Похідні азетидину, спосіб їхнього одержання (варіанти) та фармацевтична композиція, що їх містить

Даний винахід стосується похідних формули (І): їхніх солей, їхнього одержання та лікарських засобів, що їх містять. У формулі (І): R означає радикал CR1R2, C=C(R5)SO2R6 або C=C(R7)SO2alk; причому або R1 означає атом водню і R2 означає радикал -C(R8)(R9)(R10), -C(R8)(R11)(R12), -CO-NR13R14, -CH2-CO-NR13R14, -CH2-CO-R6, -CO-R6, -СОциклоалкіл, -SO-R6, -SO2-R6, -C(OH)(R12)(R6), -С(ОН)(R6)(алкіл), -C(=NOalk)R6, -С(=NO-СН2-СН=CН2)R6, -CH2CH(R6)NR31R32, -CH2-C(=NOalk)R6, -CH(R6)N31R32, -CH(R6)NHSO2alk, -CH(R6)NHCONHalk або -CH(R6)NHCOalk; або R1 означає алкіл, NH-R15, ціаногрупу, -S-alk-NR16,R17, -CH2NR18R19 або -NR20R21 i R2 означає радикал C(R8)(R11)(R12); R3 і R4, однакові або різні, означають або алкіл або циклоалкіл; або ароматичний радикал, що вибирається серед фенілу, нафтилу або інденілу, причому ці ароматичні радикали незаміщені або заміщені одним або декількома атомами галогену, алкільними, алкоксильними, формільними, гідроксильними, трифторметильними групами, трифторметоксигрупами, групами -CO-alk, ціаногрупами, групами -СООН, COOalk, -CONR22R23, -CO-NH-NR24R25, алкілсульфанільними, алкілсульфінільними, алкілсульфонільними, алкілсульфанілалкільними, алкілсульфінілалкільними, алкілсульфоніл-алкільними, гідроксіалкільними групами або групами -alk-NR24R25; або гетероароматичний радикал, що вибирається серед бензофурильного, бензотіазолільного, бензотієнільного, бензоксазолільного, хроманільного, 2,3-дигідробензофурильного, 2,3дигідробензотієнільного, фурильного, імідазолільного, ізохроманільного, ізохінолільного, піролільного, піридильного, піримідинільного, хінолільного, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолільного, тіазолільного, тієнільного циклів, причому ці гетероароматичні радикали можуть бути незаміщені або заміщені одним або декількома атомами галогену, алкільними, алкоксильними, гідроксильними, трифторметильними групами, трифторметоксигрупами, ціаногрупами, групами -СООН, -COOalk, -CO-NH-NR24R25, -CONR22R23, -alk-NR24R25, алкілсульфанільними, алкілсульфінільними, алкілсульфонільними, алкілсульфанілалкільними, алкілсульфінілалкільними, алкілсульфонілалкільними або гідроксіалкільними групами; R5 означає атом водню або алкіл; R6 означає радикал Аr або Het; R7 означає циклоалкіл, гетероциклоалкіл або гетероцикленіл, можливо заміщений -CSO-фенілом; R8 означає атом водню або алкіл; R9 означає радикал -CO-NR26R27, -СООН, -COOalk, -CH2OH, -NH-CO-NH-alk, -CH2-NHR28 або -NH-COOalk; R10 означає радикал Аr або Het; R11 означає радикал -SO2-alk, -SO2-Ar, -SO2-Het; R12 означає атом водню або радикал Аr або Het; R13 означає атом водню або алкіл; R14 означає радикал Аr, Het, -alk-Ar або -alk-Het; R15 означає алкіл, циклоалкіл або -аlk-NR29R30; R16 і R17, однакові або різні, означають атом водню або алкіл, або ж R16 і R17 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють насичений або ненасичений 3-10-членний моно- або бігетероцикл, який можливо містить один або декілька інших гетероатомів, що вибираються серед атомів кисню, сірки й азоту, і можливо заміщений одним або декількома алкільними радикалами; R18 означає атом водню або алкіл; R19 означає атом водню або алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, циклоалкілкарбоніл, -SO2alk, -CO-NHalk або -COOalk; або ж R18 і R19 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють насичений або ненасичений 3-10членний моно- або бігетероцикл, який можливо містить один або декілька гетероатомів, що вибираються серед атомів кисню, сірки й азоту, і можливо заміщений одним або декількома алкільними радикалами; -NR20R21 означає насичений або ненасичений 3-8-членний моногетероцикл, який можливо містить інший гетероатом, що вибирається серед атомів кисню, азоту і сірки; R22 і R23, однакові або різні, означають атом водню або алкіл, або ж R22 і R23 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють насичений 3-10-членний моно- або бігетероцикл, який можливо містить інший гетероатом, що вибирається серед атомів кисню, сірки й азоту, і можливо заміщений одним або декількома алкільними радикалами; R24 і R25, однакові або різні, означають атом водню або алкіл, -COOalk, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, -alkO-alk, гідроксіалкіл, або ж R24 і R25 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють насичений або ненасичений 3-10-членний моно- або бігетероцикл, який можливо містить інший гетероатом, що вибирається серед атомів кисню, сірки й азоту, і можливо заміщений одним або декількома алкільними радикалами, радикалами -COalk, -COOalk, -СО-NHalk, -CS-NHalk, оксогрупами, гідроксіалкільними радикалами, радикалами -alk-O-alk, -CO-NH2; R26 і R27, однакові або різні, означають атом водню або алкіл, гідроксіалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, alk-COO-alk, -alk-Ar, -alk-Het, Het, -alk-N(alk)2; R26 і R27 з атомом азоту, з яким вони зв'язані, також можуть утворювати ненасичений або насичений 3-10-членний моно- або бігетероцикл, який можливо містить один або декілька інших гетероатомів, що вибираються серед атомів кисню, сірки й азоту, і можливо заміщений одним або декількома алкільними, алкоксильними радикалами, атомами галогену; R28 означає радикал -CH2-alk, бензил, -SO2alk, -CONHalk, -COalk, циклоалкілалкілкарбоніл, циклоалкілкарбоніл, -СО-(СН2)nОН; n дорівнює 1, 2 або 3; R29 і R30, однакові або різні, означають атом водню або алкіл, або ж R29 і R30 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють насичений 3-10-членний моно- або бігетероцикл, який можливо містить інший гетероатом, що вибирається серед атомів кисню, сірки й азоту, і можливо заміщений одним або декількома алкільними радикалами; R31 і R32, однакові або різні, означають атом водню або алкіл, Аr або -alk-Аr, або ж R31 і R32 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють гетероцикл, що вибирається серед азиридинілу, азетидинілу, піролідинілу і піперидинілу; alk означає шпальний або алкіленовий радикал; Аr означає феніл або нафтил, можливо заміщений одним або декількома замісниками, що вибираються серед атома галогену, алкілу, алкоксилу, -CO-alk, ціаногрупи, -СООН, -COOalk, -CONR22R23, -CO-NH-NR24R25, алкілсульфанілу, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, алкілсульфанілалкілу, алкілсульфінілалкілу, алкілсульфонілалкілу, гідроксіалкілу, -alk-NR24R25, -NR24R25, алкілтіоалкілу, формілу, гідроксилу, CF3, OCF3, Het, -O-alk-NH-циклоалкілу або SO2NH2; Het означає ненасичений або насичений 3-10-членний моно- або бігетероцикл, який містить один або декілька гетероатомів, що вибираються серед атомів кисню, сірки й азоту, і можливо заміщений одним або декількома атомами галогену, алкільними, алкоксильними, алкоксикарбонільними групами, групами CONR22R23, гідроксильними, гідроксіалкільними групами, оксогрупами або групами SO2NH2. У вищенаведених і нижченаведених визначеннях, за винятком протилежної вказівки, алкільні й алкіленові радикали і частини й алкоксильні радикали і частини мають лінійний або розгалужений ланцюг і містять 1-6 атомів вуглецю; циклоалкільні радикали містять 3-10 атомів вуглецю і гетероциклоалкільні і гетероцикленільні радикали містять 3-10 атомів вуглецю. З алкільних радикалів можна назвати метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, третбутил, пентил, гексил. З алкоксильних радикалів можна назвати метокси-, етокси-, н-пропокси-, ізопропокси-, н-бутокси-, ізобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, пентилокси-радикал. З циклоалкільних радикалів можна назвати циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил. Гетероциклоалкільними радикалами є циклоалкільні радикали, в яких щонайменше один з атомів вуглецю заміщений гетероатомом, що вибирається серед атомів азоту, сірки й кисню. З цих радикалів можна назвати піролідинільний, імідазолідинільний, піразолідинільний, піперидильний, піперазинільний, морфолінільний цикли. Гетероцикленільними радикалами є циклоалкільні радикали, в яких щонайменше один атом вуглецю заміщений гетероатомом, що вибирається серед атомів кисню, сірки й азоту, і який містить щонайменше один подвійний вуглець-вуглецевий або вуглець-азотний зв'язок. З гетероцикленільних радикалів можна назвати 1,2,3,4-тетрагідропіридинільні, 3,6-дигідропіридильні, 1,2-дигідропіридильні, 1,4-дигідропіридильні, 1,2,3,6тетрагідропіридинільні, 1,4,5,6-тетрагідропіримідинільні, 2-піролінільні, 3-піролінільні, 2-імідазолінільні, 2піразолінільні, 3,4-дигідро-2Н-піранові, дигідрофуранільні і фтордигідрофуранільні цикли. Бажаними є 3,6дигідропіридильні цикли. Під терміном "галоген" розуміють хлор, фтор, бром і йод. З гетероциклів, що означають Het, можна назвати такі гетероцикли: бензофурил, бензотіазоліл, бензотієніл, бензоксазоліл, хроманіл, 2,3-дигідробензофурил, 2,3-дигідробензотієніл, фурил, індолініл, індоліл, ізохроманіл, ізохіноліл, піперидил, піроліл, піридил, піримідиніл, хіноліл, 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліл, 1,2,3,4тетрагідрохіноліл, тіазоліл, тієніл. Коли R3 і/або R4 незалежно означають заміщений феніл, то він переважно є моно-, ди- або тризаміщеним. Коли R16 і R17 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють насичений або ненасичений 3-10членний моно- або бігетероцикл, то він переважно являє собою азетидинільний, піролідинільний, піперидинільний, морфолінільний, тіаморфолінільний або піперазинільний цикл. Коли R18 і R19 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють насичений або ненасичений 3-10членний моно- або бігетероцикл, то він переважно являє собою азетидинільний, піролідинільний, піперидинільний, морфолінільний, тіаморфолінільний або піперазинільний цикл. Утворений з NR20R21 гетероцикл являє собою переважно азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіаморфолініл, піперазиніл або імідазоліл. Коли R22 і R23 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють насичений або ненасичений 3-10членний моно- або бігетероцикл, то він переважно являє собою азетидинільний, піролідинільний, піперидинільний, морфолінільний, тіаморфолінільний або піперазинільний цикл. Коли R24 і R25 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють насичений або ненасичений 3-10членний моно- або бігетероцикл, то він переважно являє собою азетидинільний, піролідинільний, піперидинільяий, морфолінільний, тіаморфолінільний або піперазинільний цикл. Коли R26 і R27 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють насичений або ненасичений 3-10членний моно- або бігетероцикл, то він переважно являє собою азетидинільний, піролідинільний, піперидинільний, морфолінільний, тіаморфолінільний або піперазинільний цикл. Коли R29 і R30 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють насичений або ненасичений 3-10членний моно- або бігетероцикл, то він переважно являє собою азетидинільний, піролідинільний, піперидинільний, морфолінільний, тіаморфолінільний або піперазинільний цикл. Коли R31 і R32 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють насичений або ненасичений 3-10членний моно- або бігетероцикл, то він переважно являє собою азетидинільний, піролідинільний, піперидинільний, морфолінільний, тіаморфолінільний або піперазинільний цикл. Переважно, R означає радикал CR1R2, причому або R1 означає атом водню і R2 означає радикал -C(R8)(R11)(R12) або C(R8)(R9)(R10); або R1 означає алкіл і R2 означає радикал -C(R8)(R11)(R12); R3 і R4, однакові або різні, означають або феніл, незаміщений або заміщений одним або декількома атомами галогену, алкільними, алкоксильними, трифторметильними групами, трифторметоксигрупами, ціаногрупами, групами -CONR22R23, гідроксіалкільними групами або групами -alk-NR24R25; або гетероароматичний радикал, що вибирається серед піридильного, піримідинільного, тіазолільного, тієнільного циклів, причому ці гетероароматичні радикали можуть бути незаміщені або заміщені одним або декількома атомами галогену, алкільними, алкоксильними, гідроксильними, трифторметильними групами, трифторметоксигрупами, ціаногрупами, групами -CONR22R23, -alk-NR24R25 або гідроксіалкільними групами; R10 означає атом водню; R9 означає радикал -CO-NR26R27, -COOalk, -CH2OH, -NH-CO-NH-alk, -CH2-NHR28 або -NH-COOalk; R10 означає радикал Аr або Het; R11 означає радикал -SO2-alk, -SO2-Ar, -SO2-Het; R12 означає атом водню або радикал Аr або Het; R22 і R23, однакові або різні, означають атом водню або алкіл, або ж R22 і R23 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють насичений 3-10-членний моно- або бігетероцикл, який можливо містить інший гетероатом, що вибирається серед атомів кисню, сірки й азоту, і можливо заміщений одним або декількома алкільними радикалами; R24 і R25, однакові або різні, означають атом водню або алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, гідроксіалкіл, або ж R24 і R25 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють насичений або ненасичений 3-10членний моно- або бігетероцикл, який можливо містить інший гетероатом, що вибирається серед атомів кисню, сірки й азоту, і можливо заміщений одним або декількома алкільними радикалами, радикалами -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, оксогрупами, групами -CO-NH2; Аr означає феніл або нафтил, можливо заміщений 1 або 2 замісниками, що вибираються серед атома галогену, алкілу, алкоксилу, -CO-alk, ціаногрупи, -COOalk, -CONR22R23, алкілсульфонілу, гідроксіалкілу, -alkNR24R25, -NR24R25, гідроксилу, CF3, OCF3, -O-alk-NH-циклоалкілу або SO2NH2; Het означає бензофурильний, бензотіазолільний, бензотієнільний, бензоксазолільний, фурильний, ізохінолільний, піролільний, піридильний, хінолільний, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолільний, 1,2,3,4-тетрагідрохінолі льний, тіазолільний або тієнільний цикл. Сполуки формули (І) можуть знаходитися у формі енантіомерів і діастереоізомерів. Ці оптичні ізомери та їхні суміші становлять частину винаходу. Сполуки формули (І), в яких R означає радикал CR1R2, де R1 означає атом водню і R2 означає радикал C(R8)(R11)(R12), в якому R8 означає атом водню, R11 означає радикал -SO2-Ar, -SO2-Het або –SО2аlк і R12 означає атом водню або радикал Аr або Het, і сполуки формули (І), в яких R означає радикал -C=C(R5)SO2R6 або -С=C(R7)SO2alk, можуть бути отримані відповідно до такої реакційної схеми: причому в цих формулах або Ra означає алкіл, Het або Аr і Rb означає атом водню або радикал Аr або Het, або Ra означає радикал Аr або Het і Rb означає атом водню або алкіл, або Ra означає алкіл і Rb означає циклоалкіл, гетероциклоалкіл або гетероцикленіл, можливо заміщений -CSO-фенілом, Rc означає атом водню або ацетил, R3, R4, Аr і Het мають такі самі значення, як і вказані у випадку формули (І). Реакції "d" і "e" можуть бути здійснені тільки тоді, коли Rb означає атом водню. Реакцію "а" звичайно виконують в інертному розчиннику, такому, як простий ефір (наприклад, тетрагідрофуран), за наявності сильної основи, як-от трет-бутиллітій, н-бутиллітій, діізопропіламід літію, третбутилат калію, при температурі від -70°С до -15°С. Реакцію дегідратації "b" звичайно здійснюють будь-яким відомим спеціалісту способом дегідратації, що дозволяє дегідратувати спирт для одержання відповідного алкену. Переважно ацетилоксипохідну одержують шляхом впливу ацетилхлориду в інертному розчиннику, такому, як піридин, тетрагідрофуран, діоксан, хлорований розчинник (наприклад, дихлорметан, хлороформ), при температурі від 5°С до 20°С, потім обробляють за допомогою основи, такої, як гідроксид лужного металу (наприклад, гідроксид натрію), карбонат лужного металу (наприклад, карбонат натрію або калію), амін, такий, як триалкіламін (наприклад, триетиламін), 4-диметиламінопіридин, діаза-1,8-біцикло[5,4,0]ундец-7-ен, при температурі від 0°С до температури кипіння реакційного середовища. Проміжна ацетилоксипохідна може бути виділена чи ні. Ацетилоксипохідна також може бути отримана прямо в реакційному середовищі реакції "а". Відновлення "с" звичайно здійснюють в інертному розчиннику, такому, як аліфатичний спирт (із 1-4 атомами вуглецю) (наприклад, метанол), хлорований розчинник (наприклад, хлороформ, дихлорметан) або суміш цих розчинників, за наявності NaBH4, при температурі від 0°С до температури кипіння реакційного середовища. Реакцію "d" здійснюють шляхом впливу триметилсилілхлориду в інертному розчиннику, такому, як простий ефір (наприклад, тетрагідрофуран), за наявності н-бутиллітію, при температурі -70°С. Реакцію "e" звичайно здійснюють в інертному розчиннику, такому, як простий ефір (наприклад, тетрагідрофуран), за наявності сильної основи, такої, як трет-бутиллітій, н-бутиллітій, діізопропіламід літію, трет-бутилат калію, при температурі від -70°С до -15°С. Реакцію "f" звичайно здійснюють у хлорованому розчиннику (наприклад, дихлорметан, хлороформ), при температурі від 0°С до температури кипіння реакційного середовища. Гідроліз "g" здійснюють в інертному розчиннику, такому, як простий ефір (наприклад, діоксан), за допомогою соляної кислоти, при температурі близько 20°С. Реакції "h" і "j" переважно виконують в інертному розчиннику, такому, як ацетонітрил, за наявності основи, такої, як карбонат лужного металу (наприклад, карбонат калію), при температурі кипіння реакційного середовища. Реакцію "і" здійснюють в атмосфері водню, за наявності каталізатора, такого, як паладій або його похідні, в інертному розчиннику, такому, як метанол або етанол, при температурі від 15°С до 60°С. Реакцію "k" виконують в інертному розчиннику, такому, як хлорований розчинник (наприклад, дихлорметан, хлороформ), при температурі від 0°С до температури кипіння реакційної суміші. Похідні R3CH(Br)R4 є в продажу або можуть бути отримані при застосуванні або адаптації способу, описаного W.E. BACHMANN, J. Am. Chem. Soc, 2135 (1933). Зазвичай відповідний спирт R3CHOHR4 бромують за допомогою бромоводневої кислоти в оцтовій кислоті при температурі від 0°С до температури кипіння реакційного середовища. Відповідні спирти R3CHOHR4 є в продажу або можуть бути отримані при застосуванні або адаптації способів, описаних A.C.PLASZ та ін., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 527 (1972). Проміжні продукти формули 2 можуть бути отримані при застосуванні або адаптації способів, описаних у прикладах. Зокрема, надходять відповідно до таких реакційних схем: причому в цих формулах Hal означає атом галогену і, переважно, атом хлору, брому або йоду; Ra і Rb мають такі самі значення, як зазначені вище для похідної 2. Реакцію "а" звичайно виконують в інертному розчиннику, такому, як диметилформамід або аліфатичний спирт з 1-4 атомами вуглецю, при температурі від 20°С до 30°С. Реакції "b" і "e" здійснюють будь-якими відомими способами, що дозволяють окисляти сірковмісну похідну, не торкаючись іншої частини молекули, як способи, описані М. HUDLICKY, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph, 186, 252-263 (1990). Надходять, наприклад, шляхом впливу органічної надкислоти або солі такої надкислоти (надкарбонові кислоти або надсульфокислоти, зокрема надбензойна кислота, 3хлорнадбензойна кислота, 4-нітронадбензойна кислота, надоцтова кислота, трифторнадоцтова кислота, надмурашина кислота, мононадфталева кислота) або неорганічних надкислот або солі такої кислоти (наприклад, надйодна кислота або надсірчана кислота), в інертному розчиннику, такому, як хлорований розчинник (наприклад, хлороформ, дихлорметан), при температурі від 0°С до 25°С. Можна також використовувати пероксид водню, в разі потреби, за наявності оксиду металу (вольфрамат натрію) або перйодату (наприклад, перйодат натрію), в інертному розчиннику, такому, як аліфатичний спирт із 1-4 атомами вуглецю (наприклад, метанол, етанол), оцтова кислота, вода або суміш цих розчинників, при температурі від 0°С до 60°С. Також можна впливати за допомогою трет-бутилгідропероксиду за наявності тетраізопропілату титану в аліфатичному спирті з 1-4 атомами вуглецю (наприклад, метанолі, етанолі) або суміші води зі спиртом, при температурі близько 25°С, або за допомогою оксону (пероксимоносульфат калію) в аліфатичному спирті з 1-4 атомами вуглецю (наприклад, метанолі, етанолі), за наявності води, оцтової кислоти або сірчаної кислоти, при температурі близько 20°С. Реакцію "с" переважно виконують в інертному розчиннику, такому, як