наприклад, метиламіно-, етиламіно-, н-пропіламіногрупа й т.п. "Моноалкіламінокарбоніл" означає радикал формули -C(O)-N(H)-Ra, у якій Ra означає алкільний радикал, визначений вище, наприклад, метиламінокарбоніл, етиламінокарбоніл, нпропіламінокарбоніл і т.п. "Ссавець" включає людей і свійських тварин, таких як кішки, собаки, свині, велика рогата худоба, вівці, кози, коні, кролики й т.п. "Нітрогрупа" означає радикал -NO2. При використанні в даному винаході "способи, відомі фахівцеві із загальною підготовкою в даній галузі техніки", можна встановити за допомогою різних довідників і баз даних. Підходящі довідники й монографії, у яких докладно описаний синтез реагентів, застосовних при одержанні сполук, запропонованих у даному винаході, або в яких наведені посилання на статті, у яких описане одержання, включають, наприклад, ["Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandier et al, "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Ad vanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., WileyInterscience, New York, 1992]. Конкретні й аналогічні реагенти також можна встановити за допомогою покажчиків відомих хімікатів, підготовлених Службою журналу Chemical Abstract Американського хімічного товариства, які є в більшості публічних й університетських бібліотек, а також в інтерактивних базах даних (за додатковою інформацією можна звернутися в Американське хімічне товариство, Washington, D.C.). Хімікати, які відомі, але не включені в каталоги наявних у продажі, можна одержати за звичайними хімічними синтетичними методиками і багато фірмпостачальників стандартних хімікатів (наприклад, вказані вище) виконують стандартні синтези на замовлення. "Проліки" означають сполуки, які у фізіологічних умовах або шля хом сольволізу можуть перетворитися в біологічно активну сполуку, пропонована в даному винаході. Таким чином, термін "проліки" стосується метаболічного попередника сполуки, запропонованої в даному винаході, який є фармацевтично прийнятним. Проліки можуть бути неактивними при введенні суб'єктові, який цього потребує, але in vi vo перетворюються в активну сполуку, запропоновану в даному винаході. Проліки звичайно швидко перетворюються in vivo у ви хідну сполуку, запропоновану в даному винаході, наприклад, шляхом гідролізу в крові. Сполуки-проліки звичайно забезпечують перева 29 ги розчинності, сумісності із тканинами або відкладеним виділенням в організмі ссавця [див. Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp.7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam]. Обговорення проліків наведене в роботах [Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol.14, і в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987], які повністю включені в даний винахід як посилання. Термін "проліки" також означає будь-який ковалентно зв'язаний носій, який in vivo виділяє активну сполуку, запропоновану в даному винаході, якщо таке проліки вводиться ссавцеві. Проліки сполуки, запропонованої в даному винаході, можна одержати шляхом модифікації функціональних груп, які містяться в сполуці, запропонованій у даному винаході, проведеної таким чином, щоб введені при зміні групи при стандартній обробці або in vivo відщеплювалися із утворенням вихідної сполуки, запропонованої в даному винаході. Проліки включають сполуки, запропоновані в даному винаході, у яких гідрокси-, аміно-або меркаптогрупа зв'язана з будь-якою групою, яка після введення ссавцеві проліки сполуки, запропонованої в даному винаході, відщеплюється з утворенням вільної гідроксильної, вільної аміноабо вільної меркаптогрупи. Приклади проліків включають, але не обмежуються тільки ними, ацетатні, форміатні й бензоатні похідні гідроксильної й амінної функціональних груп у сполуках, запропонованих у даному винаході, і т.п. "Стабільна сполука" або "стабільна структура" означає сполуку, яка є досить міцною, щоб витримати виділення з реакційної суміші до необхідного ступеня чистоти й включення в ефективний терапевтичний засіб. "Необов'язковий" або "необов'язково" означає, що описані далі подія або обставини можуть або не можуть здійснитися, і що опис включає випадки, коли вказана подія або обставини здійснюються, і випадки, коли вказана подія або обставини не здійснюються. Наприклад, "необов'язково заміщений арил" означає, що арильний радикал може бути або не бути заміщеним і що опис включає заміщені арильні радикали й арильні радикали, які не містять замісників. "Фармацевтично прийнятна сіль" включає солі, отримані й з кислотою, і з основою. "Фармацевтично прийнятна сіль, отримана з кислотою" означає такі солі, які зберігають свою біологічну ефективність і характеристики вільних основ, які не є біологічно або іншим способом небажаними і які утворюються з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота й т.п., і з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, трифтороцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, янтарна кислота, фумарова кислота, виннокам'яна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдалева кислота, 83648 30 метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота й т.п. "Фармацевтично прийнятна сіль, отримана з основою" означає такі солі, які зберігають свою біологічну ефективність і характеристики вільних основ, які не є біологічно або іншим способом небажаними. Ці солі одержують додаванням неорганічної основи або органічної основи до вільної кислоти. Солі, отримані з неорганічних основ, включають, але не обмежуються тільки ними, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю, алюмінію й т.п. Переважними неорганічними солями є солі амонію, натрію, калію, кальцію й магнію. Солі, отримані з органічних основ, включають, але не обмежуються тільки ними, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни й основні іонообмінні смоли, такі як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, 2-диметиламіноетанол, 2діетиламіноетанол, дициклогексиламін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, прокаїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, метилглюкамін, теобромін, пурини, піперазин, піперидин, N-етилпіперидин, поліамінні смоли й т.п. Особливо переважними органічними основами є ізопропіламін, діетиламін, етаноламін, триметиламін, дициклогексиламін, холін і кофеїн. "Терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, яка при введенні людині, яка цього потребує, достатня для здійснення лікування, визначеного нижче, патологічного стану, який характеризується тромбозною активністю. Кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, що становить "терапевтично ефективну кількість", буде змінюватися залежно від сполуки, стану і його тяжкості й віку людини, яка піддається лікуванню, але стандартним способом може бути встановлена фахівцем із загальною підготовкою в даній галузі техніки на основі його знань і відповідно до даного розкриття. "Лікування" або "терапія" при використанні в даному винаході включає лікування патологічного стану ссавця, переважно - людини, цей патологічний стан характеризується тромбічною активністю, і включає: (і) запобігання виникненню патологічного стану в людини, зокрема, коли така людина схильна до цього патологічного стану, але його наявність поки не діагностована; (іі) пригнічення патологічного стану, тобто припинення його розвитку; або (ііі) полегшення патологічного стану, тобто забезпечення ремісії патологічного стану. У наведених вище визначеннях круглі дужки у формула х використовуються для економії місця. Відповідно застосування круглих дужок у формулах вказує, що група, яка знаходиться в круглих дужках, приєднана безпосередньо до атома, який знаходиться перед круглими дужками. Наприклад термін "(карбокси)(гідрокси)алкіл" визна 31 чається, як радикал формули -Ra(OH)-C(O)OH. Цю формулу можна зобразити в такий спосіб: Також слід розуміти, що деякі сполуки, запропоновані в даному винаході, або їх фармацевтично прийнятні солі можуть існувати й бути виділеними в ізомерних формах, включаючи та утомерні форми, цис- або транс-ізомери. Крім того, деякі сполуки, запропоновані в даному винаході, або їх фармацевтично прийнятні солі можуть містити один або більшу кількість асиметричних центрів і тому можуть утворювати енантіомери, діастереоізомери й інші стереоізомерні форми, які з точки зору абсолютної стереохімічної конфігурації можуть бути позначені, наприклад, як (R)- або (S)-. Мається на увазі, що даний винахід включає всі такі можливі ізомери, а також їх рацемічні й оптично чисті форми. Оптично активні (R)- і (S)- можна одержати за допомогою хіральних синтонів або хіральних реагентів за методиками, відомими фахівцеві із загальною підготовкою в даній галузі техніки, або розділені за допомогою звичайних методик. Якщо сполуки, описані в даному винаході, містять олефінові подвійні зв'язки або інші центри геометричної асиметрії і якщо не вказане інше, то мається на увазі, що ці сполуки включають й E, і Z геометричні ізомери. Використана в даному винаході номенклатура являє собою модифіковану форму системи номенклатури