Біциклічні 6-алкіліденпенеми як інгібітори бета-лактамази, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція на їх основі

Даний винахід відноситься до певних біциклічних 6-алкіліденпенемів, які діють як інгібітори b-лактамаз широкого спектра. b-Лактамази гідролізують b-лактамні антибіотики і як такі виступають як основна причина бактеріальної резистентності. Сполуки за даним винаходом, коли їх об'єднують з b-лактамними антибіотиками, будуть забезпечувати ефективне лікування небезпечних для життя бактеріальних інфекцій. Пеніциліни і цефалоспорини є b-лактамними антибіотиками, що найчастіше і широко застосовуються в клінічній практиці. Однак розвиток резистентності різних патогенів до b-лактамних антибіотиків надає руйнуючої дії на забезпечення ефективного лікування бактеріальних інфекцій [Coleman, К. Expert Opin. Invest. Drugs 1995, 4, 693; Sutherland, R. Infection 1995, 23 (4) 191; Bush, K, Cur. Pharm. Design 1999, 5, 839845]. Найбільш значним відомим механізмом, що стосується розвитку бактеріальної резистентності до bлактамних антибіотиків, є продукування серинових b-лактамаз класу-А, класу-В і класу-С. Вказані ферменти руйнують b-лактамні антибіотики, що приводить до втрати антибактеріальної активності. Ферменти класу-Α переважно гідролізують пеніциліни, тоді як лактамази класу-С мають профіль субстрату, що сприяє гідролізу цефалоспорину [Bush, K.; Jacoby, G.A.; Medeiros, A.A. Antimicrob. Agents Chemother. 1995, 39, 1211]. На даний момент є відомості про близько 250 різних b-лактамазах [Payne, D J.: Du, W і Bateson, J.H. Exp. Opin. In vest. Drugs 2000, 247] та існує потреба в новому поколінні інгібіторів b-лактамаз широкого спектру. Бактеріальна резистентність до вказаних антибіотиків могла б бути значно зменшена введенням bлактамного антибіотика в поєднанні зі сполукою, яка інгібує вказані ферменти. Комерційно доступні інгібітори b-лактамаз, такі як клавуланова кислота, сулбактам і тазобактам, всі ефективні проти патогенів, продукуючих лактамази класу-Α. Клавуланова кислота застосовується в клінічній практиці в поєднанні з амоксициліном і тикарциліном, так само як сулбактам з ампіциліном і тазобактам з піперациліном. Однак вказані сполуки неефективні проти організмів, продукуючих лактамази класу-С. Ме ханізм інактивації В-лактамаз класу-Α (таких як РСІ і ТЕМ-1) пояснений. [Bush, К.; Antimicrob. Agents Chemother. 1993, 37, 851; Yang, Y.; Janota, K.; Tabei, K.; Huang, N.; Seigal, M.M.; Lin, Y.I.; Rasmussen, B.A. і Shlaes, D.M. J. Biol. Chem. 2000, 35, 26674-26682]. У 1981 році група Beecham відкрила 6-алкіліденпинеми загальної структури 1 як інгібітори b-лактамаз. [N.F. Osborne, патент США 4485110 (1984); N.F. Osborne, Європейська патентна заявка 81301683.9, 1981] , R1 і R2 незалежно означають водень або C1-10-вугле водневу гр упу або моногетероциклічну груп у, і R3 означає водень або органічну групу. Після цього та ж група відкрила сполуки загальної формули 1, де R 1 містить групу 1,2,3-триазолу [N.F. Osborne, Європейська патентна заявка 84301255.0]. Наступного року та ж група подала заявки на 3 патенти на структуру 1, де R 1 означає необов'язково заміщену шестичленну або п'ятичленну систему ароматичного моноколіду [N.F. Osborne, Європейська патентна заявка 85100520.7; Європейська патентна заявка 85100521.5; Європейська патентна заявка 85300456-2]. [Європейська патентна заявка No. 86305585.1] розкриває синтез і придатність (Z)-6-(1-метил-1,2,3-гриазол-4ілметилен)пенем-3-карбоксилату 2 як інгібітору b-лактамаз класу-Α і класу-С. [Європейська патентна заявка 86305584,4] розкриває одержання сполук загальної формули і, де R1 = неароматична гетероциклічна група, і опублікована залвка РСТ [N.J. Broom; P.O. Edwards, N.F. Osborne і S. Coulton PCT WO 87/00525], яка розкриває R1 = конденсовану біциклічну гетероароматичну групу. Подібним чином патентні заявки [N.J. Broom; G. Brooks; S. Coulton, Європейська патентна заявка 88311786.3; N.J. Broom; G. .Brooks; B.P. Clarke, Європейська патентна Заявка 88311787.1] описують одержання і застосування сполук загальної структури 1, де R 1 означає заміщене п'ятичленне гетероароматичне кільце. Спосіб одержання сполук загальної формули 1 описаний Coulton та інш. [S. Coulton; J.B. Harbridge; N.F. Osborne i G. Walker, Європейська патентна заявка No 87300193.7]. У 1993 році групою Beecham [A.V. Stachulski і R. Walker, PCT WO 93/03042] розкрите одержання і застосування сполук загальної формули 1, де R1 = (С1-6)-алкіл і R2 = СН2Х або COY, де X = галоген або CONR2. Протягом останнього десятиріччя групою Beecham отримано три патенти, що описують сполуки загальної формули 3. [N.J. Broom; P.P. Harrington, PCT WO 94/10178; K. Coleman; J.E. Neale PCT WO 95/28935; K. Coleman; J.E. Neale, PCT WO 95/17184], де R1 = водень або органічна група, і R4 і R5 обидва можуть означати водень або один або декілька замісників, що заміняють атоми водню в кільцевій системі, показаній нижче. Даний винахід відноситься до нових низькомолекулярних сполук b-лактаму широкого спектру і, особливо, до класу біциклічних гетероарил-заміщених 6-алкіліденпенемів, які мають інгібуючі b-лактамази і антибактеріальні властивості. Сполуки, отже, застосовні у лікуванні бактеріальних інфекцій у людей і тварин, або самі по собі, або в поєднанні з іншими антибіотиками. Відповідно до даного винаходу запропоновані сполуки загальної формули І або їх фармацевтично прийнятні солі або гідролізовані in vivo складні ефіри R5: і переважні сполуки формули , де: один з А і В означає водень та іншу необов'язково заміщену конденсовану біциклічну гетероарилгрупу. Вираз "конденсована біциклічна гетероарилгрупа", що використовується в описі і формулі винаходу, має на увазі наступне: група, що містить два конденсованих кільця, одне з яких має ароматичний характер [тобто відповідає правилу Huckel (4n+2)], а інше кільце є неароматичним; конденсована біциклічна гетероарилгрупа містить від одного до шести гетероатомів, вибраних з групи, що складається з О, S, N і N-R 1; Конденсована біциклічна гетероарилгрупа пов'язана з іншою частиною молекули через атом вуглецю в ароматичному кільці, як показано у формулі І; Ароматичне кільце конденсованої біциклічної гетероарилгрупи містить від п'яти до шести атомів кільця (включаючи головні атоми містечкової групи), вибраних з CR 2, Ν, О, S або Ν-R1. Ароматичне кільце конденсованої біциклічної гетероарилгрупи містить від 0 до 3 гетероатомів, вибраних з групи, що складається з O, S, N i N-R 1. Неароматичне кільце конденсованої біциклічної гетероарилгрупи містить від п'яти до восьми атомів кільця (включаючи головні атоми містечкової групи), вибраних з CR 4R4, N, N-R1, О, S(O)n , де n=0-2. Неароматичне кільце конденсованої біциклічної гетероарилгрупи містить від 0 до 4 гетероатомів кільця, вибраних з Ν, n-R 1, О або S(O) n, де n=0-2. X означає О або S, переважно S; R5 означає Н, гідролізований in vivo складний ефір, такий як C1-6-алкіл, С5-6-циклоалкіл, CHR3OCOC1-C6 або солі, такі як Na, K, Са; переважно R5 означає Η або сіль; R1 означає Н, необов'язково заміщений -С1-С6-алкіл, необов'язково заміщений -арил, необов'язково заміщений -гетероарил або моно- або біциклічні насичені гетероцикли, необов'язково заміщений -С3-С7циклоалкіл, необов'язково