аліфатичний спирт із 1-4 атомами вуглецю (наприклад, метанол, етанол), при температурі від 20°С до температури кипіння реакційного середовища. Реакцію "d" здійснюють в інертній атмосфері (аргон), при температурі від 50°С до температури кипіння реакційного середовища. Реакцію "f" звичайно виконують в інертному розчиннику, такому, як тетрагідрофуран або простий аліфатичний ефір (наприклад, діетиловий ефір), при температурі близько -70°С. Реакцію "g" звичайно здійснюють в інертному розчиннику, такому, як диметилформамід, простий аліфатичний ефір (наприклад, діетиловий ефір) або аліфатичний спирт із 1-4 атомами вуглецю, за наявності основи (наприклад, гідриду натрію), при температурі від 0°С до 60°С. Похідні формули Rb-CH2-Hal є в продажу або можуть бути отримані при застосуванні або адаптації описаних у прикладах способів. Зокрема, метильну похідну або відповідний спирт галогенують за допомогою галогенувального агента, такого, як бромоводнева кислота, в оцтовій кислоті, при температурі близько 20°С, або N-бром- або N-хлорсукциніміду за наявності бензоїлпероксиду в інертному розчиннику, такому, як тетрахлорметан, при температурі кипіння реакційного середовища. Метильні похідні або відповідні спирти є в продажу або можуть бути отримані відповідно до способів, описаних G.A.BRINE та ін, J. Heterocycl. Chem., 26, 677 (1989), і D.NAGARATHNAM, Synthesis, 8, 743 (1992), і в прикладах. Азетидинони формули 3 можуть бути отримані при застосуванні або адаптації способів, описаних A.R.KATRJTZKY та ін., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994), або P.R.DAVE, J. Org. Chem., 61, 5453 (1996), і в прикладах. Звичайно надходять відповідно до такої реакційної схеми: причому в цих формулах R3 і R4 мають такі самі значення, як і у випадку формули (І), і Hal означає атом хлору або брому. На стадії А переважно працюють в інертному розчиннику, такому, як аліфатичний спирт із 1-4 атомами вуглецю (наприклад, етанол, метанол), у разі потреби, за наявності гідроксиду лужного металу, при температурі кипіння реакційного середовища. На стадії В відновлення звичайно здійснюють за допомогою літій-алюмінійгідриду в тетрагідрофурані при температурі кипіння реакційного середовища. На стадії С переважно працюють в інертному розчиннику, такому, як аліфатичний спирт з 1-4 атомами вуглецю (наприклад, етанол, метанол), за наявності гідрокарбонату натрію, при температурі від 20°С до температури кипіння реакційного середовища. На стадії D окислювання здійснюють переважно в диметилсульфоксиді за допомогою комплексу триоксиду сірки з піридином при температурі близько 20°С або за допомогою диметилсульфоксиду за наявності оксалілхлориду і триетиламіну при температурі від -70°С до -50°С. На стадії Ε працюють відповідно до способу, описаному M.GRISAR та ін. у J. Med. Chem., 885 (1973). Одержують магнійбромпохідну, потім вводять у взаємодію з нітрилом у простому ефірі, такому, як діетиловий ефір, при температурі від 0°С до температури кипіння реакційного середовища. Потім гідролізують за допомогою спирту, проміжний імін відновлюють in situ за допомогою боргідриду натрію при температурі від 0°С до температури кипіння реакційного середовища. Похідні R3-CO-R4 є в продажу або можуть бути отримані при застосуванні або адаптації способів, описаних N.G.KUNDER та ін., J. Chem. Soc. Perkin Trans, і, 2815 (1997); Μ. MORENO-M ARRAS, Eur. J. Med. Chem., 23 (5), 477 (1988); SKINNER та ін., J. Med. Chem, 14 (6), 546 (1971); N.K.HURN, Tet. Lett., 36 (52), 9453 (1995); A. MEDICI та ін., Tet. Lett., 24 (28), 2901 (1983); R.D.RIECKE та ін., J. Org. Chem., 62 (20), 6921 (1997); J.KNABE та ін., Arch. Pharm., 306 (9), 648 (1973); R.CONSONNI та ін., J. Chem. Soc. Perkin Trans, I, 1809 (1996); патент Франції FR-96-2481 і патент Японії JP-94-261393. Похідні R3Вr є в продажу або можуть бути отримані при застосуванні або адаптації способів, описаних LBRANDSMA та ін., Synth. Comm., 20 (11), 1697 і 3153 (1990); Μ. LEMAIRE та ін., Synth. Comm., 24 (1), 95 (1994); H.GODA та ін., Synthesis, 9, 849 (1992); P.BAEUERLE та ін., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 2, 489 (1993). Похідні R4CN є в продажу або можуть бути отримані при застосуванні або адаптації способів, описаних P.BOUYSSOU та ін., J. Het. Chem., 29 (4), 895 (1992); N.SUZUKI та ін., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1523 (1984); S.MARBURG та ін., J. Het. Chem., Д, 1333 (1980); V.PERCEC, J. Org. Chem., 60 (21), 6895 (1995). Сполуки формули (І), в яких R означає радикал CR1R2, де R1 означає атом водню і R2 означає радикал C(R8)(R9)(R10), в якому R8 означає атом водню, R9 означає радикал -CO-NR26R27, -СООН, -COOalk, -CH2OH, NHCOOalk або -NH-CO-NH-alk і R10 означає радикал Аr або Het, можуть бути отримані відповідно до такої реакційної схеми: причому в цих формулах R3, R4, R10, R26 і R27 мають такі самі значення, як у випадку формули (І), і alk означає алкіл. Похідні формули 4 є в продажу або можуть бути отримані шляхом етерифікації відповідних кислот, у разі потреби, в активованій формі, такій, як хлорангідрид кислоти. Кислоти є в продажу або можуть бути отримані з відповідних метальних похідних за способом, описаним JP. HANSEN та ін., J.Heterocycl., 10, 711 (1973). Реакцію "а" звичайно здійснюють в інертному розчиннику, такому, як простий ефір (наприклад, тетрагідрофуран), за наявності сильної основи, такої, як трет-бутиллітій, н-бутиллітій, діізопропіламід літію, трет-бутилат калію, при температурі від -70°С до -15°С. Реакцію "b" звичайно здійснюють будь-яким відомим спеціалісту способом дегідратації, що дозволяє дегідратувати спирт для одержання відповідного алкену, і, зокрема, вищезгаданими способами. Відновлення "с" звичайно здійснюють в інертному розчиннику, такому, як аліфатичний спирт із 1-4 атомами вуглецю, такий, як метанол, хлорований розчинник, такий, як хлороформ, дихлорметан, або суміш цих розчинників, за наявності NaBEH4, при температурі від 0°С до температури кипіння реакційного середовища. Реакцію "d" здійснюють будь-яким відомим спеціалісту способом, що дозволяє переходити від складного ефіру до відповідної кислоти, не торкаючись іншої частини молекули. Працюють переважно в інертному розчиннику, такому, як діоксан, за наявності соляної кислоти, при температурі кипіння реакційного середовища. Реакцію "e" здійснюють будь-яким відомим спеціалісту способом, що дозволяє переходити від кислоти або реакційноздатної похідної цієї кислоти до карбоксаміду, не торкаючись іншої частини молекули. Коли використовують кислоту, переважно працюють за наявності застосовуваних в хімії пептидів конденсуючого засобу, такого, як карбодиімід (наприклад, Ν,Ν¢-дициклогексилкарбодиімід) або карбоніл-N,N¢-діімідазол, в інертному розчиннику, такому, як простий ефір (наприклад, тетрагідрофуран, діоксан), амід (диметилформамід) або хлорований розчинник (наприклад, дихлорметан, 1,2-дихлоретан, хлороформ), при температурі від 0°С до температури кипіння з оберненим холодильником реакційної суміші. Коли використовують реакційноздатну похідну кислоти, можна вводити у взаємодію ангідрид, змішаний ангідрид або складний ефір (який може бути вибраний серед активованих або неактивованих ефірів кислоти); тоді працюють в органічному середовищі, в разі потреби, за наявності акцептора кислоти, такого, як органічна азотовмісна основа (наприклад, триалкіламін, піридин, 1,8-діазабіцикло [5,4,0]ундец-7-ен або 1,5 діазабіцикло[4,3,0]нон-5-ен), у розчиннику, такому, як зазначений вище, або в суміші цих розчинників, при температурі від 0°С до температури кипіння з оберненим холодильником реакційної суміші, або у двофазному водно-органічному середовищі за наявності лужної або лужноземельної основи (гідроксид натрію, гідроксид калію) або карбонату або гідрокарбонату лужного або лужноземельного металу, при температурі від 0°С до 40°С. Реакцію "f здійснюють шляхом перегрупування Курціуса за наявності дифенілфосфоразиду й триетиламіну, в толуолі, при температурі близько 50°С. У випадку реакцій "g" і "h" працюють безпосередньо в реакційному середовищі стадії "g" при температурі близько 20°С. Сполуки формули (І), в яких R означає радикал CR1R2, де R1 означає атом водню і R2 означає радикал C(R8)(R9)(R10), в якому R8 означає атом водню, R9 означає радикал -CH2-NHR28 і R10 означає радикал Аr або Het, можуть бути отримані відповідно до такої реакційної схеми: У цих формулах R3, R4 і R10 мають такі самі значення, як у випадку формули (І); Rd означає алкіл або феніл; Re означає алкіл; Rf означає алкіл; Rg означає алкіл, циклоалкілалкіл, циклоалкіл, -(СH)nОН, n дорівнює 1, 2, 3. Стадію "а" звичайно здійснюють в інертному розчиннику, такому, як аліфатичний спирт із 1-4 атомами вуглецю (наприклад, метанол), хлорований розчинник (наприклад, дихлорметан, дихлоретан) або тетрагідрофуран, за наявності основи, такої, як NaBH(OCOCH3)3, при температурі близько 20°С. Стадію "b" звичайно здійснюють в інертному розчиннику, такому, як галогенований розчинник (наприклад, дихлорметан), за наявності органічної основи, такої, як триетиламін, диметиламінопіридин, при температурі від 0°С до температури кипіння реакційного середовища. Стадію "с" звичайно здійснюють в інертному розчиннику, такому, як тетрагідрофуран, диметилформамід, хлорований розчинник (наприклад, хлороформ, 1,2-дихлоретан), ароматичний розчинник (наприклад, бензол, толуол), при температурі від 10°С до температури кипіння реакційного середовища. Стадію "d" здійснюють будь-яким відомим спеціалісту способом, що дозволяє переходити від кислоти або реакційноздатної похідної цієї кислоти до карбоксаміду, не торкаючись іншої частини молекули, і, зокрема, вищезгаданими кращими способами. Похідні 6 можуть бути отримані відповідно до такої реакційної схеми: У цих формулах R3, R4 і R10 мають такі самі значення, як у випадку формули (І), і Ms означає метилсульфонілоксигрупу. Стадію "а" звичайно здійснюють в інертному розчиннику, такому, як тетрагідрофуран, за наявності триетиламіну, при температурі від 10°С до 20°С. Стадію "b" звичайно здійснюють із рідким гідроксидом амонію в метанолі, в автоклаві, при температурі близько 60°С. Сполуки формули (І), в якій R означає радикал CR1R2, де R1 означає атом водню і R2 означає радикал CONR13R14, можуть бути отримані відповідно до такої реакційної схеми: У цих формулах R3, R4, R13 і R14 мають такі самі значення, як у випадку формули (І), Ms означає метилсульфонілоксигрупу і Et означає етил. Стадію "а" здійснюють за наявності триетиламіну, в інертному розчиннику, такому, як простий ефір (наприклад, тетрагідрофуран), при температурі близько 0°С. Стадію "b" звичайно здійснюють в інертному розчиннику, такому, як суміш води і диметилформаміду, при температурі від 30°С до 75°С. Стадію "с" здійснюють будь-яким відомим спеціалісту способом, що дозволяє переходити від нітрилу до відповідної кислоти, не торкаючись іншої частини молекули. Переважно працюють за допомогою гідроксиду калію в аліфатичному спирті з 1-4 атомами вуглецю (як, наприклад, етанол) або у водному середовищі, при температурі кипіння реакційного середовища. Стадію "d" здійснюють будь-яким відомим спеціалісту способом, що дозволяє переходити від кислоти або реакційноздатної похідної цієї кислоти до карбоксаміду, не торкаючись іншої частини молекули, і, зокрема, вищеописаними кращими способами. Сполуки формули (І), в яких R означає радикал CR1R2, де R1 означає атом водню і R2 означає радикал CH2-CONR13R14, можуть бути отримані відповідно до такої реакційної схеми: У цих формулах R3, R4, R13 і R14 мають такі самі значення, як у випадку формули (І), і Et означає етил. Реакцію "а" звичайно здійснюють в інертному розчиннику, такому, як тетрагідрофуран, за наявності основи, такої, як гідрид натрію або карбонат лужного металу (наприклад, карбонат калію), при температурі від 20°С до температури кипіння реакційного середовища. Реакцію "b" звичайно здійснюють за допомогою NaBH4, в етанолі, при температурі близько 0°С. Реакцію "с" здійснюють будь-яким відомим спеціалісту способом, що дозволяє переходити від складного ефіру до відповідної кислоти, не торкаючись іншої частини молекули. Переважно працюють в інертному розчиннику, такому, як діоксан, за наявності соляної кислоти, при температурі кипіння реакційного середовища. Реакцію "d" здійснюють будь-яким відомим спеціалісту способом, що дозволяє переходити від кислоти або реакційноздатної похідної цієї кислоти до карбоксаміду, не торкаючись іншої частини молекули, і, зокрема, вищеописаними кращими способами. Проміжні продукти 7 також можуть бути отримані шляхом малонового синтезу відповідно до такої реакційної схеми: У цих формулах Ms означає метилсульфонілоксигрупу; R3 і R4 мають такі самі значення, як у випадку формули (І). Реакцію "а" звичайно здійснюють шляхом впливу діетилмалонату в інертному розчиннику, такому, як тетрагідрофуран, за наявності щойно виготовленого етилату натрію, при температурі кипіння реакційного середовища. Реакцію "b" звичайно здійснюють у водному розчині соляної кислоти при температурі кипіння реакційного середовища. Сполуки In також можуть бути отримані відповідно до такої реакційної схеми: У цих формулах R3, R4, R13 і R14 мають такі самі значення, як у випадку формули (І). Стадію "а" виконують будь-яким відомим спеціалісту способом, що дозволяє переходити від кислоти або реакційноздатної похідної цієї кислоти до карбокcаміду, не торкаючись іншої частини молекули, і, зокрема, вищеописаними кращими способами. Стадію "b" звичайно здійснюють в інертному розчиннику, такому, як тетрагідрофуран, за наявності основи, такої, як гідрид натрію або карбонат калію, при температурі від 20°С до температури кипіння реакційної суміші. Відновлення у випадку стадії "с" звичайно здійснюють за допомогою NaBH4 в етанолі при температурі близько 20°С. Сполуки формули (І), в яких R означає радикал CR1R2, де R1 означає атом водню і R2 означає радикал SOR6 або -SO2R6, можуть бути отримані відповідно до такої реакційної схеми: У цих формулах R3, R4 і R6 мають такі самі значення, як у випадку формули (І), і Ms означає метилсульфонілоксигрупу. Стадію "а" звичайно виконують в інертному розчиннику, такому, як тетрагідрофуран, за наявності неорганічної основи, такої, як гідрид натрію, при температурі від 0°С до температури кипіння реакційного середовища. Стадію "b" звичайно здійснюють будь-яким відомим спеціалісту способом окислювання сірковмісної похідної, як способи, описані M.HUDLICKY, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph, 186, 252-263 (1990). Працюють, наприклад, шляхом впливу органічної надкислоти або солі такої надкислоти (надкарбонові кислоти або надсульфокислоти, зокрема, надбензойна кислота, 3-хлорнадбензойна кислота, 4нітронадбензойна кислота, надоцтова кислота, трифторнадоцтова кислота, надмурашина кислота, мононадфталева кислота) або неорганічних надкислот або солі такої кислоти (наприклад, йодна кислота або надсірчана кислота), в інертному розчиннику, такому, як хлорований розчинник (наприклад, хлороформ, дихлорметан), при температурі від 0°С до 25°С, або ж за допомогою оксону в суміші води зі спиртом (метанолом, етанолом). Стадію "с" звичайно виконують будь-яким відомим спеціалісту способом окислювання сульфінільної похідної. Переважно працюють шляхом впливу органічної надкислоти або солі такої надкислоти (надкарбонові кислоти або надсульфокислоти, зокрема надбензойна кислота, 3-хлорнадбензойна кислота, 4нітронадбензойна кислота, надоцтова кислота, трифторнадоцтова кислота, надмурашина кислота, мононадфталева кислота), або ж за допомогою оксону в суміші води зі спиртом (метанолом, етанолом). Сполуки формули (І), в яких R означає радикал CR1R2, де R1 означає атом водню і R2 означає радикал COR6 або -СО-циклоалкіл, можуть бути отримані відповідно до такої реакційної схеми: У цих формулах R3 i R4 мають такі самі значення, як у випадку формули (І), і Rh має такі самі значення, як R6, або означає циклоалкіл із 3-10 атомами вуглецю. Стадію "а" здійснюють будь-яким відомим спеціалісту способом, що дозволяє переходити від кислоти або реакційноздатної похідної цієї кислоти до карбоксаміду, не торкаючись іншої частини молекули, і, зокрема, вищеописаними кращими способами. Стадію "b" звичайно здійснюють в інертному розчиннику, такому, як простий ефір, як тетрагідрофуран, при температурі близько 0°С. Магнійорганічні сполуки одержують відомими спеціалісту способами, такими, як способи, описані в прикладах. Сполуки формули (І), в яких R1 означає атом водню і R2 означає радикал -C(OH)(R6)(R12), C(OH)(R6)(алкіл), -C(=NO-CH2-CH=CH2)R6 або -C(=NOalk)R6, можуть бути отримані відповідно до такої реакційної схеми: У цих формулах R3, R4 і R6 мають такі самі значення, як у випадку формули (І); Rі має такі самі значення, як R12, або означає алкіл (з 1-6 атомами вуглецю в лінійному або розгалуженому ланцюзі); і Rj означає алкіл (з 1-6 атомами вуглецю в лінійному або розгалуженому ланцюзі) або -СН2-СН=СН2. Стадію "а" звичайно здійснюють в інертному розчиннику, такому, як аліфатичний спирт (наприклад, етанол), за наявності ацетату натрію, при температурі від 20°С до температури кипіння реакційного середовища. Стадію "b" звичайно здійснюють в інертному розчиннику, такому, як простий ефір, як тетрагідрофуран, при температурі близько 0°С. Магнійорганічні сполуки одержують відомими спеціалісту способами, такими, як способи, описані в прикладах. Сполуки формули (І), в яких R означає радикал CR1R2, де R1 означає атом водню і R2 означає радикал CH(R6)NR31R32, в якому R31 і R32 означають атоми водню, -CH(R6)NHSO2alk, -CH(R6)NHCONHalk або CH(R6)NHCOR31 можуть бути отримані відповідно до такої реакційної схеми: У цих формулах R3, R4, R6 i R31 мають такі самі значення, як у випадку формули (І); Ms означає метилсульфонілоксигрупу; alk означає алкіл. Реакцію "а" звичайно здійснюють за допомогою NaBH4 в етанолі, при температурі близько 20°С. Реакцію "b" здійснюють за наявності триетиламіну в інертному розчиннику, такому, як простий ефір (наприклад, тетрагідрофуран), при температурі близько 0°С. Стадію "с" здійснюють за допомогою рідкого гідроксиду амонію в метанолі, в автоклаві, при температурі близько 60°С. Стадію "d" звичайно здійснюють в інертному розчиннику, такому, як галогенований розчинник (наприклад, дихлорметан) або тетрагідрофуран, за наявності органічної основи, такої, як триетиламін, диметиламінопіридин, при температурі близько 20°С. Стадію "e" здійснюють будь-яким відомим спеціалісту способом, що дозволяє переходити від кислоти або реакційноздатної похідної цієї кислоти до карбоксаміду, не торкаючись іншої частини молекули, і, зокрема, вищеописаними кращими способами. Стадію "f" звичайно здійснюють в інертному розчиннику, такому, як тетрагідрофуран, диметилформамід, хлорований розчинник (наприклад, хлороформ, дихлоретан), ароматичний розчинник (наприклад, бензол, толуол), при температурі від 10°С до температури кипіння реакційного середовища. Сполуки формули (І), в яких R означає радикал CR1R2, де R1 означає атом водню і R2 означає радикал CH(R6)NR31R32, причому R31 означає атом водню і R32 означає алкіл, Аr або -alk-Ar, можуть бути отримані шляхом впливу галогеніду HalR31 на сполуку формули (І), в якій R означає радикал CR1R2, де R1 означає атом водню і R2 означає радикал -CH(R6)NR31R32, причому R31 і R32 означають атоми водню. Цю реакцію виконують в інертному полярному розчиннику, такому, як ацетонітрил, тетрагідрофуран або диметилформамід, за наявності органічної або неорганічної основи (наприклад, карбонат лужного металу (наприклад, натрію, калію), триалкіламін (наприклад, триетиламін, диметиламінопіридин), при температурі від 0°С до температури кипіння розчинника, в разі потреби, за наявності паладію або однієї з його солей або одного з його комплексів. Сполуки формули (І), в яких R означає радикал CR1R2, де R1 означає атом водню і R2 означає радикал CH(R6)NR31R32, причому R31 означає атом водню і R32 означає алкіл, можуть бути отримані шляхом впливу відповідної сполуки формули (І), в якій R означає радикал CR1R2, де R1 означає атом водню і R2 означає радикал -CO-R6, на амін HNR31R32, в якому R31 означає атом водню і R32 означає алкіл. Цю реакцію звичайно здійснюють в інертному розчиннику, такому, як хлорований розчинник (наприклад, дихлорметан, дихлоретан), за наявності