ІЮПАК (Міжнародний союз чистої й прикладної хімії), відповідно до якої для сполук, запропонованих у даному винаході, встановлюються назви, як для похідних хінолінового фрагмента: у даному винаході має назву 2-[15-(4(метоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-6-фтор-7-метил-4(1-феніл-1-карбокси)метоксихіноліну. Якщо не вказане інше, то мається на увазі, що назва сполуки включає будь-який окремий стереоізомер, енантіомер, рацемат i їх суміші. Застосування сполук, запропонованих у даному винаході Сполуки, запропоновані в даному винаході, діють, як оборотні, селективні антагоністи рецептора АДФ тромбоцитів, P2YAC . Тому ці сполуки застосовні при лікуванні патологічних станів, які характеризуються тромбічною активні 83648 32 стю. Зокрема, ці сполуки застосовні як інгібітори активації, агрегації й дегрануляції тромбоцитів, антитромботичних засобів і при лікуванні або профілактиці нестабільної стенокардії, при коронарній ангіопластиці (черезшкірній транслюмінальній коронарної ангіопластиці), при лікуванні або профілактиці інфаркту міокарда, перитромболізису, первинних артеріальних тромбозних ускладнень стадії І атеросклерозу, таких як тромботичний або емболічний удар, захворювання периферичних судин, інфаркту міокарда із тромболізисом і без нього, ускладнень із боку артерій внаслідок втручання при атеросклеротичному захворюванні, такого як ангіопластика, ендартеректомія, встановлення стенту, операція з встановлення трансплантата коронарних й інших судин, тромбозних ускладнень після операційного або механічного ушкодження, такого як видалення тканин після випадкової або операційної травми, реконструктивної операції, включаючи використання шкірних і м'язових шматків, патологічних станів з дифузійним тромботичним/який супроводжується витратою тромбоцитів компонентом, таких як синдром дисемінованої внутрішньосудинної коагуляції, тромбогемолітичної тромбогемолітичної пурпури, гемолітичного уремічного синдрому, тромбозних ускладнень септицемії, респіраторного дистрес-синдрому дорослих, антифосфоліпідного синдрому, викликаної гепарином тромбоцитопенії й прееклампсії/еклампсії й венозного тромбозу, такого як тромбоз глибоких вен, оклюзивне захворювання вен, захворювань крові, таких як мієлопроліферативний синдром, включаючи тромбоцитемію; або для запобігання викликаної механічним впливом активації тромбоцитів in vivo, як при штучному кровообігу (запобігання мікротромбоемболії), викликаної механічним впливом активації тромбоцитів in vitro, як при використанні для консервування продуктів, виготовлених із крові, наприклад, концентратів тромбоцитів, або оклюзії шунтів, як при гемодіалізі й плазмоферезі, вторинного тромбозу після ушкодження судин/запалення, такого як васкуліт, артеріїт, гломерулонефрит, запальної хвороби кишечнику й відторгнення трансплантатів органів, патологічних станів, таких як мігрень, феномен Рейно, утворення/прогресування атеросклеротичних бляшок, стеноз/рестеноз судин й астма, при яких у розвитку захворювання беруть участь фактори, які утворилися із тромбоцитів. Сполуки формули (І) також придатні для застосування як стандартні або еталонні сполуки наприклад, як стандарти якості або для контролю при дослідженнях або аналізах, які включають інгібування рецептора АДФ тромбоцитів, P2YAC. Такі сполуки можуть постачатися в продаваному наборі, наприклад, для застосування у фармацевтичних дослідженнях, які включають рецептор АДФ тромбоцитів, P2YAC. Наприклад, сполуку формули (І) можна використовувати як стандарт при аналізі для зіставлення її відомої активності з активністю недослідженої сполуки. Це забезпечить належне проведення аналізу експериментатором і створить основу для зіставлення, особ 33 ливо якщо досліджувана сполука є похідним еталонної сполуки. При розробці нових аналізів або протоколів сполуки формули (І) можна використовувати для вивчення їх е фективності. Дослідження сполук, запропонованих у даному винаході Здатність сполук інгібувати аденозиндифосфатний рецептор тромбоцитів, відомий, як рецептор P2YAC, і їх біологічні впливи можна досліджувати за допомогою різних аналізів, проведених in vitro, ex vi vo й in vivo. Наприклад, здатність сполук зв'язуватися з рецептором P2YAC можна виміряти за допомогою методик, аналогічних до описаних у роботах [Gachet, C. et al, Br. J. Haemotol. (1995), Vol.91, pp.434-444 й Mills, D.C.B, Thromb. Haemost. (1996), Vol.76, No.6, pp.835-856], і за допомогою методики, описаної нижче в прикладі 4. Здатність сполук інгібувати викликану АДФ агрегацію тромбоцитів можна виміряти за допомогою методик, аналогічних до описаних у роботі [R.G. Humphries, Br. J. Pharm. (1995), Vol.115, pp.1110-1116 and Methods in Enzymology, Vol.169, p.3], і за допомогою методики, описаної нижче в прикладі 5. Здатність сполук інгібувати утворення тромбу in vivo або ex vi vo можна виміряти за допомогою методик, аналогічних до описаних у роботі [J.M. Herbert, Cardiovasc. Drug Reviews (1993), Vol.11, No.2, pp.180-198 або J.D. Folts, Circulation (1976), Vol.54, No.3, p.365], або за допомогою методики, описаної нижче в прикладі 6. Результати цих аналізів очевидно показують, що сполуки, запропоновані в даному винаході, є функціональними антагоністами аденозиндифосфатного рецептора тромбоцитів і тому застосовні для інгібування агрегації тромбоцитів й утворення тромбу. Введення сполук, запропонованих у даному винаході Введення сполук, запропонованих у даному винаході, або їх фармацевтично прийнятних солей у чистому вигляді або у вигляді підходящої фармацевтичної композиції можна виконати за допомогою будь-якого з підходящих шля хів введення або агентів, які забезпечують подібну ефективність. Таким чином, введення може бути, наприклад, пероральним, назальним, парентеральним, місцевим, черезшкірним або ректальним у вигляді твердих, напіврідких, ліофілізованих порошкоподібних або рідких дозувальних форм, таких як, наприклад, таблетки, супозиторії, пігулки, капсули з м'якого еластичного й твердого желатину, порошки, розчини, суспензії або аерозолі й т.п., переважно - у разових дозувальних формах, придатних для простого введення точних доз. Композиції будуть включати звичайний фармацевтичний носій або інертний наповнювач і сполуку, запропоновану в даному винаході, у вигляді конкретного або будь-якого активного агента й додатково може включати інші лікарські засоби, фармацевтичні засоби, носії, допоміжні речовини й т.п. Звичайно залежно від призначеного способу введення фармацевтично прийнятні композиції будуть містити від приблизно 1 до приблизно 99мас.% сполуки (сполук), пропонованої в дано 83648 34 му винаході, або її фармацевтично прийнятної солі, і від 99 до 1мас.% підходящого фармацевтичного інертного наповнювача. Переважно, щоб композиція містила приблизно від 5 до 75мас.% сполуки (сполук), запропонованої в даному винаході, або її фармацевтично прийнятної солі, а решта становили фармацевтично прийнятні інертні наповнювачі. Переважним шляхом введення є пероральний з використанням звичайного добового дозувального режиму, який можна скорегувати відповідно до рівня тяжкості патологічного стану, який піддається лікуванню. Для такого перорального введення фармацевтично прийнятну композицію, яка містить сполуку (сполуки), запропоновані в даному винаході, або її фармацевтично прийнятну сіль, одержують шляхом включення будь-якого з інертних наповнювачів, які звичайно застосовуються, таких як, наприклад, фармацевтичні марки маніту, лактози, крохмалю, попередньо желатинізованого крохмалю, стерату магнію, натрієвої солі сахарину, тальку, простих е фірних похідних целюлози, глюкози, желатину, сахарози, цитрату, пропілгалату й т.п. Такі композиції використовують у вигляді розчинів, суспензій, таблеток, пігулок, капсул, порошків, композицій пролонгованої дії й т.п. Переважно, щоб такі композиції знаходилися у формі капсули, таблетки у формі капсули або таблетки й тому вони також будуть містити розріджувач, такий як лактоза, сахароза, дикальційфосфа т і т.п.; речовину, яка забезпечує розпадання, таку як натрієва сіль кроскармелози або її похідні, змащувальну речовину, таку як стеарат магнію й т.п.; і сполучне, таке як крохмаль, камедь акації, полівінілпіролідон, желатин, прості ефірні похідні целюлози й т.п. Сполуки, запропоновані в даному винаході, або їх фармацевтично прийнятні солі також можуть бути виготовлені у формі супозиторію з використанням, наприклад, від приблизно 0,5 до приблизно 50% активного інгредієнта, включеного в носій, який повільно розчиняється в організмі, наприклад, у поліоксіетиленгліколі й поліетиленгліколі (ПЕГ), наприклад, ПЕГ 1000 (96%) і ПЕГ 4000 (4%). Рідкі придатні для введення фармацевтичні композиції можна виготовити, наприклад, шляхом розчинення, диспергування й т.д. сполуки (сполук), запропонованої в даному винаході (від приблизно 0,5 до приблизно 20%), або її фармацевтично прийнятної солі, і необов'язково допоміжних фармацевтичних речовин у носії, такому як, наприклад, вода, фізіологічний розчин, водний розчин декстрози, гліцерин, етанол і т.