Сполуки для лікування дисліпідемії та споріднених хвороб

Реферат: O HET X R1 Y O O (І) Даний винахід стосується сполук загальної формули (І), їх таутомерних форм, їх стереоізомерів, їх фармацевтично прийнятних солей, фармацевтичних композицій, що їх містять, способів їх одержання, застосування цих сполук у медицині, та проміжних сполук, використовуваних при їх одержанні. UA 104489 C2 (12) UA 104489 C2 UA 104489 C2 5 ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ Даний винахід стосується сполук загальної формули (I), їх таутомерних форм, їх стереоізомерів, їх фармацевтично прийнятних солей, фармацевтичних композицій, що їх містять, способів їх одержання, застосування цих сполук у медицині та проміжних сполук, використовуваних при їх одержанні. Даний винахід стосується антагоністів PCSK9, які можуть бути використані для лікування захворювань, медійованих ферментом PCSK9, наприклад, дисліпідемії. Сполуки за даним винаходом також знижують ЛНГ-Х (холестерин ліпопротеїнів низької густини). O HET X R1 Y (І) O O , 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ВІДОМИЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Підвищені рівні холестерину ліпопротеїнів низької густини (ЛНГ) у плазмі підвищують серцево-судинні ризики, а зниження рівнів ЛНГ буде зменшувати ризик серцево-судинної хвороби (CVD) на порівняний процент (PNAS, 2009, 106, 9546-9547). Кліренс холестерину ЛНГ з плазми відбувається завдяки дії рецепторів ЛНГ у печінці, а рецептори ЛНГ є глікопротеїнами клітинної поверхні, які зв'язуються з аполіпопротеїном B100 (apoB100) на частинках ЛНГ з високою афінністю та медіюють їх ендоцитозне поглинання (Journal of Biological Chemistry, 2009, 284, 10561-10570). Порушення кліренсу печінкового холестерину та підвищені рівні холестерину ЛНГ у плазмі внаслідок мутацій спричинюють сімейну гіперхолестеринемію. Такі мутації були ідентифіковані у людському рецепторі ЛНГ та пізніше в аполіпопротеїні-B (Nature Structural and Molecular Biology, 2007, 14, 413-419). Нещодавно було знайдено, що мутації у гені пропротеїнконвертази субтилізин/кексин типу 9 (PCSK9) належать до третього класу мутацій, асоційованих з аутосомно-домінантною гіперхолестеринемією (ADH). Abifadel et al. відкрили у 2003 р. PCSK9 як третій ген, залучений до аутосомно-домінантної гіперхолестеринемії (ADH) (Nature Genetics, 2003, 34, 154-156, Trends in Biochemical Sciences, 2008, 33, 426-434). Декілька місенс-мутацій (S127R, D129G, F216L, D374H, D374Y) асоційовані з гіперхолестеринемією та передчасним атеросклерозом (J Lipid Res. 2008, 49, 1333-1343). Мутації втрати функції (R46L, L253F, A433T) призводять до підвищеної копійності рецептора, посилення кліренсу холестерину ЛНГ з циркуляції та зниженню серцево-судинних ризиків (Nature Structural and Molecular Biology, 2007, 14, 413-419). PCSK9 належить до субтилізинового сімейства серинових протеаз, а його білкова структура складається з продомену, каталітичного домену та цистеїн/гістидин-багатого C-кінцевого домену (Structure, 2007, 15, 545-552). На відміну від інших пропротеїнконвертаз, у яких продомен додатково протеолітично процесується для активації серинової протеази, продомен секретованого PCSK9 залишається інтактним та міцно зв'язаним. В ендоплазматичному ретикулюмі PCSK9 зазнає аутокаталітичного процесу, що приводить до вивільнення продомену розміром біля 14 кДа, який залишається асоційованим з каталітичним/C-кінцевим доменами, причому продомен служить фолдинг-шапероном та інгібітором ферментативної активності (Journal of Biological Chemistry, 2009,284, 10561-10570). Добре задокументовано, що епідермальний фактор росту-подібний повтор A (EGF-A) LDLR (рецептора ЛНГ) взаємодіє з PCSK9 переважно залишками 367-381. Цей сайт взаємодії EGF-A розташований на відстані >20 Å від каталітичного сайта PCSK9. При взаємодії EGF-A та PCSK9 вони утворюють комплекс PCSK9-LDLR, який переходить на ендосомальний шлях, що перешкоджає рециркуляції LDLR, призводячи до деградації LDLR. Детальні молекулярні механізми, які б пояснювали асоціацію LDLR з PCSK9 та деградацію LDLR, є не дуже зрозумілими (Drug News Perspectives, 2008, 21, 323-330). Через інгібування рециркуляції LDLR, число рецепторів ЛНГ на клітинній поверхні зменшується і це підвищує рівні ЛНГ у плазмі (PNAS, 2009, 106, 9546-9547). Описані різні підходи до інгібування PCSK9, включаючи пригнічення активності гена (gene silencing) за допомогою кіРНК (siRNA) чи антисмислових олігонуклеотидів, моноклональними антитілами (mAb), що порушують білок-білкові взаємодії, або пептидами; усі вищезазначені стратегії продемонстрували зниження рівнів холестерину ліпопротеїнів низької густини, що може бути ефективною терапією для лікування гіперхолестеринемії (Biochemical Journal, 2009, 419, 577-584; PNAS, 2008, 105. 1 191 5-1 1920; Journal of Lipid Research, 2007, 48, 763-767; PNAS, 2009, 106, 9820-9825). WO2004/099173 A1 розкриває диметиламінокарбоніл-5 1 UA 104489 C2 5 10 15 20 25 30 гліцидилокси-2-метил-[1,3]діоксан. WO2009/100297 A1 розкриває антитіло, яке інгібує каталітичний сайт PCSK9. У багатьох повідомленнях говориться про переваги одержання малої молекули-інгібітора PCSK9 (Drug News Perspect 21 (6), July/August 2008, 323-330; PNAS, 106 (24), 9546-9547,2009; Curr Atheroscler Rep (2010) 12:308-31 5 etc.). З тих пір численні дослідники намагалися знайти малі молекули-інгібітори PCSK9. По-видимому, важко виявити малі молекули, націлені на PCSK9, оскільки деградація рецептора ЛНГ під дією PCSK9 є білок-білковою взаємодією і процес є незалежним від протеолітичної активності PCSK9 (Lou, K.-J. SciBX 2(22); doi:10.1038/scibx.2009.895 та відповідні посилання у цій праці). На основі вищезгаданих повідомлень ми висунули гіпотезу, що мала молекула, яка зв'язується з каталітичним сайтом PCSK9, може алостерично впливати на зв'язування рецептора ЛНГ з PCSK9. За допомогою досліджень докування (docking) in silico ми сконструювали сполуки, які можуть зв'язуватися з каталітичним сайтом PCSK9. Такі молекули, вказані у прикладах, продемонстрували зв'язування при визначенні методами аналізу поверхневого плазмонного резонансу (SPR), in vitro активності (ELISA) та in vivo ефективності, що підтверджує цю концепцію. СУТЬ ВИНАХОДУ Головною метою даного винаходу є створення сполук формули (I) або їх фармацевтично прийнятних солей, які є модуляторами ферменту PCSK9. У варіанті втілення даного винаходу пропонується спосіб одержання сполук за даним винаходом. У додатковому варіанті втілення даного винаходу пропонується спосіб лікування хвороб, медійованих ферментом PCSK9, шляхом забезпечення терапевтично ефективної кількості сполук формули (I) або їх фармацевтично прийнятні солі або їх придатних фармацевтичних композицій. У варіанті втілення пропонується спосіб ідентифікації малих молекул як інгібіторів PCSK9. Вищезгадані та інші варіанти втілення описані далі. ОПИС ФІГУРИ Фігура 1 зображує тривимірну модель стикування (docked pose) PCSK9 зі сполукою Прикладу 47. Положення зв'язування ліганду зображено як електростатична проекція на поверхні білка PCSK9. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Відповідно, даний винахід стосується сполук загальної формули (I), їх таутомерних форм, їх стереоізомерів, регіоізомерів, їх фармацевтично прийнятних солей та фармацевтичних композицій, що їх містять, де 35 O HET X R1 Y (І) O O 40 45 50 , HET позначає необов'язково заміщену гетероарильну або гетероциклічну групу; якщо групи HET є заміщеними, замісниками є одна чи декілька груп, вибраних з водню або необов'язково заміщених груп, вибраних з (C1-C6) лінійного або розгалуженого алкілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу або гетероциклічну групу. У кращому варіанті втілення, заміщення на HET вибрані з (C1-C6) лінійної або розгалуженої алкільної, арильної або гетероарильної груп; X позначає групи, вибрані з (CH2)n, O(CH2)n, S(CH2)n, SO(CH2)n, SO2(CH2)n або NR2(CH2)n, де R2 позначає H, C(1-6) лінійну або розгалужену алкільну або циклоалкільну групу, де алкільна або циклоалкільна група може бути додатково заміщена однією чи декількома групами, описаними нижче, і n=0-3; R1 позначає лінійний або розгалужений C(1-6) алкіл або придатні групи, вибрані з циклоалкільних, арильних груп; В одному варіанті втілення, Y позначає NR3R4, де R3 позначає C(1-6) лінійні або розгалужені алкільні, циклоалкільні, циклоалкілалкільні, арильні, гетероарильні, гетероциклічні, арилалкільні, гетероарилалкільні, гетероциклілалкільні, гідроксильні, алкокси, циклоалкокси, циклоалкілалкокси, арилокси, арилалкокси, гетероарилокси, гетероарилалкокси, гетероциклілокси або гетероциклілалкокси групи, кожна з яких може бути додатково заміщена однією чи декількома групами з описаних нижче, і R 4 позначає H, C(1-6) лінійну або розгалужену алкільну, циклоалкільну, циклоалкілалкільну, арильну, гетероарильну, гетероциклільну, 2 UA 104489 C2 арилалкільну, гетероарилалкільну або гетероциклілалкільну групи, кожна з яких може бути додатково заміщена однією чи декількома групами з описаних нижче; O N P 5 N H N m z P, В іншому варіанті втілення, Y позначає групи , , де P позначає CH2, S, SO, SO2, O, CO або NR5, де R5 позначає H, C(1-6) лінійну або розгалужену алкільну або циклоалкільну групи; m позначає ціле число від 1 до 3; N N P 10 15 20 25 30 35 40 45 50 P ; де R , R і P мають вказані вище і Z позначає NR3R4 або групи чи 3 4 значення; якщо будь-яка з груп, згаданих в опису, є заміщеною, замісники у кожному випадку можуть бути незалежно вибрані з гідроксилу, оксо, галоїду, тіолу, нітро, аміно, ціано, формілу, або заміщених чи незаміщених груп, вибраних з амідино, алкілу, галоїдалкілу, пергалоїдалкілу, алкокси, галоїдалкокси, пергалоїдалкокси, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, біциклоалкілу, біциклоалкенілу, алкокси, алкенокси, циклоалкокси, арилу, арилокси, аралкілу, аралкокси, гетероциклілу, гетероарилу, гетероциклілалкілу, гетероаралкілу, гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклоокси, гетероциклілалкокси, гетероциклілалкоксиацилу, ацилу, ацилокси, ациламіно, монозаміщеного або дизаміщеного аміно, ариламіно, аралкіламіно, карбонової кислоти та її похідних, таких як складні ефіри та аміди, карбоніламіно, гідроксіалкілу, аміноалкілу, алкоксіалкілу, арилоксіалкілу, аралкоксіалкілу, алкілтіо, тіоалкілу, циклоалкілтіо, арилтіо, гетероциклілтіо, гетероарилтіо, алкілсульфінілу, циклоалкілсульфінілу, арилсульфінілу, гетероциклілсульфінілу, гетероарилсульфінілу, алкілсульфонілу, циклоалкілсульфонілу, арилсульфонілу, гетероциклілсульфонілу, гетероарилсульфонілу, алкілсульфоніламіно, циклоалкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, гетероциклілсульфоніламіно, гетероарилсульфоніламіно, алкілсульфонілокси, циклоалкілсульфонілокси, арилсульфонілокси, гетероциклілсульфонілокси, гетероарилсульфонілокси, алкоксикарбоніламіно, арилоксикарбоніламіно, аралкілоксикарбоніламіно, амінокарбоніламіно, алкіламінокарбоніламіно, алкоксиаміно, гідроксиламіно, сульфінільних похідних, сульфонільних похідних, сульфонової кислоти та її похідних; у тих випадках, коли замісники HET є додатково заміщеними, замісники вибирають з галогену, алкілу, галоїдалкілу, алкокси, сульфанільних похідних, сульфінільних похідних, сульфонільних похідних, сульфонілоксигруп; Термін "гетероцикліл" або "гетероциклічна" група, при його використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, вибирають з придатних насичених, частково насичених чи ненасичених ароматичних чи неароматичних моно-, бі- або трициклічних радикалів, що містять один чи декілька гетероатомів, вибраних з азоту, сірки та кисню. У кращому варіанті втілення гетероциклічні групи вибирають з азиридинілу, азетидинілу, піролідинілу, імідазолідинілу, піперидинілу, піперазинілу, 2-оксопіперидинілу, 4-оксопіперидинілу, 2-оксопіперазинілу, 3оксопіперазинілу, морфолінілу, тіоморфолінілу, 2-оксоморфолінілу, азепінілу, діазепінілу, оксапінілу, тіазепінілу, оксазолідинілу, тіазолідинілу, дигідротіофену, дигідропірану, дигідрофурану, дигідротіазолу, бензопіранілу, бензопіранонілу, бензодигідрофуранілу, бензодигідротієнілу, піразолопіримідонілу, азахіназоліноїлу, тієнопіримідонілу, хіназолонілу, піримідонілу, бензоксазинілу, бензоксазинонілу, бензотіазинілу, бензотіазинонілу, тієнопіперидинілу тощо; Термін "гетероарил" або "гетероароматична" група при його використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, вибирають з придатних окремих або конденсованих моно-, біабо трициклічних ароматичних гетероциклічних радикалів, що містять один чи декілька гетероатомів, вибраних з O, N або S. У кращому варіанті втілення, гетероароматичні групи вибирають з піридилу, тієнілу, фурилу, піролілу, оксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, імідазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, триазолілу, тетраазолілу, бензофуранілу, бензотієнілу, індолінілу, індолілу, азаіндолілу, азаіндолінілу, піразолопіримідинілу, азахіназолінілу, піридофуранілу, піридотієнілу, тієнопіримідилу, хінолінілу, піримідинілу, піразолілу, хіназолінілу, піридазинілу, триазинілу, бензимідазолілу, бензотриазолілу, фталазинілу, нафтилідинілу, пуринілу, карбазолілу, фенотіазинілу, феноксазинілу, бензоксазолілу, бензотіазолілу і т.