відновлювача, такого, як триацетоксиборгідрид натрію, при температурі від 0°С до 70°С. Сполуки формули (І), в яких R означає радикал CR1R2, де R1 означає атом водню і R2 означає радикал CH(R6)NR31R32, причому R31 і R32 означають алкільні радикали, Аr або -alk-Ar, можуть бути отримані шляхом впливу галогеніду HalR32 на сполуки формули (І), в якому R означає радикал CR1R2, де R1 означає атом водню і R2 означає радикал -CH(R6)NR31R32, причому R31 означає атом водню і R32 означає алкіл, Аr або -alk-Ar. Цю реакцію здійснюють в інертному полярному розчиннику, такому, як ацетонітрил, тетрагідрофуран або диметилформамід, за наявності органічної або неорганічної основи (наприклад, карбонат лужного металу (наприклад, натрію, калію), триалкіламін (наприклад, триетиламін, диметиламінопіридин)), при температурі від 0°С до температури кипіння розчинника, у разі потреби, за наявності паладію або однієї з його солей або одного з його комплексів. Сполуки формули (І), в яких R означає радикал CR1R2, де R1 означає атом водню і R2 означає радикал CH(R6)NR31R32, причому R31 означає атом водню і R32 означає алкіл (з 2-6 атомами вуглецю) або радикал -аlk (з 2-6 атомами вуглецю)-Аr, можуть бути отримані шляхом впливу альдегіду RaCHO, в якому Ra означає алкіл або -alk-Ar, на сполуки формули (І), в якому R означає радикал CR1R2, де R1 означає атом водню і R2 означає радикал -CH(R6)NR31R32, причому R31 і R32 означають атоми водню. Цю реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому, як дихлорметан, дихлоретан, толуол або тетрагідрофуран, при температурі від 0°С до 50°С, за наявності відновлювача, такого, як триацетоксиборгідрид натрію або ціаноборгідрид натрію. Сполуки формули (І), в яких R означає радикал CR1R2, де R1 означає атом водню і R2 означає радикал CH(R6)NR31R32, причому R31 означає алкіл, Аr або -alk-Ar і R32 означає алкіл (з 2-6 атомами вуглецю) або радикал -аlk (з 2-6 атомами вуглецю)-Аr, можуть бути отримані шляхом впливу альдегіду RaCHO, в якому Ra означає алкіл або -alk-Ar, на сполуку формули (І), в якій R означає радикал CR1R2, де R1 означає атом водню і R2 означає радикал -CH(R6)NR31R32, причому R31 означає атом водню і R32 означає алкіл, Аr або -alk-Ar. Цю реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому, як дихлорметан, дихлоретан, толуол або тетрагідрофуран, при температурі від 0°С до 50°С, за наявності відновлювача, такого, як триацетоксиборгідрид натрію або ціаноборгідрид натрію. Сполуки формули (І), в яких R означає радикал CR1R2, де R1 означає атом водню і R2 означає радикал CH(R6)NR31R32, причому R31 і R32 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють гетероцикл, який вибирається серед азиридинілу, азетидинілу, піролідинілу, піперидинілу, можуть бути отримані шляхом впливу дигалогеніду Наl-аlk (з 2-5 атомами вуглецю)-Наl на сполуку формули (І), в якій R означає радикал CR1R2, де R1 означає атом водню і R2 означає радикал -CH(R6)NR31R32, причому R31 і R32 означають атоми водню. Цю реакцію здійснюють в інертному полярному розчиннику, такому, як ацетонітрил, тетрагідрофуран або диметилформамід, за наявності органічної або неорганічної основи (наприклад, карбонат лужного металу (наприклад, натрію, калію), триалкіламін (наприклад, триетиламін, диметиламінопіридин)), при температурі від 0°С до температури кипіння розчинника, в разі потреби, за наявності паладію або однієї з його солей або одного з його комплексів. Сполуки формули (І), в яких R означає радикал CR1R2, де R1 означає атом водню і R2 означає радикал CH2-COR6, -CH2-CH(R6)NR31R32, -СН2-C(=NOalk)R6, можуть бути отримані відповідно до такої реакційної схеми: У цих формулах R3, R4, R6, R31 R32 мають такі самі значення, як у випадку формули (І), і alk означає алкіл. Стадію "а" звичайно здійснюють у розчиннику, такому, як тетрагідрофуран, при температурі від 20°С до температури кипіння реакційного середовища. Стадію "b" звичайно здійснюють в інертному розчиннику, такому, як аліфатичний спирт (наприклад, метанол), хлорований розчинник (хлороформ, дихлорметан) або суміш цих розчинників, за наявності відновлювача, такого, як NaBH4, при температурі від 0°С до температури кипіння реакційного середовища. Стадію "с" здійснюють будь-яким відомим спеціалісту способом, що дозволяє переходити від кислоти або реакційноздатної похідної цієї кислоти до карбоксаміду, не торкаючись іншої частини молекули, і, зокрема, вищеописаними кращими способами. Стадію "d" звичайно здійснюють в інертному розчиннику, такому, як простий ефір, як тетрагідрофуран, при температурі близько 0°С. Магнійорганічні сполуки одержують відомими спеціалісту способами, такими, як описані в прикладах. Стадію "e" звичайно здійснюють в інертному розчиннику, такому, як аліфатичний спирт із 1-4 атомами вуглецю, такий, як метанол, за наявності ацетату натрію, при температурі від 20°С до температури кипіння реакційного середовища. Стадію "f" здійснюють в інертному розчиннику, такому, як хлорований розчинник (наприклад, дихлорметан, дихлоретан), за наявності відновлювача, такого, як триацетоксиборгідрид натрію, при температурі від 0°С до 70°С. Сполуки формули (І), в яких R означає радикал CR1R2, де R1 означає ціаногрупу, -S-alk-NR16R17, -NHR15, алкіл або -NR20R21 і R2 означає радикал -C(R8)(R11)(R12), в якому R8 означає атом водню, можуть бути отримані відповідно до такої реакційної схеми: У цих формулах R3, R4, R11, R12, R15, R16 і R17 мають такі самі значення, як у випадку формули (І); alk означає алкіл; Hal означає атом галогену і Μ означає метал і переважно мідь. Стадію "а" переважно здійснюють у полярному розчиннику, такому, як диметилсульфоксид, при температурі від 20°С до 50°С. Стадію "b" переважно здійснюють в інертному розчиннику, такому, як диметилсульфоксид, тетрагідрофуран, ацетонітрил, за наявності основи, такої, як карбонат лужного металу (наприклад, карбонат калію) або гідроксид амонію, при температурі від 20°С до температури кипіння реакційного середовища. Стадію "с" переважно здійснюють в інертному розчиннику, такому, як диметилсульфоксид, тетрагідрофуран, ацетонітрил, за наявності основи, такої, як карбонат лужного металу (наприклад, карбонат калію) або гідроксид амонію, при температурі від 20°С до температури кипіння реакційного середовища. Стадію "d" переважно здійснюють в інертному розчиннику, такому, як простий ефір (діетиловий ефір), тетрагідрофуран, при температурі від -78°С до 20°С. Стадію "e" переважно здійснюють в інертному розчиннику, такому, як диметилсульфоксид, тетрагідрофуран, ацетонітрил, дихлорметан, дихлоретан, за наявності основи, такої, як карбонат лужного металу (наприклад, карбонат калію) або гідроксид амонію, при температурі від 20°С до температури кипіння реакційного середовища. Сполуки формули (І), в яких R означає радикал CR1R2, де R1 означає радикал -alk-NR18R19, причому R18 і R19 означають атом водню, можуть бути отримані шляхом відновлення відповідної сполуки формули (І), в якій R означає радикал CR1R2, де R1 означає ціаногрупу. Цю реакцію звичайно проводять в інертному розчиннику, такому, як тетрагідрофуран, діетиловий ефір, толуол, при температурі від 0°С до температури кипіння реакційного середовища, за наявності відновлювача, такого, як гідрид алюмінію. Сполуки формули (І), в яких R означає радикал CR1R2, де R1 означає радикал -alk-NR18R19, причому R18 означає атом водню і R19 означає алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, циклоалкілкарбоніл, -SC2alk, -CO-NHalk або -COOalk, можуть бути отримані шляхом впливу галогеніду HalR19, де Hal означає атом галогену, на сполуку формули (І), в якій R означає радикал CR1R2, де R1 означає радикал -alk-NR18R19, причому R18 і R19 означають атом водню. Цю реакцію проводять в інертному полярному розчиннику, такому, як ацетонітрил, тетрагідрофуран або диметилформамід, за наявності органічної або неорганічної основи (наприклад, карбонату лужного металу (наприклад, натрію, калію), триалкіламіну (наприклад, триетиламіну, диметиламіно-піридину)), при температурі від 0°С до температури кипіння розчинника, в разі потреби, за наявності паладію або однієї з його солей або одного з його комплексів. Сполуки формули (І), в яких R означає радикал CR1R2, де R1 означає радикал -alk-NR18R19, причому R18 означає алкіл і R19 означає алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, циклоалкілкарбоніл, -SO2alk, -CO-NHalk або COOalk, можуть бути отримані шляхом впливу алкілгалогеніду на сполуку формули (І), в якій R означає радикал CR1R2, де R1 означає радикал -alk-NR18R19, причому R18 означає атом водню і R19 означає алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, циклоалкілкарбоніл, -SO2alk, -CO-NHalk або -COOalk. Цю реакцію здійснюють в інертному полярному розчиннику, такому, як ацетонітрил, тетрагідрофуран або диметилформамід, за наявності органічної або неорганічної основи (наприклад, карбонату лужного металу (наприклад, натрію, калію), триалкіламіну (наприклад, триетиламіну, диметиламіно-піридину)), при температурі від 0°С до температури кипіння розчинника, в разі потреби, за наявності паладію або однієї з його солей або одного з його комплексів. Сполуки формули (І), в яких R означає радикал CR1R2, де або R1 означає атом водню і R2 означає радикал -C(R8)(R9)(R10) або -C(R8)(R11)(R12), або R1 означає алкіл, NH-R15, ціаногрупу, -S-alk-NR16R17, -alkNR18R19 або -NR20R21 і R2 означає радикал -C(R8)(R11)(R12) і R8 означає алкіл, можуть бути отримані шляхом алкілування відповідної сполуки формули (І), в якій R8 означає атом водню. Цю реакцію переважно здійснюють за допомогою основи, такої, як гідрид лужного металу (наприклад, гідрид натрію), амід лужного металу (наприклад, амід натрію) або металоорганічна похідна, в інертному розчиннику, такому, як простий аліфатичний ефір (діетиловий ефір) або тетрагідрофуран, при температурі від -78°С до 30°С, за допомогою алкілувального агента, такого, як алкілгалогенід або алкілсульфонат. Сполуки формули (І), в яких R означає радикал -C=C(R7)SO2alk, можуть бути отримані відповідно до такої реакційної схеми: У цих формулах R3, R4 і R7 мають такі самі значення, як у випадку формули (І); alk означає алкіл і Hal означає атом галогену. Реакцію А звичайно здійснюють в інертному розчиннику, такому, як простий ефір (наприклад, діетиловий ефір), за наявності сильної основи, такої, як трет-бутиллітій або н-бутиллітій, при температурі від -70°С до 50°С, потім додають сірку, потім алкілгалогенід (наприклад, йодид, бромід). Реакцію В звичайно здійснюють в інертному розчиннику, такому, як простий ефір (наприклад, тетрагідрофуран), за наявності сильної основи, такої, як трет-бутиллітій або н-бутиллітій, при температурі від 70°С до -50°С, потім додають азетидин-3-он, доводять до кімнатної температури й гідролізують. Реакцію С здійснюють будь-якими відомими способами, що дозволяють окисляти сірковмісну похідну, не торкаючись іншої частини молекули, як способи, описані вище. Спеціалісту зрозуміло, що для здійснення вищезгаданих способів відповідно до винаходу може виявитися необхідним введення захисних груп для аміногруп, гідроксильних груп і карбоксильних груп, щоб уникнути повторних реакцій. Ці групи являють собою такі групи, що можуть бути віддалені, не торкаючись іншої частини молекули. У якості прикладів захисних груп для аміногрупи можна назвати трет-бутилкарбамат або метилкарбамат, що можуть бути регенеровані за допомогою йодтриметилсилану або алільної сполуки за використання каталізаторів на основі паладію. В якості прикладів захисних груп для гідроксильної групи можна назвати триетилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, які можуть бути регенеровані за допомогою тетрабутиламонійфториду, або ж асиметричні ацеталі (наприклад, метоксиметил, тетрагідропіраніл) із регенерацією за допомогою соляної кислоти. В якості захисних груп для карбоксильних груп можна назвати складні ефіри (наприклад, аліловий, бензиловий), оксазоли і 2-алкіл-1,3-оксазоліни. Інші використовувані захисні групи описані T.W.GREENE та ін., "Protecting Groups in Organic Synthesis", друге видання, 1991, John Wiley and Sons. Сполуки формули (І) можуть бути очищені звичайними відомими методами, наприклад шляхом кристалізації, хроматографії або екстракції. Енантіомери сполук формули (І) можуть бути отримані шляхом розщеплення рацематів, наприклад шляхом хроматографії на колонці з хіральною фазою відповідно до W.H. PIRCLE та ін., "Асиметричний синтез", том 1, Academic Press (1983), або шляхом утворення солей або шляхом синтезу з хіральних попередників. Діастереоізомери можуть бути отримані відомими класичними методами (кристалізацією, хроматографією або з хіральних попередників). Сполуки формули (І), у разі потреби, можуть бути перетворені на адитивні солі з неорганічною або органічною кислотою шляхом впливу такої кислоти в органічному розчиннику, такому, як спирт, кетон, простий ефір або хлорований розчинник. Ці солі також становлять частину винаходу. Як приклади фармацевтично прийнятних солей можуть бути названі такі солі: бензолсульфонат, гідробромід, гідрохлорид, цитрат, етансульфонат, фумарат, глюконат, йодат, ізетіонат, малеат, метансульфонат, метилен-біс-β-оксинафтоат, нітрат, оксалат, памоат, фосфат, саліцилат, сукцинат, сульфат, тартрат, теофілінацетат і п-толуолсульфонат. Сполуки формули (І) мають фармакологічні властивості, що становлять інтерес. Ці сполуки мають сильну спорідненість до канабіноїдних рецепторів і особливо до таких типу СВ1. Ці сполуки є антагоністами рецептора СВ1 і, відповідно, придатні при лікуванні і попередженні порушень, що стосуються центральної нервової системи, імунної системи, серцево-судинної або ендокринної системи, дихальної системи, шлунковокишкової системи і порушень у відношенні розмноження (Hollister, Pharm. Rev., 38, 1-20, (1986); Reny i Sinha, Prog. Drag Res., 36, 71-114 (1991); Consroe і Sandyk, у книзі "Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology", 459, під ред. L.Murphy і ABarthe, CRC Press, 1992). Таким чином, ці сполуки можуть бути використані для лікування або запобігання психозів, включаючи шизофренію, занепокоєння, депресії, епілепсії, нейродегенерації, церебелярних і спиноцеребелярних порушень, порушень пізнавальних здатностей, черепно-мозкових травм, приступів паніки, периферичних невропатій, глауком, мігрені, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, хореї Гентингтона, синдрому Рейно, тремтінь, компульсивно-нав'язливого стану, старечого слабоумства, тимусних порушень, синдрому Туретта, уповільненої дискінезії, біполярних порушень, ракових захворювань, викликаних лікарськими засобами порушень руху, дистонії, ендотоксемічних шоків, геморагічних шоків, гіпотензії, безсоння, імунологічних захворювань, розсіяного склерозу, блювот, астми, порушень апетиту (булімія, анорексія), ожиріння, порушень пам'яті, у випадку переривання лікування хронічних захворювань і зловживання алкоголем або лікарськими засобами (як, наприклад, опіати, барбітурати, гашиш, кокаїн, амфетамін, фенциклід, галюциногени, бензодіазепіни), в якості анальгетиків або потенціалізаторів аналгезивної активності, і наркотичних і не наркотичних засобів. Вони також можуть бути використані для лікування або попередження інбестинального транзиту. Спорідненість сполук формули (І) до канабіноїдних рецепторів була визначена методом, описаним J.E.KUSTER, J.I.STEVENSON, S.J.WARD, T.E.D'AMBRA, D.A.HAYCOCK в J.Pharmacol. Exp. Ther., 264,13521363 (1993). У цьому тесті ІС50 (інгібувальна на 50% концентрація) сполук формули (І) нижче або дорівнює 1000нмоль. їхня антагоністична активність була показана за допомогою моделі гіпотермії, що викликається агоністом канабіноїдних рецепторів (СР-55940) у миші, відповідно до методу, описаного R.G.Pertwee у книзі "Marijuana" під ред. D.J.Harvey, 84, Оксфорд IRL Press, 263-277 (1985). У цьому тесті DE50 (ефективна на 50% доза) сполук формули (І) нижче або дорівнює 50мг/кг. Сполуки формули (І) мають незначну токсичність. їхня DL50 (летальна на 50% доза) вище 40мг/кг при введенні підшкірно у випадку миші. Кращими сполуками формули (І) є такі: (RS)-1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)(метилсульфоніл) метил]азетидин; (R)-1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)(метилсульфоніл) метил] азетидин; (S)-1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)(метилсульфоніл) метил]азетидин; (RS)-1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[(пірид-3-іл)(метилсульфоніл) метил]азетидин; (R)-1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[(пірид-3-іл)(метилсульфоніл) метил]азетидин; (S)-1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[(пірид-3-іл)(метилсульфоніл)метил]азетидин; (RS)-1-[біс(3-фторфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)(метилсульфоніл) метил]азетидин; (R)-1-[біс(3-фторфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)(метилсульфоніл) метил]азетидин; (S)-1-[біс(3-фторфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)(метилсульфоніл) метил]азетидин; 1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-(RS)-{[3-азетидин-1-ілфеніл]метилсульфоніл-метил}азетидин; 1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-(R)-{[3-азетидин-1-ілфеніл]метилсульфоніл-метил}азетидин; 1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-(S)-{[3-азетидин-1-ілфеніл]метилсульфоніл-метил}азетидин; (RS)-1-[3-({1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}метилсульфоніл-метил)феніл]піролідин; (R)-1-[3-({1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}метилсульфоніл-метил)феніл]піролідин; (S)-1-[3-({1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}метилсульфоніл-метил)феніл]піролідин; (RS)-N-[3-({1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}метилсульфоніл-метил)феніл]-N-метиламін; (R)-N-[3-({1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}метилсульфоніл-метил)феніл]-N-метиламін; (S)-N-[3-({1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}метилсульфоніл-метил)феніл]-N-метиламін; (RS)-1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-бістрифторметилфеніл)метилсульфоніл-метил]азетидин; (R)-1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-бістрифторметилфеніл)метилсульфоніл-метил]азетидин; (S)-1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-бістрифторметилфеніл)метилсульфоніл-метил]азетидин; 1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-(фенілсульфонілметил)азетидин; (RS)-1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметил]-3-метил-азетидин; (R)-1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметил]-3-метил-азетидин; (S)-1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметил]-3-метил-азетидин; (RS)-2-{1-[бic(4-xлopфeніл)мeтил]aзeтидин-3-iл}-2-(3,5-дифтopфeнiл)-N-циклогексилацетамід; (R)-2-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-(3,5-дифторфеніл)-N-циклогексилацетамід; (S)-2-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-(3,5-дифторфеніл)-N-циклогексилацетамід; (RS)-2-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-(3,5-дифторфеніл)-N-ізобутилацетамід; (R)-2-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-(3,5-дифторфеніл)-N-ізобутилацетамід; (S)-2-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-(3,5-дифторфеніл)-N-ізобутилацетамід; (RS)-2-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-(3,5-дифторфеніл)-N-циклопропілметилацетамід; (R)-2-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-(3,5-дифторфеніл)-N-циклопропілметилацетамід; (S)-2-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-(3,5-дифторфеніл)-N-циклопропілметилацетамід; (RS)-2-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-(3,5-дифторфеніл)-N-ізопропілацетамід; (R)-2-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-(3,5-дифторфеніл)-N-ізопропілацетамід; (S)-2-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-(3,5-дифторфеніл)-N-ізопропілацетамід; (RS)-1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[1-(3,5-дифторфеніл)-1-метилсульфоніл-етил]азетидин; (R)-1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[(1-3,5-дифторфеніл)-1-метилсульфоніл-етил]азетидин; (S)-1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)-1-метилсульфоніл-етил]азетидин; (RS)-1-[біс(4-фторфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфоніл-метил]азетидин; (R)-1-[біс(4-фторфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфоніл-метил]азетидин; (S)-1-[біс(4-фторфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфоніл-метил]азетидин; (RS)-1-[(3-пiридил)(4-хлорфенiл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфоніл-метил]азетидин; (SS)-1-[(3-піридил)(4-хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфоніл-метил]азетидин; (RR)-1-[(3-піридил)(4-хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфоніл-метил]азетидин; (SR)-1-[(3-піридил)(4-хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфоніл-метил]азетидин; (RS)-1-[(4-піридил)(4-хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфоніл-метил]азетидин; (SS)-1-[(4-піридил)(4-хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфоніл-метил]азетидин; (RR)-1-[(4-піридил)(4-хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфоніл-метил]азетидин; (RS)-1-[(4-піридил)(4-хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфоніл-метил]азетидин; (RS)-5-((4-хлорфеніл)-{3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметил]азетидин-1-іл}метил)піримідин; (SR)-5-((4-хлорфеніл)-{3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметил]азетидин-1-іл}метил)піримідин; (RR)-5-((4-хлорфеніл)-{3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметил]азетидин-1-іл}метил)піримідин; (SS)-5-((4-хлорфеніл)-{3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметил]азетидин-1-іл}метил)піримідин; (SS)-1-[(2-хлорпірид-5-іл)(4-хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)метил-сульфонілметил]азетидин; (RR)-1-[(2-хлорпірид-5-іл)(4-хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)метил-сульфонілметил]азетидин; (RS)-1-[(2-хлорпірид-5-іл)(4-хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)метил-сульфонілметил]азетидин; (SR)-1-[(2-хлорпірид-5-іл)(4-хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)метил-сульфонілметил]азетидин; їхні