п. з утворенням розчину або суспензії. За необхідності фармацевтична композиція, запропонована в даному винаході, також може містити невеликі кількості допоміжних речовин, таких як змочувальні або емульгувальні агенти, буферні агенти, які регулюють рН, антиоксиданти й т.п., такі як, наприклад, лимонна кислота, сорбітанмонолаурат, триетаноламін, бутилований гідрокситолуол і т.п. 35 Реальні способи одержання таких дозувальних форм відомі або повинні бути очевидні для фа хівців у даній галузі техніки; [див., наприклад, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990)]. Призначена для введення композиція в будь-якому випадку містить терапевтично ефективну кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, або її фармацевтично прийнятної солі для лікування патологічного стану, який характеризується тромбічною активністю, відповідно до положень даного винаходу. Сполуки, запропоновані в даному винаході, або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у терапевтично ефективній кількості, яка буде змінюватися залежно від багатьох факторів, включаючи активність конкретної застосовуваної сполуки; стабільність при метаболізмі й тривалість впливу сполуки; вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать й дієту пацієнта; спосіб і час введення; швидкість виведення; комбінації лікарських препаратів; тяжкість конкретних патологічних станів; і того лікування, якому в цей час піддається пацієнт. Звичайно терапевтично ефективна добова доза становить від приблизно 0,14 до приблизно 14,3мг/(кг маси тіла на добу) сполуки, запропонованої в даному винаході, або її фармацевтично прийнятної солі; переважно - від приблизно 0,7 до приблизно 10мг/(кг маси тіла в добу); і найбільш переважно - від приблизно 1,4 до приблизно 7,2мг/(кг маси тіла на добу). Наприклад, для введення особі масою 70кг діапазон доз становить від приблизно 10мг до приблизно 1,0г/добу сполуки, запропонованої в даному винаході, або її фармацевтично прийнятної солі, переважно - від приблизно 50 до приблизно 700мг/добу, а найбільш переважно - від приблизно 100 до приблизно 500мг/добу. Із сполук, запропонованих у даному винаході, вказаних вище в Короткому викладі суті винаходу, декілька груп сполук є особливо переважними. Із сполук формули (І), вказаних вище в Короткому викладі суті винаходу, переважною групою сполук є група сполук, у якій: m дорівнює 1; n дорівнює 1 або 2; R1 означає водень, арил, арилалкіл або алкоксикарбоніл; R2 означає водень, карбоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл або арилалкоксикарбонілалкіл; R3 означає арил, який необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає алкіл, галоген, галогеналкіл, ціано-, нітрогрупу, -R8-OR7 , -R8-C(O)OR 7, -R8C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8N(R7)C(O)R7 й -R8-N(R7)C(O)OR9; всі R4 незалежно вибрані із групи, яка включає водень, алкіл, алкокси-, арилоксигрупу, галоген, галогеналкіл, галогеналкокси-, гідрокси-, ціано-, алкілтіо-, карбоксигрупу, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніл, нітро-, аміно-, моноалкіламіно-, діалкіламіно-, карбоксіалкіламіно-, алкілкарбоніламіно-, ди(алкілкарбоніл)аміно-, гідроксіалкіл, діалкіламіноалкіл, карбоксіалкокси-, 83648 36 алкоксикарбонілалкокси-, діалкіламіноалкокси- і гетероциклілалкоксигрупу; R5 означає водень; R6 означає водень або алкіл; всі R7 означають водень, алкіл, арил, арилалкіл або галогеналкіл; всі R8 означають зв'язок або лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг; і R9 означають водень, алкіл, арилалкіл або галогеналкіл. Із цієї переважної групи сполук переважною підгрупою сполук є підгрупа сполук, у якій: m дорівнює 1; n дорівнює 1 або 2; R1 означає водень або алкоксикарбоніл; R2 означає водень, карбоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл або арилалкоксикарбонілалкіл; R3 означає арил, який необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає карбоксигрупу й алкоксикарбоніл; всі R4 незалежно вибрані із групи, яка включає водень, алкіл, галоген і галогеналкіл; R5 означає водень; і R6 означає водень. Із цієї переважної підгрупи сполук, переважною сполукою є 2-[1S-(4(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-4-(3карбокси)фенілхінолін у три фтороцтовій кислоті. Іншою переважною групою сполук формули (І) є група сполук, у якій: m дорівнює 1; n дорівнює 1 або 2; R1 означає водень, арил, арилалкіл або алкоксикарбоніл; R2 означає водень, карбоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл або арилалкоксикарбонілалкіл; R3 означає арилоксигрупу, яка необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає алкіл, галоген, галогеналкіл, ціано-, нітрогрупу, те тразоліл, -R8-OR7, R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2 , -R8-C(O)R7, -R8N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9, -R8N(R7)-S(O)2-R7 й -R8-C[N(R7)2 ]-C(O)OR 7 ; всі R4 незалежно вибрані із групи, яка включає водень, алкіл, алкокси-, арилоксигрупу, галоген, галогеналкіл, галогеналкокси-, гідрокси-, ціано-, алкілтіо-, карбоксигрупу, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніл, нітро-, аміно-, моноалкіламіно-, діалкіламіно-, карбоксіалкіламіно-, алкілкарбоніламіно-, ди(алкілкарбоніл)аміно-, гідроксіалкіл, діалкіламіноалкіл, карбоксіалкокси-, алкоксикарбонілалкокси-, діалкіламіноалкокси- і гетероциклілалкоксигрупу; R5 вибраний із групи, яка включає водень, алкіл, гідроксіалкіл, арилалкіл, карбоксигрупу, алкоксикарбоніл, арилалкоксикарбоніл, карбоксіалкіл й алкоксикарбонілалкіл; R6 означає водень, алкіл, карбоксіалкіл або алкоксикарбонілалкіл; всі R7 означають водень, алкіл, арил, арилалкіл або галогеналкіл; всі R8 означають зв'язок або лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг; і 37 R9 означають водень, алкіл, арилалкіл або галогеналкіл. Із цієї переважної групи сполук переважною підгрупою сполук є підгрупа сполук, у якій: m дорівнює 1; n дорівнює 1 або 2; R1 означає водень або алкоксикарбоніл; R2 означає водень, карбоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл або арилалкоксикарбонілалкіл; R3 означає арилоксигрупу, яка необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає алкіл, тетразоліл, -R8C(O)OR 7, -R8-N(R7)2 , -R8-N(R7)-S(O)2-R 7 й -R8C[N(R7)2]-C(O)OR 7; всі R4 незалежно вибрані із групи, яка включає водень, алкіл, галоген і галогеналкіл; R5 означає водень; R6 означає водень; всі R7 означають водень, алкіл, арил, арилалкіл або галогеналкіл; і всі R8 означають зв'язок або лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг. Із цієї переважної підгрупи сполук переважними є сполуки, вибрані із групи, яка включає наступні сполуки: 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-4-(3карбокси)феноксихінолін в 2,2,2-трифтор-1,1етандіолі; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-4-(2карбокси)феноксихінолін в 2,2,2-трифтор-1,1етандіолі; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-4-(2аміно-5-карбокси)феноксихінолін в 2,2,2трифтор-1,1-етандіолі; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-4-(4карбокси)феноксихінолін в 2,2,2-трифтор-1,1етандіолі; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-4-(3карбоксиметил)феноксихінолін у трифтороцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-4-(3(1-аміно-1-карбокси)метил)феноксихінолін у трифтороцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-4-(3(2-аміно-2-карбокси)етил)феноксихінолін у трифтороцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-4-(2метил-5-карбокси)феноксихінолін у трифтороцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)шперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-4-(5карбокси-2-діетиламінометил)феноксихінолін у трифтороцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-4-(3тетразол-5-іл)феноксихінолін в 2,2,2-трифтор-1,1етандіолі; 83648 38 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-4-(3трифторметилсульфоніламіно)феноксихінолін у трифтороцтовій кислоті; і 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-7метил-4-(3-карбокси)феноксихінолін у трифтороцтовій кислоті. Іншою переважною групою сполук формули (І) є група сполук, у якій: m дорівнює 1; n дорівнює 1 або 2; R1 означає водень, арил, арилалкіл або алкоксикарбоніл; R2 означає водень, карбоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл або арилалкоксикарбонілалкіл; R3 означає арилалкіл, у якому алкільний радикал в арилалкільному заміснику необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає галоген, ціано-, нітрогруп у, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7 , -R8-C(O)N(R7)2, -R8C(O)R7, -R8-N(R7)2 , -R8-N(R7)C(O)R7 й -R9N(R7)C(O)OR9), і в якому арильний радикал в алилалкільному заміснику необов'язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних із групи, яка включає алкіл, галоген, галогеналкіл, ціано-, нітрогрупу, тетразоліл, -R8OR7, -R8-C(O)OR 7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9, R8-N(R7)-S(O)2-R7 й -R8-C[N(R7) 2]-C(O)OR 7 ; всі R4 незалежно вибрані із групи, яка включає