Гетероциклільні сполуки як інгібітори mek

Реферат: Дане розкриття стосується гетероарильних сполук, таких як інгібітори МЕК. Ці сполуки включають гетероарильні сполуки формули І, їх фармацевтично прийнятні солі, комбінації з придатним лікарським препаратом та їх фармацевтичні композиції. Дане розкриття також стосується способів одержання цих сполук та їх застосування у способах лікування. Ці сполуки, розкриті у даному документі, характеризуються нижченаведеною формулою (І): O R O R HN 1 N N N 5 R 3 O R R 4 2 (I). UA 114907 C2 (12) UA 114907 C2 UA 114907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ Даний винахід відноситься до протиракових сполук, їх фармацевтично прийнятних солей, комбінацій з придатним лікарським препаратом та їх фармацевтичних композицій, що містять одну або декілька таких сполук, а також способів лікування різних видів раку. ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНУ ЗАЯВКУ Дана заявка заявляє пріоритет попередньої заявки на патент Індії № 0288/KOL/2012, поданої 14 березня 2012 року, розкриття якої включено у даний документ шляхом посилання у всій своїй повноті. ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ Ракові клітини мають певні особливості, які забезпечують їх певною перевагою у рості. Вони включають шість основних змін у фізіології клітини, такі як самодостатність щодо ростових сигналів, нечутливість до ріст-інгібіторних сигналів, ухилення від апоптозу, нескінченний проліферативний потенціал, тривалий ангіогенез, тканинна інвазія та метастазування (Hanahan and Weinberg, Cell, 2000, Vol. 100, 57–70). Дані зміни стимулюються нестійкістю геному та запаленням, яке індукує утворення мікрооточення, що сприяє росту пухлини. На додаток до вищезазначених ознак також спостерігали перепрограмування метаболізму клітинної енергії та ухилення від імунного лізису у більшості видів раку. Підвищене виживання ракових клітин додатково стимулюється присутністю аномально активованих сигнальних шляхів. Як відомо, переважна більшість видів раку мають мутації у каскадах сигналів фактора росту, які призводять до конститутивної активності даних шляхів. Такі конститутивні активності спостерігали у рецепторах фактора росту, які включають без обмеження рецептор епідермального фактора росту - EGFR, рецептор фактора росту фібробластів - FGFR, рецептор фактора росту гепатоцитів - HGFR тощо. Крім того, повідомляли про мутації в певному рецепторі, що призводять до активації, такі як нерецепторні тирозинкінази, які включають без обмеження MET-рецепторну тирозинкіназу, EGFRтирозинкіназу, Bcr-Abl-тирозинкіназу, Src-тирозинкіназу тощо. Активація Ser-Thr-кіназ, таких як Ras, та ліпідних кіназ, таких як PI3-кінази, також призводить до онкогенезу. Тривала активація сигнальних шляхів, асоційованих з фактором росту/цитокіном/гормоном, призводить до активації безпосередніх нижчерозташованих компонентів, таких як Src, Ras, PI3-кіназа тощо. Дані кінази додатково активують ефектори, такі як MEK, ERK, AKT, що згодом призводять до активації транскрипційних факторів, які наділяють клітини високим проліферативним потенціалом, підвищеним виживанням, порушенням метаболічних шляхів та інгібуванням апоптозу (Hanahan and Weinberg, Cell, 2000, Vol. 100, 57–70; Hanahan and Weinberg Cell 2011, Vol. 144, 646-674). MEK-кіназа (кіназа мітоген-активованої протеїнкінази (MAPKK)) являє собою важливий компонент шляху виживання клітин Ras-RAF-MEK-ERK. Шлях Ras активується шляхом зв'язування факторів росту, цитокінів та гормонів з їх когнатними рецепторами. Однак, у ракових клітинах даний шлях є постійно активованим та призводить до підвищених виживання клітин раку, проліферації клітин, ангіогенезу та метастазування. Пухлини, які демонструють постійну активацію Ras - або MEK-кінази, включають без обмеження такі, як пухлини товстої кишки, підшлункової залози, молочної залози, мозку, яєчників, легенів та шкіри (Sebolt-Leopold and Herrera, Nat. Rev. Cancer 2004, 4 937-947; Fukazawa et al., Mol. Cancer Ther. 2002, Vol. 1, 303-309). Активація Ras (у результаті вищерозміщеної передачі сигналів або в результаті точкових мутацій в онкогені Ras, що призводять до активації) призводить до фосфорилювання та активації Raf-кінази, яка, в свою чергу, фосфорилює та активує MEK-кіназу. MEK1/2-кіназа фосфорилює та активує ERK1/2-кіназу (так звана MAP-кіназа), яка далі фосфорилює та регулює функцію білків, таких як Mcl-1, Bim та Bad, які беруть участь у виживанні клітин та апоптозі. Таким чином, активація даного опосередкованого фосфорилюванням каскаду призводить до підвищених проліферації клітин, виживання клітин, зниження загибелі клітин, які необхідні для ініціації та підтримки пухлинного фенотипу (Curr. Opin. Invest. Drugs, 2008, 9, 614). Каскад Ras-Raf-MEK-ERK виконує ключову роль у виживанні та проліферації ракових клітин. По суті інгібування даного шляху на будь-якому з даних рівнів буде призводити до інгібування росту ракових клітин, проліферації та виживання. Насправді вже повідомлялося, що інгібування Ras або Raf призводить до інгібування пухлинного росту у тваринних моделей, а також у пацієнтів з раком. Однак, успіх даних інгібіторів був обмежений лише певними типами раку (наприклад, сорафеніб, що інгібує Raf-кіназу, був схвалений для лікування нирково-клітинної карциноми). Отже, інгібування MEK являє собою інноваційний підхід, спрямований на контролювання даного шляху у ракових клітинах. Більш того, можливість конструювання алостеричних інгібіторів також забезпечує підвищену селективність, яка є вирішальною для зниження токсичних ефектів, асоційованих з інгібіторами кіназ. 1 UA 114907 C2 5 10 15 20 25 30 Шлях MEK-ERK активується при ряді запальних станів (Kyriakis and Avruch, 1996, Vol. 271, No. 40, pp. 24313-24316; Hammaker et al., J. Immunol. 2004, 172, 1612-1618), в тому числі при ревматоїдному артриті, запальному захворюванні кишечника та COPD. MEK регулює біосинтез цитокінів запалення TNF, IL-6 та IL-1. Було показано, що інгібітори MEK порушують продукування/секрецію даних цитокінів. У Array BioPharma розробили першокласний інгібітор MEK (ARRY 438162) та приступили до клінічних випробувань у пацієнтів з ревматоїдним артритом (РА). У міжнародних заявках на патент WO/2003/053960, WO/2005/023251, WO/2005/121142, WO/2005/051906, WO/2010/121646 описані інгібітори MEK. КОРОТКИЙ ЗМІСТ ДАНОГО ВИНАХОДУ Даний винахід пропонує протиракові сполуки загальної формули (I), їх фармацевтично прийнятні солі, комбінації з придатним лікарським препаратом та їх фармацевтичні композиції, та їх застосування у лікуванні різних видів раку. , 1 5 де R -R детально описані нижче. Сполуки за даним винаходом являють собою високоактивні інгібітори MEK та демонструють ефект регресії пухлини з потенціально меншою кількістю побічних ефектів. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Даний винахід відноситься до гетероарильних сполук формули (I), їх фармацевтично прийнятних солей, їх комбінацій з придатним лікарським препаратом та їх фармацевтичних композицій. Даний винахід також включає способи одержання даних сполук та їх застосування у способах лікування. Дані сполуки представлені формулою (I) нижче: , де 1 R вибраний з групи, що включає водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений алкініл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил та заміщений або незаміщений гетероцикліл; 2 c d 6 7 8 9 R вибраний з групи, що включає –(C(R )(R ))m-C(=O)-N(R )R , -C(=O)N(R )R та –Oc d 6 7 (C(R )(R ))m-C(=O)-N(R )R ; 3 R вибраний з групи, що включає водень, заміщений або незаміщений алкіл та заміщений або незаміщений циклоалкіл; 4 R вибраний з групи, що включає водень, галоген, заміщений або незаміщений алкіл та 2 UA 114907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 заміщений або незаміщений циклоалкіл; 5 R являє собою заміщений або незаміщений арил, де замісники вибрані з групи, що включає a b R та R ; 6 7 кожний з R та R незалежно вибраний з групи, що включає водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, та заміщений або незаміщений 6 7 гетероцикліл; або R та R разом азотом, до якого вони приєднуються, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикліл; 8 9 кожний з R та R незалежно вибраний з групи, що включає водень, заміщений або 8 9 незаміщений циклоалкіл та заміщений або незаміщений гетероцикліл, або R та R разом з азотом, до якого вони приєднуються, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикліл; 8 9 8 9 за умови, що як R , так і R не можуть бути воднем одночасно; та якщо R та R не є частиною гетероциклу, утвореного разом з азотом, до якого вони приєднуються, щонайменше 8 9 один з R та R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероцикліл; a b кожний з R та R незалежно вибраний з групи, що включає водень, галоген та галогеналкіл; c d R та R незалежно вибрані з групи, що включає водень, галоген, гідроксил та заміщений c d або незаміщений алкіл; або R та R разом з вуглецем, до якого вони приєднуються, утворюють заміщений або незаміщений циклоалкіл; m являє собою ціле число, вибране з групи, що включає 1, 2, 3 та 4; якщо алкільна група або алкенільна група є заміщеною, то алкільна група або алкенільна група заміщена 1-4 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає оксо, галоген, 10a нітро, ціано, пергалогеналкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -SO2R , 10a 10a 10 10b 10 10a 10 C(=O)OR , -OC(=O)R , -C(=O)N(H)R , -OR , -C(=O)N(алкіл)R , -N(H)C(=O)R , -N(H)R , 10 10 10 N(алкіл)R -N(H)C(=O)N(H)R , -N(H)C(=O)N(алкіл)R , -NH-SO2-алкіл та -NH-SO2-циклоалкіл. Якщо циклоалкільна група або циклоалкенільна група є заміщеною, то циклоалкільна група або циклоалкенільна група заміщена 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, алкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, гідроксіалкіл, арил, 10b 10a 10a 10a 10a 10 гетероарил, гетероцикліл, -OR , -SO2R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -OC(=O)R , -C(=O)N(H)R , 10 10a 10 10 10 -C(=O)N(алкіл)R , -N(H)C(=O)R , -N(H)R , -N(алкіл)R , -N(H)C(=O)N(H)R та 10 N(H)C(=O)N(алкіл)R , -NH-SO2-алкіл та -NH-SO2-циклоалкіл. Якщо арильна група є заміщеною, то арильна група заміщена 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає галоген, нітро, ціано, гідроксі, алкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикл, -O-алкіл, -O-пергалогеналкіл, -N(алкіл)алкіл, -N(H)алкіл, NH2, -SO2-алкіл, -SO2-пергалогеналкіл, -N(алкіл)C(=O)алкіл, -N(H)C(=O)алкіл, C(=O)N(алкіл)алкіл, -C(=O)N(H)алкіл, -C(=O)NH2, -SO2N(алкіл)алкіл, -SO2N(H)алкіл, -SO2NH2, NH-SO2-алкіл та -NH-SO2-циклоалкіл. Якщо гетероарильна група є заміщеною, то гетероарильна група заміщена 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає галоген, нітро, ціано, гідроксі, алкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикл, -O-алкіл, -O-пергалогеналкіл, N(алкіл)алкіл, -N(H)алкіл, -NH2, -SO2-алкіл, -SO2-пергалогеналкіл, -N(алкіл)C(=O)алкіл, N(H)C(=O)алкіл, -C(=O)N(алкіл)алкіл, -C(=O)N(H)алкіл, -C(=O)NH2, -SO2N(алкіл)алкіл, SO2N(H)алкіл, -SO2NH2, -NH-SO2-алкіл та -NH-SO2-циклоалкіл. Якщо гетероциклільна група є заміщеною, то гетероциклільна група заміщена 1-3 замісниками. Якщо замісники розташовані на вуглеці у кільці "гетероциклу", то замісники незалежно вибрані з групи, що включає галоген, нітро, ціано, оксо, алкіл, алкеніл, 10b 10a пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -OR , -C(=O)OR , 10a 10 10 10a 10 10 -OC(=O)R , -C(=O)N(H)R , -C(=O)N(алкіл)R , -N(H)C(=O)R , -N(H)R , -N(алкіл)R , 10 10 N(H)C(=O)N(H)R та -N(H)C(=O)N(алкіл)R . Якщо гетероциклічна група заміщена за азотом у кільці "гетероциклу", то замісники незалежно вибрані з групи, що включає алкіл, алкеніл, 10a 10a 10a, 10 циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, -SO2R , -C(=O)R , C(=O)OR -C(=O)N(H)R , 10 C(=O)N(алкіл)R , -NH-SO2-алкіл та -NH-SO2-циклоалкіл. Якщо гетероциклічна група заміщена за сіркою у кільці "гетероциклу", то сірка заміщається 1 або 2 оксогрупами. 10 R вибраний з групи, що включає водень, алкіл, алкеніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил та гетероцикліл; 10a R вибраний з групи, що включає алкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил та гетероцикліл; та 10b R вибраний з групи, що включає водень, алкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил та гетероцикліл. 1 У конкретних варіантах здійснення R вибраний з групи, що включає водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений 3 UA 114907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 гетероцикліл та заміщений або незаміщений циклоалкіл. 1 В інших варіантах здійснення R вибраний з групи, що включає водень, метил, етил, ізопропіл, аліл, дифторметил, циклопропіл, 3-оксетаніл, -CH2COOH, -CH2COOC2H5, CH2CH(OH)CH2(OH) та –C2H4OH. 3 4 У конкретних варіантах здійснення R та R являють собою заміщений або незаміщений алкіл. 3 4 В інших варіантах здійснення R та R являють собою метил. 5 У конкретних варіантах здійснення R являє собою заміщений або незаміщений феніл, де a b замісники незалежно вибрані з R та R . a b У конкретних варіантах здійснення R та R незалежно вибрані з групи, що включає водень та галоген. a b В інших варіантах здійснення R та R незалежно являють собою фтор або йод. c d У конкретних варіантах здійснення R та R незалежно вибрані з групи, що включає водень, c d заміщений або незаміщений алкіл, галоген та гідроксил, або R та R разом з вуглецем, до якого вони приєднуються, утворюють заміщене або незаміщене циклоалкільне кільце. c d В інших варіантах здійснення R та R незалежно вибрані з групи, що включає водень, c d метил, фтор та гідроксил; або R та R разом з вуглецем, до якого вони приєднуються, утворюють циклопропільне кільце. У конкретних варіантах здійснення m являє собою 1 або 2. 6 7 У конкретних варіантах здійснення R та R незалежно вибрані з групи, що включає водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл та заміщений або 6 7 незаміщений гетероцикліл; або R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднуються, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикл. 6 7 В інших варіантах здійснення R та R незалежно вибрані з групи, що включає водень, 6 7 метил, циклопропіл та 3-оксетан; або R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднуються, утворюють азетидиніл або 3-гідроксіазетидиніл. 