ін. Краще, HET вибирають з азиридинільних, азетидинільних, піролідинільних, імідазолідинільних, піперидинільних, піперазинільних, 2-оксопіперидинільних, 4оксопіперидинільних, 2-оксопіперазинільних, 3-оксопіперазинільних, морфолінільних, 3 UA 104489 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 тіоморфолінільних, 2-оксоморфолінільних, азепінільних, діазепінільних, оксапінільних, тіазепінільних, оксазолідинільних, тіазолідинільних, дигідротіофенових, дигідропіранових, дигідрофуранових, дигідротіазольних, бензопіранільних, бензопіранонільних, бензодигідрофуранільних, бензодигідротієнільних, піразолопіримідонільних, азахіназоліноїльних, тієнопіримідонільних, хіназолонільних, піримідонільних, бензоксазинільних, бензоксазинонільних, бензотіазинільних, бензотіазинонільних, тієнопіперидинільних, піридильних, тієнільних, фурильних, піролільних, оксазолільних, тіазолільних, ізотіазолільних, імідазолільних, ізоксазолільних, оксадіазолільних, тіадіазолільних, триазолільних, тетраазолільних, бензофуранільних, бензотієнільних, індолінільних, індолільних, азаіндолільних, азаіндолінільних, піразолопіримідинільних, азахіназолінільних, піридофуранільних, піридотієнільних, тієнопіримідильних, хінолінільних, піримідинільних, піразолільних, хіназолінільних, піридазинільних, триазинільних, бензимідазолільних, бензотриазолільних, фталазинільних, нафтилідинільних, пуринільних, карбазолільних, фенотіазинільних, феноксазинільних, бензоксазолільних, бензотіазолільних груп. Різні групи, радикали та замісники, використовувані будь-де в даному описі, описані далі. - "алкільна" група, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, позначає лінійний або розгалужений радикал, що містить від одного до шести атомів вуглецю, вибраний з метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, амілу, т-амілу, нпентилу, н-гексилу тощо; - "алкенільну" групу, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, вибирають з радикала, що містить від двох до шести атомів вуглецю, найкраще, груп, вибраних з вінілу, алілу, 2-бутенілу, 3-бутенілу, 2-пентенілу, 3-пентенілу, 4-пентенілу, 2-гексенілу, 3гексенілу, 4-гексенілу і т.ін.; "алкенільна" група включає дієни та триєни з лінійними та розгалуженими ланцюгами; - "алкінільну" групу, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, вибирають з лінійного або розгалуженого радикала, що містить від двох до шести атомів вуглецю, краще, етинілу (thynyl), 1-пропінілу, 2-пропінілу, 1-бутинілу, 2-бутинілу, 3-бутинілу, 1пентинілу, 2-пентинілу, 3-пентинілу, 4-пентинілу, 1-гексинілу тощо. Термін "алкініл" включає дита триїни; - "циклоалкіл" або "аліциклічну" групу, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, вибирають з циклічного радикала, що містить від трьох до шести атомів вуглецю, краще, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу і т.ін.; Терміни "біциклоалкіл" означає декілька циклоалкільних груп, сконденсованих разом; - "циклоалкенільну" групу, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, краще вибирають з циклопропенілу, 1-циклобутенілу, 2-циклобутенілу, 1-циклопентенілу, 2циклопентенілу, 3-циклопентенілу, 1-циклогексенілу, 2-циклогексенілу, 3-циклогексенілу і т.ін.; Терміни "біциклоалкеніл" означає декілька циклоалкенільних груп, сконденсованих разом; - "алкокси" групу, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, вибирають з груп, що містять алкільний радикал, як визначено вище, приєднаний безпосередньо до атома кисню, найкраще, груп, вибраних з метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, тбутокси, ізобутокси, пентилокси, гексилокси тощо; - "циклоалкокси" групу, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, вибирають з циклічного радикала, що містить від трьох до семі атомів вуглецю, краще циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси і т.ін.; Терміни "біциклоалкілокси" означає декілька циклоалкільних груп, сконденсованих разом; - "алкенокси" групу, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, вибирають з груп, що містять алкенільний радикал, як визначено вище, приєднаний до атома кисню, краще, вибирають з вінілокси, алілокси, бутенокси, пентенокси, гексенокси тощо; - "галоїдалкільну" групу вибирають з алкільного радикала, як визначено вище, придатно заміщеного одним чи декількома галогенами; такого як пергалоїдалкіл, краще, перфтор-(C1-C6)алкіл, такий як фторметильна, дифторметильна, трифторметильна, фторетильна, дифторетильна, трифторетильна, моно- чи полігалоїдзаміщена метильна, етильна, пропільна, бутильна, пентильна або гексильна групи; - "галоїдалкокси" групу вибирають з придатного галоїдалкілу, як визначено вище, безпосередньо приєднаного до атома кисню, найкраще, з груп, вибраних з фторметокси, хлорметокси, фторетокси, хлоретокси і т.ін.; - "пергалоїдалкокси" групу вибирають з придатного пергалоїдалкільного радикала, як визначено вище, безпосередньо приєднаного до атома кисню, краще, з груп, вибраних з трифторметокси, трифторетокси тощо; 4 UA 104489 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 - "арил" або "ароматичну" групу, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, вибирають з придатної ароматичної системи, що містить одне, два чи три кільця, де такі кільця можуть бути з'єднані одне з одним через бічні ланцюги або можуть бути конденсованими, краще, групи вибирають з фенілу, нафтилу, тетрагідронафтилу, індану, біфенілу тощо; - "арилокси" групу, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, вибирають з груп, що містять арильний радикал, як визначено вище, приєднаний безпосередньо до атома кисню, найкраще, з груп, вибраних з фенокси, нафтилокси, тетрагідронафтилокси, біфенілокси тощо; - групи "гетероарилокси", "гетероаралкокси", "гетероциклоокси", "гетероциклілалкокси" вибирають з придатних гетероарильних, гетероарилалкільних, гетероциклічних, гетероциклілалкільних груп, відповідно, як визначено вище, приєднаних до атома кисню; - "ацильну" групу, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, вибирають з радикала, що містить від одного до восьми атомів вуглецю, краще, вибирають з формілу, ацетилу, пропаноїлу, бутаноїлу, ізобутаноїлу, пентаноїлу, гексаноїлу, гептаноїлу, бензоїлу і т.ін., які можуть бути заміщеними; - "ацилокси" групу, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, вибирають з придатної ацильної групи, як визначено вище, безпосередньо приєднаної до атома кисню, краще, такі групи вибирають з ацетилокси, пропіонілокси, бутаноїлокси, ізобутаноїлокси, бензоїлокси і т.ін.; - "ациламіно" групу, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, вибирають з придатної ацильної групи, як визначено раніше, приєднаної до радикала аміногрупи, краще, такі групи вибирають з CH3CONH, C2H5CONH, C3H7CONH, C4H9CONH, C6H5CONH і т.ін., які можуть бути заміщеними; - "монозаміщена аміно" група, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, позначає аміногрупу, заміщену однією групою, вибраною з (C 1-C6)-алкільної, заміщеної алкільної, арильної, заміщеної арильної або арилалкільної групи, як визначено раніше, краще, такі групи вибирають з метиламіну, етиламіну, н-пропіламіну, н-бутиламіну, нпентиламіну і т.ін.; - "дизаміщена аміно" група, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, позначає аміногрупу, заміщену двома радикалами, які можуть бути однаковими чи різними, вибраними з (C1-C6)алкільної, заміщеної алкільної, арильної, заміщеної арильної або арилалкільної груп, як визначено вище, краще, групи вибирають з диметиламіно, метилетиламіно, діетиламіно, фенілметиламіно і т.ін.; - "ариламіно", при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, позначає арильну групу, як визначено вище, приєднану через аміногрупу, що має вільний валентний зв'язок від атома азоту, краще, групи вибирають з феніламіно, нафтиламіно, N-метиланіліно і т.ін.; - "оксо" або "карбонільна" група, використовувані окремо (-C=O-) або в комбінації з іншими радикалами, такими як алкіл, описаний вище, наприклад, "алкілкарбоніл", позначає карбонільний радикал (-C=O-), заміщений алкільним радикалом, описаним вище, такий як ацил або алканоїл; - група "карбонової кислоти", при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, позначає групу -COOH та включає похідні карбонової кислоти, такі як складні ефіри та аміди; - "складноефірна" група, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, позначає -COO-групу, та включає похідні карбонової кислоти, краще, складноефірні фрагменти вибирають з алкоксикарбонілу, такого як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл тощо, який може необов'язково бути заміщеним; арилоксикарбонільної групи, такої як феноксикарбоніл, нафтилоксикарбоніл тощо, яка може необов'язково бути заміщеною; аралкоксикарбонільної групи, такої як бензилоксикарбоніл, фенетилоксикарбоніл, нафтилметоксикарбоніл тощо, яка може необов'язково бути заміщеною; гетероарилоксикарбонілу, гетероаралкоксикарбонілу, де гетероарильна група є такою, як визначено вище, який може необов'язково бути заміщеним; гетероциклілоксикарбонілу, де гетероциклічна група, визначена раніше, може необов'язково бути заміщеною; - "амідна" група, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, позначає амінокарбонільний радикал (H2N-C=O), де аміногрупа є моно- чи дизаміщеною або незаміщеною, краще, групи вибирають з метиламіду, диметиламіду, етиламіду, діетиламіду тощо; 5 UA 104489 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 - "амінокарбонільна" група, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, може бути вибрана з амінокарбонілу, амінокарбонілалкілу, н-алкіламінокарбонілу, Nариламінокарбонілу, N, N-діалкіламінокарбонілу, N-алкіл-N-ариламінокарбонілу, N-алкіл-Nгідроксиамінокарбонілу та N-алкіл-N-гідроксиамінокарбонілалкілу, кожен з яких є необов'язково заміщеним. Терміни "N-алкіламінокарбоніл" та "N, N-діалкіламінокарбоніл" позначають амінокарбонільні радикали, як визначено вище, заміщені одним алкільним радикалом та двома алкільними радикалами, відповідно. Кращими є "нижчі алкіламінокарбоніли", що мають нижчі алкільни радикали, як описано вище, приєднані до амінокарбонільного радикала. Терміни "Nариламінокарбоніл" та "N-алкіл-N-ариламінокарбоніл" позначають амінокарбонільні радикали, заміщені, відповідно, одним арильним радикалом, або одним алкільним та одним арильним радикалом. Термін "амінокарбонілалкіл" включає алкільні радикали, заміщені амінокарбонільними радикалами; - "гідроксіалкільну" групу, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, вибирають з алкільної групи, як визначено вище, заміщеної одним чи декількома гідроксильними радикалами, краще, групи вибирають з гідроксиметилу, гідроксіетилу, гідроксипропілу, гідроксибутилу, гідроксипентилу, гідроксигексилу і т.ін.; - "аміноалкільна" група, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, позначає фрагмент аміногрупи (-NH2), приєднаний до алкільного радикала, як визначено вище, який може бути заміщеним, таким як моно- та дизаміщений аміноалкіл. Термін "алкіламіно", використовуваний тут, окремо або в комбінації з іншими радикалами, позначає алкільний радикал, як визначено вище, приєднаний до аміногрупи, який може бути заміщеним, таким як моно- та дизаміщений алкіламіно; - "алкоксіалкільна" група, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, позначає алкоксигрупу, як визначено вище, приєднану до алкільної групи, як визначено вище, краще, групи можуть бути вибрані з метоксиметилу, етоксиметилу, метоксіетилу, етоксіетилу і т.ін.; - "алкілтіо" група, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, позначає лінійний чи розгалужений або циклічний одновалентний замісник, що включає алкільну групу, як визначено вище, приєднаний через двовалентний атом сірки, що має вільний валентний зв'язок від атома сірки, краще, групи можуть бути вибрані з метилтіо, етилтіо, пропілтіо, бутилтіо, пентилтіо і т.ін., або циклічного алкілтіо, вибраного з циклопропілтіо, циклобутилтіо, циклопентилтіо, циклогексилтіо і т.ін., які можуть бути необов'язково заміщеними; - "тіоалкільна" група, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, позначає алкільну групу, як визначено вище, приєднану до групи формули -SR", де R' позначає водень, алкільну або арильну групу, наприклад, тіометил, метилтіометил, фенілтіометил і т.