Фармацевтична композиція, що містить інгібітор альдозоредуктази та інгібітор глікогенфосфорилази (варіанти), комплект, який її включає, та способи лікування ссавців зі станом інсулінорезистентності

1 Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ а) шпбітора альдозоредуктази, б) шпбітора глікогенфосфорилази, та в) фармацевтичного носія 2 Фармацевтична композиція згідно з п 1, в якій інгібітором альдозоредуктази є 3,4-дипдро-4-оксо3-[[5-трифторметил)-2-бензотіазоліл]метил]-1фталазиноцтова кислота або и фармацевтично прийнятна сіль 3 Фармацевтична композиція згідно з п 2, в якій інгібітором глікогенфосфорилази є [(1S)-6eH3Hn-(2R)-riflpoKCH-3-((3S)пдроксипіролідин-1-іл)-3-оксопропіл]-амід 5-хлор1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(1 S)-6eH3Hn-3-((3S,4S)-flHriflpoKCHmponiflHH-1 -іл)(2Р)-пдрокси-3-оксопропіл]-амід 5-хлор-1Н-шдол2-карбоновоі кислоти, [(13)-((Р)-пдроксидиметилкарбамоілметил)-2фенілетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(13)-((Р)-пдроксиметоксиметилкарбамоіл)-метил)2-фенілетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(13)-((Р)-гідрокси-[(2-гідроксіетил)метилкарбамоіл]-метил)-2-фенілетил]-амід 5-хлор1 Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(13)-бензил-2-(3-пдроксимінопіролідин-1 -іл)-2оксоетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [2-(цис-3,4-дипдроксипіролідин-1-іл)-2-оксоетил]амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [2-((33,43)-дипдроксипіролідин-1-іл)-2-оксоетил]амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(13)-бензил-3-((цис)-дипдроксипіролідин-1 -іл)(2Р)-пдрокси-3-оксопропіл]-амід 5-хлор-1 Н-індол2-карбоновоі кислоти, [(13)-бензил-2-(цис-3,4-дипдроксипіролідин-1 -іл)-2оксоетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [2-(1,1-дюксотіазолідин-3-іл)-2-оксоетил]-амід 5хлор-1 Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(13)-(4-фторбензил)-2-(4-пдроксипіперидин-1 -іл)2-оксоетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(1 S)-6eH3Hn-2-((3RS)-riflpoKCHmnepHflHH-1 -іл)-2оксоетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [2-оксо-2-((1РЗ)-оксотіазолідин-3-іл)-етил]амід 5хлор-1 Н-шдол-2-карбоновоі кислоти або [(13)-бензил-2-(3-пдроксіазетидин-1 -іл)-2оксоетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти 4 Фармацевтична композиція згідно з п 3, в якій КІЛЬКІСТЬ шпбітора альдозоредуктази становить від 0,1 мг/кг до 20 мг/кг 5 Фармацевтична композиція згідно з п 4, в якій КІЛЬКІСТЬ інпбітора глікогенфосфорилази становить від 0,1 мг/кг до 15 мг/кг 6 Спосіб лікування ссавців зі станом інсулінорезистентності, який передбачає введення згаданому ссавцеві терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ а) шпбітора альдозоредуктази, б) шпбітора глікогенфосфорилази 7 Спосіб згідно з п 6, в якому станом інсулінорезистентності є діабет, пперінсулінемія, порушена толерантність до глюкози, гіперглікемія та/або пперліпідемія після вживання їжі, діабет II типу, змінена конституція, зменшення маси м'язів, ожиріння, гіпертензія, дисліпідемія, атеросклероз, ішемія тканин, серцево-судинні захворювання, синдром X, вагітність, стани інфікованості, уремія, пперандрогенізм, пперкортизолемія або ІНШІ стани надлишку адренокортикального гормону, О 00 ю 57811 акромегалія, надлишок гормону росту або полікістозне захворювання яєчника 8 Спосіб згідно з п 6, в якому станом інсулінорезистентності є діабет 9 Спосіб згідно з п 8, в якому інгібітором альдозоредуктази є 3,4-дипдро-4-оксо-3-[[5трифторметил)-2-бензотіазоліл]метил]-1фталазиноцтова кислота або и фармацевтично прийнятна сіль 10 Спосіб згідно з п 9, в якому інгібітором глікогенфосфорилази є [(1S)-6eH3Hn-(2R)-riflpoKCH-3-((3S)пдроксипіролідин-1 -іл)-3-оксопропіл]-амід 5-хлор-1 Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(1S)-6eH3Hn-3-((3S,4S)-flHriflpoKCHmponiflHH-1 -іл)(2Р)-гідрокси-3- оксопропіл]-амід 5-хлор-1Н-шдол2-карбоновоі кислоти, [(13)-((Р)-пдроксидиметилкарбамоілметил)-2фенілетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(13)-((Р)-пдроксиметоксиметилкарбамоіл)-метил)2-фенілетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(13)-((Р)-гідрокси-[(2-гідроксіетил)метилкарбамоіл]-метил)-2-фенілетил]-амід 5-хлор1 Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(13)-бензил-2-(3-пдроксммінопіролідин-1 -іл)-2оксоетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [2-(цис-3,4-дипдроксипіролідин-1-іл)-2-оксоетил]амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [2-((33,43)-дипдроксипіролідин-1-іл)-2-оксоетил]амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(13)-бензил-3-((цис)-дипдроксипіролідин-1 -іл)(2Р)-пдрокси-3-оксопропіл]-амід 5-хлор-1 Н-індол2-карбоновоі кислоти , [(13)-бензил-2-(цис-3,4-дипдроксипіролідин-1 -іл)-2оксоетил]-амід 5-хлор-1 Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [2-(1,1-дюксотіазолідин-3-іл)-2-оксоетил]-амід 5хлор-1 Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(13)-(4-фторбензил)-2-(4-пдроксипіперидин-1 -іл)2-оксоетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(13)-бензил-2-((ЗРЗ)-гідроксипіперидин-1 -іл)-2оксоетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [2-оксо-2-((1РЗ)-оксотіазолідин-3-іл)-етил]-амід 5хлор-1 Н-шдол-2-карбоновоі кислоти або [(13)-бензил-2-(3-пдроксіазетидин-1 -іл)-2оксоетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти 11 Спосіб згідно з п 10, в якому КІЛЬКІСТЬ шпбітора альдозоредуктази становить від 0,1 мг/кг до 20 мг/кг, а КІЛЬКІСТЬ шпбітора глікогенфосфорилази становить від 0,1 мг/кг до 15 мг/кг 12 Спосіб згідно з п 11, в якому ссавцем є людина чоловічої або жіночої статі 13 Спосіб згідно з п 6, в якому станом інсулінорезистентності є ожиріння 14 Спосіб згідно з п 6, в якому станом інсулінорезистентності є полікістозне захворювання яєчника 15 Спосіб згідно з п 6, в якому станом інсулінорезистентності є синдром X 16 Спосіб згідно з п 6, в якому станом інсулінорезистентності є гіпертензія 17 Комплект, що складається з а) терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ шпбітора альдозоредуктази та фармацевтично прийнятного носія в першій одиничній дозованій формі, б)терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ шпбітора глікогенфосфорилази та фармацевтично прийнятного носія в другій одиничній дозованій формі, в) контейнер для розміщення згаданих першої і другої дозованих форм 18 Комплект згідно з п 17, в якому інгібітором альдозоредуктази є 3,4-дипдро-4-оксо-3-[[5трифторметил)-2-бензотіазоліл]метил]-1фталазиноцтова кислота або и фармацевтично прийнятна сіль 19 Комплект згідно з п 18, в якому інгібітором глікогенфосфорилази є [(13)-бензил-(2Р)-гідрокси-3-((33)пдроксипіролідин-1 -іл)-3-оксопропіл]-амід 5-хлор-1 Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(13)-бензил-3-((33,43)-дигідроксипіролідин-1 -іл)(2Р)-пдрокси-3-оксопропіл]-амід 5-хлор-1Н-шдол2-карбоновоі кислоти, [(13)-((Р)-пдроксидиметилкарбамоілметил)-2фенілетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(13)-((Р)-пдроксиметоксиметилкарбамоіл)-метил)2-фенілетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(13)-((Р)-гідрокси-[(2-гідроксіетил)метилкарбамоіл]-метил)-2-фенілетил]-амід 5-хлор1 Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(13)-бензил-2-(3-пдроксимінопіролідин-1 -іл)-2оксоетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [2-(цис-3,4-дипдроксипіролідин-1-іл)-2-оксоетил]амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [2-((33,43)-дипдроксипіролідин-1-іл)-2-оксоетил]амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(13)-бензил-3-((цис)-дипдроксипіролідин-1 -іл)(2Р)-пдрокси-3-оксопропіл]-амід 5-хлор-1Н-шдол2-карбоновоі кислоти, [(13)-бензил-2-(цис-3,4-дипдроксипіролідин-1 -іл)-2оксоетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [2-(1,1-дюксотіазолідин-3-іл)-2-оксоетил]-амід 5хлор-1 Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(13)-(4-фторбензил)-2-(4-пдроксипіперидин-1 -іл)2-оксоетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(13)-бензил-2-((ЗРЗ)-гідроксипіперидин-1 -іл)-2оксоетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [2-оксо-2-((1РЗ)-оксотіазолідин-3-іл)-етил]-амід 5хлор-1 Н-шдол-2-карбоновоі кислоти або [(13)-бензил-2-(3-пдроксіазетидин-1 -іл)-2оксоетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти 20 Комплект згідно з п 19, де КІЛЬКІСТЬ шпбітора альдозоредуктази становить від 0,1 мг/кг до 20 мг/кг 57811 21 Комплект згідно з п 20, де КІЛЬКІСТЬ інпбітора глікогенфосфорилази становить від 0,1 мг/кг до 15 мг/кг 22 Фармацевтична композиція для досягнення ефекту сенсибілізації до інсуліну у ссавців, яка містить а) КІЛЬКІСТЬ першої сполуки, причому згадана перша сполука є інгібітором альдозоредуктази, та б) КІЛЬКІСТЬ другої сполуки, причому згадана друга сполука є інгібітором глікогенфосфорилази, де КІЛЬКІСТЬ першої сполуки окремо та КІЛЬКІСТЬ другої сполуки окремо є недостатньою для досягнення ефекту сенсибілізації до інсуліну і, де комбінований ефект кількостей першої і другої сполук більший, ніж сума ефектів сенсибілізації до інсуліну, що досягаються окремими кількостями першої і другої сполук, та фармацевтично прийнятний розріджувач або носій 23 Фармацевтична композиція згідно з п 22, в якій інгібітором альдозоредуктази є 3,4-дипдро-4-оксо3-[[5-трифторметил)-2-бензотіазоліл]метил]-1фталазиноцтова кислота, або її фармацевтично прийнятна сіль 24 Фармацевтична композиція згідно з п 23, в якій інгібітором глікогенфосфорилази є [(1S)-6eH3Hn-(2R)-riflpoKCH-3-((3S)пдроксипіролідин-1-іл)-3-оксопропіл]-амід 5-хлор1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(1 S)-6eH3Hn-3-((3S,4S)-flHriflpoKCHmponiflHH-1 -іл)(2Р)-пдрокси-3-оксопропіл]-амід 5-хлор-1Н-шдол2-карбоновоі кислоти, [(13)-((Р)-пдроксидиметилкарбамоілметил)-2фенілетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(13)-((Р)-пдроксиметоксиметилкарбамоіл)-метил)2-фенілетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(13)-((Р)-гідрокси-[(2-гідроксіетил)метилкарбамоїл] метил)-2-фенілетил]-амід 5-хлор1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(13)-бензил-2-(3-пдроксимінопіролідин-1 -іл)-2оксоетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [2-(цис-3,4-дипдроксипіролідин-1-іл)-2-оксоетил]амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [2-((33,43)-дипдроксипіролідин-1-іл)-2-оксоетил]амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(13)-бензил-3-((цис)-дипдроксипіролідин-1 -іл)(2Р)-пдрокси-3-оксопропіл]-амід 5-хлор-1Н-шдол2-карбоновоі кислоти, [(13)-бензил-2-(цис-3,4-дипдроксипіролідин-1 -іл)-2оксоетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [2-(1,1-дюксотіазолідин-3-іл)-2-оксоетил]-амід 5хлор-1 Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(13)-(4-фторбензил)-2-(4-пдроксипіперидин-1 -іл)2-оксоетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(13)-бензил-2-((ЗРЗ)-гідроксипіперидин-1 -іл)-2оксоетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [2-оксо-2-((1РЗ)-оксотіазолідин-3-іл)-етил]амід 5хлор-1 Н-шдол-2-карбоновоі кислоти або [(1S)бензил-2-(3-пдроксіазетидин-1-іл)-2-оксоетил]-амід 5-хлор-1 Н-шдол-2-карбоновоі кислоти 25 Фармацевтична композиція згідно з п 24, в якій КІЛЬКІСТЬ шпбітора альдозоредуктази становить від 0,1 мг/кг до 20 мг/кг 26 Фармацевтична композиція згідно з п 25, в якій КІЛЬКІСТЬ інпбітора глікогенфосфорилази становить від 0,1 мг/кг до 15 мг/кг 27 Спосіб досягнення ефекту сенсибілізації до інсуліну у ссавців зі станом інсулінорезистентності, який передбачає введення згаданому ссавцеві а) КІЛЬКОСТІ першої сполуки, причому згадана перша сполука є інгібітором альдозоредуктази, та б) КІЛЬКОСТІ другої сполуки, причому згадана друга сполука є інгібітором глікогенфосфорилази, де КІЛЬКІСТЬ першої сполуки окремо та КІЛЬКІСТЬ другої сполуки окремо є недостатньою для досягнення ефекту сенсибілізації до інсуліну і, де комбінований ефект кількостей першої і другої сполук є більший, ніж сума ефектів сенсибілізації до інсуліну, що досягається введенням окремих кількостей першої і другої сполуки 28 Спосіб згідно з п 27, в якому інгібітором альдозоредуктази є 3,4-дипдро-4-оксо-3-[[5трифторметил)-2-бензотіазоліл]метил]-1фталазиноцтова кислота або и фармацевтично прийнятна сіль 29 Спосіб згідно з п 28, в якому інгібітором глікогенфосфорилази є [(1S)-6eH3Hn-(2R)-riflpoKCH-3-((3S)пдроксипіролідин-1-іл)-3-оксопропіл]-амід 5-хлор1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(1 S)-6eH3Hn-3-((3S,4S)-flHriflpoKCHmponiflHH-1 -іл)(2Р)-пдрокси-3-оксопропіл]-амід 5-хлор-1Н-шдол2-карбоновоі кислоти, [(13)-((Р)-пдроксидиметилкарбамоілметил)-2фенілетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(13)-((Р)-пдроксиметоксиметилкарбамоіл)-метил)2-фенілетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(13)-((Р)-гідрокси-[(2-гідроксіетил)метилкарбамоіл]-метил)-2-фенілетил]-амід 5-хлор1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(13)-бензил-2-(3-пдроксимінопіролідин-1 -іл)-2оксоетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [2-(цис-3,4-дипдроксипіролідин-1-іл)-2-оксоетил]амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [2-((33,43)-дипдроксипіролідин-1-іл)-2-оксоетил]амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(13)-бензил-3-((цис)-дипдроксипіролідин-1 -іл)(2Р)-гідроксі-3-оксопропіл]-амід 5-хлор-1 Н-шдол-2карбонової кислоти, [(13)-бензил-2-(цис-3,4-дипдроксипіролідин-1 -іл)-2оксоетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [2-(1,1-дюксотіазолідин-3-іл)-2-оксоетил]-амід 5хлор-1 Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(13)-(4-фторбензил)-2-(4-пдроксипіперидин-1 -іл)2-оксоетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(13)-бензил-2-((ЗРЗ)-гідроксипіперидин-1 -іл)-2оксоетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [2-оксо-2-((1РЗ)-оксотіазолідин-3-іл)-етил]амід 5хлор-1 Н-шдол-2-карбоновоі кислоти або 57811 8 [2-(1,1-дюксотіазолідин-3-іл)-2-оксоетил]-амід 5[(13)-бензил-2-(3-пдроксіазетидин-1 -іл)-2оксоетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі хлор-1 Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, кислоти [(13)-(4-фторбензил)-2-(4-пдроксипіперидин-1 -іл)2-оксоетил]-амід 5-хлор-1 Н-шдол-2-карбоновоі 30 Спосіб згідно з п 29, в якому КІЛЬКІСТЬ шпбітора альдозоредуктази становить від 0,1 мг/кг до 20 кислоти, мг/кг [(13)-бензил-2-((ЗРЗ)-гідроксипіперидин-1 -іл)-2оксоетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі 31 Спосіб згідно з п ЗО, в якому КІЛЬКІСТЬ шпбітора глікогенфосфорилази становить від 0,1 мг/кг до 15 кислоти, мг/кг [2-оксо-2-((1РЗ)-оксотіазолідин-3-іл)-етил]амід 5хлор-1 Н-шдол-2-карбоновоі кислоти 32 Спосіб згідно з п 31, в якому ссавцем є людина чоловічої або жіночої статі або 33 Спосіб зменшення пошкоджень тканин [(13)-бензил-2-(3-пдрокси-азетидин-1 -іл)-2-оксовнаслідок ішемії, який передбачає введення етил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти ссавцеві, який потребує такого лікування, 37 Спосіб згідно з п 36, в якому КІЛЬКІСТЬ шпбітора терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ альдозоредуктази становить від 0,1 мг/кг до 20 мг/кг, а КІЛЬКІСТЬ шпбітора глікогенфосфорилази а) шпбітора альдозоредуктази, та становить від 0,1 мг/кг до 15 мг/кг б) шпбітора глікогенфосфорилази 38 Спосіб згідно з п 37, в якому ссавцем є 34 Спосіб згідно з п 33, в якому тканинами є людина чоловічої або жіночої статі тканини серця, мозку, печінки, нирок, легень, кишечника, скелетних м'язів, селезінки, 39 Спосіб згідно з п 38, в якому згаданою підшлункової залози, нервів, спинного мозку, тканиною є тканина серця СІТКІВКИ ока, або судинної системи 40 Спосіб згідно з п 38, в якому згаданою тканиною є тканина мозку 35 Спосіб згідно з п 34, в якому інгібітором 41 Спосіб згідно з п 38, в якому згаданою альдозоредуктази є 3,4-дипдро-4-оксо-3-[[5тканиною є тканина печінки трифторметил)-2-бензотіазоліл]метил]-1фталазиноцтова кислота або и фармацевтично 42 Спосіб згідно з п 38, в якому згаданою прийнятна сіль тканиною є тканина нирок 43 Спосіб згідно з п 38, в якому згаданою 36 Спосіб згідно з п 35, в якому інгібітором тканиною є тканина легень глікогенфосфорилази є [(1S)-6eH3Hn-(2R)-riflpoKCH-3-((3S)44 Спосіб згідно з п 38, в якому згаданою пдроксипіролідин-1-іл)-3-оксопропіл]-амід 5-хлортканиною є тканина кишечника 1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, 45 Спосіб згідно з п 38, в якому згаданою тканиною є тканина скелетних м'язів [(13)-бензил-3-((33,43)-дигідроксипіролідин-1 -іл)46 Спосіб згідно з п 38, в якому згаданою (2Р)-пдрокси-3-оксопропіл]-амід 5-хлор-1Н-шдолтканиною є тканина селезінки 2-карбоновоі кислоти, 47 Спосіб згідно з п 38, в якому згаданою [(13)-((Р)-пдроксидиметилкарбамоілметил)-2тканиною є тканина підшлункової залози фенілетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі 48 Спосіб згідно з п 38, в якому згаданою кислоти, тканиною є тканина СІТКІВКИ ока [(13)-((Р)-пдроксиметоксиметилкарбамоіл)-метил)49 Спосіб згідно з п 39, в якому згадана 2-фенілетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі комбінація вводиться профілактично кислоти, 50 Спосіб згідно з п 38, в якому згадана [(13)-((Р)-гідрокси-[(2-гідроксіетил)комбінація вводиться перед хірургічним метилкарбамоіл]-метил)-2-фенілетил]-амід 5-хлорвтручанням на серці 1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, 51 Спосіб згідно з п 33, в якому пошкодження [(13)-бензил-2-(3-пдроксммінопіролідин-1 -іл)-2тканин внаслідок ішемії є ішемізованим оксоетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі пошкодженням і трапляється під час кислоти, трансплантації органів [2-(цис-3,4-дипдроксипіролідин-1 -іл)-2-оксоетил]52 Спосіб лікування ссавців із станом амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, інсулінорезистентності, який передбачає введення [2-((33,43)-дипдроксипіролідин-1-іл)-2-оксоетил]згаданому ссавцеві композиції згідно з п 1 амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, 53 Спосіб зменшення пошкоджень тканин [(13)-бензил-3-((цис)-дипдроксипіролідин-1 -іл)внаслідок ішемії, який