оптичні ізомери та їхні фармацевтично прийнятні солі. Наступні приклади пояснюють винахід. Приклад 1 (RS)-1-[Біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл) (метилсульфоніл)метил]азетидин може бути отриманий, виходячи з 1,0г 1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл) (метилсульфоніл)метилен] азетидину в 40см3 метанолу, до якого додають 96мг боргідриду натрію і перемішують протягом 3 годин при температурі 20°С. Після додавання 100см дихлорметану реакційну суміш промивають двічі за допомогою 50см3 води, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Сирий продукт хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,063-0,200мм; висота 6см, діаметр 3см), елююючи під тиском аргону 0,8бар за допомогою дихлорметану, потім суміші дихлорметану з 1% метанолу, і збираючи фракції по 80см3. Фракції 13-15 об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 0,55г твердої речовини білого кольору, яку обробляють за допомогою 50см3 діізопропілового ефіру, відфільтровують і висушують, одержуючи 0,47г (RS)-1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[(3,5дифторфеніл) (метилсульфоніл)метил] азетидину у вигляді твердої речовини білого кольору. [Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO - d6 із додаванням декількох крапель CD3COOOD - d4, при температурі 353 Κ) δ (у м.д.): 2,46 (т, J=7,5Гц:1Н); 2,77 (с:3Н); 3,15 (м:2Н); 3,40 (м:1Н); 3,49 (т уш., J=7,5Гц:1Н); 4,46 (с:1Н); 4,81 (д, J=9 Гц:1Н); 7,05-7,20 (м:3Н); 7,15-7,45 (м:8Н)]. 1-[Біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)(метилсульфоніл) метилен]азетидин може бути отриманий двома способами: Спосіб 1 До розчину 2,94г 1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)(метил-сульфоніл)метил-(RS)]азетидин-3олу в 250см3 дихлорметану при температурі 22°С додають 0,65см метилсульфонілхлориду, потім протягом 15 хвилин маленькими порціями додають 2,42г 4-диметиламінопіридину; розчин жовтогарячого кольору перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш промивають тричі по 150см3 дистильованої води й один раз за допомогою 150см3 насиченого розчину хлориду натрію, потім сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Отриманий залишок хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,04-0,06мм; діаметр 5,5см, висота 15см) під тиском аргону 0,5бар за допомогою суміші етилацетату й циклогексану (у співвідношенні 1:9 по об'ємах) у якості елюювального засобу, збираючи фракції по 70см3. Фракції 15-36 об'єднують, потім концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 1,86г меренги білого кольору, яку кристалізують із діізопропілового ефіру, одержуючи тверду речовину, що плавиться при температурі 190°С. Перекристалізація з 45см3 етанолу приводить до одержання 1,08г 1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)(метил-сульфоніл)метилен] азетидину, що плавиться при температурі 206°С. [Спектр 1H-ЯМР (300МГц; ДМСО-d6, при температурі 300Κ) δ (у м.д.): 3,00 (3Н, с, SCH3), 3,87 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,75 (1H, с, NCH), 7,15 (2Н, д, J=8Гц, 2СН аром.), 7,30 (5Н, м, 5СН аром.), 7,45 (4Н, д, J=7Гц, 4СН аром.)]. До розчину 6,8г біс(4-хлорфеніл)бромметану в 300см3 ацетонітрилу додають 6,75г гідрохлориду 3-[(3,5дифторфеніл) (метилсульфоніл)метил-(RS)]азетидин-3-олу, потім 2,97г карбонату калію. Реакційну суміш протягом 1 години кип'ятять з оберненим холодильником, охолоджують до кімнатної температури, фільтрують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Отриманий залишок хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,04-0,06мм; діаметр 8,5см, висота 22см) під тиском аргону 0,5бар за допомогою суміші етилацетату й циклогексану (у співвідношенні 25:75 по об'ємах) у якості елюювальних засобів, збираючи фракції по 250см3. Фракції 11-48 об'єднують, потім концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 5,3г 1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл) (метилсульфоніл)метил(RS)]азетидин-3-олу. [Спектр 1Н-ЯМР (300МГц; (CD3)2SO-d6) δ (у м.д.): 2,00 (с:3Н); 2,94 (с:3Н); 3,25 (м:2Н); 3,48 (д, J=9Гц:1Н); 3,80 (д, J=9Гц:1Н); 4,54 (с:1H); 5,34 (с:1H); 7,15 (д, J=8,5Гц:2Н); 7,20-7,40 (м:8Н); 7,50 (т уш., J=9Гц:1Н)]. Біс(4-хлорфеніл)бромметан може бути отриманий відповідно до методики, описаної W.E. BACHMANN, J, Am. Chem. Soc, 2135 (1933). Гідрохлорид 3-[(3,5-дифторфеніл)(метилсульфоніл)метил-(RS)]азетидин-3-олу може бути отриманий у такий спосіб: до розчину 37г 3-[(3,5-дифторфеніл)(метилсульфоніл)метил-(RS)]-1-(вінілоксикарбоніл)азетидин3-олу в 160см3 діоксану додають 160см3 6,2н розчину хлороводню в діоксані. Після витримування протягом 16 годин при кімнатній температурі реакційну суміш концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Отриманий залишок обробляють за допомогою 320см3 етанолу, протягом 1 години кип'ятять з оберненим холодильником й охолоджують на бані з сумішшю води й льоду. Виділену тверду речовину відфільтровують, промивають діетиловим ефіром і висушують при температурі 40°С при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 29,85г кристалів білого кольору, температура плавлення яких вище 260°С. 3-[(3,5-Дифторфеніл)(метилсульфоніл)метил-(RS)]-1-(вінілоксикарбоніл) азетидин-3-ол може бути отриманий у такий спосіб: до розчину 60,18г 1-бензгідрил-3-[(3,5-дифторфеніл) (метилсульфоніл)метил(RS)]азетидин-3-олу в 1000см3 дихлорметану при температурі 5°С додають розчин 14см3 вінілхлорформіату в 35см3 дихлорметану. Після витримування протягом 20 годин при кімнатній температурі реакційну суміш концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Отриманий залишок хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,04-0,06 мм; діаметр 11см, висота 32см) під тиском аргону 0,5бар за допомогою суміші етилацетату й циклогексану (у співвідношенні 3:7 по об'ємах) у якості елюювальних засобів, збираючи фракції по 1000см3. Фракції 8-18 об'єднують, потім концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 37г 3-[(3,5-дифторфеніл)(метил-сульфоніл)метил-(RS)]-1-(вінілоксикарбоніл)азетидин-3-олу у вигляді кристалів білого кольору, що плавляться при температурі 195°С. 1-Бензгідрил-3-[(3,5-дифторфеніл)(метилсульфоніл)метил-(RS)]азетидин-3-ол може бути отриманий у такий спосіб: до охолодженого до температури -70°С розчину 6,73см3 діізопропіламіну в 110см3 тетрагідрофурану, в атмосфері аргону, додають 29,5см3 1,6н розчину н-бутиллітію в гексані. Через 30 хвилин потім додають суміш із 8,7г 3,5-дифторбензилметилсульфону в 200см3 тетрагідрофурану і витримують при перемішуванні протягом 45 хвилин при температурі -70°С. Додають 10г 1-бензгідрилазетидин-3-ону, розчинені в 60см3 тетрагідрофурану, потім перемішують протягом 20 хвилин, залишаючи суміш повертатися до кімнатної температури. Реакційну суміш гідролізують за допомогою 400см3 насиченого розчину хлориду амонію, екстрагують дихлорметаном, промивають тричі по 500см3 води, потім за допомогою насиченого розчину хлориду натрію. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують, потім концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Залишок у кількості 19г обробляють діізопропіловим ефіром, з якого він викристалізовується. Після відфільтровування і висушування одержують 15,35г 1-бензгідрил-3-[(3,5дифторфеніл)(метилсульфоніл)метил-(RS)]азетидин-3-олу у вигляді кристалів білого кольору. 1-Бензгідрилазетидин-3-он може бути отриманий за методикою, описаною A.R. KATRITZKY та ін., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994). 3,5-Дифторбензилметилсульфон може бути отриманий у такий спосіб: до 33,46г 3,5дифторбензилметилсульфіду в 318см3 води, 318см3 оцтової кислоти й 318см3 етанолу додають, при температурі 5°С, 129,9г оксону. Після витримування протягом 16 годин при кімнатній температурі реакційну суміш розбавляють дихлорметаном, промивають водою і насиченим розчином хлориду натрію, сушать, фільтрують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 35,57г 3,5дифторбензилметилсульфону у вигляді кристалів білого кольору. Т.пл.=135°С. 3,5-Дифторбензилметилсульфід може бути отриманий у такий спосіб: виходячи з 40г 3,5дифторбензилброміду і 16,25г метилтіоляту натрію в диметилформаміді при температурі 60°С, після обробки, одержують 33,46г 3,5-дифторбензилметилсульфіду у вигляді масла жовтого кольору. Спосіб 2 До розчину 2,2г 3-ацетокси-1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)(метилсульфоніл)метил(RS)]азетидину в 25см3 діоксану при кімнатній температурі додають 0,80г подрібненого гідроксиду натрію. Після витримування протягом 16 годин при кімнатній температурі додають 50см3 води і 100см3 етилацетату. Суміш декантують, органічну фазу повторно промивають за допомогою 100см3 води, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують меренгу білого кольору, що її кристалізують з діізопропілового ефіру, одержуючи 0,85г твердої речовини, що плавиться при температурі 190°С. Перекристалізація з 20см3 етанолу приводить до одержання 0,70г 1-[біс(4хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)(метилсульфоніл)метилен] азетидину, що плавиться при температурі 205°С. До розчину 4,77г (3,5-дифторбензил)метилсульфону в 70см3 тетрагідрофурану, в атмосфері аргону і при температурі -70°С, додають 14см3 1,6н розчину н-бутиллітію в гексані. Після витримування протягом 1 години при температурі -70°С додають розчин 6,8г 1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-ону в 30см3 тетрагідрофурану, потім, через 1 годину, розчин 2,34см3 ацетилхлориду в 20см3 тетрагідрофурану і температуру реакційної суміші протягом 1 години підвищують до 20°С. Додають 50см3 води і 200см3 етилацетату. Суміш декантують, органічну фазу промивають за допомогою 100см3 води, 100см3 насиченого розчину хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 14,4г 3-ацетокси-1-[біc(4-хлорфеніл)метил]-3-[(3,5дифторфеніл)(метилсульфоніл)метил-(RS)]азетидину у вигляді масла жовтого кольору. [Спектр 1Н-ЯМР (400МГц, CDCl3) δ у м.д.):. 2,79 (с:3Н); 3,04 (АВ, J=9Гц:2Н); 3,27 (д, J=9Гц:1H); 3,45 (с:1H); 3,81 (д, J=9Гц:1H); 4,32 (с:1Н); 4,49 (с:1H); 6, 88 (т, J=9 і 2,5Гц:1Н); 7,20-7,35 (м:10Н)]. 1-[Біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-он може бути отриманий відповідно до такої методики: до розчину 5,0см3 оксалілхлориду в 73см3 дихлорметану, охолодженого до температури -78°С, додають розчин 8,1см3 диметилсульфоксиду в 17,6см3 дихлорметану. Після витримування протягом 0,5 години при температурі 78°С, доливають розчин 16,0г 1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-олу в 50см3 дихлорметану. Після витримування протягом 5 годин при температурі -78°С додають по краплях 26,6см3 триетиламіну і реакційну суміш залишають стояти до повернення до кімнатної температури. Через 16 годин реакційну суміш промивають 4 рази по 200см3 води, потім за допомогою 200см3 насиченого розчину хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Отриманий залишок хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,04-0,06мм; діаметр 9,2см, висота 21см) під тиском аргону 0,5бар за допомогою суміші етилацетату й циклогексану (у співвідношенні 40:60 по об'ємах) у якості елюювальних засобів, збираючи фракції по 200см3. Фракції 15-25 об'єднують, потім концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 8,9г 1-[біс(4-хлорфеніл)метил] азетидин-3-ону у вигляді кристалів блідо-жовтого кольору, які плавляться при температурі 111°С. 1-[Біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-ол може бути отриманий за методикою, описаною A.R.KATRITZKY та ін., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994), виходячи з 35,5г гідрохлориду [біс(4-хлорфеніл)метил]аміну і 11,0см3 епіхлоргідрину. Виділяють 9,0г 1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-олу. Гідрохлорид [біс(4-хлорфеніл)метил]аміну може бути отриманий способом, описаним M.GRISAR та ін., J. Med. Chem., 885 (1973). Приклад 2 (-)-1-[Біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл) (метилсульфоніл) метил]азетидин і (+)-1-[біс(4хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл) (метил-сульфоніл)метил]азетидин можуть бути отримані шляхом поділу за допомогою ВЕРХ (високоефективної рідинної хроматографії) на колонці з хіральною фазою CHIRALPAK AS (гранулометрія 20мкм, висота 23см, діаметр 6см) 0,52г отриманого відповідно до приклада 1 рацемату. Елююючи сумішшю гептану з етанолом (у співвідношенні 90:10) із витратою 80см3/хв. і після концентрування зібраних фракцій досуха при зниженому тиску (2,7кПа), одержують 110мг (-)-1-[біс(4хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл) метилсульфоніл)метил] азетидину, [aD]=-6,3° (с=0,5Μ у метанолі), у вигляді твердої речовини білого кольору, яка плавиться при температурі 178°С, і 134мг (+)-1-[біс(4хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл) (метилсульфоніл)метил] азетидину, [aD]=+5,8° (с=0,5Μ у метанолі), у вигляді твердої речовини білого кольору, яка плавиться при температурі 178°С. Приклад 3 Суміш 2 діастереоізомерних форм А 1-[4-[(R*)-(4-хлорфеніл)-{3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметил(R)] азетидин-1-іл}метил]бензил] піролідину і 1-[4-[(R*)-(4-хлорфеніл)-{3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметил-(S)] азетидин-1-іл}метил]бензил]піролідину може бути отримана відповідно до такої методики: до розчину 60мг 1-(R*)-[4-(4-хлорфеніл)-{3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметилен]азетидин-1іл}метил)бензил] піролідину, ізомерної форми А, у 2см3 етанолу і 2см3 дихлорметану додають 20мг боргідриду натрію. Після перемішування протягом 20 годин при температурі 20°С додають 0,25см3 води, 20см3 дихлорметану, перемішують і суміш сушать над сульфатом магнію, потім фільтрують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Залишок хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,0630,200мм; висота 7см, діаметр 1см), елююючи під тиском аргону 0,1бар за допомогою дихлорметану, потім за допомогою суміші дихлорметану й метанолу (у співвідношенні 95:5 по об'ємах) і збираючи фракції по 5см3. Фракції 13-18 об'єднують, потім концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 38мг суміші 2 діастереоізомерних форм А 1-[4-[(R*)-(4-хлорфеніл){3-[(3,5-дифторфеніл) метилсульфонілметил-(R)]азетидин-1-іл}метил]бензил] піролідину і 1-[4-[(R*)-(4-хлорфеніл){3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметил(S)]азетидин-1-іл}метил]бензил] піролідину у вигляді меренги білого кольору. [Спектр 1Н-ЯМР (400МГц, CDCl3) δ (у м.д.):. 1,77 (м:4Н); 2,40-2,60 (м:5Н); 2,67 (с:3Н); 3,10-3,25 (м:2Н); 3,38 (м:1H); 3,50-3,70 (м:3Н); 4,24 (с:1Н); 4,25 (д, J=11Гц:1Н); 6,83 (т уш., J=9Гц:1Н); 6,94 (м:2H); 7,10-7,35 (м:8Н)]. 1-(R*)-[4-(4-Хлорфеніл)-{3-[(3,5-дифторфеніл) метилсульфонілметилен] азетидин-1іл}метил)бензил]піролідин, ізомерна форма А, може бути отриманий згідно з наступною методикою: до розчину 0,32г 1-{(R*)-[4-(хлорметил)феніл]-(4-хлорфеніл)метил}-3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметилен] азетидину, ізомерної форми А, і 5мг йодиду натрію в 10см3 дихлорметану додають 50мм3 піролідину. Після перемішування протягом 20 годин при температурі 20°С до суміші додають 50мм3 піролідину, перемішують протягом 8 годин, потім знову додають 50мм3 піролідину і перемішують протягом 20 годин при температурі 20°С. Реакційну суміш промивають водою, потім органічну фазу сушать над сульфатом магнію, концентрують досуха у вакуумі (2,7кПа). Отриманий залишок хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,06-0,200мм; діаметр 1,2см, висота 30см), під тиском аргону 0,1бар, елююючи за допомогою дихлорметану, потім за допомогою суміші дихлорметану й метанолу (у співвідношенні 97,5:2,5 по об'ємах) і збираючи фракції по 3см3. Фракції 12-40 об'єднують, потім концентрують досуха при зниженому тиску (2,7 кПа). Одержують 0,18г 1-(R*)-[4-(4-хлорфеніл)-{3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметилен] азетидин-1іл}метил)бензил]піролідину, ізомерної форми А, у вигляді меренги білого кольору; [a]20 365нм = -22,5°±0,7 (с=0,5%; дихлорметан). [Спектр 1Н-ЯМР (300МГц, CDCІ3) δ (у м.д.):. 1,78 (м:4Н); 2,51 (м:4Н); 2,81 (с:3Н); 3,58 (с:2Н); 3,84 (м:2Н); 4,33 (м:2Н); 4,50 (с:1Н); 6,84 (т, J=9 і 2,5Гц:1Н); 6,98 (м:2Н); 7,20-7,40 (м:8Н)]. 