водень, алкіл, алкокси-, арилоксигрупу, галоген, галогеналкіл, галогеналкокси-, гідрокси-, ціано-, алкілтіо-, карбоксигрупу, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніл, нітро-, аміно-, моноалкіламіно-, діалкіламіно-, карбоксіалкіламіно-, алкілкарбоніламіно-, ди(алкілкарбоніл)аміно-, гідроксіалкіл, діалкіламіноалкіл, карбоксіалкокси-, алкоксикарбонілалкокси-, діалкіламіноалкокси- і гетероциклілалкоксигрупу; R5 вибраний із групи, яка включає водень, алкіл, гідроксіалкіл, арилалкіл, карбоксигрупу, алкоксикарбоніл, арилалкоксикарбоніл, карбоксіалкіл й алкоксикарбонілалкіл; R6 означає водень, алкіл, карбоксіалкіл або алкоксикарбонілалкіл; всі R7 означають водень, алкіл, арил, арилалкіл або галогеналкіл; всі R8 означають зв'язок або лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг; і R9 означають водень, алкіл, арилалкіл або галогеналкіл. Іншою переважною групою сполук формули (І) є група сполук, у якій: m дорівнює 1; n дорівнює 1 або 2; R1 означає водень, арил, арилалкіл або алкоксикарбоніл; R2 означає водень, карбоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл або арил алкоксикарбонілалкіл; R3 означає арилалкоксил, у якому алкільний радикал в арилалкільному заміснику необов'язково є заміщеним й у якому арильний радикал в арилалкоксильному заміснику необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибра 39 них із групи, яка включає алкіл, галоген, галогеналкіл, ціано-, нітрогрупу, тетразоліл, -R8-OR7, R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2 , -R8-C(O)R7, -R8N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9, -R8N(R7)-S(O)2-R7 й -R8-C[N(R7)2 ]-C(O)OR 7 ; всі R4 незалежно вибрані із групи, яка включає водень, алкіл, алкокси-, арилоксигрупу, галоген, галогеналкіл, галогеналкокси-, гідрокси-, ціано-, алкілтіо-, карбоксигрупу, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніл, нітро-, аміно-, моноалкіламіно-, діалкіламіно-, карбоксіалкіламіно-, алкілкарбоніламіно-, ди(алкілкарбоніл)аміно-, гідроксіалкіл, діалкіламіноалкіл, карбоксіалкокси-, алкоксикарбонілалкокси-, діалкіламіноалкокси- і гетероциклілалкоксигрупу; R5 вибраний із групи, яка включає водень, алкіл, гідроксіалкіл, арилалкіл, карбоксигрупу, алкоксикарбоніл, арилалкоксикарбоніл, карбоксіалкіл й алкоксикарбонілалкіл; R6 означає водень, алкіл, карбоксіалкіл або алкоксикарбонілалкіл; всі R7 означають водень, алкіл, арил, арилалкіл або галогеналкіл; всі R8 означають зв'язок або лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг; і R9 означають водень, алкіл, арилалкіл або галогеналкіл. Із цієї переважної групи сполук переважною підгрупою сполук є підгрупа сполук, у якій: m дорівнює 1; n дорівнює 1 або 2; R1 означає водень, арил, арилалкіл або алкоксикарбоніл; R2 означає водень, карбоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл або арил алкоксикарбонілалкіл; R3 означає арилалкоксил, у якому арильний радикал в арилалкоксильному заміснику необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає алкіл, галоген, галогеналкіл, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7 , -R8C(O)N(R7)2 й -R8-N(R7)2; всі R4 незалежно вибрані із групи, яка включає водень, алкіл, алкоксигрупу, галоген і галогеналкіл; R5 означає водень; R6 означає водень; всі R7 означають водень, алкіл, арил, арилалкіл або галогеналкіл; і всі R8 означають зв'язок або лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг. Із цієї переважної підгрупи сполук переважними є сполуки, вибрані із групи, яка включає наступні сполуки: 2-[(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбонілметил]амінокарбоніл-4бензилоксихінолін; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3бензилоксикарбонілпропіл]амінокарбоніл-4бензилоксихінолін; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-4бензилоксихінолін; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3 83648 40 бензилоксикарбонілпропіл]амінокарбоніл-4бензилокси-8-метоксихінолін; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-4бензилокси-8-метоксихінолін; 2-[(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбонілметил]амінокарбоніл-4-(4метоксикарбоніл)бензилоксихінолін; 2-[(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбонілметил]амінокарбоніл-4-(4карбокси)бензилоксихінолін; 2-[(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбонілметил]амінокарбоніл-4-(3метоксикарбоніл)бензилоксихінолін; 2-[(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбонілметил]амінокарбоніл-4-(3карбокси)бензилоксихінолін; 2-[1S-(4-(3-метилфеніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-(1,1диметилетоксикарбоніл)пропіл]амінокарбоніл-4бензилоксихінолін; і 2-[1S-(4-(3-метилфеніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-4бензилоксихінолін. Іншою переважною групою сполук формули (І) є група сполук, у якій: m дорівнює 1; n дорівнює 1 або 2; R1 означає водень, арил, арилалкіл або алкоксикарбоніл; R2 означає водень, карбоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл або арилалкоксикарбонілалкіл; R3 означає арилалкоксил, у якому алкільний радикал в арилалкільному заміснику містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає галоген, ціано-, нітрогрупу, -R8-OR7, R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2 , -R8-C(O)R7, -R8N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7 й -R9-N(R7)C(O)OR9), і в якому арильний радикал в арилалкоксильному заміснику необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає алкіл, галоген, галогеналкіл, ціано-, нітрогрупу, тетразоліл, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9, -R8-N(R7)-S(O)2R7 й -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR 7; всі R4 незалежно вибрані із групи, яка включає водень, алкіл, алкокси-, арилоксигрупу, галоген, галогеналкіл, галогеналкокси-, гідрокси-, ціано-, алкілтіо-, карбоксигрупу, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніл, нітро-, аміно-, моноалкіламіно-, діалкіламіно-, карбоксіалкіламіно-, алкілкарбоніламіно-, ди(алкілкарбоніл)аміно-, гідроксіалкіл, діалкіламіноалкіл, карбоксіалкокси-, алкоксикарбонілалкокси-, діалкіламіноалкокси- і гетероциклілалкоксигрупу; R5 вибраний із групи, яка включає водень, алкіл, гідроксіалкіл, арилалкіл, карбоксигрупу, алкоксикарбоніл, арилалкоксикарбоніл, карбоксіалкіл й алкоксикарбоніл алкіл; R6 означає водень, алкіл, карбоксіалкіл або алкоксикарбонілалкіл; всі R7 означають водень, алкіл, арил, арилалкіл або галогеналкіл; 41 всі R8 означають зв'язок або лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг; і R9 означають водень, алкіл, арилалкіл або галогеналкіл. Із цієї переважної групи сполук переважною підгрупою сполук є підгрупа сполук, у якій: m дорівнює 1; n дорівнює 1 або 2; R1 означає водень, арил, арилалкіл або алкоксикарбоніл; R2 означає водень, карбоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл або арил алкоксикарбонілалкіл; R3 означає арилалкоксил, у якому алкільний радикал в арилалкоксильному заміснику містить як замісники -R8-C(O)OR7, і в якому арильний радикал в арилалкоксильному заміснику необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає галоген й R8-OR7; всі R4 незалежно вибрані із групи, яка включає водень, алкіл, алкоксигрупу, галоген, галогеналкіл, аміно-, моноалкіламіно- і діалкіламіногрупу; R5 означає водень; R6 означає водень; всі R7 означають водень, алкіл, арил, арилалкіл або галогеналкіл; і всі R8 означають зв'язок або лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг. Із цієї переважної підгрупи сполук переважними є сполуки, вибрані із групи, яка включає наступні сполуки: 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-(1,1диметилетоксикарбоніл)пропіл]амінокарбоніл-4(1-феніл-1-метоксикарбоніл)метоксихінолін; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-4-(1феніл-1-метоксикарбоніл)метоксихінолін; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-4-(1феніл-1-карбокси)метоксихінолін; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-7метил-4-(1-феніл-1-карбокси)метоксихінолін; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-6фтор-7-метил-4-(1-феніл-1карбокси)метоксихінолін; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-7хлор-4-(1-карбокси-1-феніл)метоксихінолін у трифтороцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-6фтор-7-метил-4-(1-нафт-1-ил-1карбокси)метоксихінолін; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-6хлор-8-фтор-4-(1-метоксикарбоніл-1феніл)метоксихінолін в оцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-6хлор-8-фтор-4-(1-карбокси-1феніл)метоксихінолін в оцтовій кислоті; 83648 42 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-7метил-6-фтор-4-(1-карбокси-1-(2фтор)феніл)метоксихінолін у трифтороцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-7метил-4-(1-етоксикарбоніл-1феніл)метоксихінолін у три фтороцтовій кислоті; 2-[(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбонілметил]амінокарбоніл-6-фтор-7-метил4-(1-феніл-1-карбокси)метоксихінолін; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-7метил-6-фтор-4-(1-карбокси-1-(4хлор)феніл)метоксихінолін у трифтороцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-7метил-6-фтор-4-(1-карбокси-1-(3метокси)феніл)метоксихінолін у трифтороцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-6,8дифтор-4-(1-карбокси-1-феніл)метоксихінолін у трифтороцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-6диметиламіно-4-(1-феніл-1карбокси)метоксихінолін; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-7хлор-6-метил-4-(1-феніл-1карбокси)метоксихінолін у три фтороцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-7метил-6-хлор-4-(1-феніл-1карбокси)метоксихінолін у три фтороцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(1,1диметилетоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл3-метоксикарбонілпропіл]амінокарбоніл-6-фтор7-метил-4-(1-феніл-1-карбокси)метоксихінолін; 2-[1S-(4-(1,1диметилетоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-6-фтор-7-метил4-(1-феніл-1-карбокси)метоксихінолін; 2-[1S-(4-(метоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-6фтор-7-метил-4-(1-феніл-1карбокси)метоксихінолін у три фтороцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(1,1диметилетиламінокарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-6фтор-7-метил-4-(1-феніл-1карбокси)метоксихінолін у три фтороцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(фуран-2-ілкарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-6фтор-7-метил-4-(1-феніл-1карбокси)метоксихінолін у три фтороцтовій кислоті; 43 2-[1S(4-(3-метилфеніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-(1,1диметилетоксикарбоніл)пропіл]амінокарбоніл-6фтор-7-метил-4-(1-феніл-1карбокси)метоксихінолін; 2-[1S-(4-(3-метилфеніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-6фтор-7-метил-4-(1-феніл-1карбокси)метоксихінолін у три фтороцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(феніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3(1,1диметилетоксикарбоніл)пропіл]амінокарбоніл-6фтор-7-метил-4-(1-феніл-1карбокси)метоксихінолін; і 2-[1S-(4-(феніл)піперазин-1-іл)карбоніл-3карбоксипропіл]амінокарбоніл-6-фтор-7-метил-4(1-феніл-1-карбокси)метоксихінолін у трифтороцтовій кислоті. Із сполук формули (II), вказаних вище в Короткому викладі суті винаходу, переважною групою сполук є група сполук, у якій: m дорівнює 1; n дорівнює 1 або 2; R1 означає водень, арил, арилалкіл або алкоксикарбоніл; R2 означає водень, карбоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл або арилалкоксикарбонілалкіл; R3 означає гетероарил, який необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає алкіл, галоген, галогеналкіл, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2 й R8-N(R7)2; всі R4 незалежно вибрані із групи, яка включає водень, алкіл, алкоксигрупу, галоген, галогеналкіл, аміно-, моноалкіламіно- і діалкіламіногрупу; R5 означає водень; R6 означає водень; всі R7 означають водень, алкіл, арил, арилалкіл або галогеналкіл; і всі R8 означають зв'язок або лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг. Із цієї переважної групи сполук, переважною сполукою є 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-4(1,2,3,4-тетагідроізохінолін-2-іл)хінолін у трифтороцтовій кислоті. Іншою переважною групою сполук формули (II) є гр упа сполук, у якій: m дорівнює 1; n дорівнює 1 або 2; R1 означає водень, арил, арилалкіл або алкоксикарбоніл; R2 означає водень, карбоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл або арилалкоксикарбонілалкіл; R3 означає гетероарил, у якому алкоксильний радикал у гетероарилоксильному заміснику необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає галоген й -R8-C(O)OR7, і де гетероарильний радикал у гетероарилоксильному заміснику необов'язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних із групи, яка включає алкіл, 83648 44 галоген, галогеналкіл, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8C(O)N(R7)2 й -R8-N(R7)2; всі R4 незалежно вибрані із групи, яка включає водень, алкіл, алкоксигрупу, галоген, галогеналкіл, аміно-, моноалкіламіно- і діалкіламіногрупу; R5 означає водень; R6 означає водень; всі R7 означають водень, алкіл, арил, арилалкіл або галогеналкіл; і всі R8 означають зв'язок або лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг. Із цієї переважної групи сполук переважними є сполуки, вибрані із групи, яка включає наступні сполуки: 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-4-(5метилізоксазол-3-іл)метоксихінолін у трифтороцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-4-(2метилтіазол-4-іл)метоксихінолін у трифтороцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3метоксикарбонілпропіл]амінокарбоніл-4-(1-феніл1-етоксикарбоніл-1-хлор)метоксихінолін; 2-[1-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-7метил-6-фтор-4-(1-карбокси-1-тієн-3іл)метоксихінолін у трифтороцтовій кислоті; 2-[1S-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-6хлор-7-метил-4-(5-метилізоксазол-3іл)метоксихінолін; і 2-[1-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл-3-карбоксипропіл]амінокарбоніл-6хлор-7-метил-4-(2-метилтіазол-4іл)метоксихінолін у трифтороцтовій кислоті. Одержання сполук, запропонованих у даному винаході Сполуки, запропоновані в даному винаході, одержують за методиками, описаними нижче на представлених схемах реакцій. Слід розуміти, що ті сполуки, запропоновані в даному винаході, які спеціально не отримані відповідно до представлених нижче схем реакцій, можна одержати за аналогічними методиками синтезу при відповідній заміні вихідних речовин і реагентів. Також слід розуміти, що під час одержання сполук, запропонованих у даному винаході, як це описано нижче, додаткові реакційноздатні групи (наприклад, гідрокси-, аміно- або карбоксигрупи), які містяться в проміжних продуктах, що застосовуються при синтезі, за необхідності можуть бути захищені захисними групами шляхом виконуваної до проведення необхідної реакції обробки проміжної сполуки за допомогою попередника підходящої захисної групи за методиками, відомими фахівцям із загальною підготовкою в даній галузі техніки. За необхідності захисні групи потім можна видалити за методиками, відомими фахівцям із загальною підготовкою в даній галузі техніки, наприклад, шляхом кислотного або лужного гідролізу. Такі захисні групи й методики докладно опи 45 83648 46 сані в роботі [Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, 1991, John Wiley & Sons]. Переважними групами для захисту атомів азоту є "Вос" (третбутоксикарбоніл) і "CBZ" (бензилоксикарбоніл). Фахівці в даній галузі техніки також повинні розуміти, що, хоча такі похідні сполук, які містять захисні групи, запропонованих у даному винаході, як це описано вище в Короткому викладі суті винаходу, самі по собі можуть не мати фармакологічну активність, вони можуть бути введені ссавцеві, у якого є патологічний стан, який характеризується тромбічною активністю, і потім в організмі піддаватися метаболізму з утворенням сполук, запропонованих у даному винаході, які є фармакологічно активними. Тому такі похідні можна описати, як "проліки". Всі проліки сполук, запропонованих у даному винаході, включені в обсяг даного винаходу. Слід розуміти, що в наступному описі комбінації замісників й/або змінних у зображених формулах допустимі тільки якщо такі комбінації приводять до стабільних сполук, які можна виділити за допомогою методик, відомих фа хівцеві із зага льною підготовкою в даній галузі техніки. Проміжні сполуки знаходяться в квадратних дужках. Для зручності нижче описане тільки одержання сполук формули (І) (у якій R3 означає арил, арилалкіл, арилкоси- або арилалкоксигрупу). Однак фахівець із загальною підготовкою в даній галузі те хніки повинен розуміти, що для одержання відповідних сполук формули (II) необхідно замінити відповідні проміжні продукти (такі як сполуки формули (J)) на підходящі сполуки (такі як сполуки формули (J), у якій R3a означає гетероарилалкіл) і відповідним чином скорегувати параметри експерименту. А. Одержання сполук формули (D) Сполуки формули (D) є проміжними продуктами, які застосовуються при одержанні сполук, запропонованих у даному винаході. їх можна одержати так, як це описано нижче на схемі реакцій 1, на якій m, R1, R2, R5 й R6 є такими, як це описано вище в Короткому викладі суті винаходу; PG означає захисну груп у атома азоту; і R1a означає водень (або захисну гр уп у атома азоту, якщо R1 означає водень): Сполуки формул (А) і (В) можна придбати, наприклад, у фірми Aldrich, або можна одержати за методиками, відомими фахівцеві із загальною підготовкою в даній галузі техніки, або за методиками, описаними у даному винаході. Звичайно сполуки формули (D) одержують шляхом проведеної спочатку обробки сполуки формули (В) у суміші апротонних розчинників, таких як тетрагідрофуран (ТГФ) і метиленхлорид, невеликим молярним надлишком добавки, яка здійснює реакцію сполучення пептиду, такої як 1гідроксибензотриазол (ГОБТ), і невеликим молярним надлишком реагенту, який здійснює реакцію сполучення з утворенням аміду, такого як 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімід (EKДІ), при температурі навколишнього середовища. До