ін., які можуть бути необов'язково заміщеними; - "арилтіо" група, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, позначає арильну групу, як визначено вище, приєднану через двовалентний атом сірки, що має вільний валентний зв'язок від атома сірки, краще, групи можуть бути вибрані з фенілтіо, нафтилтіо, тетрагідронафтилтіо, індантіо, біфенілтіо тощо; - "гетероциклілтіо" група, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, позначає гетероциклічну групу, як визначено вище, приєднану через двовалентний атом сірки, що має вільний валентний зв'язок від атома сірки, краще, групи можуть бути вибрані з азиридинілтіо, азетидинілтіо, піролідинілтіо, імідазолідинілтіо, піперидинілтіо, піперазинілтіо, 2оксопіперидинілтіо, 4-оксопіперидинілтіо, 2-оксопіперазинілтіо, 3-оксопіперазинілтіо, морфолінілтіо, тіоморфолінілтіо, 2-оксоморфолінілтіо, азепінілтіо, діазепінілтіо, оксапінілтіо, тіазепінілтіо, оксазолідинілтіо, тіазолідинілтіо, дигідротіофентіо, дигідропірантіо, дигідрофурантіо, дигідротіазолтіо, бензопіранілтіо, бензопіранонілтіо, бензодигідрофуранілтіо, бензодигідротієнілтіо, піразолопіримідонілтіо, азахіназоліноїлтіо, тієнопіримідонілтіо, хіназолонілтіо, піримідонілтіо, бензоксазинілтіо, бензоксазинонілтіо, бензотіазинілтіо, бензотіазинонілтіо, тієнопіперидинілтіо тощо; - "гетероарилтіо" група, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, позначає гетероарильну групу, як визначено вище, приєднану через двовалентний атом сірки, що має вільний валентний зв'язок від атома сірки, краще, групи, можуть бути вибрані з піридилтіо, тієнілтіо, фурилтіо, піролілтіо, оксазолілтіо, тіазолілтіо, ізотіазолілтіо, імідазолілтіо, ізоксазолілтіо, оксадіазолілтіо, тіадіазолілтіо, триазолілтіо, тетраазолілтіо, бензофуранілтіо, бензотієнілтіо, індолінілтіо, індолілтіо, азаіндолілтіо, азаіндолінілтіо, піразолопіримідинілтіо, азахіназолінілтіо, піридофуранілтіо, піридотієнілтіо, тієнопіримідилтіо, хінолінілтіо, піримідинілтіо, піразолілтіо, хіназолінілтіо, піридазинілтіо, триазинілтіо, бензимідазолілтіо, 6 UA 104489 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 бензотриазолілтіо, фталазинілтіо, нафтилідинілтіо, пуринілтіо, карбазолілтіо, фенотіазинілтіо, феноксазинілтіо, бензоксазолілтіо, бензотіазолілтіо і т.ін.; - "алкоксикарбоніламіно" групу, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, вибирають з придатної алкоксикарбонільної групи, як визначено вище, приєднаної до аміногрупи, краще, метоксикарбоніламіно, етоксикарбоніламіно тощо; - "амінокарбоніламіно", "алкіламінокарбоніламіно", "діалкіламінокарбоніл-аміно" групи, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, є карбоніламіно (-CONH2) групами, приєднаними до аміно (NH2), алкіламіногрупи або діалкіламіногрупи, відповідно, де алкільна група є такою, як визначено вище; - "амідино" група, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, позначає C(=NH)-NH2 радикал; "алкіламідино" група позначає алкільний радикал, як описано вище, приєднаний до амідиногрупи; - "алкоксиаміно" група, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, позначає придатну алкоксигрупу, як визначено вище, приєднану до аміногрупи; - "гідроксіаміно" група, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, позначає -NHOH фрагмент, і може бути необов'язково заміщена придатними групами, вибраними з описаних вище; - "сульфінільна" група або "сульфінільні похідні", при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, позначають бівалентну групу, -SO- або RxSO, де Rx є необов'язково заміщеною алкільною, арильною, гетероарильною, гетероциклічною групою, вибраною з описаних вище; - "сульфонільна" група або "похідні сульфонів", при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, з іншими термінами, такими як алкілсульфоніл, позначає двовалентний радикал -SO2-, або RxSO2-, де Rx є таким, як визначено вище. Краще, групи можуть бути вибрані з алкілсульфонілу, де придатні алкільні радикали, вибрані з визначених вище, є приєднаними до сульфонільного радикала, такого як метилсульфоніл, етилсульфоніл, пропілсульфоніл і т.ін., арилсульфонілу, де арильний радикал, як визначено вище, є приєднаним до сульфонільного радикала, такого як фенілсульфоніл і т.ін.; - "сульфанільна" група або "сульфанільні похідні", при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, позначає бівалентну групу, -S- або RxS, де Rx є необов'язково заміщеною алкільною, арильною, гетероарильною, гетероциклічною групою, вибраною з описаних вище; - "сульфонілокси" група, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, з іншими термінами, такими як алкілсульфонілокси, позначає двовалентний радикал -SO2-O-, або RxSO2-O-, де Rx є таким, як визначено вище. Краще, групи можуть бути вибрані з "алкілсульфонілокси", де придатні алкільні радикали, вибрані з визначених вище, є приєднаними до сульфонільного радикала, такого як метилсульфоніл, етилсульфоніл, пропілсульфоніл і т.ін., "арилсульфонілокси", де арильний радикал, визначений вище, є приєднаним до сульфонілокси радикала, такого як фенілсульфонілокси і т.ін. Придатні групи та замісники на групах можуть бути вибрані із зазначених будь-де в опису. Особливо придатні сполуки можуть бути вибрані з: N-(бензилокси)-2-метил-5-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2-карбоксаміду; N-(бензилокси)-2-метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2карбоксаміду; N-(бензилокси)-2-метил-5-транс-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2карбоксаміду; N-гідрокси-2-метил-5-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2-карбоксаміду; 5-цис-(3-(9H-карбазол-9-іл)пропіл)-N-гідрокси-2-метил-1,3-діоксан-2-карбоксаміду; N-гідрокси-2-метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2-карбоксаміду; N-гідрокси-2-метил-5-транс-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2карбоксаміду; 2-метил-5-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-N-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1,3діоксан-2-карбоксаміду; 2-метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-N-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1,3діоксан-2-карбоксаміду; 2-метил-5-транс-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-N-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)1,3-діоксан-2-карбоксаміду; (2-метил-5-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2-іл)(морфоліно)метанону; (2-метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2-іл)(морфоліно)метанону; 7 UA 104489 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (2-метил-5-транс-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2іл)(морфоліно)метанону; (2-метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2-іл)-(4-метилпіперазин-1іл)метанону; (2-метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2-іл)(піперидин-1іл)метанону; (2-метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2іл)(тіоморфоліно)метанону; (1,1-діоксидотіоморфоліно)-(2-метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-1,3діоксан-2-іл)метанону; 2-метил-5-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-N-(2-морфоліно-2-оксоетил)-1,3-діоксан-2карбоксаміду; 2-метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-N-(2-морфоліно-2-оксоетил)-1,3діоксан-2-карбоксаміду; 2-метил-5-транс-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-N-(2-морфоліно-2-оксоетил)-1,3діоксан-2-карбоксаміду; 2-метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-N-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)-2оксоетил)-1,3-діоксан-2-карбоксаміду; 2-метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-N-(2-оксо-2-(піперидин-1-іл)етил)-1,3діоксан-2-карбоксаміду; 2-метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-N-(2-оксо-2-тіоморфоліноетил)-1,3діоксан-2-карбоксаміду; N-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)-2-оксоетил)-2-метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4іл)метил)-1,3-діоксан-2-карбоксаміду; 2-метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-N-(2-оксо-2-(((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)аміно)етил)-1,3-діоксан-2-карбоксаміду; 2-метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-N-(3-морфоліно-3-оксопропіл)-1,3діоксан-2-карбоксаміду; 2-метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-N-(3-оксо-3-(((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)аміно)пропіл)-1,3-діоксан-2-карбоксаміду; 2-метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-N-(3-оксо-3-тіоморфолінопропіл)-1,3діоксан-2-карбоксаміду; N-(3-(1,1-діоксидотіоморфоліно)-3-оксопропіл)-2-метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4іл)метил)-1,3-діоксан-2-карбоксаміду; 2-метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-N-(3-оксо-3-(піперидин-1-іл)пропіл)-1,3діоксан-2-карбоксаміду; 2-метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-N-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)-3оксопропіл)-1,3-діоксан-2-карбоксаміду; 2-метил-5-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-N-(3-оксо-1-фенілбутан-2-іл)-1,3-діоксан-2карбоксаміду; N-бензилокси-2-метил-5-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-1,3-діоксан-2-карбоксаміду; N-гідрокси-2-метил-5-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-1,3-діоксан-2-карбоксаміду; N-гідрокси-2-метил-5-цис-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-1,3-діоксан-2-карбоксаміду; N-гідрокси-2-метил-5-транс-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-1,3-діоксан-2карбоксаміду; 2-метил-5-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-N-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1,3діоксан-2-карбоксаміду; 2-метил-5-цис-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-N-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)1,3-діоксан-2-карбоксаміду; 2-метил-5-транс-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-N-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)1,3-діоксан-2-карбоксаміду; (2-метил-5-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-1,3-діоксан-2-іл)(морфоліно)метанону; (2-метил-5-цис-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-1,3-діоксан-2-іл)(морфоліно)метанону; (2-метил-5-транс-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-1,3-діоксан-2іл)(морфоліно)метанону; (2-метил-5-цис-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-1,3-діоксан-2-іл)-(4-метилпіперазин-1іл)метанону; (2-метил-5-цис-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-1,3-діоксан-2-іл)(піперидин-1іл)метанону; 8 UA 104489 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (2-метил-5-цис-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-1,3-діоксан-2іл)(тіоморфоліно)метанону; (1,1-діоксидотіоморфоліно)-(2-метил-5-цис-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-1,3діоксан-2-іл)метанону; 2-метил-5-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-N-(2-морфоліно-2-оксоетил)-1,3-діоксан-2карбоксаміду; 2-метил-5-цис-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-N-(2-морфоліно-2-оксоетил)-1,3діоксан-2-карбоксаміду; 2-метил-5-транс-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-N-(2-морфоліно-2-оксоетил)-1,3діоксан-2-карбоксаміду; 2-метил-5-цис-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-N-(2-оксо-2-(((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)аміно)етил)-1,3-діоксан-2-карбоксаміду; 2-метил-5-цис-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-N-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)-2оксоетил)-1,3-діоксан-2-карбоксаміду; 2-метил-5-цис-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-N-(2-оксо-2-тіоморфоліноетил)-1,3діоксан-2-карбоксаміду; 2-метил-5-цис-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-N-(2-оксо-2-(піперидин-1-іл)етил)-1,3діоксан-2-карбоксаміду; 2-метил-5-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-N-(3-оксо-1-фенілбутан-2-іл)-1,3-діоксан-2карбоксаміду; 2-метил-5-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-N-(2-оксо-2-((3-оксо-1-фенілбутан-2іл)аміно)етил)-1,3-діоксан-2-карбоксаміду; N-бензилокси-2-метил-5-((5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2карбоксаміду; N-бензилокси-2-метил-5-цис-((5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2карбоксаміду; N-бензилокси-2-метил-5-транс-((5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2карбоксаміду; N-гідрокси-2-метил-5-((5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2-карбоксаміду; N-гідрокси-2-метил-5-цис-((5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2карбоксаміду; N-гідрокси-2-метил-5-транс-((5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2карбоксаміду; 2-метил-5-((5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл)метил)-N-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1,3діоксан-2-карбоксаміду; 2-метил-5-цис-((5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл)метил)-N-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)1,3-діоксан-2-карбоксаміду; 2-метил-5-транс-((5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл)метил)-N-((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)-1,3-діоксан-2-карбоксаміду; (2-метил-5-((5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2-іл)(морфоліно)метанону; (2-метил-5-цис-((5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2іл)(морфоліно)метанону; (2-метил-5-транс-((5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2іл)(морфоліно)метанону; 2-метил-5-((5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл)метил)-N-(2-морфоліно-2-оксоетил)-1,3-діоксан2-карбоксаміду; 2-метил-5-цис-((5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл)метил)-N-(2-морфоліно-2-оксоетил)-1,3діоксан-2-карбоксаміду; 2-метил-5-транс-((5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл)метил)-N-(2-морфоліно-2-оксоетил)-1,3діоксан-2-карбоксаміду; N-(бензилокси)-5-((2-(трет-бутил)-5-метилоксазол-4-іл)метил)-2-метил-1,3-діоксан-2карбоксаміду; 5-((2-(трет-бутил)-5-метилоксазол-4-іл)метил)-N-гідрокси-2-метил-1,3-діоксан-2карбоксаміду; (5-((2-(трет-бутил)-5-метилоксазол-4-іл)метил)-2-метил-1,3-діоксан-2іл)(морфоліно)метанону; 