1-{(R*)-[(4-Хлорметил)феніл](4-хлорфеніл)метил}-3-[(3,5-дифторфеніл) метилсульфонілметилен]азетидин, ізомерна форма А, може бути отриманий згідно з наступною методикою: до розчину 28,0г суміші 2 діастереоізомерів (форм А), 1-{(R*)-[(4-хлорметил)феніл](4-хлорфеніл)метил}-3-[(R)-(3,5-дифторфеніл) метилсульфонілметил]азетидин-3-олу і 1-{(R*)-[(4-хлорметил) феніл](4-хлорфеніл)метил}-3-[(8)-(3,5дифторфеніл) метилсульфонілметил] азетидин-3-олу, 32г 4-диметиламінопіридину в 500см3 дихлорметану додають 12,4см3 метилсульфонілхлориду. Після перемішування протягом години при температурі 10°С, потім протягом години при температурі 20°С, реакційну суміш промивають за допомогою 500см3 води, органічну фазу сушать над сульфатом магнію і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Залишок хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,06-0,200мм; діаметр 6см, висота 30см), під тиском аргону 0,2бар, елююючи за допомогою дихлорметану і збираючи фракції по 250см3. Фракції 9-25 об'єднують, потім концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 6,3г 1-{(R*)-[(4хлорметил)феніл](4-хлорфеніл)метил}-3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметилен]азетидину, ізомерної форми А, у вигляді меренги білого кольору. Суміш 2 діастереоізомерів (форм А) 1-{(R*)-[(4-хлорметил)феніл](4-хлорфеніл)метил}-3-[(R)-(3,5дифторфеніл) метилсульфонілметил]азетидин-3-олу і 1-{(R*)-[(4-хлорметил)феніл](4-хлорфеніл)метил}-3-[(S)(3,5-дифторфеніл) метилсульфонілметил]азетидин-3-олу може бути отримана згідно з наступною методикою: до розчину 0,20г суміші 2 діастереоізомерів (форм А) 1-{(R*)-(4-хлорфеніл)[4-(гідроксиметил)феніл]метил}-3-[(R)-(3,5дифторфеніл)метилсульфонілметил]азетидин-3-олу і 1-{(R*)-(4-хлорфеніл)[4-(гідроксиметил)феніл]метил}-3[(S)-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметил] азетидин-3-олу в 10см3 дихлорметану додають 6см3 тіонілхлориду. Після перемішування протягом 20 годин при температурі 20°С до реакційної суміші додають 5см3 водного насиченого розчину гідрокарбонату натрію, потім перемішують протягом 15 хвилин. Суміш декантують, органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом магнію, потім концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Залишок хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,040,06мм; діаметр 1,0см, висота 20см), під тиском аргону 0,2бар, елююючи за допомогою суміші циклогексану й етилацетату (у співвідношенні 75:25 по об'ємах) і збираючи фракції по 20см3. Фракції 4-7 об'єднують, потім концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 0,17г суміші 2 діастереоізомерів (форм A) 1{(R*)-[(4-хлорметил)феніл](4-хлорфеніл)метил}-3-[(R)-(3,5-дифторфеніл)метил-сульфонілметил]азетидин-3олу і 1-{(R*)-[(4-хлорметил)феніл](4-хлорфеніл)метил}-3-[(S)-(3,5дифторфеніл)метилсульфонілметил]азетидин-3-олу у вигляді меренги білого кольору. Суміш двох діастереоізомерів (форм А) 1-{(R*)-(4-хлорфеніл)[4-(гідроксиметил)феніл]метил}-3-[(R)-(3,5дифторфеніл)метилсульфонілметил] азетидин-3-олу й 1-{(R*)-(4-хлорфеніл)[4-(гідроксиметил)феніл]метил}-3[(S)-(3,5-дифторфеніл)метилcульфонілметил]азетидин-3-олу може бути отримана згідно з наступною методикою: до підтримуваного в атмосфері аргону й охолодженому до температури -30°С розчину 0,58г суміші 2 діастереоізомерів (форм А) 3-ацетокси-1-{(R*)-(4-хлорфеніл)[4-(метоксикарбоніл)феніл]метил}-3-[(R)-(3,5дифторфеніл) метилсульфонілметил]азетидину і 3-ацетокси-1-{(R*)-(4-хлорфеніл)[4(метоксикарбоніл)феніл]метил}-3-[(S)-(3,5-дифторфеніл) метилсульфонілметил]азетидину в 10см3 безводного толуолу додають 1,6см3 1,5Μ розчину діізобутилалюмінійгідриду в толуолі. Після перемішування протягом 15 хвилин при температурі -30°С знову додають 1,0см3 того самого розчину діізобутилалюмінійгідриду, потім суміш залишають стояти до досягнення температури 0°С. Після перемішування протягом 30 хвилин до перемішуваної суміші додають 3см3 води і 6см3 1н розчину гідроксиду натрію, після чого екстрагують за допомогою 25см3 дихлорметану. Органічну фазу промивають за допомогою 5см3 води, 5см3 розсолу, потім сушать над сульфатом магнію і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Залишок хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,06-0,200мм; діаметр 1,2см, висота 30см), під тиском аргону 0,1бар, елююючи за допомогою суміші циклогексану й етилацетату (у співвідношенні 50:50 по об'ємах) і збираючи фракції по 30см3. Фракції 4-12 об'єднують, потім концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 0,42г суміші 2 діастереоізомерів (форм А) 1-{(R*)-(4-хлорфеніл)[4(гідроксиметил)феніл]метил}-3-[(R)-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметил] азетидин-3-олу і 1-{(R*)-(4хлорфеніл)[4-(гідроксиметил)феніл]метил}-3-[(S)-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметил]азетидин-3-олу у вигляді лаку білого кольору. Суміш 2 діастереоізомерів (форм А) 3-ацетокси-1-{(R*)-(4-хлорфеніл)[4-(метоксикарбоніл)феніл]метил}-3[(R)-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметил] азетидину і 3-ацетокси-1-{(R*)-(4-хлорфеніл)[4(метоксикарбоніл)феніл]метил}-3-[(S)-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметил]азетидину може бути отримана згідно з наступною методикою: до охолодженого до температури -60°С розчину 1,0г (3,5дифторбензил)метилсульфону в 30см3 тетрагідрофурану, в атмосфері аргону, протягом 5 хвилин доливають 3см3 1,6н розчину н-бутиллітiю в гексані. Після перемішування протягом 1 години при температурі -60°С, потім протягом 30 хвилин при температурі -30°С, до цієї суміші по краплях додають попередньо охолоджений до температури -60°С розчин 1,45г 1-{(R*)-(4-хлорфеніл)[4-(метоксикарбоніл)феніл]метил} азетидин-3-она, ізомерної форми А, у 15см3 тетрагідрофурану. Після перемішування протягом 30 хвилин при температурі 60°С, потім протягом 30 хвилин при температурі -30°С, додають 0,43см3 ацетилхлориду, після чого реакційну суміш залишають стояти до досягнення температури 0°С. Потім у середовище при перемішуванні додають 40см3 води і 40см3 дихлорметану, після чого залишають стояти для повернення до кімнатної температури і декантують. Органічну фазу промивають за допомогою 20см3 води, потім сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Залишок хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,040-0,063мм; діаметр 3см, висота 30см), елююючи під тиском аргону 0,5бар за допомогою суміші циклогексану й етилацетату (у співвідношенні 75:25 по об'ємах) і збираючи фракції по 30см3. Фракції 21-35 об'єднують, потім концентрують досуха при зниженому тиску (2,7 кПа). Одержують 1,28г суміші 2 діастереоізомерів (форм А) 3-ацетокси-1-{(R*)-(4-хлорфеніл)[4-(метоксикарбоніл)феніл]метил}-3-[(R)(3,5-дифторфеніл)метилсульфоніл-метил] азетидину і 3 -ацетокси-1-{(R*)-(4-хлорфеніл) [4(метоксикарбоніл)феніл]метил}-3-[(S)-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметил] азетидину у вигляді меренги кремового кольору. 1-{(R*)-(4-Хлорфеніл)[4-(метоксикарбоніл)феніл]метил}азетидин-3-он, ізомерна форма А, може бути отриманий згідно з наступною методикою: до охолодженого до температури -60°С розчину 0,55см3 оксалілхлориду в 5см3 дихлорметану протягом 10 хвилин доливають 0,90см3 диметилсульфоксиду. Після перемішування протягом 30 хвилин при температурі -60°С, до суміші протягом 15 хвилин додають розчин 1,75г 1-{(R*)-(4-хлорфеніл)[4-(метоксикарбоніл)феніл]метил}азетидин-3-олу, ізомерної форми А, у 20см3 дихлорметану. Після перемішування протягом 3 годин при температурі -60°С доливають 2,70см3 триетиламіну, потім реакційне середовище залишають до досягнення температури 0°С. Тоді додають 20см3 води, перемішують, потім декантують. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують, потім концентрують досуха при температурі 50°С і при зниженому тиску (2,7кПа). Отримане масло жовтогарячого кольору хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,060,200мм; діаметр 2см, висота 30см), під тиском аргону 0,5бар, елююючи за допомогою суміші циклогексану й етилацетату (у співвідношенні 75:25 по об'ємах) і збираючи фракції по 30см3. Фракції 2-15 об'єднують, потім концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 1,45г 1{(R*)-(4-хлорфеніл)[4-(метоксикарбоніл)феніл]метил}азетидин-3-ону, ізомерної форми А, у вигляді меренги жовтого кольору. 1-{(R*)-(4-Хлорфеніл)[4-(метоксикарбоніл)феніл]метил} азетидин-3-ол, ізомерна форма А, може бути отриманий згідно з наступною методикою: до суспензії 2,0г метил-(+)-4-[(R*)-аміно(4хлорфеніл)метил]бензоату в 30см3 етанолу додають 0,605г гідрокарбонату натрію, потім 0,60см3 епібромгідрину. Після перемішування протягом 20 годин при температурі 60°С реакційну суміш концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Залишок кроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,06-0,200мм; діаметр 3см, висота 35см), елююючи під тиском аргону 0,5бар за допомогою суміші циклогексану й етилацетату (у співвідношенні 70:30 по об'ємах для фракцій 6-10, потім 60:40 для фракцій 1827, потім 50:50) і збираючи фракції по 60см3. Фракції 15-40 об'єднують, потім концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Залишок обробляють за допомогою 30см3 етанолу, потім додають 0,20г гідрокарбонату натрію і 0,2см3 епібромгідрину. Після перемішування протягом 48год. при температурі 20°С, потім протягом 24 годин при температурі 35°С, суміш фільтрують і фільтрат концентрують досуха при температурі 60°С і при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 1,76г 1-{(R*)-(4-хлорфеніл)[4(метоксикарбоніл)феніл]метил}азетидин-3-олу, ізомерної форми А, у вигляді пастоподібної твердої речовини. Метил-(+)-4-[(R*)-аміно-(4-хлорфеніл)метил]бензоат може бути отриманий згідно з наступною методикою: до розчину 9,2г метил-4-[(RS)-аміно(4-хлорфеніл)метил]бензоату в 10см3 метанолу додають 2,51г D-(-)-винної кислоти. Розчин концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Отриману меренгу кремового кольору розчиняють у 50см3 етанолу, що містить 5% води, і отриманий у результаті розчин залишають стояти для кристалізації цротягом 20 годин при температурі 20°С. Кристали відфільтровують, промивають за допомогою етанолу з 5% води, відфільтровують під вакуумом, цотім висушують при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 3,4г кристалів білого кольору, які називають "кристали А" [і цю назву зберігають у випадку наступного одержання другого енантіомера метил-(-)-4-[(R*)-аміно-(4-хлорфеніл)метил]бензоату]. Маточні розчини концентрують досуха й одержують меренгу білого кольору в кількості 8,1г, яку розчиняють у 100см3 етилацетату. До отриманого розчину додають 50см3 1н розчину гідроксиду натрію, перемішують, декантують. Органічну фазу промивають за допомогою 50см3 води, потім сушать над сульфатом магнію і концентрують при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують тверду речовину жовтого кольору, яку розчиняють у 100см3 метанолу. До отриманого розчину додають 1,85г L-(+)-винної кислоти й отриманий у результаті розчин концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують меренгу кремового кольору, яку, розчинену один раз у 27см3 етанолу з 4% води, залишають кристалізуватися протягом 20 годин при температурі 20°С. Кристали відфільтровують, промивають за допомогою етанолу з 4% води, відфільтровують під вакуумом, потім висушують при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 3,4г кристалів L-(+)-тартрату метил-(+)-4-[(R*)аміно-(4-хлорфеніл)метил]бензоату, що перекристалізують із 60см3 етанолу з 5% води. Після відфільтровування під вакуумом, потім висушування, одержують 2,78г кристалів білого кольору, які розчиняють у 50см3 етилацетату. Отриманий розчин додають до 100см3 1н розчину гідроксиду натрію, перемішують, декантують. Органічну фазу промивають за допомогою 50см3 води, потім сушать над сульфатом магнію і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 2,1г метил-(+)-4-[(R*)аміно(4-хлорфеніл)метил]бензоату у вигляді твердої речовини білого кольору. Метил-4-[(RS)-аміно(4-хлорфеніл)метил]бензоат може бути отриманий згідно з наступною методикою: до суспензії 16,3г метил-4-[(RS)-фталімідо-(4-хлорфеніл)метил]бензоату в 200см3 метанолу додають 3,9см3 гідразингідрату. Після перемішування протягом 5 годин при температурі кипіння з оберненим холодильником, потім протягом 20 годин при температурі 20°С, реакційну суміш фільтрують, фільтрат концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Отриманий залишок обробляють сумішшю з 200см3 води і 200см3 етилацетату. Після перемішування протягом 15 хвилин отриману в результаті суспензію фільтрують, фільтрат декантують при використанні ділильної лійки й органічну фазу промивають за допомогою 50см3 води, сушать над сульфатом магнію і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 8,4г метил-4-[(RS)аміно(4-хлорфеніл) метил] бензоату у вигляді масла блідо-жовтого кольору. Метил-4-[(RS)-фталімідо(4-хлорфеніл)метил]бензоат може бути отриманий згідно з такою методикою: до розчину 11,6г метил-4-[(RS)-бром(4-хлорфеніл)метил]бензоату в 70см3 Ν,Ν-диметилформаміду додають 12,6г фталіміду калію. Після перемішування протягом 3 годин при температурі кипіння з оберненим холодильником реакційну суміш охолоджують до температури 20°С, потім додають 300см3 етилацетату і 300см3 води. Після перемішування суміш декантують, водяну фазу повторно екстрагують двічі по 100см3 етилацетату, об'єднані органічні фази промивають двічі по 400см3 води, потім сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 16,3г метил-4-[(RS)-фталімідо(4-хлорфеніл)метил] бензоату у вигляді пастоподібної твердої речовини жовтого кольору. Метил-4-[(RS)-бром(4-хлорфеніл)метил]бензоат може бути отриманий згідно з наступною методикою: до розчину 17,4г метил-4-[(RS)-(4-хлорфеніл)(гідрокси)метил]бензоату в 200см3 ацетонітрилу додають 10,18г N,Ν'-карбонілдіімідазолу і 54,3см3 алілброміду. Після перемішування протягом 30 хвилин при температурі 20°С реакційну суміш кип'ятять з оберненим холодильником протягом 2 годин, перемішують протягом 20год. при температурі 20°С і концентрують майже досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Руміш, оброблену дихлорметаном, хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,06-0,200мм; діаметр 7см, висота 30см), під тиском аргону 0,5бар, елююючи дихлорметаном і збираючи фракції по 500см3. Фракції 3-6 об'єднують, потім концентрують при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 11,6г метил-4-[(RS)-бром-(4хлорфеніл)метил]бензоату у вигляді масла, яке використовують таким, яким воно є, на наступній стадії. Метил-4-[(RS)-(4-хлорфеніл)(гідрокси)метил]бензоат може бути отриманий відповідно до такої методики: до суспензії 2,75г метил-4-(4-хлорбензоїл)бензоату в 200см3 метанолу при температурі 20°С повільно додають маленькими порціями (відбувається нагрівання середовища аж до температури 50°С) 1,21г боргідриду натрію. Після перемішування протягом 20 годин при температурі 20°С реакційну суміш концентрують до меншого об'єму, потім додають 150см3 дихлорметану і, при перемішуванні, 100см3 0,5н соляної кислоти. Після декантації органічну фазу сушать над сульфатом магнію, концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 2,5г метил-4-[(RS)-(4-хлорфеніл)(гідрокси)метил]бензоату у вигляді безбарвного масла, яке повільно кристалізується при температурі 20°С і яке використовують таким, яке воно є, на наступній стадії. Метил-4-(4-хлорбензоїл)бензоат може бути отриманий відповідно до такої методики: до охолодженого до температури -22°С розчину 19,3г монометилового ефіру хлорангідриду терефталевої кислоти в 200см3 тетрагідрофурану в атмосфері аргону додають 27,4см3 три-н-бутилфосфіну. Після перемішування протягом 20 хвилин при температурі -22°С доливають, при підтримуванні цієї температури, розчин 4хлорфенілмагнійброміду (приготовлений із 19,15г 4-бромхлорбензолу, 2,43г магнію й кристала йоду в 100см3 діетилового ефіру при температурі кипіння з оберненим холодильником). Після перемішування протягом 30 хвилин при температурі -22°С повільно додають 150см3 1н соляної кислоти, залишають реакційну суміш стояти до досягнення температури 20°С, потім середовище розбавляють за допомогою 200см3 діетилового ефіру. Отриману суспензію білого кольору фільтрують, тверду речовину промивають двічі по 50см3 води, потім двічі по 50см3 діетилового ефіру. Після відфільтровування під вакуумом, потім висушування при зниженому тиску (2,7кПа), одержують 16,2г метил-4-(4-хлорбензоїл)бензоату у вигляді твердої речовини білого кольору, яка плавиться при температурі 170°С. Приклад 4 Суміш 2 діастереоізомерних форм В 1-[4-[(R*)-(4-хлорфеніл)-{3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметил(R)]азетидин-1-іл}метил]бензил]піролідину і 1-[4-[(R*)-(4-хлорфеніл)-{3-[(3,5дифторфеніл)метилсульфонілметил-(S)] азетидин-1-іл}метил]бензил]піролідину може бути отримана відповідно до методики, описаної в прикладі 3, виходячи з 50мг (+)-1-[4-(R*)-(4-хлорфеніл)-{3-[(3,5дифторфеніл)метилсульфонілметилен] азетидин-1-іл}метил)бензил] піролідину, ізомерної форми В, 1,5см3 етанолу, 1,5см3 дихлорметану і 18мг боргідриду натрію, перемішуючи протягом 8 годин при температурі 50°С, потім протягом 48 годин при температурі 20°С. Одержують 50мг суміші 2 діастереоізомерних форм В 1-[4[(R*)-(4-хлорфеніл)-{3-[(3,5-дифторфеніл) метилсульфонілметил-(R)] азетидин-1-іл}метил]бензил]піролідину і 1-[4-[(R*)-(4-хлорфеніл)-{3-[(3,5-дифторфеніл)метил сульфонілметил-(S)] азетидин-1іл}метил]бензил]піролідину у вигляді меренги білого кольору. [Спектр 1Н-ЯМР (300МГц, CDCI3) δ (у м.д.): спостерігають суміш діастереоізомерів у співвідношенні 60:40, * 1,79 (м:4Н); 2,45-2,60 (м:5Н); 2,67 (с:3Н); 3,10-3,30 (м:2Н); 3,40 (м:1H); 3,57 і 3,60 (2с:2Н у цілому); 3,65 (т уш., J=7,5Гц:1Н); 4,26 і 4,30 (2с:2Н у цілому); 6,84 (т, J=9 і 2Гц:1H); 6,96 (м:2Н); 7,25-7,40 (м:8Н). (+)-1-[4-(R*)-(4-Хлорфеніл)-{3-[(3,5-дифторфеніл) метил сульфонілметилен]азетидин-1іл}метил)бензил]піролідин, ізомерна форма В, може бути отриманий відповідно до методики, описаної в прикладі 3, виходячи з 0,50г 1-{(R*)-[4-(хлорметил)феніл](4-хлорфеніл)метил}-3-[(3,5-дифторфеніл) (метилсульфоніл)метилен]азетидину, ізомерної форми В, 5мг йодиду натрію, 15см3 дихлорметану і 0,190г піролідину. Сирий продукт хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,06-0,200мм; діаметр 1,5см, висота 20см), під тиском аргону 0,1бар, елююючи дихлорметаном, потім сумішшю дихлорметану й метанолу (у співвідношенні 95:5 по об'ємах) і збираючи фракції по 25см3. Фракції 20-40 об'єднують, потім концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 0,28г (+)-1-[4-(R*)-(4-хлорфеніл)-{3-[(3,5дифторфеніл)метилсульфонілметилен]азетидин-1-іл}метил)бензил] піролідину, ізомерної форми В, у вигляді меренги білого кольору, [a]20 365нм =+26,8°±0,8 (с=0,5%; дихлорметан). [Спектр 1Н-ЯМР (300МГц, CDCl3) δ (у м.д.): 1,78 (м:4Н); 2,50 (м:4Н); 2,80 (с:3Н); 3,57 (с:2Н); 3,84 (м:2Н); 4,34 (м:2Н); 4,50 (с:1H); 6,84 (т, J=9 і 2,5Гц:1Н); 6,98 (м:2Н); 7,20-7,40 (м:8Н)]. 1-{(R*)-[4-(Хлорметил)феніл]-(4-хлорфеніл)метил}-3-[(3,5-дифторфеніл) (метил сульфоніл)метилен]азетидин, ізомерна форма В, може бути отриманий відповідно до методики, описаної в прикладі 3, виходячи з 7,3г суміші 2 діастереоізомерних форм В 1-{(R*)-[4-(хлорметил)феніл]-(4хлорфеніл)метил}-3-[(R)-(3,5-дифторфеніл) (метилсульфоніл)метил]азетидин-3-олу і 1-{(R*)-[4(хлорметил)феніл]-(4-хлорфеніл)метил}-3-[(S)-(3,5-дифторфеніл)(метилсульфоніл)метил] азетидин-3-олу, 8,2г 4-диметиламінопіридину, 150см3 дихлорметану і 3,2см3 метилсульфонілхлориду. Сирий продукт хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,04-0,06мм; діаметр 3см, висота 30см), під тиском аргону 0,2бар, елююючи дихлорметаном і збираючи фракції по 100см3. Фракції 15-30 об'єднують, потім концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 2,50г 1-{(R*)-[4-(хлорметил)феніл]-(4хлорфеніл)метил}-3-[(3,5-дифторфеніл)(метилсульфоніл)метилен] азетидину, ізомерної форми В, у вигляді меренги білого кольору. Суміш 2 діастереоізомерних форм В 1-{(R*)-[4-(хлорметил)феніл]-(4-хлорфеніл)метил}-3-[(R)-(3,5дифторфеніл)(метилсульфоніл)метил]азетидин-3-олу і 1-{(R*)-[4-(хлорметил)феніл]-(4-хлорфеніл)метил}-3[(S)-(3,5-дифторфеніл) метилсульфоніл)метил]азетидин-3-олу може бути отримана відповідно до методики, описаної в прикладі 3, виходячи з 11,0г суміші 2 діастереоізомерних форм В 1-{(R*)-(4-(хлорфеніл)[4(гідроксиметил)феніл]метил}-3-[(R)-(3,5-дифторфеніл) (метилсульфоніл)метил]азетидин-3-олу і 1-{(R*)-(4(хлорфеніл) [4-(гідроксиметил)феніл]метил}-3-[(S)-(3,5-дифторфеніл) метилсульфоніл)метил]азетидин-3-олу, 250см3 дихлорметану і 3,1см3 тіонілхлориду. Сирий продукт хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,04-0,06мм; діаметр 3см, висота 30см), під тиском аргону 0,2бар, елююючи сумішшю циклогексану й етилацетату (у співвідношенні 70:30 по об'ємах) і збираючи фракції по 50см3. Фракції 9-25 об'єднують, потім концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 7,3г суміші 2 діастереоізомерних форм В 1-{(R*)-[4-(хлорметил)феніл]-(4-хлорфеніл)метил}-3-[(R)-(3,5-дифторфеніл) (метилсульфоніл)метил]азетидин-3-олу й 1-{(R*)-[4-(хлорметил)феніл]-(4-хлорфеніл)метил}-3-[(S)-(3,5дифторфеніл) (метилсульфоніл)метил]азетидин-3-олу у вигляді меренги білого кольору. Суміш 2 діастереоізомерних форм В 1-{(R*)-(4-(хлорфеніл) [4-(гідрокси-метил)феніл]метил}-3-[(R)-(3,5дифторфеніл)(метилсульфоніл)метил] азетидин-3-олу і 1-{(R*)-(4-(хлорфеніл) [4-(гідроксиметил)феніл]метил}3-[(R)-(3,5-дифторфеніл) (метилсульфоніл)метил]азетидин-3-олу може бути отримана відповідно до методики, описаної в прикладі 3, виходячи з 18,0г суміші двох діастереоізомерних форм В 3-ацетокси-1-{(R*)-(4хлорфеніл)[4-(метоксикарбоніл)феніл]метил}-3-[(R)-(3,5-дифторфеніл)(метилсульфоніл)метил]азетидину і 3ацетокси-1-{(R*)-(4-хлорфеніл)[4-(метоксикарбоніл)феніл]метил}-3-[(S)-(3,5дифторфеніл)(метилсульфоніл)метил]азетидину, 150см3 безводного толуолу і 100см3 20%-ного розчину діізобутилалюмінійгідриду в толуолі. Сирий продукт хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,06-0,200мм; діаметр 3см, висота 30см), під тиском аргону 0,1бар, елююючи сумішшю циклогексану й етилацетату (у співвідношенні 50:50 по об'ємах) і збираючи фракції по 50см3. Фракції 15-30 об'єднують, потім концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 11,0г суміші 2 діастереоізомерних форм В 1{(R*)-(4-(хлорфеніл)[4-(гідроксиметил)феніл]метил}-3-[(R)-(3,5-дифторфеніл) (метилсульфоніл)метил]азетидин-3-олу і 1-{(R*)-(4-(хлорфеніл) [4-(гідроксиметил)феніл]метил}-3-[(S)-(3,5дифторфеніл)(метилсульфоніл) метил]азетидин-3-олу у вигляді меренги білого кольору. Суміш 2 діастереоізомерних форм у 3-ацетокси-1-{(R*)-(4-хлорфеніл)[4-(метоксикарбоніл)феніл]метил}-3[(R)-(3,5-дифторфеніл)(метилсульфоніл)метил] азетидину і 3-ацетокси-1-{(R*)-(4-хлорфеніл)[4 (метоксикарбоніл) феніл]метил}-3-[(S)-(3,5-дифторфеніл)(метилсульфоніл)метил]азетидину може бути отримана відповідно до методики, описаної в прикладі 3, виходячи з 11,2г (3,5-дифторбензил)метилсульфону, 350см3 тетрагідрофурану, 34см3 1,6н розчину н-бутиллітію в гексані, 11,2г 1-{R*)-(4-хлорфеніл)[4(метоксикарбоніл)феніл]метил} азетидин-3-ону, ізомерної форми В, і 5,5см3 ацетилхлориду. Сирий продукт хроматографують на колонці із силікагелем (гранулометрія 0,06-0,200мм; діаметр 4см, висота 40см), елююючи сумішшю циклогексану й етилацетату (у співвідношенні 70:30 по об'ємах) і збираючи фракції по 100см3. Фракції 10-30 об'єднують, потім концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 21г ще забрудненої меренги кремового кольору, що її хроматографують на колонці із силікагелем (гранулометрія 0,06-0,200мм; діаметр 4см, висота 40см), елююючи дихлорметаном і збираючи фракції по 100см3. Фракції 1130 об'єднують, потім концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 20,0г суміші 2 діастереоізомерних форм у 3-ацетокси-1-{(R*)-(4-хлорфеніл)[4-(метоксикарбоніл)феніл]метил}-3-[(R)-(3,5дифторфеніл)(метилсульфоніл)метил] азетидину і 3-ацетокси-1-{(R*)-(4-хлорфеніл)[4(метоксикарбоніл)феніл]метил}-3-[(S)-(3,5-дифторфеніл) (метилсульфоніл)метил]азетидину у вигляді меренги білого кольору. 