Гетероциклільні сполуки як інгібітори мек

Реферат: Даний винахід стосується гетероарильних сполук, таких як інгібітори МЕК. Даний винахід включає гетероарильні сполуки з формулою І, їх таутомери та фармацевтично прийнятні солі, комбінації з придатним лікарським препаратом та їх фармацевтичні композиції. Даний винахід також включає спосіб отримання зазначених сполук та передбачає їх застосування в терапії. O R O R HN 1 N N N 5 R 3 O R R 2 4 (І) UA 114906 C2 (12) UA 114906 C2 UA 114906 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід відноситься до протиракових сполук, їх фармацевтично прийнятних солей, комбінацій з придатним лікарським препаратом та їх фармацевтичних композицій, які містять одну або декілька таких сполук, а також способів лікування різних видів раку. Перехресне посилання на споріднену заявку Дана заявка заявляє пріоритет попередньої заявки на патент Індії № 0288/KOL/2012, поданої 14 березня 2012 року, розкриття якої включено в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі. Передумови винаходу Ракові клітини володіють певними особливостями, які забезпечують їх певною перевагою в рості. Вони включають шість основних змін в фізіології клітини, таких як самодостатність відносно до ростових сигналів, нечутливість до сигналів, що інгібують ріст, уникнення апоптозу, нескінченний проліферативний потенціал, тривалий ангіогенез, тканинна інвазія та метастазування [Hanahan and Weinberg, Cell, 2000, Vol. 100, 57–70]. Дані зміни стимулюються нестійкістю генома та запаленням, яке індукує утворення мікрооточення, що сприяє росту пухлини. На додаток до вищезгаданих ознак перепрограмування клітинного енергетичного метаболізму та уникнення імунного лізису також спостерігали при багатьох видах раку. Підвищене виживання ракових клітин додатково стимулюється присутністю аномально активованих сигнальних шляхів. Як відомо, переважна більшість видів раку мають мутації в каскадах сигналів фактора росту, які призводять до постійної активності даних шляхів. Такі постійні активності спостерігалися в рецепторах фактора росту, які включають без обмеження рецептор епідермального фактора росту – EGFR, рецептор фактора росту фібробластів – FGFR, рецептор фактора росту гепатоцитів – HGF тощо. Крім того, повідомляли про мутації в певному рецепторі, які призводять до активації, а також в нерецепторних тирозинкіназах, які включають без обмеження MET-рецепторну тирозикіназу, EGFR-тирозинкіназу, Bcr-Ablтирозинкіназу, Src-тирозинкіназу тощо. Активація Ser-Thr-кіназ, таких як Ras, та ліпідних кіназ, таких як PI3-кінази, також призводить до онкогенезу. Тривала активація сигнальних шляхів, асоційованих з фактором росту/цитокіном/гормоном, призводить до активації безпосередніх компонентів, розташованих нижче, таких як Src, Ras, PI3-кіназа тощо. Дані кінази додатково активують ефектори, такі як MEK, ERK, AKT, згодом призводять до активації транскрипційних факторів, які наділяють клітини високим проліферативним потенціалом, покращеним виживанням, порушенням метаболічних шляхів та інгібуванням апоптозу [Hanahan and Weinberg, Cell, 2000, Vol. 100, 57–70; Hanahan and Weinberg Cell 2011, Vol. 144, 646-674]. MEK-кіназа (кіназа мітоген-активованої протеїнкінази (MAPKK)) являє собою важливий компонент шляху виживання клітин Ras-RAF-MEK-ERK. Шлях Ras активується зв'язуванням факторів росту, цитокінів та гормонів з їх подібними рецепторами. Тим не менш, в ракових клітинах даний шлях є постійно активованим та призводить до підвищеного виживання ракових клітин, проліферації ракових клітин, ангіогенезу та метастазування. Пухлини, які демонструють постійну активацію Ras- або MEK-кінази, включають без обмеження такі пухлини, як пухлини товстої кишки, підшлункової залози, грудей, мозку, яєчника, легень та шкіри [Sebolt-Leopold and Herrera, Nat. Rev. Cancer 2004, 4 937-947; Fukazawa et al., Mol. Cancer Ther. 2002, Vol. 1, 303309]. Активація Ras (в результаті передачі сигналів, розташованої вище, або в результаті точкових мутацій в онкогені Ras, що призводять до активації) призводить до фосфорилювання та активації Raf-кінази, яка, в свою чергу, фосфорилює і активує MEK-кіназу. MEK1/2-кіназа фосфорилює та активує ERK1/2-кіназу (що