передбачає введення (2Р)-пдрокси-3-оксопропіл]-амід 5-хлор-1Н-шдолссавцеві, який потребує такого лікування, 2-карбоновоі кислоти, композиції згідно з п 1 [(13)-бензил-2-(цис-3,4-дипдроксипіролідин-1 -іл)-2оксоетил]-амід 5-хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, Винахід стосується фармацевтичної комбінації шпбітора альдозредуктази та шпбітора глікогенфосфорилази, наборів, що містять такі комбінації та використання таких комбінацій для лікування діабетів, гіперглікемії, пперхолестеринемм, гіпертензії, пперінсулінемм, 57811 пперліпідемм, атеросклерозу та тканинної ішемії у ссавців Не зважаючи на раннє відкриття інсуліну та його наступне широко розповсюджене використання для лікування діабетів та більш пізнє відкриття та використання сульфонілсечовин (наприклад, Хлорпропамід™ (Pfizer), Толбутамід™ (Upjohn), Ацетогексамід™ (ЕІ Lilly), Толазамід (Upjohn)), бігуанідів (наприклад, Фенформін™ (Ciba Geigy), Метформін™ (G D Searle)), інгібіторів альфа-глюкозидази (наприклад, Прекоз™ (Bayer)) та сенсибілізаторів інсуліну (наприклад, Резулін™ (Parke Davis)) як оральних гіпоглікемічних агентів, все ще є необхідність в лікуванні діабетів Використання інсуліну, необхідне приблизно для 10% пацієнтів з діабетом, для яких синтетичні гіпоглікемічні агенти не є ефективними (діабет І типу, інсулін-залежний цукровий діабет), потребує багато денних доз, зазвичай у вигляді самостійних ІН'ЄКЦІЙ Визначення необхідної КІЛЬКОСТІ інсуліну потребує частого визначення рівня цукру в сечі або крові Призначення надлишкової КІЛЬКОСТІ інсуліну викликає гіпоглікемію, що проявляється від незначних відхилень від нормального рівня глюкози в крові до коми, або навіть смерті Лікування інсулін-незалежних цукрових діабетів (діабет II типу, інсулінонезалежного цукрового діабету NIDDM) зазвичай складається з комбінації дієт, вправ, оральних агентів, наприклад, сульфонілсечовин та, в більш тяжких випадках, інсуліну Однак, КЛІНІЧНО придатні гіпоглікемічні засоби можуть мати ІНШІ побічні ефекти, що обмежує їх використання У будь-якому випадку, якщо один з цих агентів не діє на конкретного хворого, інший може бути для нього придатним Цілком зрозуміло, що існує необхідність в гіпоглікемічних агентах, які б мали незначну КІЛЬКІСТЬ побічних ефектів або були б ефективними, там де ІНШІ не мають дії Інгібітори альдозоредуктази складають клас сполук, що стали широко ВІДОМІ завдякиїх використанню в попередженні та лікуванні станів, що виникають при ускладненнях діабету, таких як діабетична нейропатія та нефропатія Такі сполукі добре ВІДОМІ фахівцю та легко ідентифікуються стандартними біологічними тестами Наприклад, відомо, що сполука зополрестат, 3,4-дипдро-4-оксо-3-[[5-(трифторметил)-2бензотіазоліл]метил]-1-фталазиноцтова кислота, що відома з патенту US 4 939 140 Larson та ш (розкриття якого включено тут як посилання) разом з деякою КІЛЬКІСТЮ пов'язаних з ним сполук, мають корисність як інгібітори альдозоредуктази Зополрестат має структуру СНгСООН та, як інгібітор альдозоредуктази є корисним в лікуванні вищезгаданих ускладнень, що викликаються цукровим діабетом 10 Певні інгібітори альдозоредуктази вивчені в зв'язку з їх використанням для зниження рівня ЛІПІДІВ у ссавців Визнано, що атеросклероз, хвороба артерій, є основною причиною смертності в Сполучених Штатах та в західній Європі Добре відомий і ланцюг паталопй, що призводить до атеросклерозу та хвороб серця пов'язаних з оклюзією судин Найпершою стадією в такому ланцюгу є утворення «жирових накопичень» в сонній, коронарній та в церебральній артеріях а також в аорті Уражені місця мають жовтий колір завдяки присутності згустків ЛІПІДІВ, ЩО знаходяться в клітинах гладких м'язів та в макрофагах внутрішньої оболонки артерій та аорти Надалі, холестерин, що знаходиться в жирових накопиченнях призводить до розвитку «фіброзних бляшок», які складаються з нагромадження клітин гладких м'язів обкладених ліпідами і оточених зовнішньоклітинними ліпідами, колагеном, еластином, та протеогліканами Клітини разом з МІЖКЛІТИННОЮ речовиною утворюють фіброзну кришку, що покриває більш глибокі відкладення залишків клітин та неклітинних ЛІПІДІВ Спочатку ЛІПІД ЯВЛЯЄ собою вільний та етерований холестерин Фіброзна бляшка формується повільно і з часом може отвердіти та омертвіти, що призводить до «складного ураження», яке є причиною артеріальних закупорок і розвитку тромбозів та спазмів артеріальних м'язів, які є типовою ознакою ускладненого атеросклерозу Епідеміологічні дані чітко свідчать, що пперліпідемія є основним фактором розвитку серцево-судинних захворювань (ССЗ), викликаних атеросклерозом Останнім часом провідні фахівці в медицині розглядають зниження рівня холестерину в крові, і особливо ліпопротешового холестерину низької ЩІЛЬНОСТІ, як основний засіб запобігання ССЗ Відомо, що верхня межа «нормального» на СЬОГОДНІШНІЙ день значно нижча, ніж вона оцінювалась колись В результаті вважається, що великі групи населення західних країн опинились в стані особливого ризику Незалежні фактори такого ризику включають непереносимість глюкози, гіпертрофію лівого шлуночка, ппертезію та належність до чоловічої статі Серцево-судинні захворювання особливо поширені серед діабетиків, причиною чому є, принаймні частково, наявність у таких хворих декількох факторів ризику Тому, вийнятково важливим є успішне лікування пперліідемм у всіх пацієнтів взагалі і особливо у діабетиків Гіпертензія (або високий тиск крові) трапляється у людей як вторинний симптом різноманітних порушень, таких як стеноз ниркової артерії, феохромоцитома або порушення ендокринної системи Однак, у багатьох пацієнтів спостерігається також гіпертензія, причину якої не можна пояснити якимсь порушенням Хоча така «ессенційна» гіпертензія часто супроводжує такі порушення як ожиріння, діабети та ппертригліцерідемія, однак зв'язок між такими порушеннями не був пояснений Крім того, багато пацієнтів мають симптоми підвищеного тиску при повній відсутності будь-яких ознак хвороби або 57811 11 порушення Відомо, ЩО гіпертензія може безпосередньо призвести до серцевої та ниркової недостатності та інсульту Подібні стани можуть викликати швидкоплинну смерть Гіпертензія може також сприяти розвитку атеросклерозу та коронарної хвороби Подібні стани поступово ослаблюють хворого і можуть призвести через деякий час до смерті Конкретна причина есенційної гіпертензії невідома, хоча вважається що деякі фактори сприяють виникненню хвороби Серед таких факторів стреси, неконтрольовані емоції, нерегульоване вивільнення гормонів (ренін, анпотензин, альдостеронова система) надлишок солі та води з причини неправильного функціювання нирок, потовщення стінок та гіпертрофія судинної системи, які призводять до звуження кровеносних судин та генетичні фактори Лікування есенційної гіпертензії проводилось з урахуванням вищезгаданих факторів Таким чином, широкий спектр бета-блокаторів, вазоконстрикторів, інгібіторів анпотензин конвертуючого ензиму та інших препаратів був розроблений та розповсюджений на ринку, як антиппертензивні засоби Лікування гіпертензії із застосуванням даних сполук виявилось ефективним для запобігання швидкоплинної смерті, наприклад від ураження серця та нирок або від крововиливу в мозок Однак, все ще залишається невирішеною проблема розвитку атеросклерозу та захворювання серця внаслідок гіпертензії що протікає повільно 3 цього факту випливає, що хоча високий кров'яний тиск і слід зменшувати, однак основна причина есенційної гіпертензії не піддається даному лікуванню Гіпертензія пов'язувалась з підвищеним рівнем інсуліну в крові, станом відомим як пперінсулінемія Іінсулін, пептид ний гормон, первинна дія якого полягає в стимулюванні засвоєння глюкози, синтезу протеїну та утворення і накопичення нейтральних ЛІПІДІВ, також діє як стимулятор росту судинних клітин та затримання натрію в нирках Ці останні функції можуть здійснюватись без впливу на рівень глюкози в крові і ВІДОМІ як такі що викликають гіпертензію Ріст периферійних судин, наприклад, може призвести до звуження периферійних капілярів, в той час як затримання натрію підвищує об'єм крові Таким чином, зменшення рівня інсуліну при гіперінсулінемії може запобігти аномальному росту судин і затриманню натрію в нирках, викликаних високим рівнем інсуліну, і в такий спосіб полегшити гіпертензію Серцева гіпертрофія є значним фактором ризику, що призводить до раптової смерті, інфаркту міокарда та застійної серцевої недостаності Такі хвороби серця є, принаймні частково, результатом підвищеної схильності до уражень міокарду після ішемії та реперфузм, які можуть статись як у амбулаторного так і у передопераційного (післяопераційного) хворого Існує велика потреба в медичних препаратах для запобігання або мінімізації тяжких післяопераційних наслідків міокарду, особливо інфаркту міокарду Як несерцева, так і серцева хірургія пов'язана із значним ризиком інфаркту 12 міокарда або смерті Біля 7 МІЛЬЙОНІВ пацієнтів, яким робиться несерцева хірургічна операція, вважаються такими що мають ризик, а імовірність післяопераційної смертності та серйозних серцевих ускладнень досягає 20-25% Крім того, серед 400,000 пацієнтів, які щорічно проходять коронарну хірургію з штучним кровообігом, інфаркт міокарду трапляється у 5% а смерть у 1-2% На СЬОГОДНІШНІЙ день не існує терапії лікарськими препаратами, яка б зменшувала ураження серцевих волокон післяопераційною міокард іальною ішемією або стимулювала б СТІЙКІСТЬ серця до приступів ішемії Така терапія має зберігати життя і зменшувати госпіталізацію, підвищувати якість життя і зменшувати загальні витрати на лікування пацієнтів з високим ризиком Вироблення печінкою глюкози є важливим показником терапії інсулінонезалежного цукрового діабету (NIDDM) Печінка є основним регулятором рівня глюкози в крові в пост-абсорбційному (голодному) стані, і рівень вироблення печінкою глюкози у пацієнтів з інсулінонезалежним цукровим діабетом(МЮОМ) значно підвищений в порівнянні із здоровою людиною Подібним чином, в післяобідньому (ситому) стані, коли печінка відіграє порівняно меншу роль в постачанні глюкози до всієї плазми, вироблення печінкою глюкози є надмірно високим у пацієнтів з інсулінонезалежним цукровим діабетом( NIDDM) Глікогеноліз є важливим процесом для затримки вироблення печінкою глюкози Печінка виробляє глюкозу шляхом глікогенолізу (розщеплення глікогену) та гліконеогенезу (синтезу глюкози з 2- та 3- вуглецевих прекурсорів) Є декілька свідчень тому що глікогеноліз має суттєвий вплив на вироблення печінкою глюкози у пацієнтів з інсулінонезалежним цукровим діабетом (NIDDM) По-перше, у здорової людини в пост-абсорбційному стані, до 75% вироблення печінкою глюкози відбувається завдяки глікогенолізу По-друге, пацієнти, які мають відхилення в накопиченні глікогену в печінці, включаючи хворобу Херса (Hers) (недостатність глікогенфосфорилази), проявляють епізодичну гіпоглікемію 3 таких спостережень випливає, що глікогеноліз може бути важливим процесом для вироблення печінкою глюкози Глікогеноліз каталізується в печінці, м'язах, та в мозку специфічними ізоформами ензиму глікогенфосфорилази Такий ензим розщеплює макромолекулу глікогену і вивільняє глюкозо-1фосфат та нову скорочену макромолекулу глікогену Два типи інгібіторів глікогенфосфорилази наводились в glucose and glucose analogs [Martin, J L et al Biochemistry 1991, 30, 10101] та caffem and other punne analogs [Kasvmsky, PJ et al J Biol Chem, 1978, 253, 33433351 and 9102-9106]Стверджується, що дані сполуки і взагалі інгібітори глікогенфосфорилази можуть бути застосовані для лікування інсулінонезалежного цукрового діабету (N1DDM) шляхом зменшення вироблення печінкою глюкози та зниження глікемії [Blundei, Т В et al Diabetologia 1992, 35, Suppl 2, 569-576 та Martin et al Biochemistry 1991, 30,10101] Механізми, що відповідають за мюкардіальне 57811 14 13 ураження, яке спостерігається після ішемії та алкокси, (Сі-С4)алкіл, тієн-2- або -3-іл(Сі-С4)алкіл реперфузм, до кінця не вивчені Повідомлялось або фур-2- або -3-іл(Сі-С4)алкіл, де R4 кільця є (М F Allard, et al Am J Physiol 267, H66-H74, моно-, ди-або три-заміщеними незалежно на 1994) що «перед ішемічне зниження глікогену вуглецю Н, гало, (Сі-С4)алкілом, (С1-С4) алкокси, пов'язане з покращеним фукнкцюнальним трифторметилом, гідрокси, зміно або ціано, або відновненням після ішемії лівого шлуночка «4 є пірид-2-,-3- або-4-іл(Сі-С4)алкіл, тіазол-2-,ппертрофованого серця щура» 4- або-5-іл(Сі-С4)алкіл, імідазол -1-,-2-,-4- або-5іл(Сі-С4) алкіл, пірол-2- або-3- іл(Сі-С4) алкіл, Таким чином, хоча і існує багато терапій оксазол-2-,-4-або-5-т(Сі-С4)алкіл, піразол-3-,-4гіперглікемії, пперхолестеринемм, гіпертензії, або-5-іл(Сі-С4)алкіл, ізоксазол-3-,-4-або-5-іл(Сг пперінсулінемм, пперліпідемм, атеросклерозу, С4)алкіл, ізотіазол-3- -4-або5-іл(Сі-С4)алкіл, однак постійно ведеться пошук альтернативних піридазин-3-або-4-іл(Сі-С4)алкіл, піримідин-2-,-4-,терапій необхідність яких не зменшується 5-або-6- іл(Сі-С4)алкіл, піразин-2- або-3- іл(Сг ПІДСУМОК ВИНАХОДУ С4)алкіл або 1,3,5-тріазин-2-іл(Сі-С4)алкіл, де Даний винахід спрямований на фармацевтичні згадані попередні R4 гетерокільця є необов'язково композиції, що містять інгібітори альдозоредуктази моно-, ди-або три-заміщеними незалежно гало, та інгібітори глікогенфосфорилази, та на трифторметилом, (Сі-С4)алкілом, (СГС4) алкокси, застосування таких композицій для лікування зміно або гідрокси, а згадані моно-або дистанів інсулінорезистентності, включаючи діабети замісники приєднані до вуглецю, у ссавців (наприклад людей чоловічої або жіночої статі) або на застосування таких композицій для Rs є Н, гідрокси, фтор, (Сі-Сз)алкіл, (С1-С4) зменшення пошкодження тканин (наприклад, алкокси, (Сі-Сє) алканоїл, амшо(Сі-С4)апкокси, запобігання суттєвого пошкодження тканин, моно-Nабо ди-г\І,г\І-(Сі-С4)алкіламіно(Сі-С4) стимулювання захисту тканин) внаслідок ішемії алкокси, карбокси(Сі-С4) алкокси, (С1-С5) алкоксикарбоніл(Сі-С4) алкокси, бензилоксикарбоніл(Сг Комбінації містять терапевтичне ефективні С4)алкокси, або карбонілокси, де згаданий КІЛЬКОСТІ шпбітора альдозоредуктази та шпбітора карбонілокси є вуглець-вуглець зв'язаний з глікогенфосфорилази КІЛЬКІСТЬ шпбітора фенілом, тіазолілом, імідазолілом, 1 Н-індолілом, альдозоредуктази, якій віддається перевага, фурилом, піролілом, оксазолілом, піразолілом, становить від 01мг/кг до 15мг/кг Особлива ізоксазолілом, ізотіазоліломпіридазинілом, такому інгібітору пєревага надається 3,4-дипдро-4-оксо-3-[[5піримідинілом, піразинілом або 1,3,5-тріазинілом і, альдозоредуктази як де згадані попередні Rs кільця необов'язково трифторметил)-2-бензотіазоліл]метил]-1моно-заміщуються гало, (Сі-С4)алкілом, (С1-С4) фталазиноцтова кислота алкокси, гідрокси, зміно або трифторметилом, а Інгібітори глікогенфосфорилази, яким згадані моно-замісники приєднані до вуглецю, надається перевага, включають сполуки Формули R7 є Н, фтор або (Сі-С4)алкіл, або 1 Rs та R7 можуть братись разом, для утворення оксо, R6 є карбокси, (Сі-С8)алкоксикарбонт, C(O)NRs R9 або С(О) R12 де Rs є Н, (Сі-Сз)алкіл, гідрокси або (Сі-Сз) алкокси, та Rg є Н, (Ci-Cs)anKin, гідрокси, (Сі-Свїзлкокси, метиленперфторований(Сі-С8)алкіл, феніл, піридил, ТІЄНІЛ, фурил, піроліл, пірол ід иніл, оксазоліл, тіазоліл імідазоліл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піраніл, піперидиніл, морфолініл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, піперазиніл або 1,3,5,тріазиніл, де згадані попередні Формула І та їх фармацевтично прийнятні солі Rg кільця є C-N зв'язаними, або та проліки Rg є моно-, ди-або три-заміщеним (Сг Де С5)алкілом, де згадані замісники є незалежно Н, приривчаста ЛІНІЯ (—) означає необов'язковий гідрокси, зміно, моно -N- або ди-N, N-(Ci-Cs) звязок, алкіламшо, або А є -С(Н)=,-С((Сі-С4)алкіл)= або -С(гало)= коли Rg є моно-або ди-заміщеним (Сі-С5)алктом, де приривчаста ЛІНІЯ (—)Є ЗВ'ЯЗКОМ, або А є метилен згадані замісники є незалежно феніл, піридил, чи -СН((Сі-С4)алкіл)- коли приривчаста ЛІНІЯ (—) піроліл, піролідиніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, не є зв'язком, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, ізоксазоліл, R-i, R-іо або Rn є кожний незалежно Н, гало, 4-, ізотіазоліл, піраніл, піридиніл, піперидиніл, 6-, або 7-нітро, ціано, (Сі-С^алкіл, (Сі-С4)алкокси, морфолініл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, фторметил, дифторметил аботрифторметил, піперазиніл або 1,3,5,-тріазиніл, де неароматичні, Р2єН, що містять азот Rg кільця є необов'язково моноR3 є Н або (Сі-С5)алкіл, заміщеними на азоті (С1-С4) алкілом, бензилом, R4 є Н, метил, етил, н-пропіл, пдрокси(Сг бензоілом, або (Сі-Сє) алкокси карбон і лом і, де Rg Сз)алкіл, (Сі-Сз) алкокси(Сі-Сз)алкіл, феніл (Сг кільця є необов'язково моно- заміщеними на С4)алкіл, феніл гід рокси(Сі-С4)ал кіл, феніл (С1-С4) вуглецю гало, (Сі-С4)алкілом, (С1-С4) алкокси, 57811 16 15 гідрокси, аміном, або моно-N- та ди-N, N-(Cr Формули 1, якій надається перевага, знаходиться С5)алкіламшом, за умови, що вони не мають перша група сполук, якій надається особлива четвертинного азоту та азот-кисень, азот-азот або перевага, де этом вуглецю з має (S) конфігурацію, азот-гало зв'язкив, этом вуглецю b має (R) конфігурацію, R-I2 є піперазин-1-іл, 4-(Сі-С4)алкілпіперазин-1R4 є феніл(Сі-С2)алкіл, тієн-2-іл-(Сі-С2)алкіл, іл, 4-формілпіперазин-1-іл, морфоліно, тієн-3-іл-(Сі-С2)алкіл, фур-2-іл-(Сі-С2)алкіл або тюморфоліно, 1-оксотюморфоліно, 1,1-дюксофур-3-іл-(Сі-С2)алкіл, де згадані кільця є монотюморфоліно, тіазолідин-3-іл, 1-оксо-тіазолідин-Забо ди-заміщеними незалежно Н або фтором, іл, 1,1,-дюксо-тіазолідин-З-іл, 2-(Сг R6 є C(O)NR8 R 9 , Сб)алкоксикарбонілпіролідин-1-іл, оксазолідин-3-іл Rs є (СгСз)алкІл, гідрокси або (С-і-Сз) алкокси, або 2(Р)-пдроксиметилпіролідин-1-іл, або та R12 є 3-та/або 4-моно- або ди-заміщений Rg є Н, (Сі-Сз)алкіл, гідрокси, пдрокси(Сг оксазетидин-2-іл, 2-, 4-, та/або 5-моно- або диСє)алкіл, (Ci-Cs) алкокси, піридил, морфолініл, заміщений оксазолідин-3-іл, 2-, 4-, та/або 