2-метил-5-цис-((5-метил-2-(5-метилтіофен-2-іл)оксазол-4-іл)метил)-N-((тетрагідро-2H-піран4-іл)метил)-1,3-діоксан-2-карбоксаміду; 2-метил-5-транс-((5-метил-2-(5-метилтіофен-2-іл)оксазол-4-іл)метил)-N-((тетрагідро-2Hпіран-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2-карбоксаміду; 9 UA 104489 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-метил-5-цис-((5-метил-2-(5-метилтіофен-2-іл)оксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2іл)(морфоліно)метанону; 2-метил-5-транс-(5-метил-2-(5-метилтіофен-2-іл)оксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2іл)(морфоліно)метанону; N-бензилокси-2-метил-5-цис-((5-метил-2-(піридин-4-іл)оксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2карбоксаміду; N-бензилокси-2-метил-5-транс-((5-метил-2-(піридин-4-іл)оксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2карбоксаміду; N-гідрокси-2-метил-5-цис-((5-метил-2-(піридин-4-іл)оксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2карбоксаміду; N-гідрокси-2-метил-5-транс-((5-метил-2-(піридин-4-іл)оксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2карбоксаміду; (2-метил-5-цис-((5-метил-2-(піридин-4-іл)оксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2іл)(морфоліно)метанону; (2-метил-5-транс-((5-метил-2-(піридин-4-іл)оксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2іл)(морфоліно)метанону; 2-метил-5-цис-((5-метил-2-(піридин-4-іл)оксазол-4-іл)метил)-N-((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)-1,3-діоксан-2-карбоксаміду; 2-метил-5-транс-((5-метил-2-(піридин-4-іл)оксазол-4-іл)метил)-N-((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)-1,3-діоксан-2-карбоксаміду; 2-метил-5-цис-((5-метил-2-(піридин-4-іл)оксазол-4-іл)метил)-N-(2-морфоліно-2-оксоетил)-1,3діоксан-2-карбоксаміду; 2-метил-5-транс-((5-метил-2-(піридин-4-іл)оксазол-4-іл)метил)-N-(2-морфоліно-2-оксоетил)1,3-діоксан-2-карбоксаміду; 2-метил-5-цис-((5-метил-2-(піридин-4-іл)оксазол-4-іл)метил)-N-(2-оксо-2-(((тетрагідро-2Hпіран-4-іл)метил)аміно)етил)-1,3-діоксан-2-карбоксаміду; 2-метил-5-транс-((5-метил-2-(піридин-4-іл)оксазол-4-іл)метил)-N-(2-оксо-2-(((тетрагідро-2Hпіран-4-іл)метил)аміно)етил)-1,3-діоксан-2-карбоксаміду; N-бензилокси-2-метил-5-((4-метил-2-(4-(трифторметил)феніл)тіазол-5-іл)метил)-1,3-діоксан2-карбоксаміду; N-гідрокси-2-метил-5-((4-метил-2-(4-(трифторметил)феніл)тіазол-5-іл)метил)-1,3-діоксан-2карбоксаміду; 1-(2-метил-5-((4-метил-2-(4-(трифторметил)феніл)тіазол-5-іл)метил)-1,3-діоксан-2-іл)-N((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)метанаміну; (2-метил-5-((4-метил-2-(4-(трифторметил)феніл)тіазол-5-іл)метил)-1,3-діоксан-2іл)(морфоліно)метанону; (2-метил-5-цис-((4-метил-2-(4-(трифторметил)феніл)тіазол-5-іл)метил)-1,3-діоксан-2іл)(морфоліно)метанону; (2-метил-5-транс-((4-метил-2-(4-(трифторметил)феніл)тіазол-5-іл)метил)-1,3-діоксан-2іл)(морфоліно)метанону; 5-цис-(3-(9H-карбазол-9-іл)пропіл)-N-гідрокси-2-метил-1,3-діоксан-2-карбоксаміду; N-гідрокси-5-цис-(3-(10H-фенотіазин-10-іл)пропіл)-2-метил-1,3-діоксан-2-карбоксаміду; N-(бензилокси)-5-((3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1H-піразол-5-іл)метил)-2-метил-1,3-діоксан-2карбоксаміду; N-(гідрокси)-5-цис-((3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1H-піразол-5-іл)метил)-2-метил-1,3-діоксан-2карбоксаміду; N-(гідрокси)-5-((3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1H-піразол-5-іл)метил)-2-метил-1,3-діоксан-2карбоксаміду; 5-((3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1H-піразол-5-іл)метил)-2-метил-N-((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)-1,3-діоксан-2-карбоксаміду; 5-((3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1H-піразол-5-іл)метил)-2-метил-N-(2-оксо-2-(((тетрагідро-2Hпіран-4-іл)метил)аміно)етил)-1,3-діоксан-2-карбоксаміду; (5-((3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1H-піразол-5-іл)метил)-2-метил-1,3-діоксан-2іл)(морфоліно)метанону; 5-((3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1H-піразол-5-іл)метил)-2-метил-N-(2-морфоліно-2-оксоетил)1,3-діоксан-2-карбоксаміду; (5-((3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1H-піразол-5-іл)метил)-2-метил-1,3-діоксан-2-іл)-(4метилпіперазин-1-іл)метанону; N-(бензилокси)-5-цис-((2-(4-метоксифеніл)-5-метилоксазол-4-іл)метил)-2-метил-1,3-діоксан2-карбоксаміду; 10 UA 104489 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 N-(бензилокси)-5-транс-((2-(4-метоксифеніл)-5-метилоксазол-4-іл)метил)-2-метил-1,3діоксан-2-карбоксаміду; N-гідрокси-5-цис-((2-(4-метоксифеніл)-5-метилоксазол-4-іл)метил)-2-метил-1,3-діоксан-2карбоксаміду; N-гідрокси-5-транс-((2-(4-метоксифеніл)-5-метилоксазол-4-іл)метил)-2-метил-1,3-діоксан-2карбоксаміду; (5-цис-((2-(4-метоксифеніл)-5-метилоксазол-4-іл)метил)-2-метил-1,3-діоксан-2іл)(морфоліно)метанону; (5-транс-((2-(4-метоксифеніл)-5-метилоксазол-4-іл)метил)-2-метил-1,3-діоксан-2іл)(морфоліно)метанону; 5-цис-((2-(4-метоксифеніл)-5-метилоксазол-4-іл)метил)-2-метил-N-((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)-1,3-діоксан-2-карбоксаміду; 5-транс-((2-(4-метоксифеніл)-5-метилоксазол-4-іл)метил)-2-метил-N-((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)-1,3-діоксан-2-карбоксаміду; (5-цис-((2-(4-метоксифеніл)-5-метилоксазол-4-іл)метил)-2-метил-1,3-діоксан-2-іл)-(4метилпіперазин-1-іл)метанону; (5-транс-((2-(4-метоксифеніл)-5-метилоксазол-4-іл)метил)-2-метил-1,3-діоксан-2-іл)-(4метилпіперазин-1-іл)метанону; N-(бензилокси)-2-метил-5-цис-((5-метил-2-(4-(трифторметил)феніл)оксазол-4-іл)метил)-1,3діоксан-2-карбоксаміду; N-(бензилокси)-2-метил-5-транс-((5-метил-2-(4-(трифторметил)феніл)-оксазол-4-іл)метил)1,3-діоксан-2-карбоксаміду; N-гідрокси-2-метил-5-цис-((5-метил-2-(4-(трифторметил)феніл)оксазол-4-іл)метил)-1,3діоксан-2-карбоксаміду; N-гідрокси-2-метил-5-транс-((5-метил-2-(4-(трифторметил)феніл)оксазол-4-іл)метил)-1,3діоксан-2-карбоксаміду; (2-метил-5-цис-((5-метил-2-(4-(трифторметил)феніл)оксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2іл)(морфоліно)метанону; (2-метил-5-транс-((5-метил-2-(4-(трифторметил)феніл)оксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2іл)(морфоліно)метанону; 2-метил-5-цис-((5-метил-2-(4-(трифторметил)феніл)оксазол-4-іл)метил)-N-((тетрагідро-2Hпіран-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2-карбоксаміду; 2-метил-5-транс-((5-метил-2-(4-(трифторметил)феніл)оксазол-4-іл)метил)-N-((тетрагідро-2Hпіран-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2-карбоксаміду; Нові сполуки за даним винаходом можуть бути одержані з використанням реакцій та методик, зображених на схемі нижче та описаних в даному розділі. Реакції проводять у розчинниках, придатних для застосування з використовуваними реагентами і матеріалами, та придатних для проведення здійснюваних перетворень. Кваліфікованим фахівцям зрозуміло, що характер та порядок представлених стадій синтезу може бути змінений з метою оптимізації утворення сполук за даним винаходом. Слід також добре розуміти, що один чи декілька реагентів можуть бути захищеними та позбавленими захисту для спрощення синтезу методами, відомими кваліфікованим фахівцям. Слід також розуміти, що одна чи декілька сполук за даним винаходом можуть існувати у стереоізомерній та/або діастереомерній формах. Такі стереоізомери та/або діастереоізомери, а також їх оптичні антиподи, слід вважати такими, що входять до обсягу даного винаходу. Слід також добре розуміти, що одна чи декілька цих сполук можуть бути перетворені на їх солі та інші похідні, в залежності від конкретних груп, присутніх у сполуках, що добре зрозуміло кваліфікованим фахівцям. Такі солі та/або інші похідні, в залежності від обставин, також слід вважати такими, що входять до обсягу даного винаходу. Схема 1: Сполуки загальної формули (I), де усі символи мають вказані вище значення, можуть бути одержані за реакціями, зображеними на Схемі 1 нижче, яка включає: 11 UA 104489 C2 5 10 15 20 25 30 Метод A: Сполуки формули (IV), у якій HET та X мають вказані вище значення, можуть бути одержані шляхом проведення реакції сполук загальної формули (II), де L позначає придатну відхідну групу, і HET та X мають вказані вище значення, з діетилмалонатом (III) у присутності придатної основи (наприклад, NaH, NaOH, KOH, KOt-Bu і т.ін.) у придатному розчиннику, такому як ТГФ, ДМФ, толуол, діоксан, диметилсульфоксид і т.ін., або їх придатні суміші. Реакція може бути проведена при температурі в інтервалі від 20 °C до точки кипіння використовуваного розчинника (розчинників). Реакція може бути проведена в інертній атмосфері. Час реакції може змінюватися від 2 годин до 2 днів. Метод B: Сполуки формули (V), у якій HET та X мають вказані вище значення, можуть бути одержані шляхом відновлення сполук загальної формули (IV), де HET та X мають вказані вище значення, відповідними відновними агентами, такими як LiAlH4, NaBH4 і т.ін., у придатному розчиннику, такому як ТГФ, діетиловий ефір, діоксан, етанол, метанол, вода і т.ін., або їх придатні суміші. Реакція може бути проведена при температурі в інтервалі від 20 °C до точки кипіння використовуваного розчинника (розчинників). Реакція може бути проведена в інертній атмосфері. Час реакції може змінюватися від 2 годин до 2 днів. Метод C: Діол формули (V) може бути перетворений на діоксан формули (VII), у якій HET, X та R1 мають вказані вище значення і R6 позначає C(1-6) лінійну або розгалужену алкільну, циклоалкільну або арильну групу, як визначено раніше, шляхом проведення реакції з придатним кетоефіром R1C(O)COOR6 (VI) у присутності придатної кислоти Льюїса, наприклад, ефіратного комплексу трифторида бору і т.ін. Реакція може бути проведена у придатному розчиннику, наприклад, полярних розчинниках, таких як ацетонітрил або N, N-диметилформамід (ДМФ); простих ефірних розчинниках, таких як тетрагідрофуран (ТГФ) або діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, 1,2-диметоксіетан; галогенованих вуглеводневих розчинниках, таких як хлороформ або дихлорметан; вуглеводневих розчинниках, таких як бензол, толуол, гексан, гептан, або в сумішах придатних розчинників, вибраних з описаних вище. Реакція може бути проведена при температурі в інтервалі значень від -20 °C до температури кипіння зі зворотним холодильником використовуваного розчинника (розчинників), а час реакції може змінюватися від 1 год. до 4 днів. Метод D: Сполука формули (VII) може бути гідролізована до сполуки формули (VIII), де HET, R1 та X мають вказані вище значення, з використанням придатної основи, наприклад, NaOH, LiOH, KOH і т.ін. Реакція може бути проведена у придатних розчинниках, таких як спирти, 12 UA 104489 C2 5 10 15 20 наприклад, метанол, етанол, пропанол, ізопропанол, бутанол і т.ін., ТГФ, вода чи їх суміші. Реакція може бути проведена при температурі в інтервалі значень від 20 °C до температури кипіння зі зворотним холодильником використовуваного розчинника (розчинників), а час реакції може змінюватися від 1 до 48 годин. Метод E: Сполуки формули (la), у якій HET, R1, X та Y мають вказані вище значення, можуть бути одержані за реакцією зв'язування сполук формули (VIII) та YH з використанням придатних способів, відомих з літератури для стандартного пептидного зв'язування. Метод F: Сполуки формули (I), у якій Y позначає NR2R3, де R2 позначає OH і HET, R1, R3 та X мають вказані вище значення, можуть бути одержані дебензилюванням сполук формули (la), у якій Y позначає NR2R3, де R2 позначає OBn і HET, R1, R3 та X мають вказані вище значення, з використанням придатних способів, відомих з літератури, для видалення захисної бензильної групи. Метод G: Сполуки формули (I), у якій Y позначає NR2R3, де R2 позначає OH і A, R1, R3 та X мають вказані вище значення, можуть також бути одержані з відповідних кислотних сполук формули (VIII) з використанням придатних способів, відомих з літератури, для перетворення кислоти на гідроксамову кислоту. Метод H: Сполуки формули (I), у якій Y позначає NR2R3, де R2 позначає OH і A, R1, R3 та X мають вказані вище значення, можуть бути додатково одержані з відповідної складноефірної сполуки формули (VII) з використанням придатних відомих з літератури способів перетворення складного ефіру на гідроксамову кислоту. Схема 2: Сполуки загальної формули (la), у якій HET позначає гетероарильну або гетероциклічну групу, приєднані до X через атом N, можуть також бути одержані за реакціями, зображеними на Схемі 2 нижче. 25 30 35 40 Метод I: Сполука формули (IX) може бути гідролізована до сполуки формули (X), у якій L, X, R1 та R6 мають вказані вище значення, з використанням придатної основи, наприклад, NaOH, LiOH, KOH і т.ін. Реакція може бути проведена у придатних розчинниках, таких як спирти, наприклад, метанол, етанол, пропанол, ізопропанол, бутанол і т.ін., ТГФ, вода або їх суміші. Реакція може бути проведена при температурі в інтервалі значень від 20 °C до температури кипіння зі зворотним холодильником використовуваного розчинника (розчинників), а час реакції може змінюватися від 1 до 48 годин. Метод J: Сполуки формули (XI), у якій R1, L, X та Y мають вказані вище значення, можуть бути одержані за реакцією приєднання сполук формули (X) та YH з використанням придатних способів, відомих з літератури для стандартного пептидного зв'язування. Метод K: Сполуки формули (la), у якій HET позначає гетероарильну або гетероциклічну групу і R1, X та Y мають вказані вище значення, можуть бути одержані шляхом проведення реакції сполуки загальної формули (XI), у якій R 1, L, X та Y мають вказані вище значення, зі сполуками загальної формули (XII), у якій HET позначає гетероарильну або гетероциклічну групу у присутності придатної основи (наприклад, NaOH, KOH, NaH, KOt-Bu і т.