цієї суміші додають невеликий молярний надлишок сполуки формули (А), у якій R1a означає водень, і отриману реакційну суміш перемішують протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Сполука формули (C) виділяють із реакційної суміші за допомогою стандартних методик виділення, таких як випарювання й екстракція. Залежно від того, якою є група PG, сполуку формули (C) потім відновлюють при стандартних умовах гідрування, таких як обробка паладієм на вугіллі в атмосфері водню, або обробляють при стандартних умовах гідролізу й одержують сполуку формули (D), яку виділяють із реакційної суміші фільтр уванням. Альтернативно, сполуки формули (А), у якій R1 означає водень й R1a означає захисну груп у атома азоту, можна обробити відповідним чином заміщеним галогенангідридом кислоти, карбамоїлгалогенідом або ізоціанатом й одержати відповідним чином заміщені сполуки формули (А), які потім можна обробити за стандартними методиками видалення захисної групи для видалення захисної групи атома азоту групи R1a до проведення реакції із сполукою формули (В) з одержанням сполук формул (C) і (D), у яких R1 є таким, як це описано вище в Короткому викладі суті винаходу. В. Одержання сполук формули (H) Сполуки формули (H) є проміжними продуктами, які застосовуються при одержанні сполук формули (І), і їх одержують так, як це описано нижче на схемі реакцій 2а, де n є таким, як це 47 83648 48 описано вище в Короткому викладі суті винаходу; R4 є таким, як це описано вище в Короткому ви кладі суті винаходу; і R10 означає алкіл або арилалкіл: Сполуки формул (E) і (F) можна придбати, наприклад, у фірми Aldrich або можна одержати за методиками, відомими фахівцеві із загальною підготовкою в даній галузі техніки. Сполуки формули (G) і формули (H) альтернативно можна одержати за методиками, розкритими [у патенті Великобританії №1334705]. Звичайно сполуки формули (H) одержують шляхом проведеної спочатку обробки сполуки формули (F) у протонному розчиннику, такому як метанол, еквімолярною кількістю сполуки формули (E) при перемішуванні при температурі навколишнього середовища протягом періоду часу, що становить від приблизно 30хв. до приблизно 1год., переважно - протягом приблизно 30хв. Розчинник видаляють випарюванням й одержують залишок. Потім до апротонного полярного розчинника, такого як дифеніловий ефір, нагрітому до температури, що дорівнює від приблизно 200 до приблизно 250°C, переважно - приблизно до 250°C, додають залишок і температуру реакційної суміші підтримують високої протягом приблизно від 30хв. до 1год., переважно - протягом приблизно 30хв., а потім реакційної суміші дають охолонути до температури навколишнього середовища. Отриманий осад збирають і промивають апротонним полярним розчинником, таким як ефір, попередньо нагрітим до температури нижче температури кипіння, і одержують сполуки формули (G). Додаткове очищення, наприклад, шляхом розчинення суміші при температурі кипіння в протонному розчиннику, такому як метанол, з насту пним наданням суміші можливості охолоджуватися до температури навколишнього середовища протягом періоду часу, що становить від приблизно 1 до приблизно 2 днів, переважно - протягом приблизно 2 днів, дає сполука формули (H), що виділяють із реакційної суміші за допомогою стандартних методик. Альтернативно, сполуки формули (D), отримані вище за схемою реакцій 1, можна ввести в реакцію із сполуками наступної стр уктури: які є в продажі, або їх можна одержати за методиками, відомими фахівцеві із загальною підготовкою в даній галузі техніки, при стандартних умовах ацилювання й одержати додаткові сполуки, запропоновані в даному винаході. Переважна методика одержання проміжних продуктів, які застосовуються при одержанні сполук, запропонованих у даному винаході, що дозволяє уникнути утворення небажаних регіоізомерів стосовно заміщення хінолінового циклу, проілюстрована нижче на схемі реакцій 2b, на якій R4a означає алкіл, алкокси-, арилоксигрупу, карбокси-, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно-, ди(алкілкарбоніл)аміно-, карбоксіалкокси-, алкоксикарбонілалкокси- або гетероциклілалкоксигрупу; X означає йод, хлор або бром; і R10 означає алкіл або арилалкіл: 49 Сполуки формули (Fa) і формули (E) можна придбати або можна одержати за методиками, відомими фахівцям із загальною підготовкою в даній галузі техніки. Звичайно сполуки формули (Gb) одержують шляхом проведеної спочатку обробки сполуки формули (Fa) відновлювальним реагентом, таким як дигідрат хлориду олова(II), при стандартних умовах хімічного відновлення, наприклад, у протонному розчиннику, і одержують сполуку формули (Fb), яку виділяють із реакційної суміші за допомогою стандартних методик виділення. Сполуку формули (Fb) у протонному розчиннику, такому як метанол, потім обробляють невеликим молярним надлишком сполуки формули (E) при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом періоду часу, що становить від приблизно 2 до приблизно 4год., переважно - протягом приблизно 4год. Потім реакційну суміш концентрують. Органічний розчинник нагрівають до температури нижче температури кипіння, що дорівнює від приблизно 240 до приблизно 260°C, і потім концентрат додають до розчинника. Температур у суміші підтримують при температурі ниж 83648 50 че температури кипіння протягом періоду часу, що становить приблизно від 10 до 20хв., переважно - протягом приблизно 20хв. Потім реакційну суміш повільно охолоджують до температури навколишнього середовища й розбавляють органічним розчинником. Сполуку формули (Ga) виділяють із реакційної суміші за допомогою стандартних методик виділення, таких як фільтрування. Сполуку формули (Ga) обробляють гідролізуючим реагентом у стандартних умовах відновлення, таких як використання газоподібного водню й паладію на вугіллі, і одержують сполуку формули (Gb). Сполуки формули (Gb) потім можна використати замість сполук формули (H) на наступних схемах реакцій для одержання сполук, запропонованих у даному винаході. C. Одержання сполук формули (Ia) Сполуки формули (Ia) є сполуками, запропонованими в даному винаході, і їх одержують так, як це описано нижче на схемі реакцій 3, у якій m, n, R1, R2, R4, R5 й R6 є такими, як визначено вище в Короткому викладі суті винаходу, R3a означає арил або арилалкіл й X означає галоген: 51 83648 52 Сполуки формули (D) і (H) одержують за методиками, розкритими у даному винаході. Сполуки формули (J) можна придбати, наприклад, у фірми Aldrich Co. або можна одержати за методиками, відомими фахівцеві із загальною підготовкою в даній галузі техніки. Звичайно сполуки формули (Ia) одержують шляхом проведеної спочатку обробки сполуки формули (H) при стандартних умовах синтезу Вільямсона, таких як, у присутності основи в апротонному розчиннику, наприклад, карбонату цезію в N,N-диметилформаміді ("ДМФ"), еквімолярною кількістю сполуки формули (J) при температурах приблизно від температури навколишнього середовища до приблизно 100°C. Реакційну суміш перемішують протягом періоду часу, що становить від приблизно 2год. до приблизно 10год., переважно - протягом приблизно 10год., і одержують сполуку формули (K), яку потім обробляють при стандартних умовах гідролізу й одержують сполуку формули (L). Сполуку формули (L) у суміші апротонних розчинників, наприклад, метиленхлориду й ДМФ або метиленхлориду й триетиламіну, потім обробляють невеликим молярним надлишком добавки, яка здійснює реакцію сполучення пептиду, такий як 1-гідроксибензотриазол ("ГОБТ"), і невеликим молярним надлишком реагенту, що здійснює реакцію сполучення з утворенням аміду, такого як 1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодіімід ("ЕКДІ"), при температурі навко лишнього середовища. Потім до реакційної суміші додають еквімолярну кількість сполуки формули (D) в апротонному розчиннику, такому як метиленхлорид. Реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом періоду часу, що становить від приблизно 4 до приблизно 12год., переважно - протягом приблизно 12год. Сполука формули (Ia) потім виділяють із реакційної суміші за допомогою стандартних методик виділення, таких як випарювання розчинників, екстракція й концентрування. При необхідності із сполук формули (Ia) можна видалити захисні групи й одержати відповідні похідні вільних кислот або вільних амінів. Крім того, сполуки формули (Ia), у якій R1 означає захисну гр упу атома азоту, таку як алкілкарбоніл, можна гідролізувати при стандартних умовах кислотного гідролізу й одержати відповідну сполуку формули (Ia), у якій R1 означає водень, яку потім можна обробити відповідної заміщеним галогенідом кислоти, карбамоїлгалогенідом або ізоціанатом й одержати сполуку формули (Ia), яка містить відповідний замісник R1. D. Одержання сполук формули (Ib) Сполуки формули (Ib) є сполуками, запропонованими в даному винаході, і їх одержують так, як це описано нижче на схемі реакцій 4, у якій n, R1, R2, R4, R5 й R6 є такими, як це описано вище в Короткому викладі суті винаходу, R3a означає арил або арилалкіл й X означає галоген: Сполуки формули (D) одержують так, як це описано в даному винаході, або вони можуть бу ти отримані за методиками, відомими фахівцеві із загальною підготовкою в даній галузі техніки. 