5-монопіперазинил, піролідиніл, піперидиніл, імідазоліл або ди-заміщений тіазолідин-3-іл, 2-, 4-, та/або 5або тіазоліл або (СІ-С4)алкіл моно-ззміщений моно- або ди-заміщений1-оксотіазолідин-3-іл, 2-, піридилом, морфолінілом, піперазинилом, 4-, та/або 5-моно- або ди-заміщений 1,1пірол ід инілом, піперидинілом, імідазол їлом або дюксотіазолідин-3-іл, 3- та/або 4-,моно- або дитіазолілом заміщений піролідин-1-іл, 3-, 4-, та/або 5-,моно-, В межах вищезгаданої першої групи сполук, ди-або три-заміщений піперидин-1-іл, 3-, 4-, та/або якій надається особлива перевага, знаходяться 5-моно-, ди-або три-заміщений піперазин-1-іл, 3сполуки, яким надається ще більша перевага заміщений азетидин-1-іл, 4-та/або 5-моно- або ди[(ІЗ)-(^)-пдрокси-диметилкарбамоіл-метил)заміщений 1,2-оксазинан-2-іл, 3-та/або 4-моно2-феніл-етил]-амід 5-хлор-1 Н-шдол-2-карбоновоі або ди-заміщений піразолідин-1-іл, 4-та/або 5кислоти, моно- або ди-заміщений ізоксазолідин-2-іл, 4{(13)-[^)-пдрокси-диметилкарбамоіл-метил)та/або 5-моно- або ди-заміщений ізотіазолідин-22-феніл-етил}-амід 5,6-дихлор-1Н-шдол-2іл, де згадані R12 замісники є незалежно Н, гало, карбонової кислоти, (С1-С5) -алкіл, гідрокси, зміно, моно -N- або ди-N, (13)-{^)-пдрокси-[(метокси-метил-карбамоіл)]N-(Ci-C5) алкіламшо, форміл, оксо, пдроксиїміно, метил]-2-феніл-етил}-амід 5-хлор-1Н-шдол-2(С1-С5) алкокси, карбокси, карбомоїл, моно -N- або карбонової кислоти, ди-N, N-(C-i-C4) алкілкарбамоїл, (С1-С4) {(13)-[^)-пдрокси-[(2-пдроксиетил)-метилалкоксиїміно, (С1-С4) алкокси метокси, (С-і-Сє) карбамоіл]-метил}-2-феніл-етил}-амід 5-хлор-1 Налкокси карбоніл, карбокси(Сі-С5)алкіл або шдол-2-карбоновоі кислоти, пдрокси(Сі-С5)алкіл, {(13)-[^)-пдрокси-(метил-піридин-2-ілкарбамоїл) метил]-2-феніл-етил}-амід 5-хлор-1 НПри умові, якщо R4 є Н, метил, етил або ншдол-2-карбоновоі кислоти, або пропіл то Rs є ОН, При умові, якщо Rs та R7 є Н, то тоді R4 не є Н, ((13)-{^)-пдрокси-[метил-(2-піридин-2-ілметил, етил або н-пропіл, пдрокси(С-і-Сз)алкіл або етил)-карбамоіл]- метил}-2-феніл-етил}-амід 5(Сі-С3)алкокси(Сі-С3)алкіл a R6 є C(O)NR8 R9l C(O) хлор-1 Н-шдол-2-карбоновоі кислоти R12 або (С1-С4) алкокси карбон і л В межах вищезгаданої першої групи сполук, якій надається особлива перевага, знаходяться Перша група сполук Формули 1, якій сполуки, де надається перевага, складається з таких сполук, де Ri є 5-Н, 5-гало, 5-метил або 5-ціано, RioTa Rn а є кожний незалежно Н або гало, Ri є 5-хлор, RioTa Rn є Н, А є -С(Н)=, R2Ta R 3 e H, R4 є бензил, R4 є феніл(Сі-С2)алкіл, де згадані фенільні Rs є метил, та групи є моно-, ди-або три-заміщеними Н або гало Rg Є МеТИЛ, або моно-або ди-заміщеним незалежно Н, гало, b (С1-С4) алкілом, (С1-С4) алкокси, трифторметилом, R1 є 5-хлор, гідрокси, зміно або ціано, або Rn є Н, R4 є тієн-2- або-3-іл(Сі-С2)алкіл, пірид-2-,-3Rio є 6-хлор, або -4-іл(Сі-С2)алкіл, тіазол-2-,-4- або -5-іл(Сг R4 є бензил, С2)алкіл, імідазол -1-,-2-,-4- або -5-іл(Сі-С2)алкіл, Rs є метил, та фур-2- або -3-іл(Сі-С2)алкіл, пірол-2- або -3-іл(Сг Rg Є МеТОКСИ, С^алкіл, оксазол-2-,-4-або-5-іл-(Сі-С2)алкіл, с піразол-3-,-4-або-5-іл(Сі-С2)алкіл, ізоксазол-3-,-4R-іо є 5-хлор, або -5-іл(Сі-С2)алкіл, де згадані попередні R4 Н-юта Rn є Н, гетерокільця є необов'язково моно- або диR4 є бензил, заміщеними незалежно гало, (С1-С4) алкілом, ( d Rs є метил, та С4) алкокси, трифторметилом, аміно або гідрокси, Rg Є МеТОКСИ, а згадані моно-або ди- замісники зв'язані з d вуглецем, Rs є гідрокси, R1 є 5-хлор, RioTa Rn є Н, R6 є C(O)NR8 Rg або С(О) Ri 2 , та R4 є бензил, R7eH Rs є метил, та В межах вищезгаданої першої групи сполук 18 17 57811 Rg є 2-(пдрокси)етил, b є Ri є 5-хлор, Ri є 5-хлор, RioTa Rn є Н, RioTa Rn є Н, R4 є бензил, та R4 є бензил, R-I2 є З-пдроксиазетидин-1-іл, Rs є метил, та с Rg є піридин-2-іл, та Ri є 5-хлор, f RioTa Rn є Н, Ri є 5-хлор, R4 є бензил.та RioTa Rn є Н, R-I2 є ізоксалідш-2-іл R4 є бензил, d Rs є метил, та Ri є 5-хлор, Rg e 2-(піридин-2-іл)етил RioTa Rn є Н, В межах першої групи сполук Формули 1 R4 є бензил.та знаходиться друга група сполук, яким надається R12 є (1,2)-оксазинан-2-іл особлива перевага, де атом вуглецю а має (S) є конфігурацію, Ri є 5-хлор, атом вуглецю b має (R) конфігурацію, RioTa Rn є Н, R4 є феніл(Сі-С2)алкіл, тієн-2-іл-(Сі-С2)алкіл, R4 є бензил.та тієн-3-іл-(Сі-С2)алкіл, фур-2-іл-(Сі-С2)алкіл або R12 є 3(3)-пдроксипіролідин-1-іл, фур-3-іл-(Сі-С2)алкіл, де згадані кільця є моноRi є 5-хлор, або ди-заміщеними незалежно Н або фтор, RioTa Rn є Н, R4 є бензил.та R 6 eC(O) R12, та R-I2 є (33,43)-дипдроксипіролідин-1-іл, R-I2 є морфоліно, 4-(Сі-С4)алкілпіперазин-1-іл, 3-заміщений азетидин-1-іл, 3- та/або 4-моно- або g ди-заміщений піролідин-1-іл,, 4-та/або 5-моно- або Ri є 5-хлор, ди-заміщений ізоксазолідин-2-іл, 4-та/або 5-моноRioTa Rn є Н, або ди-заміщений 1,2-оксазинан-2-іл, де згадані R4 є бензил.та замісники є кожний незалежно Н, гало, гідрокси, R-I2 є (33,43)-дипдроксипіролідин-1-іл, та зміно, моно -N- або ди-N, ІЧ-(Сі-Сб) алкіламіно, Ri є 5-хлор, оксо, пдроксиїміно, або алкокси RioTa Rn є Н, В межах вищезгаданої другої групи сполук, R4 є бензил.та яким надається особлива перевага, знаходяться R-I2 є морфоліно сполуки, яким надається ще більша перевага Друга група сполук Формули 1, якій надається перевага складається з тих сполук, де пдрохлорид [(1S)-6eH3Hn-(2R)-riflpoKCH-3-(4метил-піперазин-1 -іл)-3-оксо-пропіл]-аміду 5-хлорRi є Н, гало, метил або ціано, 1 Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, RioTa Rn є кожний незалежно Н або гало, [(1S)-6eH3Hn-(2R)-riflpoKCH-3-(3-riflpoKCHА є -С(Н)=, азетидин-1 -іл)-3-оксо-пропіл]-амід 5-хлор-1 НR2Ta R 3 e H, шдол-2-карбоновоі кислоти, R4 є феніл(Сі-С2)алкіл, де згадані фенільні групи є моно-, ди-або три-заміщеними Н або гало ((1S)-6eH3Hn-(2R)-riflpoKCH-3-i3OKca3oniflHH-2або моно-або ди-заміщеним незалежно Н, гало, іл-3-оксо-пропіл)-амід 5-хлор-1 Н-шдол-2(С1-С4) алкілом, (С1-С4) алкокси, трифторметилом, карбонової кислоти, гідрокси, аміно або ціано, або ((1 S)-6eH3Hn-(2R)-riflpoKCH-3-[1,2]оксазинан-2іл-3оксо-пропіл)-амід 5-хлор-1 Н-шдол-2R4 є тієн-2- або-3-іл(Сі-С2)алкіл, пірид-2-,-3карбонової кислоти, або -4-іл(Сі-С2)алкіл, тіазол-2-,-4- або -5-іл(Сг С2)алкіл, імідазол -1-,-2-,-4- або -5-іл(Сі-С2)алкіл, [(1S)-6eH3Hn-(2R)-riflpoKCH-3-((38)-riflpoKCHфур-2- або -3-іл(Сі-С2)алкіл, пірол-2- або -3-іл(Сг піролідин-1 -іл)-3- оксо-пропіл]-амід 5-хлор-1 НС2)алкіл, оксазол-2-,-4-або-5-іл-(Сі-С2)алкіл, шдол-2-карбоновоі кислоти, [(1S)-6eH3nn-3-((3S,4S)- дипдрокси-піролідинпіразол-3-,-4-або-5-іл(Сі-С2)алкіл, ізоксазол-3-,-41-in)-(2R)-riflpoKCH-3- оксо-пропіл]-амід 5-хлор-1 Набо -5-іл(Сі-С2)алкіл, де згадані попередні R4 шдол-2-карбоновоі кислоти, гетерокільця є необов'язково моно- або дизаміщеними незалежно гало, (С1-С4) алкілом, (Сг [(1 S)-6eH3nn-3-((3S,4S)дипдроксиС4) алкокси, трифторметилом, аміно або гідрокси, mponiflHH-1-in)-(2R)-riflpoKCH-3- оксо-пропіл]-амід 5а згадані моно-або ди- замісники зв'язані з хлор-1Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, або вуглецем, ((1S)-бeнзил-(2R)-гlдpoкcи-3-мopфoлlн-4-lл-3оксо-пропіл)-амід 5-хлор-1 Н-шдол-2-карбоновоі Rs є гідрокси, кислоти R6 є карбокси або (С1-С4) алкоксикарбоніл, та В межах вищезгаданої другої групи сполук, R7 є Н, фтор або (Сі-Сє)алкіл якій надається особлива перевага знаходяться В межах другої групи сполук Формули 1, якій сполуки де надається особлива перевага, знаходяться сполуки, яким надається ще більша перевага, де а атом вуглецю а має (S) конфігурацію, Ri є 5-хлор, RioTa Rn є Н, атом вуглецю b має (R) конфігурацію, R4 є бензил, R4 є феніл(Сі-С2)алкіл, тієн-2-іл-(Сі-С2)алкіл, тієн-3-іл-(Сі-С2)алкіл, фур-2-іл-(Сі-С2)алкіл або R-I2 є 4-метилпіперазин-1-іл, 57811 20 19 фур-3-іл-(Сі-С2)алкіл, де згадані кільця є моноR7 є Н фтор або (Сі-Сє)алкіл або ди-заміщеними незалежно Н або фтор, Інгібітори глікогенфосфорилази включають RioTa Rn є Н, сполуки формули 1А F?6 є карбокси, R7eH В межах безпосередньо попередньої групи перевага віддається сполуці, де Ri є 5-хлор, RioTa Rn є Н, та R4 є бензил Третя група сполук Формули 1, якій надається перевага, складається з тих сполук, де Ri є Н, гало, метил або ціано, RioTa Rn є кожний незалежно Н або гало, А є -С(Н)=, R2Ta R 3 e H, Формула 1А R4 є феніл(Сі-С2)алкіл, де згадані фенільні та їх фармацевтично прийнятні солі та групи є моно-, ди-або три-заміщеними незалежно проліки, де Н або гало або моно-або ди-заміщеним незалежно приривчаста ЛІНІЯ (—) означає необов'язковий Н, гало, (С1-С4) алкілом, (С1-С4) алкокси, звязок, трифторметилом, гідрокси, зміно або ціано, або R4 А є -С(Н)=,-С((Сі-С4)алкіл)=, -С(гало)= або -N=, є тієн-2- або-3-іл(Сі-С2)алкіл, пірид-2-,-3- або -4коли приривчаста ЛІНІЯ (—) є зв'язком, іл(Сі-С2)алкіл, тіазол-2-,-4- або -5-іл(Сі-С2)алкіл, або А є метилен чи -СН((Сі-С4)алкіл)-, коли імідазол - 1 - -2- -4- або -5-іл(Сі-С2)алкіл, фур-2- або приривчаста ЛІНІЯ (—) не є зв'язком, -3-іл(Сі-С2)алкіл, пірол-2- або -3-іл(Сі-С2)алкіл, Ri R10 або Rn є кожний незалежно Н, гало, 4-, оксазол-2-,-4-або-5-іл-(Сі-С2)алкіл, піразол-3-,-46-, або 7-нітро, ціано, (Сі-С4)алкіл, (С1-С4) або-5- іл(Сі-С2)алкіл, ізоксазол-3-,-4- або -5-іл(Сг алкокси, фторметил, дифторметил або С2)алкіл, де згадані попередні R4 гетерокільця є трифторметил, необов'язково моноабо ди-заміщеними R2eH, незалежно гало, (С1-С4) алкілом, (С1-С4) лкокси, R3 є Н або (Сі-С5)алкіл трифторметилом, зміно або гідрокси, а згадані моно-або ди- замісники зв'язані з вуглецем, R4 є Н, метил, етил, н-пропіл, пдрокси(Сг Сз)алкіл, (Сі-Сз) алкокси(Сі-Сз)алкіл, феніл (Сг Rs є фтор, (Сі-С4)алкіл, (С1-С5) алкокси, С4)алкіл, феніл гід рокси(Сі-С4)ал кіл, (феніл)((Сг змшо(Сі-С4) алкокси, моно -N- або ди-N, N-(Ci-C4) С4)- алкокси)(Сі-С4)алкіл, тієн-2- або -3-іл(Сг алкілам і но(Сі-С4) алкокси, карбокси (С1-С4) С4)алкіл або фур-2- або -3-іл(Сі-С4)алкіл, де R4 алкокси, (С1-С5) алкокси-карбоніл(Сі-С4) алкокси, кільця є моно-, ди-або три-заміщеними незалежно бензилоксикарбоніл(Сі-С4) алкокси, на вуглецю Н, гало, (Сі-С4)алкілом, (СГС4) алкокси, R6 є карбокси або(Сі-С8)алкоксикарбоніл, та трифторметилом, гідрокси, аміно, ціано або 4,5R7 є Н, фтор або (Сі-Сє)алкіл дипдро-1Н-імідазол-2-іл, або R4 є пірид-2-,-3- абоЧетверта група сполук Формули 1, якій 4- іл(Сі-С4)алкіл, тіазол-2-,-4- або-5-іл(Сі-С4) алкіл, надається перевага, складається з тих сполук, де імідазол-2-,-4- або-5-іл(Сі-С4)алкіл, пірол-2- або-3Ri є Н, гало, метил або ціано, R-ю та Rn є кожний іл(Сі-С4) алкіл, оксазол-2-,-4-або-5-іл(Сі-С4)алкіл, незалежно Н або гало, А є -С(Н)=, R2 та R3 є Н, піразол-3-,-4-або-5-іл(Сі-С4)алкіл, ізоксазол-3-,-4R4 є феніл(Сі-С2)алкіл, де згадані фенільні або-5-іл(Сі-С4)алкіл, ізотіззол-3-,-4-або- 5-іл(Сі-С4) групи є моно-, ди-або три-заміщеними незалежно алкіл, піридазин-З-або-4- іл(Сі-С4)алкіл, піримідинН або гало або моно-або ди-заміщеним незалежно 2-,-4-,-5-або-6- іл(Сі-С4)алкіл, піразин-2- або -3Н, гало, (С1-С4) алкілом, (С1-С4) алкокси, іл(Сі-С4)алкіл, 1,3,5-тріазин-2- іл(Сі-С4)алкіл або трифторметилом, гідрокси, зміно або ціано, або шдол-2-(Сі-С4)алкіл, де згадані попередні R4 R4 є тієн-2- або-3-іл(Сі-С2)алкіл, пірид-2-,-3гетерокільця є необов'язково моно- або диабо -4-іл(Сі-С2)алкіл, тіазол-2-,-4- або -5-іл(Сг заміщеними незалежно гало, трифторметилом, С2)алкіл, імідазол -1-,-2-,-4- збо -5-іл(Сі-С2)алкіл, (Сі-С4)алкілом, (С1-С4) алкокси, зміно,гідрокси або фур-2- або -3-іл(Сі-С2)алкіл, пірол-2- або -3-іл(Сг ціано а згадані замісники приєднані до вуглецю, С2)алкіл, оксазол-2-4-або-5-іл-(Сі-С2)алкіл, або R4 є R-I5 - карбонілоксиметил, де згаданий Ris пірззол-3-,-4-збо-5-іл(Сі-С2)алкіл, ізоксазол-3-,-4є феніл, тіазоліл, імідазоліл, 1Н-ІНДОЛІЛ, фурил, або -5-іл(Сі-С2)алкіл, де згадані попередні R4 пірол іл, оксазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, гетерокільця є необов'язково моно- або диізотіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, заміщеними незалежно гало, (С1-С4) алкілом, (Сг піразиніл, або 1,3,5,-тріазиніл і, де згадані Ris С4) алкокси, трифторметилом, зміно збо гідрокси, кільця є необов'язково моно-, ди-або трив згздані моно-або ди- замісники зв'язані з заміщеними незалежно гало, зміно, гідрокси, (Сг вуглецем, С4) алкілом, (С1-С4) алкокси або трифторметилом, а згадані моно- або ди-замісники зв'язані з Rs є фтор, (Сі-С4)алкіл, (С1-С5) алкокси, вуглецем, Rs є Н, амшо(Сі-С4) алкокси, моно -N- або ди-N, N-(Ci-C4) алкілзмшо(Сі-С4) алкокси, карбокси (С1-С4) R6 є карбокси, (Сі-С8)алкоксикарбоніл, алкокси, (С1-С5) алкокси-карбоніл(Сі-С4) алкокси, бензюксикарбоніл, C(O)NRs R9 або С(О) R12, де Rs бензилоксикарбоніл(Сі-С4) алкокси, є Н, (Сі-Сє)алкіл, цикло(Сз-Сб)алкіл, цикло(Сг R6 є C(O)NR8 Rg або С(О) R12l тз 57811 21 Сє)алкіл(Сі-С5) алкіл, гідрокси або (Сг та Rg є Н, цикло(Сз-С8)алкіл, цикло(СзС8)алкіл(Сі-С5) алкіл, цикло(С4-С7)алкеніл, цикло(Сз-С7)алкіл(Сі-С5) алкокси, цикло(СзС7)алкокси, гідрокси, метилен-перфторований(СіС8)алкіл, феніл або гетерокільце, де згадане гетерокільце є піридил, фурил, пірол іл, пірол ід иніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піраніл, піридиніл, піперидиніл, морфолініл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, піперазинил, 1,3,5,-тріазиніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензимідазоліл, тюхроманіл або тетрапдробензотіазоліл, де згадані гетероциклічні кільця є вуглець-азот з'єднаними, або Rg є (Сі-Сє)алкіл або (С-i-Cs) алкокси, де згадані (Сі-Сє)алкіл або (Ci-Cs) алкокси необов'язково заміщаються цикло(С4-С7)алкілен-1їлом, фенілом, ТІЄНІЛОМ, піридилом, фурилом, піролілом, піролідинілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, піразолілом, піразолінілом, піразолідинілом, ізоксазолілом, ізотіазолілом, піранілом, піридинілом, морфолінілом, тюморфолінілом, 1-оксоморфолшілом, 1,1дюксоморфолінілом, піридазинілом, піримідинілом, піразинілом, піперазинилом, 1,3,5,тріазинілом або ІНДОЛІЛОМ та, де згадані ( d Сє)алкіл або (Ci-Cs) алкокси є необов'язково додатково незалежно моно- або ди-заміщеними гало, гідрокси, (С1-С5) алкокси, зміно, моно -N- або ди-N, N-fC-i-Cs) алкіламшо, ціано, карбокси, або(Сі-С4) алкоксикарбонілом, та, де Rg кільця є необов'язково моноабо ди-заміщеними незалежно на вуглецю гало, (Сі-С4)алкілом, ( d С4) алкокси, гідрокси, пдрокси(С-і-С4)алкілом, амшо(Сі-С4)алкілом, моно -N- або ди-N, N-(Ci-Cs) алкіламшо(Сі-С4)алкілом, (С1-С4) алкокси(Сг С4)алкілом, зміно, моно -N- або ди-N, N-fC-i-Cs) алкіламшо, ціано, карбокси, (С1-С5) алкоксикарбонілом, карбамоілом, формілом або трифторметилом, а згадані Rg кільця додатково можуть бути необов'язково моно- або дизаміщеними незалежно (Сі-С5)алкілом або гало, при умові що вони не мають четвертинного азот на будь-якому з Rg гетерокілець, R-I2 є морфоліно, тюморфоліно, 1-оксотюморфоліно, 1,1дюксотюморфоліно, тіазолідин-3-іл, 1оксотіазолідин-3-іл, 1,1-дюксотіазолідин-З-іл, пірол ід ин-1-іл, піперидин-1-іл, піперазин-1-іл, піперазин-4-іл, азетидин-1 -іл, 1,2-оксазинан-2-іл, піразолідин-1-іл, ізоксазолідин-2-іл, ізотіазолідин2-іл, 1,2-оксазетидин-2-іл, оксазолідин-3-іл, 3,4дипдроізохінолш-2-іл, 1,3-дипдроізошдол-2-іл, 3,4дипдро-2Н-хінол-1 -іл, 2,3-дипдробензо[1,4]оксазш-4-іл, 2,3- дипдро-бензо[1,4]тіазін-4-іл,3,4-дипдро-2Н-хіноксалш-1 -іл, 3,4дипдро-бензо[с][1,2]оксазін-1 -іл, 1,4-дипдробензо[сі][1,2]оксазін-3-іл, 3,4-дипдробензо[е][1,2]оксазш-2-іл, ЗН-бензо[а]ізоксазол-2-іл, ЗН-бензо[с]ізоксазол-1 -іл або азепан-1 -іл, де згадані R12 кільця є необов'язково моно-, ди-або тризаміщеними незалежно гало, (Сі-С5)алкілом, (С1-С5) алкокси, гідрокси, амю, моно -N- або ди-N, N-(Ci-C5) алкіламшо, формілом, карбокси, карбамоілом, моно -N- або ди-N, N-fC-i-Cs) 22 алкілкарбамоілом, (С-і-Сє) алкокси(Сі-Сз) алкокси, (С1-С5) алкоксикарбонілом, бензилоксикарбонілом, (С1-С5) алкокси карбон і л (С1-С5) алкілом, (С1-С4) алкоксикарбоніламшо, карбокси(Сі-С5)алкілом, моно -N- або ди-N, N-fC-i-Cs) алкілсарбамоіл(Сг С5)алкілом, пдрокси(Сі-С5)алкілом, (С1-С4) алкокси(Сі-С4)алкілом, аміно(Сі-С4)алкілом, моно N- або ди-N, N-(C-i-C5) алкіламі/но(Сі-С4)алкілом, оксо, пдроксиїмшо або (С-і-Сє) алкоксиїміно і, де вибирається не більше двох замісників з оксо, пдроксиїмшо або (С-і-Сє) алкоксиїміно, а оксо, пдроксиїмшо або (С-і-Сє) алкоксиїміно розташовані на неароматичному вуглеці, та, де згадані R12 кільця є необов'язково додатково моно- або дизаміщеними незалежно (Сі-С5)алкілом або гало, при умові, що коли R6 є (С1-С5) алкокси карбон і л або бензилоксикарбоніл, то Ri є 5-гало, 5-(Сі-С4)алкіл або 5-ціано, a R4 є (феніл)(пдрокси) (Сі-С4)алкіл, (феніл)((Сі-С4) алкокси) (С-і-С4)алкіл, пдроксиметил або Аг(Сг С2)алкіл, пдроксиметил або Аг(Сі-С2)алкіл, де Аг є тієн-2- або -3-іл, фур-2- або -3-іл або феніл, де згаданий Аг є необов'язково моно- або дизаміщений незалежно гало, при умові, що коли R4 є бензил a Rs є метил, то R12 не є 4-пдроксипіперидин-1-іл або коли R4 є бензил a Rs є метил, то R6 не є C(O)N(CH3)2, при умові, що Ri і Rio і Rn є Н, R4 не є імідазол-4-ілметил, 2-фенілетил або 2-пдрокси-2фенілетил, при умові, що обидва Rs і Rg є n-пентил, Ri є 5-хлор, 5-бромо, 5-ціано, 5(Сі-С5)алкіл, 5(Ci-Cs) алкокси аботрифторметил, при умові, що R-I2 є 3,4-дипдроізохшол-2-іл, згаданий 3,4-дипдроізохшол-2-іл не є заміщений карбокси ((СгС4)алкілом, при умові, що Rs є Н, a Rg є (С-і-Сб)алкіл, Rg не є заміщений карбокси або (С1-С4) алкоксикарбонілом на вуглецю, яки приєднується до атому азоту NHRg, та при умові, що коли R6 є карбокси, a Ri R-ю Rn та Rs є Н, то R4 не є бензил, Н, (феніл)(пдрокси)метил, метил, етил або н-пропіл Перша група сполук Формули 1А складається з тих сполук, де Ri є 5-Н, 5-гало, 5-метил, 5-ціано або 5трифторметил, RioTa Rn є кожний незалежно Н або гало, А є -С(Н)=, R2Ta R 3 e H, R4 є Н, метил,феніл(Сі-С2)алкіл, де згадані фенільні групи є моно- або ди-заміщеними незалежно Н, гало або моно-або дизаміщеним незалежно Н, гало, (С1-С4) алкілом, (С1-С4) алкокси, трифторметилом, гідрокси, зміно або ціано, або R4 є тієн-2- або-3-іл(Сі-С2)алкіЛ) пірид-2-,-3або -4-іл(Сі-С2)алкіл, тіазол-2-,-4- або -5-іл(Сг С2)алкіл, імідазол -1-,-2-,-4- або -5-іл(Сі-С2)алкіл, фур-2- або -3-іл(Сі-С2)алкіл, пірол-2- або -3-іл(Сг С2)алкіл, оксазол-2- 4-або-5-іл-(Сі-С2)алкіл, піразол-3-,-4-або-5-іл(Сі-С2)алкіл, ізоксазол-3-,-4або 5-іл(Сі-С2)алкіл, ізотіазол-3-,-4-або -5-іл(Сг С2)алкіл, піридазин-3-або-4-іл(Сі-С2)алкіл, піримідин-2-,-4-,-5- або-6-іл(Сі-С2)алкіл,піразин-2або-3-іл(Сі-С2) алкіл, або 1 3 5-тріазин-2-іл(Сг 57811 24 23 С2)алкіл, де згадані попередні R4 гетерокільця є 1 -іл)-2-оксо-етил]-амід 5-хлор-1 Н-шдол-2необов'язково моноабо ди-заміщеними карбонової кислоти, незалежно гало, (С1-С4) алкілом, (С1-С4) алкокси, [(1S)-6eH3nn-2-((3S,4S) дипдрокси-піролідин-1 трифторметилом, зміно або гідрокси, а згадані -іл)-2-оксо-етил]-амід 5-хлор-1 Н-шдол-2моно-або ди- замісники зв'язані з вуглецем, Rs є Н, карбонової кислоти, та [(13)-бензил-2-(3-пдрокси-азетидин-1 -іл)-2оксо-етил]-амід 5-хлор-1 Н-шдол-2-карбоновоі R6 є C(O)NR8 R9 або С(О) Ri 2 кислоти, В межах вищезгаданої першої групи сполук Формули І А, яким надається перевага, [(13)-бензил-2-(3-пдроксиімшо-азетидин-1 -іл)знаходиться перша група сполук, якій надається 2-оксо-етил]-амід 5-хлор-1 Н-шдол-2-карбоновоі особлива перевага, де R4 є Н, феніл(Сі-С2)алкіл, кислоти, тієн-2- або-3-іл(Сі-С2)алкіл, фур-2- або -3-іл(Сг [(13)-бензил-2-(4-пдроксиімшо-піперидин-1 С2)алкіл, де R4 гетерокільця є необов'язково моноіл)-2-оксо-етил]-амід 5-хлор-1 Н-шдол-2або ди-заміщеними незалежно Н або фтор R6 є карбонової кислоти С(О) Ri 2 l та В межах вищезгаданої групи сполук, яким R12 є морфоліно, тюморфоліно, 1надається особлива перевага знаходиться перша оксотюморфоліно, 1,1-дюксотюморфоліно, група сполук, яким надається ще більша перевага, де R4 є моно- або ди-заміщений піролідин-1-іл, де тіазолідин-3-іл, 1-оксотіазолідин-З-іл, 1,1згадані замісники є незалежно карбокси, (С1-С5) дюксотіазолідин-3-іл, піролІДИН-1-ІЛ, піперидин-1алкокси карбоніл, (С1-С5) алкокси, гідрокси, іл, піперазин-1-іл, піперазин-4-іл, азетидин-1-іл, пдрокси(Сі-Сз)алкіл, зміно, амшо(Сі-Сз)алкіл, 1,2-оксазинан-2-іл, піразолідин-1-іл, ізоксазолідинмоно -N- або ди-N, ІЧ-(Сі-Сз) алкіламіно(Сг 2-іл, ізотіазолідин-2-іл, 1,2-оксазетидин-2-іл, Сз)алкіл або ди-N, N-(Ci-C4) алкіламшо, та оксазолідин-3-іл,1,3-дипдроізошдол-2-іл, або азепан-1-іл, де згадані R12 кільця є необов'язково R12 кільця є необов'язково додатково моно-, або ди-заміщеними незалежно гало, (Сг незалежно заміщеними (Сі-С5)алкілом С5)алкілом, (С1-С5) алкокси, гідрокси, амю, моно З попередньої групи сполук, яким надається N- або ди-N, N-(C-i-C5) алкіламшо, формілом, особлива перевага, ще більша перевага карбокси, карбомоілом, моно -N- або ди-N, N-(Cr надається сполукам, де С5) алкілкарбамоілом, (С1-С5) алкоксикарбонілом, а пдрокси(Сі-С5)алкілом, амшо(Сі-С4)алкілом, моно Ri є 5-хлор, -N- або ди-N, N-(C-i-C4) алкіламшо(Сі-С4)алкілом, RioTa Rn є Н, та оксо, пдроксиїміно або (С-і-Сє) алкоксиїміно, при R-I2 є цис-3,4-дипдрокси-піролідин-1-іл, умові, що тільки R-I2 гетерокільця тіазолідин-3-іл, b пірол ід ин-1-іл, піперидин-1-іл, піперазин-1-іл, R1 є 5-хлор, піперазин-4-іл, азетидин-1 -іл, 1,2-оксазинан-2-іл, RioTa Rn є Н, та ізоксазолідин-2-іл, або оксазолідин-3-іл є моноR-I2 є (3S, 43)-дипдрокси-піролідин-1-іл, або ди-заміщеними оксо, пдроксиамшо або (С-і-Сє) с алкоксиїміно, та, де R12 кільця є необов'язково RI є 5-хлор, додатково моно-, або ди-заміщеними RioTa Rm є Н, та незалежно(Сі-С5)алкілом R-I2 є 1,1-дюксо-тіазолідин-З-іл, d В межах вищезгаданої групи сполук, яким R1 є 5-хлор, надається особлива перевага, знаходяться RioTa Rn є Н, та сполуки R-I2 є тіазолідин-3-іл, та [(13)-бензил-2-(-3-пдроксиімінопіролідин-1 -іл)є 2-оксо-етил]-амід 5-хлор-1 Н-шдол-2-карбоновоі Ri є 5-хлор, кислоти, RioTa Rn є Н, та [2-(цис-3,4-дипдрокси-піролідин-1 -іл)-2-оксоR-I2 є 1-оксо-тіазолідин-З-іл, етил]-амід 5-хлор-1 Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, В межах вищезгаданої групи сполук, яким надається особлива перевага знаходиться друга [2-((3S,4S) дипдрокси-пірол ідин-1 -іл)-2-оксогрупа полук, яким надається ще більша перевага, етил]-амід 5-хлор-1 Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, Де [(13)-бензил-2-(цис-3,4-дипдрокси-піролідин-1 -іл)-2-оксо-етил]-амід 5-хлор-1 Н-шдол-2R4 є феніл метил, тієн-2- або-3-іл метил, де карбонової кислоти, згадані R4 кільця є необов'язково моно- або дизаммщеними фтором, та [2-(1,1дюксо-тіазолідин-3-іл)-2-оксо-етил]амід 5-хлор-1 Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, R-I2 є тіазолідин-3-іл, 1-оксо-тіазолідин-З-іл, (2-ОКСО-2- тіазолідин-3-іл-етил)-амід 5-хлор-1 1,1-дюксо-тіазолідин-З-іл або оксазолідин-3-іл або Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, згадані R12 замісники необов'язково заміщуються карбокси або (С1-С5) алкоксикарбонілом, [(13)-(4-фтор-бензил)-2-(4-пдрокси-піперидинпдрокси(Сі-Сз)алкілом, амшо(Сі-Сз)алкілом, моно 1 -іл)-2-оксо-етил]-амід 5-хлор-1 Н-шдол-2-N- або ди-N, ІЧ-(Сі-Сз) алкіламшо(Сі-Сз)алкілом, карбонової кислоти, або R12 є моно- або ди-заміщений азетидин-1-іл [(1S)-6eH3nn-2-((3RS)- пдрокси-піперидин-1 або моно- або ди-заміщений піролідин-1-іл або іл)-2-оксо-етил]-амід 5-хлор-1 Н-шдол-2моно- або ди-заміщений піперидин-1-іл, де згадані карбонової кислоти замісники є незалежно карбокси (С1-С5) [2-оксо-2-((1 RS)-OKCO-1 -тіазолідин-3-іл)-етил]алкокси карбоніл, пдрокси(Сі-Сз) алкілом, амід 5-хлор-1 Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, амшо(Сі-Сз)алкіл, моно -N- або ди-N, ІЧ-(Сі-Сз) [(13)-(2-фтор-бензил)-2-(4-пдрокси-піперидин 25 алкіламшо(Сі-Сз)алкіл, гідрокси, (С1-С5) алкокси, зміно, моно -N- або ди-N, N-fC-i-Cs) алкіламіно, оксо, пдроксиїміно або (С1-С5) алкоксиїміно, R12 кільця є необов'язково додатково моноабо ди-заміщеними незалежно (Сі-Сз)алкілом В межах попередньої групи сполук перевага надається сполукам, де а Ri є 5-хлор, RioTa Rn є Н, R4 є 4-фторбензил, R12 є 4-пдроксипіперидин-1-іл, та конфігурація вуглеця (а) є (S), b R1 є 5-хлор, RioTa Rn є Н, R4 є 4-бензил, R-I2 є З-пдроксипіперидин-1-іл, та конфігурація вуглеця (а) є (S), с Ri є 5-хлор, RioTa Rn є Н, R4 є 4-бензил, R-I2 є цис-3,4-пдрокси-піролідин-1-іл, та конфігурація вуглеця (а) є (S), d Ri5-xnop, RioTa Rn є Н, R-I2 є З-пдроксиімшо-піролідин-1-іл, та конфігурація вуглеця (а) є (S), є Ri є 5-хлор, RioTa Rn є Н, R4 є 2-фторбензил, Ri2 є 4-пдроксипіперидин-1-іл, та конфігурація вуглеця (а) є (S), f R1 є 5-хлор, RioTa Rn є Н, R4 є бензил, R-I2 є (3S, 43)-дипдрокси-піролідин-1-іл,та конфігурація вуглеця (а) є (S), 9 R1 є 5-хлор, RioTa Rn є Н, R4 є бензил, R-I2 є З-пдрокси-азетидин-1-іл, та конфігурація вуглеця (а) є (S), h R1 є 5-хлор, RioTa Rn є Н, R4 є бензил, R-I2 є З-пдроксиіміно-азетидин-1-іл, та конфігурація вуглеця (а) є (S), і Ri є 5-хлор, RioTa Rn є Н, R4 є бензил, R-I2 є З-пдроксиімшо-піперидин-1-іл, та конфігурація вуглеця (а) є (S), Друга група сполук, яким надається особлива перевага в межах першої групи сполук, яким надається перевага, включає сполуки, де R4 є Н, феніл(Сі-С2)алкіл, тієн-2- або-3-іл(Сг С2)алкіл, фур-2- або -3-іл(Сі-С2)алкіл, де R4 гетерокільця є необов'язково моно- або дизаміщеними незалежно Н або фтор R6 є C(O)NRs Rg, та Rs є (Сі-С5)алкіл, гідрокси або (С1-С4) алкокси, та 57811 26 Rg є Н, цикло(С4-Сб)алкіл, цикло(СзСб)алкіл(Сі-С5)алкіл, метилен-перфторований(Сг С8)алкіл, піридил, піролідиніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піперидиніл, бензотіазоліл або тюхроманіл, або Rg є (С-і-С5)алкіл, де згаданий (Ci-Cs)anKin необов'язково заміщається цикло(С4-Сб)алкенілом, фенілом, ТІЄНІЛОМ, піридилом, пірол ід инілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, піразолілом, піперид инілом, морфолінілом, тюморфолінілом, 1-оксоморфолінілом або 1,1дюксотюморфолінілом, де згаданий (Сі-Сб)алкіл або (С1-С4) алкокси є необов'язково додітково незалежно моно- або ди-заміщеними гало, гідрокси, (С1-С5)алкокси, зміно, моно -N- або ди-N, N-(C-i-C5) алкіламіно ціано, карбокси або (СгС4) алкоксикарбонілом, та, де згадані Rg кільця є необов'язково моно-, або ди-заміщеними незалежно на вуглецю гало, (С-і-С5)алкіл, (С1-С5) алкокси, гідрокси, амю, моно -N- або ди-N, N-(Cr С5) алкіламіно, карбамоїл, (С1-С5) алкоксикарбон і л В межах попередньої другої групи сполук, яким надається особлива перевага знаходяться сполуки де а Ri є 5-хлор, RioTa Rn є Н, R4 є 4-бензил, Rs є метил, та Rg є -(диметиламшо) пропіл, b конфігурація вуглеця (а) є (S), Ri є 5-хлор, RioTa Rn є Н, R4 є 4-бензил, Rs є метил, та Rg є 3-піридил, с конфігурація вуглеця (а) є (S), Ri є 5-хлор, RioTa Rn є Н, R4 є 4-бензил, Rs є метил, та Rg e 2-пдроксиетил, d конфігурація вуглеця (а) є (S), Ri є 5-фтор, RioTa Rn є Н, R4 є 4-фторфенілметил, Rs є метил, та Rg є 2-морфолшоетил Третя група сполук, яким надається особлива перевага в межіх першої групи сполук, яким надається перевага, включає сполуки, де R4 є Н, феніл(Сі-С2)алкіл, тієн-2- або-3-іл(Сг С2)алкіл, фур-2- або -3-іл(Сі-С2)алкіл, де R4 гетерокільця є необов'язково моно- або ди-заміщеними незалежно Н або фтор R6 є C(O)NR 8 Rg, та Rs є (С-і-С5)алкіл, гідрокси або (С1-С4) алкокси, та Rg є (С1-С4) алкокси, де згаданий (С1-С4) алкокси необов'язково заміщається цикло(С4Сє)алкенілом, фенілом, ТІЄНІЛОМ, піридилом, пірол ід инілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, піразолілом, піперид инілом, морфолінілом, тюморфолінілом, 1 27 57811 28 трифторметилом, зміно або гідрокси, а згадані моно-або ди- замісники зв'язані з вуглецем, R5 є Н, та R6 є карбокси В межах попередньої групи сполук, яким надається особлива перевага, знаходиться сполука, якій надається ще більша перевага, де Ri є 5-хлор Іншим аспектом даного винаходу є спосіб лікування ссавців з ознаками інсулінорезистентності, що передбачає введення ссавцеві, який проявляє інсулінорезистентність, терапевтичне ефективної КІЛЬКОСТІ а першої сполуки, причому згадана сполука є інгібітором альдозоредуктази, та b другої сполуки, причому друга сполука є інгібітором глікогенфосфорилази Стани інсулінорезистентності, яким надається перевага, взяті окремо або групою, включають діабети, пперінсулінемію, порушену толерантність до глюкози, гіперглікемію та/або пперліпідемію після введення їжі, діабети II типу, змінену конституцію, зменшення маси м'язів, ожиріння (особливо ожиріння внутрішніх органів), гіпертензія, дисліпідемія (напр підвищений рівень вільної жирної кислоти, тригл іцерид їв, ЛННЩ(ліпопротешів наднизької ЩІЛЬНОСТІ), Rg Є МЄТОКСИ, ЛНЩ(ліпопротешів низької ЩІЛЬНОСТІ), та знижений с рівень ЛВЩ (ліпопротешів високої ЩІЛЬНОСТІ), конфігурація вуглеця (а) є (S), атеросклероз, ішемія тканин та серцево-судинні Ri є 5-хлор, захворювання, ожиріння, синдром X RioTa Rn є Н R4 є 4-бензил, («метаболічний синдром»), вагітність, стани Rs є метил, та Rg є метокси інфікованості, уремії, пперандрогенізм, Другою групою сполук Формули І А, яким пперкортизолемія, або ІНШІ стани надлишку надається перевага, є сполуки, де Ri є 5-гало, 5адренокортикального гормону, акромегалія, метил, 5-ціано або трифторметил, R-ю та Rn є надлишок гормону росту або полікістозне кожний незалежно Н або гало, А є -С(Н)=, R2 та R3 захворювання яєчника єН, R4 є Н, феніл(Сі-С2)алкіл, тієн-2- або-3-іл(Сг Стани інсулінорезистентності, яким надається С2)алкіл, фур-2- або -3-іл(Сі-С2)алкіл, де згадані особлива перевага, взяті окремо або групою, кільця є необов'язково моно- або ди-заміщеними включають дисліпідемію, ішемію тканин, ожиріння, незалежно Н або фтор Rs є Н, та полікістозне захворювання яєчника, синдром X та гіпертензію Зокрема, ще більша перевага R6 є (С1-С5) алкокси карбоніл надається діабетам Третьою групою сполук Формули І А, яким надається перевага, є сполуки, де Ri є 5-гало, 5Інгібітором альдозоредуктази, якому метил, 5-ціано або трифторметил, R-ю та Rn є надається перевага, є 3,4 - дипдро-3-[[5кожний незалежно Н або гало, А є -С(Н)=, R2Ta R3 трифторметил)-2-бензотіазоліл]метил]1єН, фталазиноцтова кислота або и фармацевтичне R4 є Н, метил або феніл(Сі-С2)алкіл, де прийнятні солі згадані фенільні групи є моно- або ди-заміщеними Перевага надається таким інгібіторам незалежно Н, гало, (Сі-С4)алкілом, (С1-С4)алкокси, глікогенфосфорилази як трифторметил ом, гідрокси, аміно або ціано і, де [(1S)-6eH3Hn-(2R)-riflpoKCH-3-((3S)згадані фенільні групи є додатково моно- або дипдроксипіролідин-1 -іл)-3-оксопропіл]-амід 5-хлорзаміщеними незалежно Н або гало, або 1 Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, R4 є тієн-2- або-3-іл(Сі-С2)алкіл, пірид-2-,-3[(1 S)-6eH3nn-3-((3S,4S)- дипдроксипіролідин-1 або -4-іл(Сі-С2)алкіл, тіазол-2-,-4- або -5-іл(Сг in)-(2R)-riflpoKCH-3- оксопропіл]-амід 5-хлор-1 НС2)алкіл, імідазол -1--2--4- або -5-іл(Сі-С2)алкіл, шдол-2-карбоновоі кислоти, фур-2- або -3-іл(Сі-С2)алкіл, пірол-2- або -3-іл(Сг [(ІЗ)-(^)-пдрокси-диметилкарбамоіл-метил)С2)алкіл, оксазол-2-,-4-або-5-іл-(Сі-С2)алкіл, 2-феніл-етил]-амід 5-хлор-1 Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, піразол-3-,-4-або-5-іл(Сі-С2)алкіл, ізоксазол-3-,-4або -5-іл(Сі-С2)алкіл, ізотіазол-3-,-4-або -5-іл(Сг [(ІЗ)-(^)-пдрокси-метокси-метил-карбамоіл)С2)алкіл, піридазин-3-або-4-іл(Сі-С2)алкіл, метил)-2-феніл-етил]-амід 5-хлор-1 Н-шдол-2карбонової кислоти, піримідин-2-,-4-,-5- або-6-іл(Сі-С2)алкіл, піразин-2або-3-іл(Сі-С2) алкіл, або 1,3,5-тріазин-2-іл(Сг [(13)-(^)-пдрокси-[(2-пдрокси-етил)-метилС2)алкіл, де згадані попередні R4 гетерокільця є карбамоіл]-метил)-2-феніл-етил]-амід 5-хлор-1 Ннеобов'язково моноабо ди-заміщеними шдол-2-карбоновоі кислоти, незалежно гало, (С1-С4) алкілом, (С1-С4) алкокси, [(13)-бензил-2-(3-пдроксиімшо-піролідин-1 -іл)оксоморфолінілом або 1,1-дюксотюморфолінілом, де згаданий (Ci-Cs)anKin або (Сі-С4)алкокси є необов'язково додітково незалежно моно- або дизаміщеними гало, гідрокси, (Сі-С5)алкокси, зміно, моно -N- або ди-N, N-fC-i-Cs) алкіламшо ціано, карбокси або (С1-С4) алкоксикарбонілом, та, де згадані Rg кільця є необов'язково моно-, або дизаміщеними незалежно на вуглецю гало, ( d С5)алкіл, (С1-С5) алкокси, гідрокси, амю, моно -Nабо ди-N, N-fd-Cs) алкіламшо, карбамоїл, (С1-С5) алкоксикарбон і л В межах попередньої третьої групи сполук, яким надається особлива перевага знаходяться сполуки, де а Ri є 5-хлор, RioTa Rn є Н, R4 є 4-бензил, Rs є метил, та Rg є 2-пдроксиетокси, b конфігурація вуглеця (а) є (S), Ri є 5-хлор, RioTa Rn є Н R4 є 4-фторфенілметил, Rs є метил, та 57811 ЗО 29 2-оксо-етил]-амід 5-хлор-1 Н-шдол-2-карбоновоі друга сполука є інгібітором глікогенфосфорилази, кислоти, де КІЛЬКІСТЬ першої сполуки окремо та КІЛЬКІСТЬ другої сполуки окремо недостатні для досягнення [2-(цис-3,4-дипдрокси-піролідин-1 -іл)-2-оксоефекту сенсибілізації до інсуліну, якщо вони етил]-амід 5-хлор-1 Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, вводяться окремо і, де комбінований ефект [(13)-бензил-3-((цис)-дипдрокси-піролідин-1 кількостей першої і другої сполуки більший за суму іл)-(2Р)-гідрокси-3- оксопропіл]-амід 5-хлор-1 Нефектів підвищення сприйнятливості, які шдол-2-карбоновоі кислоти, досягаються при вживанні окремих доз першої і [2-((3S,4S)- дипдрокси-піролідин-1 -іл)-2-оксодругої сполуки етил]-амід 5-хлор-1 Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(13)-бензил-2-(цис -3,4-дипдрокси-піролідинЩе один аспект даного винаходу спрямований 1 -іл)-2-оксо-етил]-амід 5-хлор-1 Н-шдол-2на спосіб зменшення пошкоджень тканин викликаних, або які могли бути викликані ішемією, карбонової кислоти, що передбачає введення ссавцеві, який потребує [2-(1,1 -дюксо-тіазолідин-3-іл)-2-оксо-етил]такого лікування, терапевтичне ефективної амід 5-хлор-1 Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, [(13)-(4-фтор-бензил)-2-(4-пдрокси-піперидинКІЛЬКОСТІ 1 -іл)-2-оксо-етил]-амід 5-хлор-1 Н-шдол-2а шпбітора альдозоредуктази, та карбонової кислоти, b шпбітора глікогенфосфорилази [(1S)-6eH3nn-2-((3RS)- пдрокси-піперидин-1 Іииемізовані тканини, яким надається іл)-2-оксо-етил]-амід 5-хлор-1 Н-шдол-2перевага, взяті окремо або групою, вклічають карбонової кислоти, ішемізовані тканини серця, мозку, печінки, нирок, легень, кишки скелетних м'язів, селезінки, [2-оксо-2-((1РЗ)-оксо-тіазолідин-3-іл)-етил]амід підшлункової залози, нервів, спинного мозку, 5-хлор-1 Н-шдол-2-карбоновоі кислоти, або СІТКІВКИ ока, або судинної системи [(13)-бензил-2-(3-пдрокси-азетидин-1 -іл)-2оксо-етил]-амід 5-хлор-1 Н-шдоп-2-карбоновоі Особлива перевага надається таким кислоти, ішемізованим тканинам яктканини серця Ссацем, якому надається особлива перевага, Бажано, щоб комбінація даного винаходу є людина чоловічої або жіночої статі Інший аспект вживалась профілактично даного способу, якому надається превага, Ішемічні пошкодження, що лікуються у передбачає майже одночасне введення першої і ВІДПОВІДНОСТІ з даним винаходом, можуть статись другої сполук під час трансплантації органів Іншим аспектом даного винаходу є синергічна Бажано, щоб комбінація даного винаходу фармацевтична композиція для досягнення вживалась перед хірургічним втручанням на серці ефекту сенсибілізації до інсуліну ссавців, яка Термін інсулінорезистентні стани стосується містить станів (синдром або стан інсулінорезистентності) при яких сприйнятливість або швидка реакція на а КІЛЬКІСТЬ першої сполуки, причому згадана інсулін в тканинах органів, або клітинах тіла перша сполука є інгібітором альдозоредуктази, та ссавця є зменшеною в порівнянні з нормальним b КІЛЬКІСТЬ другої сполуки, причому згадана (сприйнятливим до інсуліну) станом Така СТІЙКІСТЬ друга сполука є інгібітором глікогенфосфорилази, призводить до ряду аномалій метаболізму де КІЛЬКІСТЬ першої сполуки окремо та КІЛЬКІСТЬ глюкози, протеїнів і ЛІПІДІВ, незбалансованості другої сполуки окремо є недостатньою для електролітів і, росту, наприклад, органів, тканин та досягнення ефекту сенсибілізації до інсуліну, якщо клітин, які можуть проявлятись наступними вони призначаються окремо і, де комбінований станами пперінсулінемією, зменшеною ефект кількостей першої і другої сполук є більшим толерантністю до