ін.) у придатному розчиннику, такому як диметилсульфоксид, ТГФ, ДМФ, толуол, діоксан і т.ін., або їх придатні суміші. Реакція може бути проведена при температурі в інтервалі від 0 °C до точки кипіння 13 UA 104489 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 використовуваного розчинника (розчинників). Реакція може бути проведена в інертній атмосфері. Час реакції може змінюватися від 2 годин до 2 днів. Сполуки формули (I) або фармацевтичні композиції, що їх містять, є придатними для використання як ліганди PCSK9, придатні для людей та інших теплокровних тварин, і можуть бути введені шляхом перорального, місцевого або парентерального введення для лікування різних хворобливих станів, асоційованих з дисліпідемією, та споріднених розладів. Фармацевтичну композицію одержують з використанням звичайних методик. Краще, композиція є дозованою лікарською формою, яка містить ефективну кількість активного компонента, тобто, сполуки формули (1) відповідно до даного винаходу. Кількість активного компонента, тобто, сполуки формули (I) відповідно до даного винаходу, у фармацевтичній композиції та її дозованій лікарській формі може змінюватися або регулюватися в широких межах залежно від конкретного способу застосування, дієвості конкретної сполуки та бажаної концентрації. Загалом, кількість активного компонента буде знаходитися в межах від 0,5 % до 90 % від ваги композиції. Сполуки за винаходом або їх придатні фармацевтичні композиції є інгібіторами PCSK9 і можуть бути використані для лікування дисліпідемії та споріднених захворювань у особи, що потребує такого лікування. Винахід пояснюється більш детально у наведених нижче прикладах, які дані лише для ілюстрації і тому не повинні витлумачуватися як такі, що обмежують обсяг винаходу, як інакше описано будь-де в даному описі. 1 Спектральні дані H ЯМР, наведені у прикладах (див. нижче) зареєстровані за допомогою 400 МГц спектрометра (Bruker AVANCE-400) та представлені за шкалою δ. Якщо не буде зазначено інше, використовуваним для ЯМР розчинником є CDCl3 при використанні тетраметилсилану як внутрішнього стандарту. Масові (ESI-MS, мас-спектрометрія з іонізацією електророзпилюванням) спектральні дані у прикладах зареєстровані за допомогою спектрометра Shimadzu LC-MS 2010-A. Приклад 1 N-(Бензилокси)-2-метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2карбоксамід Стадія 1: Діетил-2-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)малонат Діетилмалонат (58 г, 0,12 моль) додають по краплях до охолодженої льодом суспензії NaH (50 %) (8,7 г, 0,18 моль) у ТГФ (50 мл) при 0-10 °C протягом періоду 30 хв. під атмосферою азоту та реакційну суміш перемішують при приблизно 25 °C протягом 30 хв. Розчин 4(хлорметил)-5-метил-2-фенілоксазолу (25 г, 0,12 моль) у ТГФ (100 мл) додають до реакційної суміші при 25 °C та реакційну суміш перемішують при 25 °C протягом 18 годин. Реакційну суміш виливають в охолоджену льодом воду та екстрагують етилацетатом. Об'єднані етилацетатні екстракти промивають водою та розсолом, осушають над сульфатом натрію та випаровують у вакуумі. Надлишок діетилмалонату відганяють під вакуумом та залишок очищають хроматографією на колонці (елюєнт: від 5 % до 7 % етилацетату у гексані), одержуючи 23 г потрібного продукту у вигляді в'язкої рідини. 1 H ЯМР: 1,24 (т, J=12 Гц, 6H), 2,34 (с, 3H), 3,07 (д, J=7,6 Гц, 2H), 3,88 (т, J=7,6 Гц, 1H), 4,154,22 (м, 2H), 7,39-7,45 (м, 3H), 7,94-7,97 (м, 2H). + ESI/MS m/z: 331,1 (M+H) Вихід: 58 % Стадія 2: 2-((5-Метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)пропан-1,3-діол Додають NaBH4 (21 г, 0,56 моль) маленькими порціями до розчину продукту зі стадії 1 (23 г, 0,69 моль) у EtOH (80 мл) при 10 °C та реакційну суміш перемішують при 25 °C протягом 6 годин. Реакційну суміш виливають в охолоджену льодом воду, підкислюють (pH 2) та екстрагують етилацетатом. Об'єднані етилацетатні екстракти промивають водою та розсолом, осушають над сульфатом натрію та випаровують у вакуумі. Залишок тритурують у діізопропіловому ефірі, одержуючи 8,0 г продукту у вигляді білої твердої речовини. 1 H ЯМР: 2,03-2,11 (м, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,66 (д, J=6,8 Гц, 6H), 3,71-3,82 (м, 4H), 7,39-7,44 (м, 3H), 7,94-7,98 (м, 2H). + ESI/MS m/z: 247,1 (M+H) Вихід: 46 % Стадія 3: Метил-2-метил-5-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2-карбоксилат Додають метилпіруват (15,5 мл, 0,17 моль) до розчину продукту зі стадії 2 (7,0 г, 0,028 моль) у CH3CN (50 мл), а потім додають по краплях BF 3·Et2O (10,68 мл, 0,085 моль) при 25 °C під атмосферою азоту та реакційну суміш перемішують при 25 °C протягом 18 годин. Реакційну суміш виливають в охолоджений льодом розчин NaHCO 3 (300 мл) та екстрагують 14 UA 104489 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 етилацетатом. Об'єднані етилацетатні екстракти промивають водою та розсолом, осушають над сульфатом натрію та випаровують у вакуумі. Сировий продукт очищають хроматографією на колонці (елюєнт: 15 % етилацетат у гексані) одержуючи 6,5 г потрібного продукту у вигляді в'язкої рідини. + ESI/MS m/z: 331,1 (M+H) Вихід: 69 % Стадія 4: 2-Метил-5-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2-карбонова кислота До розчину продукту зі стадії 3 (5,0 г, 15,10 ммоль) у суміші метанолу (6 мл), ТГФ (18 мл) та H2O (6 мл) додають розчин гідроксиду літію (1,27 г, 30,20 ммоль) у воді та реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 3 годин. Розчинники випаровують і залишок розчиняють у воді, підкислюють 1N HCI та екстрагують етилацетатом. Об'єднані етилацетатні екстракти промивають водою та розсолом, осушають над сульфатом натрію та випаровують при зниженому тиску, одержуючи 3,5 г продукту як суміші цис- та трансізомерів у вигляді білої твердої речовини. + ESI/MS m/z: 317,1 (M+H) Вихід: 77 % Стадія 5: N-(Бензилокси)-2-метил-5-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2карбоксамід До розчину продукту зі стадії 4 (1,76 г, 5,6 ммоль) у ДМФ (10 мл) додають Обензилгідроксиламіну гідрохлорид (927 мг, 5,8 ммоль), HOBT (1,16 г, 8,7 ммоль), EDCI (1,28 г, 6,6 ммоль) та N-етилморфолін (2,11 мл, 16,7 ммоль) і реакційну суміш перемішують при 25 °C протягом 5 годин під атмосферою азоту. Реакційну суміш виливають в охолоджену льодом воду. Відокремлюють білу тверду речовину на фільтрі та промивають водою, осушають над P2O5 під вакуумом, одержуючи 1,7 г бажаного продукту у вигляді в'язкої рідини. + ESI/MS m/z: 445,0 (M+H) Вихід: 86 % Приклад 2 N-(Бензилокси)-2-метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл.)метил)-1,3-діоксан-2карбоксамід Стадія 1: 2-Метил-5-транс-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2-карбонова кислота Продукт, одержаний на стадії 4 прикладу 1, перекристалізовують з використанням 5 % метанолу в етилацетаті (20 мл) при 25 °C, одержуючи 1,76 мг чистого цис-ізомеру у вигляді білої твердої речовини. 1 H ЯМР (ДМСО-d6): 1,32 (с, 3H), 2,16-2,24 (м, 3H), 2,28 (м, 3H), 3,44 (т, J=11,2 Гц, 2H), 3,82 (дд, J=11,4 та 3,4 Гц, 2H), 7,45-7,51 (м, 3H), 8,87-8,90 (м, 2H). + ESI/MS m/z: 317,2 (M+H) Вихід: 37 % Стадія 2: N-(Бензилокси)-2-метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2карбоксамід До розчину продукту зі стадії 1 (1,76 г, 5,6 ммоль) у ДМФ (10 мл) додають Обензилгідроксиламіну гідрохлорид (927 мг, 5,8 ммоль), HOBT (1,16 г, 8,7 ммоль), EDCI (1,28 г, 6,6 ммоль) та N-етилморфолін (2,11 мл, 16,7 ммоль) і реакційну суміш перемішують при 25 °C протягом 5 годин під атмосферою азоту. Реакційну суміш виливають в охолоджену льодом воду. Відокремлюють білу тверду речовину на фільтрі та промивають водою, осушають над P2O5 під вакуумом, одержуючи 1,7 г бажаного продукту у вигляді в'язкої рідини. 1 H ЯМР (ДМСО-D6): 1,25 (с, 3H), 2,11-2,15 (м, 3H), 2,28 (с, 3H), 3,30 (т, J=11,0 Гц, 2H), 3,743,78 (м, 2H), 4,81 (с, 2H), 7,32-7,39 (м, 5H), 7,45-7,49 (м, 3H), 7,50-7,89 (м, 2H), 11,45 (с, NH). + ESI/MS m/z: 423,2 (M+H) Вихід: 45 % Приклад 3 N-(Бензилокси)-2-метил-5-транс-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2карбоксамід Стадія 1: 2-Метил-5-транс-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2-карбонова кислота Маточний розчин після кристалізації цис-ізомеру на стадії 1 прикладу 2 концентрують під вакуумом. Залишок перекристалізовують з використанням етилацетату (30 мл) при 25 °C, одержуючи 1,5 г чистого транс-ізомеру у вигляді білуватої твердої речовини. 1 H ЯМР (ДМСО-D6): 1,39 (с, 3H), 1,70-1,74 (м, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,76 (д, J=7,6 Гц, 2H), 3,63 (д, J=11,2 Гц, 2H), 3,88 (д, J=11,8 та 2,2 Гц, 2H), 7,43-7,51 (м, 3H), 8,86-8,89 (м, 2H). 15 UA 104489 C2 + 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ESI/MS m/z: 317,0 (M+H) Вихід: 31 % Стадія 2: N-(Бензилокси)-2-метил-5-транс-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан2-карбоксамід До розчину продукту зі стадії 4 (1,50 г, 4,77 ммоль) у ДМФ (10 мл) додають Обензилгідроксиламіну гідрохлорид (927 мг, 5,8 ммоль), HOBT (1,00 г, 7,44 ммоль), EDCI (1,10 г, 5,7 ммоль) та N-етилморфолін (1,80 мл, 14,31 ммоль) і реакційну суміш перемішують при 25 °C протягом 5 годин під атмосферою азоту. Реакційну суміш виливають в охолоджену льодом воду. Відокремлюють білу тверду речовину на фільтрі та промивають водою, осушають над P2O5 під вакуумом, одержуючи 1,4 г бажаного продукту у вигляді в'язкої рідини. 1 H ЯМР: 1,49 (с, 3H), 1,83-1,89 (м, 1H), 2,34 (с, 3H), 2,78 (д, J=7,6 Гц, 2H), 3,67 (д, J=11,2 Гц, 2H), 3,85 (дд, J=11,8 Гц, 2H), 4,99 (с, 2H), 7,34-7,45 (м, 8H), 7,94-7,97 (м, 2H), 8,67 (с, NH). + ESI/MS m/z: 423,2 (M+H) Вихід: 42 % Приклад 4 N-(Гідрокси)-2-метил-5-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2-карбоксамід До суспензії 10 % паладію на вугіллі (150 мг) у метанолі (20 мл) додають продукт зі стадії 5 (1,7 г, 4,04 ммоль), а потім додають форміат амонію (1,27 г, 20,2 ммоль) та реакційну суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 2-5 годин. Реакційну суміш охолоджують до температури навколишнього середовища і каталізатор відокремлюють на фільтрі. Фільтрат випаровують і залишок розводять у етилацетаті та промивають водою. Органічну фазу осушають над сульфатом натрію та випаровують при зниженому тиску. Продукт перекристалізовують із суміші етилацетату та петролейного ефіру (1:1) (25 мл) з одержанням 900 мг бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. + ESI/MS m/z: 333,1 (M+H) Вихід: 67 % Приклад 5 N-Бензилокси-5-цис-(3-(9H-карбазол-9-іл)пропіл)-2-метил-1,3-діоксан-2-карбоксамід Стадія 1: цис-5-(3-Хлорпропіл)-2-метил-1,3-діоксан-2-карбонова кислота До розчину метил-5-(3-хлорпропіл)-2-метил-1,3-діоксан-2-карбоксилату (5,0 г, 0,021 моль) у суміші метанолу (8 мл), ТГФ (24 мл) та H2O (8 мл) додають розчин гідроксиду літію (1,77 г, 0,042 моль) у воді і реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин. Розчинники випаровують та залишок розчиняють у воді, підкислюють 1N HCl та екстрагують етилацетатом. Етилацетатний екстракт промивають водою та розсолом, осушають над сульфатом натрію та випаровують при зниженому тиску, одержуючи 3,91 г продукту у вигляді в'язкої рідини. 1 H ЯМР: 1,20-1,27 (м, 2H), 1,58 (с, 3H), 1,71-1,78 (м, 2H), 2,03-2,09 (м, 1H), 3,47-3,59 (м, 4H), 3,98 (дд, J=12,2 та 4,6 Гц, 2H). + ESI/MS m/z: 222,1 (M+H) Вихід: 83 % Стадія 2: N-(Бензилокси)-5-цис-(3-хлорпропіл)-2-метил-1,3-діоксан-2-карбоксамід До розчину продукту зі стадії 1 (3,91 г, 0,0176 моль) у ДМФ (20 мл) додають Oбензилгідроксиламіну гідрохлорид (2,93 г, 0,0184 моль), HOBT (3,70 г, 0,0275 моль), EDCI (4,05 г, 0,0211 моль) та N-етилморфолін (6,2 мл, 0,0528 моль) і реакційну суміш перемішують при 25 °C протягом 24 годин під атмосферою азоту. Реакційну суміш виливають в охолоджену льодом воду та екстрагують етилацетатом. Етилацетатний екстракт промивають водою та розсолом, осушають над сульфатом натрію та випаровують при зниженому тиску. Сировий продукт тритурують у гексані, одержуючи 5,3 г продукту у вигляді в'язкої рідини, 1 H ЯМР: 1,12-1,20 (м, 2H), 1,45 (с, 3H), 1,79-1,82 (м, 2H), 1,89-1,94 (м, 1H), 3,27 (т, J=11,4 Гц, 2H), 3,45-3,49 (м, 2H), 3,85-3,88 (м, 2H), 5,01 (с, 2H), 7,35-7,41 (м, 5H). + ESI/MS m/z: 327,1 (M+H) Вихід: 89 % Стадія 3: N-(Бензилокси)-цис-5-(3-(9H-карбазол-9-іл)пропіл)-2-метил-1,3-діоксан-2карбоксамід До охолодженої льодом суспензії порошку KOH (685 мг, 12,23 ммоль) у ДМСО (2 мл) додають по краплях розчин продукту зі стадії 2 (1,0 г, 3,06 ммоль) та 9H-карбазол (511 мг, 3,06 ммоль) у ДМСО (3 мл) при 0-5 °C під атмосферою азоту і реакційну суміш перемішують при 25 °C протягом 2 годин під атмосферою азоту. Реакційну суміш виливають в охолоджену льодом воду та екстрагують етилацетатом. Етилацетатний екстракт промивають водою та розсолом, осушають над сульфатом натрію та випаровують при зниженому тиску. Сировий 16 UA 104489 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 продукт очищають хроматографією на колонці (елюєнт: 17 % етилацетат у гексані) одержуючи 500 мг продукту у вигляді в'язкої рідини. 