53 Сполуки формули (H) одержують так, як це описано в даному винаході, або вони можуть бути отримані за методиками, відомими фахівцеві із загальною підготовкою в даній галузі техніки, таким як наведені [в патенті Великобританії №1334705]. Звичайно сполуки формули (Ib) одержують шляхом проведеної спочатку обробки суспензії сполуки формули (H) у суміші апротонних розчинників, таких як метиленхлорид і ДМФ, невеликим молярним надлишком добавки, яка здійснює реакцію сполучення пептиду, такий як 1гідроксибензотриазол (ТОБТ"), і невеликим молярним надлишком реагенту, який здійснює реакцію сполучення з утворенням аміду, такого як 1(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімід ("ЕКДІ"), при температурі навколишнього середовища. Потім до реакційної суміші додають еквімолярну кількість сполуки формули (D) в апротонному розчиннику, такому як метиленхлорид. Реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом періоду часу, що становить від приблизно 4 до приблизно 12год., переважно - протягом періоду часу, що становить від приблизно 6 до приблизно 12год. Сполуку формули (M) потім виділяють із реакційної суміші за допомогою стандартних ме 83648 54 тодик виділення, таких як випарювання розчинників, екстракція й концентрування. Сполуку формули (M) потім обробляють при стандартних умовах синтезу Вільямсона, таких як, у присутності основи в апротонному розчиннику, наприклад, карбонату цезію в суміші ацетонітрил:ДМФ, еквімолярною кількістю сполуки формули (J) при температурі приблизно від температури навколишнього середовища до 100°C. Реакційну суміш перемішують протягом періоду часу, що становить від 3030хв. до приблизно 10год., переважно - протягом приблизно 30хв. Сполуку формули (Ib) потім виділяють із реакційної суміші за допомогою стандартних методик виділення, таких як екстракція органічним розчинником і концентрування. При необхідності сполуки формули (Ib) можна обробити при стандартних умовах гідролізу й одержати відповідний вільний амін або кислоту. E. Одержання сполук формул (Ic), (Id) і (Ie) Сполуки формул (Ic), (Id) і (Ie) є сполуками, запропонованими в даному винаході, і їх одержують так, як це описано нижче на схемі реакцій 5, у якій т, n, R1, R2, R4, R5 й R6 є такими, як це описано вище в Короткому викладі суті винаходу, X означає галоген, R3b означає арил або арилалкіл й R3c означає гетероарил: 55 Сполуки формули (H) і (D) одержують так, як це описано в даному винаході, або вони можуть бути отримані за методиками, відомими фахівцеві із загальною підготовкою в даній галузі техніки. Сполуки формули (P), (Q) і (R) можна придбати, наприклад, у фірми Aldrich Chemical Co. або можна одержати за методиками, відомими фахівцеві із загальною підготовкою в даній галузі те хніки. Звичайно сполуки формули (Ic), (Id) і (Ie) одержують шляхом проведеної спочатку обробки сполуки формули (H) галогенувальним реагентом, таким як пентахлорид фосфору або оксихлорид фосфору, при стандартних умовах галогенування. Сполуку формули (N) виділяють із реакційної суміші за допомогою стандартних методик виділення. Сполуку формули (N) потім обробляють сполукою формули (D) при стандартних умовах сполучення пептидних систем, як це описано в даному винаході, і одержують сполуку формули (O), яку виділяють із реакційної суміші за допомогою стандартних методик виділення. Сполуку формули (O) у полярному апротонному розчиннику, такому як ДМСО (диметилсульфоксид), у присутності основи, такої як карбонат цезію, потім обробляють сполукою формули (P). Отриману реакційну суміш нагрівають до температури, що дорівнює від приблизно 40 до приблизно 60°C, переважно - приблизно 60°C протягом періоду часу, що становить від приблизно 4 до приблизно 16 год, переважно - протягом приблизно 16год. Сполуку формули (Ic) потім виділяють із реакційної суміші за допомогою стандартних методик виділення, таких як фільтрування й очищення за допомогою препаративної ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія). При необхідності сполуку формули (Ic) можна обробити при стандартних умовах гідролізу й одержати відповідну вільну кислоту або амін. Альтернативно, суміш сполуки формули (O) і сполуки формули (Q) у полярному апротонному розчиннику, такому як ДМСО, нагрівають до температури, що дорівнює від приблизно 80 до приблизно 105°C, переважно - до приблизно 100°C, протягом періоду часу, що становить від приблизно 6 до приблизно 18год., переважно - протягом приблизно 18год. Сполуку формули (Id) потім виділяють із реакційної суміші за допомогою стандартних методик виділення, таких як очищення за допомогою ВЕРХ зі оберненою фазою. При необхідності сполука формули (Id) можна гідролізувати при стандартних умовах гідролізу й одержати відповідний амін або кислоту. Альтернативно, сполуку формули (O) обробляють сполукою формули (R) при стандартних умовах сполучення за допомогою системи боронова кислота/паладій й одержують відповідну сполуку формули (Ie), яку виділяють із реакційної суміші за допомогою стандартних методик виділення. При необхідності сполуку формули (Ie) можна гідролізувати при стандартних умовах гідролізу й одержати відповідний амін або кислоту. 83648 56 Альтернативно, сполуки формули (Gb) можна використати у вказаних вище схемах реакцій замість сполук формули (H). Всі сполуки, запропоновані в даному винаході, отримані вище, які існують у формі вільної основи або кислоти, можна перетворити в їх фармацевтично прийнятні солі за допомогою обробки відповідною органічною або неорганічною основою або кислотою. Солі отриманих вище сполук можна перетворити в їх вільні основи або кислоти за допомогою стандартних методик. Наведені нижче конкретні синтези й приклади надані як посібник для допомоги при виконанні даного винаходу й не призначені для обмеження обсягу даного винаходу. Синтез 1 Сполуки формули (D) А. До розчину g-трет-бутилового ефіру Nбензилоксикарбоніл-L-глутамінової кислоти (24,4г, 72,3ммоль) у тетрагідрофурані ("ТГФ") (400мл) і CH2Cl2 (100мл) додавали 1гідроксибензотриазол ("ГОБТ") (10,7г, 79,5ммоль) і 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімід ("ЕКДІ") (15,3г, 79,5ммоль). Через 5хв. додавали 1-етоксикарбонілпіперазин (11,7мл, 79,5ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш випарювали у вакуумі й одержували масло, яке розчиняли в етилацетаті й промивали насиченим розчином NaHCO3, 1M HaHSO4 і розсолом. Органічний шар випарювали у вакуумі й одержували 4-етоксикарбоніл-1-(1аміно-3-(1,1диметилетоксикарбоніл)пропіл)карбонілпіперазин (40,7г) у вигляді масла, яке використовували без додаткового очищення. До 4-етоксикарбоніл-1-(1(бензилоксикарбоніл)аміно-3-(1,1диметилетоксикарбоніл)пропіл)карбонілпіперазину в MeOH (100мл) додавали 10% Pd/C (1г) і суміш стр ушували протягом ночі при тиску H2, що дорівнює 50фунтсила/дюйм 2. Реакційну суміш фільтрували, видаляли розчинник й одержували 4-етоксикарбоніл1-(1-аміно-3-(1,1диметилетоксикарбоніл)пропіл)карбонілпіперазин (25г, 99%) і його використовували без додаткового очищення; ЯМР (CDCl3) 1,25 (t, 3), 1,43 (s, 9), 2,55 (m, 1), 1,90 (m, 1), 2,37 (m, 1), 2,55 (m, 1), 3,40-3,70 (m, 8), 3,80 (m, 1), 4,18 (q, 2) мас.част./млн. B. Аналогічним чином одержували інші сполуки формули (D). 4-етоксикарбоніл-1(амінометил)карбонілпіперазин; 4-етоксикарбоніл-1-(1-аміно-3карбоксипропіл)карбонілпіперазин; 4-етоксикарбоніл-2-метил-1(амінометил)карбонілпіперазин; 4-етоксикарбоніл-3-метил-1(амінометил)карбонілпіперазин; 4-етоксикарбоніл-1-(1-аміно-5-((2хлорбензилокси)карбоніламіно)пентил)карбонілпіперазин; 4-етоксикарбоніл-1-(1-аміно-2(бензилоксикарбоніл)етил)карбонілпіперазин; 57 4-етоксикарбоніл-1-(1-аміно-2фенілетил)карбонілпіперазин; 4-етоксикарбоніл-1-(1-аміно-2метилпропіл)карбонілпіперазин; 4-етоксикарбоніл-1-(1-аміно-2карбоксіетил)карбонілпіперазин; і 4-етоксикарбоніл-1-(1,5діамінопентил)карбонілпіперазин. C. Альтернативно, g-трет-бутиловий ефір Nбензилоксикарбоніл-L-глутамінової кислоти (34г, 100ммоль) і ЕКДІ (22г, 110ммоль), ГОБТ (15г, 110ммоль) об'єднували в 800мл CH2Cl2 із триетиламіном (24мл, 172ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20хв., потім додавали 1-етоксикарбонілпіперазин (18г, 120ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 год. Потім реакційну суміш промивали водою, 2н. NaHSO4 і розсолом, потім концентрували у вакуумі й одержували масло, яке очищали за допомогою флеш-хроматографії на колонці із силікагелем (ацетат/гексан=1/1) і одержували 4етоксикарбоніл-1-(1-(бензилоксикарбоніл)аміно-3(1,1диметилетоксикарбоніл)пропіл)карбонілпіперазин (40г). 