глюкози, гіперглікемією та/або за суму ефектів підвищення сприйнятливості, які пперліпідемією після введення їжі, діабетом II досягаються при вживанні окремих доз першої і типу, зміненою конституцією, зменшеною масою другої сполуки, та фармацевтичне прийнятного м'язів, ожиршням(особливо абдомінальнорозбавника або носія вісцеральне ожиріння), гіпертензією, Іншим аспектом даного винаходу є комплект, дисліпідемією(наприклад, збільшеним рівнем що складається з вільної жирної кислоти, тригл іцерид їв, а терапевтичне ефективної КІЛЬКОСТІ інпбітора ЛННЩ(ліпопротеши наднизької ЩІЛЬНОСТІ) І ЛНЩ альдозоредуктази та фармацевтичне прийнятного (ліпопротеши низької ЩІЛЬНОСТІ) та зниженим носія в першій одиничній дозованій формі, рівнем ЛВЩ (ліпопротеши високої ЩІЛЬНОСТІ), b терапевтичне ефективної КІЛЬКОСТІ інпбітора атеросклерозом, ішемією тканин, серцевоглікогенфосфорилази та фармацевтичне судинними захворюваннями (Kopelvan and Albon, прийнятного носія в другій одиничній формі 1997, DeFronzo and Ferranmmi, 1991, Reaven,1991, дозування, Malmstrom, et al , 1997) Як результат с контейнер для розміщення згаданих першої інсулінорезистентності, виникає необхідність і другої дозованих форм більшої КІЛЬКОСТІ інсуліну для наближення або Ще один аспект даного винаходу є синергічний досягнення такої ж біологічної дії інсуліну в спосіб досягнення ефекту сенсибілізації до органах, тканинах та клітинах як і в нормальному інсуліну у ссавців, з ознаками стані, що в свою чергу вимагає пвдвищеної інсулінорезистентності, який передбачає введення секреції інсуліну підшлунковою залозою ссавцям (погіршена інсулінемія), і в більш екстремальних а КІЛЬКОСТІ першої сполуки, причому згадана випадках, панкреатична недостатність та нестача перша сполука є інгібітором альдозоредуктази, та інсуліну призводять до діабету І типу Стани b КІЛЬКОСТІ другої сполуки, причому згадана 57811 31 ТІЙКОСТІ до інсуліну можуть, наприклад, вкключати ожиріння, синдром X (інша назва «метаболічний синдром»), вагітність, стани інфікованості, уремії, пперандрогенізм, пперкортизолемія, або ІНШІ стани надлишку адренокортикального гормону, акромегалія, надлишок гормону росту або полікістозне захворювання яєчника, або можуть бути пов'язаними з похилим віком або етнічними групами (Kopelvan and Albon, 1997) Термін ефект сенсибілізації до інсуліну відноситься до стану, коли тканини хворого пацієнта стимулюють до нормального або навіть кращого біологічного реагування на певну КІЛЬКІСТЬ інсуліну Термін «зменшення» включає часткове запобігання або запобігання яке, хоча і більше за те, що відбувається при невживанні ніяких ЛІКІВ або вживанні плацебо, але всеж таки менше за 100% абсолютно повного запобігання Термін «пошкодження внаслідок [ ] ішемії» так як він вводиться в даній роботі, відноситься до станів, безпосередньо пов'язаних із зменшеним постачанням крові до тканин, наприклад спричиненим закупоркою кровносних судин, які постачають кров до тканин, що призводить до зменшення притоку кисня до тканин, порушення ДІЯЛЬНОСТІ тканин, припинення ДІЯЛЬНОСТІ тканин і некрозу В іншому випадку, коли поток крові або перфузія є КІЛЬКІСНО адекватною, здатність крові переносити кисень або способи перфузм органу можуть зменшитись, наприклад в ппоксичному середовищі, коли постачання кисню зменшується, порушується, а потім припиняється ДІЯЛЬНІСТЬ тканин і настає некроз Термін інгібітор альдозоредуктази відноситься до сполук, які стримують бютрансформацію глюкози в сорбітол, яка каталізується ензимом альдозоредуктазою Термін інгібітор глікогенфосфорилази відноситься до будь-якої речовини чи реагенту, або будь-яких комбінацій речовини та/або реагентів, які зменшують, гальмують або зовсім припиняють ензимну дію глікогенфосфорилази На СЬОГОДНІШНІЙ день відома така ензимна дія глікогенфосфорилази як розщеплення глікогену шляхом каталізу зворотньої реакції макромолекули глікогену та неорганічного фосфату з утворенням глюкозо-1-фосфату та макромолекули глікогену, яка на на один залишок глікозилу коротша за початкову макромолекулу глікогену (спрямований вперед глікогеноліз) Термін «лікування» або лікувати, так як він вводиться в даній роботі охоплює превентивне (напр профілактичне) та паліативне лікування Під «фармацевтичне прийнятний» мається на увазі те, що носи, розбавники, наповнювачи та/або солі мають бути сумісними з іншими інгредієнтами формули та нешкідливими для пацієнта Термін «проліки» означає сполуки, дія яких передує дії ЛІКІВ і які після прийому вивільняють ліки in vivo шляхом ХІМІЧНИХ або фізюлогичних процесів(наприклад, проліки, після попаданя у фізіологічний рН або при взаємодії з ензимом перетворюються в необхідну лікувальну форму) Показові сполуки після розщеплення вивільняють відповідну вільну кислоту Під алкіленом розуміють насичений 32 вуглеводень(прямий ланцюг або розгалужений), де атом водню видалений з кожного з кінцевих вуглеців Прикладами таких груп(іх КІЛЬКІСТЬ охоплює тільки окремий приклад) є метилен, етилен, пропілен, бутилен,пентилен, гексилен та гептилен Під гало розуміють хлор, бром, йод або фтор Під алкілом розуміють насичений вуглеводень прямого ланцюга або насичений вуглеводень розгалуженого ланцюга Прикладами таких груп(іх КІЛЬКІСТЬ охоплює тільки окремий приклад) є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, сек-бутил, третинний бутил, пентил, ізопентил, неопентил, третинний пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 4метилбутил, гексил, ізогексил, гептил та октил Під алкокси розуміється насичений алкіл прямого ланцюга або насичений алкіл розгалуженого ланцюга, зв'заний через окси Прикладами таких алкокси груп(іх КІЛЬКІСТЬ охоплює тільки окремий приклад) є метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, третинний бутокси, пентокси, ізопентокси, неопентокси, третинний пентокси, гексокси, ізогексокси, гептокси та октокси Так як він вводиться в даній роботі, термін MOHO-N- або flH-N,N-(Ci-Cx) алкіл відноситься до(С-і-Сх) алкілової частки взятої незалежно якщо це flH-N,N-(Ci-CX) алкіл (X відноситься до цілих чисел) Слід розуміти що, коли карбоциклічна або гетероциклічна частка може бути приєднана до субстрату через атоми, що різняться, і точне місце приєднання не вказане, то тоді маються на увазі всі можливі місця- буде це атом вуглецю, або наприклад, тривалентний атом азоту Наприклад, термін «піридил» означає 2-.3-, або 4-піридил, термін «ТІЄНІЛ» означає 2-,або 3-ТІЄНІЛ, і т д Вираз «фармацевтичне прийнятна сіль» означає нетоксичну аніонну сіль, що містить такі аніони як хлорид, бромід, йодид, сульфат, бісульфат, фосфат, ацетат, малеат, фумарат, оксалат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, метансульфонатта 4-толуол-сульфонат Вираз також означає нетоксичну катюнову сіль, таку як натрій, калій, кальцій, магній, амоній або протонований бензатин (N N'дибензилетилендиамш), холін, етаноламш, діетаноламш, етилендиамш, мегламін(І\І-метилглюкамш), бенетамін(І\І-бензилфенетиламін), піперазин або трометамш (2-амшо-2пдроксиметил-1,3-пропандюл) Вираз «реакційний інертний розчинник» та «інертний розчинник» відноситься до розчинника, який не взаємодіє з початковими матеріалами, реагентами, проміжними сполуками та продуктами так, що призводить до зворотньої дії на вихід кінцевого продукту Плюс або мінус в дужках обозначають напрямок площини в якому поляризоване світло вмдхиляється тим чи іншим стереоізомером Будь-який ХІМІК зрозуміє, що деякі сполуки даного винаходу можуть мати один або два атоми в певній стереохімічній або геометричній конфігурації, даючи початок таким стереоізомерам як енантюмери та діастереомери, та конфігураційні ізомери такі як цис-1 транс- олефіни 57811 34 33 та цис- і транс- моделі заміщення на насичених 8 3,4-дипдро-3-оксо-4-[(4,5,7-трифтор-2аліциклічних кільцях Всі подібні ізомери та їх бензотіазоліл)метил]-2Н-1,4-бензотіазш-2-оцтова суміші включаються в даний винахід кислота (SPR-210, US 5,252,527), ДТТ означає дітютреїтол ДМСО означає 9 І\І-[3,5-диметил-4диметил сульфоксид ЕДТА етилендіамін [(нітрометил)сульфоніл]феніл]-2-метилтетраоцтова кислота бензолацетамід (ZD5522.US 5,270,342 and US 5,430,060), Інші особливості та переваги будуть розкриті в наступних розділах 10 (8)-6-фторспіро[хроман-4,4Чмідазолідин]2,5'-дюн (сорбініл, US 4,130,714), Детальний опис винаходу В основному сполуки даного винаходу можна 11 п-2-метил-6-фтор-спіро(хроман-4',4'одержати застосовуючи добре ВІДОМІ В ХІМІЇ імідазолідин)-2',5'-дюн (US 4,540,704), способами, особливо якщо прийняти до уваги 12 2-фтор-спіро(9Н-фторпояснення, наведені в даній роботі Деякі способи 9,4'iMifla3oniflHH)2',5'-fliOH (US 4,438,272), виготовлення сполук є подальшим викладом 13 2)7-дифтор-спіро(9Н-фторвинаходу і ілюструються схемами реакцій Інші 9,4'iMifla3oniflHH)2',5'-fliOH (US 4,436,745, US способи можуть описуватись в 4,438,272), експериментальному розділі Будь-який інгібітор 14 2,7-дифтор-5-метокси-спіро(9Н-фторальдозоредукктази може застосовуватись як 9,4'імідазолідин)2',5 -дюн (US 4,436,745, U S сполука даного винаходу Термін інгібітор 4,438,272), альдозоредуктази відноситься до сполук, які 15 7-фтор-спіро(5Н-шденол[1,2-Ь]піридин-5,3'стримують бютрансформацію глюкози в сорбітол, піролідин)2,5'-дюн (US 4,436,745, U S 4,438,272), яка каталізується альдозоредуктазою Таке 16 а-цис-б'-хлор-2',3'-дипдро-2'-метил-спіростримування легко визначається фахівцями на (імідазолідин-4,4'-4'-Н-пірано(2,3-Ь)піридин)-2,5основі стандартних TecTiB(J Malone,Diabetes, д ю н (US 4,980,357), 29 861 -864, 1980 «Red Cell Sorbitol, and Indicator of 17 спіро[імідазолідін-4,5'(6Н)-хінолш]2,5-дюнDiabetic Control») Нижче наводяться численні 3'-хлор-7,8'-дипдро-7'-метил-(5'-цис)(иЗ інгібітори альдозоредуктази, хоча кваліфіковані 5,066,659), фахівці зможуть додати до них ще й ІНШІ 18 (25,43)-6-фтор-2',5'-дюксоспіро(хроманОписання патентів США, перелічених нижче, 4>4'-імідазолідин)-2-карбоксамід(и55,447,946), та подається для довідки Загально вживані в хімії 19 2-[(4-бромо-2-фторфеніл)метил]-6USAN назви та ІНШІ визначення, а також фторспіро[ізохінолш-4(1Н),3'-піролідин]посилання на ВІДПОВІДНІ патенти, що описують і.г'.З.б^гНЇ-тетрон (ARI-509, US 5,037,831) сполуки, наводяться в дужках Дію шпбітора Інші інгібітори альдозоредуктази включають альдозоредуктази в тканинах можна оцінити сполуки, що мають формулу І шляхом визначення КІЛЬКОСТІ шпбітора, необхідної CH2COR1 для зниження сорбітолу в танинах (тобто, шляхом стримування подальшого вироблення сорбітолу, що є результатом блокування альдозоредуктази), або зниження рівня фруктози в тканинах (шляхом стримування вироблення сорбітолу, що є результатом блокування альдозоредуктази, а відтак і вироблення фруктози) Не заглиблюючись в якусь окрему теорію або механізм, можна сказати, що інгібітор альдозоредуктази запобігає або зменшує ішемічні пошкодження, як це описано нижче ВІДПОВІДНО, прикладами інгібіторів альдозоредуктази, що застосовуються в сполуках і методах даного винаходу можуть бути 1 3-(4-бромо-2-фторбензил)-3,4-дипдро-4оксо-1-фталазиноцтова кислота (ponalrestat, US 4,251,528) 2 М[[(5-трифторметил)-6-метокси-1 нафталеніл]тюксометил]-М-метилгліцин({оІгезіаі, US 4,600,724), 3 5-[(2,Е)-р-метилцшнаміліден]-4-оксо-2тюксо-3-тіазоліденоцтова кислота (epalrestat, US 4,464,382, 054,791,126, US 4,831,045), 4 3-(4-бромо-2-фторбензил)-7-хлор-3,4дипдро-2,3-дюксо-1 (2Н)-хіназолшоцтова кислота (zenarestat, US 4,734,419, and 4, 883,800), 5 2R, 4Я-6,7-дихлор-4-пдрокси-2метилхроман-4-оцтова кислота (US 4,883,410), 6 2R, 4В-6,7-дихлор-6-фтор-4-пдрокси-2метилхроман-4-оцтова кислота (US 4,883,410), 7 3,4-дипдро-2,8-дизопропіл-3-оксо-2Н-1,4бензоксазин-4-оцтова кислота (US 4,771,050), N-CH2Або фармацевтичне прийнятні солі, де Z є О або S R1 є гідрокси або група, яка може бути зміщеною in vivo для утворення сполуки Формули І, де R1 є ОН, а X та Y є однаковими або різними і вибираються з водню, трифторметилу, фтору та хлору Підгрупа, якій надається перевага і, яка знаходиться в межах вищезгаданої групи інгібіторів альдозоредуктази включає сполуки під номерами 1,2,3,4,5,6,9,10 та 17, та наступні сполуки Формули І 20 3,4-дипдро-3-(5-фторбензотіазол-2ілметил)-4-оксофталазин-1-іл-оцтова кислота [R1 =пдрокси, X=F, Y=HJ, 21 3-(5,7- дифторбензотіазол-2-ілметил)-3,4дипдро-4-оксофталазин-1-ілоцтова кислота [R1 =пдрокси, Х= Y= F], 22 3-(5-хлорбензотіазол-2-ілметил)-3,4дипдро-4-оксофталазин-1-ілоцтова кислота [R1 =пдрокси, Х=СІ Y= H], 23 3-(5,7- дихлорбензотіазол-2-ілметил)-3,4дипдро-4-оксофталазин-1-ілоцтова кислота [R1 =пдрокси, Х= Y= СІ], 35 24 36 57811 3,4-дипдро-4-оксо-3-(5 трифторметилбензоксазоліл-2-ілметил)фталазин1-ілоцтова кислота [R1 =пдрокси, X=CF3, Y= H], 25 3,4-дипдро-3-(5-фторбензоксазол-2ілметил)-4-оксофталазин-1-іл-оцтова кислота [R1 =пдрокси, X=F, Y=H], 26 3-(5,7- дифторбензоксазол-2-ілметил)-3,4дипдро-4- оксофталазин-1-ілоцтова кислота [R1 =пдрокси, Х= Y= F], 27 3-(5-хлорбензоксазол-2-ілметил)-3,4дипдро-4- оксофталазин-1-ілоцтова кислота [R1 =пдрокси, Х=СІ Y= H], 28 3-(5,7- дихлорбензоксазол-2-ілметил)-3,4дипдро-4- оксофталазин-1-ілоцтова кислота [R1 =пдрокси, Х= Y= СІ], 29 zopolrestat, 1-фталазиноцтова кислота, 3,4дипдро-4-оксо-3-[[5-(фторметил)-2бензотіазоліл]метил]-[ R1 =пдрокси, Х=трифторметил, Y=H] В сполуках 20-30, та 29 Z є S В сполуках 24-28 Z є О З вищезгаданої групи, більша перевага надається сполукам 20-29, а ще більша перевага сполуці 29 Сполуки шпбітора альдозоредуктази даного винаходу можна легко придбати в готовому вигляді або одержати застосовуючи звичайні способи органічного синтезу, особливо беручи до уваги необхідні патентні описання специфікацій Будь-який інгібітор глікогенфосфорилази може застосовуватись, як друга сполука даного винаходу Термін інгібітор глікогенфосфорилази відноситься до будь-якої речовини чи реагенту або будь-яких комбінацій речовини та/або реагентів як зменшують, гальмують або зовсім припиняють ензимну дію глікогенфосфорилази На СЬОГОДНІШНІЙ день відома така ензиматична дія глікогенфосфорилази як розщеплення глікогену шляхом каталізу зворотньої реакції макромолекули глікогену та неорганічного фосфату з утворенням глюкоз-1-фосфату та макромолекули глікогену, яка на на один залишокглікозилу коротша за початкову макромолекулу глікогену (спрямований вперед глікогеноліз) Така дія легко визначається фахівцями на основі стандартних тестів (напр як описується нижче) Багато таких сполук включено до наступних публікацій РСТ патентних заявок РСТ заявка РСТ з номером публікації WO 96/39384 та WO 96/39385 Однак фахівцям ВІДОМІ І ІНШІ інгібітори глікогенфосфорилази Загалом сполуки формули І та ІА можуть бути одержані способами, відомими в ХІМІЧНІЙ галузі, особливо з огляду на опис, що міститься тут Додатковими аспектами даного винаходу є певні способи одержання сполук формули І та ІА, що ілюструються наступними реакційними схемами СХЕМА І «4 Re Г—f-Rr XV ! COjEI CO2B СОгН СХЕМА з N \ віднови кжапьний £ r . .COaEi CQjH 38 57811 37 -COO An к "з XX ОН он XX! fV. XXI! Ль,соо» I [ R3 O H X I/ X «з он XV X Hv / 4 ^CONRSR9.COR12 ОН X5 XV ОН XXV! H N LXI R3 O H LI XI R3 R 4 СООН окладний єфгр XXX XXXI M R 3 CO H O(CH2)nCN X X L! XV N СН2ОН К з N XXXII ^ "СН2ОН „ "fi" ^ хххш LV X1 СХЕМА 6 Re EtaNSF3 CO OH X L XL! CO OH XL» R3 R 3 OH LXI F IXVtl 1 PhCHO, Оно З Каталітичне Мдруаання Ptf/C CO OH і R 3 xxx 6 EtjNSFs LXVil! X1 LV O H OH XLV LXXI 0 H LXIV 0 H ЗГІДНО ЗІ схемою І сполуки формули 1, в яких R-i, Rio, R11, A, R2> R3, R4, R5, R6 та R? визначені вище, можуть бути одержані будь-яким з двох загальних способів В першому способі цільова 39 сполука формули І можуть бути одержані сполученням придатної шдол-2-карбоновоі кислоти або індол ін-2-карбоновоі кислоти формули І з придатним аміном формули III (тобто, шляхом ацилювання аміну) В другому способі цільова сполука формули І може бути одержана сполученням придатної сполуки формули IV (тобто сполуки формули І, в якій F 6 є карбокси) з ? придатним спиртом або аміном формули RsRgNH або R12H або спиртом, в якому Rs, Rg та R12 визначені вище (тобто, ацилюванням аміну або спирту) В основному сполука Формули II з'єднується із сполукою ФормулиІЩабо сполука Формули IV з'єднується з ВІДПОВІДНИМ амшом(напр R12 H або Rs R9 NH)) або із спиртом в присутності придатного з'єднуючого агенту Придатний з'єднуючий агент є той, що трансформує карбонову кислоту в реактивну суміш, що утворює амідний або ефірний зв'язок в ході реакції з аміном або спиртом ВІДПОВІДНО З'єднуючим агентом може бути любий реагент, який здійснює таку конденсацію в одноетапній реакції при змішуванні з карбоксильною кислотою та аміном або спиртом Якщо необхідно конденсувати кислоту з спиртом, то бажаним було б застосувати значний надлишок спирту як реакційний розчинник, з додаванням або без від 1 0 до 1 5 еквіваленту диметиламшопіридину Прикладом зв'язуючих реагентів можуть бути 1-(3диметиламшопропіл)-3-етилкарбодимід пдрохлорид пдроксибензотриазол (DEC/HBT) карбонілдммідазол, дициклогексилкарбодімід/ пдроксибензотриазол (НВТ), 2-етокси-1етоксикарбоніл-1,2-дипдрохінолш (EEDQ), карбонілдммідазол/НВТ, та діетилфосфорилціанід З'єднання відбувається в інертному розчиннику, бажано апротонному розчиннику при температурі від-20 до 50°С протягом від 1 до 48 годин Пррикладами розчинників є ацетонітрил, дихлорметан, диметилформамід та хлорформ З'єднуючим агентом може бути також агент, який перетворює карбонову кислоту в активовану прроміжну сполуку, яка виділяється та/або утворюється на першому етапі, і вводиться в реакцію з аміном або спиртом на другому Прикладом таких агентів та активованих проміжних сполук можуть бути хлористий ТІОНІЛ або хлористий оксаліл для утворення хлорангідриду, фторанпдриду ціанурової кислоти для утворення фторанпдриду або алкілхлорформату, такого як ізобутил чи ізопропенілхлорформат(з третинною аміном) для утворення змішаного ангідриду карбонової кислоти Якщо зв'язуючим агентом є хлористий оксаліл, то бажано було б застосувати невелику КІЛЬКІСТЬ диметилформаміду як співрозчинника разом з іншим