1 H ЯМР: 1,02-1,04 (м, 2H), 1,39 (с, 3H), 1,79-1,83 (м, 2H), 1,89-1,91 (м, 1H), 3,15 (т, J=11,6 Гц, 2H), 3,74 (дд, J=11,8 та 4,2, 2H), 4,28 (т, J=7,0 Гц, 2H), 4,96 (с, 2H), 7,22-7,26 (м, 2H), 7,34-7,44 (м, 7H), 7,45-7,49 (м, 2H), 8,11 (д, J=7,6 Гц, 2H), 8,55 (с, NH). + ESI/MS m/z: 459,1 (M+H) Вихід: 92 % Наступні приклади були здійснені відповідно до загальних процедур, описаних у Прикладах 1-5, з придатними модифікаціями, змінами та іншими варіантами процесів, що не виходять за межі знань кваліфікованого фахівця. Приклад 6 N-Гідрокси-2-метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2-карбоксамід 1 H ЯМР (ДМСО-D6): 1,28 (с, 3H), 2,12-2,18 (м, 1H), 2,20-2,21 (м, 2H), 2,28 (с, 3H), 3,43 (т, J=11,0 Гц, 2H), 3,79-3,83 (дд, J=12,0 та 4,0 Гц, 2H), 7,47-7,51 (м, 3H), 7,88-7,90 (м, 2H), 8,85 (с, NH), 10,84 (с, OH). + ESI/MS m/z: 333,2 (M+H) Вихід: 67 % Приклад 7 N-Гідрокси-2-метил-5-транс-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2-карбоксамід 1 H ЯМР (ДМСО-D6): 1,36 (с, 3H), 1,74 (м, 1H), 2,33 (с, 3H), 2,73 (д, J=7,6 Гц, 2H), 3,60 (д, J=11,2 Гц, 2H), 3,84 (д, J=10,0 Гц, 2H), 7,47-7,51 (м, 3H), 7,88-7,90 (м, 2H), 8,83 (с, NH), 10,81 (с, OH). + ESI/MS m/z: 333,2 (M+H) Вихід: 27 % Приклад 8 2-Метил-5-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-N-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1,3діоксан-2-карбоксамід + ESI/MS m/z: 415,1 (M+H) Вихід: 76 % Приклад 9 2-Метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-N-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1,3діоксан-2-карбоксамід 1 H ЯМР (ДМСО-D6): 1,05-1,15 (м, 2H), 1,27 (с, 3H), 1,45-1,49 (м, 2H), 1,65-1,72 (м, 1H), 2,132,20 (м, 1H), 2,22 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,27 (с, 3H), 2,96 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,17-3,22 (т, J=9,6 H, 2H), 3,39 (т, J=11,2 Гц, 2H), 3,77-3,84 (м, 4H), 7,44-7,51 (м, 3H), 7,86-7,90 (м, 2H), 8,05 (т, NH). + ESI/MS m/z: 416,1 (M+H) Вихід: 95 % Приклад 10 2-Метил-5-транс-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-N-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)1,3-діоксан-2-карбоксамід + ESI/MS m/z: 416,1 (M+H) Вихід: 84 % Приклад 11 (2-Метил-5-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2-іл)-(морфоліно)метанон + ESI/MS m/z: 387,2 (M+H) Вихід: 41 % Приклад 12 (2-Метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2-іл)-(морфоліно)метанон 1 H ЯМР (ДМСО-D6): 1,33 (с, 3H), 2,18-2,25 (м, 3H), 2,28 (с, 3H), 3,51-3,56 (м, 8H), 3,76-3,77 (м, 2H), 3,82 (дд, J=11,6 та 3,6 Гц, 2H), 7,44-7,51 (м, 3H), 7,87-7,90 (м, 2H). + ESI/MS m/z: 409,0 (M+Na) Вихід: 65 % Приклад 13 (2-Метил-5-транс-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2-іл)(морфоліно)метанон + ESI/MS m/z: 387,2 (M+H) Вихід: 58 % Приклад 14 (2-Метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2-іл)-(4-метилпіперазин-1іл)метанон 17 UA 104489 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 H ЯМР: 1,49 (с, 3H), 2,21 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,39-2,50 (м, 5H), 3,63 (т, J=11,6 Гц, 2H), 3,72-3,74 (м, 2H), 3,86-3,88 (м, 2H), 3,96 (дд, J=11,8 та 4,6 Гц, 2H), 7,39-7,45 (м, 3H), 7,95-7,97 (м, 2H). + ESI/MS m/z: 400,0 (M+H) Вихід: 48 % Приклад 15 (2-Метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2-іл)-(піперидин-1іл)метанон 1 H ЯМР: 1,49 (с, 3H), 1,53-1,73 (м, 6H), 2,20 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,42-2,51 (м, 1H), 3,62-3,68 (м, 4H), 3,78-3,79 (м, 2H), 3,96 (дд, J=11,8 та 4,6 Гц, 2H), 7,38-7,45 (м, 3H), 7,95-7,97 (м, 2H). + ESI/MS m/z: 384,9 (M+H) Вихід: 85 % Приклад 16 (2-Метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2-іл)(тіоморфоліно)метанон 1 H ЯМР: 1,50 (с, 3H), 2,21 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,43-2,49 (м, 1H), 2,66-2,68 (м, 4H), 3,63 (т, J=11,4 Гц, 2H), 3,94-3,95 (м, 2H), 3,97 (дд, J=11,8 та 4,6 Гц, 2H), 4,10-4,11 (м, 2H), 7,407,45 (м, 3H), 7,95-7,97 (м, 2H). + ESI/MS m/z: 403,3 (M+H) Вихід: 84 % Приклад 17 (1,1-Діоксидотіоморфоліно)-(2-метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-1,3діоксан-2-іл)метанон 1 H ЯМР: 1,53 (с, 3H), 2,24 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,43-2,49 (м, 1H), 3,06-3,08 (м, 4H), 3,60 (т, J=11,6 Гц, 2H), 4,05 (дд, J=11,8 та 4,6 Гц, 2H), 4,19-4,20 (м, 2H), 4,36 (шир.с, 2H), 7,417,46 (м, 3H), 7,94-7,97 (м, 2H). + ESI/MS m/z: 434,8 (M+H) Вихід: 74 % Приклад 18 2-Метил-5-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-N-(2-морфоліно-2-оксоетил)-1,3-діоксан-2карбоксамід + ESI/MS m/z: 444,1 (M+H) Вихід: 55 % Приклад 19 2-Метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-N-(2-морфоліно-2-оксоетил)-1,3діоксан-2-карбоксамід 1 H ЯМР: 1,51 (с, 3H), 2,25 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,38-2,45 (м, 1H), 3,42 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,57-3,66 (м, 4H), 3,69-3,72 (м, 4H), 4,01 (дд, J=12,0 та 4,4 Гц, 2H), 4,13 (д, J=4,4 Гц, 2H), 7,32-7,33 (м, NH), 7,39-7,44 (м, 3H), 7,94-7,96 (м, 2H). + ESI/MS m/z: 444,3 (M+H) Вихід: 84 % Приклад 20 2-Метил-5-транс-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-N-(2-морфоліно-2-оксоетил)-1,3діоксан-2-карбоксамід + ESI/MS m/z: 444,1 (M+H) Вихід: 49 % Приклад 21 2-Метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-N-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)-2оксоетил)-1,3-діоксан-2-карбоксамід 1 H ЯМР: 1,50 (с, 3H), 2,24 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,37-2,44 (м, 5H), 3,42 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,56 (т, J=11,4 Гц, 2H), 3,65 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,00 (дд, J=12,0 та 4,4 Гц, 2H), 4,13 (д, J=4,0 Гц, 2H), 7,34-7,36 (м, NH), 7,37-7,44 (м, 3H), 7,93-7,96 (м, 2H). + ESI/MS m/z: 457,5 (M+H) Вихід: 52 % Приклад 22 2-Метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-N-(2-оксо-2-(піперидин-1-іл)етил)-1,3діоксан-2-карбоксамід 18 UA 104489 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 H ЯМР: 1,51 (с, 3H), 1,55-1,71 (м, 6H), 2,24 (д, J=7,6 Гц, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,37-2,44 (м, 1H), 3,34 (т, J=5,4 Гц, 2H), 3,56-3,62 (м, 4H), 4,00 (дд, J=12,0 та 4,4 Гц, 2H), 4,12 (д, J=5,2 Гц, 2H), 7,39-7,44 (м, 4H), 7,93-7,96 (м, 2H). + ESI/MS m/z: 442,4 (M+H) Вихід: 68 % Приклад 23 2-Метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-N-(2-оксо-2-тіоморфоліноетил)-1,3діоксан-2-карбоксамід 1 H ЯМР: 1,51 (с, 3H), 2,25 (д, J=7,6 Гц, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,37-2,45 (м, 1H), 2,64-2,66 (м, 4H), 3,56 (т, J=11,2 Гц, 2H), 3,68 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,90 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,01 (дд, J=12,0 та 4,4 Гц, 2H), 4,13 (д, J=4,4 Гц, 2H), 7,34 (с, NH), 7,38-7,45 (м, 3H), 7,94-7,97 (м, 2H). + ESI/MS m/z: 460,4 (M+H) Вихід: 54 % Приклад 24 N-(2-(1,1-Діоксидотіоморфоліно)-2-оксоетил)-2-метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4іл)метил)-1,3-діоксан-2-карбоксамід 1 H ЯМР: 1,51 (с, 3H), 2,27-2,29 (м, 5H), 2,37-2,43 (м, 1H), 3,07-3,10 (м, 4H), 3,58 (т, J=11,0 Гц, 2H), 2,94-2,96 (м, 2H), 4,02 (дд, J=12,0 та 4,0 Гц, 2H), 4,13-4,14 (м, 2H), 4,20 (д, J=4,8 Гц, 2H), 7,21 (шир.с, NH), 7,41-7,44 (м, 3H), 7,94-7,96 (м, 2H). + ESI/MS m/z: 491,8 (M+H) Вихід: 47 % Приклад 25 2-Метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-N-(2-оксо-2-(((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)аміно)етил)-1,3-діоксан-2-карбоксамід 1 H ЯМР: 1,25-1,32 (м, 2H), 1,50 (с, 3H), 1,59-1,63 (м, 2H), 1,71-1,80 (м, 1H), 2,26-2,29 (м, 5H), 2,35-2,45 (м, 1H), 3,17 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,33-3,39 (м, 2H), 3,54 (т, J=11,0 Гц, 2H), 3,95-4,05 (м, 6H), 6,12 (с, NH), 7,08 (т, J=5,4 Гц, NH), 7,38-7,45 (м, 3H), 7,94-7,97 (м, 2H). + ESI/MS m/z: 427,0 (M+H) Вихід: 53 % Приклад 26 2-Метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-N-(3-морфоліно-3-оксопропіл)-1,3діоксан-2-карбоксамід 1 H ЯМР: 1,45 (с, 3H), 2,25 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,33-2,39 (м, 1H), 2,54 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,44 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,50 (т, J=11,0 Гц, 2H), 3,62-3,68 (м, 8H), 3,98 (дд, J=12,0 та 4,4 Гц, 2H), 7,13 (т, J=6,2 Гц, NH), 7,40-7,45 (м, 3H), 7,94-7,96 (м, 2H). + ESI/MS m/z: 458,0 (M+H) Вихід: 84 % Приклад 27 2-Метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-N-(3-оксо-3-(((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)аміно)пропіл)-1,3-діоксан-2-карбоксамід 1 H ЯМР: 1,25-1,35 (м, 2H), 1,45 (с, 3H), 1,50-1,51 (м, 2H), 1,69-1,78 (м, 1H), 2,25 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,33-2,39 (м, 1H), 2,43 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,14 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,31 (т, J=11,8 Гц, 2H), 3,50 (т, J=10,6 Гц, 2H), 3,59 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 3,94-4,02 (м, 4H), 5,82 (шир.с, NH), 7,06 (т, J=6,2 Гц, NH), 7,40-7,45 (м, 3H), 7,94-7,96 (м, 2H). + ESI/MS m/z: 486,1 (M+H) Вихід: 48 % Приклад 28 2-Метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-N-(3-оксо-3-тіоморфолінопропіл)-1,3діоксан-2-карбоксамід 1 H ЯМР: 1,45 (с, 3H), 2,24 (д, J=7,6 Гц, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,33-2,42 (м, 1H), 2,54 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,59-2,62 (м, 4H), 3,49 (т, J=11,2 Гц, 2H), 3,61 (кв, J=6,2 Гц, 2H), 3,70-3,75 (м, 2H), 3,85-3,92 (м, 2H), 3,98 (дд, J=11,8 та 4,2 Гц, 2H), 7,12 (т, J=6,2 Гц, NH), 7,38-7,45 (м, 3H), 7,94-7,96 (м, 2H). + ESI/MS m/z: 473,9 (M+H) Вихід: 82 % Приклад 29 N-(3-(1,1-Діоксидотіоморфоліно)-3-оксопропіл)-2-метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4іл)метил)-1,3-діоксан-2-карбоксамід 1 H ЯМР: 1,45 (с, 3H), 2,28-2,36 (м, 6H), 2,64 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,05-3,10 (м, 4H), 3,51 (т, J=10,6 Гц, 2H), 3,61 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 3,97-4,03 (м, 4H), 4,11-4,12 (м, 2H), 7,01 (т, J=6,2 Гц, NH), 7,407,45 (м, 3H), 7,94-7,96 (м, 2H). 19 UA 104489 C2 + 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ESI/MS m/z: 506,1 (M+H) Вихід: 23 % Приклад 30 2-Метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-N-(3-оксо-3-(піперидин-1-іл)пропіл)-1,3діоксан-2-карбоксамід 1 H ЯМР: 1,45 (с, 3H), 1,50-1,56 (м, 4H), 1,60-1,64 (м, 2H), 2,23 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,32-2,42 (м, 1H), 2,53 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,36 (т, J=5,4 Гц, 2H), 3,59-3,65 (м, 4H), 3,61 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 3,97 (дд, J=11,8 та 4,2 Гц, 2H), 7,20 (т, J=6,2 Гц, NH), 7,37-7,44 (м, 3H), 7,94-7,97 (м, 2H). + ESI/MS m/z: 456,0 (M+H) Вихід: 82 % Приклад 31 2-Метил-5-цис-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-N-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)-3оксопропіл)-1,3-діоксан-2-карбоксамід 1 H ЯМР: 1,45 (с, 3H), 2,24 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,32-2,40 (м, 5H), 2,55 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,45 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,48-3,55 (м, 2H), 3,61-3,65 (м, 4H), 3,98 (дд, J=12,0 та 4,4 Гц, 2H), 7,16 (т, J=6,2 Гц, NH), 7,39-7,45 (м, 3H), 7,93-7,96 (м, 2H). + ESI/MS m/z: 471,0 (M+H) Вихід: 63 % Приклад 32 2-Метил-5-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил)-N-(3-оксо-1-фенілбутан-2-іл)-1,3-діоксан-2карбоксамід + ESI/MS m/z: 463,5 (M+H) Вихід: 77 % Приклад 33 N-Бензилокси-2-метил-5-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-1,3-діоксан-2-карбоксамід + ESI/MS m/z: 437,2 (M+H) Вихід: 52 % Приклад 34 N-Гідрокси-2-метил-5-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-1,3-діоксан-2-карбоксамід + ESI/MS m/z: 437,2 (M+H) Вихід: 59 % Приклад 35 N-Гідрокси-2-метил-5-цис-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-1,3-діоксан-2-карбоксамід 1 H ЯМР (CD3OD): 1,37-1,44 (м, 5H), 1,96-1,99 (м, 1H), 2,35 (с, 3H), 2,50 (т, J=7,6 Гц, 2H), 3,44 (т, J=11,6 Гц, 2H), 3,91-3,96 (дд, J=12 та 4,4 Гц, 2H), 7,45-7,49 (м, 3H), 7,93-7,96 (м, 2H). + ESI/MS m/z: 347,0 (M+H) Вихід: 62 % Приклад 36 N-Гідрокси-2-метил-5-транс-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-1,3-діоксан-2-карбоксамід 1 H ЯМР (CD3OD): 1,44 (с, 3H), 1,48-1,49 (м, 1H), 1,97-2,03 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,59 (т, J=7,6 Гц, 2H), 3,80 (д, J=10,8 Гц, 2H), 3,95-3,98 (дд, J=11,8 та 3,2 Гц, 2H), 7,46-7,49 (м, 3H), 7,94-7,96 (м, 2H). + ESI/MS m/z: 346,9 (M+H) Вихід: 41 % Приклад 37 2-Метил-5-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-N-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1,3діоксан-2-карбоксамід + ESI/MS m/z: 429,3 (M+H) Вихід: 98 % Приклад 38 2-Метил-5-цис-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-N-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)1,3-діоксан-2-карбоксамід 1 H ЯМР: 1,25-1,45 (м, 4H), 1,47 (с, 3H), 1,58-1,62 (м, 2H), 1,74-1,82 (м, 1H), 2,01-2,07 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,43 (т, J=7,8 Гц, 2H), 3,22 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,34-3,41 (м, 2H), 3,42 (т, J=11,4 Гц, 2H), 3,95 (дд, J=12,0 та 4,4 Гц, 2H), 6,38 (т, J=6,2 Гц, NH), 7,38-7,44 (м, 3H), 7,94-7,96 (м, 2H). + ESI/MS m/z: 429,4 (M+H) Вихід: 90 % Приклад 39 2-Метил-5-транс-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-N-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)1,3-діоксан-2-карбоксамід 20 UA 104489 C2 + 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ESI/MS m/z: 429,3 (M+H) Вихід: 59 % Приклад 40 (2-Метил-5-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-1,3-діоксан-2-іл)-(морфоліно)метанон + ESI/MS m/z: 401,2 (M+H) Вихід: 98 % Приклад 41 (2-Метил-5-цис-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-1,3-діоксан-2-іл)-(морфоліно)метанон 1 H ЯМР: 1,39-1,45 (м, 2H), 1,49 (с, 3H), 2,04-2,12.