8 9 У конкретних варіантах здійснення R та R незалежно вибрані з групи, що включає водень, 8 заміщений або незаміщений циклоалкіл та заміщений або незаміщений гетероцикліл, або R та 9 R разом з азотом, до якого вони приєднуються, утворюють заміщений або незаміщений 8 9 8 9 гетероцикл; за умови, що як R , так і R не є одночасно воднем, та якщо R та R не є частиною гетероциклу, утвореного разом з азотом, до якого вони приєднуються, то щонайменше один з 8 9 R та R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероцикліл. 8 9 В інших варіантах здійснення R та R незалежно вибрані з групи, що включає водень, циклопропіл, циклопропіл, заміщений –C(=O)NH2 або –CH2OH, 3-оксетаніл, тетрагідрофуран-38 9 іл та тетрагідро-2H-піраніл, або R та R разом з азотом, до якого вони приєднуються, утворюють 1,1-діоксидотіазолідиніл, 1,1-діоксидотіоморфолініл, морфолініл, азетидиніл, 1піролідиніл, піперазиніл, 4-метилпіперазиніл, 3-гідроксипіролідиніл або 4-гідроксипіперидиніл; за 8 9 8 9 умови, що як R , так і R не є одночасно воднем, та якщо R та R не є частиною гетероциклу, 8 9 утвореного разом з азотом, до якого вони приєднуються, щонайменше один з R та R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероцикліл. В одному варіанті здійснення даний винахід являє собою сполуку формули Iа: , 4 UA 114907 C2 де 1 3 4 6 7 a b c d R , R , R , R , R , R , R , R , R та "m" визначені у формулі (I). В іншому варіанті здійснення даний винахід являє собою сполуку формули Ib: 5 10 15 20 25 , де 1 3 4 8 9 a b 8 9 R , R , R , R , R , R та R визначені у формулі (I); за умови, що як R , так і R не можуть бути 8 9 воднем одночасно, та щонайменше один з R та R вибраний з групи, що включає заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений 8 9 циклоалкеніл, заміщений або незаміщений гетероцикліл; або R та R разом з азотом, до якого вони приєднуються, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикл. В іншому варіанті здійснення даний винахід являє собою сполуку формули (Ic): , 1 3 4 6 7 a b c d де R , R , R , R , R , R , R , R , R та "m" визначені у формулі (I). Загальні вирази, використовувані у будь-якій частині формули у даному документі, можна визначити як зазначено нижче; однак, вказане значення не слід інтерпретувати як таке, що обмежує обсяг виразу per se. Вираз "алкіл", використовуваний у даному документі, означає прямий або розгалужений вуглеводневий нециклічний ланцюг, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю. Переважно алкільна група містить 1-10 атомів вуглецю. Більш переважно алкільна група містить до 6 атомів вуглецю. Приклади алкільних груп включають без обмеження метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил та н-гексил. Вираз "алкеніл", використовуваний у даному документі, означає "алкільну" групу, як визначено у даному документі вище, що містить від 2 до 20 атомів вуглецю, а також що містить щонайменше один подвійний зв'язок. Ілюстративні приклади алкенілу включають без обмеження пент-2-еніл, гекс-3-еніл, аліл, вініл тощо. Якщо алкільні або алкенільні групи є заміщеними алкільними або заміщеними алкенільними 5 UA 114907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 групами, то алкільні або алкенільні групи заміщені 1-4 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, галогеналкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, 10b 10a 10a 10a 10a 10 гетероцикліл, -OR , -SO2R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -OC(=O)R , -C(=O)N(H)R , 10 10a 10 10 10 C(=O)N(алкіл)R , -N(H)C(=O)R , -N(H)R , -N(алкіл)R , -N(H)C(=O)N(H)R , 10 10 N(H)C(=O)N(алкіл)R , -NH-SO2-алкіл та -NH-SO2-циклоалкіл; де R вибраний з групи, що включає водень, алкіл, алкеніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил та гетероцикліл; 10a R вибраний з групи, що включає алкіл, алкеніл, галогеналкіл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, 10b циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл; R вибраний з групи, що включає водень, алкіл, алкеніл, галогеналкіл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил та гетероцикліл. Вираз "галогеналкіл" означає алкіл, який в залежності від конкретного випадку може бути заміщений одним або декількома атомами галогену, при цьому алкільні групи визначені вище. Вираз "галоїд" використовується у даному документі взаємозамінно з виразом "галоген" та означає F, Cl, Br або I. Приклади "галогеналкілу" включають без обмеження трифторметил, дифторметил, 2,2,2-трифторетил, пентафторетил, пентахлоретил, 4,4,4-трифторбутил, 4,4дифторциклогексил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, 1-брометил тощо. Вираз "пергалогеналкільна" група визначений у даному документі вище, де всі атоми водню вказаної алкільної групи заміщені галогеном, прикладом є трифторметил, пентафторетил тощо. Вираз "гідроксіалкіл" означає алкіл, який в залежності від конкретного випадку може бути заміщений одною або декількома гідроксильними групами, при цьому алкільні групи визначені вище. Вираз "гідроксі", використовуваний у даному документі, означає “-OH". Приклади "гідроксіалкілу" включають без обмеження –CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH2OH тощо. Вираз "циклоалкіл", використовуваний у даному документі, означає моноциклічну, біциклічну або трициклічну неароматичну кільцеву систему, що містить від 3 до 14 атомів вуглецю, переважно моноциклічне циклоалкільне кільце, що місить від 3 до 6 атомів вуглецю. Приклади моноциклічних кільцевих систем включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил та циклооктил. Біциклічні кільцеві системи включають в себе моноциклічну кільцеву систему, злиту через зв'язок з іншою циклічною системою, яка може являти собою аліциклічне кільце або ароматичне кільце. Біциклічні кільця також включають в себе спіроциклічні системи, де друге кільце стає анельованим на окремому атомі вуглецю. Біциклічні кільцеві системи також є прикладом місткової моноциклічної кільцевої системи, у якій два несуміжних атоми вуглецю моноциклічного кільця зв'язані за допомогою алкіленового містка. Приклади біциклічних кільцевих систем включають без обмеження біцикло[3.1.1]гептан, біцикло[2.2.1]гептан, біцикло[2.2.2]октан, біцикло[3.2.2]нонан, біцикло[3.3.1]нонан та біцикло[4.2.1]нонан, біцикло[3.3.2]декан, біцикло[3.1.0]гексан, біцикло[410]гептан, біцикло[3.2.0]гептани, октагідро-1H-інден, спіро[2.5]октан, спіро[4.5]декан, спіро[біцикло[4.1.0]гептан-2,1'-циклопентан], гексагідро-2'H-спіро[циклопропан-1,1'-пентален]. Трициклічні кільцеві системи являють собою системи, у яких біциклічні системи, описані вище, додатково анельовані з третім кільцем, яким може бути аліциклічне кільце або ароматичне кільце. Трициклічні кільцеві системи також є прикладом біциклічної кільцевої системи, у якій два несуміжних атоми вуглецю з'єднані за допомогою зв'язку або алкіленового містка. Приклади 3.7 трициклічної кільцевої системи включають без обмеження трицикло[3.3.1.0 ]нонан та 3.7 трицикло[3.3.1.1 ]декан (адамантан). Вираз "циклоалкеніл", використовуваний у даному документі, означає циклоалкільну групу, визначену вище, що містить щонайменше один подвійний зв'язок. Якщо циклоалкільними або циклоалкенільними групами є заміщені циклоалкільні або заміщені циклоалкенільні групи, то циклоалкільні та циклоалкенільні групи заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, гідроксил, 10b 10a гідроксіалкіл, алкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -OR , -SO2R , 10a 10a 10a 10 10 10a C(=O)R , -C(=O)OR , -OC(=O)R , -C(=O)N(H)R , -C(=O)N(алкіл)R , -N(H)C(=O)R , 10 10 10 10 N(H)R , -N(алкіл)R , -N(H)C(=O)N(H)R , -N(H)C(=O)N(алкіл)R , -NH-SO2-алкіл та -NH-SO210 циклоалкіл; де R вибраний з групи, що включає водень, алкіл, алкеніл, циклоалкіл, 10a циклоалкеніл, арил, гетероарил та гетероцикліл; R вибраний з групи, що включає алкіл, 10b алкеніл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл; R вибраний з групи, що включає водень, алкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил та гетероцикліл. Вираз "арил" відноситься до моноциклічної, біциклічної або трициклічної ароматичної вуглеводневої кільцевої системи. Приклади арильних груп включають феніл, нафтил, антраценіл, флуореніл, інденіл, азуленіл тощо. Арильна група також включає частково насичені біциклічні та трициклічні ароматичні вуглеводні, такі як тетрагідронафталін. 6 UA 114907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Якщо арильна група є заміщеною, то арильна група заміщена 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає галоген, нітро, ціано, гідроксі, алкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикл, -O-алкіл, -O-пергалогеналкіл, -N(алкіл)алкіл, -N(H)алкіл, NH2, -SO2-алкіл, -SO2-пергалогеналкіл, -N(алкіл)C(=O)алкіл, -N(H)C(=O)алкіл, C(=O)N(алкіл)алкіл, -C(=O)N(H)алкіл, -C(=O)NH2, -SO2N(алкіл)алкіл, -SO2N(H)алкіл, -SO2NH2, NH-SO2-алкіл та -NH-SO2-циклоалкіл. Вираз "гетероарил" відноситься до 5-14-членної моноциклічної, біциклічної або трициклічної кільцевої системи з 1-4 кільцевими гетероатомами, вибраними з O, N або S, при цьому атоми залишкового кільця являють собою вуглець (з відповідними атомами водню, якщо не зазначено інше), де щонайменше одне кільце у кільцевій системі є ароматичним. Гетероарильні групи необов'язково можуть бути заміщеними одним або декількома замісниками. В одному варіанті здійснення 0, 1, 2, 3 або 4 атоми з кожного кільця гетероарильної групи можуть бути заміщені замісником. Приклади гетероарильних груп включають без обмеження піридил, 1-оксо-піридил, фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, оксадіазоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, хінолініл, піразоліл, ізотіазоліл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, триазоліл, тіaдіазоліл, ізохінолініл, бензоксазоліл, бензофураніл, індолізиніл, імідазопіридил, тетразоліл, бензимідазоліл, бензотіазоліл, бензотіaдіазоліл, бензоксaдіазоліл, індоліл, азаіндоліл, імідазопіридил, хіназолініл, пуриніл, піроло[2,3]піримідиніл, піразоло[3,4]піримідиніл та бензо(b)тієніл, 2,3-тіaдіазоліл, 1H-піразоло[5,1-c]-1,2,4-триазоліл, піроло[3,4-d]-1,2,3-триазоліл, циклопентатриазоліл, 3H-піроло[3,4-c]ізоксазоліл, 2,3-дигідро-бензо[1,4]діоксин-6-іл, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл, 2,3-дигідро-бензофуран-5-іл, 2,3-дигідро-бензофуран-4-іл, 2,3-дигідробензофуран-6-іл, 2,3-дигідро-бензофуран-6-іл, 2,3-дигідро-1H-индол-5-іл, 2,3-дигідро-1H-індол4-іл, 2,3-дигідро-1H-індол-6-іл, 2,3-дигідро-1H-індол-7-іл, бензо[1,3]діоксол-4-іл, бензо[1,3]діоксол-5-іл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, 2,3дигідробензотієн-4-іл, 2-оксоіндолін-5-іл тощо. Якщо гетероарильна група є заміщеною, то гетероарильна група заміщена 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, нітро, ціано, гідроксі, алкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикл, -O-алкіл, -O-пергалогеналкіл, -N(алкіл)алкіл, -N(H)алкіл, NH2, -SO2-алкіл, -SO2-пергалогеналкіл, -N(алкіл)C(=O)алкіл, -N(H)C(=O)алкіл, C(=O)N(алкіл)алкіл, -C(=O)N(H)алкіл, -C(=O)NH2, -SO2N(алкіл)алкіл, -SO2N(H)алкіл, -SO2NH2, NH-SO2-алкіл та -NH-SO2-циклоалкіл. Вираз "гетероцикл" або "гетероциклічний", використовуваний у даному документі, означає "циклоалкільну" групу, де один або декілька атомів вуглецю заміщені –O-, -S-, -S(O2)-, -S(O)-, m m n m n N(R )-, -Si(R )R -, де R та R незалежно вибрані з групи, що включає водень, алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл та гетероцикліл. Гетероцикл може бути з'єднаний з вихідним молекулярним фрагментом шляхом будь-якого атома вуглецю або атома азоту, що міститься у гетероциклі. Приклади моноциклічного гетероциклу включають без обмеження азетидиніл, азепаніл, азиридиніл, діазепаніл, 1,3-діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, 1,3-дитіоланіл, 1,3-дитіаніл, імідазолініл, імідазолідиніл, ізотіазолініл, ізотіазолідиніл, ізоксазолініл, ізоксазолідиніл, морфолініл, оксадіазолініл, оксадіазолідиніл, оксазолініл, оксазолідиніл, піперазиніл, піперидиніл, піраніл, піразолініл, піразолідиніл, піролініл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, тіадіазолініл, тіадіазолідиніл, тіазoлініл, тіазoлідиніл, тіоморфолініл, 1,1діоксидотіоморфолініл (тіоморфоліну сульфон), тіопіраніл та тритіаніл. Приклади біциклічного гетероциклу включають без обмеження 1,3-бензодіоксоліл, 1,3-бензодитіоліл, 2,3-дигідро-1,4бензодіоксиніл, 2,3-дигідро-1-бензофураніл, 2,3-дигідро-1-бензотієніл, 2,3-дигідро-1H-індоліл та 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл. Вираз "гетероцикл" також включає в себе місткові гетероциклічні системи, такі як азабіцикло[3.2.1]октан, азабіцикло[3.3.1]нонан тощо. Якщо гетероциклічна група є заміщеною, то вона може бути заміщена або за атомом вуглецю у кільці, або за гетероатомом у кільці. Якщо вона заміщена атому за атомом вуглецю у кільці, то вона є заміщеною 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає галоген, нітро, ціано, оксо, алкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, 10b 10a 10a 10 10 гетероарил, гетероцикліл, -OR , -C(=O)OR , -OC(=O)R , -C(=O)N(H)R , -C(=O)N(алкіл)R , 10a 10 10 10 10 N(H)C(=O)R , -N(H)R , -N(алкіл)R , -N(H)C(=O)N(H)R та -N(H)C(=O)N(алкіл)R . Якщо "гетероциклічна" група заміщена за азотом у кільці, то вона є заміщеною замісником, вибраним 10a з групи, що включає алкіл, алкеніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, -SO2R , 10a 10a, 10 10 C(=O)R , C(=O)OR -C(=O)N(H)R , -C(=O)N(алкіл)R , -NH-SO2-алкіл та -NH-SO2-циклоалкіл. Якщо гетероциклічна група заміщена за сіркою у кільці гетероциклу, то сірка заміщена 1 або 2 оксогрупами. Вираз "оксо" означає двовалентний кисень (=O), приєднаний до вихідної групи. Наприклад, оксо, приєднаний до вуглецю, утворює карбоніл, оксо, заміщений по циклогексану, утворює 7 UA 114907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 циклогексанон тощо. Вираз "анельований" означає кільцеву систему, яка під час розгляду являє собою або анельовану з іншим кільцем по атому вуглецю циклічної системи, або через зв'язок циклічної системи, як у випадку з конденсованими або спірокільцевими системами. Вираз "містковий" означає кільцеву систему, яка у розгляді містить алкіленовий місток з 1-4 метилeновими ланками, що з'єднують два несуміжних атоми кільця. Слід розуміти, що формули (I), (Ia), (Ib) та (Ic) за своєю структурою охоплюють всі стереоізомери, таутомери та фармацевтично прийнятні солі, які можуть бути пережбачені хімічною структурою класів, описаних у даному документі. Далі описуються сполука, її стереоізомери, рацемати, таутомери та їх фармацевтично прийнятна сіль, при цьому сполука загальної формули I, (Ia), (Ib) та (Ic) може бути вибрана з групи, що включає: 