розчинником (таким як дихлорметан) для каталізу утворення хлорангідриду Фахівці знайомі з процесом застосування зв'язуючих агентів та критеріями підбору ВІДПОВІДНИХ розчинників і температур, однак про це можна дізнатись із літератури Ці та ІНШІ умови, що застосовуються при з'єднанні карбонових кислот описані в Houben-Weyl, Vol XV, part II, Е Wunsh, Ed , G TheimeVerlag, 1974, 57811 40 Stuttgart, and M Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, Sprmger-Verlag Berlin 1984, and The Peptides Analysis and Biology (ed E Gross and J Meienhofer), vols 1-5 (Academic Press NY 19791983) Сполуки формули IV, де Ri R10 Rn A R2 R3 R4 R5 та R7 є такими як вони були визначені вище, можна одержати з ВІДПОВІДНОГО ефіру Формули V (тобто сполуки формули І, де R6 є (С1-С5) алкоксикарбоніл або бензилоксикарбоніл) шляхом гідролізу водним лугом при температурі від близько 20°С до 100°С і в більшості випадків при біля 20°С від ЗОхв до 24 годин Альтернативно, сполуки Формули IV одержуються шляхом активізації індолкарбонової кислоти Формули II зв'язуючим агентом (як це описано вище), після чого утворюється активована проміжна сполука (така як хлорангідрид, фторанпдрид або змішаний ангідрид), яка потім вводиться в реакцію із сполукою Формули III, де R3 R4 Rs та R7 є такими як вони були визначені вище, a Re є карбокси у відповідному розчиннику в присутності відповідної основи ВІДПОВІДНИМИ розчинниками можуть бути вода чи метанол або їх суміш, разом з співрозчинником, таким як дихлорметан, тетрапдрофуран або діоксан ВІДПОВІДНИЙ основами можуть бути гідроксиди натрію, калію або ЛІТІЮ, бікарбонат натрію або калію, карбонат натрію або калію, карбонат калію разом з бромідом тетрабутил амонію (1 еквівалент) в достатній КІЛЬКОСТІ, щоб поглинути кислоту, вивільнену в реакції (в основному така КІЛЬКІСТЬ є достатньою, щоб підтримувати рН реакції на рівні більшому, ніж 8) Основу можна додавати поступово збільшуючи її КІЛЬКІСТЬ, разом з активованою проміжною сполукою для досягнення ВІДПОВІДНОГО контролю над рН реакції Реакція протікає при температурі від-20 до 50°С Розробляються способи ізоляції для видалення ДОМІШКІВ, і в більшості випадків передбачають видалення співрозчинників, що змішуються з водою, шляхом випарювання, видалення ДОМІШКІВ при високому рН за допомогою органічного розчинника, окиснення до низького рН(1-2) і фільтрації або екстрагування необхідного продукту ВІДПОВІДНИМ розчинником, таким як етилацетат або дихлорметан Сполуку Формули V можна одержати шляхом з'єднання відповідної сполуки Формули III, де R6 є алкоксикарбоніл з ВІДПОВІДНОЮ сполукою Формули II застосовуючи описану вище процедуру Альтернативно, сполуки Формули І, що містять атоми сірки в стані (у вигляді) окиснення сульфоксиду або сульфону, можна одержати з ВІДПОВІДНИХ сполук Формули І, що мають атом сірки в неокисненій формі, шляхом обробки ВІДПОВІДНИМ окиснюючим агентом, таким як т хлорпероксибензойна кислота в дихлорметані при температурі від 0 до 60°С в неокисненій формі від 1 до 48 годин, застосовуючи від 1 до 1,3еквіваленту для переведення в стан окиснення сульфоксиду, та більше 2 еквівалентів для переведення в стан окиснення сульфону Альтернативно, сполуки Формули І які є моноабо ди-алкілованими на Rs аміноалкокси можна одержати з відповідної сполуки Формули І, де Rs є 57811 41 аміноалкокси шляхом моноалкілування або діалкілування на Rs аміні для одержання необхідної сполуки Формули І Таке моно- або диалкілування може бути проведена шляхом обробки сполуки Rs аміноалкокси одним еквівалентом відповідної карбонільної сполуки (для моноалкілування) або більше ніж двома еквівалентами відповідної карбонільної сполуки(для діалкілування) та придатним заміщуючим агентом в придатному розчиннику Придатними умовами заміщення можуть бути ціаноборпдрид натрію або борпдрид натрію в метанолі, чи етанолі або водневий/пдрогенезаційний каталізатор (такий як паладій або вуглець) в полярному розчиннику, такому як вода, метанол або етанол при температурі від 0 до 60°С від 1 до 48 годин Альтернативно, сполуки Формули І, де Rs є алкокси (RCOO-) одержуються шляхом Оалкілування відповідної сполуки Формули І вдповідним хлорангідридом або іншою активізованою похідною кислоти в присутності, якщо необхідно придатної основи (наприклад третинний амін, така як триалкіламш або піридин), бажано в апротонному розчиннику, такому як тетрапдрофуран при температурі від 0 до 50°С хлорангідридом абі від 0 5 до 48 годин Альтернативно, сполуки Формули І, де Rs та R7 беруться разом як оксо, можна одержати шляхом окиснення відповідної сполуки Формули І, наприклад, де Rs є гідрокси, a R7 є Н вдповідним окиснюючим агентом Показові окиснювальні агенти включають Dess-Martm реагент в дихлорметані, карбодіїмід та диметилсульфоксид та кислотний KaTani3aTop(Pfitzner-Moffat умови або їх модифікації, в яких застосовується водорозчинний карбодіїмід) або реакції типу Swem (наприклад оксаліл хлорид/ДМСОл'риетиламш) Для сполук Формули І, що мають ІНШІ чутливі до окиснення функціональні групи може бути корисним ВІДПОВІДНИЙ захист або позбавлення захисту таких функціональних груп Наприклад в Реакційній Схемі І деякі сполуки Формули І містять первиний амін, вторинний амін або карбонові кислоти в тій частині молекули, яка визначена як Rs або R6,LHO може вплинути на хід реакції з'єднання по Реакційній схемі І, якщо проміжна сполука Формули III, або R12 H або Rs R9 NH залишиться незахищеним ВІДПОВІДНО, первинний або вторинний амін може захищатись там, де вони присутні на частках Rs або R6 проміжної сполуки Формули III або аміну (Rs R9 NH або R12 H) ВІДПОВІДНОЮ захисною групою під час реакції з'єднання по Реакційній схемі І Продуктом такої реакції з'єднання є сполука Формули І, що містить захисну групу На подальшому етапі ця захисна група знімається для одержання сполуки Формули І ВІДПОВІДНІ захисні групи для захисту аміну або карбонової кислоти включають захисні групи, які звичайно застосовуються для синтезу пептиду (такі як N-трет-бутоксикарбоніл, Nкарбобензилокси, та 9фторенілметиленоксисарбоніл для амінів і нижчі ефіри алкілу та бензилу для карбонових кислот) і які не є ХІМІЧНО реактивними в умовах з'єднання, що описувались вище, та можуть бути знятими не 42 змінюючи іншої функціональної групи сполуки Формули І Початкові шдол-2-карбонові кислоти, що застосовуються в Реакційній схеми, якщо їх не можна придбати в торгівлі або про них не відомо з попереднього досвіду(такий досвід широко висвітлюється в літературі) одержуються, застосовуючи звичайні способи синтезу Наприклад, у ВІДПОВІДНОСТІ ІЗ Реакційною схемою II ефір індолу формули VII можна одержати із сполуки Формули VI (де Q підбирається для того щоб одержати А як це визначено вище) шляхом синтезу індолу Фішера (Fisher Indol Synthesis Robinson, B (Willey, New York,"i 982)) після чого проводиться омилення утвореного ефіру індолу Формули VII для одержання відповідної кислоти формули VIII Початковий арилпдразон можна одержати шляхом конденсації вже готового гідразину з ВІДПОВІДНОЮ ПОХІДНОЮ карбонілу або шляхом реакції Jappklingemann(Orgamc Reactions, Phillips, RR 1959,10,143) Альтернативно шдол-2-карбонову кислоту Формули VIHA можна одержати шляхом конденсації орто метил нітро сполуки Формули IX з ефіром оксалату що призводить до утворення ефіру індолу Формули X, після чого відбувається відновнення нітро групи з подальшим гідролізом Такий трьохетапний процес, відомий як синтез індолу Райзерта (Reissert) (Reissert Cytmische Benchte 1897,30,1030) Умови для виконання цієї ПОСЛІДОВНОСТІ та посилання на неї наводяться в літературі (Kemack, et al , J Chem Soc 1921, 119, 1602, Cannon et al, J Med Chem 1981, 24, 238, Julian, et al in Heterocichc compounds, vol 3 (Willey, New York, 1962, R С Elderfield, ed) p18) Прикладом проведення такої ПОСЛІДОВНОСТІ Є наведені тут Приклади 10А-1 ОС 3-Гало-5-хлор-1Н-шдол-2-карбонові кислоти можна одержати шляхом галогенізацм 5-хлор -1Ншдол-2-карбонових кислот Альтернативно, (Реакційна схема II) заміщені ІНДОЛІНИ Формули XIV можна одержати шляхом відновнення ВІДПОВІДНИХ ІНДОЛІВ Формули XV відновним агентом, таким як магній в метанолі при температурі від 25°С до 65°С і протягом від 1 до 48 годин (Реакційна схемаІІІ) Індол шкарбонові кислоти Формули XVI одержуються шляхом омилювання ВІДПОВІДНОГО ефіру Формули XVII (Реакційна схема III) Сполука Формули XVII одержується шляхом відновнення ВІДПОВІДНОГО ефіру індолу Формули VII відновним агентом, таким як магній в метанолі, як це описувалось вище стосовно трансформації сполуки Формули XV в сполуку Формули XIV В наступних параграфах висвітлюються способи приготування численних амінів, які застосовуються в згаданих вище Схемах Реакцій У ВІДПОВІДНОСТІ із Реакційною схемою IV сполуки Формули XXII (аміни Формули III в Реакційній схемі І, де Rs є ОН, R7 є Н, a R6 є ефір) або сполуки Формули XXVI (R6 є С(О) NRs R9 або С(О) R12) одержуються починаючи з N-захищеного (обозначений Рт) альдегіду Альдегід Формули XX або едукт бісульфіту натрію Формули XX обробляється калієм або ціанідом натрію у водному розчині з співрозчинником, таким як 43 діоксан або етилацетат при температурі 0-50°С після чого утворюється ціанопдрин Формули XXI Ціанопдрин Формули XXI обробляється спиртом (напр (Сі-Сє)алканол, такий як метанол) та каталізатором сильної кислоти, такої як хлористий водень(соляна кислота) при температурі 0-50°С після чого при необхідності додається вода Потім знімається захисна група (Р т ), якщо вона існує,застосовуючи ВІДПОВІДНИЙ спосіб зняття захисту і одержується сполука Формули XXII Наприклад, якщо N-захисною групою Р т є третбутоксикарбоніл (t-Boc) сполука Формули XXIII утворюється безпосередньо із сполуки Формули XXI і нема необхідності додавати воду Сполука Формули XXII може бути захищена на азоті ВІДПОВІДНОЮ захисною групою, для того щоб одержати сполуку Формули XXIII, після чого проводиться гідроліз ефіру водним лугом при температурі 0-50°С із сполуки реакційне інертному розчиннику і утворюєтьсявідповідна пдроксикислота Формули XXIV Сполука Формули XXIV з'єднується (процес з'єднання аналогічний описаному в Реакційній схемі І) з ВІДПОВІДНИМ RS Rg NH або Н R-I2 зміно для одержання сполуки Фомули XXV, яка потім позбавляється захисту, що призводить до утворення сполуки Формули XXVI (тобто сполука Формули III, де Rs є ОН, R7 є Н, а R6 є С(О) R12 або С(О) NR 8 Rg) Приклад перетворення ціанопдриду Формули XXII з видалення t-boc захисної групи наводиться в РСТ публікації WO/9825574, Приклад 1а ІНШІ приклади в яких ціанопдрид перетворюється в нижчі ефіри алкілу можна знайти в патенті US 4 814 342 та ЕРО публікації 0438233 Деякі сполуки Формули І є стереомеричними завдяки стереохімічній конфігурації атомів вуглецю позначених а і Ь Кваліфіковані фахівці можуть одержати сполуки Формули XXII та XXVI з потрібною конфігурацією у ВІДПОВІДНОСТІ ІЗ Реакційною схемою IV Наприклад, альдегід Формули XX можна одержати в будь-якій енантюмеричній формі (конфігурація а) застосовуючи способи, наведені в літературі і окреслені нижче (див Реакційна схема V) Ціанопдрин Формули XXI можна одержати із сполуки Формули XX шляхом обробки ціанідом натрію або калію, як це описувалось вище, при збереженні конфігурації вуглеця а, результатом чого є суміш стереоізомерів вуглеця b Кваліфікований ХІМІК може застосувати на цій стадії кристалізацію для відокремлення ізомерів або очищення одного ізомера Для прикладу, одержання сполуки Формули XXI, де Р т є Вос, R3 є Н, R4 є бензил, конфігурація атомів вуглецю а та b є (S) та (R) ВІДПОВІДНО, застосовуючи дану схему разом з очищенням кристалізацією, описується в Biochemistry 1992,31,8125-8141 Альтернативно, відокремлення ізомера може здійснюватись шляхом хроматографії або рекристалізації після трансформації сполуки Формули XXI (суміш ізомерів) в сполуку Формули XXII,XXIII,XXI A XXVXXVI V I V або І застосовуючи способи та/або описані тут ПОСЛІДОВНОСТІ Проміжні сполуки Формули XXI із специфічною конфігурацією на атомах вуглецю а і Ь 57811 44 трансформуються в проміжні сполуки Формули XXII із збереженням даної конфігурації шляхом обробки спиртом та каталізатором сильної кислоти, після чого, при необхідності додається вода, як це було описано вище Альтернативно, необхідний ізомер сполуки Формули XXI можна одержати шляхом дериватизацм проміжної сполуки Формули XXI та хроматографічного відокремлення діастереомеричних похідних (наприклад хлористим триметилсилілом (TMS) або хлористим трет-бутилдиметилсилілом (TBDMS) з одержанням O-TMS або O-TBDMS похідних) Силілова похідна проміжної сполуки Формули XXI, що має одну стереоізомерну форму атомів вуглецю а та b перетворюється із збереженням конфігурації в проміжну сполуку Формули XXII (якщо сілілова група не видаляється на даному етапі, то вона видаляється потім застосовуючи ВІДПОВІДНИЙ спосіб, такий як обробка тетрабутиламмонієм в тетрапдрофурані), застосовуючи описані вище способи перетворення сполуки Формули XXI в сполуку Формули XXII У ВІДПОВІДНОСТІ із Реакційною схемою V альдегіди Формули XX (початковий матеріал для Реакційні схеми IV) одержуються з ВІДПОВІДНИХ амінокислот Формули XXX Амінокислота Формули XXX захищається на азоті захисною групою (Р т )(такою як Вос) Захищена група ефірується спиртом та трансформується в ефір, бажано етиловий ефір або метиловий сполуки Формули XXXI Це можна здійснити шляхом обробки сполуки Формули XXX йодидом етилу або метилу в присутності придатної основи (напр Кг СОз) в полярному розчиннику такому як диметилформамід Сполука Формули XXXI відновлюється, наприклад, гідридом дизобутилалюмінію в гексані або толуолі або їх суміші при температурі 78-50°С J Med Chem , 1985, 28, 1779-1790, після чого утворюється альдегід Формули XX Альтернативно, (в Реакційній схемі V це не ілюструється), аналогічні N-метоксиметиламіди, що відповідають сполуці Формули XXXI, де спиртовий замісник ефіру заміщується N(Ome)Me, утворюються із сполуки Формули XXX, N,0диметилпдроксиламіду зв'язуючого агенту диметиламшопропіл) та ВІДПОВІДНОГО (наприклад, 1 -(33-етилкарбодммід дипдрохлорид (ДЕХ)) Одержана сполука відновлюється, наприклад, гідридом ЛІТІЮ алюмінію в реакційне нейтральному розчиннику, такому як простий ефір або тетрапдрофуран при температурі 0-25°С до утворення альдегіду Формули XX Такий двохетапний спосіб є загальним для трансформації N-захищеноі аамінокислоти до альдегідів Формули XX (Fehrentz and Castro, Synthesis 1983, 676-678) Альтернативно, альдегіди Формули XX можна одержати окисненням захищених аміноспиртів Формули XXXIII , застосовуючи, наприклад піридин-80з при температурі -10-40°С у реакційношертному розчиннику, бажано диметилсульфоксиді Захищені аміноспирти Формули XXXIII, якщо їх не можна придбати в торгівлі, одержуються шляхом захисту аміноспиртів Формули XXXII Аміноспирти Фомули 45 57811 XXXII одержуються шляхом відновнення амінокислот Формули XXX Таке відновнення здійснюється при обробці сполук Формули XXX гідридом алюмінію ЛІТІЮ у ВІДПОВІДНОСТІ ІЗ способом описаним Дікманом (Dickman) et al , Organic Synthesis, Wiley New York,1990, Collect Vol VII, p530, або боропдрид натріюсірчана кислота, застосовуючи спосіб Abiko and Masamune, Tetrahedron Lett 1992 333, 5517-5518, або боропдрид натрію-йод у ВІДОВІДНОСТІ із способом McKennon and Meyers, J Org Chem 1993,58,3568-3571, які наводять також і Інші способи перетворення амінокислот Формули XXX в аміноспирти Формули XXXII У ВІДПОВІДНОСТІ ІЗ Реакційною схемою VI сполуки Формули XXX, що застосовуються в Реакційній схемі V можна одержати наступним способом Амінокислоти Формули XLI одержуються шляхом N-алкілування захищених (Рт) амінокислот Формули XL при обробці ВІДПОВІДНОЮ основою та алкілувальним агентом Специфіка способів такої алкілування описана Беноітоном Benoiton, Can J Chem 1977,55,906-909, та Хансеном J Org Chem 1985,50 945-950 Наприклад, якщо R3 є метил, то застосовуються гідрид натрію та йодид метилу в в тетрапдрофурані Позбавлення захисту сполуки Формули XLI дає необхідну сполуку Формули XXX Альтернативно, амінокислота Формули XLII може бути N-алкілованою шляхом трьохетапної ПОСЛІДОВНОСТІ, яка передбачає відновне бензилування (таку як бензальдегід, Pd/Cкаталізована гідрогенізація) для одержання похідної MOHO-N-бензилу та відновлювальну амінацію, застосовуючи відповідну ацильну сполуку (наприклад з формальдегідом та ціанобромідом, для того щоб ввести R3 як метил) для одержання N-Бензил, N- R3 -заміщеної кислоти N-бензил захисна група легко видаляється (наприклад гідрогенізацією з ВІДПОВІДНИМ каталізатором) і одержуються сполуки Формули XXX Специфічні умови даного трьохетапного процесу алкілування описані Рейнхольдом Remhold et al ,J Med C h e m , 1968,11,258-260 Тільки ЩО згаданий спосіб може також застосовуватись для введення R3 частки в проміжну сполуку Формули І Па для утворення проміжної сполуки Формули XLV (яка є проміжною сполукою Формули III, де R7 є ОН) Тільки ЩО згаданий спосіб може також застосовуватись для введення R3 частки в проміжну сполуку Формули ХХХа (яка є проміжною сполукою Формули III, де R3eH) Застосовані в схемах (наприклад XL.XLII) амінокислоти, якщо їх не можна придбати в торгівлі, одержуються численними добре відомими фахівцям способами Наприклад можна застосувати синтез Стрекера (Strecker Synthesis) аб його варіації У ВІДПОВІДНОСТІ З ЯКИМ, альдегід (R4 CHO), ціанід натрію або калію та хлористого амонію вступають в реакцію і утворюють ВІДПОВІДНИЙ амінонітрил Амінонітрил гідролізується мінеральною кислотою для одержання необхідної R4 C(NH2)COOH амінокислоти Формули XIII Альтернативно, можна застосувати спосіб Бухерер-берга (Bucherer-Berg), 46 у ВІДПОВІДНОСТІ з яким пдантош утворюється нагріванням альдегіду (R4 CHO) разом з карбонатом амонію та ціанідом калію, після чого проводиться гідроліз (наприклад, гідроксидом барію в киплячому діоксані з кислотою або основою для одержання необхідної R4C(NH2)COOH амінокислоти Формули XLII В літературі згадуються й ІНШІ способи синтезу амінокислот, які дадуть фахівцям змогу одержати R4C(NH2)COOH проміжні