заміщений -С3-С6-алкеніл, необов'язково заміщений -С3-С6-алкініл за умови, що і подвійний зв'язок, і потрійний зв'язок не повинні знаходитись при атомі вуглецю, який безпосередньо пов'язаний з N; необов'язково заміщений -С1-С6-перфторалкіл, необов'язково заміщений групою -S(O)p алкіл або арил, де ρ означає 2, необов'язково заміщений -С=О-гетероарил, необов'язково заміщений -С=Оарил, необов'язково заміщений -С=О(С 1-С6)-алкіл, необов'язково заміщений -С=О(С 3-С6)-циклоалкіл, необов'язково заміщені -С=О моно - або біциклічні насичені гетероцикли, необов'язково заміщений С1-С6алкіларил, необов'язково заміщений С1-С6-алкілгетероарил, необов'язково заміщений арил-С1-С6-алкіл, необов'язково заміщений гетероарил-С1-С6-алкіл, необов'язково заміщені С1-С6-алкіл-моно- або біциклічні насичені гетероцикли, необов'язково заміщений арилалкеніл з 8-16 атомів вуглецю, -CONR6R7, -SO 2NR6R7, необов'язково заміщений арилалкілоксіалкіл, необов'язково заміщений -алкіл-О-алкіларил, необов'язково заміщений -алкіл-О-алкілгетероарил, необов'язково заміщений арилоксіалкіл, необов'язково заміщений гетероарилоксіалкіл, необов'язково заміщений арилоксіарил, необов'язково заміщений арилоксигетероарил, необов'язково заміщений С1-С6-алкіларилоксіарил, необов'язково заміщений С1-С6алкіларилоксигетероарил, необов'язково заміщені алкіларилоксіалкіламіни, необов'язково заміщений алкоксикарбоніл, необов'язково заміщений арилоксикарбоніл, необов'язково заміщений гетероарилоксикарбоніл. Переважними R1 групами є Н, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, -С=О(С 1-С6)-алкіл, С3-С6-алкеніл, С3-С6-алкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл, SО2-алкіл, SO2-арил, необов'язково заміщені гетероцикли, -CONR6R7 і необов'язково заміщений гетероарил. R2 означає водень, необов'язково заміщений С1-С6-алкіл, необов'язково заміщений С2-С6-алкеніл, що має 1-2 подвійні зв'язки, необов'язково заміщений С2-С6-алкініл, що має 1-2 потрійні зв'язки, галоген, ціано, N-R6R7, необов'язково заміщений С1-С6-алкокси, гідрокси; необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, COOR6, необов'язково заміщені алкіларилоксіалкіламіни, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероарилокси, необов'язково заміщений С3-С6-алкенілокси, необов'язково заміщений С3-С6-алкінілокси, C1-С6-алкіламіно-С1-С6-алкокси, алкілендіокси, необов'язково заміщений арилокси-С1-С6-алкіламін, C1-C6-перфторалкіл, необов'язково S(O)q -заміщений С1-С6-алкіл, необов'язково S(О)q -заміщений арил, де q означає 0, 1 або 2, -CONR 6R7, гуанідино або циклічний гуанідино, необов'язково заміщений С1-С6-алкіларил, необов'язково заміщений арилалкіл, необов'язково заміщений С1-С6-алкілгетероарил, необов'язково заміщений гетероарил-С1-С6-алкіл, необов'язково заміщені С1-С6алкіл-моно- або біциклічні насичені гетероцикли, необов'язково заміщений арилалкеніл з 8 до 16 атомів вуглецю, SO2NR6R7 , необов'язково заміщений арилалкілоксіалкіл, необов'язково заміщений арилоксіалкіл, необов'язково заміщений гетероарилоксіалкіл, необов'язково заміщений арилоксіарил, необов'язково заміщений арилоксигетероарил, необов'язково заміщений гетероарилоксіарил, необов'язково заміщений C1-С6-алкіларилоксіарил, необов'язково заміщений С1-С6-алкіларилоксигетероарил, необов'язково заміщений арилоксіалкіл, необов'язково заміщений гетероарилоксіалкіл, необов'язково заміщені алкіларилоксіалкіламіни. Переважними групами R2 є Н, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений гетероарил, галоген, CN, гідрокси, необов'язково заміщений гетероцикл, -CONR6R7, COOR6, необов'язково заміщений арил, S(О)q -алкіл і S(O)q -арил. R3 означає водень, С1-С6-алкіл, С5-С6-циклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил; переважними групами R3 є Η або С1-С6-алкіл; R4 означає Н, необов'язково заміщений С1-С6-алкіл, один з R4 означає ОН, С1-С6-алкокси, -S-C1-С6алкіл, COOR6, -NR6R7, -CONR6R7; або R4R4 разом можуть бути =О або R4R4 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати спіро-систему з п'яти до восьми членів з наявністю або без гетероатомів, вибраних з N, О, S=(O)n (де n=0 до 2), N-R1; переважними групами R4 є Н, С1-С6-алкіл, NR6R7 або R4R4 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати спіро-систему з п'яти до восьми членів з наявністю або без гетероатомів, наприклад, одного або двох атомів кисню, азоту і сірки; R6 і R7 незалежно означають Н, необов'язково заміщений С1-С6-алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений С1-С6-алкіларил, необов'язково заміщений арилалкіл, необов'язково заміщений гетероарилалкіл, необов'язково заміщений С1-С6-алкілгетероарил, R6 і R7 разом можуть утворювати 3-7-членну насичену кільцеву систему, що необов'язково має один або два гетероатоми, таких як N-R1, О, S=(O)n, n=0-2. Переважними групами R6, і R7 є Η, С1-С6-алкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл або R6 і R7 разом утворюють 3-7-членну насичену кільцеву систему, що необов'язково має один або два гетероатоми. Термін алкіл означає алкілгрупи з прямим і з розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 12 атомів вуглецю, переважно від 1 до 6 в ланцюгу атомів вуглецю. Термін алкеніл означає алкенілгрупи з прямим і з розгалуженим ланцюгом, що містять від 2 до 8 атомів вуглецю в ланцюгу, що містять щонайменше один подвійний зв'язок і що не мають потрійного зв'язку, переважно алкенілгрупа має один або два подвійні зв'язки. Такі алкенілгрупи можуть існувати в Ε або Ζ конформаціях; сполуки за даним винаходом включають обидві конформації. У випадку алкенілу, гетероатоми, такі як О, S або N- R1, не повинні бути присутніми на атомі вуглецю, який пов'язаний подвійним зв'язком; Термін алкініл включає алкінілгрупи і з прямою, і з розгалуженим ланцюгом з 2-6 атомів вуглецю, що містять щонайменше один потрійний зв'язок, переважно алкінілгрупа має один або два потрійні зв'язки. У випадку алкінілу, гетероатоми, такі як О, S або N-R1, не повинні бути присутніми на атомі вуглецю, який пов'язаний подвійним або потрійним зв'язком; Термін циклоалкіл відноситься до аліциклічної вуглеводневої гр упи, що має 3-7 атомів вуглецю. Термін перфторалкіл, що використовується тут, відноситься до насичених аліфатичних вугле водневих гр уп і з прямим, і з розгалуженим ланцюгом, що має щонайменше один атом вуглецю і два або більше атомів фтор у. Приклади включають CF3, CH2CF3, CF 2CF3 і CH(CF3) 2. Термін галоген означає СІ, Br, F і І. Якщо алкіл, алкеніл, алкініл або циклоалкіл є "необов'язково заміщеним", можливими є один або два наступних замісники: нітро, -арил, -гетероарил, алкоксикарбоніл-, -алкокси, -алкоксіалкіл, алкіл-О-С2-С4алкіл-О-, -ціано, -галоген, -гідрокси, -N-R6R7, -СООН, -СОО-алкіл, -трифторметил, -трифторметокси, арилалкіл, алкіларил, R 6R7N-алкіл-, НО-С1-С6-алкіл-, алкоксіалкіл-, алкіл-S-, -SO2N-R6R7, -SO2NHR6, -CO2H, CONR6R7, арил-О-, гетероарил-О-, -S(O)s-арил (де s=0-2), -алкіл-О-алкіл-NR6R7, -алкiлapил-O-aлкiл-N-R6R7, С1-С6-алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, алкоксіалкіл-О-, R6R7N-алкіл- і -S(О)s-гетероарил (де s=0-2); Переважні замісники для алкілу, алкенілу, алкінілу і циклоалкілу включають галоген, нітро, арил, гетероарил, -СООН, -СОО-алкіл, алкоксикарбоніл-, алкокси, -алкоксіалкіл, -ціано, гідрокси