1-{(R*)-(4-хлорфеніл)[4-(метоксикарбоніл)феніл]метил}азетидин-3-он, ізомерна форма В, може бути отриманий відповідно до методики, описаної в прикладі 3, виходячи з 8,7см3 оксалілхлориду, 350см3 дихлорметану, 14,2см3 диметилсульфоксиду, 29,0г 1-{(R*)-(4-хлорфеніл)[4(метоксикарбоніл)феніл]метил}азетидин-3-олу, ізомерної форми В, і 43см3 триетиламіну. Сирий продукт хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,06-0,200мм; діаметр 4см, висота 40см), елююючи дихлорметаном і збираючи фракції по 250см3. Фракції 7-25 об'єднують, потім концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 15,5г 1-{(R*)-(4-хлорфеніл)[4-(метоксикарбоніл)феніл]метил}азетидин-3ону, ізомерної форми В, у вигляді масла жовтогарячого кольору. 1-{(R*)-(4-Хлорфеніл)[4-(метоксикарбоніл)феніл]метил}азетидин-3-ол, ізомерної форми В, може бути отриманий відповідно до методики, описаної в прикладі 3, виходячи з 25,5г метил-(-)-4-[(R*)-аміно(4хлорфеніл)метил] бензоату, 250см3 етанолу, 7,9г гідрокарбонату натрію і 7,7см3 епібромгідрину. Одержують 29г 1-{(R*)-(4-хлорфеніл)[4-(метоксикарбоніл)феніл]метил}азетидин-3-олу, ізомерної форми В, у вигляді масла жовтого кольору. Метил-(-)-4-[(R*)-аміно(4-хлорфеніл)метил]бензоат може бути отриманий шляхом здійснення двох послідовних перекристалізацій кристалів білого кольору в кількості 3,4г, названих "кристали А" відповідно до прикладу 3, із 68см3 етанолу з 5% води при температурі кипіння з оберненим холодильником. Отримані кристали відфільтровують, віджимають, потім висушують при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 2,2г D-(-)тартрату етил-(-)-4-[(R*)-аміно-(4-хлорфеніл)метил] бензоату у вигляді кристалів білого кольору, які розчиняють у 50см3 етилацетату. До отриманого розчину додають 50см3 1н розчину гідроксиду натрію, перемішують, потім декантують. Органічну фазу промивають за допомогою 50см3 води, потім сушать над сульфатом магнію і концентрують при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 1,9г метил-(-)-4-[(R*)-аміно(4хлорфеніл)метил]бензоату у вигляді твердої речовини білого кольору, [a]20 365нм = -58,1°±1 (с=0,5%). Приклад 5 1-[Біс(тієн-2-іл)метил]-3-[(RS)-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметил] азетидин може бути отриманий відповідно до методики, описаної в прикладі 3, виходячи з 0,10г 1-[біс(тієн-2-іл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл) метилсульфоніл-метилен] азетидину, 2см3 метанолу, 2см3 дихлорметану і 25мг боргідриду натрію, при перемішуванні протягом 3 годин при температурі 20°С. Сирий продукт хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,063-0,200мм; висота 7см, діаметр 1см), елююючи під тиском аргону 0,1бар дихлорметаном і збираючи фракції по 4см3. Фракції 2-5 об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 83мг 1-[біс(тієн-2-іл)метил]-3-[(RS)-(3,5дифторфеніл)метилсульфонілметил]азетидину у вигляді твердої речовини білого кольору. [Спектр 1H-ЯМР (400МГц, CDCl3) δ (у м.д.): 2,60-2,70 (м:1Н); 2,66 (с:3Н); 3,31 (м:2Н); 3,40 (м:1Н); 3,73 (т уш., J=7,5Гц:1Н); 4,27 (д, J=11Гц:1Н); 4,92 (с:1Н); 6,83 (т, J=9 і 2,5Гц:1Н); 6,85-7,00 (м:6Н); 7,21 (м:2Н)]. 1-[Біс(тієн-2-іл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметилен] азетидин може бути отриманий відповідно до методики, описаної в прикладі 6, виходячи з 2,2г 1-[біс(тієн-2-іл)метил]-3-[(3,5дифторфеніл)метилсульфоніл-метил-(RS)] азетидин-3-олу, 0,64см3 метилсульфонілхлориду, 2,3г 4-диметиламінопіридину і 75см3 дихлорметану; після очищення шляхом хроматографії і кристалізації з діізопропілового ефіру одержують 1,3г 1-[біс(тієн-2-іл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметилен]азетидину у вигляді кристалів білого кольору, які плавляться при температурі 165°С. 1-[Біс(тієн-2-іл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметил-(RS)]азетидин-3-ол може бути отриманий відповідно до такої методики: до охолодженого до температури -60°С розчину 1,3г (3,5-дифторбензил)метилсульфону в 20см3 тетрагідрофурану в атмосфері аргону протягом 10 хвилин додають 4см3 1,6н розчину н-бутиллітію в гексані. Після перемішування протягом 45 хвилин при температурі -70°С протягом 10 хвилин доливають 1,5г розчину 1-[біс(тієн-2-іл)метил] азетидин-3-ону в 20см3 тетрагідрофурану. Після перемішування протягом 3 годин при температурі -70°С реакційну суміш залишають стояти до охолодження до кімнатної температури, потім додають 10см3 водного насиченого розчину хлориду амонію. Суміш декантують, органічну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують, потім концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Залишок обробляють за допомогою 20см3 суміші циклогексану й етилацетату (у співвідношенні 60:40 по об'ємах), отриману суспензію фільтрують, тверду речовину віджимають, потім висушують на повітрі. Одержують 2,2г 1-[біс (тієн-2-іл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметил(RS)]азетидин-3-олу у вигляді кристалів білого кольору, які плавляться при температурі 145°С. 1-[Біс(тієн-2-іл)метил]азетидин-3-он може бути отриманий відповідно до методики, описаної в прикладі 1 (спосіб 2), виходячи з 4г 1-[біс(тієн-2-іл)метил]азетидин-3-олу, 2,6см3 диметилсульфоксиду 7,7см3 триетиламіну, 7,7см3 оксалілхлориду і 100см3 дихлорметану. Отриманий залишок очищають шляхом хроматографії на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,04-0,06мм; діаметр 3см, висота 30см), використовуючи в якості елюювального засобу суміш циклогексану й етилацетату (у співвідношенні 1:1 по об'ємах). Отримані фракції випарюють досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 3,2г 1-[біс(тієн-2іл)метил]азетидин-3-ону у вигляді кристалів кремового кольору, які плавляться при температурі 70°С. 1-[Біс(тієн-2-іл)метил]азетидин-3-ол може бути отриманий відповідно до методики, описаної в прикладі 3, виходячи з 1-[біс(тієн-2-іл)метил]аміну, 2,5см3 епібромгідрину, 2,6г гідрокарбонату натрію і 50см3 етанолу. Одержують 4г 1-[біс(тієн-2-іл)метил]азетидин-3-олу у вигляді кристалів бежевого кольору, які плавляться при температурі 115°С. 1-[Біс(тієн-2-іл)метил]амін може бути отриманий у такий спосіб: в атмосфері аргону до охолодженої до температури 10°С суспензії тієн-2-ілмагнійброміду (отриманої з 1,29г магнію та 3,22см3 2-бромтіофену в 75см3 діетилового ефіру) додають по краплях розчин 5см3 тіофен-2-ілкарбонітрилу в 50см3 діетилового ефіру. Після кип'ятіння з оберненим холодильником протягом 1 години 30 хвилин реакційне середовище охолоджують до температури 5°С, потім додають по краплях 20см3 метанолу, суспензію фільтрують, тверду речовину промивають метанолом. Отриманий фільтрат являє собою розчин каштанового кольору. В атмосфері аргону до цього розчину додають у вигляді декількох порцій 2,45г боргідриду натрію. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин, потім розбавляють етилацетатом і повільно додають воду. Органічну фазу відокремлюють, промивають водою, сушать над сульфатом магнію і випарюють досуха при зниженому тиску (2,7кПа) при температурі 55°С. Одержують масло каштанового кольору, що його хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,2-0,063мм; діаметр 8см, висота 25см) і елююють сумішшю циклогексану й етилацетату (у співвідношенні 90:10, потім 85:15, по об'ємах). Фракції 21-30 випарюють досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 11г 1-[біс(тієн-2-іл)метил] аміну у вигляді кристалічної твердої речовини. Приклад 6 1-[Біс(п-толіл)метил]-3-[(RS)-метилсульфонілфенілметил] азетидин може бути отриманий відповідно до методики, описаної в прикладі 3, виходячи з 0,10г 1-[біс(п-толіл)метил]-3(метилсульфонілфенілметилен)азетидину, 2см3 метанолу, 2см3 дихлорметану й 25мг боргідриду натрію. Сирий продукт хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,063-0,200мм; висота 7см, діаметр 1см), елююючи під тиском аргону 0,1бар дихлорметаном і збираючи фракції по 4см3. Фракції 5-10 об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 35мг 1-[біс(п-толіл)метил]-3-[(RS)метилсульфонілфенілметил]азетидину у вигляді твердої речовини білого кольору. [Спектр 1H-ЯМР (300МГц, CDCl3) δ (у м.д.): 2,24 (с:3Н); 2,27 (с:3Н); 2,53 (т, J=7,5Гц:1Н); 2,58 (с:3Н); 3,19 (м:2Н); 3,49 (м:1Н); 3,69 (т уш, J=7,5Гц:1Н); 4,22 (с:1Н); 4,28 (д, J=11,5Гц:1Н); 6,95-7,45 (мультиплети:13Н)]. 1-[Біс(п-толіл)метил]-3-(метилсульфонілфенілметилен)азетидин може бути отриманий відповідно до такої методики: до розчину 0,48г 1-[біс(п-толіл)метил]-3-[метилсульфонілфенілметил-(КІ)]азетидин-3-олу в 25см3 безводного дихлорметану додають 0,125см3 метилсульфонілхлориду, потім, маленькими порціями, 0,465г 4диметиламінопіридину. Після перемішування протягом 20 годин при температурі 20°С реакційну суміш промивають двічі по 80см3 води, за допомогою 80см3 розсолу, сушать над сульфатом магнію, потім концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Залишок хроматографують на колонці із силікагелем (гранулометрія 0,040-0,063мм; висота 17см, діаметр 3,2см), елююючи під тиском аргону 0,5бар за допомогою суміші циклогексану й етилацетату (у співвідношенні 80:20 по об'ємах) і збираючи фракції по 40см3. Фракції 5-8 об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Залишок перемішують із діізопропіловим ефіром, тверду речовину відфільтровують, віджимають, потім висушують при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 0,25г 1-[біс(п-толіл)метил]-3-(метилсульфонілфенілметилен)азетидину у вигляді твердої речовини білого кольору. [Спектр 1Н-ЯМР (250МГц, ДМСО-d6, Т=300Κ) δ (у м.д.):. 2,23 (6Н, с, 2 Рh-СН3), 2,98 (3Н, с, SCH3), 3,76 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 5,55 (1Н, с, NCH), 7,10 (4Н, д, J=7Гц, 4 СН аром.), 7,32 (4Н, д, J=7Гц, 4 СН аром.), 7,43 (5Н, с, Феніл)]. 1-[Біс(п-толіл)метил]-3-[(метилсульфоніл)фенілметил-(RS)]азетидин-3-ол може бути отриманий відповідно до такої методики: до розчину 0,59г бром(біс-п-толіл)метану в 20см3 ацетонітрилу додають 0,6г гідрохлориду 3-[(метил-сульфоніл)(феніл)метил-(RS)]азетидин-3-олу, потім 0,3г карбонату калію. Після кип'ятіння з оберненим холодильником протягом 1год. 15хвил. реакційну суміш охолоджують до температури 20°С і фільтрують. Фільтрат концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа) і залишок хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,04-0,06мм; діаметр 4см, висота 16см), елююючи за допомогою суміші циклогексану й етилацетату (у співвідношенні 70:30 по об'ємах) і збираючи фракції по 50см3. Фракції 8-13 концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 0,48г 1-[біс(п-толіл)метил]-3[(метилсульфоніл)(феніл)метил-(RS)]азетидин-3-олу у вигляді твердої речовини білого кольору. Бром(біс-п-толіл)метан може бути отриманий відповідно до методики, описаної W.E.BACHMANN, J. Am. Chem. Soc, 2135 (1933). Гідрохлорид 3-[(метилсульфоніл)фенілметил-(RS)]азетидин-3-олу може бути отриманий відповідно до такої методики: до розчину 2,62г 3-[(метил сульфоніл)(феніл)метил-(RS)]-1-(вінілоксикарбоніл)азетидин-3-олу в 12,6см3 діоксану додають 12,6см3 6,2н розчину хлороводню в діоксані. Після перемішування протягом 20 годин при температурі 20°С суміш концентрують досуха при температурі 50°С при зниженому тиску (2,7кПа). Залишок обробляють за допомогою 25см3 етанолу, кип'ятять з оберненим холодильником протягом 1 год., потім залишають стояти до повернення температури до 20°С і фільтрують. Тверду речовину промивають діетиловим ефіром, потім віджимають і висушують при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 1,89г гідрохлориду 3-[(метилсульфоніл)фенілметил-(RS)]азетидин-3-олу у вигляді кристалів білого кольору. 3-[(Метилсульфоніл)(феніл)метил-(RS)]-1-(вінілоксикарбоніл)азетидин-3-ол може бути отриманий відповідно до такої методики: до охолодженої до температури +5°С суміші 3,92г 1-бензгідрил-3[(метилсульфоніл)(феніл)метил-(RS)] азетидин-3-олу в 500см3 безводного дихлорметану додають по краплях розчин 0,99см3 вінілхлорформіату в 4см3 безводного дихлорметану. Після перемішування протягом 48 годин при температурі 20°С реакційну суміш концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Залишок хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,04-0,06мм; діаметр 5,6см, висота 15,5см), елююючи за допомогою суміші циклогексану й етилацетату (у співвідношенні 70:30 по об'ємах) і збираючи фракції по 50см3. Фракції 17-36 концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 0,9г 3[(метилсульфоніл)(феніл)метил-(RS)]-1-(вінілоксикарбоніл) азетидин-3-олу у вигляді твердої речовини білого кольору. 1-Бензгідрил-3-[(метилсульфоніл)(феніл)метил-(RS)] азетидин-3-ол може бути отриманий відповідно до методики, описаної в прикладі 1 (спосіб 1), виходячи з 47см3 діізопропіламшу, 205,6см3 1,6Μ розчину нбутиллітію в гексані, 2,2 л тетрагідрофурану, 50 г бензилметилсульфону і 69см3 1-бенз-гідрилазетидин-3-ону. Одержують 94,3г 1-бензгідрил-3-[(метилсульфоніл) (феніл)метил-(RS)]азетидин-3-олу у вигляді кристалів білого кольору. Приклад 7 1-[Біс(3-фторфеніл)метил]-3-(RS)-[(3,5-дифторфеніл) метилсульфоніл-метил]азетидин може бути отриманий відповідно до методики, описаної в прикладі 3, виходячи з 0,10г 1-[біс(3-фторфеніл)метил]-3-[(3,5дифторфеніл)метилсульфонілметилен] азетидину, 2см3 метанолу, 2см3 дихлорметану й 20мг боргідриду натрію, при перемішуванні протягом 48 годин при температурі 20°С. Сирий продукт хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,063-0,200мм; висота 7см, діаметр 1см), елююючи під тиском аргону 0,1бар дихлорметаном і збираючи фракції по 4см3. Фракції 3-7 об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 95мг 1-[біс(3-фторфеніл)метил]-3-(RS)-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметил]азетидину у вигляді кристалів білого кольору. [Спектр 1Н-ЯМР (300МГц; CDCl3) δ (у м.д.):. 2,57 (т, J=7,5Гц:1Н); 2,66 (с:3Н); 3,15-3,30 (м:2Н); 3,30-3,50 (м:1Н); 3,66 (т уш., J=7,5Гц:1Н); 4,27 (д, J=11,5Гц:1Н); 4,28 (с:1Н); 6,75-7,35 (м:11Н)]. 1-[Біс(3-фторфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметилен] азетидин може бути отриманий відповідно до методики, описаної в прикладі 6, виходячи з 1,15г 1-[біс(3-фторфеніл)метил]-3-[(3,5дифторфеніл) (метилсульфоніл)метил-(RS)]азетидин-3-олу, 30см3 дихлорметану, 0,264см3 метилсульфонілхлориду й 0,98г 4-диметиламінопіридину. Після хроматографії на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,06-0,200мм; діаметр 2,8см, висота 25см), під тиском аргону 1бар, при використанні суміші етилацетату й циклогексану (у співвідношенні 15:85 по об'ємах) у якості елюювального засобу, і збираючи фракції по 60см3, одержують 0,55г 1-[біс(3-фторфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)(метилсульфоніл)метилен] азетидину у вигляді твердої речовини білого кольору, яка плавиться при температурі 178°С. 1-[Біс(3-фторфеніл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл) (метилсульфоніл)метил-(RS)]-азетидин-3-ол може бути отриманий відповідно до такої методики: до охолодженої до температури -60°С суміші діізопропіламіну й 10см3 тетрагідрофурану протягом 10 хвилин додають 3,65см3 1,6Μ розчину н-бутиллітію в гексані, перемішують протягом 10 хвилин при температурі -30°С, потім охолоджують до температури -70°С. Після цього протягом 20 хвилин додають розчин 1,2г (3,5-дифторбензил)метилсульфону в 30см3 тетрагідрофурану. Після перемішування протягом 30 хвилин при температурі -70°С до суміші протягом 30 хвилин додають розчин 1,5г 1-[біс(3-фторфеніл)метил]азетидин-3-ону в 10см3 тетрагідрофурану. Після перемішування протягом 2 годин при температурі -70°С реакційну суміш доводять до кімнатної температури, потім додають 20см3 водного насиченого розчину хлориду амонію й 100см3 дихлорметану. Суміш декантують, органічну фазу промивають водою, потім сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Залишок хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,06-0,200мм; діаметр 3,2см, висота 30см), елююючи під тиском аргону 1бар за допомогою суміші етилацетату й циклогексану (у співвідношенні 20:80 по об'ємах) і збираючи фракції по 60см3. Фракції 9-20 об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 1,95г 1-[біс(3-фторфеніл)метил]-3-[(3,5дифторфеніл)(метилсульфоніл)метил-(RS)]азетидин-3-олу у вигляді твердої речовини білого кольору, яка плавиться при температурі 170°С (розкладання). 1-[Біс(3-фторфеніл)метил]азетидин-3-он може бути отриманий відповідно до методики, описаної в прикладі 1 (спосіб 2), виходячи з 0,7см3 оксалілхлориду, 16см3 дихлорметану, 1,12см3 диметилсульфоксиду, 2г 1-[біс(3-фторфеніл)метил]азетидин-3-олу й 3,7см3 триетиламіну. Одержують 1,55г 1-[біс(3фторфеніл)метил]азетидин-3-ону у вигляді масла, яке кристалізується при температурі 20°С. 1-[Біс(3-фторфеніл)метил]азетидин-3-ол може бути отриманий відповідно до методики, описаної A.R.KATRITSKY у J. Heterocycl. Chem., 31, 271 (1994), виходячи з 4,9г [біс(3-фторфеніл)метил]аміну і 1,78см3 епіхлоргідрину. [Біс(3-фторфеніл)метил]амін може бути отриманий у такий спосіб: до суспензії 1,27г літійалюмінійгідриду в 80см3 тетрагідрофурану в атмосфері аргону протягом 30 хвилин додають розчин 5,17г 3,3'-дифторбензофеноноксиму в 30см3 тетрагідрофурану. Після перемішування протягом 5 годин при кип'ятінні з оберненим холодильником додають послідовно 1,3см3 води, 1,3см3 4н розчину гідроксиду натрію, 2,6см3 води, потім 50см3 етилацетату. Після висушування над сульфатом магнію і концентрування досуха при зниженому тиску (2,7кПа) одержують 4,9г [біс(3-фторфеніл)метил]аміну у вигляді масла жовтого кольору. 3,3'-Дифторбензофеноноксим може бути отриманий відповідно до такої методики: до розчину 5,0г 3,3'дифторбензофенону в 10см3 етанолу по краплях додають розчин 1,6г гідроксиламінгідрохлориду у 8см3 води, потім маленькими порціями додають 1,2г гідроксиду натрію в пастилках. Реакційну Суміш, після кип'ятіння з оберненим холодильником протягом 10 хвилин, охолоджують до температури 20°С, потім підкислюють за допомогою 7,5см3 4н соляної кислоти. Отриманий маслянистий осад, підданий один раз порошкуванню, стає твердою речовиною білого кольору, яку відфільтровують, промивають водою, потім висушують при температурі 35°С при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 5,17г 3,3'-дифторбензофеноноксиму у вигляді твердої речовини білого кольору. Приклад 8 1-[Біс(4-хлорфеніл)метил]-3-(RS)-{[3-азетидин-1-ілфеніл] метилсульфонілметил}азетидин може бути отриманий відповідно до методики, описаної в прикладі 3, виходячи з 0,10г 1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3[(азетидин-1-ілфеніл)метилсульфонілметилен] азетидину, 2см3 метанолу, 2см3 дихлорметану й 30мг боргідриду натрію, при перемішуванні протягом 24 годин при температурі 20°С. Сирий продукт хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,063-0,200мм; висота 7см, діаметр 1см), елююючи під тиском аргону 0,1бар дихлорметаном і збираючи фракції по 4см3. Фракції 5-10 об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 20мг 1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-(RS)-{[3-азетидин-1ілфеніл] метилсульфонілметил}азетидину у вигляді лаку нечистого білого кольору. [Спектр 1Н-ЯМР (300МГц, CDCl3) δ (у м.