сполуки Формули XLII, необхідні для синтезу сполук Формули XLII Придатні способи синтезу або розкладення сполук Формули XLII можна знайти в роботах Дутейлера (Duthaler) (Tetrahedron 1994,50,15391650) або Вільямса (R М Williams, Synthesis of opticaly active ammo acids Pergamon Oxford, U K , 1989) Специфічним способом синтезу проміжної сполуки Формули XLII, в будь-якій з енантюмеричних форм, з вдповідної R4 Х(Х=СІ,Вг, або І) є спосіб Піррунга (Pirrung) та Крішнамурті (Knshnamurthy)(J Org Chem 1993,58, 957-958) або спосіб О'Доннела (O'Donnell)(J Am Chem Soc 1989,111, 2353-2355) Необхідні R4 X проміжні сполуки одержуються багатьма відомими хімікам способами Наприклад, сполуки, де R4 X є СНг X можна одержати радикальною галогенізацією сполуки Аг СНз або формулюванням арену та перетворенням спирту в бромід Ще одним способом синтезу проміжних сполук формули XLII в будь-якій енантюмеричній формі є спосіб Корейя та Пінка (Corey and Lmk)(J Am Chem Soc 1992, 114, 1906-1908) Так, проміжна сполука з формулою R4 СОССІз енантюспецифічно відновлюєься в проміжну сполуку R4 СН(ОН)ССІз яка після обробки азидом та основою перетворюється в проміжну сполуку R4CH(N3)COOH, яка відновлюється каталітичною гідрогенізацією до необхідної сполуки Формули XLII Необхідний трихлорметилкетон R4COCCI3 одержується шляхом реакції альдепда R4CHO з аніоном трихлорметила, після чого відбувається окиснення (Gallma and Giordano, Synthesis 1989, 466-468) Аміни проміжної сполуки Формули III (що застосовуються в Реакційній Схемі І), де Rs та R?e Н можна одержати у ВІДПОВІДНОСТІ ІЗ Реакційною схемою VII Амінокислота Формули L (ВІДПОВІДНО захищена (РТ)) активується перетворенням в хлорангідрид, фторанпдрид або змішаний ангідрид (наприклад, застосовуючи ізобутилхлорформат та триетиламш в інертному розчиннику такому як тетрагідрофуран або діоксан при температурі-0°С- 40°С і проміжна сполука обробляється діазометаном і одержується діазокетон формули LI Діазокетон формули LI обробляється спиртом (ROH) (наприклад, ( С г Сє)алканолом, такий як метанол), та ВІДПОВІДНИМ каталізатором, таким як нагрівання, окис срібла або бензоат срібла для одержання ефіру формули LII Ефір Формули LII позбавляється захисту і одержується сполука Формули 111А (через реорганізацію Вольфа (Wolff)) Альтернатвно ефір Формули LII гідролізується наприклад лугом, і з'єднується з ВІДПОВІДНИМ R-I2 Н або NH Rs R9 для одержання сполуки Формули ІІІВ, як це описувалось вище У ВІДПОВІДНОСТІ ІЗ Реакційною 47 схемою VII аміни проміжної сполуки Формули III, де Rs є замісник приєднаний до кисню (напр алкокси) (застосовувався в Реакційній схемі І) можна одержати наступним способом Сполука Формули LXI алкілується на кисню обробкою ВІДПОВІДНИМ алкілувальним агентом (наприклад, алкіл йодид, алкілбромід, алкілхлорид або алкіл сілат) та придатною основою для утворення алкоксиду (гідрид натрію або калію), у відповідному полярному апротонному розчиннику (наприклад, диметилформамід або тетрапдрофуран) при температурі від 0°С до 150°С що призводить до утворення сполуки Формули LXII Сполука Формули LXII позбавляється захисту для утворення необхідної амінової проміжної сполуки Аміни проміжної сполуки Формули III, де Rs є (С-і-Сб) алкоксикарбонілалкокси (застосовувався в Реакційній схемі І) одержуються наступним способом Сполука Формули LXI алкілується ефіром гало-алканоату для утворення сполуки Формули LXIII, яка потім позбавляється захисту для утворення необхідного аміну Відповідну кислоту можна одержати шляхом гідролізу ефіру, застосовуючи водний луг, у придатному розчиннику Ті аміни Формули III, де F?6 містить ефір, a Rs містить карбокси можна одержати з аміну Формули LXIII (як це описувалось вище в цьому параграфі), де Rs містить функціональну групу карбонової кислоти, захищену як ефір третбутилу, шляхом обробки безводною кислотою для одержання відповідної кислоти на Rs без гідролізу ефіру на R6 позиції Сполуки Формули LXVI (аміни проміжної сполуки Формули III, де Rs захищений аміноалкокси) можна одержати із сполуки Формули LXI Сполука Формули LXI алкілується гало-алкан-нітрилом для утворення сполуки Формули LXIV Сполука Формули LXIV відновлюється до початкового аміну шляхом обробки воднем та придатним каталізатором (наприклад, родій-на-вуглеці в присутності аміаку і бажано в полярному, апротонному розчиннику такому як вода, метанол або етанол для одержання початкового аміну Формули LXV Сполука Формули LXV захищається на азоті захисною групою (Р т і), яка знаходиться ортогонально до другої захисної групи, після чого проводиться позбавлення захисту Р т захисної групи для одержання необхідної сполуки Формули III Захищена сполуки Формули III з'єднується з ВІДПОВІДНОЮ сполукою Формули II і, одержана в результаті сполука Формули І позбавляється захисту Сполуки Формули LXIII та LXIV, де п є два одержується обробкою сполуки Формули LXI надлишком ефіру акрилату або акрилонітрілу, в присутності придатної основи, такої як гідроксид натрію або калію, в придатному розчиннику, бажано полярному апротонному розчиннику У ВІДПОВІДНОСТІ з Реакційною схемою IX сполуки Формули LXVII та Формули LXIX (сполуки Формули III, де R5 є F або Rs та R7 обидва є F) можна одержати із сполуки Формули LXI Сполука Формули LXI обробляється ВІДПОВІДНИМ фторуючим агентом, таким як трифторид діетиламіносірки в реакційне інертному 57811 48 розчиннику, такому як апротонний розчинник, бажано дихлорметан, для одержання сполуки Формули LXVII Сполука Формули LXVII позбавляється захисту Сполука Формули LXI окисяється до сполуки Формули LXVIII застосовуючи умови, описані вище для одержання сполук Формули І, де Rs та R7 разом утворюють оксо Сполука Формули LXVIII фторується при ВІДПОВІДНИХ умовах (наприклад трифторид діетиламіносірки в дихлорметані) У ВІДПОВІДНОСТІ із Реакційною схемою X сполука Формули LXXIII або сполука Формули LXIV, де R7 є алкіл (тобто, сполука Формули III, де R7 є алкіл) одержуються із сполуки Формули LXX (аналогічний спосіб одержання амінів див в Реакційній схемі V) Сполука формули LXX обробляється органометалічним реагентом R7 M, а одержаний вторинний спирт окисляється, як це описувалось в попередньому параграфі, для утворення сполуки Формули LXXI Сполука Формули LXXI перетворюється за допомогою ціанопдрину Формули LXXII в сполку формули LXXIII застосовуючи тіж самі умови що І для трансформації сполуки Формули XXI в сполуку Формули XXII в Реакційній схемі IV Альтернативно, сполука Формули LXXII перетворюється в сполуку Формули LXIV так, як це описувалось для перетворення проміжної сполуки ціано в амід в Реакційній схемі V Сполука з формулою Rs NH2 або Rg NH2 моноалкілується сполукою карбонілу ВІДПОВІДНО В RS та Rg в необхідних умовах відновного амінування Щоб уникнути діалкілування бажаним було б захистити aMiHH(RsNH2 або RgNbb) ВІДПОВІДНОЮ захисною групою Р т , щоб одержати Re(P T ) NH2 або Rg(PT) NH2, наприклад шляхом реакції з бензальдегідом і відновним агентом Захищені аміни моноалкілуються карбонільною сполукою ВІДПОВІДНО в Rs та Rg в придатних умовах відновного амінування, для одержання RsRgN(PT) Захисна група вилучається (наприклад, вичерпною каталітичною гідрогенізацією коли Р т є бензил) для одержання сполуки з формулою RsRgNH Описання придатних умови відновного амінування можна знайти в літературі Вони влючають умови наведені Борхом (Borch)(Orgamc Reactions, Wiley New York, 1948 (14), 174), Хатчинсом (Hutchins) (Org Prep Proced Int 1979 (11), 20, та Лейном (Lane) (Synthesis 1975, 135) Про умови відновного амінування, які більш придатні для Nмоноалкілування, повідомляли Моралес (Morales) (Synthetic Communications 1984, 1213-1220) та Верадро (Veradro) (Synthesis 1992 121-125) R8 NH2 або Rg NH2 аміни можуть також моноалкілуватись ВІДПОВІДНО RSX та RgX, a захисна група вилучатись для одержання сполуки з формулою Rs RgNH Можна також застосувати додатковий метод для одержання амінів з формулою R8 RgNH, де R8 - NH або Rg - NH знаходяться в кисень-азот зв'язку Так, сполука з формулою (С1-С4) алкоксикарбоніл-NHOH або NH2CONHOH алкілується на азоті або кисні шляхом обробки основою та надлишком ВІДПОВІДНОГО ал кіл увал ьного агента (R-X) для одержання (Сі-Скалко кс и карбон и N(R)OR, який потім знову гідролізується для одержання сполуки 49 з формулою RsRgNH (де Rs = R9 - R) Придатні умови, основа, та алкілувальний агент описуються Гоелом і Кролсом (Goel and Krolls) (Org Prep Proced Int 1987, 19, 75-78) та Майором і Флеком (JAmCytvSoc 1928,50,1479) Альтернативно амін з формулою NbbCONHfOH) може послідовно алкілуватись спочатку на кисні щоб одержати NbbCONHfOR'), а потім на азоті, щоб одержати NbbCONHfOR") (OR1) шляхом послідовної обробки алкілувальними агентами ВІДПОВІДНО R'X та R"X в присутності придатної основи Придатна основа та алкілувальний агент описуються Креуцкампом і MecciHrepoM(Kreutzkamp and Messmger) (Chem Ber 100,3463-3465 (1967) та Даненом (Danen)(J Chem Soc 1973,95,5716-5724) Гідроліз цих похідних гідрокси сечовини дає аміни R'ON H2 та R'ON HR", які відповідають де-яким амінам з формулою RsRgNH Кваліфіковані ХІМІКИ можуть адаптувати способи описані в даному параграфі до інших алкілуючих агентів R,R' та R"-X для одержання інших амінів з формулою RsRgNH, де Rs -N або Rg - N знаходяться в кисень-азот зв'язку Uno et al (SynLett 1991, 559-560) описує BF3 каталізоване додавання органометалічного реагенту R-Li до 0-алкілоксиму з формулою R'CH=N-OR", для одержання сполук з формулою R'RCH-NH(OR") Такий спосіб може також застосовуватись для одержання сполук з формулою RsRgNH, де один з Rs - NH або Rg - NH знаходиться в кисень-азот зв'язку Проліки даного винаходу, де карбонова група в карбоксилый кислоті Формули І заміщається ефіром можна одержати шляхом з'єднання карбонової кислоти з ВІДПОВІДНИМ алкілгалідом в присутності основи, такої як карбонат калію в інертному розчиннику, такому як диметилформамід при температурі 0-100°С протягом 1-24 години Альтернативно кислота з'єднується з ВІДПОВІДНИМ спиртом як розчинником в присутності каталітичної КІЛЬКОСТІ КИСЛОТИ, такої як концентрована сірчана кислота при температурі 20-120°С, протягом від 1 до 24годин Іншим способом є реакція кислоти із стехіометричною КІЛЬКІСТЮ спирту в присутності каталітичної КІЛЬКОСТІ кислоти в інертному розчиннику, такому як тетрапдрофуран, з супутним вилученням води, що утворюється фізичними (наприклад Dean-Stark trap) ХІМІЧНИМИ (нариклад, молекулярні сита) шляхами Проліки даного винаходу, де спиртова функціональна група була модифікована на ефір, можна отримати шляхом з'єднання спирту з ВІДПОВІДНИМ алкілбромідом або йодидом в присутності основи, такої як карбонат калію в інертному розчиннику, такому як диметилформамід при температурі 0-100°С, протягом від 1 до 24 годин Ефіри алканоіламшометилу можна одержати шляхом реакції спирту з біс-(алканоіламшо)метаном в 57811 50 присутності каталітичної КІЛЬКОСТІ КИСЛОТИ В інертному розчиннику, такому як тетрапдрофуран, у ВІДПОВІДНОСТІ із способом описаним в US 4,997,984 Альтернативно ці сполуки можна одержати способами описаними Хофманом (Hoffman) etal в J Org Chem 1994,59,3530 Ефіри діалкілфосфату можна одержати шляхом реакції спирту з діалкілхлорфосфатом в присутності основи в інертному розчиннику, такому як тетрапдрофуран Дипдрогенфосфати можна одержати шляхом реакції спирту з діарил або дибензилхлорфосфатом, як це описувалось вище, після чого проводиться гідроліз або гідрогенізація в присутності благороднометалевого каталізатора Глікозиди одержуються шляхом реакції спирту і карбопдрату в інертному розчиннику, такому як толуол в присутності кислоти Як правило вода, що утворилась в результаті реакції, вилучається, та як це описувалось вище Іншим способом є реакція спирту з ВІДПОВІДНО захищеним глікозилгалідом в присутності основи після чого проводится зняття захисту N-(1 -пдроксиалкіл)аміди, N-(1 -пдрокси-1 (алкоксикарбоніл)метил)аміди або сполуки, де R2 був заміщений C(OH)C(O)OY можна одержати шляхом реакції початкового аміду або індолу з ВІДПОВІДНИМ альдегідом в нейтральнх або основних умовах (наприклад етоксид натрію в етанолі) при температурі між 25 та 70°С Nалкоксиметиліндоли або ^1-(алкокси)алкілшдоли можна одержати шляхом реакції N-незаміщеного індолу з необхідним алкіл галідом в присутності основи в інертному розчиннику 1-(N,Nдіалкіламшометил)шдол, 1-(1-(М,Мдіалкіламшо)етил)шдол) та N,N,-flianKinaMiHOMeTnn аміди (наприклад, R3 =СНг N(CHs) 2) можна одержати шляхом реакції початкової N-H сполуки з ВІДПОВІДНИМ альдегідом та аміном в спиртовому розчиннику при 25-70°С ЦИКЛІЧНІ проліки (наприклад, проліки даного винаходу, де R2 та R3 є звичайним вуглецем) можна одержати шляхом реакції початкової сполуки (ЛІКІВ) З альдегідом або кетоном або їх диметилацеталом в інертному рзчиннику в присутності каталітичної КІЛЬКОСТІ кислош з вилученням супутної води або метанолу Альтернативно ці сполуки можна одержати шляхом реакції аміноспирту або пдроксаміду з гем-дібромоалкіланом в пррисутності основи (наприклад, карбонат калію) в інертному розчиннику(напр диметилформамід) Сполуки Формули ІА можна одержати так, як це описано нижче Номера схем і формул після цього абзацу тексту відносяться до номерів схем і формул, що будуть з'являтись надалі (тобто їх не слід плутати з попереднім розглядом) 57811 51 СХЕМА 11 52 СХЕМА 13 CH2OH NH; о А (С,-СВ)О — Г < R3 Ийновпмваяьяий w . XVtf СХЕМА 14 H—N R6 \ XVII! Rio COOS COOH p Г Rio R XXiV Rn R )t , 8O 9 H CNCR N OR{2 X X V I b l H N XXXli N CH O O R X X X 3 N CR O O R XX 3 XI R R . . N CH O O R3 ХХХШ 53 57811 СХЕМА 16 Л 'NH GOOH COOH XL XLi R4 РПСНО.идновлен _ ' 2 NaCNBHty придатна харбанільна спопуна XUi " соон уу л л лу R -= З Каталітичне гідрування РФС R4 Re Ills «З т У ВІДПОВІДНОСТІ із Реакційною схемою XI сполуки Формули ІА, де R-i, Rio, Rn A, R2, R3, R4, Rs та R6 є такими як вони визначались вище можна одержати застосовуючи один з двох загальних способів У ВІДПОВІДНОСТІ З першим способом необхідну сполуку Формули ІА можна одержати шляхом з'єднання відповідної індол-2карбонової кислоти Формули II індол ін-2карбонової кислоти або бензимідазол-2карбонової кислоти з ВІДПОВІДНИМ аміном Формули III (напр ацилювання аміну) В другому способі необхідна сполука Формули ІА одержується шляхом з'єднання відповідної сполуки Формули IV (тобто сполука Формули ІА, де R6 є карбокси) з ВІДПОВІДНИМ спиртом або аміном з формулою RsRgNH або R12H, де Rs Rg та R12 є такими як вони визначені вище (тобто, ацилювання аміну або спирту) Як правило перевага надається першому способу (з'єднання сполук Формули II із сполуками Формули III) Як правило сполука Формули II з'єднується із сполукою Формули ІЩабо сполука Формули IV з'єднується з ВІДПОВВІДНИМ аміном (наприклад RsRgNH або R12H) або спиртом в присутності ВІДПОВІДНОГО з'єднуючого агента Придатним з'єднуючим агентом є той що переводить карбонову кислоту в реактивний вид, який утворює амід ний або ефірний зв'язок в ході реакції ВІДПОВІДНО з аміном або спиртом З'єднуючим агентом може бути любий реагент, який здійснює таку конденсацію в одностайній реакції при змішуванні з карбоксильною кислотою та аміном або спиртом Якщо необхідно конденсувати кислоту з спиртом, то бажаним було б застосувати значний надлишок спирту як реакційний розчинник, з додаванням або без від 1 0 до 1 5 еквіваленту диметиламшопіридину Прикладом зв'язуючих реагентів можуть бути 1-(3диметиламшопропіл)-3етилкарбодммідпдрохлорид пдроксибензотриазол (DEC/HBT), карбонілдимідазол, дициклогексилкарбодммід/пдроксибензотриазол(Н ВТ), 2-етокси-1 -етоксикарбоніл-1,2-дипдрохінолін (EEDQ), карбонілдимідазол/НВТ, та діетилфосфорилціанід З'єднання відбувається в інертному розчиннику, бажано апротонному розчиннику при температурі 20-50°С протягом від 5 4 1 до 48 годин Прикладами розчинників є ацетонітрил, дихлорметан, диметилформамід та хлорформ З'єднуючим агентом може бути також агент який перетворює карбонову кислоту в активовану проміжну сполуку, яка виділяється та/або утворюється на першому етапі, і вводиться в реакцію з аміном або спиртом на другому Прикладом таких агентів та активованих проміжних сполук можуть бути хлористий ТІОНІЛ або хлористий оксаліл для утворення хлорангідриду, фторанпдрид ціанурової кислоти для утворення фторанпдриду або алкілхлорформат, такий як ізобутил чи ізопропенілхлорформат (з третинною амшом)для утворення змішаного ангідриду карбонової кислоти Якщо зв'язуючим агентом є хлористий оксаліл, то бажано було б застосувати невелику КІЛЬКІСТЬ диметилформаміду як співрозчинника разом з іншим розчинником (таким як дихлорметан) для каталізу утворення хлорангідриду Такий хлорангідрид може бути з'єднаний шляхом змішування з проміжною сполукою Формули III у відповідному розчиннику разом з ВІДПОВІДНОЮ основою ВІДПОВІДНИМИ розчинник/основа сполуками наприклад є дихлорметан, диметилформамід або ацетонітрил або їх суміші в присутності третинного аміну наприклад, триетиламш Інші розчинник/основа сполуки вкключають вуду або (Сі-С^спирт або їх суміші разом із співрозчинником таким як дихлорметан, тетрапдрофуран або діоксан та основою такою як карбонат натрію або калію, натрій калій гідроксиду ЛІТІЮ або бікарбонат натрію в КІЛЬКОСТІ, достатній аби поглинути кислоту, вивільнену в реакції Застосування фазоперетворюючого каталізатору (в основному 1 - Юмоль %) такого як четвертинний галід амонію (наприклад бромід тетрабутиламонію або хлористий метил триоктіламонію) має переваги коли застосовується суміш тільки частково розчинних розчинників (наприклад, дихлорметанвода або дихлорметан-метанол) Фахівцям ВІДОМІ способи застосуваня таких з'єднуючих агентів та вибір ВІДПОВІДНИХ розчинників та температур або про них можна дізнатись з літератури Ці та ІНШІ умови, що застосовуються при з'єднанні карбонових кислот описані в Houben-Weyl, Vol XV, part II, Е Wunsh, Ed , G TheimeVerlag, 1974, Stuttgart, and M Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, Sprmger-Verlag Berlin 1984, and The Peptides Analysis and Biology (ed E Gross and J Meienhofer), vols 1-5 (Academic Press NY 