3-(3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагідропіридо[4,3d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)пропанамід (сполуку 1); N-циклопропіл-3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)бензамід (сполуку 2); 1-(3-(азетидин-1-карбоніл)феніл)-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметилпіридо[4,3d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-трион (сполуку 3); N-циклопропіл-2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)ацетамід (сполуку 4); 2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагідропіридо[4,3d]піримідин-1(2H)-іл)фенокси)-N-метилацетамід (сполуку 5); N-циклопропіл-2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феноксі)ацетамід (сполуку 6); 5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-1-(3-(морфолін-4-карбоніл)феніл)піридо[4,3d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-трион (сполуку 7); 1-(3-(1,1-діоксидотіоморфолін-4-карбоніл)феніл)-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8диметилпіридо[4,3-d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-трион (сполуку 8); 2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагідропіридо[4,3d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)-2-метилпропанамід (сполуку 9); 2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагідропіридо[4,3d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)-N, N-диметилацетамід (сполуку 10); 2,2-дифтор-2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,7,8тетрагідропіридо[2,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)ацетамід (сполуку 11); N-(1-карбамоїлциклопропіл)-3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо3,4,6,7-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)бензамід (сполуку 12); 3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагідропіридо[4,3d]піримідин-1(2H)-іл)-N-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)бензамід (сполуку 13); 2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагідропіридо[4,3d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)-2-гідроксіацетамід (сполуку 14); 3-(3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагідропіридо[4,3d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)-N-метилпропанамід (сполуку 15); 2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагідропіридо[4,3d]піримідин-1(2H)-іл)феноксі)ацетамід (сполуку 16); 1-(3-(1,1-діоксидотіазолідин-3-карбоніл)феніл)-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8диметилпіридо[4,3-d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-трион (сполуку 17); 5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-1-(3-(4-гідроксипіперидин-1-карбоніл)феніл)-6,8диметилпіридо[4,3-d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-трион (сполуку 18); N-циклопропіл-3-(3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)пропанамід (сполуку 19); 2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагідропіридо[4,3d]піримідин-1(2H)-іл)фенокси)-2-метилпропанамід (сполуку 20); 5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-1-(3-(4-метилпіперазин-1карбоніл)феніл)піридо[4,3-d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-трион (сполуку 21); 5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-1-(3-(3-гідроксипіролідин-1-карбоніл)феніл)-6,8диметилпіридо[4,3-d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-трион (сполуку 22); 5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-1-(3-(піперазин-1-карбоніл)феніл)піридо[4,3d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-трион (сполуку 23); 1-(3-(азетидин-1-карбоніл)феніл)-3-циклопропіл-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8диметилпіридо[4,3-d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-трион (сполуку 24); 8 UA 114907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-циклопропіл-2-(3-(3-циклопропіл-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо3,4,6,7-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феноксі)ацетамід (сполуку 25); 2-(3-(3-циклопропіл-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)ацетамід (сполуку 26); 3-циклопропіл-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-1-(3-(піролідин-1карбоніл)феніл)піридо[4,3-d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-трион (сполуку 27); 2-(3-(3-циклопропіл-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)-2-метилпропанамід (сполуку 28); 2-(3-(3-циклопропіл-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)-N, N-диметилацетамід (сполуку 29); 2-(3-(3-циклопропіл-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,7,8тетрагідропіридо[2,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)-2,2-дифторацетамід (сполуку 30); 2-(3-(3-циклопропіл-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)-N-(оксетан-3-іл)ацетамід (сполуку 31); 2-(3-(3-циклопропіл-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)-2-гідроксіацетамід (сполуку 32); 3-циклопропіл-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-1-(3-(2-(3-гідроксіазетидин-1-іл)-2оксоетил)феніл)-6,8-диметилпіридо[4,3-d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-трион (сполуку 33); 3-(3-(3-циклопропіл-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)пропанамід (сполуку 34); 2-(3-(3-циклопропіл-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феноксі)ацетамід (сполуку 35); 3-(3-(3-циклопропіл-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)-N-метилпропанамід (сполуку 36); N-циклопропіл-3-(3-циклопропіл-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо3,4,6,7-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)бензамід (сполуку 37); 3-циклопропіл-1-(3-(1,1-діоксидотіазолідин-3-карбоніл)феніл)-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)6,8-диметилпіридо[4,3-d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-трион (сполуку 38); 3-циклопропіл-1-(3-(1,1-діоксидотіоморфолін-4-карбоніл)феніл)-5-((2-фтор-4йодфеніл)аміно)-6,8-диметилпіридо[4,3-d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-трион (сполуку 39); N-циклопропіл-3-(3-(3-циклопропіл-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо3,4,6,7-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)пропанамід (сполуку 40); N-циклопропіл-2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феноксі)ацетамід (сполуку 41); 2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)ацетамід (сполуку 42); 2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)-2-метилпропанамід (сполуку 43); 2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)-N, N-диметилацетамід (сполуку 44); 2,2-дифтор-2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)ацетамід (сполуку 45); 1-(3-(2-(азетидин-1-іл)-2-оксоетил)феніл)-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-3,6,8триметилпіридо[4,3-d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-трион (сполуку 46); 2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)-2-гідроксіацетамід (сполуку 47); 5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-1-(3-(2-(3-гідроксіазетидин-1-іл)-2-оксоетил)феніл)-3,6,8триметилпіридо[4,3-d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-трион (сполуку 48); 3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагідропіридо[4,3d]піримідин-1(2H)-іл)-N-(оксетан-3-іл)бензамід (сполуку 49); 2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)-N-(оксетан-3-іл)ацетамід (сполуку 50); 3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагідропіридо[4,3d]піримідин-1(2H)-іл)-N-(тетрагідрофуран-3-іл)бензамід (сполуку 51); 3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагідропіридо[4,3d]піримідин-1(2H)-іл)-N-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)бензамід (сполуку 52); 3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагідропіридо[4,3d]піримідин-1(2H)-іл)-N-(1-(гідроксиметил)циклопропіл)бензамід (сполуку 53); N-циклопропіл-3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)бензамід (сполуку 54); 9 UA 114907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-циклопропіл-3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-3-(2-гідроксіетил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо3,4,6,7-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)бензамід (сполуку 55); 1-(3-(азетидин-1-карбоніл)феніл)-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-3,6,8-триметилпіридо[4,3d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-трион (сполуку 56); 2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феноксі)ацетамід (сполуку 57); N-циклопропіл-2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)ацетамід (сполуку 58); N-циклопропіл-2-(3-(3-етил-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)ацетамід (сполуку 59); 2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)фенокси)-N-метилацетамід (сполуку 60); 3-(3-(3-етил-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)пропанамід (сполуку 61); N-циклопропіл-3-(3-етил-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)бензамід (сполуку 62); 5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-3,6,8-триметил-1-(3-(морфолін-4-карбоніл)феніл)піридо[4,3d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-трион (сполуку 63); етил-2-(1-(3-(циклопропілкарбамоїл)феніл)-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7триоксо-1,2,6,7-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-3(4H)-іл)ацетат (сполуку 64); 1-(3-(1,1-діоксидотіоморфолін-4-карбоніл)феніл)-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-3,6,8триметилпіридо[4,3-d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-трион (сполуку 65); 1-(3-(1,1-діоксидотіоморфолін-4-карбоніл)феніл)-3-етил-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8диметилпіридо[4,3-d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-трион (сполуку 66); 2-(3-(3-етил-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)-N, N-диметилацетамід (сполуку 67); 3-(3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)пропанамід (сполуку 68); N-циклопропіл-3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-3-ізопропіл-6,8-диметил-2,4,7-триоксо3,4,6,7-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)бензамід (сполуку 69); 3-(3-аліл-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)-N-циклопропілбензамід (сполуку 70); 2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-3-(оксетан-3-іл)-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феноксі)ацетамід (сполуку 71); N-циклопропіл-3-(3-(дифторметил)-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо3,4,6,7-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)бензамід (сполуку 72); N-циклопропіл-3-(3-(2,3-дигідроксипропіл)-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7триоксо-3,4,6,7-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)бензамід (сполуку 73); 2-(1-(3-(циклопропілкарбамоїл)феніл)-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7триоксо-1,2,6,7-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-3(4H)-іл)оцтову кислоту (сполуку 74); (R)-2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)-2-гідроксіацетамід (сполуку 75); (S)-2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)-2-гідроксіацетамід (сполуку 76); 1-(3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагідропіридо[4,3d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)циклопропанкарбоксамід (сполуку 77); 1-(3-(3-циклопропіл-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)циклопропанкарбоксамід (сполуку 78) та 1-(3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)циклопропанкарбоксамід (сполуку 79). Дане розкриття забезпечує спосіб інгібування ферментів MEK, який включає приведення зазначеного ферменту MEK в контакт з композицією, яка містить сполуку формули I, Ia, Ib, Ic, її таутомерні форми, її стереоізомери або її фармацевтично прийнятні солі в кількості, достатній для інгібування зазначеного ферменту, де зазначений фермент інгібує MEK-кіназу, яка перебуває в клітині. Даний винахід також забезпечує спосіб лікування порушення, опосередкованого МЕК, у індивідуума, що страждає від зазначеного порушення, який включає введення зазначеному індивідууму ефективної кількості композиції, яка містить сполуку формули I, Ia, Ib, Ic, її таутомерні форми, її стереоізомери або її фармацевтично прийнятні солі. Зазначений спосіб лікування також можна поєднувати з додатковою терапією, такою як променева терапія, 10 UA 114907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 хіміотерапія або їх комбінація. Порушення, опосередковані MEK, як зазначено вище, включають запальні захворювання, інфекції, аутоімунні порушення, інсульт, ішемію, порушення серцевої діяльності, неврологічні порушення, фіброгенетичні порушення, проліферативні порушення, гіперпроліферативні порушення, пухлини, лейкози, новоутворення, різновиди раку, карциноми, метаболічні захворювання та злоякісні захворювання. Даний винахід додатково забезпечує спосіб лікування або профілактики проліферативного захворювання у індивідуума, який включає введення зазначеному індивідууму ефективної кількості композиції, яка містить сполуку формули I, Ia, Ib, Ic, її таутомерні форми, її стереоізомери або її фармацевтично прийнятні солі. Проліферативне захворювання включає рак, псоріаз, рестеноз, аутоімунне захворювання або атеросклероз. Даний винахід також забезпечує спосіб лікування або профілактики запального захворювання у індивідуума, який включає введення зазначеному індивідууму ефективної кількості композиції, яка містить сполуку формули I, Ia, Ib, Ic, її таутомерні форми, її стереоізомери або її фармацевтично прийнятні солі. Запальне захворювання включає ревматоїдний артрит або розсіяний склероз. Даний винахід також забезпечує спосіб руйнування, інгібування росту або знищення ракових клітин, який включає приведення клітин в контакт з кількістю композиції, ефективною для руйнування, інгібування росту або знищення ракових клітин, при цьому композиція містить сполуку формули I, Ia, Ib, Ic, її таутомерні форми, її стереоізомери або її фармацевтично прийнятні солі. Даний винахід також забезпечує спосіб інгібування збільшення розміру пухлини, зменшення розміру пухлини, зменшення проліферації пухлини або попередження проліферації пухлини у індивідуума, який потребує цього, який включає введення зазначеному індивідууму ефективної кількості композиції для інгібування збільшення розміру пухлини, зменшення розміру пухлини, зменшення проліферації пухлини або попередження проліферації пухлини, при цьому композиція містить сполуку формули I, Ia, Ib, Ic, її таутомерні форми, її стереізомери або