д.):. 2,39 (м:2Н); 2,50-2,65 (м:1H); 2,60 (с:3Н); 3,20 (м:2Н); 3,47 (м:1H); 3,66 (т уш., J=7Гц:1H); 3,89 (т уш., J=7,5Гц:4Н); 4,20 (д, J=11Гц:1Н); 4,26 (с:1H); 6,35-6,50 (м:2H); 6,67 (д уш., J=7,5Гц:1Н); 7,10-7,40 (м:9Н)]. 1-[Біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[(азетидин-1-ілфеніл) метилсульфоніл-метилен]азетидин може бути отриманий відповідно до методики, описаної в прикладі 6, виходячи з 0,83г 1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3[(азетидин-1-ілфеніл)метилсульфонілметил-(RS)]азетидин-3-олу, 20см3 дихлорметану, 0,18см3 метилсульфонілхлориду й 0,75г 4-диметиламінопіридину. Одержіть 0,40г 1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3[(азетидин-1-ілфеніл) метилсульфоніл-метилен]азетидину у вигляді меренги білого кольору. 1-[Біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[(азетидин-1-ілфеніл)метилсульфонілметил-(RS)]азетидин-3-ол може бути отриманий відповідно до методики, описаної в прикладі 5, виходячи з 1,55г 1-(3метилсульфонілметилфеніл)азетидину, 5,2см3 1,6Μ розчину н-бутиллітію в гексані, 30см3 тетрагідрофурану і 2,11г 1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-ону. Одержують 0,83г 1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[(азетидин-1ілфеніл) метилсульфонілметил-(RS)]азетидин-3-олу у вигляді твердої речовини кольору охри, яка плавиться при температурі 172°С. 1-(3-Метилсульфонілметилфеніл)азетидин може бути отриманий у такий спосіб: до охолодженої до температури 0°С суміші 10см3 води, 5см3 оцтової кислоти, 1,5см3 36н сірчаної кислоти і 6,15г оксону додають розчин 1,9г 1-(3-метилсульфанілметилфеніл)азетидину в 10см3 етанолу. Після перемішування протягом 20 годин при температурі 20°С, до реакційної суміші додають 100см3 води, 100см3 етилацетату, потім нейтралізують шляхом перемішування з гідрокарбонатом натрію. Отриману суміш декантують, органічну фазу сушать над сульфатом магнію, потім фільтрують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 1,55г і-(3-метилсульфонілметилфеніл) азетидину у вигляді світло-коричневої смолоподібної речовини. 1-[3-(Метилсульфанілметил)феніл]азетидин може бути отриманий у такий спосіб: до розчину 4,6г 1-йод-3(метилсульфанілметил)бензолу в 60см3 тетрагідрофурану в атмосфері аргону додають 2,57г трет-бутилату калію, 0,64г 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероценілпаладійхлориду, 1,49г 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцену, 0,12г йодиду міді й 2,0г азетидину. Після кип'ятіння з оберненим холодильником протягом 3 годин реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і фільтрують через целіт, промиваючи його потім за допомогою 150см3 етилацетату. Об'єднані фільтрат і етилацетат, який служив для промивання, підкислюють за допомогою 120см3 1н соляної кислоти, потім декантують. До водяної фази додають 60см3 етилацетату, потім підлужують за допомогою гідрокарбонату натрію і суміш декантують. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Залишок хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,06-0,200мм; діаметр 3,5см, висота 50см), елююючи під тиском аргону 0,5бар за допомогою суміші етилацетату й циклогексану (у співвідношенні 20:80 по об'ємах) і збираючи фракції по 100см3. Фракції 1-3 об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 1,9г 1-[3-(метилсульфанілметил)феніл] азетидину у вигляді масла. 1,1'-Біс(дифенілфосфіно)фероценілпаладійхлорид може бути отриманий відповідно до Т. Hayashi та ін., у J. Am. Chem. Soc, 106,158 (1984). 1-Йод-3-(метилсульфанілметил)бензол може бути отриманий у такий спосіб: до розчину 25г 3йодбензилброміду у 80см3 Ν,Ν-диметилформаміду додають 6,4г метилтіоляту натрію. Після перемішування протягом 20 годин при температурі 20°С до реакційної суміші додають 250см3 води, 200см3 етилацетату і перемішують, потім декантують. Органічну фазу промивають 4 рази по 200см3 води, сушать над сульфатом магнію, фільтрують, концентрують досуха при температурі 50°С і зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 22г 1йод-3-(метилсульфанілметил)бензолу у вигляді смолоподібної речовини. Приклад 9 Суміш 2 діастереоізомерних форм А 1-(R*)-{4-[(4-хлорфеніл){3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметил(R)]-3-імідазолілазетидин-1-іл}метил] бензил}-1Н-імідазолу й 1-(R*)-{4-[(4-хлорфеніл){3-[(3,5дифторфеніл)метил-сульфонілметил-(S)]-3-імідазолілазетидин-1-іл}метил]бензил}-1Н-імідазолу може бути отримана в такий спосіб: до розчину 50мг 1-{(R*)-[4-(хлорметил)феніл](4-хлорфеніл)метил}-3-[(3,5дифторфеніл) метилсульфоніл-метилен]азетидину, ізомерної форми А, в 1см3 дихлорметану додають 13,6мг імідазолу. Після перемішування протягом 20 годин при температурі 20°С реакційну суміш прямо хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,063-0,200мм; висота 7см, діаметр 1см), елююючи під тиском аргону 0,1бар за допомогою суміші дихлорметану й метанолу (у співвідношенні 98:2 по об'ємах) і збираючи фракції по 4см3. Фракції 4-9 об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 20мг суміші 2 діастереоізомерних форм А 1-(R*)-{4-[(4-хлорфеніл){3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметил-(R)]-3-iмідазолілазетидин-1іл}метил]бензил}-1Н-імідазолу і 1-(R*)-{4-[(4-хлорфеніл)-{3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметил-(S)]-3імідазолілазетидин-1-іл}метил]бензил}-1Н-імідазолу у вигляді лаку білого кольору. [Спектр 1Н-ЯМР (300МГц, CDCl3) δ (у м.д.): спостерігають суміш діастереоізомерів, * 2,64 (с:3Н); 3,42 (д, J=8Гц:1H); 3,50 (д, J=8Гц:1Н); 3,75 (м:1H); 4,31 (д уш., J=8Гц:1H); 4,40 (с:1H); 4,54 і 4,55 (2с:2Н у цілому); 4,72 (с:1H); 6,84 (м:2Н); 6,87 (с:1Н); 6,95 (м:1H); 7,11 (с:1H); 7,20-7,40 (м:12Н)]. Приклад 10 (1-Бензгідрилазетидин-3-іл)фенілметанон-О-метилоксим, суміш 2 ізомерів Ζ і Ε, може бути отриманий у такий спосіб: до суспензії 0,80г 1-бензгідрил-3-бензоїлазетидину в 30см3 етанолу додають 0,286г Ометилгідроксиламінгідрохлориду і 0,32г ацетату натрію. Після перемішування протягом 24 годин при температурі кипіння з оберненим холодильником реакційну суміш залишають охолоджуватися до кімнатної температури і фільтрують. Фільтрат концентрують досуха при температурі 50°С при зниженому тиску (2,7кПа). Залишок обробляють за допомогою 100см3 дихлорметану й до отриманого розчину додають 20см3 води і 1н соляну кислоту при перемішуванні аж до досягнення кислого значення рН. Органічну фазу декантують, сушать над сульфатом магнію, потім фільтрують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Залишок хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,063-0,200мм; висота 36см, діаметр 3,8см), елююючи під тиском аргону 0,5бар за допомогою суміші циклогексану й етилацетату (у співвідношенні 95:5, 92:8, потім 80:20, по об'ємах) і збираючи фракції по 30см3. Фракції 8-14 об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 0,20г (1-бензгідрилазетидин-3-іл)фенілметанон-О-метилоксиму, суміш 2 ізомерів Ζ і Е, у вигляді твердої речовини білого кольору. [Спектр 1Н-ЯМР (250МГц, (CD3)2SO - d6) δ (у м.д.): спостерігають суміш ізомерів у співвідношенні 65:35, * 2,68-3,02 і 3,25-3,90 (мультиплети:5Н у цілому); 3,76 і 3,80 (2с:3Н у цілому); 4,26 і 4,38 (2с:1H у цілому); 7,107,50 (м:15Н)]. 1-Бензгідрил-3-бензоїлазетидин може бути отриманий у такий спосіб: до охолодженого до температури 0°С розчину 11,5г N-метокси-N-метиламіду (1-бензгідрилазетидин-3-іл) карбонової кислоти в 350см3 тетрагідрофурану в атмосфері аргону по краплях додають 112см3 1М розчину фенілмагнійброміду в тетрагідрофурані, потім суміш залишають стояти до охолодження до кімнатної температури. Після перемішування протягом 20 годин при температурі 20°С до реакційної суміші додають 400см3 водного насиченого розчину хлориду амонію, потім 250см3 етилацетату. Після перемішування суміш декантують, водну фазу екстрагують повторно за допомогою 250см3 етилацетату й обидві об'єднані органічні фази промивають двічі по 250см3 води, сушать над сульфатом магнію, потім фільтрують і концентрують досуха при температурі 50°С і зниженому тиску (2,7кПа). Залишок перемішують із 50см3 діізопропілового ефіру, суспензію фільтрують, тверду речовину віджимають, потім висушують при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 9,76г 1бензгідрил-3-бензоїлазетидину у вигляді твердої речовини кремового кольору. N-Метокси-N-метиламід (1-бензгідрилазетидин-3-іл) карбонової кислоти може бути отриманий у такий спосіб: до суспензії Ν,Ο-диметилгідроксил-амінгідрохлориду в 250см3 дихлорметану при перемішуванні додають 13,35г (1-бензгідрилазетидин-3-іл)карбонової кислоти і 1,0г гідроксибензотриазолгідрату. До цієї суміші, що знаходиться в атмосфері аргону й охолоджена до температури +5°С, додають 6,92г 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбо-диімідгідрохлориду і 8,8см3 Ν,Ν-діізопропілетиламіну. Після перемішування протягом 3 годин при температурі +5°С, потім протягом 20 годин при температурі 20°С, до реакційної суміші додають 200см3 води, потім декантують. Органічну фазу промивають за допомогою 300см3 води, сушать над сульфатом магнію, фільтрують, потім концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Залишок перемішують із 100см3 діізопропілового ефіру, суспензію фільтрують і тверду речовину віджимають, потім висушують при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 10,76г N-метокси-N-метиламіду (1-бензгідрилазетидин3-іл)карбонової кислоти у вигляді твердої речовини кремового кольору. (1-Бензгідрилазетидин-3-іл)карбонова кислота може бути отримана в такий спосіб: до охолодженої до температури +5°С суспензії 14г (1-бензгідрилазетидин-3-іл)карбонітрилу в 140см3 2-етоксіетанолу додають по краплях розчин 11г гідроксиду калію в 9см3 води, потім суміш нагрівають до 95°С. Після перемішування протягом 16 годин при цій температурі реакційну суміш повільно, при перемішуванні, виливають на лід і витримують при температурі 0°С протягом 68 годин, потім концентрують досуха при температурі 50°С і зниженому тиску (2,7кПа). Залишок обробляють за допомогою 400см3 води, отриманий розчин підкислюють до значення рН=4 за допомогою 6н соляної кислоти, потім додають 400см3 етилацетату. Отриману в результаті суспензію фільтрують, тверду речовину віджимають, потім висушують при температурі 50°С і зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 13,55г (1-бензгідрилазетидин-3-іл)карбонової кислоти у вигляді твердої речовини кремового кольору. (1-Бензгідрилазетидин-3-іл)карбонітрил може бути отриманий у такий спосіб: до розчину 40г 1бензгідрилазетидин-3-ілметилсульфонату в 350см3 Ν,Ν-диметилформаміду додають по краплях розчин 18,54г ціаніду натрію в 25см3 води, потім суміш нагрівають до 65°С. Після перемішування протягом 24 годин при температурі 65°С реакційну суміш, після охолодження до кімнатної температури, виливають потім при перемішуванні в суміш 550см3 води і 300г льоду. Отриману суспензію фільтрують, тверду речовину промивають тричі по 110см3 води, потім розчиняють у 350см3 дихлорметану. Розчин сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Залишок перемішують із 200см3 діізопропілового ефіру, суспензію фільтрують, тверду речовину віджимають, потім висушують при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 28,4г (1-бензгідрилазетидин-3-іл)карбонітрилу у вигляді твердої речовини рожевокремового кольору. 1-Бензгідрилазетидин-3-ілметилсульфонат може бути отриманий, виходячи з 100г 1-бензгідрилазетидин3-олу, 800см3 дихлорметану, 31см3 метилсульфонілхлориду і 35см3 піридину. Отриманий сирий продукт хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,063-0,200мм; висота 50см, діаметр 11см), елююючи під тиском аргону 0,5бар за допомогою суміші циклогексану й етилацетату (у співвідношенні 80:20, 75:25, потім 70:30 і 60:40 по об'ємах) і збираючи фракції по 1л. Фракції 12-31 об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 66г 1-бензгідрилазетидин-3-ілметилсульфонату у вигляді твердої речовини жовто-білого кольору. 1-Бензгідрилазетидин-3-ол може бути отриманий відповідно до методики, описаної Alan R. KATRITZKY та ін., у J. Heterocyclic. Chem., 31, 271 (1994). Приклад 11 (RS)-1-[3-({1-[Біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}метилсульфоніл-метил)феніл]піролідин може бути отриманий відповідно до методики, описаної в прикладі 3, виходячи з 0,10г 1-[3-({1-[біс(4хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл} метилсульфонілметилен)феніл]піролідину, 1,5см3 безводного метанолу, 1,5см3 безводного дихлорметану і 30г боргідриду натрію, перемішуючи протягом 3 годин при температурі 20°С, потім протягом 8 годин при температурі 50°С. Сирий продукт хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,040-0,063мм; висота 8см, діаметр 1см), елююючи під тиском аргону 0,8бар за допомогою суміші циклогексану й етилацетату (у співвідношенні 80:20 по об'ємах) і збираючи фракції по 5см3. Фракції 22 28 об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа), залишок перемішують із 5см3 пентану, тверду речовину відфільтровують, віджимають і висушують. Одержують 18мг (RS)-1-[3-({1-[біс(4хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}метилсульфонілметил)феніл]піролідину у вигляді порошку білого кольору. [Спектр 1Н-ЯМР (300МГц; CDCІ3) δ (у м.д.): 2,01 (м:4Н); 2,59 (м:1Н); 2,61 (с:3Н); 3,10-3,25 (м:2Н); 3,27 (м:4Н); 3,40-3,55 (м:1Н); 3,66 (м:1Н); 4,20 (д, J=12Гц:1Н); 4,25 (с:1Н); 6,45-6,65 (м:3Н); 7,10-7,35 (м:9Н)]. 1-[3-({1-[Біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл} метилсульфонілметилен)феніл]піролідин може бути отриманий відповідно до методики, описаної в прикладі 6, виходячи з 0,6г 1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3[(метилсульфоніл)(3-піролідинілфеніл)метил-(RS)]азетидин-3-олу, 0,1см3 метилсульфонілхлориду і 0,5г 4диметиламінопіридину, отриманий залишок очищають шляхом хроматографії на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,04-0,06мм; діаметр 2см, висота 30см), під тиском азоту 0,5бар, за допомогою суміші дихлорметану й етанолу (у співвідношенні 98,5:1,5 по об'ємах) у якості елюювального засобу, і збираючи фракції по 10см3. Фракцію 4 концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Після перекристалізації з 5см3 діетилового ефіру одержують 0,5г 1-[3-({1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл} метилсульфонілметилен)феніл]піролідину у вигляді твердої речовини, яка плавиться при температурі 133°С. 1-[Біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[(метилсульфоніл)(3-піролідинілфеніл) метил-(RS)]азетидин-3-ол може бути отриманий відповідно до методики, описаної в прикладі 5, виходячи з 0,5г 1-[3-(метилсульфонілметил)феніл] піролідину, 0,6г 1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-ону в 15см3 тетрагідрофурану й1,4см3 1,6н розчину нбутиллітію в гексані. Одержують 0,6г 1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[(метилсульфоніл)(3піролідинілфеніл)метил-(RS)]азетидин-3-олу у вигляді твердої речовини кремового кольору. 1-[3-(Метилсульфонілметил)феніл]піролідин може бути отриманий відповідно до методики, описаної в прикладі 8, виходячи з 6см3 води, 6см3 100%-ної оцтової кислоти, 3,5см3 36н соляної кислоти, 3,11г оксону, 0,96г 1-[3-(метилсульфанілметил)феніл]піролідину і 6см3 етанолу. Одержують 0,478г 1-[3(метилсульфонілметил)феніл]піролідину у вигляді смолоподібної речовини світло-коричневого кольору. 1-[3-(Метилсульфанілметил)феніл]піролідин може бути отриманий відповідно до методики, описаної в прикладі 8, виходячи з 4,0г 1-йод-3-(метилсульфанілметил)бензолу, 120см3 тетрагідрофурану, 2,2г третбутилату натрію, 0,556г 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероценілпаладійхлориду, 1,26г 1,1'біс(дифенілфосфіно)фероцену й 2,6г піролідину. Одержують 1,9г 1-[3-(метилсульфанілметил)феніл]піролідину у вигляді масла. Приклад 12 Трет-бутиловий ефір N-(RS)-[3-({1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}метилсульфонілметил)феніл]-Nметилкарбамінової кислоти може бути отриманий відповідно до методики, описаної в прикладі 3, виходячи з 0,10г трет-бутилового ефіру N-[3-({1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}метилсульфонілметилен)феніл]-Nметилкарбамінової кислоти, 1,5см3 безводного метанолу, 1,5см3 безводного дихлорметану і 30мг боргідриду натрію, перемішуючи протягом 3 годин при температурі 20°С. Сирий продукт перемішують із 10см3 діізопропілового ефіру, тверду речовину відфільтровують, віджимають, потім висушують при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 94мг трет-бутилового ефіру N-(RS)-[3-({1-[бic(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3іл}метилсульфонілметил)феніл]-N-метилкарбамінової кислоти у вигляді порошку білого кольору. [Спектр 1H-ЯМР (300МГц; (CD3)2SO-d6) δ (у м.д.): 1,36 (с:9Н); 2,46 (т, J=7,5Гц:1H); 2,75 (с:3Н); 3,00-3,55 (м:4Н); 3,17 (с:3Н); 4,45 (с:1H); 4,78 (д, J=11Гц:1H); 7,20-7,50 (м:12Н)]. Трет-бутиловий ефір N-[3-({1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}метилсульфонілметилен)феніл]-Nметилкарбамінової кислоти може бути отриманий відповідно до методики, описаної в прикладі 6, виходячи з 5,6г 1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-{[3-(N-трет-бутилоксикарбоніл-N-метиламіно)феніл] метилсульфонілметил(RS)}азетидин-3-олу, 100см3 дихлорметану, 1,59г метилсульфонілхлориду і 4,5г 4-диметиламiнопіридину. Отриманий сирий продукт очищають шляхом хроматографії на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,040,06мм; діаметр 4см і маса діоксиду кремнію 250г), елююючи під тиском азоту 0,5бар за допомогою суміші етилацетату й циклогексану (у співвідношенні 30:70 по об'ємах) і збираючи фракції по 100см3. Фракції 12-18 об'єднують, концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 3,2г трет-бутилового ефіру N-[3({1-[біс(4-хлорфеніл) метил]азетидин-3-іл}метилсульфонілметилен)феніл]-N-метилкарбамінової кислоти у вигляді меренги білого кольору. 1-[Біс(4-хлорфеніл)метил]-3-{[3-(N-трет-бутилоксикарбоніл-N-метиламіно)феніл]метилсульфонілметил(RS)}азетидин-3-ол може бути отриманий відповідно до методики, описаної в прикладі 5, виходячи з третбутилового ефіру N-[3-(метилсульфонілметил)феніл]-N-метилкарбамінової кислоти, 50см3 тетрагідрофурану, 9,5см3 1,6н розчину н-бутиллітію в гексані і 3,82г 1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-ону. Сирий продукт очищають шляхом хроматографії на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,04-0,06мм; діаметр 4см, маса діоксиду кремнію 250г), елююючи під тиском азоту 0,5бар дихлорметаном, потім за допомогою суміші дихлорметану й етанолу (у співвідношенні 99:1 по об'ємах) і збираючи фракції по 500см3. Фракції 10-16 об'єднують, концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 5,6г 1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3{[3-(N-трет-бутилоксикарбоніл-N-метил-аміно)феніл]метилсульфонілметил-(RS)} азетидин-3-олу у вигляді меренги. Трет-бутиловий ефір N-[3-(метилсульфонілметил)феніл]-N-метилкарбамінової кислоти може бути отриманий у такий спосіб: до розчину 3г N-[3-(метилсульфонілметил)феніл]-N-метиламіну у 80см3 дихлорметану додають 3,7г ди-трет-бутилдикарбонату. Після перемішування протягом 20 годин при температурі 20°С до реакційної суміші додають 100см3 води, потім декантують. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують, потім концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Залишок хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,04-0,06мм; діаметр 4см і маса діоксиду кремнію 300г), елююючи під тиском азоту 0,5бар за допомогою суміші етилацетату й циклогексану (у співвідношенні 45:55 по об'ємах) і збираючи фракції по 100см3. Фракції 11-16 об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 3,8г трет-бутилового ефіру N-[3-(метилсульфонілметил)феніл]-Nметилкарбамінової кислоти у вигляді смолоподібної речовини, що кристалізується. N-[3-(Метилсульфонілметил)феніл]-N-метиламін може бути отриманий у такий спосіб: при температурі 50°С протягом 3 годин в атмосфері аргону нагрівають суміш 9,65см3 мурашиної кислоти і 19,63см3 оцтового ангідриду, потім отриманий розчин залишають стояти до охолодження до кімнатної температури. Додають 40см3 тетрагідрофурану і середовище охолоджують до температури -20°С. Після перемішування протягом 2 годин при температурі -20°С доливають розчин 14,8г 3-(метилсульфонілметил)феніламіну при підтримуванні цієї температури. Після перемішування протягом 2 годин при температурі -20°С, потім протягом 48 годин при температурі 20°С, суміш фільтрують, тверду речовину віджимають, потім промивають тричі по 50см3 діізопропілового ефіру і висушують при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують тверду речовину А. Фільтрат концентрують до половини об'єму, отриману в результаті суспензію фільтрують, тверду речовину віджимають, Промивають діізопропіловим ефіром і висушують. Одержують тверду речовину В. Обидві тверді речовини А і В об'єднують, обробляють за допомогою 375см3 тетрагідрофурану й до охолодженої до температури 0°С суміші протягом 20 хвилин додають 80см3 2Μ розчину комплексу диметилсульфід-боран у тетрагідрофурані, потім протягом 3 годин кип'ятять з оберненим холодильником. До реакційної суміші, охолодженої до температури +5°С, протягом 20 хвилин додають 60см3 метанолу, перемішують протягом години при кімнатній температурі, потім пропускають газоподібний хлороводень до значення рН=1. Суміш кип'ятять з оберненим холодильником протягом 1год., потім додають 300см3 води і 3н розчин гідроксиду натрію до значення рН=8. Отриману в результаті суміш екстрагують за допомогою 500см3 етилацетату, органічну фазу промивають послідовно водним насиченим розчином гідрокарбонату натрію і розсолом, потім сушать над сульфатом магнію і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Залишок обробляють за допомогою 100см3 4н сірчаної кислоти, отриманий розчин промивають за допомогою 100см3 етилацетату, потім підлужують аж до рН=8 за допомогою 3н розчину гідроксиду натрію і водного насиченого розчину карбонату натрію, після чого екстрагують двічі по 75см3 етилацетату. Об'єднані екстракти сушать над сульфатом магнію і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 8,98г N-[3-(метилсульфонілметил)феніл]-N-метиламіну у вигляді твердої речовини рожевого кольору. 3-(Метилсульфонілметил)феніламін може бути отриманий у такий спосіб: суспензію 23,7г 1(метилсульфонілметил)-3-нітробензолу в 150см3 метанолу і 65см3 36%-ної соляної кислоти нагрівають до температури кипіння з оберненим холодильником, потім обережно, протягом 10 хвилин, маленькими порціями додають 18,5г заліза. Після кип'ятіння з оберненим холодильником протягом 4 годин, потім перемішування при кімнатній температурі протягом 20 годин, до реакційної суміші додають 5г заліза, після чого знову кип'ятять з оберненим холодильником протягом однієї години, потім витримують протягом 20 годин при кімнатній температурі. Суміш потім підлужують до рН=9 за допомогою гідроксиду амонію і гідрокарбонату натрію, після чого екстрагують тричі по 250см3 етилацетату, сушать над сульфатом магнію і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 14,9г 3-(метилсульфонілметил)феніл-аміну у вигляді порошку бежевого кольору. 1-(Метилсульфонілметил)-3-нітробензол може бути отриманий шляхом кип'ятіння з оберненим холодильником 23,8г 3-нітробензилхлориду, 20г метилсульфінату натрію і 250см3 абсолютизованого етанолу. Одержують 23,74г 1-(метилсульфонілметил)-3-нітробензолу у вигляді порошку білого кольору. Приклад 13 (RS)-N-[3-({1-[Біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл} метилсульфоніл-метил)феніл]-N-метиламін може бути отриманий відповідно до методики, описаної в прикладі 3, виходячи з 0,10г N-[3-({1-[біс(4хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}метилсульфонілметилен)феніл]-N-метиламіну, 1,5см3 безводного метанолу, 1,5см3 безводного дихлорметану і 45мг боргідриду натрію, перемішуючи протягом 20 годин при температурі 20°С, потім протягом 5 годин при температурі 50°С. Сирий продукт хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,04-0,063мм; висота 10см, діаметр 1см), елююючи під тиском аргону 0,8бар за допомогою суміші циклогексану й етилацетату (у співвідношенні 80:20, потім 60:40 по об'ємах) і збираючи фракції по 5см3. Фракції 20-26 об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа), залишок перемішують із 5см3 пентану, тверду речовину відфільтровують, віджимають і висушують. Одержують 20мг (RS)-N-[3-({1-[біс(4хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}метилсульфонілметил)феніл]-N-метиламіну у вигляді порошку білого кольору. [Спектр 1Н-ЯМР (300МГц, CDCl3) δ (у м.д.): 2,50-2,65 (м:1H); 2,60 (с:3Н); 2,82 (д, J=5Гц:3Н); 3,18 (м:2Н); 3,35-3,50 (м:1Н); 3,64 (т уш, J=7,5Гц:1H); 3,80 (м:1Н); 4,18 (д, J=11,5Гц:1H); 4,24 (с:1H); 6,50-6,70 (м:3Н); 7,107,35 (м:9Н]. N-[3-({1-[Біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл} метилсульфонілметилен) феніл]-N-метиламін може бути отриманий у такий спосіб: протягом 20 годин перемішують 2,7г 1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-{[3-(N-третбутилоксикарбоніл-N-метиламіно)феніл]метилсульфонілметилен}азетидину в 30см3 діоксану і 30см3 4,7н розчину хлороводню в діоксані. Реакційне середовище випарюють досуха при зниженому тиску (2,7кПа), обробляють за допомогою 50см3 води і 50см3 етилацетату, перемішують і обережно нейтралізують за допомогою водного насиченого розчину гідрокарбонату натрію. Органічну фазу відокремлюють, сушать над сульфатом магнію, обробляють тваринним вугіллям потім концентрують при зниженому тиску (2,7кПа) до об'єму приблизно 25см3, потім фільтрують, концентрують досуха при зниженому тиску. Одержують 1,3г N-[3({1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}метил-сульфонілметилен)феніл]-N-метиламіну у вигляді кристалів білого кольору, які плавляться при температурі 228°С. Приклад 14 (RS)-1-[Біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-бістрифторметилфеніл)метил-сульфонілметил]азетидин може бути отриманий відповідно до методики, описаної в прикладі 3, виходячи з 0,10г 1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[(3,5бістрифторметилфеніл) метилсульфонілметилен]азетидину, 1,5см3 безводного метанолу, 1,5см3 безводного дихлорметану і 15мг боргідриду натрію, перемішуючи протягом 3 годин при температурі 20°С. Сирий продукт перемішують із 5см3 пентану, тверду речовину відфільтровують, віджимають і висушують. Одержують 82мг (RS)-1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-бістрифторметилфеніл) метилсульфонілметил]азетидину у вигляді порошку білого кольору. [Спектр 1Н-ЯМР (400МГц, (CD3)2SO-d6) δ (у м.д.): 2,84 (с:3Н); 3,08 (мт:2Н); 3,25-3,40 (мт:1Н); 3,45-3,65 (мт:2Н); 4,45 (с:1Н); 5,13 (д, J=10,5Гц:1Н); 7,25-7,50 (мт:8Н); 8,11 (с уш.:2Н); 8,15 (с уш.:1Н)]. 1-[Біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-бістрифторметилфеніл)метил-сульфонілметилен]азетидин може бути отриманий у такий спосіб: до розчину 3,16г 3-ацетокси-1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-{[3,5біс(трифторметил)феніл] метилсульфонілметил-(RS)}азетидину в 40см3 діоксану порціями додають 0,96г подрібненого гідроксиду натрію. Після перемішування протягом 1год. при кімнатній температурі до реакційної суміші додають 200см3 етилацетату, 200см3 води, потім декантують. Органічну фазу промивають двічі по 80см3 води, потім за допомогою 80см3 розсолу, сушать над сульфатом магнію, потім фільтрують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Залишок хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,040-0,063мм; висота 14,5см, діаметр 4,8см), елююючи під тиском аргону 0,5бар за допомогою суміші циклогексану й етилацетату (у співвідношенні 85:15 по об'ємах) і збираючи фракції по 40см3. Фракції 8-15 об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 1,49г 1-[біс(4хлорфеніл)метил]-3-[(3,5-бістрифторметилфеніл)метилсульфонілметилен] азетидину у вигляді меренги білого кольору. 3-Ацетокси-1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-{[3,5-біс(трифторметил)феніл] метилсульфонілметил(RS)}азетидин може бути отриманий у такий спосіб: до охолодженого до температури -78°С розчину 2,0г [3,5біс(трифторметил) бензил]метилсульфону в 35см3 тетрагідрофурану в атмосфері аргону по краплях додають 4,1см3 1,6н розчину н-бутиллітію в гексані. Після перемішування протягом 1год. при температурі -70°С по краплях додають розчин 2,0г 1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-ону в 36см3 тетрагідрофурану. Після перемішування протягом 2 годин при температурі -78°С доливають розчин 0,7см3 ацетилхлориду в 5см3 безводного діетилового ефіру, потім суміш залишають стояти до охолодження до кімнатної температури. Після перемішування протягом 2 годин 30 хвилин до реакційної суміші додають 100см3 води і декантують. Органічну фазу промивають за допомогою 100см3 води, потім за допомогою 100см3 розсолу, після чого сушать над сульфатом магнію і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Залишок хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,04-0,06мм; діаметр 5,6см, висота 16см), елююючи під тиском аргону 0,5бар за допомогою суміші етилацетату й циклогексану (у співвідношенні 10:90, потім 40:60, по об'ємах) і збираючи фракції по 100см3. Фракції 37-52 об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 3,56г 3-ацетокси-1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-{[3,5біс(трифторметил)феніл]метил-сульфонілметил-(RS)}-азетидину у вигляді меренги білого кольору. [3,5-Біс(трифторметил)бензил]метилсульфон може бути отриманий шляхом кип'ятіння з оберненим холодильником 1,8г 3,5-біс (трифторметил)бензилхлориду, 50см3 абсолютизованого етанолу й 1,22г метилсульфінату натрію. Одержують 1,86г [3,5-біс(трифторметил)бензил] метилсульфону у вигляді твердої речовини білого кольору. Приклад 15 N-[4-((4-Хлорфеніл){3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметил-(RS)]азетидин-1-іл}метил-(RS))бензил]N,N-диметиламін, суміш двох діастереоізомерів, може бути отриманий відповідно до методики, описаної в прикладі 3, виходячи з 0,10г N-[4-((4-хлорфеніл){3-[(3,5-дифторфеніл)метил-сульфонілметилен] азетидин-1іл}метил-(RS))бензил]-Ν,Ν-диметиламіну, 1,5см3 безводного метанолу, 1,5см3 безводного дихлорметану і 45мг боргідриду натрію, перемішуючи протягом 16 годин при температурі 20°С, потім протягом 16 годин при температурі 50°С. Сирий продукт хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,040-0,063мм; висота 22см, діаметр 1см), елююючи під тиском аргону 0,8бар за допомогою суміші етилацетату й метанолу (у співвідношенні 97:3 по об'ємах) і збираючи фракції по 20см3. Фракції 17-25 об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа), залишок перемішують із 5см3 пентану, тверду речовину відфільтровують, віджимають і висушують. Одержують 6мг Ν-[4-((4-хлорфеніл){3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметил(RS)]-азетидин-1-іл} метил-(RS))бензил]-N,N-диметиламіну, суміші двох діастереоізомерів, у вигляді порошку білого кольору. [Спектр 1Н-ЯМР (300МГц; CDCІ3) δ (у м.д.): 2,20 (с:6Н); 2,53 (т, J=7Гц:1Н); 2,65 (с:3Н); 3,10-3,25 (м:2Н); 3,30-3,45 (м:1Н); 3,35 (с уш.:2Н); 3,63 (т уш, J=7Гц:1Н); 4,24 (с:1Н); 4,25 (д, J=11Гц:1Н); 6,82 (т, J=9 і 2Гц:1Н); 6,94 (м:2Н); 7,15-7,35 (м:8Н)]. N-[4-((4-Хлорфеніл){3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфоніл-метилен]азетидин-1-іл}метил-(RS))бензил]-N,Nдиметиламін може бути отриманий у такий спосіб: до розчину 0,93см3 2Μ розчину диметиламіну в метанолі в 30см3 безводного 1,2-дихлоретану, в атмосфері аргону, додають 1,0г (RS)-4-((4-хлорфеніл){3-[(3,5дифторфеніл)метилсульфонілметилен]азетидин-1-іл} метил)бензальдегіду. Після перемішування протягом 30 хвилин при кімнатній температурі маленькими порціями додають 0,9г триацетокси-боргідриду натрію. Після перемішування протягом 48 годин до реакційної суміші додають 2,65см3 1н розчину гідроксиду натрію, 100см3 води і 100см3 дихлорметану, потім декантують. Органічну фазу промивають двічі по 80см3 води і за допомогою 80см3 розсолу, потім сушать над сульфатом магнію і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Залишок хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,04-0,06мм; діаметр 4см, висота 17,5см), елююючи під тиском аргону 0,5бар за допомогою суміші етилацетату й циклогексану (у співвідношенні 30:70 по об'ємах) і збираючи фракції по 40см3. Фракції 48-53 об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 0,46г N-[4-((4-хлорфеніл){3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметилен]азетидин-1іл}метил-(RS))бєнзил]-N,N-диметиламіну у вигляді твердої речовини білого кольору. (RS)-4-((4-Хлорфеніл){3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметилен] азетидин-1-іл}метил)бензальдегід може бути отриманий у такий спосіб: до розчину 18,9г 1-[(4-хлорфеніл)(4-[1,3]діоксолан-2-ілфеніл)метил]-(RS)3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметилен]азетидину в 80см3 тетрагідрофурану додають 75,6см3 5н соляної кислоти. Після витримування протягом 3 годин при кімнатній температурі суміш обробляють дихлорметаном і дистильованою водою, потім значення рН доводять до 14 шляхом додавання 30%-ного розчину гідроксиду натрію і декантують, Органічну фазу промивають двічі по 100см3 води, потім за допомогою 100см3 водного насиченого розчину хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 16г (RS)-4-((4-хлорфеніл){3-[(3,5дифторфеніл)метилсульфонілметилен] азетидин-1-іл}метил) бензальдегіду у вигляді меренги білого кольору. 1-[(4-Хлорфеніл)(4-[1,3]діоксолан-2-ілфеніл)метил]-(RS)-3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметилен] азетидин може бути отриманий у такий спосіб: до розчину 34,45г суміші двох діастереоізомерів 1-[(4хлорфеніл)(4-[1,3]діоксолан-2-ілфеніл)метил-(RS)]-3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфоніл-метил-(RS)] азетидин-3-ілацетату в 400см3 тетрагідрофурану в атмосфері аргону і при температурі 0°С по краплях додають 13,0см3 1,8-діазабі-цикло[5,4,0]ундец-7-ену і, після звичайної обробки, продукт хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,04-0,06мм; діаметр 10,2см, висота 23см), елююючи під тиском аргону 0,5бар за допомогою суміші етилацетату й циклогексану (у співвідношенні 20:80 по об'ємах) і збираючи фракції по 250см3. Одержують 16,6г 1-[(4-хлорфеніл)(4-[1,3]діоксолан-2-ілфеніл)метил]-(RS)-3-[(3,5дифторфеніл) метилсульфонілметилен]азетидину у вигляді твердої речовини білого кольору. Суміш двох діастереоізомерів 1-[(4-хлорфеніл)(4-[1,3]діоксолан-2-ілфеніл)метил-(RS)]-3-[(3,5дифторфеніл) метилсульфонілметил-(RS)]азетидин-3-ілацетату може бути отримана в такий спосіб: відповідно до методики прикладу 1 (спосіб 2), виходячи з 11,6г (3,5-дифторбензил)метилсульфону, 35,1см3 1,6н розчину н-бутиллітію в гексані, 19,3г 1-{(4-хлорфеніл) [4-([1,3]діоксолан-2-іл)феніл]метил-(RS)}азетидин-3ону і 8,8см3 ацетилхлориду в 500см3 тетрагідрофурану, одержують 37,8г суміші двох діастереоізомерів 1-[(4хлорфеніл)(4-[1,3]діоксолан-2-ілфеніл)метил-(RS)]-3-[(3,5-дифторфеніл) метилсульфонілметил-(RS)]азетидин3-ілацетату у вигляді меренги білого кольору. 1-{(4-Хлорфеніл)[4-([1,3]діоксолан-2-іл)феніл]метил-(RS)}азетидин-3-он може бути отриманий у такий спосіб: до розчину 28,32г 1-{(4-хлорфенiл)[4-([1,3]діоксолан-2-іл)феніл]метил-(RS)}азетидин-3-олу в 200см3 диметилсульфоксиду при кімнатній температурі додають 46см3 триетиламіну, потім додають по краплях розчин 34г комплексу триоксиду сірки з піридином у 100см3 диметилсульфоксиду. Після витримування протягом 0,25год. при кімнатній температурі реакційну суміш виливають на лід, екстрагують етилацетатом, промивають тричі по 400см3 води, потім за допомогою 400см3 водного насиченого розчину хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Отриманий залишок хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,04-0,06мм; діаметр 9,2см, висота 21см), під тиском аргону 0,5бар, при використанні суміші етилацетату й циклогексану (у співвідношенні 20:80 по об'ємах) у якості елюювального засобу, і збираючи фракції по 250см3. Фракції 9-18 об'єднують, потім концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа). Одержують 20,4г 1-{(4-хлорфеніл)[4-([1,3]діоксолан-2іл)феніл]метил-(RS)}азетидин-3-ону у вигляді масла жовтого кольору. 1-{(4-Хлорфеніл)[4-([1,3]діоксолан-2-іл)феніл]метил-(RS)} азетидин-3-ол може бути отриманий відповідно до методики, описаної в прикладі 3, виходячи з 35,0г {(4-хлорфеніл)[4-(1,3-діоксолан-2-іл)феніл]метил}аміну, 8,3г епібромгідрину, 5,1г гідрокарбонату натрію і 400см3 етанолу. Виділяють 30,3г 1-{(4-хлорфеніл)[4-(1,3діоксолан-2-іл)феніл]метил-(RS)}азетидин-3-олу. {(4-Хлорфеніл)[4-([1,3]діоксолан-2-іл)феніл]метил-(RS)}амін може бути отриманий відповідно до способу, описаного М. GRISAR та ін., J. Med. Chem., 885 (1973), виходячи з 67,2г 4-([1,3]діоксолан-2-іл)бензонітрилу, 88,2г 1-бром-4-хлорбензолу, 11г магнію і 600см3 діетилового ефіру. Одержують 42,3г {(4-хлорфеніл)[4([1,3]діоксолан-2-іл)феніл]метил-(RS)} аміну у вигляді масла жовтого кольору. Приклад 16 1-[(4-Хлорфеніл)(тієн-2-іл)метил-(RS)]-3-[(3,5-дифторфеніл)метил-сульфонілметил-(RS)]азетидин, суміш двох діастереоізомерів, може бути отриманий відповідно до методики, описаної в прикладі 3, виходячи з 0,10г 1-[(4-хлорфеніл)(тієн-2-іл)метил-(RS)]-3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфоніл-метилен] азетидину, 1,5см3 3 безводного метанолу, 1,5см безводного дихлорметану і 45мг боргідриду натрію, перемішуючи протягом 16 годин при температурі 20°С, потім протягом 16 годин при температурі 50°С. Сирий продукт хроматографують на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,040-0,063мм; висота 25см, діаметр 1см), елююючи під тиском аргону 1бар за допомогою суміші циклогексану й етилацетату (у співвідношенні 90:10 по об'ємах) і збираючи фракції по 20см3. Фракції 37-42 об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа), залишок перемішують із 5см3 пентану, тверду речовину відфільтровують, віджимають і висушують. Одержують 8мг 1[(4-хлорфеніл)(тієн-2-іл)метил-(RS)]-3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфоніл-метил-(RS)] азетидину, суміші двох діастереоізомерів, у вигляді порошку білого кольору. [Спектр 1Н-ЯМР (300МГц; CDCІ3) δ (у м.д.): спостерігають суміш двох діастереоізомерів: 2,50-2,70 (м:1Н); 2,66 і 2,68 (2с:3Н у цілому); 3,15-3,80 (м:4Н); 4,20-4,30 (м:1Н); 4,31 і 4,57 (2с:1Н у цілому); 6,80-7,00 і 7,10-7,40 (мультиплети:10Н у цілому)]. 1-[(4-Хлорфеніл)(тієн-2-іл)метил-(RS)]-3-[(3,5-дифторфеніл)метил-сульфонілметилен]азетидин може бути отриманий відповідно до методики, описаної в прикладі 6, виходячи з 0,52г суміші двох діастереоізомерів 1[(4-хлорфеніл)(тієн-2-іл)метил-(RS)]-3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметил-(RS)]азетидин-3-олу, 0,14см3 метилсульфонілхлориду і 0,49г 4-диметиламіно-піридину. Після хроматографії на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,06-0,200мм; діаметр 2,4см, висота 20см), елююючи під тиском аргону 0,5бар за допомогою суміші етилацетату й циклогексану (у співвідношенні 20:80 по об'ємах) і збираючи фракції по 30см3, одержують 0,32г (RS)-1-[(4-хлорфеніл)(тієн-2-іл)метил]-3-[(3,5-дифторфеніл)метилсульфонілметилен]азетидину у вигляді твердої речовини білого кольору, яка плавиться при температурі 176°С. Суміш двох діастереоізомерів 1-[(4-хлорфеніл)(тієн-2-іл)метил-(RS)]-3-[(3,5дифторфеніл)метилсульфонілметил-(RS)]азетидин-3-олу може бути отримана відповідно до методики, описаної в прикладі О, виходячи з 1,60см3 1,6н розчину н-бутиллітію в гексані, 0,83г (3,5дифторбензил)метилсульфону і 1,06г 1-[(4-хлорфеніл)(тієн-2-іл)метил-(RS)]азетидин-3-ону. Після очищення на колонці з силікагелем (гранулометрія 0,06-0,200мм; діаметр 2,8см, висота 30см), елююючи під тиском аргону 0,5бар за допомогою суміші етилацетату й циклогексану (у співвідношенні 25:75 по об'ємах) і збираючи фракції по 40см3, одержують 0,55г суміші діастереоізомерів 1-[(4-хлорфеніл)(тієн-2-іл)метил-(RS)]-3-[(3,5дифторфеніл)метилсульфонілметил-(RS)] азетидин-3-олу у вигляді твердої речовини нечистого білого кольору. 1-[(4-Хлорфеніл)(тієн-2-іл)метил-(RS)]азетидин-3-он може бути отриманий відповідно до методики, описаної в прикладі 1 (спосіб 2), виходячи з 1,83см3 оксалілхлориду, 20см3 дихлорметану, 3,04см3 диметилсульфоксиду, 5,2г 1-[(4-хлорфеніл)(тієн-2-іл) метил-(RS)]азетидин-3-олу, 80см3 дихлорметану і