19791983) Сполуки формули IV, де Ri R-ю, Rn, A, R2, R3, R4, R5 та R7 є такими як вони були визначені вище, можна одержати з ВІДПОВІДНОГО ефіру Формули V(To6TO сполуки формули І, де Re є (C-rCs) алкоксикарбоніл або бензилоксикарбоніл) шляхом гідролізу водним лугом при температурі 20-100°С від ЗОхв до 24 годин Альтернативно, сполуки Формули IV одержуються шляхом активізації індолкарбонової кислоти Формули II зв'язуючим агентом (як це описано вище) після чого утворюється активована проміжна сполука (така як хлорангідрид, фторанпдрид або змішаний ангідрид), яка потім 55 вводиться в реакцію із сполукою Формули III, де R3 F?4 та R5 є такими як вони були визначені вище, а F 6 є карбокси, у відповідому розчиннику в ? присутності відповідної основи ВІДПОВІДНИМИ розчинниками можуть бути вода чи метанол або їх суміш, разом з співрозчинником, таким як дихлорметан, тетрапдрофуран або діоксан ВІДПОВІДНИЙ основами можуть бути гідроксиди натрію, калію або ЛІТІЮ, бікарбонат натрію або калію, карбонат натрію або калію, карбонат калію разом з бромідом тетрабутил амонію (1 еквівалент) в достатній КІЛЬКОСТІ щоб поглинути кислоту, вивільнену в реакції (в основному така КІЛЬКІСТЬ є достатньою, щоб підтримувати рН реакції на рівні більшому ніж 8) Основу можна додавати поступово збільшуючи її КІЛЬКІСТЬ, разом з активованою проміжною сполукою для досягнення ВІДПОВІДНОГО контролю над рН реакції Реакція протікає при температурі від 20 до 50°С Розробляються способи ізоляції для видалення дом/шк/в, і в більшості випадків передбачають видалення співрозчинників, що змішуються з водою, шляхом випарювання, видалення ДОМІШКІВ при високому рН за допомогою органічного розчинника, окиснення до низького рН(1-2) і фільтрації або екстрагування необхідного продукту ВІДПОВІДНИМ розчинником, таким як етилацетат або дихлорметан Сполуку Формули V можна одержати шляхом з'єднання відповідної сполуки Формули III, де F 6 є алкоксикарбоніл з ? ВІДПОВІДНОЮ сполукою Формули II застосовуючи описану вище процедуру Альтернативно, сполуки Формули І, що містять атоми сірки в у вигляді сульфоксиду або сульфону, можна одержати з ВІДПОВІДНИХ сполук Формули ІА, що мають атом сірки в неокисненій формі, шляхом обробки ВІДПОВІДНИМ окиснюючим агентом, таким як m-хлорпероксибензойна кислота в дихлорметані при температурі від 0 до 20°С в неокисненій формі від 1 до 48 годин, застосовуючи від 1 до 1,3 еквіваленту для переведення в стан окиснення сульфоксиду, та більше 2 еквівалентів для переведення в стан окиснення сульфону Наприклад в Реакційній схемі XI деякі сполуки Формули ІА містять функціональні групи первинного аміну, вторинного аміну або карбонової кислоти в тій частині молекули, яка визначена як Рє.що може вплинути на хід реакції з'єднання по Реакційній схемі XI, якщо проміжна сполука Формули III, або R12 H або Rs R9 NH залишиться незахищеним ВІДПОВІДНО, функціональну групу первинного аміну, вторинного аміну або функціональну групу карбонової кислоти може захищатись там, де вона присутня на частках R6 проміжної сполуки Формули III або Rs Rg NH або R-I2 Н аміну ВІДПОВІДНОЮ захисною групою під час реакції з'єднання по Реакційній схемі XI Продуктом такої реакції з'єднання є сполука Формули ІА, що містить захисну групу На подальшому етапі ця захисна група знімається для одержання сполуки Формули ІА ВІДПОВІДНІ захисні групи для захисту аміну або карбонової кислоти включають захисні групи, які звичайно застосовуються для синтезу пептиду (такі як N-tбутоксикарбоніл, N-карбобензилокси, та 9фторілмметиленоксисарбоніл для амінів і нижчі 57811 56 ефіри алкілу та бензилу для карбонових кислот) і які не є ХІМІЧНО реактивними в умовах з'єднання, що описувались вище, та можуть бути знятими не змінюючи іншої функціональної групи сполуки Формули ІА Початкові шдол-2-карбонові кислоти, що застосовуються в Реакційній схеміХІ, якщо їх не можна придбати в торгівлі або про них не відомо з попереднього досвіду(такий досвід широко висвітлюється в літературі) одержуються застосовуючи звичайні способи синтезу Наприклад, у ВІДПОВІДНОСТІ ІЗ СхемоюРеакцм XII ефір індолу формули VII (коли А не є воднем) можна одержати із сполуки Формули VI (, де Q підбикається для того щоб одержати А як це визначено вище, окрім для N) шляхом синтезу індолу Фішера (Fisher Indol Synthesis Robinson, В (Willey, New York, 1982)) після чого проводиться омилюмання утвореного ефіру індолу Фоормули VII для одержання відповідної кислоти Формули VIII Початковий арилпдразон можна одержати шляхом конденсації вже готового гідразину з ВІДПОВІДНОЮ похідною карбонілу або шляхом реакції Japp-klmgemann(Orgamc Reactions, Phillips, RR 1959,10,143) Альтернативно шдол-2-карбонову кислоту Формули VINA можна одержати шляхом конденсації орто метил нітро сполуки Формули IX з ефіром оксалату що призводить до утворення ефіру індолу Формули X, після чого відбувається відновнення нітро групи з подальшим гідролізом Такий трьохетапний процес, відомий як синтез індолу Райзерта (Reissert) (Reissert Cytmische Benchte 1897,30,1030) Умови для виконання цієї ПОСЛІДОВНОСТІ та посилання на неї наводяться в літературі (Kemack, et al , J Chem Soc 1921, 119, 1602, Cannon et al, J Med Chem 1981, 24, 238, Julian, et al in Heterocichc compounds, vol 3 (WiKey, NewYork,1962, R С Elderfield, ed ) p18) 3-Гало-5-хлор-1Н-шдол-2-карбонові кислоти можна одержати шляхом галогенізацм 5-хлор -1Ншдол-2-карбонових кислот У ВІДПОВІДНОСТІ із Реакційною схемою XIII проміжні сполуки бензимідазол-2-карбоновоі кислоти Формули ХІІІможна одержати шляхом конденсації орто-діамшо сполуки Формули XIII з гліколевою кислотою, після чого проводиться окиснення одержаного бензил імідазол-2метанол(ВІ5Іггуск і, A And Przeworski, G Вег 1912,45,3483) Альтернативно (Реакційна схема XII) заміщені ІНДОЛІНИ Формули XIV можна одержати шляхом відновнення ВІДПОВІДНИХ ІНДОЛІВ Формули XV відновним агентом, таким як магній в метанолі при температурі від 25 до 60°С, і проводиться від 1 до 48 годин (Реакційна схема III) Індол шкарбонові кислоти Формули XVI одержуються шляхом омилювання ВІДПОВІДНОГО ефіру Формули XVII (Реакційна схема XIII) Ефір Формули XVII одержується шляхом відновнення ВІДПОВІДНОГО ефіру індолу Формули VII відновним агентом, таким як магній в метанолі, як це описувалось вище стосовно трансформації сполуки Формули XV в сполуку Формули XIV В наступних параграфах висвітлюються способи приготування численних амінів які застосовуються в згаданих вище Схемах Реакцій 57 У ВІДПОВІДНОСТІ із Реакційною схемою XIV альфа-амшокислота може бути захищеною на азоті ВІДПОВІДНОЮ захисною групою (РТ) (напр tВос) для утворення сполуки Формули XXIV Фахівець може легко вибрати необхідну захисну групу та метод и введення Наприклад, двома звичайними захиснми групами є t-Boc (введена шляхом обробки амінокислоти ди-tбутилдикарбонатом у відповідному протонному розчиннику або розчинній суміші при високому рН) та СВг(введена шляхом обробки амінокислоти бензилхлорформатом у відповідному, бажано протонному розчиннику розчинній суміші та основі) Сполука ФормулиХХУ з'єднується (спосіб з'єднання аналогічний описаному в Реакційній схемі XI) з ВІДПОВІДНИМ Rs R9 NH або R12 H аміном для утворення сполуки Формули XXV, яка потім позбавляється захисту в результаті чого утворюється сполука Формули ІІІЬ (тобто, сполука Формули III, де R6 є С(О) R12 або C(O)N R8 Rg) Якщо захисна група t-Boc шляхом обробки сполуки Формули XXV кислотою у відповідному, бажано апротонному розчиннику Кислоти, для такого позбавлення захисту, включають НСІ, МеЭОз Н або трифторцтова кислота У ВІДПОВІДНОСТІ із Реакційною схемою XV сполука Формули XXXI (N-захищений амін Формули III, де (СгСвїалкоксикарбоніл або бензилоксикарбоніл) можна одержати з ВІДПОВІДНОГО незахищеного аміну сполуки Формули XXX шляхом N-захисту (утворюється захищена амінокислота Формули XXXIII) після чого проводиться естерифікація Наприклад, сполуку Формули XXXIII можна ефірувати ВІДПОВІДНИМ спиртом і кислотним каталізатором, таким як хлористий водень або хлористий ТІОНІЛ, або у випадку трет-бутанілу, шляхом обробки амінокислоти ізобутиленом та кислотним катклізатором, таким як сірчана кислота або шляхом обробки алкіл галідом (нпр метил йодид) та основою (напр карбонатом калію) Альтернативно, естерифікація може проводитись перед захищенням У ВІДПОВІДНОСТІ із Реакційною схемою XVI сполуки Формули XXX, де R3 не є Н і які застосовуються в Реакційній схемі V можна одержати наступним способом Аміно кислоти Формули XLI можна одержати N-алкілацією захищених (РТ) амінокислот шляхом обробки ВІДПОВІДНОЮ основою та алкілувальним агентом Специфічні способи такої алкілування описані Беноітоном Benoiton Can J Chem 1977, 55, 906-910 та Хансеном Hansen, J Org Chem 1985,50 945-950 Наприклад, коли R3 є метил, а Рт є Вос, то застосовують гідрид натрію або йодид метилу Позбавлення захисту сполуки Формули XLI дає необхідну сполуку Формули XXX Альтернативно, амінокислота Формули XLII може бути N- алкілованою шляхом трьохетапної ПОСЛІДОВНОСТІ, яка передбачає відновне бензилування (таку як бензальдегід, Pd/Cкаталізована гідрогенізація) для одержання похідної моно-М-бензилу та відновне амінування, застосовуючи відповідну ацильну кислоту (наприклад з формальдегідом та ціанобромідом, для того щоб ввести R3 як метил) для одержання 57811 58 N-Бензил, N- R3 -заміщеної кислоти N-бензил захисна група легко видаляється (наприклад гідрогенізацією з ВІДПОВІДНИМ каталізатором) і одержуються сполуки Формули XXX Специфічі умови даного трьохетапного процесу алкілування описані Рейнхольдом Reinhold et al J Med Chem , 1968,11,258-260 Тільки ЩО згаданий спосіб може також застосовуватись для введення R3 частки в проміжну сполуку Формули ІІІа (яка є проміжною сполукою Формули III, де R7 є ОН) Застосовані всхемах (наприклад XL XLII) амінокислоти, якщо їх не можна придбати в торгівлі, одержуються численними добре відомими фахівцям способами Наприклад можна застосувати синтез Стрекера (Strecker Synthesis) аб його варіації У ВІДПОВІДНОСТІ з яким, альдегід (R4 CHO), ціанід натрію або калію та хлористого амонію вступають в реакцію і утворюють ВІДПОВІДНИЙ амінонітрил Амінонітрил гідролізується мінеральною кислотою для одержання необхідної R4 C(NH2)COOH амінокислоти Формули XLII Альтернативно, можна застосувати спосіб Бухерер-берга (Bucherer-Berg), у ВІДПОВІДНОСТІ З ЯКИМ пдантош утворюється нагріванням альдегіду (R4 CHO) разом з карбонатом амонію та ціанідом калію, після чого проводиться гідроліз (наприкклад, гідроксидом барію в кип'ячому діоксані з кислотою або основою для одержання необхідної R4C(NH2)COOH амінокислоти Формули XLII В літературі згадуються й ІНШІ способи синтезу амінокислот, які дадуть фахівцям змогу одержати R4C(NH2)COOH проміжні сполуки Формули XLII, необхідних для синтезу сполук Формули ІА Придатні способи синтезу або розкладення сполук Формули XLII можна знайти в роботах Дутейлера (Duthaler) (Tetrahedron 1994,50,15391650) або Вільямса (R М Williams, Synthesis of opticaly active ammo acids Pergamon Oxford, UK ,1989) Специфічним способом синтезу проміжної сполуки Формули XLII, в будь-якій з енантюмеричних форм, з вдповідної R4 Х(Х=СІ,Вг, або І) є спосіб Піррунга(Ріггипд) та Крішнамурті (Knshnamurthy) (J Org Chem 1993,58, 957-958) або спосіб О'Доннела (0'Donnell)(J Am Chem Soc 1989,111, 2353-2355) Необхідні R4X проміжні сполуки одержуються багатьма відомими хімікам способами Наприклад, сполуки, де R4 X є СНг X можна одержати радикальною галогенізацією сполуки АгСНз або утворенням арену та перетворенням спирту в бромід Ще одним способом синтезу проміжних сполук формули XLII в будь-якій енантюмеричній формі є спосіб Корейя та Пінка (Corey and Lmk)(J Am Chem Soc 1992, 114, 1906-1908) Так, проміжна сполука з формулою R4 СОССІз енантюспецифічно відновлюєься в проміжну сполуку R4 СН(ОН)ССІз яка після обробки азидом та основою перетворюється в проміжну сполуку R4CH(N3)COOH, яка відновлюється каталітичною гідрогенізацією до необхідної сполуки Формули XLII Необхідний трихлорметил кетон R4COCCI3 одержується шляхом реакції альдепда R4CHO з аніоном трихлорметила після чого відбувається окиснення (Gallma and Giordano, Synthesis 1989, 466-468) 57811 59 Сполука з формулою Rs NH2 або Rg NH2 моноалкілується сполукою карбонілу ВІДПОВІДНО В Rs та Rg в необхідних умовах відновного амінування Щоб уникнути діалкілування бажаним було б захистити аміни (RsNbb або RgNbb) ВІДПОВІДНОЮ захисною групою Рт щоб одержати RS(PT)NH2 або Rg(PT)NH2, наприклад шляхом реакції з бензальдегідом і відновним агентом Захищені аміни моноалкілуються карбонільною сполукою ВІДПОВІДНО в Rs та Rg в придатних умовах відновного амінування, для одержання Rs Rg N(PT) Захисна група (Рт) вилучається (наприклад, вичерпною каталітичною гідрогенізацією коли Рт є бензил) для одержання сполуки з формулою RsRgNH Описання придатних умови відновного амінування можна знайти в літературі Вони влючають умови наведені Борхом (Borch)(Orgamc Reactions, Wiley New York, 1948 (14), 174), Хатчинсом (Hutchins) (Org Prep Proced Int 1979 (11), 20, та Лейном (Lane) (Synthesis 1975, 135) Про умови відновного амінування, які більш придатні для N-моноалкілування, повідомляли Моралес (Morales) (Synthetic Communications 1984,1213-1220) та Верадро (Veradro) (Synthesis 1992 121-125) R8NH2 або R9NH2 аміни можуть також моноалкілуватись ВІДПОВІДНО RsXTa RgX, де X є хлорид, бромид, тосілат, або мезілат Альтернативно проміжна сполука з формулою RS(PT)NH2 або Rg(P-r) NH2 може алкілуватись RsX або RgX а захисна група вилучатись для одержання сполуки з формулою Rs RgNH Можна також заастосувати додатковий метод для одержання амінів з формулою RsRgNH, де Rs NH або Rg - NH знаходяться в кисень-азот зв'язку Так, сполука з формулою (Сі-С^алкоксикарбонілNHOH або NH2CONHOH алкілується на азоті або кисні шляхом обробки основою та надлишком ВІДПОВІДНОГО ал кіл увал ьного агету (R-X) для одержання (Сі-С4)алкоксикарбоніл-М(Н)ОР, який потім знову гідролізується для одержання сполуки з формулою Rs RgNH (де Rs = Rg = R) Придатні умови, основа, та алкілувальний агент описуються Гоелом і Кролсом (Goel and Krolls) (Org Prep Proced Int 1987, 19, 75-78) та Майором і Флеком (JAmCytvSoc 1928,50,1479) Альтернативно Nпдроксисечовина NH2CONH(OH) може послідовно алкілуватись спочатку на кисні щоб одержати NH2COIMH(OR'), а потім на азоті, щоб одержати NH2CONH(OR")(OR') шляхом послідовної обробки алкілувальними агентами ВІДПОВІДНО R'X та R"X в присутності придатної основи Придатна основа та алкілувальний агент описуються Креуцкампом і MecciHrepOM(Kreutzkamp and Messmger) (Chem Ber 100,3463-3465 (1967) та Даненом (Danen)(J Chem Soc 1973,95,5716-5724) Гідроліз цих похідних гідрокси сечовини дає аміни R'ONH2 та R'ONHR", які відповідають де-яким амінам з формулою RsRgNH Кваліфіковані ХІМІКИ можуть адаптувати способи описані в даному параграфі до інших алкілуючих агентів R,R' та R"-X для одержання інших амінів з формулою RsRgNH, де Rs -N або Rg - N знаходяться в кисень-азот зв'язку Uno et al (SynLett 1991, 559-560) описує BF3 каталізоване додавання органометалічного реагенту R-Li до О-алкілоксиму з формулою R'CH=N-OR", для одержання сполук з формулою 60 R'RCH-NH(OR") Такий спосіб може також застосовуватись для одержання сполук з формулою Rs RgNH, де один з Rs - NH або Rg - NH знаходиться в кисень-азот зв'язку Проліки даного винаходу, де карбонова група в карбоксильній кислоті Формули ІА заміщається ефіром можна одержати шляхом з'єднання карбонової кислоти з ВІДПОВІДНИМ алкілгалідом в присутності основи, такої як карбонат калію в інертному розчиннику, такому як диметилформамід при температурі від 0 до 100°С від 1 до 24 годин Альтернативно кислота з'єднується з ВІДПОВІДНИМ спиртом як розчинником в присутності каталітичної КІЛЬКОСТІ КИСЛОТИ, такої як концентрована сірчана кислота при температурі від 20 до 120°С, на протязі від 1 до 24 годин Альтернативно кислота з'єднується з ВІДПОВІДНИМ спиртом в присутності каталітичної КІЛЬКОСТІ кислоти в інертному розчиннику, такому як тетрапдрофуран, з супутним вилученням води, що утворюється фізичними (наприклад Dean-Stark trap) ХІМІЧНИМИ (нариклад, молекулярні сита) шляхами Проліки даного винаходу, де спиртова функціональна група була одержана заміщенням як ефір можна отримати шляхом з'єднання спирту з ВІДПОВІДНИМ алкілбромідом або йодидом в присутності основи, такої як карбонат калію в інертному розчиннику, такому як диметилформамід при температурі від від 0 до 100°С, протягом від 1 до 24 годин Ефіри алканоіламшометилу можна одержати шляхом реакції спирту з біс-(алканоіламшо)метаном в присутності каталітичної КІЛЬКОСТІ КИСЛОТИ В Інертному розчиннику, такому як тетрапдрофуран, у ВІДПОВІДНОСТІ із способом описаним в US 4,997,984 Альтернативно ці сполуки можна одержати способами описаними Хофманом (Hoffman) et al в J Org Chem 1994,59,3530 Ефіри діалкілфосфату можна одержати шляхом реакції спирту з діалкіл хлорфосфатом в присутності основи в інертному розчиннику, такому як тетрапдрофуран Дипдрогенфосфати можна одержати шляхом реакції спирту з діарил або дибензилхлорфосфатом, як це описувалось вище, після чого проводиться гідроліз або гідрогенізація в присутності благородного металевого каталізатора Глікозиди одержуються шляхом реакції спирту і карбопдрату в інертному розчиннику, такому як толуол в присутності кислоти Як правило вода, що утворилась в результаті реакції, вилучається, та як це описувалось вище Іншим способом є реакція спирту з ВІДПОВІДНО захищеним глікозилгалідом в присутності основи, після чого проводится зняття захисту N-(1 -пдроксиалкіл)аміди, N-(1 -пдрокси-1 (алкоксикарбоніл)метил)аміди або сполуки, де R2 був заміщений C(OH)C(O)OY можна одержати шляхом реакції початкового аміду або індолу з ВІДПОВІДНИМ альдегідом в нейтральних або основних умовах (наприклад етоксид натрію в етанолі) при температурі 25-70°С N-алкоксиметил індоли або ^1-(алкокси)алкілшдоли можна одержати шляхом реакції N-незаміщеного індолу з необхідним алкіл галідом в присутності основи в інертному розчиннику 1-(N,N