і -N-R6R7. Арил означає ароматичну вугле водневу частину молекули, вибрану з групи, що складається з наступних груп: феніл, a-нафтил, b-нафтил, біфеніл, антрил, тетрагідронафтил, флуореніл, інданіл, біфеніленіл, аценафтеніл. Переважними арилгрупами є феніл і біфеніл. Гетероарил означає ароматичну гетероциклічну кільцеву систему (моноциклічну або біциклічну), де гетероарилгрупи вибрані з наступного: (1) фуран, тіофен, індол, азаіндол, оксазол, тіазол, ізоксазол, ізотіазол, імідазол, N-метилімідазол, піридин, піримідин, піразин, пірол, N-метилпірол, піразол, Nметилпіразол, 1,3,4-оксадіазол, 1,2,4-триазол, 1-метил-1,2,4-триазол, 1Н-тетразол, 1-метилтетразол, бензоксазол, бензотіазол, бензофуран, бензізоксазол, бензімідазол, N-метилбензімідазол, азабензімідазол, індазол, хіназолін, хінолін і ізохінолін; (2) біциклічний ароматичний гетероцикл, де кільце фенілу, піридину, піримідину або піридизину є (а) конденсованим з 6-членним ароматичним (ненасиченим) гетероциклічним кільцем, що має один атом азоту; (b) конденсованим з 5- або 6-членним ароматичним (ненасиченим) гетероциклічним кільцем, що має два атоми азоту; (с) конденсованим з 5-членним ароматичним (ненасиченим) гетероциклічним кільцем, що має один атом азоту разом або з одним атомом кисню, або з одним атомом сірки; або (d) конденсованим з 5-членним ароматичним (ненасиченим) гетероциклічним кільцем, що має один гетероатом, вибраний з О, N або S. Переважними гетероарилгрупами є фуран, оксазол, тіазол, ізоксазол, ізотіазол, імідазол, N-метилімідазол, піридин, піримідин, піразин, пірол, Nметилпірол, піразол, N-метилпіразол, 1,3,4-оксадіазол, 1,2,4-триазол, 1-метил-1,2,4-триазол, 1Н-тетразол, 1-метилтетразол, хінолін, ізохінолін і нафтиридин. Якщо арил або гетероарил є "необов'язково заміщеним", можливими замісниками є один або два з наступних: нітро, -арил, -гетероарил, алкоксикарбоніл-, -алкокси, -алкоксіалкіл, алкіл-О-С2-С4-алкіл-О-, ціано, -галоген, -гідрокси, -N-R6R7, -трифторметил, -трифторметокси, арилалкіл, алкіларил, R6R7N-алкіл-, HO-C1-C6-алкіл-, алкоксіалкіл-, алкіл-S-, -SO2N-R6R7, -SO2NHR6, -CO2H, CONR6R7, арил-О-, гетероарил-О-, S(O)s-арил (де s=0-2), -алкіл-О-алкіл-NR6R7, -алкіларил-О-алкіл-N-R6R7, С1-С6-алкіл, алкеніл, аякініл, циклоалкіл, алкоксіалкіл-О-, R6R7N-алкіл- і -S(O)s-гетероарил (де s=0-2); Переважні замісники для арилу і гетероарилу включають алкіл, галоген, -N-R6R7, трифторметил, -трифторметокси, арилалкіл і алкіларил. Арилалкіл означає арил-С1-С6-алкіл-; арилалкілгрупи включають бензил, 1-фенілетил, 2-фенілетил, 3фенілпропіл, 2-фенілпропіл і тому подібне. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками на групі алкіл або арил, які мають значення, вказані вище. Алкіларил означає С1-С6-алкіларил. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщених або заміщених 1 або 2 замісниками на арильній або алкільній частині молекули, визначення яких подане вище. Гетероарил-С1-С6-алкіл означає заміщену гетероарилом алкілгрупу, де ланцюг алкілу має 1-6 атомів вуглецю (пряма або розгалужена). Алкілгетероарилгрупи включають гетероарил-(СН2)1-6- і тому подібне. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками на алкіл- або гетероарилгрупі, визначення яких подане вище. С1-С6-алкілгетероарил означає ланцюг алкілу з 1-6 атомів вуглецю (пряму або розгалужену), приєднаний до гетероарилгрупи, який зв'язаний з іншою частиною молекули. Наприклад C1-С6алкілгетероарил-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками на алкіл- або гетероарилгрупі, визначення яких подане вище. Насичені або частково насичені гетероциклічні групи визначені як гетероциклічні кільця, вибрані з груп: азиридиніл, азетидиніл, 1,4-діоксаніл, гексагідроазепініл, піперазиніл, піперидиніл, піролідиніл, морфолініл, тіоморфолініл, дигідробензімідазоліл, дигідробензофураніл, дигідробензотієніл, дигідробензоксазоліл, дигідрофураніл, дигідроімідазоліл, дигідроіндоліл, дигідроізооксазоліл, дигідроізотіазоліл, дигідрооксадіазоліл, дигідрооксазоліл, дигідропіразиніл, дигідропіразоліл, дигідропіридиніл, дигідропіримідиніл, дигідропіроліл, дигідрохінолініл, дигідротетразоліл, дигідротіадіазоліл, дигідротіазоліл, дигідротієніл, дигідротриазоліл, дигідроазетидиніл, дигідро-1,4-діоксаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідрохінолініл і тетрагідроізохінолініл. Переважними насиченими або частково насиченими гетероциклами є азиридиніл, азетидиніл, 1,4-діоксаніл, гексагідроазепініл, піперазиніл, піперидиніл, піролідиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, дигідроімідазоліл і дигідроізооксазоліл. C1-С6-алкіл-моно- або біциклічні насичені або частково насичені гетероцикли визначені як С1-С6алкілгрупа (з прямим або розгалуженим ланцюгом), приєднана до гетероциклів (визначення яких подане раніше) через атом вуглецю або атом азоту, та інший кінець алкільного ланцюга приєднаний до іншої частини молекули. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на алкілі або на гетероциклічній частині молекули, визначення яких подане вище. Арилалкілоксіалкіл визначений як арил-С1-С6-алкіл-О-С1-С6-алкіл-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на алкільній і/або арильній частинах, визначення яких подані вище. Алкілоксіалкіл визначений як С1-С6-алкіл-О-С1-С6-алкіл-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на алкільній частині, визначення якої дане вище. Арилоксіалкіл визначений як арил-О-С1-С6-алкіл-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на алкільній або арильній частині, визначення якої подане вище. Гетероарилалкілоксіалкіл визначений як гетероарил-С1-С6-алкіл-О-С1-С6-алкіл-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на алкільній або гетероарильній частині, визначення яких подане вище. Арилоксіарил визначений як арил-О-арил-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на арильній частині, визначення якої подане вище. Арилоксигетероарил визначений як арил-О-гетероарил- або -арил-О-гетероарил. При такому визначенні або арильна частина, або гетероарильна частина може бути приєднана до іншої частини молекули. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на арильній частині або на гетероарильній частині, визначення яких подане вище. Алкіларилоксіарил визначений як арил-О-арил-С1-С6-алкіл-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на арильній частині, визначення якої подане вище. Алкіларилоксигетероарил визначений як гетероарил-О-арил-С1-С6-алкіл-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на арильній частині або на гетероарильній частині, визначення яких подані вище. Алкіларилоксіалкіламін визначений як R6R7N-С1-6алкіл-О-арил-С1-С6-алкіл-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на алкільній або арильній частині, визначення яких подані вище; R6 і R7 мають значення, вказані вище. Алкоксикарбоніл визначений як С1-С6-алкіл-О-С=О-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на алкільній частині алкоксигрупи, визначення якої подане вище. Арилоксикарбоніл визначений як арил-О-С=О -. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на арильній частині, визначення якої подане вище. Гетероарилоксикарбоніл визначений як гетероарил-О-С=О -. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на гетероарильній частині, визначення яких подані вище. Алкокси визначений як С1-С6-алкіл-О-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на алкільній частині, визначення якої подане вище. Арилокси визначений як арйл-О-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на арильній частині, визначення якої подане вище. Гетероарилокси визначений як гетероарил-О-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на гетероарильній частині, визначення якої подане вище. Алкенілокси визначений як С3-С6-алкен-О-. Приклад аліл-О-, гр упи подібні до бут-2-ен-О. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на групі алкену, визначення якого подане вище, за умови, що ніяких гетероатомів, таких як О, S або N-R1, немає на атомі вуглецю, який приєднаний до подвійного зв'язку. Алкінілокси визначений як С3-С6-алкін-О-. Приклад СН потрійний зв'язок С-СН 2-О-, подібні групи. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на групі алкіну, визначення якого подане вище, за умови, що ніяких гетероатомів, таких як О, S або N-R1 немає на атомі вуглецю, який приєднаний до подвійного або потрійного зв'язку. Алкіламіноалкокси визначений як R6R7N-C1-C6-алкіл-O-C1-C6-алкіл-, де кінцева алкілгрупа, приєднана до атома кисню, з'єднана з іншою частиною молекули. Значення R6 і R7 вказані вище. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на алкільній частині, визначення якої подане вище. Алкілендіокси визначений як -О-СН2-О- або -О-(СН2)2-О-; Арилоксіалкіламін визначений як R6R7N-С1-С6-алкіл-О-арил-, де арил приєднаний до іншої частини молекули; Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на алкільній або арильній групі, визначення яких подане вище. Арилалкеніл визначений як арил-С2-С8-алкен-, за умови, що ніякого гетероатома, такого як О, S або NR1, немає на атомі вуглецю, який приєднаний до подвійного зв'язку. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на алкеновій або арильній групі, визначення яких подане вище. Гетероарилоксіалкіл визначений як гетероарил-О-С1-С6-алкіл-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на гетероарильній частині, визначення якої подане вище. Гетероарилоксіарил визначений як гетероарил-О-арил-, де арилгрупа приєднана до іншої частини молекули. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на гетероарилгрупі або на арилгрупі, визначення яких подані вище. Алкокси, алкоксіалкіл, алкоксіалкілокси і алкілтіоалкілокси є групами, де алкільний ланцюг (прямий або розгалужений) складається з 1-6 атомів вуглецю. Арилокси, гетероарилокси, арилтіо і гетероарилтіо є групами, де арил- і гетероарилгрупи є такими, як вказано вище. Арилалкілокси, гетероарилалкілокси, арилалкілтіо і гетероарилалкілтіо є групами, де арил- і гетероарилтрупи є такими, як вказано вище, і де алкільний ланцюг (прямий або розгалужений) складається з 1-6 атомів вуглецю. Арилоксіалкіл, гетероарилоксіалкіл, арилоксіалкілокси і гетероарилоксіалкілокси є замісниками, де радикал алкіл має 1-6 атомів вуглецю. Терміни моноалкіламіно і діалкіламіно відносяться до груп з однією або двома алкілгрупами, де алкільна ланцюг має 1-6 атомів вуглецю і гр упи можуть бути однаковими або різними. Терміни моноалкіламіноалкіл і діалкіламіноалкіл відносяться до моноалкіламіно і діалкіламіногруп з однією або двома алкілгрупами (однаковими або різними), пов'язаними з атомом азоту, який приєднаний до алкілгрупи з 1-3 атомів вуглецю. Прикладами конденсованих біциклічних гетероарилгруп є необов'язково заміщені кільцеві системи, такі як одна з наступних: 4,5,6,7-тетрагідротієно[3,2-с]піридин, необов'язково заміщений, наприклад, арилалкілом, таким як бензил; алкоксіарилалкілом, таким як 4-метоксибензил; С1-С6-алкілом, таким як метил; гетероарилалкілом, таким як піридин-3-ілметил; групою арилалкіл-СО-, такий як фенілацетил; або групою гетероарил-СО-, такий як піридин-3-ілкарбоніл; наприклад, групою алкіл-СО-, такий як ацетил; 5,6,7,8-тетрагідроімідазо[1,2-а]піразин, необов'язково заміщений, наприклад, С1-С6-алкілом, таким як метил; 5,6-дигідро-8Н-імідазо[2,1-с][1,4]тіазин; 6,7-дигідро-5Н-піроло[1,2-а]імідазол; 5,6-дигідро-8Н-імідазо[2,1-с][1,4]оксазин; 5,6-дигідро-4Н-піроло[1,2-b]піразол; 4,5,6,7-тетрагідропіразоло[1,5-а]піридин; 6-оксо-5,6,7,8-тетрагідроімідазо[1,2-а]піразин, необов'язково заміщений, наприклад, С1-С6-алкілом, таким як метил; 6,7-дигідро-4Н-піразоло[5,1-с][1,4]тіазин; 4Н-5-тіа-1,6а-діазапентален; 7Н-імідазо[1,2-с]тіазол; 4-оксо-6,7-дигідро-4Н-піразоло[5,1-с][1,4]оксазин; 6,7-дигідро-4Н-тієно[3,2-с]піран; 6,7-дигідро-4Н-тієно[3,2-с]тіопіран; 6,7-дигідро-4Н-тієно[3,2-с]піридин, необов'язково заміщений С2-С7-алкоксикарбонілом; 6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо[1,2-а]азепін; 5,6,7,8-тетрагідроімідазо[1,2-а]піразин, необов'язково заміщений арилалкілом, таким як бензил; 5,6-діоксо-4,5,6,7-тетрагідро5l6-піразоло[5,1-с][1,4]тіазин; 4,5,6,7-тетрагідропіразоло[1,5-а]піразин; 5,6-дигідро-4Н-циклопента[b]фуран; 4,5-дигідро-6-тіа-1,7а-діазаінден; 5,6-дигідро-8-Н-імідазо[2,1-с][1,4]тіазин; 4Н-5-тіа-1,6а-діазапентален; 2,3-дигідропіразоло[5,1-b]тіазол; 2,3-дигідропіразоло[5,1-b]оксазол; 6,7-дигідро-4Н-піразоло[5,1-с][1,4]оксазин; 6,7-5Н-дигідропіразоло[5,1-b]оксазин і 4,5,6,7-тетрагідропіразоло[1,5-а]піразин, необов'язково заміщений, наприклад, групою алкоксіалкіл-СО-, такий як 2-метоксіацетил, або групою алкілоксіалкіл-СО-, такий як метоксіацетил. Додатковими прикладами біциклічних гетероарилгруп є наступні: У формулі 1-Α Ζ 1, Ζ2 і Ζ 3 незалежно означають CR2, Ν, О, S або N-R1 і один з Z1-Z3 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули, як показано у формулі 1. Коли один з Ζ означає CR2, два інших Ζ можуть означати або два атоми Ν, або один атом N і О, S, N-R1 в будь-яких поєднаннях без порушення ароматичної структури; коли два Ζ=CR2, інший Ζ може бути необов'язково вибраний з Ν, О, S або N-R1 в будь-яких поєднаннях без порушення ароматичної структури; W1, W 2 і W3 незалежно означають CR4R4, S, SO, SO2 , О, N-R 1, C=O за умови, що не може виникнути ні S-S, ні О-О, ні S-O зв'язку з утворенням насиченої кільцевої системи; t=1-4. У формулі 1-В Z 1, Z2 і Z 3 незалежно означають CR2, Ν, О, S або N-R1 і один з Z1-Z3 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули, як показано у формулі 1. Коли один з Ζ=CR2, тоді два інших Ζ незалежно можуть бути CR 2, Ν, О, S або N-R1 в будь-яких поєднаннях без порушення ароматичної структури; коли два Ζ=Ν , тоді інший атом вуглецю в кільці пов'язаний з групою пенему молекули, як показано у формулі 1. W1, W2 і W3 незалежно означають CR4R4, S, SO, SO2, О, N-R 1, t=1-4; Υ1 і Y2=Ν або С за умови , що коли ароматичним гетероциклом є імідазол, насичене кільце не може містити S по сусідству з атомом вуглецю в голові моста. У формулі 1-С Ζ1, Ζ2, Ζ3 і Ζ4 незалежно означають CR2 або N і один з Z1-Z4 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули. W1, W2 і W3 незалежно означають CR4R4, S, SO, SO2 , О або N-R 1 за умови, що не виникає ні S-S, ні О-О, ні S-O зв'язок з утворенням насиченої кільцевої системи; t=1-4. Υ1 і Y2 незалежно означають С або N. Найбільш переважний варіант формули 1-А: 1. t=1-3. 2. У формулі 1-А Z1 означає N, S, N-R1 або О і один з Z2 або Z3 означає CR2 та інший Z2 або Z3 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули, як показано у формулі 1. 