її фармацевтично прийнятні солі. Шлях MEK-ERK активується при багатьох запальних станах (Kyriakis and Avruch 1996, Vol. 271, No. 40, pp. 24313-24316; Hammaker et al., J Immunol 2004;172;1612-1618), включаючи ревматоїдний артрит, запальне захворювання кишечника та COPD. У даному винаході описані інгібітори MEK-кінази для лікування порушень, обумовлених гіперактивацією, аномальною активацією, конститутивною активацією, мутацією придбання функції в MEK-кіназі та/або її кіназних субстратах, які включають без обмеження ERK. Такі порушення охоплюють гіперпроліферативні порушення, які включають без обмеження псоріаз, келоїди, гіперплазію шкіри, доброякісну гіперплазію передміхурової залози (BPH), солідні пухлини, такі як види раку респіраторного тракту (в тому числі без обмеження дрібноклітинні та недрібноклітинні карциноми легенів), головного мозку (в тому числі без обмеження гліому, медуллобластому, епендимому, нейроектодермальні та шишкоподібні пухлини), молочної залози (в тому числі без обмеження інвазивну внутрішньопротокову карциному, інвазивну долькову карциному, внутрішньопротокову та долькову карциному in situ), репродуктивних органів (у тому числі без обмеження рак передміхурової залози, рак яєчка, рак яєчників, рак ендометрію, рак шийки матки, рак піхви, рак вульви та саркому матки), травного тракту (в тому числі без обмеження види раку стравоходу, товстої кишки, товстої та прямої кишки, шлунку, жовчного міхура, підшлункової залози, прямої кишки, анального каналу, тонкого кишечника та слинної залози), сечовивідних шляхів (в тому числі без обмеження види раку сечового міхура, уретри, нирки, ренальний рак, уретральний рак та папілярний рак нирки), ока (у тому числі без обмеження інтраокулярну меланому та ретинобластому), печінки (у тому числі без обмеження гепатоцелюлярну карциному та холангіокарциному), шкіри (у тому числі без обмеження меланому, плоскоклітинну карциному, саркому Капоші, рак шкіри з клітин Меркля, немеланоцитарний рак шкіри), голови та шиї (у тому числі без обмеження рак гортані, носоглотки, гіпофарингіальний рак, орофарингіальний рак, рак губи та ротової порожнини та плоскоклітинний рак), щитоподібної залози, паращитоподібної залози та їх метастази. Гіперпроліферативні порушення також включають лейкози (у тому числі без обмеження гострий лімфобластний лейкоз, гострий мієлоїдний лейкоз, хронічний мієлогенний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз та волосатоклітинний лейкоз), саркоми (у тому числі без обмеження саркому м'яких тканин, остеосаркому, лімфосаркому, рабдоміосаркому) та лімфоми (у тому числі без обмеження неходжкінську лімфому, СНІД-асоційовану лімфому, Т-клітинну лімфому шкіри, лімфому Беркіта, хворобу Ходжкіна та лімфому центральної нервової системи). У даному винаході описані інгібітори MEK-кінази для лікування певних порушень, які 11 UA 114907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 включають порушену регуляцію активності мітоген-активованої екстрацелюлярної кінази, що включає без обмеження гепатомегалію, серцеву недостатність, кардіомегалію, діабет, інсульт, хворобу Альцгеймера, кістозний фіброз, септичний шок або астму. У даному винаході описані інгібітори MEK-кінази для лікування захворювань та порушень, що асоціюються з порушеним, аномальним та/або надлишковим ангіогенезом. Такі порушення, що асоціюються з ангіогенезом, включають без обмеження пухлинний ріст та метастази, ішемічну оклюзію вени сітківки, діабетичну ретинопатію, дегенерацію жовтої плями, неоваскулярну глаукому, псоріаз, запалення, ревматоїдний артрит, рестеноз судинного трансплантата та внутрішньостентовий рестеноз. Сполуки, зазначені у даному винаході, можна застосовувати у якості однокомпонентного (моно) терапевтичного засобу або в комбінації з іншими активними засобами, включаючи хіміотерапевтичні засоби та протизапальні засоби. Такі комбінації включають без обмеження поєднання інгібіторів MEK-кінази з антимітотичними засобами, антиангіогенними засобами, алкілювальними засобами, антигіперпроліферативними засобами, антиметаболітами, ДНКінтеркалірувальними засобами, інгібіторами клітинного циклу, інгібіторами кіназ, інгібіторами фактора росту, інгібіторами ферментів, інгібіторами топоізомераз, модифікаторами біологічної відповіді або антигормонами. Вираз "кімнатна температура" позначає будь-яку температуру, яка варіює від приблизно 20 °C до приблизно 40°C, за винятком окремого зазначення в описі. Проміжні сполуки та сполуки за даним винаходом можна одержувати у чистій формі за допомогою способу, відомого per se, наприклад, шляхом дистиляції розчинника у вакуумі та рекристалізації одержаного залишку з придатного розчинника, такого як пентан, діетиловий ефір, ізопропіловий ефір, хлороформ, дихлорметан, етилацетат, ацетон або їх комбінації, або піддаючи його одному зі способів очищення, такому як колонкова хроматографія (наприклад, флеш-хроматографія) на придатному матеріалі-основі, такому як оксид алюмінію або силікагель, використовуючи елюент, такий як дихлорметан, етилацетат, гексан, метанол, ацетон та їх комбінації. Для очищення молекул, описаних у даному документі, також використовують спосіб препаративної LC-MS. Солі сполуки формули I можуть бути одержані шляхом розчинення сполуки у придатному розчиннику, наприклад, у хлорованому вуглеводні, такому як метилхлорид або хлороформ, або у низькомолекулярному аліфатичному спирті, наприклад, етанолі або ізопропанолі, який потім обробляють необхідною кислотою або основою, як описано в Berge S.M. et al. "Pharmaceutical Salts, a review article in Journal of Pharmaceutical sciences volume 66, page 1-19 (1977)” та в Handbook of pharmaceutical salts properties, selection, and use by P.H.Einrich Stahland Camille G.wermuth, Wiley-VCH (2002). Cписок придатних солей також можно знайти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445, та в Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977). Наприклад, сіль може бути сіллю лужного металу (наприклад, натрію або калію), лужноземельного металу (наприклад, кальцію) або амонію. Сполуку за даним винаходом або її композицію потенційно можна вводити у вигляді фармацевтично прийнятної кислоти приєднання, нейтралізованої основи або солі приєднання, що утворюються шляхом реакції з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, перхлорна кислота, азотна кислота, тіоціанова кислота, сірчана кислота та фосфорна кислота, та органічними кислотами, такими як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, малеїнова кислота та фумарова кислота, або шляхом реакції з неорганічною основою, такою як гідроксид натрію, гідроксид калію. Перетворення в сіль досягають шляхом обробки основної сполуки щонайменше стехіометричною кількістю відповідної кислоти. Як правило, вільну основу розчиняють в інертному органічному розчиннику, такому як діетиловий ефір, етилацетат, хлороформ, етанол, метанол тощо, а кислоту додають в подібний розчинник. Суміш підтримують при придатній температурі (наприклад, від 0C до 50C). Одержані в результаті солі осідають мимовільно або можуть бути виділені з розчину за допомогою менш полярного розчинника. Стереоізомери сполук формули I за даним винаходом можуть бути одержані шляхом стереоспецифічного синтезу або розділення рацемічної сполуки з використанням оптично активного аміну, кислоти або засобу, що утворює комплекс, та відділення діастереомерної солі/комплексу шляхом фракціонованої кристалізації або колонкової хроматографії. Сполуки формули I згідно з даним винаходом можуть існувати в таутомерних формах, таких як кето-енольні таутомери. Такі таутомерні форми розглядають як мету даного винаходу, та такі 12 UA 114907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 таутомери можуть бути в рівновазі або переважати в одній із форм. Проліки можна одержувати in situ під час виділення та очищення сполук, або за допомогою окремої реакції очищеної сполуки з придатним засобом для дериватизації. Наприклад, гідроксигрупи можна перетворювати в естери за допомогою обробки карбоновою кислотою в присутності каталізатора. Приклади фрагментів розщеплюваних до спирту проліків включають фрагменти естеру заміщеного або незаміщеного, розгалуженого або нерозгалуженого нижчого алкілу, наприклад, етилові естери, естери нижчого алкенілу, ди-[нижчий алкіламіно][нижчий алкіл]естери, наприклад, диметиламіноетиловий естер, ациламіно[нижчий алкіл]естери, ацилокси[нижчий алкіл]естери (наприклад, півалоїлоксиметиловий естер), арилові естери, наприклад, феніловий естер, арил-[нижчий алкіл]естери, наприклад, бензиловий естер, заміщений або незаміщений, наприклад, метил-, галоген - або метокси-замісниками, арил - та арил-[нижчий алкіл]естери, аміди, [нижчий алкіл]аміди, ди-[нижчий алкіл]аміди та аміди оксикислоти. Вираз "проліки" означає похідне сполуки, при цьому похідне при введенні теплокровним тваринам, наприклад, людині, перетворюється в сполуку (лікарський засіб). Ферментативне та/або хімічне гідролітичне розщеплення сполук за даним винаходом відбувається таким чином, що перевірена лікарська форма (вихідний лікарський засіб з карбоновою кислотою) вивільняється, та відщеплювальний фрагмент або фрагменти зберігаються нетоксичними або метаболізуються таким чином, що утворюються нетоксичні продукти метаболізму. Наприклад, група карбонової кислоти може бути естерифікована, наприклад, метильною групою або етильною групою з утворенням естеру. При введенні естеру суб'єкту естер розщеплюється ферментативно або неферментативно шляхом відновлення, окислення або гідролітичним шляхом для вивільнення аніонної групи. Аніонну групу можна естерифікувати фрагментами (наприклад, ацилоксиметиловими естерами), які розщеплюються для вивільнення проміжної сполуки, яка в подальшому розпадається з утворенням активної сполуки. Інгібітори, зазначені у даному винаході, можна поєднувати з протизапальними засобами або засобами, які демонструють терапевтичний ефект стосовно станів, що включають без обмеження гепатомегалію, серцеву недостатність, кардіомегалію, діабет, інсульт, хворобу Альцгеймера, кістозний фіброз, септичний шок або астму, діабетичну ретинопатію, ішемічну оклюзію вени сітківки, дегенерацію жовтої плями, неоваскулярну глаукому, псоріаз, запалення, ревматоїдний артрит, рестеноз, внутрішньостентовий рестеноз та рестеноз судинного трансплантата. Вираз "порушена кіназна активність" відноситься до будь-якої аномальної експресії або активності гена, що кодує кіназу, або кодованого ним поліпептиду. Приклади такої порушеної кіназної активності включають без обмеження надекспресію гена або поліпептиду, ампліфікацію гена, мутації, які призводять до постійно активної або гіперактивної кіназної активності, мутації генів, делеції, заміщення, приєднання тощо. Таким чином, даний винахід додатково забезпечує фармацевтичну композицію, яка містить сполуки загальної формули (I), як визначено вище, її таутомерні форми, її стереоізомери, її фармацевтично прийнятні солі в комбінації з типовими фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами, допоміжними засобами тощо. Фармацевтично прийнятний носій або допоміжний засіб переважно являє собою такий, який є хімічно інертним по відношенню до сполуки за даним винаходом, та такий, який не призводить до шкідливих побічних ефектів або токсичності в умовах застосування. Такі фармацевтично прийнятні носії або допоміжні засоби включають сольовий розчин (наприклад, 0,9 % сольовий розчин), Cremophor EL (що являє собою похідне рицинової олії та етиленоксиду, що постачається Sigma Chemical Co., Сент-Луїс, Міссурі) (наприклад, 5 % Cremophor EL/5 % етанолу/90 % сольового розчину, 10 % Cremophor EL/90 % сольового розчину або 50 % Cremophor EL/50 % етанолу), пропіленгліколь (наприклад, 40 % пропіленгліколю/10 % етанолу/50 % води), поліетиленгліколь (наприклад, 40 % PEG 400/60 % сольового розчину) та спирт (наприклад, 40 % етанолу/60 % води). Переважним фармацевтичним носієм є поліетиленгліколь, такий як PEG 400, та, зокрема, композиція, яка містить 40 % PEG 400 та 60 % води або сольового розчину. Вибір носія буде частково визначатися конкретною вибраною сполукою, а також конкретним способом, що використовується для введення композиції. Відповідно, існує широкий спектр придатних складів фармацевтичної композиції за даним винаходом. Наступні склади для перорального, аерозольного, парентерального, підшкірного, внутрішньовенного, внутрішньоартеріального, внутрішньом'язового, інтраперитонеального, ректального та вагінального введення є лише ілюстративними та ніяким чином не обмежувальними. 13 UA 114907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фармацевтичні композиції можна вводити парентерально, наприклад, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, підшкірно, внутрішньошкірно, інтратекально або внутрішньом'язово. Таким чином, даний винахід забезпечує композиції для парентерального введення, які містять розчин сполуки за даним винаходом, розчиненої або суспендованої в прийнятному носії, придатному для парентерального введення, в тому числі водні та неводні, ізотонічні стерильні ін'єкційні розчини. Загалом вимоги до ефективних фармацевтичних носіїв для парентеральних композицій добре відомі середньому фахівцеві в даній галузі техніки. Див. Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker and Chalmers, eds., pages 238-250 (1982) та ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., pages 622-630 (1986). Такі композиції включають розчини, що містять антиоксиданти, буфери, бактеріостатичні засоби та розчинені речовини, які приводять склад в ізотонічний стан з кров'ю припустимого реципієнта, а також водні та неводні стерильні суспензії, які можуть включати суспендувальні засоби, солюбілізатори, загусники, стабілізатори та консерванти. Дану сполуку можна вводити в фізіологічно прийнятному розріджувачі з фармацевтичним носієм, таким як стерильна рідина або суміш рідин, включаючи воду, сольовий розчин, водні розчини декстрози та спорідненого цукру, спирт, такий як етанол, ізопропанол (наприклад, під час місцевого застосування) або гексадециловий спирт, гліколі, такі як пропіленгліколь або поліетиленгліколь, диметилсульфоксид, кеталі гліцерину, такі як 2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-метанол, ефіри, такі як полі(етилeнгліколь) 400, масло, жирну кислоту, естер жирної кислоти, або гліцерид, або ацетильований гліцерид жирної кислоти, з додаванням або без додавання фармацевтично прийнятної поверхнево-активної речовини, такої як мило або детергент, суспендувального засобу, такого як пектин, карбомери, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза або карбоксиметилцелюлоза, або емульгувальні засоби та інші фармацевтичні допоміжні речовини. Масла, застосовувані в парентеральних складах, включають нафтові, тваринні, рослинні та синтетичні масла. Конкретні приклади масел, застосовуваних у таких складах, включають арахісове, соєве, кунжутне, бавовняне, кукурудзяне, оливкове, вазелінове та мінеральне масло. Придатні для застосування в парентеральних складах жирні кислоти включають олеїнову кислоту, стеаринову кислоту та ізостеаринову кислоту. Етилолеат та ізопропілміристат являють собою приклади придатних естерів жирних кислот. Придатні мила для застосування в парентеральних складах включають солі жирної кислоти та лужного металу, солі амонію та солі триетаноламіну, а придатні детергенти включають (a) катіонні детергенти, такі як, наприклад, галогеніди диметилдіалкіламонію та галогеніди алкілпіридинію, (b) аніонні детергенти, такі як, наприклад, алкіл-, арил - та олефінсульфонати, алкіл-, олефін- та моногліцеридсульфати, сульфати ефірів та сульфосукцинати, (с) неіонні детергенти, такі як, наприклад, оксиди амінів жирного ряду, алканоламіди жирних кислот та співполімери поліоксіетилену та поліпропілену, (d) амфотерні детергенти, такі як, наприклад, алкіл-β-амінопропіонати та четвертинні амонієві солі 2-алкіл-імідазоліну, а також (e) їх суміші. Парентеральні склади будуть, як правило, містити від приблизно 0,5 % або менше до приблизно 25 % або більше за вагою сполуки згідно за даним винаходом в розчині. Можна використовувати консерванти та буфери. Для мінімізації або усунення подразнення у місці ін'єкції такі композиції можуть містити одну або декілька неіонних поверхнево-активних речовин з гідрофільно-ліпофільним балансом (HLB) від приблизно 12 до приблизно 17. Кількість поверхнево-активної речовини в таких складах буде, як правило, варіювати від приблизно 5 % до приблизно 15 % за вагою. Придатні поверхнево-активні речовини включають поліетиленові естери сорбіту та жирної кислоти, такі як сорбітанмоноолеат, та високомолекулярні продукти приєднання етиленоксиду до гідрофобної основи, утворені шляхом конденсації пропіленоксиду з пропіленгліколем. Парентеральні склади можуть бути представлені в однодозових або багатодозових запаяних контейнерах, таких як ампули та флакони, та можуть зберігатися у висушеному заморожуванням (ліофілізованому) стані, що вимагає лише додавання стерильного рідкого допоміжного засобу, наприклад, води для ін'єкцій, безпосередньо перед застосуванням. Екстемпоральні ін'єкційні розчини та суспензії можна одержати зі стерильних порошків, гранул та таблеток. Склади для локального застосування включають такі, що застосовуються для трансдермального вивільнення лікарського засобу, і добре відомі фахівцям в даній галузі техніки та в контексті даного винаходу підходять для нанесення на шкіру. Придатні для перорального введення склади можуть складатися з (a) рідких розчинів, таких як ефективна кількість сполуки за даним винаходом, розчинена у розріджувачах, таких як вода, сольовий розчин або апельсиновий сік; (b) капсул, пакетиків, таблеток, льодяників та пігулок, при цьому в кожному міститься заздалегідь певна кількість сполуки за даним винаходом у 14 UA 114907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вигляді твердих речовин або гранул; (c) порошків; (d) суспензій у відповідній рідині; та (e) придатних емульсій. Рідкі склади можуть включати розріджувачі, такі як вода та спирти, наприклад, етиловий, бензиловий спирт та поліетиленові спирти, або з додаванням або без додавання фармацевтично прийнятної поверхнево-активної речовини, суспендувального засобу або емульгувального засобу. Капсульні форми можуть перебувати в стандартній желатиновій оболонці твердого або м'якого типу та при цьому містити, наприклад, поверхневоактивні речовини, мастильні речовини та інертні наповнювачі, такі як лактоза, цукроза, фосфат кальцію та кукурудзяний крохмаль. Таблетовані форми можуть включати одне або декілька з наступного: лактоза, цукроза, маніт, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, альгінова кислота, мікрокристалічна целюлоза, камедь, желатин, гуарова камедь, колоїдний діоксид кремнію, кроскармелоза натрію, тальк, стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарат цинку, стеаринова кислота та інші допоміжні засоби, барвники, розріджувачі, буферні засоби, розпушувальні засоби, зволожувальні засоби, консерванти, ароматизатори та сумісні в фармакологічному відношенні допоміжні засоби. Форми у вигляді льодяників можуть включати інгредієнти-сполуки зі смаком, як правило, сахарозу та камедь або трагакант, а також пастилки, що містять сполуку за даним винаходом в інертній основі, такій як желатин та гліцерин, або сахароза та камедь, емульсії, гелі тощо, на додаток до сполуки за даним винаходом, такі допоміжні засоби відомі в рівні техніки. Сполука за даним винаходом, окремо або в комбінації з іншими придатними компонентами, може бути перетворена в аерозольні склади, що підлягають введенню шляхом інгаляції. Сполука або епімер за даним винаходом переважно постачається в тонкодисперсній формі разом з поверхнево-активною речовиною та пропелентом. Типові відсоткові частки сполук за даним винаходом можуть становити від приблизно 0,01 % до приблизно 20 % за вагою, переважно приблизно від 1 % до приблизно 10 % за вагою. Зрозуміло, що поверхнево-активна речовина повинна бути нетоксичною та переважно розчинною у пропеленті. Прикладами таких поверхнево-активних речовин є ефіри або неповні ефіри жирних кислот, які містять від 6 до 22 атомів вуглецю, такі як капронова, октаїнова, лауринова, пальмітинова, стеаринова, лінолеїнова, ліноленова, олестеринова та олеїнова кислоти з аліфатичним багатоатомним спиртом або його циклічним ангідридом. Можна використовувати змішані естери, такі як змішані або природні гліцериди. Поверхнево-активна речовина може становити від приблизно 0,1 % до приблизно 20 % за вагою композиції, переважно від приблизно 0,25 % до приблизно 5 %. Композиція врівноважується стандартним пропелентом. За необхідності можна також включати носій, наприклад, лецитин, для інтраназальної доставки. Дані аерозольні склади можна помістити в прийнятні пропеленти під тиском, такі як дихлордифторметан, пропан, азот тощо. Вони також можуть бути складені у вигляді лікарських форм для препаратів, що не перебувають під тиском, як, наприклад, в аерозольному інгаляторі або розпилювачі. Такі склади для розпилення можна використовувати для розпилення на слизову оболонку. Крім того, сполука за даним винаходом може бути перетворена на супозиторії шляхом змішування з низкою основ, таких як емульгувальні основи або водорозчинні основи. Склади, придатні для вагінального введення, можуть бути представлені у вигляді песаріїв, тампонів, кремів, гелів, паст, пін або складів для розпилення, що містять, крім інгредієнта-сполуки, відповідні носії, відомі в даному рівні техніки. Концентрація даної сполуки в фармацевтичних складах може варіювати, наприклад, від менш приблизно 1 % до приблизно 10 %, від аж приблизно 20 % до приблизно 50 % або більше за вагою та може бути переважно вибрана за об'ємами рідин та за в'язкостями у відповідності з вибраним конкретним шляхом введення. Наприклад, типова фармацевтична композиція для внутрішньовенного вливання може бути складена так, щоб містити 250 мл стерильного розчину Рінгера та 100 мг щонайменше однієї сполуки за даним винаходом. Сучасні способи одержання сполук для парентерального введення за даним винаходом будуть відомі або очевидні фахівцям в даній галузі техніки та th детально описані, наприклад, в Remington's Pharmaceutical Science (17 ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985). Середньому фахівцеві в даній галузі техніки буде зрозуміло, що на додаток до вищеописаних фармацевтичних композицій сполука за даним винаходом може бути складена у вигляді комплексів включення, таких як комплекси включення на основі циклодекстрину, або у вигляді ліпосом. Ліпосоми можуть слугувати для націлювання сполуки за даним винаходом на конкретну тканину, таку як лімфоїдна тканина або ракові клітини печінки. Також ліпосоми можна використовувати для збільшення періоду напівжиття сполуки за даним винаходом. Існує безліч способів одержання ліпосом, як описано, наприклад, в Szoka et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9, 467 (1980), та в патентах США №№ 4235871, 4501728, 4837028 та 5019369. 15 UA 114907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Сполуки за даним винаходом можна вводити в дозі, достатній для лікування захворювання, стану або порушення. Такі дози відомі в даному рівні техніки (див., наприклад, Physicians" Desk Reference (2004)). Дані сполуки також можна вводити, використовуючи такі методики, які описані, наприклад, в Wasserman et al., Cancer, 36, pp. 1258-1268 (1975), та Physicians" Desk Reference, 58th ed., Thomson PDR (2004). Придатні дози та схеми дозування можна визначити за допомогою загальноприйнятих методик визначення діапазону терапевтичних доз, відомих середньому фахівцеві у даній галузі техніки. Як правило, лікування починають з менших доз, які менше оптимальної дози сполуки за даним винаходом. Після чого дозу збільшують шляхом невеликих додавань до досягнення оптимального ефекту за даних умов. Даний спосіб може включати введення від приблизно 0,1 мкг до приблизно 50 мг щонайменше однієї сполуки за даним винаходом на кг ваги тіла індивідуума. Для пацієнта вагою 70 кг частіше будуть використовувати дози від приблизно 10 мкг до приблизно 200 мг сполуки за даним винаходом в залежності від фізіологічної відповіді пацієнта. У якості прикладу, але не для обмеження даного винаходу, доза фармацевтично активного засобу (засобів), описаного в даному документі, для способів лікування або попередження захворювання або стану, як описано вище, може становити від приблизно 0,001 до приблизно 1 мг/кг ваги тіла суб'єкта в день, наприклад, приблизно 0,001 мг, 0,002 мг, 0,005 мг, 0,010 мг, 0,015 мг, 0,020 мг, 0,025 мг, 0,050 мг, 0,075 мг, 0,1 мг, 0,15 мг, 0,2 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг або 1 мг/кг ваги тіла в день. Доза фармацевтично активного засобу (засобів), описаного в даному документі, для описаних способів може становити від приблизно 1 до приблизно 1000 мг/кг ваги тіла суб'єкта, що підлягає лікуванню, в день, наприклад, приблизно 1 мг, 2 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 0,020 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 500 мг, 750 мг або 1000 мг/кг ваги тіла суб'єкта в день. Використовувані в даному документі вирази "лікування", "попередження", "зменшення інтенсивності" та "інгібування", а також пов'язані з ними слова необов'язково на 100 % означають або мають на увазі лікування, попередження, зменшення інтенсивності або інгібування. Навпаки, існують різні ступені лікування, попередження, зменшення інтенсивності та інгібування, які відомі будь-якому середньому фахівцеві в даній галузі техніки як такі, що мають потенційну перевагу або терапевтичний ефект. У зв'язку з цим розкриті способи можуть забезпечувати будь-яку кількість будь-якого рівня лікування, попередження, зменшення інтенсивності або інгібування порушення у ссавця. Наприклад, порушення, включаючи його симптоми або стани, можна зменшити, наприклад, на 100 %, 90 %, 80 %, 70 %, 60 %, 50 %, 40 %, 30 %, 20 % або 10 %. Крім того, лікування, попередження, зменшення інтенсивності або інгібування, яке забезпечується способом за даним винаходом, може включати лікування, попередження, зменшення інтенсивності або інгібування одного або декількох станів або симптомів даного порушення, наприклад, раку. Також для цілей, передбачених у даному документі, "лікування", "попередження", "зменшення інтенсивності" або "інгібування" може охоплювати затримку появи порушення або його симптому або стану. Згідно з даним винаходом вираз "суб'єкт" включає "тварину", яка в свою чергу включає без обмеження ссавця, як, наприклад, з ряду Rodentia, як, наприклад, миші, та ряду Lagomorpha, як, наприклад, кролики. В одному аспекті такі тварини походять з ряду Carnivora, в тому числі Felines (кішки) та Canines (собаки). В іншому аспекті ссавці походять з ряду Artiodactyla, в тому числі Bovines (корови) та Swine (свині), або з ряду Perssodactyla, в тому числі Equines (коні). У додатковому аспекті ссавці походять з ряду Primates, Ceboids або Simoids (мавпи), або з ряду Anthropoids (людина та людиноподібні мавпи). У ще одному аспекті ссавець являє собою людину. Загальні способи одержання Сполуки загальної формули (I), де всі символи визначені раніше, можна одержати за допомогою способів, наведених у схемах нижче, або прикладів, представлених у даному документі нижче. Однак, дане розкриття не слід розглядати як обмеження обсягу даного винаходу при одержанні сполуки формули (I), розкритої вище. 1 Схема 1 (R являє собою H) 1 Сполуку формули (I), де R являє собою H, можна одержати так, як зображено на схемі 1, детальний опис якої наведено нижче. 