(м, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,42 (т, J=7,8 Гц, 2H), 3,53 (т, J=11,6 Гц, 2H), 3,64-3,77 (м, 6H), 3,87-3,89 (м, 2H), 3,94 (дд, J=11,6 та 4,6 Гц, 2H), 7,377,44 (м, 3H), 7,94-7,97 (м, 2H). + ESI/MS m/z: 401,4 (M+H) Вихід: 83 % Приклад 42 (2-Метил-5-транс-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-1,3-діоксан-2-іл)(морфоліно)метанон + ESI/MS m/z: 401,3 (M+H) Вихід: 79 % Приклад 43 (2-Метил-5-цис-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-1,3-діоксан-2-іл)-(4-метилпіперазин-1іл)метанон 1 H ЯМР: 1,40-1,46 (м, 2H), 1,50 (с, 3H), 2,05-2,11 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,38-2,46 (м, 6H), 3,54 (т, J=11,6 Гц, 2H), 3,73-3,75 (м, 2H), 3,88-3,89 (м, 2H), 3,95 (дд, J=12,0 та 4,8 Гц, 2H), 7,39-7,45 (м, 3H), 7,94-7,97 (м, 2H). + ESI/MS m/z: 413,9 (M+H) Вихід: 80 % Приклад 44 (2-Метил-5-цис-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-1,3-діоксан-2-іл)(піперидин-1іл)метанон 1 H ЯМР: 1,39 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,49 (с, 3H), 1,55-1,64 (м, 6H), 2,02-2,11 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,42 (т, J=7,8 Гц, 2H), 3,55-3,63 (м, 4H), 3,75 (т, J=5,4 Гц, 2H), 3,93 (дд, J=11,8 та 4,6 Гц, 2H), 7,37-7,44 (м, 3H), 7,94-7,97 (м, 2H). + ESI/MS m/z: 399,0 (M+H) Вихід: 74 % Приклад 45 (2-Метил-5-цис-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-1,3-діоксан-2-іл)(тіоморфоліно)метанон 1 H ЯМР: 1,39 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,49 (с, 3H), 2,03-2,12 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,42 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,62-2,69 (м, 4H), 3,52 (т, J=11,6 Гц, 2H), 3,93-3,99 (м, 4H), 4,08-4,12 (м, 2H), 7,37-7,44 (м, 3H), 7,94-7,97 (м, 2H). + ESI/MS m/z: 438,9 (M+Na) Вихід: 74 % Приклад 46 (1,1-Діоксидотіоморфоліно)-(2-метил-5-цис-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-1,3діоксан-2-іл)метанон 1 H ЯМР: 1,40 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,52 (с, 3H), 2,05-2,14 (м, 1H), 2,32 (с, 3H), 2,43 (т, J=7,8 Гц, 2H), 3,04-3,10 (м, 4H), 3,46 (т, J=11,4 Гц, 2H), 3,99 (дд, J=11,8 та 4,6 Гц, 2H), 4,19-4,20 (м, 2H), 4,35-4,36 (м, 2H), 7,38-7,47 (м, 3H), 7,94-7,97 (м, 2H). + ESI/MS m/z: 449,0 (M+H) Вихід: 80 % Приклад 47 2-Метил-5-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-N-(2-морфоліно-2-оксоетил)-1,3-діоксан-2карбоксамід + ESI/MS m/z: 459,0 (M+H) Вихід: 75 % Приклад 48 2-Метил-5-цис-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-N-(2-морфоліно-2-оксоетил)-1,3діоксан-2-карбоксамід 21 UA 104489 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 H ЯМР: 1,40 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,50 (с, 3H), 2,03-2,09 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,42 (т, J=7,6 Гц, 2H), 3,43-3,46 (м, 2H), 3,48 (т, J=11,6 Гц, 2H), 3,64-3,67 (м, 2H), 3,70-3,73 (м, 4H), 3,98 (дд, J=12,0 та 4,4 Гц, 2H), 4,14 (д, J=4,4 Гц, 2H), 7,38-7,45 (м, 3H), 7,94-7,97 (м, 2H), 7,30 (шир.с, NH). + ESI/MS m/z: 459,1 (M+H) Вихід: 68 % Приклад 49 2-Метил-5-?-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-N-(2-морфоліно-2-оксоетил)-1,3-діоксан2-карбоксамід 1 H ЯМР: 1,53 (с, 3H), 1,57-1,60 (м, 1H), 1,93 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,52 (т, J=7,6 Гц, 2H), 3,42 (м, 2H), 3,63 (м, 2H), 3,68 (м, 4H), 3,80 (дд, J=11,8 та 4,2 Гц, 2H), 3,99 (д, J=11,8 та 3,4 Гц, 2H), 4,11 (д, J=4,4 Гц, 2H), 7,37-7,44 (м, 3H), 7,95-3,98 (м, 2H). + ESI/MS m/z: 458,1 (M+H) Вихід: 72 % Приклад 50 2-Метил-5-цис-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-N-(2-оксо-2-(((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)аміно)етил)-1,3-діоксан-2-карбоксамід 1 H ЯМР: 1,25-1,36 (м, 2H), 1,40 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,48 (с, 3H), 1,58 (дд, J=13,0 та 1,6 Гц, 2H), 1,71-1,75 (м, 1H), 2,01-2,07 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,42 (т, J=7,6 Гц, 2H), 3,17 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,313,38 (м, 2H), 3,44 (т, J=11,4 Гц, 2H), 3,94-4,01 (м, 6H), 6,29 (шир.с, NH), 7,08 (т, J=6,4 Гц, NH), 7,39-7,44 (м, 3H), 7,93-7,96 (м, 2H). + ESI/MS m/z: 486,0 (M+H) Вихід: 50 % Приклад 51 2-Метил-5-цис-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-N-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)-2оксоетил)-1,3-діоксан-2-карбоксамід 1 H ЯМР: 1,39 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 1,49 (с, 3H), 2,02-2,09 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,402,45 (м, 6H), 3,43 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,47 (т, J=11,6 Гц, 2H), 3,65 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,97 (дд, J=11,8 та 4,6 Гц, 2H), 4,13 (д, J=4,4 Гц, 2H), 7,31 (т, J=4,0 Гц, NH), 7,37-7,44 (м, 3H). 7,93-7,96 (м, 2H). + ESI/MS m/z: 471,0 (M+H) Вихід: 33 % Приклад 52 2-Метил-5-цис-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-N-(2-оксо-2-тіоморфоліноетил)-1,3діоксан-2-карбоксамід 1 H ЯМР: 1,39 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,50 (с, 3H), 2,03-2,08 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,41 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,64-2,67 (м, 4H), 3,47 (т, J=11,6 Гц, 2H), 3,69 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,90 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,98 (дд, J=12,0 та 4,4 Гц, 2H), 4,12 (д, J=4,4 Гц, 2H), 7,32 (шир.с, NH), 7,37-7,44 (м, 3H), 7,94-7,96 (м, 2H). + ESI/MS m/z: 474,0 (M+H) Вихід: 70 % Приклад 53 2-Метил-5-цис-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-N-(2-оксо-2-(піперидин-1-іл)етил)-1,3діоксан-2-карбоксамід 1 H ЯМР: 1,39 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,49 (с, 3H), 1,55-1,69 (м, 6H), 2,02-2,08 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,41 (т, J=7,8 Гц, 2H), 3,34 (т, J=5,4 Гц, 2H), 3,48 (т, J=11,6 Гц, 2H), 3,57 (т, J=5,4 Гц, 2H), 3,97 (дд, J=12,0 та 4,4 Гц, 2H), 4,12 (д, J=4,0 Гц, 2H), 7,37-7,44 (м, 3H), 7,93-7,96 (м, 2H). + ESI/MS m/z: 456,0 (M+H) Вихід: 85 % Приклад 54 2-Метил-5-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-N-(3-оксо-1-фенілбутан-2-іл)-1,3-діоксан-2карбоксамід + ESI/MS m/z: 477,4 (M+H) Вихід: 28 % Приклад 55 2-Метил-5-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етил)-N-(2-оксо-2-((3-оксо-1-фенілбутан-2іл)аміно)етил)-1,3-діоксан-2-карбоксамід + ESI/MS m/z: 534,1 (M+H) Вихід: 53 % Приклад 56 N-Бензилокси-2-метил-5-((5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2-карбоксамід + ESI/MS m/z: 459,1 (M+Na) 22 UA 104489 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Вихід: 63 % Приклад 57 N-Бензилокси-2-метил-5-цис-((5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2карбоксамід 1 H ЯМР: 1,43 (с, 3H), 2,19 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,33-2,37 (м, 1H), 3,46 (т, J=11,2 Гц, 2H), 3,91 (дд, J=12 та 4,4 Гц, 2H), 4,98 (с, 2H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,38-7,43 (м, 5H), 7,83 (д, J=8,0 HГц, 2H), 8,68 (с, NH). + ESI/MS m/z: 437,1 (M+H) Вихід: 68 % Приклад 58 N-Бензилокси-2-метил-5-транс-((5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2карбоксамід 1 H ЯМР: 1,49 (с, 3H), 1,84-1,86 (м, 1H), 2,32 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,78 (д, J=7,6 Гц, 2H), 3,67 (д, J=10,8 Гц, 2H), 3,85-3,88 (дд, J=12 та 2,8 Гц, 2H), 4,99 (с, 2H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,35-7,43 (м, 5H), 7,84 (д, J=8,0 Гц, 2H), 8,65 (с, NH). + ESI/MS m/z: 437,1 (M+H) Вихід: 55 % Приклад 59 N-Гідрокси-2-метил-5-((5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2-карбоксамід + ESI/MS m/z: 368,9 (M+Na) Вихід: 65 % Приклад 60 N-Гідрокси-2-метил-5-цис-((5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2-карбоксамід 1 H ЯМР (ДМСО-D6): 1,27 (с, 3H), 2,14-2,19 (м, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 3,41 (т, J=11,2 Гц, 2H), 3,77 (дд, J=11,2 та 4,4 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,77 (д, J=8,0 HГц, 2H). + ESI/MS m/z: 346,2 (M+H) Вихід: 52 % Приклад 61 N-Гідрокси-2-метил-5-транс-((5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2карбоксамід 1 H ЯМР: 1,52 (с, 3H), 1,94-1,95 (м, 1H), 2,34 (с, 3H), 2,40 (с, 3H), 2,78 (д, J=7,6 Гц, 2H), 3,77 (д, J=11,2 Гц, 2H), 3,96 (д, J=10,8 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,84 (дд, J=8,4 та 2,4 Гц, 2H), 8,96 (шир.с, NH). + ESI/MS m/z: 347,0 (M+H) Вихід: 62 % Приклад 62 2-Метил-5-((5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл)метил)-N-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1,3діоксан-2-карбоксамід + ESI/MS m/z: 429,3 (M+H) Вихід: 55 % Приклад 63 2-Метил-5-цис-((5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл)метил)-N-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)1,3-діоксан-2-карбоксамід 1 H ЯМР: 1,29-1,40 (м, 2H), 1,49 (с, 3H), 1,54-1,62 (м, 2H), 1,78-1,79 (м, 1H), 2,26-2,27 (м, 5H), 2,36-2,39 (м, 4H), 3,24 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,37 (т, J=11,8 Гц, 2H), 3,54 (т, J=11 Гц, 2H), 3,96-4,03 (м, 4H), 6,45 (т, J=6,0 Гц, NH), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,84 (д, J=8,0 HГц, 2H). + ESI/MS m/z: 429,1 (M+H) Вихід: 46 % Приклад 64 2-Метил-5-транс-((5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл)метил)-N-((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)-1,3-діоксан-2-карбоксамід 1 H ЯМР: 1,08-1,16 (м, 2H), 1,35 (с, 3H), 1,48-1,51 (м, 2H), 1,69-1,73 (м, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,73 (д, J=8,0 Гц, 2H), 2,97 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,21 (т, J=10,8 Гц, 2H), 3,62 (д, J=10,8 Гц, 2H), 3,78-3,84 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,77 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,07 (т, J=6,0 Гц, NH). + ESI/MS m/z: 429,2 (M+H) Вихід: 43 % Приклад 65 (2-Метил-5-((5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2-іл)(морфоліно)метанон + ESI/MS m/z: 401,2 (M+H) Вихід: 46 % 23 UA 104489 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Приклад 66 (2-Метил-5-цис-((5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2іл)(морфоліно)метанон 1 H ЯМР: 1,33 (с, 3H), 2,20-2,21 (m, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 3,52-3,56 (м, 8H), 3,76-3,79 (м, 2H), 3,80-3,84 (дд, J=11,2 Гц та 3,2 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 2H). + ESI/MS m/z: 401,1 (M+H) Вихід: 80 % Приклад 67 (2-Метил-5-транс-((5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2іл)(морфоліно)метанон 1 H ЯМР (ДМСО-D6): 1,41 (с, 3H), 1,75-1,76 (м, 1H), 2,32 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 2,73 (д, J=7,6 Гц, 2H), 3,50-3,58 (м, 6H), 3,64 (д, J=10,8 Гц, 2H), 3,77-3,79 (м, 2H), 3,92 (дд, J=11,6 2,4 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,77 (д, J=8,4 Гц, 2H). + ESI/MS m/z: 401,1 (M+H) Вихід: 73 % Приклад 68 2-Метил-5-((5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл)метил)-N-(2-морфоліно-2-оксоетил)-1,3-діоксан2-карбоксамід + ESI/MS m/z: 458,1 (M+H) Вихід: 67 % Приклад 69 2-Метил-5-цис-((5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл)метил)-N-(2-морфоліно-2-оксоетил)-1,3діоксан-2-карбоксамід 1 H ЯМР (ДМСО-D6): 1,30 (с, 3H), 2,14-2,19 (м, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 3,40-3,43 (м, 4H), 3,53-3,64 (м, 6H), 3,79-3,82 (дд, J=11,8 та 4,4 Гц, 2H), 3,96 (д, J=5,6 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8,0, 2H), 7,93 (т, J=5,6 Гц, NH). + ESI/MS m/z: 458,4 (M+H) Вихід: 68 % Приклад 70 2-Метил-5-транс-((5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл)метил)-N-(2-морфоліно-2-оксоетил)-1,3діоксан-2-карбоксамід + ESI/MS m/z: 458,2 (M+H) Вихід: 59 % Приклад 71 N-(Бензилокси)-5-((2-(трет-бутил)-5-метилоксазол-4-іл)метил)-2-метил-1,3-діоксан-2карбоксамід + ESI/MS m/z: 403,2 (M+H) Вихід: 54 % Приклад 72 5-((2-(трет-Бутил)-5-метилоксазол-4-іл)метил)-N-гідрокси-2-метил-1,3-діоксан-2-карбоксамід + ESI/MS m/z: 313,3 (M+H) Вихід: 50 % Приклад 73 (5-((2-(трет-Бутил)-5-метилоксазол-4-іл)метил)-2-метил-1,3-діоксан-2-іл)(морфоліно)метанон + ESI/MS m/z: 367,2 (M+H) Вихід: 38 % Приклад 74 2-Метил-5-цис-((5-метил-2-(5-метилтіофен-2-іл)оксазол-4-іл)метил)-N-((тетрагідро-2H-піран4-іл)метил)-1,3-діоксан-2-карбоксамід 1 H ЯМР (ДМСО-D6): 1,09-1,15 (м, 2H), 1,27 (с, 3H), 1,46-1,49 (м, 2H), 1,70-1,71 (м, 1H), 2,112,18 (м, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 2,96 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,18-3,24 (м, 2H), 3,35 (т, J=11,2 Гц, 2H), 3,78-3,81 (м, 4H), 6,85 (дд, J=3,6 та 0,8 Гц, 1H), 7,37 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,03 (т, J=6,0 