3. У формулі 1-А Z3 означає N, S, Ν-R1 або О і один з Z2 або Ζ1 означає CR2 та інший Z2 або Z1 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули, як показано у формулі 3. 4. У формулі 1-А Z2 означає N, S, N-R1 або О і один з Z1 або Ζ1 означає CR2 та інший Z1 або Z3 означає вуглець, пов'язаний з іншою частиною молекули, як показано у формулі 1. 5. У формулі 1-А Z1 означає N, N-R1, О або S і Z2 означає N, О або S і Z3 означає вуглець, пов'язаний з групою пенему молекули, як показано у формулі 1. 6. У формулі 1-А Z3 означає N, N-R1, О або S і Z2 означає N, О або S і Z2 означає вуглець, пов'язаний з групою пенему молекули, як показано у формулі І. 7. У формулі 1-А Z1 означає N, N-R1, О або S і Z3 означає N, О або S і Z2 означає вуглець, пов'язаний з групою пенему молекули, як показано у формулі І. 8. У формулі 1-А Ζ1 означає N, S, N-R 1 або O і Z 2 або Z 3 означає CR2 та інший Z2 або Z3 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; W 1, W2 і W3 незалежно означають CR4R4. 9. У формулі 1-А Z3 означає N, S, N-R1 або О і один з Z2 або Z1 означає CR2 та інший Z2 або Z1 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; W1 , W 2 і W3 незалежно означають CR4R4. 10. У формулі 1-А Z 2 означає N, S, N-R 1 або О і один з Ζ 1 або Ζ3 означає CR2 та інший Z1 або Z3 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; W1 , W 2 і W3 незалежно означають CR4R4. 11. У формулі 1-А Z1 означає N, N-R1, О або S і Z2 означає Ν, Ο або S; Z3 означає вуглець, пов'язаний з групою пенему молекули; W1, W2, W 3 незалежно означають CR4R4. 12. У формулі 1-А Z3 означає N, N-R1, О або S; Z2 означає Ν, Ο або S; Ζ1 означає вуглець, пов'язаний з групою пенему молекули; W1, W2, W 3 незалежно означають CR4R4. 13. У формулі 1-А Z1 означає N, N-R1, О або S; Z3 означає Ν, Ο або S; Z2 означає вуглець, пов'язаний з групою пенему молекули; W1, W2, W 3 незалежно означають CR4R4. 14. У формулі 1-А Z3 означає N, N-R3, О або S; Z1 означає Ν, Ο або S; Z2 означає вуглець, пов'язаний з групою пенему молекули; W1, W2, W 3 незалежно означають CR4R4. 15. У формулі 1-А Z1 означає N, S, N-R1 або О; один з Z2 або Z3 означає CR2 та інший Z2 або Z3 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули, t=1-3; один W2 означає N-R1, О або S(O)n, n=0-2, та інший W2 означає CR4R4. 16. У формулі 1-А Z3 означає N, S, N-R 1або О; один з Z2 або Ζ1 означає CR2 та інший Z2 або Z1 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули, t=1-3; один W2 означає n-R1, О або S(O)n, n=0-2, та інший W2=CR4R4. 17. У формулі 1-А Z2 означає N, S, N-R1 або О; один з Z1 або Z3 означає CR2 та інший Ζ1 або Ζ3 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; t=1-3; один W2 означає N-R1, О або S(O)n, n=0-2 та інший W2 означає CR4R4. 18. У формулі 1-А, коли Z1=Ν, N-R 1, О або S і Z2 = Ν, О або S і Z3=вуглець, пов'язаний з групою пенему молекули, де t=1-3, тоді один W2=N-R1, О або S(O)n , n=0-2 та інший W2=CR4R4 . 19. У формулі 1-А Z3=Ν , N-R 1, О або S і Z2=Ν, Ο або S і Z1=вуглець , пов'язаний з групою пенему молекули, де t=1-3, тоді один W2=N-R1, О або S(O)n ; n=0-2 та інший W2=CR4R4 . 20. У формулі 1-А, коли Z1=Ν, N-R 1, О або S і Z3=Ν, О або S і Z 2=вуглець, пов'язаний з групою пенему молекули, де t=1-3, тоді один W2=N-R1, О або S(O)n , n=0-2 та інший W2=CR4R4 . 21. У формулі 1-А Z1=Ν, S, N-R 1 або О і Z2 або Z3=CR2 та інший Z2 або Z3 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; тоді W1 і W3=СН2 або обидва атоми водню на метиленового зв'язку можуть бути заміщені з утворенням спіро-системи з наявністю або без гетероатомів, вибраних з О, S=(O)n (n=0-2), N-R 1, з утворенням від п'яти- до восьмичленної циклічної системи; t=1-3; один W2=N-R1, О або S(O)n; n=0-2 та інший W2=CR4R4. 22. У формулі 1-А Z3=Ν, S, N-R 1 або О і Z2 або Z1=CR2 та інший Z2 або Ζ1 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; тоді W1 і W3=CR4R4; де t=1-3, тоді один W2=N-R1, О або S(O)n, n=0-2 та інший W2=CR4R4. 23. У формулі 1-А Z2=Ν, S, N-R 1 або О і Z1 або Z3=CR2 та інший Ζ1 або Ζ3 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; тоді W1 і W 3=CR4R4, де t=1-3, тоді один W2=Ν-R1, О або S(O)n , n=0-2, та інший W2=CR4R4. 24. У формулі 1-А, коли Z1=Ν , N-R 1, О або S і Z2=Ν, О або S, тоді Z 3=вуглець , пов'язаний з групою пенему молекули; тоді W1 і W3=CR4R4 , де t=1-3, тоді один W2=N-R1, О або S(O)n , n=0-2 та інший W2=CR4R4 . 25. У формулі 1-А Z3=Ν , N-R 1, О або S і Z2=Ν, О або S, тоді Z1=вуглець , пов'язаний з групою пенему молекули; тоді W1 і W3=CR4R4 , де t=1-3, тоді один W2=N-R1, О або S(O)n, n=0-2, та інший W 2=CR4R4. 26. У формулі 1-А, коли Z1=Ν , N-R 1, О або S і Z3=Ν, О або S, тоді Z 2=вуглець , пов'язаний з групою пенему молекули; тоді W1 і W 3=CR4R4; t=1-3; один W2 означає N-R1, О або S(O) n, n=0-2, та інший W2 означає CR4R4. 27. У формулі 1-А Z3 означає N, N-R1, О або S; Z1 означає Ν, Ο або S; Z2 означає вуглець, пов'язаний з іншою частиною молекули; W1 і W3 незалежно означають CR4R4; t=1-3; один W2 означає N-R1, О або S(O)n, n=0-2, та інший W2 означає CR4R4. Найбільш переважні варіанти формули 1-В: 28. У формулі 1-B t=3. 29. У формулі 1-В Z 1 і Z 3 означають Ν; Υ1 означає Ν; Υ2 означає С і Ζ2 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули, як показано у формулі І. 30. У формулі 1-В Ζ 2 і Ζ 3 означають Ν; Υ1 означає Ν; Υ2 означає С і Z1 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули, як показано у формулі І. 31. У формулі 1-В Z1 означає N, Y1 означає N, Y2 означає С, один з Ζ2 або Ζ3 означає CR2 та інший Z2 або Z3 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули, як показано у формулі І. 32. У формулі 1-В Z1 означає N, Υ1 означає С, Y2 означає Ν, один з Ζ2 або Ζ3 означає CR2 та інший Z2 або Z3 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули, як показано у формулі І. 33. У формулі 1-В Ζ1 означає N, Y1 означає N, Y2 означає С, один з Ζ2 або Ζ3 означає CR2 та інший Z2 або Z3 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули, як показано у формулі І, W 1 і W3 незалежно означають CR4R4; t=1-3; один W2 означає N-R1, О, S=(O) n (n=0-2) та інший W 2 означає CR4R4· 34. У формулі 1-В Z1 означає N, Y1 означає С, Y2 означає Ν, один з Ζ2 або Ζ3 означає CR2 та інший Z2 або Z3 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули, як показано у формулі І; W 1 і W3 незалежно означають CR4R4; t=1-3; один W2 означає N-R1, О, S=(O) n (n=0-2) та інший W 2 означає CR4R4· 35. У формулі 1-В Z3 означає N; Y1 означає N; Y2 означає С; один з Ζ1 або Ζ2 означає CR2 та інший Z1 або Z2 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули, як показано у формулі І. 36. У формулі 1-В Z2 означає Ν; Y1 означає Ν; Υ2 означає С; один з Ζ1 або Ζ3 означає CR2 та інший Z1 або Z3 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули, як показано у формулі І. 37. У формулі 1-В Z 1 і Z 2 означають Ν; Υ1 означає Ν; Υ2 означає С і Ζ3 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули, як показано у формулі І. 38. У формулі 1-В Ζ1, Ζ2 і Ζ3 незалежно означають CR2; Υ1 означає С; Y2 означає Ν; за винятком того, що один з Ζ1-Ζ 3 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули, як показано у формулі І. 39. У формулі 1-В Ζ1 і Ζ3 означають Ν; Υ1 означає Ν; Υ2 означає С; Ζ2 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули, як показано у формулі І; і t=1-3. 