16 UA 114907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Етап 1 1 Сполуку формули (II), де R являє собою N-захисну групу, можна перетворити у сполуку формули (III) шляхом реагування сполуки формули (II) (одержаної згідно з WO2005121142) (Z являє собою будь-яку придатну групу, що відходить, таку як Cl, Br, I, -O(SO)2(4-MePh), – 2 O(SO)2CH3, -O(SO)2CF3 тощо) з R NH2 у присутності придатної основи, такої як 2,6-лутидин, 1,8діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), K2CO3, Cs2CO3, NaH, KH, n-BuLi, біс(триметилсиліл)амід літію (LiHMDS) тощо, у розчиннику, такому як THF, DMF, DMSO тощо, при температурі, що варіюється від приблизно -78ºC до приблизно 150ºC. Етап 2 1 Сполуку формули (III), де R являє собою N-захисну групу, можна перетворити у сполуку формули (IV) шляхом реагування сполуки формули (III) з придатною основою, такою як NaOMe, K2CO3 тощо, у розчиннику, такому як метанол, етанол, THF, DMF тощо, при температурі, що варіюється від приблизно -78ºC до приблизно 150ºC. Етап 3 1 Сполуку формули (IV), де R являє собою N-захисну групу, можна перетворити у сполуку формули (I) шляхом реагування сполуки формули (IV) з придатними засобами для зняття Nзахисту, такими як AlCl3, Pd-C/H2 тощо, у розчиннику, такому як анізол, толуол, ксилол, THF, DMF, DMSO тощо, при температурі, що варіюється від приблизно -78ºC до приблизно 150ºC. Схема 2 1 Сполуку формули (I), де R вибраний з групи, що включає заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений алкініл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил та заміщений або незаміщений гетероцикліл, можна одержати як зображено на схемі 2, детальний опис якої наведено нижче. Схема 2 Етап 1 1 Сполуку формули (Ia), де R являє собою H, можна перетворити у сполуку формули (I) 1 шляхом реагування сполуки формули I з R Z (Z являє собою будь-яку придатну групу, що відходить, таку як Cl, Br, I, -O(SO)2(4-MePh), –O(SO)2CH3, -O(SO)2CF3 тощо) у присутності придатної основи, такої як 2,6-лутидин, 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), K2CO3, Cs2CO3, NaH, KH, n-BuLi, біс(триметилсиліл)амід літію (LiHMDS) тощо, у розчиннику, такому як THF, DMF, DMSO тощо, при температурі, що варіюється від приблизно -78ºC до приблизно 150ºC. Схема 3 1 Сполуку формули (I), де R вибраний з групи, що включає заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений алкініл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил та заміщений або незаміщений гетероцикліл, можна одержати як зображено на схемі 3, детальний опис якої наведено нижче. Схема 3 17 UA 114907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Етап 1 1 Сполуку формули (II), де R вибраний з групи, що включає заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений алкініл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил та заміщений або незаміщений гетероцикліл, можна перетворювати у сполуку формули (III) шляхом реагування сполуки формули II (Z являє собою будь-яку придатну групу, що відходить, таку як Cl, Br, I, -O(SO)2(42 MePh), –O(SO)2CH3, -O(SO)2CF3 тощо) з R NH2 у присутності придатної основи, такої як 2,6лутидин, 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), K2CO3, Cs2CO3, NaH, KH, n-BuLi, біс(триметилсиліл)амід літію (LiHMDS) тощо, у розчиннику, такому як THF, DMF, DMSO тощо, при температурі, що варіюється від приблизно -78ºC до приблизно 150ºC. Етап 2 1 Сполуку формули (III), де R вибраний з групи, що включає заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений алкініл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил та заміщений або незаміщений гетероцикліл, можна перетворювати у сполуку формули (I) шляхом реагування сполуки формули (III) з придатною основою, такою як NaOMe, K2CO3 тощо, у розчиннику, такому як метанол, етанол, THF, DMF тощо, при температурі, що варіюється від приблизно -78ºC до приблизно 150ºC. Проміжні сполуки та сполуки за даним винаходом одержують у чистій формі способом, відомим per se, наприклад, шляхом дистиляції розчинника у вакуумі та рекристалізації залишку з придатного розчинника, такого як пентан, діетиловий ефір, ізопропіловий ефір, хлороформ, дихлорметан, етилацетат, ацетон або їх комбінації, або піддаючи його одному із способів очищення, такому як колонкова хроматографія (наприклад, флеш-хроматографія) на носії з придатного матеріалу, такого як оксид алюмінію або силікагель, використовуючи елюент, такий як дихлорметан, етилацетат, гексан, метанол, ацетон та їх комбінації. Спосіб препаративної LCMS також використовують для очищення молекул, описаних у даному документі. Солі сполуки формули I одержують шляхом розчинення сполуки у придатному розчиннику, наприклад, у хлорованому вуглеводні, такому як метилхлорид або хлороформ, або у низькомолекулярному аліфатичному спирті, наприклад, етанолі або ізопропанолі, який потім обробляють необхідною кислотою або основою, як описано в Berge S.M. et al. "Pharmaceutical Salts, a review article in Journal of Pharmaceutical sciences volume 66, page 1-19 (1977)” та в Handbook of pharmaceutical salts properties, selection, and use by P.H.Einrich Stahland Camille G.wermuth, Wiley-VCH (2002). Стереоізомери сполук формули I за даним винаходом можуть бути одержані шляхом стереоспецифічного синтезу або поділу ахіральної сполуки з використанням оптично активного аміну, кислоти або засобу, що утворює комплекс, та відділення діастереомерної солі/комплексу шляхом фракціонованої кристалізації або колонкової хроматографії. Наступні приклади призначені для додаткової ілюстрації даного винаходу і, отже, не повинні тлумачитися як такі, що яким-небудь чином обмежують обсяг даного винаходу. Всі спектри 1H ЯМР визначали в розчинниках та хімічні зрушення наведені в δ одиницях зрушення в бік слабкого поля у внутрішньому стандарті тетраметилсилані (TMS), а константи міжпротонної взаємодії наведені в герцах (Гц). Приклади Якщо не вказано інше, дослідження включає розподіл реакційної суміші між органічною та водною фазами, зазначеними в дужках, поділ шарів та висушування органічного шару над сульфатом натрію, фільтрацію та випарювання розчинника. Очищення, якщо не зазначено інше, включає очищення за допомогою хроматографічної методики з використанням силікагелю, використовуючи, в основному, рухливу фазу з придатною полярністю. У тексті використані наступні скорочення: DMSO-d6: гексадейтеродиметилсульфоксид; DMSO: 18 UA 114907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 диметилсульфоксид, CDI: 1,1'-карбонілдіімідазол, DMF: N, N-диметилформамід, DMA: диметилацетамід, HBTU: 2-(1H-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфат, THF: тетрагідрофуран, DCM: дихлорметан, EDC: 1-етил-3-(3-диметиламінопропіл)карбодіімід, HATU: O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N, N,N',N'-тетраметилуронію гексафторфосфат, DIPEA: N, Nдіізопропілетиламін, HOBT: 1-гідрокси-1H-бензотриазол, J: константа взаємодії в одиницях Гц, RT або rt: кімнатна температура (22-26 °C), водн.: водний, AcOEt: етилацетат, еквів. або екв.: еквіваленти, та год. або год.: година (години). Наступні приклади демонструють одержання декількох типових сполук, представлених формулою (I), проте їх не слід розглядати як обмеження обсягу даного винаходу. Проміжні сполуки Проміжна сполука i: Одержання (3-амінофеніл)(азетидин-1-іл)метанону Етап a: Синтез 3-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)бензойної кислоти До перемішуваного розчину 3-амінобензойної кислоти (5 г, 36,5 ммоля) у воді (40,0 мл) додавали водн. розчин гідроксиду натрію (2,187 г, 54,7 ммоля), а потім (BOC) 2O (10,16 мл, 43,8 ммоля) у діоксані (20,0 мл) при охолодженні льодом. Суміш перемішували при охолодженні льодом протягом 30 хвилин та далі при кімнатній температурі протягом 12 годин. До реакційної суміші додавали етилацетат (50,0 мл) та водн. шар відділяли. Водн. шар підкисляли до pH 4 з використанням 2 н HCl та осаджені кристали збирали шляхом фільтрації (7,2 г). 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,80 (brs, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H, J=0,8 Гц, J=8 Гц), 7,54-7,52 (m, 1H), 7,35 (t, 1H, J=7,6 Гц), 1,48 (s, 9H). Етап b: Синтез трет-бутил(3-(азетидин-1-карбоніл)феніл)карбамату До перемішуваного розчину 3-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)бензойної кислоти (1,5 г, 6,32 ммоля) в DMF (15 мл) додавали N, N-діізопропілетиламін (2,208 мл, 12,64 ммоля) та oбензотриазол-1-іл-тетраметилуронію гексафторфосфат (2,398 г, 6,32 ммоля), а потім азетидину гідрохлорид (1,183 г, 12,64 ммоля) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин та контролювали за допомогою TLC. До реакційної суміші додавали воду (25,0 мл) та екстрагували етилацетатом (30 мл x 3). Водний шар повторно екстрагували етилацетатом. Всі органічні шари об'єднували та промивали холодною водою (20,0 мл) та сольовим розчином (20 мл); сушили над сульфатом натрію та розчинник випарювали у вакуумі з одержанням названої сполуки (1,1 г). 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,48 (s, 1H), 7,74-7,73 (m, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,31 (t, 1H, J=8 Гц), 7,19-7,16 (m, 1H), 4,25 (t, 2H, J=8 Гц), 4,01 (t, 2H, J=7,6), 2,32-2,22 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). ESI-MS: [маса/заряд: 277,09 (M+1)]. Етап c: Синтез (3-амінофеніл)(азетидин-1-іл)метанону До перемішуваного розчину трет-бутил(3-(азетидин-1-карбоніл)феніл)карбамату (600 мг, 2,171 ммоля) в DCM (5,0 мл) додавали трифтороцтову кислоту (0,167 мл, 2,171 ммоля) при 0 °C в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник випарювали насухо та залишкову тверду речовину розчиняли у DCM (20 мл) та промивали насиченим розчином NaHCO3. Шар DCM сушили над сульфатом натрію та випарювали у вакуумі. Одержану у результаті тверду речовину промивали пентаном та ефіром з одержанням названої сполуки (310 мг). 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,04 (t, 1H, J=8 Гц), 6,80 (t, 1H, J=2 Гц), 6,70-6,67 (m, 1H), 6,656,62 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J=7,6 Гц), 3,98 (t, 2H, J=7,6 Гц), 2,24-2,18 (m, 2H). GCMS: 176,13 [M+]. Проміжна сполука ii: Синтез 2-(3-амінофеніл)-N-циклопропілацетаміду Етап a: Синтез N-циклопропіл-2-(3-нітрофеніл)ацетаміду До перемішуваного розчину 2-(3-нітрофеніл)оцтової кислоти (2,5 г, 13,80 ммоля) в DMF (20 мл) додавали HBTU (4,19 г, 16,56 ммоля), N, N-діізопропілетиламін (4,82 мл, 27,6 ммоля), а 19 UA 114907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 потім додавали циклопропіламін (1,946 мл, 27,6 ммоля) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, реакційну суміш розбавляли водою (80,0 мл) та екстрагували етилацетатом (20,0 мл x 3). Об'єднані органічні шари промивали холодною водою (20,0 мл) та сольовим розчином (10,0 мл); сушили над сульфатом натрію. Розчинник випарювали у вакуумі з одержанням неочищеної сполуки, яку очищали колонковою хроматографією з одержанням названої сполуки (2,41 г). 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,25 (d, 1H, J=2,4 Гц), 8,12-8,09 (m, 1H), 7,67 (d, 1H, J=7,6 Гц), 7,60 (t, 1H, J=7,6 Гц), 3,52 (s, 2H), 2,63-2,58 (m, 1H), 0,63-0,55 (m, 2H), 0,41-0,37 (m, 2H). GCMS: 221,09 [M+]. Етап b: Синтез 2-(3-амінофеніл)-N-циклопропілацетаміду До перемішуваного розчину N-циклопропіл-2-(3-нітрофеніл)ацетаміду (2,4 г, 10,90 ммоля) у метанолі (25,0 мл) додавали завись Pd/C (10 %, 0,232 г). До вищезгаданої реакційної суміші по краплях повільно додавали триетилсилан (8,70 мл, 54,5 ммоля) при кімнатній температурі (реакція була екзотермічною), а потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту та фільтрат випарювали у вакуумі. Залишок розтирали у гексані, одержану тверду речовину фільтрували та сушили у вакуумі з одержанням продукту (1,95 г). 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,03 (s, 1H), 6,90 (t, 1H, J=7,6 Гц), 6,49-6,35 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,15 (s, 2H), 2,60-2,59 (m, 1H), 0,69-0,58 (m, 2H), 0,48-0,38 (m, 2H). GCMS: 190,11 [M+]. Проміжна сполука iii: Синтез 2-(3-амінофенокси)-N-циклопропілацетаміду Етап a: Синтез N-циклопропіл-2-(3-нітрофеноксі)ацетаміду Суміш 3-нітрофенолу (4 г, 28,8 ммоля), 2-хлор-N-циклопропілацетаміду (4,61 г, 34,5 ммоля), K2CO3 (7,95 г, 57,5 ммоля) та 18-CROWN-6 (0,228 г, 0,863 ммоля) в N, N-диметилформаміді (30,0 мл) перемішували в атмосфері N2 протягом 18 годин при 50 °C. После охолодження до RT реакційну суміш розділяли між EtOAc (250 мл) та водою (250 мл). Водн. фазу повторно екстрагували за допомогою EtOAc (200 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над сульфатом натрію та розчинник випарювали у вакуумі. Неочищений залишок очищали флеш-хроматографією з одержанням N-циклопропіл-2-(3нітрофеноксі)ацетаміду (4,21 г). 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,85-7,82 (m, 1H), 7,76-7,74 (m, 1H), 7,59 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,447,41 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 2,72-2,66 (m, 1H), 0,67-0,60 (m, 2H), 0,50-0,46 (m, 2H). GCMS: 236,14 [M+]. Етап b: Синтез 2-(3-амінофенокси)-N-циклопропілацетаміду Триетилсилан (27,0 мл, 169 ммоля) по краплях додавали до суспензії N-циклопропіл-2-(3нітрофеноксі)ацетаміду (4 г, 16,93 ммоля) та Pd/C (10 %, 400 мг) в MeOH (50 мл). Одержану в результаті суспензію перемішували при RT протягом 20 хвилин та фільтрували через целіт. Фільтрат випарювали у вакуумі та розтирали у гексані з одержанням кристалів, які збирали шляхом фільтрації з одержанням 2-(3-амінофенокси)-N-циклопропілацетаміду (2,86 г). 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 6,89 (t, J=8,0 Гц, 1H), 6,18-6,12 (m, 2H), 6,07-6,04 (m, 1H), 5,21 (brs, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 2,70-2,66 (m, 1H), 0,62-0,59 (m, 2H), 0,50-0,45 (m, 1H). GCMS: 206,11 [M+]. Проміжна сполука iv: Синтез (3-амінофеніл)(1,1-діоксидотіазолідин-3-іл)метанону Етап a: Синтез (3-нітрофеніл)(тіазолідин-3-іл)метанону До перемішуваного розчину 3-нітробензоїлхлориду (5,00 г, 26,9 ммоля) в DCM (50 мл) додавали тіазолідин (3,60 г, 40,4 ммоля) при 0C. У реакційну суміш по краплях додавали триетиламін (7,51 мл, 53,9 ммоля) за 5 хвилин та реакційну суміш перемішували при RT протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли холодною водою. Органічну фазу відділяли та водн. фазу екстрагували з використанням DCM (3 × 10,0 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над сульфатом натрію та розчинник 20 UA 114907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 випарювали у вакуумі з одержанням названої сполуки (5,0 г). 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ 8,35-8,31 (m, 2H), 8,01-7,98 (m, 1H), 7,79 (t, 1H, J=8 Гц), 4,654,52 (m, 2H), 3,84-3,70 (m, 2H), 3,08-2,97 (m, 2H). GCMS: 237,96 [M+]. Етап b: Синтез (1,1-діоксидотіазолідин-3-іл)(3-нітрофеніл)метанону До перемішуваного розчину (3-нітрофеніл)(тіазолідин-3-іл)метанону (4 г, 16,79 ммоля) в оцтовій кислоті (30 мл) додавали H2O2 (12 мл, 30 % розчин), одержану у результаті суміш перемішували при 100 °C протягом 3 годин. Суміш концентрували у вакуумі та залишок обробляли MeOH. Одержану у результаті тверду речовину відфільтровували та сушили у вакуумі з одержанням названої сполуки (3 г). 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ 8,39-8,32 (m, 2H), 7,99-7,97 (m, 1H), 7,79 (t, 1H J=7,6 Гц), 4,69 (s, 2H), 4,20-3,90 (m, 2H), 3,51-3,47 (m, 2H). ESI-MS: [маса/заряд: 270,08 (M+1)]. Етап c: Синтез (3-амінофеніл)(1,1-діоксидотіазолідин-3-іл)метанону Розчин (1,1-діоксидотіазолідин-3-іл)(3-нітрофеніл)метанону (3 г, 11,10 ммоля) в MeOH (30 мл) та 10 % Pd-C (300 мг) перемішували в H 2 (1 атмосфера) протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували через целітову прокладку та фільтрат випарювали у вакуумі з одержанням названої сполуки (2,3 г). 