Гц, NH). + ESI/MS m/z: 435,1 (M+H) Вихід: 88 % Приклад 75 2-Метил-5-транс-((5-метил-2-(5-метилтіофен-2-іл)оксазол-4-іл)метил)-N-((тетрагідро-2Hпіран-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2-карбоксамід 1 H ЯМР: 1,25-1,36 (м, 2H), 1,53 (с, 3H), 1,59-1,62 (м, 2H), 1,73-1,75 (м, 1H), 1,91-1,95 (м, 1H), 2,33 (с, 3H), 2,52 (с, 3H), 2,76 (д, J=7,6 Гц, 2H), 3,21 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,34-3,40 (м, 2H), 3,72-3,75 24 UA 104489 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (дд, J=11,8 та 2,6 Гц, 2H), 3,93-4,00(м, 4H), 6,47 (т, J=6,0 Гц, NH), 6,73 (дд, J=2,2 та 1,0 Гц, 1H), 7,36 (д, J=3,6 Гц, 1H). + ESI/MS m/z: 435,1 (M+H) Вихід: 66 % Приклад 76 2-Метил-5-цис-((5-метил-2-(5-метилтіофен-2-іл)оксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2іл)(морфоліно)метанон 1 H ЯМР (ДМСО-D6): 1,33 (с, 3H), 2,16-2,17 (м, 3H), 2,24 (с, 3H), 3,27 (с, 3H), 3,50-3,57 (м, 8H), 3,76-3,82 (м, 4H), 6,85 (дд, J=3,6 та 0,8 Гц, 1H), 7,37 (д, J=3,6 Гц, 1H). + ESI/MS m/z: 407,0 (M+H) Вихід: 92 % Приклад 77 2-Метил-5-транс-((5-метил-2-(5-метилтіофен-2-іл)оксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2іл)(морфоліно)метанон 1 H ЯМР (ДМСО-D6): 1,41 (с, 3H), 1,72-1,73 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,47 (с, 3H), 2,69 (д, J=7,6 Гц, 2H), 3,51-3,64 (м, 8H), 3,77-3,82 (м, 2H), 3,92 (дд, J=11,6 та 2,4 Гц, 2H), 6,85 (дд, J=3,6 та 0,8 Гц, 1H), 7,37 (д, J=3,6 Гц, 1H). + ESI/MS m/z: 407,0 (M+H) Вихід: 75 % Приклад 78 N-Бензилокси-2-метил-5-цис-((5-метил-2-(піридин-4-іл)оксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2карбоксамід 1 H ЯМР: 1,44 (с, 3H), 2,20 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,31-2,34 (м, 1H), 3,45 (т, J=11,2 Гц, 2H), 3,90 (дд, J=12,0 та 4,4 Гц, 2H), 4,99 (с, 2H), 7,37-7,44 (м, 5H), 7,78 (дд, J=4,4 та 1,6 Гц, 2H), 8,66 (дд, J=4,6 та 1,4 Гц, 2H), 8,97 (с, NH). + ESI/MS m/z: 423,9 (M+H) Вихід: 75 % Приклад 79 N-Бензилокси-2-метил-5-транс-((5-метил-2-(піридин-4-іл)оксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2карбоксамід 1 H ЯМР: 1,49 (с, 3H), 1,81-1,86 (м, 1H), 2,37 (с, 3H), 2,81 (д, J=7,6 Гц, 2H), 3,66 (д, J=10,8 Гц, 2H), 3,87-3,90 (м, 2H), 5,00 (с, 2H), 7,33-7,43 (м, 5H), 7,78-7,80 (м, 2H), 8,68 (дд, J=4,6 та 1,4 Гц, 2H). + ESI/MS m/z: 424,0 (M+H) Вихід: 75 % Приклад 80 N-Гідрокси-2-метил-5-цис-((5-метил-2-(піридин-4-іл)оксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2карбоксамід 1 H ЯМР (ДМСО-D6): 1,28 (с, 3H), 2,12-2,20 (м, 1H), 2,23 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,32 (с, 3H), 3,41 (т, J=11,4 Гц, 2H), 3,78 (дд, J=11,8 та 4,2 Гц, 2H), 7,79 (дд, J=4,4 та 1,6 Гц, 2H), 8,69 (дд, J=4,4 та 1,6 Гц, 2H). + ESI/MS m/z: 333,9 (M+H) Вихід: 61 % Приклад 81 N-Гідрокси-2-метил-5-транс-((5-метил-2-(піридин-4-іл)оксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2карбоксамід 1 H ЯМР (ДМСО-D6): 1,36 (с, 3H), 1,74-1,75 (м, 1H), 2,37 (с, 3H), 2,77 (д, J=7,6 Гц, 2H), 3,60 (д, J=10,8 Гц, 2H), 3,84 (дд, J=11,8 та 2,6 Гц, 2H), 7,78-7,80 (м, 2H), 8,68-8,70 (м, 2H). + ESI/MS m/z: 333,9 (M+H) Вихід: 33 % Приклад 82 (2-Метил-5-цис-((5-метил-2-(піридин-4-іл)оксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2іл)(морфоліно)метанон 1 H ЯМР (ДМСО-D6): 1,34 (с, 3H), 2,20-2,26 (м, 3H), 2,33 (с, 3H), 3,50-3,57 (м, 8H), 3,76-3,77 (м, 2H), 3,82-3,86 (м, 2H), 7,79 (дд, J=4,6 та 1,8 Гц, 2H), 8,69 (дд, J=4,6 та 1,4 Гц, 2H). + ESI/MS m/z: 387,9 (M+H) Вихід: 49 % Приклад 83 (2-Метил-5-транс-((5-метил-2-(піридин-4-іл)оксазол-4-іл)метил)-1,3-діоксан-2іл)(морфоліно)метанон 25 UA 104489 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 H ЯМР (ДМСО-D6): 1,42 (с, 3H), 1,75-1,78 (м, 1H), 2,37 (с, 3H), 2,78 (д, J=7,6 Гц, 2H), 3,513,58 (м, 6H), 3,63 (д, J=10,8 Гц, 2H), 3,76-3,78 (м, 2H), 3,93 (дд, J=11,8 та 2,6 Гц, 2H), 7,78-7,80 (м, 2H), 8,68 (дд, J=4,6 та 1,4 Гц, 2H). + ESI/MS m/z: 387,9 (M+H) Вихід: 16 % Приклад 84 2-Метил-5-цис-((5-метил-2-(піридин-4-іл)оксазол-4-іл)метил)-N-((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)-1,3-діоксан-2-карбоксамід 1 H ЯМР: 1,34-1,49 (м, 2H), 1,50 (с, 3H), 1,60-1,63 (м, 2H), 1,76-1,85 (м, 1H), 2,2-2,32 (м, 5H), 2,35-2,42 (м, 1H), 3,24 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,35-3,42 (м, 2H), 3,52 (т, J=11,0 Гц, 2H), 3,98-4,04 (м, 4H), 6,46 (т, J=6,0 Гц, NH), 7,80 (дд, J=4,8 та 1,6 Гц, 2H), 8,70 (дд, J=4,4 та 1,6 Гц, 2H). + ESI/MS m/z: 416,0 (M+H) Вихід: 38 % Приклад 85 2-Метил-5-транс-((5-метил-2-(піридин-4-іл)оксазол-4-іл)метил)-N-((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)-1,3-діоксан-2-карбоксамід 1 H ЯМР (ДМСО-D6): 1,09-1,13 (м, 2H), 1,35 (с, 3H), 1,48-1,51 (м, 2H), 1,70-1,74 (м, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,77 (д, J=7,6 Гц, 2H), 2,96 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,18-3,24 (м, 2H), 3,61 (д, J=10,8 Гц, 2H), 3,783,84 (м, 4H), 7,80 (дд, J=4,4 та 1,6 Гц, 2H), 8,04 (т, J=6,0 Гц, NH), 8,68 (м, 2H). + ESI/MS m/z: 416,0 (M+H) Вихід: 27 % Приклад 86 2-Метил-5-цис-((5-метил-2-(піридин-4-іл)оксазол-4-іл)метил)-N-(2-морфоліно-2-оксоетил)1,3-діоксан-2-карбоксамід 1 H ЯМР: 1,51 (с, 3H), 2,27 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,38-2,43 (м, 1H), 3,43 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,57-3,66 (м, 4H), 3,70-3,72 (м, 4H), 4,01 (дд, J=12,0 та 4,4 Гц, 2H), 4,14 (д, J=4,4 Гц, 2H), 7,31-7,33 (т, NH), 7,79 (дд, J=4,8 та 1,4 Гц, 2H), 8,69 (д, J=4,8 Гц, 2H). + ESI/MS m/z: 444,9 (M+H) Вихід: 68 % Приклад 87 2-Метил-5-транс-((5-метил-2-(піридин-4-іл)оксазол-4-іл)метил)-N-(2-морфоліно-2-оксоетил)1,3-діоксан-2-карбоксамід 1 H ЯМР: 1,56 (с, 3H), 1,88-1,92 (м, 1H), 2,40 (с, 3H), 2,88 (д, J=7,6 Гц, 2H), 3,42 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,63-3,65 (м, 2H), 3,69-3,71 (м, 4H), 3,76-3,78 (м, 2H), 4,02 (дд, J=12,0 та 2,8 Гц, 2H), 4,13 (д, J=4,4 Гц, 2H), 7,31-7,33 (т, NH), 7,79 (дд, J=4,8 та 1,6 Гц, 2H), 8,68 (д, J=6,0 Гц, 2H). + ESI/MS m/z: 445,2 (M+H) Вихід: 63 % Приклад 88 2-Метил-5-цис-((5-метил-2-(піридин-4-іл)оксазол-4-іл)метил)-N-(2-оксо-2-(((тетрагідро-2Hпіран-4-іл)метил)аміно)етил)-1,3-діоксан-2-карбоксамід 1 H ЯМР: 1,30-1,37 (м, 2H), 1,51 (с, 3H), 1,59-1,63 (м, 2H), 1,71-1,79 (м, 1H), 2,28 (д, J=7,6 Гц, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,34-2,41 (м, 1H), 3,18 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,33-3,39 (м, 2H), 3,55 (т, J=10,8 Гц, 2H), 3,95-4,13 (м, 6H), 6,12 (шир.с, NH), 7,08 (т, J=5,4 Гц, NH), 7,79 (д, J=4,8 та 1,6 Гц, 2H), 8,69 (д, J=4,8 та 1,6 Гц, 2H). + ESI/MS m/z: 473,3 (M+H) Вихід: 53 % Приклад 89 2-Метил-5-транс-((5-метил-2-(піридин-4-іл)оксазол-4-іл)метил)-N-(2-оксо-2-(((тетрагідро-2Hпіран-4-іл)метил)аміно)етил)-1,3-діоксан-2-карбоксамід 1 H ЯМР: 1,27-1,35 (м, 2H), 1,55 (с, 3H), 1,57-1,61 (м, 2H), 1,69-1,77 (м, 1H), 1,92-1,97 (м, 1H), 2,40 (с, 3H), 2,84 (д, J=7,6 Гц, 2H), 3,16 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,31 (т, J=11,6 Гц, 2H), 3,75-3,78 (м, 2H), 3,94-4,03 (м, 6H), 6,15 (м, NH), 7,08 (м, NH), 7,79 (д, J=6,0 Гц, 2H), 8,69 (д, J=3,6 Гц, 2H). + ESI/MS m/z: 473,2 (M+H) Вихід: 63 % Приклад 90 N-Бензилокси-2-метил-5-((4-метил-2-(4-(трифторметил)феніл)тіазол-5-іл)метил)-1,3-діоксан2-карбоксамід + ESI/MS m/z: 507,1 (M+H) Вихід: 50 % Приклад 91 26 UA 104489 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 N-Гідрокси-2-метил-5-((4-метил-2-(4-(трифторметил)феніл)тіазол-5-іл)метил)-1,3-діоксан-2карбоксамід + ESI/MS m/z: 416,9 (M+H) Вихід: 70 % Приклад 92 1-(2-Метил-5-((4-метил-2-(4-(трифторметил)феніл)тіазол-5-іл)метил)-1,3-діоксан-2-іл)-N((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)метанамін + ESI/MS m/z: 499,6 (M+H) Вихід: 99 % Приклад 93 (2-Метил-5-((4-метил-2-(4-(трифторметил)феніл)тіазол-5-іл)метил)-1,3-діоксан-2іл)(морфоліно)метанон + ESI/MS m/z: 471,5 (M+H) Вихід: 51 % Приклад 94 (2-Метил-5-цис-((4-метил-2-(4-(трифторметил)феніл)тіазол-5-іл)метил)-1,3-діоксан-2іл)(морфоліно)метанон 1 H ЯМР: 1,51 (с, 3H), 2,30-2,38 (м, 4H), 2,54 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,59-3,67 (м, 4H), 3,73-3,75 (м, 4H), 3,87 (т, J=4,2 Гц, 2H), 3,95-3,99 (дд, J=12,0 та 4,4 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,97 (д, J=8,0 Гц, 2H). + ESI/MS m/z: 471,0 (M+H) Вихід: 36 % Приклад 95 (2-Метил-5-транс-((4-метил-2-(4-(трифторметил)феніл)тіазол-5-іл)метил)-1,3-діоксан-2іл)(морфоліно)метанон 1 H ЯМР: 1,57 (с, 3H), 1,63-1,67 (м, 1H), 2,47 (с, 3H), 3,23 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,62-3,66 (м, 2H), 3,71-3,72 (м, 4H), 3,76-3,79 (дд, J=12,0 та 4,0 Гц, 2H), 3,88 (т, J=4,4 Гц, 2H), 4,09-4,12 (м, 2H), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,98 (д, J=8,0 Гц, 2H). + ESI/MS m/z: 471,1 (M+H) Вихід: 47 % Приклад 96 5-цис-(3-(9H-Карбазол-9-іл)пропіл)-N-гідрокси-2-метил-1,3-діоксан-2-карбоксамід 1 H ЯМР: 1,06-1,11 (м, 2H), 1,46 (с, 3H), 1,80-1,95 (м, 3H), 3,35 (т, J=11,0 Гц, 2H), 3,85-3,88 (м, 2H), 4,27 (т, J=6,8 Гц, 2H), 7,21-7,26 (м, 2H), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,45-7,48 (м, 2H), 8,08-8,10 (м, 2H). + ESI/MS m/z: 368,9 (M+H) Вихід: 37 % Приклад 97 N-Гідрокси-5-цис-(3-(10H-фенотіазин-10-іл)пропіл)-2-метил-1,3-діоксан-2-карбоксамід 1 H ЯМР: 1,16-1,19 (м, 2H), 1,48 (с, 3H), 1,72-1,78 (м, 2H), 1,93-1,94 (м, 1H), 3,32 (т, J=11,2 Гц, 2H), 3,81-3,89 (м, 4H), 6,80-6,86 (м, 2H), 6,90 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,13-7,16 (м, 4H). + ESI/MS m/z: 401,0 (M+H) Вихід: 40 % Приклад 98 N-(Бензилокси)-5-((3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1H-піразол-5-іл)метил)-2-метил-1,3-діоксан-2карбоксамід + ESI/MS m/z: 478,4 (M+H) Вихід: 56 % Приклад 99 N-(Гідрокси)-5-цис-((3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1H-піразол-5-іл)метил)-2-метил-1,3-діоксан-2карбоксамід 1 H ЯМР: 1,31 (с, 9H), 1,46 (с, 3H), 2,14-2,19 (м, 1H), 2,37 (с, 2H), 2,39 (с, 3H), 3,35 (т, J=11,0 Гц, 2H), 3,87 (дд, J=12,0 та 4,0 Гц, 2H), 6,02 (с, 1H), 7,20-7,23 (м, 4H), 7,95 (шир.с, NH), 8,75 (шир.с, OH). + ESI/MS m/z: 387,9 (M+H) Вихід: 10 % Приклад 100 N-(Гідрокси)-5-транс-((3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1H-піразол-5-іл)метил)-2-метил-1,3-діоксан2-карбоксамід 27 UA 104489 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 H ЯМР: 1,31 (с, 9H), 1,43 (с, 3H), 1,64-1,68 (м, 1H), 2,38 (с, 3H), 2,91 (д, J=7,6 Гц, 2H), 3,65 (дд, J=11,8 Гц, 2H), 3,86 (дд, J=12,0 та 2,8 Гц, 2H), 6,04 (с, 1H), 7,21-7,29 (м, 4H). + ESI/MS m/z: 388,2 (M+H) Вихід: 32 % Приклад 101 5-((3-(трет-Бутил)-1-(п-толіл)-1H-піразол-5-іл)метил)-2-метил-N-((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)-1,3-діоксан-2-карбоксамід + ESI/MS m/z: 470,2 (M+H) Вихід: 90 % Приклад 102 5-((3-(трет-Бутил)-1-(п-толіл)-1H-піразол-5-іл)метил)-2-метил-N-(2-оксо-2-(((тетрагідро-2Hпіран-4-іл)метил)аміно)етил)-1,3-діоксан-2-карбоксамід + ESI/MS m/z: 527,0 (M+H) Вихід: 33 % Приклад 103 (5-((3-(трет-Бутил)-1-(п-толіл)-1H-піразол-5-іл)метил)-2-метил-1,3-діоксан-2іл)(морфоліно)метанон + ESI/MS m/z: 442,4 (M+H) Вихід: 46 % Приклад 104 5-((3-(трет-Бутил)-1-(п-толіл)-1H-піразол-5-іл)метил)-2-метил-N-(2-морфоліно-2-оксоетил)1,3-діоксан-2-карбоксамід + ESI/MS m/z: 499,0 (M+H) Вихід: 56 % Приклад 105 (5-((3-(трет-Бутил)-1-(п-толіл)-1H-піразол-5-іл)метил)-2-метил-1,3-діоксан-2-іл)-(4метилпіперазин-1-іл)метанон + ESI/MS m/z: 455,0 (M+H) Вихід: 50 % Приклад 106 N-(Бензилокси)-5-цис-((2-(4-метоксифеніл)-5-метилоксазол-4-іл)метил)-2-метил-1,3-діоксан2-карбоксамід 1 H ЯМР: 1,43 (с, 3H), 2,18 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,24 (с, 3H), 2,33-2,38 (м, 1H), 3,46 (т, J=11,2 Гц, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,90-3,94 (дд, J=11,8 та 4,8 Гц, 2H), 4,98 (с, 2H), 6,92 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,35-7,43 (м, 5H), 7,87 (д, J=6,8 Гц, 2H), 8,68 (с, 1H). + ESI/MS m/z: 453,1 (M+H) Вихід: 60 % Приклад 107 N-(Бензилокси)-5-транс-((2-(4-метоксифеніл)-5-метилоксазол-4-іл)метил)-2-метил-1,3діоксан-2-карбоксамід 1 H ЯМР: 1,48 (с, 3H), 1,82-1,87 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,77 (д, J=7,6 Гц, 2H), 3,66-3,69 (дд, J=12,2 та 2,0 Гц, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,85-3,88 (дд, J=12,2 та 2,8 Гц, 2H), 4,99 (с, 2H), 6,93 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,35-7,43 (м, 5H), 7,88 (д, J=6,8 Гц, 2H), 8,66 (с, NH). + ESI/MS m/z: 453,2 (M+H) Вихід: 45 % Приклад 108 N-Гідрокси-5-цис-((2-(4-метоксифеніл)-5-метилоксазол-4-іл)метил)-2-метил-1,3-діоксан-2карбоксамід 1 H ЯМР (ДМСО-D6): 1,28 (с, 3H), 1,12-2,18 (м, 3H), 2,26 (с, 3H), 3,41 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,783,82 (м, 5H), 7,03 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,82 (d. J=5,6 Гц, 2H), 8,40 (с, NH), 10,83 (с, OH). + ESI/MS m/z: 363,0 (M+H) Вихід: 71 % Приклад 109 N-Гідрокси-5-транс-((2-(4-метоксифеніл)-5-метилоксазол-4-іл)метил)-2-метил-1,3-діоксан-2карбоксамід 1 H ЯМР (ДМСО-D6): 1,35 (с, 3H), 1,73-1,74 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,71 (д, J=7,6 Гц, 2H), 3,60 (д, J=10,8 Гц, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,83-3,86 (дд, J=11,6 та 2,4 Гц, 2H), 7,02 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,81 (д, J=6,8 Гц, 2H), 8,83 (с, NH), 10,81 (с, OH). + ESI/MS m/z: 363,1 (M+H) Вихід: 59 % 28