40. У формулі 1-В Z2 і Z 3 означають N; Y1 означає Ν; Υ2 означає С; і Z1 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули, і t=1-3; 41. У формулі 1-В Z2 і Z3 означають N, Y1 означає С і Y2=N і Ζ1 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули і t=1-3; 42. У формулі 1-В Z2 і Z3 означають N, Y1 означає Ν; Υ2 означає С; Z1 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; W1 і W3 незалежно означають СН 2 або обидва атоми водню на метиленовому зв'язку можуть бути заміщені з утворенням спіро-системи з наявністю або без гетероатомів, вибраних з О, S(O)n, n=0-2, N-R 1, з утворенням від п'яти- до восьмичленної циклічної системи; t=1-3 і W2 означає СН 2, NR1, О, S(O) n, де n=0-2. 43. У формулі 1-В Ζ3 означає Ν; Υ1 означає Ν; Υ2 означає С; Ζ1 означає CR2 і Z2 означає атом вуглецю, пов'язаний з іншою частиною молекули. 44. У формулі 1-В Z3 означає N; Y1 означає Ν; Υ2 означає С; Z1 означає CR2; Z2 означає атом вуглецю, пов'язаний з іншою частиною молекули; W 1, W2 і W3 незалежно означають CR4R4; t=1-3. 45. У формулі 1-В Z3 означає Ν; Υ1 означає Ν; Υ2 означає С; Z1 означає CR2; Z2 означає атом вуглецю, пов'язаний з іншою частиною молекули; W1 і W 3 незалежно означають CR4R4; і один з W2 означає N-R1, О або S(O)n та інший W 2 означає CR4R4; t=1-3. 46. У формулі 1-В Z3 означає Ν; Υ1 означає Ν; Υ2 означає С; Z1 означає CR2; Z2 означає атом вуглецю, пов'язаний з іншою частиною молекули; W 1 і W 2 незалежно означають CR4R4; W3 означає N-R1, О або S(O) n; і t=2. 47. У формулі 1-В Z3 означає N; Y1 означає Ν; Υ2 означає С; Ζ1 означає CR2; Z2 означає атом вуглецю, пов'язаний з іншою частиною молекули; W 1 і W 3 незалежно означають CR4R4; W2 означає N-R1, О або S(O) n; і t=1. 48. У формулі 1-В Z2 означає N; Y1 означає N; Y2 означає С; Ζ3 означає CR2; Z1 означає вуглець, пов'язаний з іншою частиною молекули; W1 і W 2 означають СН 2 або обидва атоми водню на метиленового зв'язку можуть бути заміщені з утворенням спіро-системи з наявністю або без гетероатомів, вибраних з О, S(O)n, n=0-2, n-R1, з утворенням від п'яти- до восьмичленної циклічної системи; W3 означає N-R1, О або S(O)n;i t=3. 49. У формулі 1-В Z2 означає Ν; Y1 означає Ν; Υ2 означає С, Ζ3 означає CR2; Z1 означає вуглець, пов'язаний з іншою частиною молекули; W1 і W3 незалежно означають СН 2 або обидва атоми водню на метиленовому зв'язку можуть бути заміщені з утворенням спіро-системи з наявністю або без гетероатомів, вибраних з О, S(O)n, n=0-2, N-R 1, з утворенням від п'яти- до восьмичленної циклічної системи; і один W2 означає N-R1, О або S(O)n , та інший W2 означає CR4R4; і t=2. 50. У формулі 1-В Z2 означає N; Y1 означає N; Y2 означає С; Ζ3 означає CR2; Z1 означає вуглець, пов'язаний з іншою частиною молекули; W1 і W3 незалежно означають СН 2 або обидва атоми водню на метиленовому зв'язку можуть бути заміщені з утворенням спіро-системи з наявністю або без гетероатомів, вибраних з О, S(O) n, n=0-2, N-R 1, з утворенням від п'яти- до восьмичленної циклічної системи; W2 означає N-R1, О або S(O)n ; і t=1. 51. У формулі 1-В Z2 означає Ν; Υ1 означає Ν; Υ2 означає С; Z1 означає CR2; Z3 означає атом вуглецю, пов'язаний з іншою частиною молекули; W1 і W3 незалежно означають CR4R4; один з W2 означає N-R1, О або S(O)n та інший W 2 означає CR4R4, і t=3. 52. У формулі 1-В Z2 означає N; Y1 означає Ν; Υ2 означає С; Ζ1 означає CR2; Z3 означає атом вуглецю, пов'язаний з іншою частиною молекули; W1 і W3 незалежно означають CR4R4; один W2 означає N-R1, О або S(O)n та інший W2 означає CR4R4; і t=2. 53. У формулі 1-В Z2 означає N; Y1 означає N; Y2 означає С; Ζ1 означає CR2; Z3 означає атом вуглецю, пов'язаний з іншою частиною молекули; W 1 і W 3 незалежно означають CR4R4; W2 означає N-R1, О або S(O) n; і t=1. 54. У формулі 1-В Ζ1 і Ζ2 означають Ν; Υ1 означає Ν; Υ2 означає С; Ζ3 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; W1 і W3 незалежно означають CR4R4; один з W2 означає N-R1, О або S(O)n та інший W2 означає CR4R4; і t=3. 55. У формулі 1-В Z1 і Z2 означають N; Y1 означає Ν; Υ2 означає С; Ζ3 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; W1 і W3 незалежно означають CR4R4; один з W2 означає N-R1, О або S(O)n та інший W2 означає CR4R4; і t=2. 56. У формулі 1-В Z1 і Z2 означають N; Y1 означає Ν; Υ2 означає С; Ζ3 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; W1 і W 3 незалежно означають CR4R4; W2 означає N-R1, О або S(O) n; і t=1. 57. У формулі 1-В Z 1 і Z2 незалежно означають CR2; Y1 означає С; Υ2 означає Ν; Ζ3 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; W1 і W3 незалежно означають CR4R4; один з W2 означає N-R1, О або S(O)n; інший W2 означає CR4R4 і t=3. 58. У формулі 1-В Z1 і Z2 незалежно означають CR2; Υ1 означає С і Υ2 означає N і Ζ3 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; W 1 і W 3 незалежно означають CR4R4; і один W2 означає N-R1, О або S(O)n та інший W2 означає CR4R4 і t=2. 59. У формулі 1-В Z 1 і Z2 незалежно означають CR2; Υ1 означає С; Υ2 означає Ν; Ζ3 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; W 1 і W 3 незалежно означають CR4R4; W2 означає N-R1, О або S(O) n; і t=1. 60. У формулі 1-В Z 1 і Z3 незалежно означають CR2; Υ1 означає С; Υ2 означає Ν; Ζ2 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; W1 і W3 незалежно означають CR4R4; один W2 означає N-R1, О або S(O)n; інший W 2 означає CR4R4 i t=3. 61. У формулі 1-В Z 1 і Z3 незалежно означають CR2; Υ1 означає С; Υ2 означає Ν; Ζ2 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; W 1 і W 3 незалежно означають CR4R4; і один W2 означає N-R1, О або S(O)n та інший W2 означає CR4R4; і t=2. 62. У формулі 1-В Z 1 і Z3 незалежно означають CR2; Υ1 означає С; Υ2 означає Ν; Ζ2 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; W 1 і W 3 незалежно означають CR4R4; W2 означає N-R1, О або S(O) n; і t=1. 63. У формулі 1-В Z 3 і Z2 незалежно означають CR2; Υ1 означає С; Υ2 означає Ν; Z1 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; W1 і W2 незалежно означають CR4R4; один W2 означає N-R1, О або S(O)n; інший W 2 означає CR4R4; і t=3. 64. У формулі 1-В Z 3 і Z2 незалежно означають CR2; Υ1 означає С; Υ2 означає Ν; Ζ1 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; W1 і W3 незалежно означають CR4R4; один W2 означає N-R1, О або S(O)n; інший W 2 означає CR4R4; і t=2. 65. У формулі 1-В Z 3 і Z2 незалежно означають CR2; Υ1 означає С; Υ2 означає Ν; Ζ1 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; W 1 і W 3 незалежно означають CR4R4; W2 означає N-R1, О або S(O) n; і t=1. 66. У формулі 1-В Z 3 означає N; Y1 означає Ν; Υ2 означає С; один з Ζ1 і Ζ 2 означає CR2 та інший означає С; W2 означає CR4R4; W 2 означає CR4R4; W3 означає CH2,N-R1 або O; i t=1. 67. У формулі 1-В Z 3 означає N; Y1 означає Ν; Υ2 означає С; один з Ζ1 і Ζ 2 означає CR2 та інший означає С; W1 означає CR4R4; W 2 означає С=О; W3 означає N-R1, i t=1. 68. У формулі 1-В Z 3 означає N; Y1 означає N; Y2 означає С; один з Ζ1 і Ζ 2 означає CR2 та інший означає С; W1 означає N-R1, W 2 означає С=О; W3 означає CR4R4; i t=1. 