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ 7,12-7,08 (m, 1H), 6,84-6,70 (m, 1H), 6,61-6,59 (d, 1H, J=8 Гц), 5,35 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,05-4,00 (m, 2H), 3,45-3,41 (m, 2H). ESI-MS: [маса/заряд = 241,71 (M+1)]. Проміжна сполука v: Синтез (3-амінофеніл)(1,1-діоксидотіоморфоліно)метанону Етап a: Синтез (3-нітрофеніл)(тіоморфоліно)метанону До суспензії 3-нітробензойної кислоти (6,5 г, 38,9 ммоля) в DCM (50 мл) додавали оксалілхлорид (5 мл, 58,1 ммоля) та DMF (0,5 мл, 6,46 ммоля), відповідно. Одержану у результаті суміш перемішували при кімнатній температурі до утворення прозорого розчину. Розчинник видаляли у вакуумі. 3-Нітробензоїлхлорид, одержаний таким чином, розчиняли в DCM (50 мл), додавали Et3N (10,13 мл, 72,7 ммоля) та тіоморфолін (5 г, 48,5 ммоля) при 0C. Забезпечували поступове досягнення реакційною сумішшю кімнатної температури та перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та до залишку додавали холодну воду, одержану тверду речовину фільтрували та сушили у вакуумі з одержанням продукту (9,2 г). 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ 8,30-8,28 (m, 1H), 8,26-8,22 (m, 1H), 7,87-7,84 (m, 1H), 7,74 (t, 1H, J=8 Гц), 3,88 (brs, 2H), 3,52 (brs, 2H), 2,71 (brs, 2H), 2,60 (brs, 2H). ESI-MS: [маса/заряд = 252,7 (M+1)]. Етап b: Синтез (1,1-діоксидотіоморфоліно)(3-нітрофеніл)метанону До перемішуваного розчину (3-нітрофеніл)(тіоморфоліно)метанону (12 г, 47,6 ммоля) в оцтовій кислоті (80 мл) додавали H2O2 (45 мл, 30 % розчин), реакційну суміш нагрівали при 90 °C протягом 3 годин. Розчинники випарювали у вакуумі, залишок розчиняли в DCM:MeOH (20:20 мл) та пропускали через целітний шар. Фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного продукту (7,3 г). 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ 8,41-8,40 (m, 1H), 8,33-8,30 (m, 1H), 7,94-7,91 (m, 1H), 7,76 (t, 1H, J=8 Гц), 4,03 (brs, 2H), 3,66 (brs, 2H), 3,33-3,16 (m, 4H). ESI-MS: [маса/заряд = 284,6 (M+1)]. Етап c: Синтез (3-амінофеніл)(1,1-діоксидотіоморфоліно)метанону До перемішуваного розчину (1,1-діоксидотіоморфоліно)(3-нітрофеніл)метанону (3,5 г, 12,31 ммоля) в MeOH (20 мл) додавали Pd-C (10 %, 350 мг), а потім повільно додавали триетилсилан (8,5 мл) при RT. Реакційну суміш перемішували при RT протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрували через целіт та промивали метанолом (50 мл). Фільтрат концентрували у вакуумі та розтирали у гексані з одержанням неочищеного продукту (2,8 г). 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ 7,08-7,05 (t, 1H, J=7,6 Гц), 6,63-6,56 (m, 3H), 5,28 (s, 2H), 3,94-3,73 (m, 4H), 3,16 (brs, 4H). GCMS: 254,09 [M+]. Проміжна сполука vi: Синтез 2-(3-амінофеніл)-2-метилпропанаміду 21 UA 114907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Етап a: Синтез 2-метил-2-(3-нітрофеніл)пропаннітрилу До охолодженої льодом зависі 50 % NaH (6,84 г, 171 ммоль) у безводному THF (30,0 мл) повільно додавали розчин 2-(3-нітрофеніл)ацетонітрилу (4,2 г, 25,9 ммоля) у безводному THF (30 мл). Через 30 хвилин повільно додавали метилйодид (12,63 мл, 202 ммоля). Забезпечували нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Потім її гасили крижаною водою. Потім реакційну суміш екстрагували етилацетатом, органічний шар відділяли та промивали водою, сушили над безводним сульфатом натрію; фільтрували та концентрували з одержанням неочищеного масла. Неочищене масло очищали колонковою хроматографією на силікагелі шляхом елюювання етилацетатом/гексаном (5:95) з одержанням 2-метил-2-(3-нітрофеніл)пропаннітрилу (2,1 г). 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ 8,33-8,32 (m, 1H), 8,24-8,21 (m, 1H), 7,92-7,89 (m, 1H), 7,63 (t, J=8,00 Гц, 1H), 1,82 (s, 6H), GCMS: 190,11 [M+]. Етап b: Синтез 2-метил-2-(3-нітрофеніл)пропанаміду До розчину 2-метил-2-(3-нітрофеніл)пропаннітрилу (1,5 г, 7,89 ммоля) в 2-пропанoлі додавали бензилтриетиламонію хлорид (0,054 г, 0,237 ммоля) та 25 % водн. розчин KOH (5,0 мл). Одержаний у результаті розчин перемішували протягом 5 хвилин та додавали (повільне додавання) H2O2 (2,5 мл, 30 % водн. розчин). Реакційну суміш нагрівали при 75 °C протягом 4 годин. Розчинник випарювали у вакуумі та залишок суспендували у воді (200 мл). Осад фільтрували та сушили з одержанням 2-метил-2-(3-нітрофеніл)пропанаміду (0,98 г). 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ 8,15-8,10 (m, 2H), 7,80 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,64 (t, J=8,00 Гц, 1H), 7,11 (brs, 1H), 7,05 (brs, 1H) 1,50 (s, 6H). Етап c: Синтез 2-(3-амінофеніл)-2-метилпропанаміду До перемішуваного розчину 2-метил-2-(3-нітрофеніл)пропанаміду (0,9 г, 4,32 ммоля) у метанолі додавали Pd-C (10 %, 0,23 г), а потім повільно додавали триетилсилан (6,90 мл, 43,2 ммоля) при RT. Реакційну суміш перемішували при тій же температурі протягом 25 хвилин. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту та промивали метанолом (50 мл). Фільтрат збирали та концентрували у вакуумі з одержанням 2-(3-амінофеніл)-2-метилпропанаміду (0,611 г). 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ 6,93 (t, J=8,0 Гц, 1H), 6,78 (brs, 1H), 6,72 (brs, 1H), 6,55-6,47 (m, 2H), 6,41-6,38 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 1,35 (s, 6H). GCMS: 178,15 [M+]. Проміжна сполука vii: Синтез 2-(3-амінофеніл)-2,2-дифторацетаміду Етап a: Синтез етил-2,2-дифтор-2-(3-нітрофеніл)ацетату До розчину 1-йод-3-нітробензолу (1,450 г, 5,82 ммоля) та етил-2-бром-2,2-дифторацетату (1,3 г, 6,40 ммоля) у безводному DMSO (10 мл) додавали порошок міді (0,740 г, 11,64 ммоля). Суміш продували через N2 та нагрівали при 70 °C у закупореному флаконі протягом 17 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш виливали у 20 % водний розчин NH4Cl (100 мл) та екстрагували за допомогою EtOAc (2 × 100 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (2 × 30 мл), сушили над Na 2SO4 та концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією з одержанням етил-2,2-дифтор-2-(3-нітрофеніл)ацетату (0,714 г). 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ 8,47 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,09 (dd, J=0,8 та 8 Гц, 1H), 7,89 (t, J=8,4 Гц, 1H), 4,3 (q, J=9,2 Гц, 2H), 1,24 (t, J=6,4 Гц, 3H). GCMS: 245,15 [M+]. Етап b: Синтез 2,2-дифтор-2-(3-нітрофеніл)ацетаміду Розчин етил-2,2-дифтор-2-(3-нітрофеніл)ацетату (0,701 г, 2,86 ммоля) у метанольному амонії (7 M, 20,0 мл) поміщали у пробірку, що закупорюється. Одержану у результаті суміш нагрівали при 75C протягом 3 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та додавали холодну воду з одержанням осаду. Тверду речовину фільтрували з одержанням 2,2-дифтор-2(3-нітрофеніл)ацетаміду (0,515 г). 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ 8,55 (brs, 1H), 8,44-8,37 (m, 2H), 8,18 (brs, 1H), 8,04 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,86 (t, J=8 Гц, 1H). GCMS: 215,98 [M+]. Етап c: Синтез 2-(3-амінофеніл)-2,2-дифторацетаміду До перемішуваного розчину 2,2-дифтор-2-(3-нітрофеніл)ацетаміду (0,5 г, 2,313 ммоля) у метанолі (20 мл) додавали Pd-C (100 мг), а потім повільно додавали триетилсилан (3,7 мл, 23,13 ммоля) при RT. Реакційну суміш перемішували при тій же температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту та промивали метанолом (50 мл). Фільтрат збирали та концентрували у вакуумі з одержанням 2-(3-амінофеніл)-2,2 22 UA 114907 C2 дифторацетаміду (0,301 г). 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ 8,21 (brs, 1H), 7,90 (brs, 1H), 7,11 (t, J=7,6 Гц, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,67 (d, J=7,6 Гц, 2H), 5,42 (s, 2H). GCMS: 186,01 [M+]. Проміжна сполука viii: Синтез 2-(3-амінофеніл)-N, N-диметилацетаміду 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Етап a: Синтез N, N-диметил-2-(3-нітрофеніл)ацетаміду До перемішуваного розчину 2-(3-нітрофеніл)оцтової кислоти (0,2 г, 1,104 ммоля) в THF (6 мл) додавали CDI (0,269 г, 1,656 ммоля). Одержану у результаті суміш нагрівали при 50C протягом 1 години, охолоджували до кімнатної температури, а потім послідовно додавали диметиламіну гідрохлорид (0,108 г, 1,325 ммоля) та Et3N (0,15 мл, 1,104 ммоля). Одержану у результаті реакційну суміш перемішували протягом 24 годин при температурі навколишнього середовища. Розчинники випарювали у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією з одержанням N, N-диметил-2-(3-нітрофеніл)ацетаміду (0,192, 84 % вихід). 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ 8,11-8,08 (m, 2H), 7,68-7,58 (m, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,85 (s, 3H). GCMS: 208,12 [M+]. Етап b: Синтез 2-(3-амінофеніл)-N, N-диметилацетаміду До перемішуваного розчину N, N-диметил-2-(3-нітрофеніл)ацетаміду (1,6 г, 7,68 ммоля) у метанолі (20 мл) додавали 10 % Pd-C (0,327 г), а потім повільно додавали триетилсилан (12,3 мл, 77 ммоль) при RT. Реакційну суміш перемішували при тій же температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту. Фільтрат концентрували з одержанням 2-(3-амінофеніл)-N, N-диметилацетаміду (1,21 г, 88 % вихід). 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ 6,92 (t, J=7,6 Гц, 1H), 6,43-6,34 (m, 3H), 5,05 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,81 (s, 3H). GCMS: 178,15 [M+]. Проміжна сполука ix: Синтез 3-(3-амінофеніл)-N-метилпропанаміду Етап a: Синтез N-метил-3-(3-нітрофеніл)акриламіду До розчину 3-нітрокоричної кислоти (5,0 г) у сухому толуолі (100 мл) обережно додавали оксалілхлорид (11,33 мл), а потім сухий DMF (0,1 мл). Одержаний у результаті жовтий розчин нагрівали зі зворотним холодильником протягом 3 годин, а потім випарювали насухо з одержанням 3-нітроцинамоїлхлориду у вигляді твердого залишку. Цей твердий залишок розчиняли в THF, одержаний розчин охолоджували при 0 °C та до реакційної суміші додавали 2 M метиламін (13 мл), реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин. Розчинники випарювали у вакуумі, неочищений матеріал рекристалізували з діетилового ефіру з одержанням названої сполуки (4 г). 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ 8,38 (s, 1H), 8,26-8,25 (d, 1H, J=4,4 Гц), 8,20-8,18 (m, 1H), 8,02-8,00 (d, 1H, J=7,6 Гц), 7,72-7,68 (m, 1H) 7,56-7,52 (d, 1H, J=16 Гц), 6,85-6,81 (d, 1H, J=15,6 Гц), 2,71-2,70 (d, 3H, J=4,4 Гц). GCMS: 207,05 [M+]. Етап b: Синтез 3-(3-амінофеніл)-метилпропанаміду До перемішуваного розчину N-метил-3-(3-нітрофеніл)акриламіду (4 г, 19,40 ммоля) та Pd-C (10 %, 200 мг) в MeOH (30,0 мл) по краплях додавали триетилсилан (31 мл, 194 ммоля) при кімнатній температурі протягом 1 години. Хід реакції контролювали за допомогою TLC. Після завершення реакції реакційну суміш фільтрували через шар целіту. Фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням названої сполуки (2,5 г). 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ 7,76-7,75 (d, 1H, J=4 Гц), 6,96-6,88 (m, 1H), 6,38-6,32 (m, 3H), 5,10 (s, 2H), 2,62-2,58 (t, 2H, J=6,8 Гц), 2,55-2,54 (d, 3H, J=4,4 Гц) 2,32-2,25 (t, 2H, J=6,9 Гц). GCMS: 177,88 [M+]. Проміжна сполука x: Синтез (3-амінофеніл)(4-гідроксипіперидин-1-іл)метанону 23 UA 114907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Етап a: Синтез (4-гідроксипіперидин-1-іл)(3-нітрофеніл)метанону До перемішуваного розчину 3-нітробензоїлхлориду (10,0 г, 53,9 ммоля) в DCM (10 мл) додавали піперидин-4-ону гідрохлорид (10,96 г, 81,0 ммоля) та триетиламін (22,53 мл, 162,0 ммоля). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин та випарювали насухо. Неочищений матеріал оброблювали діетиловим ефіром, одержану тверду речовину фільтрували та сушили у вакуумі з одержанням названої сполуки (9,0 г). 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ 8,35-8,32 (m, 2H), 7,82 (d, 1H, J=7,6 Гц), 7,69-7,65 (m, 1H), 4,12 (bs, 2H), 3,77 (bs, 2H), 2,55 (bs, 4H). GCMS: 248,11 [M+]. Етап b: Синтез (4-гідроксипіперидин-1-іл)(3-нітрофеніл)метанону До перемішуваного розчину 1-(3-нітробензоїл)піперидин-4-ону (1,5 г, 6,04 ммоля) в THF:метанолі (20 мл, 1:1) додавали боргідрид натрію (0,229 г, 6,04 ммоля) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин та розбавляли водою (20,0 мл), екстрагували етилацетатом (3 × 30,0 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над сульфатом натрію та розчинники видаляли у вакуумі з одержанням названої сполуки (1 г). 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ 8,30-8,27 (m, 1H), 8,17-8,16 (m, 1H), 7,85-7,83 (m, 1H), 7,74 (t, 1H, J=7,6 Гц), 4,81 (bs, 1H), 3,98 (bs, 1H), 3,77-3,72 (m, 1H), 3,42 (bs, 1H), 3,28 (bs, 1H), 3,13 (bs, 1H), 1,68 (bs, 1H), 1,53 (bs, 1H), 1,42 (bs, 1H), 1,35 (bs, 1H). GCMS: 250,19 [M+]. Етап c: Синтез (3-амінофеніл)(4-гідроксипіперидин-1-іл)метанону До перемішуваного розчину (4-гідроксипіперидин-1-іл)(3-нітрофеніл)метанону (1 г, 4,00 ммоля) та Pd-C (10 %, 0,425 г, ) у метанолі (10 мл) по краплях додавали триетилсилан (3,19 мл, 19,98 ммоля) при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту. Фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням названої сполуки (0,8 г). 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ 7,03 (t, 1H, J=8 Гц), 6,58 (dd, 1H, J=8,0 та 1,6 Гц), 6,51-6,50 (m, 1H), 6,42 (d, 1H, J=7,2 Гц), 5,23 (s, 1H), 4,78 (d, 1H, J=3,6 Гц), 3,98 (bs, 1H), 3,73-3,69 (m, 1H), 3,50 (bs, 1H), 3,13 (bs, 2H), 1,70 (bs, 2H), 1,30 (bs, 2H). GCMS: 220,15 [M+]. Проміжна сполука xi: Синтез 3-аміно-N-(оксетан-3-іл)бензаміду Етап a: Синтез 3-нітро-N-(оксетан-3-іл)бензаміду 3-Нітробензойну кислоту (0,50 г, 2,99 ммоля), оксетан-3-амін (0,219 г, 2,99 ммоля) поміщали в піридин (0,5 мл) та в атмосферу азоту та додавали EDC.HCl (0,574 г, 2,99 ммоля). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 годин. Після завершення реакції реакційну суміш розбавляли водою (5 мл) та екстрагували етилацетатом (2 × 5 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над сульфатом натрію та концентрували у вакуумі з одержанням названої сполуки (600 мг). 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,64 (t, 1H, J=2 Гц), 8,43-8,40 (m, 1H), 8,21-8,18 (m, 1H), 7,85 (bs, 1H), 7,70 (t, 1H, J=8 Гц), 5,33-5,23 (m, 1H), 5,07 (t, 2H, J=7,2 Гц), 4,66 (t, 2H, J=6,8 Гц). Етап b: Синтез 3-аміно-N-(оксетан-3-іл)бензаміду До перемішуваного розчину 3-нітро-N-(оксетан-3-іл)бензаміду (0,06 г, 0,270 ммоля) у метанолі (5 мл) додавали Pd/C (2,87 мг) та реакційну суміш перемішували в атмосфері водню протягом 20 хвилин. Реакційну суміш розбавляли метанолом (10 мл), суміш фільтрували через целіт та фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням названої сполуки (48 мг). 