4-етоксикарбоніл-1-(1(бензилоксикарбоніл)аміно-3-(1,1диметилетоксикарбоніл)пропіл)карбонілпіперазин (40г) розчиняли в 200мл MeOH, додавали 2г Pd/C(10%) і гідрували при тиску, що дорівнює 50фунт-сила/дюйм 2, протягом 1год. Звичайна обробка давала 4-етоксикарбоніл-1-(1-аміно-3(1,1диметилетоксикарбоніл)пропіл)карбонілпіперазин (25г). Синтез 2 Сполуки формули (G) A. До розчину м-толуїдину (20,0г, 0,186моль) у метанолі (300мл) по краплях додавали диметилацетилендикарбоксилат (26,42г, 0,186моль) і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30хв. Розчинник видаляли випарюванням і залишок при перемішуванні додавали до дифенілового ефіру (150мл), який попередньо нагрівали до 250°C. Через 30хв. суміш охолоджували до температури навколишнього середовища й отриманий осад збирали й промивали гарячим петролейним ефіром (1,5л) і одержували суміш (27,0г) 5-метил-4гідрокси-2-метоксикарбонілхіноліну й 7-метил-4гідрокси-2-метоксикарбонілхіноліну. Суміш розчиняли в киплячому метанолі (1,3л) і витримували при температурі навколишнього середовища протягом 2 днів й одержували (6,45г, 16%) 7метил-4-гідрокси-2-метоксикарбонілхіноліну, ЯМР (ДМСО-d6) 2,40 (s, 3), 3,92 (s, 3), 6,56 (s, 1), 7,16 (d, 1), 7,68 (s, 1), 7,94 (d, 1) мас.част./млн. B. Аналогічним чином одержували інші сполуки формули (G), вказані нижче: 8-метокси-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 5-аміно-4-гідрокси-2-метоксикарбонілхінолін; 5-нітро-4-гідрокси-2-метоксикарбонілхінолін; 83648 58 5-карбоксиметиламіно-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 7-хлор-4-гідрокси-2-метоксикарбонілхінолін; 5-ди(ацетил)аміно-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 5-ацетиламіно-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 5,7-дихлор-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 6-хлор-4-гідрокси-2-метоксикарбонілхінолін; 6-нітро-4-гідрокси-2-метоксикарбонілхінолін; 6-аміно-4-гідрокси-2-метоксикарбонілхінолін; 7-бензилокси-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 4,7-дигідрокси-2-метоксикарбонілхінолін; 7-проп-1-окси-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 7-карбоксиметокси-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 7-діетиламіноетокси-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 7-метокси-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 7-(2-(4-гідрокси-2карбоксипіролідиніл)етокси)-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 8-метил-4-гідрокси-2-метоксикарбонілхінолін; 6-діетиламінометил-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 6-бензилокси-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 4,6-дигідрокси-2-метоксикарбонілхінолін; 6-карбоксиметокси-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 6-етокси-4-гідрокси-2-метоксикарбонілхінолін; 6-метокси-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 6-проп-2-окси-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 7-фтор-4-гідрокси-2-метоксикарбонілхінолін; 7-трифторметил-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 7-гідроксиметил-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 7-ціано-4-гідрокси-2-метоксикарбонілхінолін; 7-нітро-4-гідрокси-2-метоксикарбонілхінолін; 6-карбокси-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 7-трифторметокси-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 6-трифторметокси-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 7-ацетил-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 5-етоксикарбоніл-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 6-етил-4-гідрокси-2-метоксикарбонілхінолін; 7-карбокси-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 6-амінокарбоніл-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 6,7-диметокси-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 6-хлор-7-метил-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 59 6-фтор-7-метил-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 6-фтор-4-гідрокси-2-метоксикарбонілхінолін; 6-фтор-7-хлор-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 7-бром-4-гідрокси-2-метоксикарбонілхінолін; 6,7-диметил-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 6-метокси-7-метил-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 6-метокси-7-хлор-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 6-хлор-8-фтор-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 6,7-дихлор-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 6,8-дифтор-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 6,7-дифтор-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 6-диметиламіно-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 5-фтор-6-метил-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 6-метил-7-хлор-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 6-ацетил-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 6-метилтіо-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 4,5-дигідрокси-2-метоксикарбонілхінолін; 7-етил-4-гідрокси-2-метоксикарбонілхінолін; 5-метил-4-гідрокси-2-метоксикарбонілхінолін; 5-гідроксиметокси-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; 5-(3-етоксикарбонілпропокси)-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін; і 5-(3-карбоксипропокси)-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін. Синтез 3 Сполуки формули (H) А. 7-Ме тил-4-гідрокси-2метоксикарбонілхінолін (6,45г, 30,14ммоль) суспендували в MeOH (150мл) і воді (100мл) і додавали LiOH (3,08г, 75,5ммоль) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 год. Метанол випарювали у вакуумі й залишок кристалізували шляхом додавання 2н. хлористоводневої кислоти. Отриману тверду речовину фільтрували, промивали водою й сушили й одержували 7-метил-4-гідрокси-2карбоксихінолін (6,0г, 98%), ЯМР (ДМСО-d6) 2,40 (s, 3), 6,68 (s, 1), 7,22 (d, 1), 7,68 (S, 1), 7,96 (d, 1). В. Аналогічним чином одержували наступні сполуки формули (H): 8-метокси-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 5-аміно-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 5-нітро-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 5-карбоксиметиламіно-4-гідрокси-2карбоксихінолін; 7-хлор-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 5-ди(ацетил)аміно-4-гідрокси-2карбоксихінолін; 5-ацетиламіно-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 5,7-дихлор-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 83648 60 6-хлор-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 6-нітро-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 6-аміно-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 7-бензилокси-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 4,7-дигідрокси-2-карбоксихінолін; 7-проп-1-окси-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 7-карбоксиметокси-4-гідрокси-2карбоксихінолін; 7-діетиламіноетокси-4-гідрокси-2карбоксихінолін; 7-метокси-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 7-(2-(4-гідрокси-2карбоксипіролідиніл)етокси)-4-гідрокси-2карбоксихінолін; 8-метил-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 6-діетиламінометил-4-гідрокси-2карбоксихінолін; 3-метил-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 6-бензилокси-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 4,6-дигідрокси-2-карбоксихінолін; 6-карбоксиметокси-4-гідрокси-2карбоксихінолін; 6-етокси-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 6-метокси-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 6-проп-2-окси-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 7-фтор-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 7-трифторметил-4-гідрокси-2карбоксихінолін; 7-гідроксиметил-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 7-ціано-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 7-нітро-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 2,6-дикарбокси-4-гідроксихінолін; 7-трифторметокси-4-гідрокси-2карбоксихінолін; 6-трифторметокси-4-гідрокси-2карбоксихінолін; 7-ацетил-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 5-етоксикарбоніл-4-гідрокси-2карбоксихінолін; 6-етил-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 2,7-дикарбокси-4-гідроксихінолін; 6-амінокарбоніл-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 6,7-диметокси-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 6-метил-7-хлор-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 6-хлор-7-метил-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 6-фтор-7-метил-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 6-фтор-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 6-фтор-7-хлор-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 7-бром-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 6,7-диметил-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 6-метокси-7-метил-4-гідрокси-2карбоксихінолін; 6-метокси-7-хлор-4-гідрокси-2карбоксихінолін; 6-хлор-8-фтор-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 6,7-дихлор-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 6,8-дифтор-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 6,7-дифтор-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 6-диметиламіно-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 5-фтор-6-метил-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 6-ацетил-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 6-метилтіо-4-гідрокси-2-карбоксихінолін; 4,5-дигідрокси-2-карбоксихінолін; 5-гідроксиметокси-4-гідрокси-2карбоксихінолін;