69. У формулі 1-В Z 3 означає N; Y1 означає N; Y2 означає С; один з Ζ1 і Ζ 2 означає CR2 та інший означає С; W1 означає С=О; W 2 означає N-R1; W3 означає СН2; і t=1. Найбільш переважні варіанти формули 1-С є: 70. У формулі 1-С Ζ1, Ζ2, Ζ3 і Z 4 незалежно означають CR2; один з Z1-Z4 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; Y1 і Y2 означають С; t=1-3; і W1, W2 і W 3 незалежно означають CR4R4, S, SO, SO2, О або N-R 1. 71. У формулі 1-С Ζ1, Ζ2 , Ζ3 і Ζ4 незалежно означають CR2 і один з Z1-Z4 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; Y1 і Y2=С або Ν; t=1-3; W1, W2 і W3 незалежно означають CR4R4, S, SO, SO2, О або N-R1. 72. У формулі 1-C Z1, Z2 , Z 3 і Z 4 незалежно означають CR2; Y1 і Y2 означають Ν; t=1-3; W1, W2 і W3 незалежно означають CR4R4, S, SO, SO2 , О або N-R 1. 73. У формулі 1-C Z1 означає Ν i Ζ2, Ζ3 і Ζ4 незалежно означають CR2; Υ1 i Υ2 означають С; t=1-3; W1, W2 і W3 незалежно означають CR4R4, S, SO, SO 2, О або N-R 1. 74. У формулі 1-C Ζ1 означає N і Ζ2, Ζ3 і Ζ4 незалежно означають CR2; один з Z1-Z4 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; Y1 означає С; Y2 означає N; t=1-3; і W1, W2 і W3 незалежно означають CR4R4, S, SO, SO 2, О або N-R 1. 75. У формулі 1-С Z2=N і Z1, Z3 і Z4 незалежно означають CR2; один з Z1-Z4 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; Υ1 і Υ2 означають С; t=1-3; і W1, W2 і W3 незалежно означають CR4R4, S, SO, SO2, О або N-R 1. 76. У формулі 1-С Z2 означає N і Z1, Z3 і Z4 незалежно означають CR2; один з Z1-Z4 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; Υ1 означає С; Y2 означає N; t=1-3; і W1, W2 і W3 незалежно означають CR4R4; S, SO, SO 2, О або N-R 1. 77. У формулі 1-С Z3 означає Ν; Z1, Z2 і Ζ4 незалежно означають CR2; один з Z1-Z4 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; Y1 і Y2 означають С; t=1-3; і W 1, W2 і W3 незалежно означають CR4R4; S, SO, SO2, О або N-R 1. 78. У формулі 1-С Z3 означає N і Z1, Z2 і Z4 незалежно означають CR2; один з Z1-Z4 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; Y1 означає С і Y2 означає N; t=1-3; і W 1, W2 і W3 незалежно означають CR4R4, S, SO, SO 2, О або N-R 1. 79. У формулі 1-С Z4 означає N і Z1, Z2 і Z3 незалежно означають CR2; один з Z1-Z4 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; Y1 і Y2 означають С; t=1-3; і W 1, W2 і W3 незалежно означають CR4R4; S, SO, SO2, О або N-R 1. 80. У формулі 1-С Z4 означає N і Z1, Z2 і Z3 незалежно означають CR2; один з Z1-Z4 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; Y1 означає Ν; Υ2 означає С; t=1-3; і W1, W2 і W3 незалежно означають CR4R4; S, SO, SO 2, О або N-R 1. 81. У формулі 1-С Z1 означає N і Z2, Z3 і Z4 незалежно означають CR2; один з Z1-Z4 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; Y1 і Y2 означають С; t=1-3; і W 1, W2 і W3 незалежно означають CR4R4, S, SO, SO2, О або N-R 1. 82. У формулі 1-С Z1 і Z2 означають N і Z3 або Z4 незалежно означають CR2; один з Z1-Z4 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; Y1 означає С; Y2 означає N; t=1-3; і W1, W 2 і W3 незалежно означають CR4R4; S, SO, SO 2, О або N-R 1. 83. У формулі 1-C Ζ1 і Ζ3 означають N і Ζ2 або Ζ4 незалежно означають CR2; один з Z1-Z4 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; Y1 означає С; Y2 означає N; t=1-3; і W1, W 2 і W3 незалежно означають CR4R4, S, SO, SO 2, О або N-R 1. 84. У формулі 1-С Ζ1 і Ζ4 означають N і Ζ2 або Ζ3 незалежно означають CR2; один з Z1-Z4 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; Y1 означає N; Y2 означає С; t=1-3; і W1, W 2 і W3 незалежно означають CR4R4, S, SO, SO 2, О або N-R 1. 85. У формулі 1-С Ζ1, Ζ2, Ζ3 означають N і Ζ4 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; Y1 означає С; Y2 означає N; t=1-3; і W1 , W 2 і W 3 незалежно означають CR4R4, S, SO, SO2 , О або Ν-R1. 86. У формулі 1-С Z1, Z3 і Z4 означають N і Z2 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; Y1 і Y2 означають С; t=1-3; і W1, W2 і W3 незалежно означають CR4R4, S, SO, SO2, О або N-R 1. 87. У формулі 1-С Ζ1, Ζ2 і Ζ4 означають N і Ζ3 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; Υ1 і Υ2 означають С і t=1-3; і W1, W 2 і W 3 незалежно означають CR4R4, S, SO, SO 2, О або N-R 1. 88. У формулі 1-С Z2, Z3, Z4 означають N і Z1 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; Y1 і Y2 означають С і t=1-3; і W1, W 2 і W 3 незалежно означають CR4R4, S, SO, SO 2, О або N-R 1. Найбільш переважними сполуками за даним винаходом є: 1. (5R,6Z)-6-[(5-бeнзил-4,5,6,7-тeтpaгiдpoтiєнo[3,2-c]пipидин-2-iл)мeтилeн]-7-оксо-4-тіа-1азабіцикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбонова кислота; 2. (5R),(6Z)-6-(7-мeтил-5,6,7,8-тeтpariдpoiмiдaзo[1,2-a]пipaзин-2-iлмeтилeн)-7-оксо-4-тіа-1азабіцикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбонова кислота, натрієва сіль; 3. (5R),(6Z)-7-оксо-6-(5,6,7,8-тeтpariдpoiмiдaзo[1,2-a]піразин-2-iлмeтилeн)-4-Tia-1-азабіцикло[3.2.0]гепт2-ен-2-карбонова кислота, натрієва сіль; 4. (5R,6Z)-6-{[5-(4-метоксибензил)-4,5,6,7-тетрагідротієно[3,2-c]пipидин-2-іл)]метилен}-7-оксо-4-тіа-1азабіцикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбонова кислота, натрієва сіль; 5. (5R),(6Z)-6-(5,6-дигідро-8H-імідазо[2,1-c][1,4]тіазин-2-iлмeтилeн)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло[3.2.0]гепт2-ен-2-карбонова кислота, натрієва сіль; 6. (5R),(6Z)-6-(6,7-дигiдpo-5H-пipoлo[1,2-а]імідазол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло[3.2.0]гепт-2ен-2-карбонова кислота, натрієва сіль; 7. (5R),(6Z)-6-(5,6-дигiдpo-8H-імідазо[2,1-c][1,4]оксазин-2-iлмeтилeн)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло[3.2.0]гепт2-ен-2-карбонова кислота, натрієва сіль; 8. (5R),(6Z)-6-(5,6-диriдpo-4H-пipoлo[1,2-b]пipaзoл-2-iлмeтилeн)-7-oкco-4-тia-1-азабіцикло[3.2.0]гепт-2-ен2-карбонова кислота, натрієва сіль; 9. (5R)(6Z)-7-oкco-6-(4,5,6,7-тeтpaгiдρoпipaзoлo[1,5-a]пipидин-2-ίлмeтилeн)-4-тіа-1-азабіцикло[3.2.0]гепт2-ен-2-карбонова кислота, натрієва сіль; 10. (5R),(6Z)-6-(7-мeтил-6-oкco-5,6,7,8-тeтpaгiдpoiмiдaзo[1,2-a]піpaзин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1азабіцикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбонова кислота, натрієва сіль; 11. (5R)(6Z)-6-(6,7-дигiдpo-4H-пiρaзoлo[5,1-c][1,4]тiaзин-2-iлмeтилeн)-7-oкco-4-тіа-1азабіцикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбонова кислота, натрієва сіль; 12. (5R)(6Z)-7-oкco-6-(4H-5-тia-1,6a-діазенпентален-2-ілметилен)-4-тia-1-азабіцикло[3.2.0]гепт-2-ен-2карбонова кислота, натрієва сіль; 13. (5R)(6Z)-6-(7H-імідазо[1,2-с]тіазол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло-[3.2.0]гепт-2-ен-2карбонова кислота, натрієва сіль; 14. (5R,6Z)-7-оксо-6-[(4-оксо-6,7-дигідро-4Н-піразоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-іл)метилен]-4-тіа-1азабіцикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбонова кислота; 15. 6-(6,7-дигідро-4Н-тієно[3,2-с]піран-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло-[3.2.0]гепт-2-ен-2карбонова кислота; 16. 6-(6,7-дигідро-4Н-тієно[3,2-с]тіопіран-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло[3.2.0]гепт-2-ен-2карбонова кислота; 17. 6-(5-метил-4,5,6,7-тетрагідротієно[3,2-с]піридин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло[3.2.0]гепт-2ен-2-карбонова кислота; 18. 