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,25-7,21 (m, 1H), 7,15-7,14 (m, 1H), 7,09-7,07 (m, 1H), 6,85-6,82 (m, 1H), 6,55 (bs, 1H), 5,29-5,08 (m, 1H), 5,06-4,98 (m, 2H), 4,64-4,60 (m, 2H), 3,95-3,85 (bs, 2H). GCMS: 192 (M+). Проміжна сполука xii: Синтез 3-аміно-N-(тетрагідрофуран-3-іл)бензаміду Етап a: Синтез 3-нітро-N-(тетрагідрофуран-3-іл)бензаміду 24 UA 114907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Тетрагідрофуран-3-амін (0,1 г, 1,148 ммоля) та 3-нітробензойну кислоту (0,192 г, 1,148 ммоля) поміщали в піридин (2 мл), у суміш додавали EDC.HCl (0,220 г, 1,148 ммоля), реакційну суміш перемішували в азоті протягом 10 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли холодною водою (15 мл), екстрагували етилацетатом (2 × 10 мл). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим водн. розчином бікарбонату натрію та розбавленою HCl, органічний шар сушили над сульфатом натрію та концентрували у вакуумі з одержанням названого продукту (240 мг). 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,62-8,61 (m, 1H), 8,39-8,36 (m, 1H), 8,19-8,17 (m, 1H), 7,67 (t, 1H, J=8 Гц), 6,62 (d, 1H, J=6 Гц), 4,79-4,75 (m, 1H), 4,08-4,00 (m, 1H), 3,93-3,83 (m, 3H), 2,44-2,37 (m, 1H), 2,01-1,98 (m, 1H). Етап b: Синтез 3-аміно-N-(тетрагідрофуран-3-іл)бензаміду 3-Нітро-N-(тетрагідрофуран-3-іл)бензамід (0,24 г, 1,016 ммоля) поміщали в метанол (5 мл), додавали Pd-C (10 %, 0,108 г) та реакційну суміш перемішували в атмосфері водню протягом 2 годин при кімнатній температурі. Після завершення реакції реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного продукту, який очищали колонковою хроматографією з елююванням 0-100 % етилацетатом у гексані з одержанням названої сполуки (180 мг). 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,21 (t, 1H, J=7,6 Гц), 7,13-7,12 (m, 1H), 7,05-7,03 (m, 1H), 6,826,80 (m, 1H), 6,24 (bs, 1H), 4,74-4,71 (m, 1H), 4,04-3,77 (m, 6H), 2,39-2,32 (m, 1H), 1,94-1,91 (m, 1H). GCMS: 206 (M+). Проміжна сполука xiii: Синтез 2-(3-амінофеніл-2-гідроксіацетаміду Етап a: Синтез (трет-бутил)-2-(3-нітрофеніл)-2-оксоацетаміду В атмосфері азоту хлорид цинку (8,12 г, 59,6 ммоля) та молекулярне сито (200 мг) поміщали в THF (10 мл) при кімнатній температурі. До вищезгаданої суміші додавали 3-нітробензальдегід (3,00 г, 19,85 ммоля), N-метилгідроксиламіну гідрохлорид (2,65 г, 31,8 ммоля) та бікарбонат натрію (2,67 г, 31,8 ммоля). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, а потім додавали 2-ізоціано-2-метилпропан (3,30 г, 39,7 ммоля) та оцтову кислоту (3,58 г, 59,6 ммоля) та реакційну суміш перемішували протягом 48 годин. Додавали воду (50 мл) та суміш екстрагували етилацетатом (2 × 50 мл). Об'єднаний органічний шар промивали водн. насич. розчином бікарбонату натрію та водою та сушили над сульфатом натрію. Суміш концентрували у вакуумі та одержаний неочищений продукт очищали колонковою хроматографією з одержанням жовтого масла (2,4 г). 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,18 (t, 1H, J=2 Гц), 8,73-8,70 (m, 1H), 8,49-8,45 (m, 1H), 7,69 (t, 1H, J=8,0 Гц), 7,03 (bs, 1H), 1,48 (s, 9H). Етап b: Синтез 2-(3-нітрофеніл)-2-оксоацетаміду В атмосфері азоту (трет-бутил)-2-(3-нітрофеніл)-2-оксоацетамід (1,50 г, 5,99 ммоля) поміщали в толуол (10 мл) при кімнатній температурі, додавали третбутилдиметилсилілтрифторметансульфонат (1,378 мл, 5,99 ммоля) та реакційну суміш нагрівали при 100 °C протягом 8 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та додавали насичений розчин бікарбонату натрію, суміш екстрагували етилацетатом (3 × 20 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над сульфатом натрію та суміш концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного продукту, який очищали колонковою хроматографією з одержанням твердого жовтого продукту (440 мг). 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,20 (t, 1H, J=2 Гц), 8,74-8,72 (m, 1H), 8,52-8,49 (m, 1H), 7,73 (bs, 1H), 7,03 (bs, 1H), 5,78 (bs, 1H). Етап c: Синтез 2-(3-амінофеніл-2-гідроксіацетаміду До суміші 2-(3-нітрофеніл)-2-оксоацетаміду (1,00 г, 5,15 ммоля), форміату амонію (0,974 г, 15,45 ммоля) та метанолу (20 мл) при 0 °C додавали Pd/C (10 %, 0,17 г) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт, фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок поміщали в етилацетат та фільтрували через целіт, а потім концентрували у вакуумі з одержанням жовтого твердого продукту (330 мг). 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,24 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,93 (t, 1H, J=7,6 Гц), 6,6 (s, 1H), 6,55 (d, 1H, J=7,6 Гц), 6,44 (dd, 1H, J=1,2 та 5,2 Гц), 5,78 (d, 1H, J=4 Гц), 5,01 (bs, 1H), 4,64 (d, 1H, J=3,2 Гц). GCMS: 166 [M+]. Проміжна сполука xiv: Синтез 3-аміно-N-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)бензаміду 25 UA 114907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Етап a: Синтез 3-нітро-N-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)бензаміду В атмосфері азоту 3-нітробензойну кислоту (1,00 г, 5,98 ммоля) поміщали в THF (20 мл) та cуміш охолоджували до 0 °C, а потім додавали N-метилморфолін (0,855 мл, 7,78 ммоля) та етилхлорформіат (6,58 ммоля). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при 0 °C, додавали тетрагідро-2H-піран-4-амін (0,6 мл, 5,98 ммоля) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, а залишок поміщали в етилацетат (20 мл), промивали водою та сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та концентрували у вакуумі з одержанням твердого продукту (1,2 г). Етап b: Синтез 3-аміно-N-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)бензаміду До суміші 3-нітро-N-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)бензаміду (360 мг, 1,439 ммоля), форміату амонію (272 мг, 4,32 ммоля) у метанолі (20 мл) при 0 °C додавали Pd/C (10 %, 0,04 г) та реакційну суміш перемішували при 60 °C протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували через целіт, фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок поміщали в етилацетат та органічний шар промивали водою та сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та концентрували у вакуумі з одержанням названої сполуки (300 мг). 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6): δ 7,21 (t, 1H, J=8 Гц), 7,14-7,13 (m, 1H), 7,05 (d, 1H, J=7,6 Гц), 6,82-6,80 (m, 1H), 5,94 (d, 1H, J=6 Гц), 4,22-4,18 (m, 1H), 4,03-4,00 (m, 2H), 3,98-3,80 (bs, 2H), 3,55 (t, 2H, J=9,6 Гц), 2,03-2,00 (m, 2H), 1,55-1,44 (m, 2H). Проміжна сполука xv: Синтез 2-(3-амінофеніл)-1-(азетидин-1-іл)етанону Етап a: Синтез 1-(азетидин-1-іл)-2-(3-нітрофеніл)етанону THF (30 мл) додавали у суміш 2-(3-нітрофеніл)оцтової кислоти (1 г, 5,52 ммоля) та CDI (1,34 г, 8,28 ммоля), суміш перемішували протягом 2 годин при 0 °C, а потім додавали триетиламін (2,308 мл, 16,56 ммоля) та азетидину гідрохлорид (1,033 г, 11,04 ммоля). Реакційну суміш перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі, а потім концентрували у вакуумі. Неочищений залишок очищали колонковою хроматографією з використанням 0-50 % етилацетату у гексанах у якості елюенту з одержанням названого продукту (0,53 г). Етап b: Синтез 2-(3-амінофеніл)-1-(азетидин-1-іл)етанону 1-(Азетидин-1-іл)-2-(3-нітрофеніл)етанон (0,5 г, 2,27 ммоля) поміщали в метанол (20 мл) та додавали Pd-C (10 %, 0,05 г) при 0 °C. Реакційну суміш перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 5 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт та фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням названого продукту (0,34 г). Проміжна сполука xvi: Синтез 2-(3-амінофеніл)-N-(оксетан-3-іл)ацетаміду Етап a: Синтез 2-(3-нітрофеніл)-N-(оксетан-3-іл)ацетаміду THF (30 мл) додавали до суміші 2-(3-нітрофеніл)оцтової кислоти (0,8 г, 4,42 ммоля), CDI (1,07 г, 8,28 ммоля), суміш перемішували протягом 2 годин при 0 °C, а потім додавали триетиламін (1,8 мл, 13,25 ммоля) та оксетан-3-амін (0,484 г, 6,62 ммоля). Реакційну суміш перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі, а потім концентрували у вакуумі. Неочищений залишок очищали колонковою хроматографією з використанням 0-50 % етилацетату у гексанах у якості елюенту з одержанням названого продукту (0,5 г). Етап b: Синтез 2-(3-амінофеніл)-N-(оксетан-3-іл)ацетаміду 2-(3-Нітрофеніл)-N-(оксетан-3-іл)ацетамід (0,5 г, 2,11 ммоля) поміщали в метанол (20 мл) та при 0 °C додавали 10 % Pd-C (0,5 г). Реакційну суміш перемішували в атмосфері водню при 26 UA 114907 C2 кімнатній температурі протягом 5 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт та фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням названого продукту (0,42 г). Проміжна сполука xvii: Синтез 2-(3-амінофеніл)-1-(3-гідроксіазетидин-1-іл)етанону 5 10 15 20 25 30 35 Етап a: Синтез 1-(3-гідроксіазетидин-1-іл)-2-(3-нітрофеніл)етанону THF (30 мл) додавали у суміш 2-(3-нітрофеніл)оцтової кислоти (0,5 г, 2,76 ммоля), CDI (0,671 г, 4,14 ммоля), суміш перемішували протягом 2 годин при 0 °C, а потім додавали триетиламін (1,2154 мл, 8,28 ммоля) та азетидин-3-олу гідрохлорид (0,756 г, 6,90 ммоля). Реакційну суміш перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі, а потім концентрували у вакуумі. Неочищений залишок очищали колонковою хроматографією з використанням 0-50 % етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням названого продукту (0,51 г). Етап b: Синтез 2-(3-амінофеніл)-1-(3-гідроксіазетидин-1-іл)етанону 1-(3-Гідроксіазетидин-1-іл)-2-(3-нітрофеніл)етанон (0,5 г, 2,117 ммоля) поміщали у метанолі (20 мл) та при 0 °C додавали Pd-C (10 %, 0,5 г). Реакційну суміш перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 5 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт та фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням названого продукту (0,42 г). Проміжна сполука xviii: Синтез 3-(3-амінофеніл)-N-циклопропілпропанаміду До перемішуваного розчину 3-(3-амінофеніл)пропанoвої кислоти (1 г, 6,05 ммоля) в 10 мл DMF додавали N-етил-N-ізопропілпропан-2-амін (1,174 г, 9,08 ммоля), циклопропанамін (0,415 г, 7,26 ммоля), одержаний у результаті прозорий розчин перемішували при кімнатній температурі, додавали HATU (3,45 г, 9,08 ммоля) та одержану суміш перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли холодною водою та екстрагували етилацетатом (3 × 30 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над сульфатом натрію та випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, неочищену сполуку очищали колонковою хроматографією з одержанням чистої названої сполуки (500 мг). 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,89-7,85 (m, 1H), 6,92-6,83 (m, 1H), 6,38-6,30 (m, 3H), 4,94 (brs, 2H), 2,68-2,63 (m, 1H), 2,57-2,51 (m, 2H), 2,25-2,21 (m, 2H), 0,59-0,55 (m, 2H), 0,35-0,32 (m, 2H). ESI-MS (маса/заряд): 205,0 [M+1]. Проміжна сполука xix: Синтез 3-аміно-N-(1-карбамоїлциклопропіл) бензаміду Етап a: Синтез етил-1-(3-нітробензамідо)циклопропанкарбоксилату До суспензії 3-нітробензойної кислоти (1 г, 5,98 ммоля) в піридині (10 мл) додавали етил-1аміноциклопропанкарбоксилату гідрохлорид (1,090 г, 6,58 ммоля), а потім EDC.HCl (1,721 г, 8,98 27 UA 114907 C2 5 10 15 20 25 30 ммоля) в азоті. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3 годин. Реакційну суміш розбавляли холодною водою (100 мл) та екстрагували етилацетатом (2 × 25 мл). Відділений органічний шар промивали сольовим розчином та водою, сушили над сульфатом натрію та концентрували у вакуумі насухо з одержанням продукту (1,26 г, 76 %). 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 8,59 (bs, 1H), 8,41-8,38 (m, 1H), 8,20-8,18 (m, 1H), 7,68 (t, 1H, J=8 Гц), 6,82 (bs, 1H), 4,19 (q, 2H, J=7,2 Гц), 1,70-1,34 (m, 2H), 1,37-1,33 (m, 2H), 1,26 (t, 3H, J=7,2 Гц). ESI-MS (маса/заряд): 279,58 (M+1). Етап b: Синтез 1-(3-нітробензамідо)циклопропанкарбонової кислоти До розчину етил-1-(3-нітробензамідо)циклопропанкарбоксилату (0,5 г, 1,797 ммоля) в етанолі 10 мл додавали гідроксид натрію (водн.) (5 мл, 25,00 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом 10 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) та підкисляли шляхом додавання 5 н HCl. Одержані білі осади фільтрували. Залишок сушили азеотропно з толуолом (0,38 г, 85 %). 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 12,51 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,69 (t, 1H, J=1,2 Гц), 8,41-8,39 (dd, 1H, J=1,2 та 8 Гц), 8,29 (d, 1H, J=7,6 Гц), 7,79 (t, 1H, J=8 Гц), 1,64-1,13 (m, 2H), 1,45-1,42 (m, 2H). Етап c: Синтез N-(1-карбамоїлциклопропіл)-3-нітробензаміду До суспензії 1-(3-нітробензамідо)циклопропанкарбонової кислоти (0,38 г, 1,519 ммоля) у дихлорметані (5 мл) додавали оксалілхлорид (0,199 мл, 2,278 ммоля), а потім DMF (0,024 мл, 0,304 ммоля). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3 годин. Після завершення розчинення сполуки додавали холодний водний розчин амонію (5 мл) при охолодженні. Забезпечували перемішування вмісту при кімнатній температурі протягом 1 години, реакційну суміш концентрували для видалення дихлорметану та одержану завись фільтрували з одержанням названої сполуки (0,28 г, 74 %). Етап d: Синтез 3-аміно-N-(1-карбамоїлциклопропіл)бензаміду До суспензії N-(1-карбамоїлциклопропіл)-3-нітробензаміду (0,28 г, 1,123 ммоля) у метанолі (5 мл) додавали Pd-C (0,05 г) в азоті та перемішували реакційну суміш в атмосфері водню при кімнатній температурі. Через 2 години реакційну суміш фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням твердої сполуки (0,2 г, 81 %). ESI-MS (маса/заряд): 220,83 (M+1). Проміжна сполука xx: Синтез 3-аміно-N-(1-(гідроксиметил)циклопропіл) бензаміду 45 Етап a: Синтез N-(1-(гідроксиметил)циклопропіл)-3-нітробензаміду До суспензії етил-1-(3-нітробензамідо)циклопропанкарбоксилату (0,400 г, 1,438 ммоля) в тетрагідрофурані 10 мл додавали LiBH4 (0,063 г, 2,88 ммоля) та нагрівали вміст при 45 °C протягом 15 годин. Реакційну суміш гасили насиченим хлоридом амонію та екстрагували етилацетатом (2 × 10 мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію та концентрували у вакуумі, який далі очищали колонковою хроматографією з елююванням етилацетатом (0-70 %) у гексані (0,05 г, 14 %). 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 9,08 (s, 1H), 8,69 (t, 1H, J=1,6 Гц), 8,38-8,35 (m, 1H), 8,30-8,27 (m, 1H), 7,75 (t, 1H, J=7,6 Гц), 4,80 (t, 1H, J=6 Гц), 3,53 (d, 2H, J=5,6 Гц), 0,77-0,72 (m, 4H). ESI-MS (маса/заряд): 237 (M+1). Етап b: Синтез 3-аміно-N-(1-(гідроксиметил)циклопропіл)бензаміду 50 До розчину N-(1-(гідроксиметил)циклопропіл)-3-нітробензаміду (0,135 г, 0,571 ммоля) у метанолі додавали Pd-C (50 % вологість) (0,015 г) та перемішували при кімнатній температурі у водні протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт та концентрували з одержанням продукту (0,1 г, 85 %). 35 40 28