2-(2-карбокси-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-іліденметил)-6,7-дигідро-4Н-тієно[3,2с]піридин-5-карбонова кислота, етиловий складний ефір; 19. 7-оксо-6-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо[1,2-а]азепІн-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіцикло[3.2.0]гепт-2-ен-2карбонова кислота; 20. (5R),(6Z)-6-(7-бензил-5,6,7,8-тетрагідроімідазо[1,2-а]піразин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1азабіцикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбонова кислота; 21. (5R,6Z)-7-oкco-6-{[5-(пipидин-3-iлмeтил)-4,5,6,7-тeтpaгiдpoтiєнo[3,2-c]-піридин-2-іл)]метилен}-7-оксо4-тіа-1-азабіцикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбонова кислота 22. (5R,6Z)-7-oкco-6-{[5-(пiρидин-3-iлкapбoнiл)-4,5,6,7-тeтpaгiдpoтiєнo[3,2-c]-піридин-2-іл)]метилен}-7оксо-4-тіа-1-азабіцикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбонова кислота 23. (5R,6Z)-7-оксо-6-{[5-(фенілацетил)-4,5,6,7-тетрагідротієно[3,2-с]піридин-2-іл)]метилен}-7-оксо-4-тіа1-азабіцикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбонова кислота Сполуки за даним винаходом володіють інгібуючою властивістю відносно b-лактамази і антибактеріальною властивістю і застосовні для лікування інфекційних захворювань людей і тварин. Потрібно зазначити, що застосування сполук за даним винаходом в поєднанні з b-лактамними антибіотиками приводить до підвищеної антибактеріальної активності (синергічний ефект) проти організмів, продукуючих (лактамази) класу-А і класу-С. b-лактамні антибіотики включають пеніцилінові антибіотики, такі як піперацилін, амоксицилін, тикарцилін, бензилпеніциліни, ампіцилін, інші відомі пеніциліни, і цефалоспорини, такі як цефатризин, цефалоридин, цефалотин, цефазолін, цефалексин, цефрадин, інші відомі цефалоспорини, азтреонам і латамоксеф (моксалактам). Найбільш переважно, сполуки за даним винаходом використати з піперациліном або амоксициліном, який має широкий спектр активності проти грампозитивних і грамнегативних патогенів. Сполуки за даним винаходом можуть використовуватись до, одночасно або послідовно з b-лактамним антибіотиком ("спільне введення"). Під використанням мається на увазі введення сполуки безпосередньо або in vivo, наприклад проліки. Коли сполуки за даним винаходом вводять спільно з b-лактамним антибіотиком, відношення кількості сполуки до кількості b-лактамного антибіотика може змінюватись в широкому діапазоні. Відношення b-лактамного антибіотика до інгібітору b-лактамази може змінюватись від 1:1 до 100:1. Переважно відношення b-лактамного антибіотика до інгібітору b-лактамази менше ніж 10:1. Склад за даним винаходом може бути у формі, придатній для перорального (РО), внутрішньовенного (IV) або місцевого введення. Склади за винаходом можуть бути у формі таблеток, капсул, кремів, сиропів, суспензії, стерильних розчинів, придатних для ін'єкції або вливання. Переважно, сполуки за даним винаходом вводять разом з піперациліном внутрішньовенно або з амоксициліном внутрішньовенно або перорально. Структурна формула сполук включає будь-які таутомери, будь-які стереоізомери (крім випадків, коли стереохімія ясно позначена) і всілякі кристалічні форми. Визначення IC50 для інгібітору на основі пенему Інгібуючу b-лактамазу активність пенемових інгібіторів визначали спектрофотометрично, як описано Bush: et al., [Bush, К., Macalintal, С, Rasmussen, В. Α., Lee, V. and Yang Υ. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1993, 37, 851]. В аналізі використали гомогенно очищені b-лактамази ТЕМ-1 з Е. СоLі і Іmі-1 з Enterobacter cloacae класу А, фермент Ccra класу В з Bacteroides Fragilis і фермент АmрС класу С з Enterobacter cloacae. Концентрації ферменту ТЕМ-1, Imi-1, Cera і Аmрс були 4,3, 7,1, 1,2 і 2,1нМ, відповідно. Концентрації інгібіторів в широкому діапазоні готували в 50мМ РО4 , рН 7,0, щоб включити можливі величини ІС50. С убстратом, що використовується для ініціювання ферментної реакції, був нітроцефін при 50мкг/мл в такому ж буфері, як для інгібітору. Спочатку фермент та інгібітор (20мкл кожні) заздалегідь інкубували протягом 10 хвилин при 25°С перед додаванням об'єму 160мкл нітродефину. Початкові швидкості гідролізу відстежували протягом 5 хвилин за допомогою молекулярних пристроїв Spectra Ma x 250 з кінетичним протоколом SoftMax Program. Показання від Spectra Max 250 виводили і передавали в Microsoft Excel. Процент інгібування кожної концентрації інгібітору розраховували на основі контрольної активності ферменту. Концентрацію інгібітору, яка викликає 50% зниження ферментативної активності (ІС50), визначали графічно. Таблиця 1 Сполука Приклад 1 Приклад 2 Приклад 3 Клас А ТЕМ-1 Imi 4,2 2,1 4,4 22 5,4 28 ІС50 (нм) Клас В CcR 260 120 320 Клас С АтрС 12 5,8 6,2 Приклад 7 Приклад 8 Приклад 9 Приклад 10 Приклад 11 Приклад 12 Приклад 13 Приклад 14 Приклад 15 Приклад 16 Приклад 17 Приклад 18 Приклад 19 Приклад 20 Приклад 21 Приклад 22 Приклад 23 Приклад 24 Приклад 25 Приклад 26 Приклад 27 Приклад 28 Приклад 29 Приклад 30 Приклад 31 Приклад 32 Приклад 33 Приклад 34 Приклад 35 Приклад 36 0,4 1,2 2,2 10 1,0 1,4 2,9 2,5 1,2 3,1 12 2,8 4,8 1,4 9,8 6,1 4,6 1,1 1,1 0,73 2 ND ND 2,9 1,4 ND 1,1 4,2 4,2 6,3 7,8 50 90 65 18 56 16 68 8,6 25 24 50 2700 9,6 40 42 40 56 123 54 5,5 ND ND 2300 56 ND 59 34 230 413 66 14 62 140 61 110 160 26 14 12 28 120 170 18 280 110 140 4 162 89 73 ND ND 7,8 110 ND 41 99 30 140 4,8 1,5 3,2 3,0 1,2 1,5 3,1 3,8 3,8 4,2 26 9,2 4,6 3,1 18 11 7,8 1,5 2,7 2,3 2 ND ND 2,5 1,5 ND 0,85 6,5 6,1 4,5 ND = не визначено Випробування антимікробної чутливості. Активність in vitro антибіотиків визначали методом розбавлення мікробульйону, як рекомендовано Національним комітетом з клінічних лабораторних стандартів (NCCLS). (NCCLS. 2000. Методи випробувань антимікробної чутливості розбавленням для бактерій, які ростуть аеробно; затверджені стандарти: М7-А5, том 19, Національний комітет з клінічних лабораторних стандартів, Vilanova, PA). Для процедури випробування використали бульйон II MuellerHinton (МНВІІ) (BBL Cockeysville, MD). Мікротитраційні планшети, що містять 50мкл на ямку двократних послідовних розбавлень піперациліну, об'єднаних з постійною кількістю (4мкг/мл) інгібітору b-лактамази, інокулювали 50мкл інокуляту, щоб одержати відповідну щільність (105КОЕ/мл) в кінцевому об'ємі 100мкл. Планшети інкубували протягом 18-22 годин при 35°С у присутності повітря. Мінімальну інгібуючу концентрацію (МІС) для всі х ізолятів визначали як найменшу концентрацію антимікробного агента, яка повністю інгібує зростання організму, що виявляли неозброєним оком. Дані МІС, одержані вказаною вище процедурою, представлені у таблиці 2. Таблиця 2 Дані мінімальної інгібуючої концентрації (мкг/мл): Іnс: 35°С протягом 18 годин Е.Соlі Е.Соlі Е.Соlі Е. Cloacae P. aeruginos S. Marcescens Приклад Е.Соlі Е.Соlі S. aureus GC1764 GC1781 Sme- GC22033 GC2216 1 GC2844 GC2847 GC2920 GC2894 GC1477 (ТЕМ-1) (IRT-2) (Аmрс) (Аmрс) (Аmрс) 1+Аmрс 1 2 2 2 16 32 32 0,5 1 0,12 2 2 16 2 2 >64 8 1 1 0,25 3 2 2 1 2 64 16 1 2 0,5 4 2 8 2 2 64 32 2 2 0,50 7 2 2 4 2 16 1 1 1 64 >64 64 32 32 32 16 32 16 32 16 16 >64 64 16 64 64 64 64 64 2 0,5 8 16 2 8 8 1 2 0,5 32 1 1 4 2 2 4 4 1 2 2 2 2 2 8 0,5 1 1 2 8 1 2 2 1 2 2 2 2 4 2 2 2 2 1 2 4 2 2 4 0,5