також називається MAP-кіназа), яка далі фосфорилює та регулює функцію білків, таких як Mcl-1, Bim та Bad, що беруть участь у виживанні клітин та апоптозі. Таким чином, активація данного каскаду, опосередкованого фосфорилюванням, призводить до підвищених проліферації клітин, виживання клітин, зниження загибелі клітини, які необхідні для ініціації та підтримання пухлинного фенотипу [Curr. Opin. Invest. Drugs, 2008, 9, 614]. Каскад Ras-Raf-MEK-ERK відіграє ключову роль в виживанні та проліферації ракових клітин. По суті, інгібування даного сигнального шляху на будь-якому з даних рівнів призведе до інгібування росту, проліферації та виживання ракових клітин. В дійсності вже повідомлялося, що інгібування Ras або Raf призводить до інгібування пухлинного росту у тваринних моделей, а також у пацієнтів з раком. Тим не менш, успіх даних інгібіторів був обмежений лише певними типами раку (наприклад, сорафеніб, який інгібує Raf-кіназу, був схвалений для лікування нирково-клітинної карциноми). Отже, інгібування MEK являє собою інноваційний підхід, спрямований контролювати даний шлях в ракових клітинах. Більш того, можливість конструювання алостеричних інгібіторів також забезпечує підвищену селективність, яка є вирішальною для зниження токсичних ефектів, що асоціюються з інгібіторами кіназ. Шлях MEK-ERK активується при ряді запальних станів [Kyriakis and Avruch, 1996, Vol. 271, 1 UA 114906 C2 5 10 15 20 25 30 No. 40, pp. 24313-24316; Hammaker et al., J. Immunol. 2004, 172, 1612-1618], в тому числі при ревматоїдному артриті, запальному захворюванні кишечника та ХОЗЛ. MEK регулює біосинтез цитокінів запалення TNF, IL-6 та IL-1. Було показано, що інгібітори MEK порушують продукування/секрецію даних цитокінів. В Array BioPharma розробили найкращий в своєму класі інгібітор MEK (ARRY 438162) та розпочали клінічні іспити у пацієнтів з ревматоїдним артритом (RA). В міжнародних заявках на патент WO/2003/053960, WO/2005/023251, WO/2005/121142, WO/2005/051906, WO/2010/121646 описані інгібітори MEK. Короткий зміст даного винаходу Даний винахід забезпечує протиракові сполуки загальної формули (I), їх фармацевтично прийнятні солі, комбінації з придатним лікарським препаратом та їх фармацевтичні композиції, та їх застосування в лікуванні різних видів раку. , 1 5 де R -R детально описані нижче. Сполуки за даним винаходом являють собою високоактивні інгібітори MEK та демонструють ефект регресії пухлини з потенційно меншою кількістю побічних ефектів. Детальний опис даного винаходу Даний винахід відноситься до гетероарильних сполук загальної формули (I), їх фармацевтично прийнятних солей, їх комбінацій з придатним лікарським препаратом та їх фармацевтичних композицій. Даний винахід також включає способи отримання даних сполук та їх застосування в лікуванні. Дані сполуки представлені формулою (I) нижче: , де 1 R обраний з групи, що включає водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл та заміщений або незаміщений гетероцикліл; 2 6 7 8 R обраний з групи, що включає –R -E, -SO2R та -C(=O)R ; 3 R обраний з групи, що включає водень, заміщений або незаміщений алкіл та заміщений або незаміщений циклоалкіл; 4 R обраний з групи, що включає водень, галоген, заміщений або незаміщений алкіл та заміщений або незаміщений циклоалкіл; 5 R являє собою заміщений або незаміщений арил, де замісники обрані з групи, що включає a b R та R ; a b кожний з R та R незалежно обраний з групи, що включає водень, галоген та галогеналкіл; 2 UA 114906 C2 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 c d 9_ c d R обраний з групи, що включає прямий зв'язок, -[C(R )R ]nNR , -[C(R )R ]nO-, c d _ c d 9_ c d NHC(=O)[C(R )R ]p , -S(O)2NH-, -NHC(=O)[CR (R )]NR , -NHC(=O)[CR (R )]O- та -NHS(O)2-; c d кожний з R та R незалежно обраний з групи, що включає водень та заміщений або незаміщений алкіл; E являє собою чотирьохчленне гетероциклічне кільце, заміщене або не заміщене алкілом, e e галогеном, -C(=O)OR та -OR ; e R обраний з групи, що включає водень, заміщений або незаміщений алкіл та заміщений або незаміщений циклоалкіл; 7 R обраний з групи, що включає заміщений або незаміщений циклоалкіл та заміщений або незаміщений циклоалкеніл; 8 R обраний з групи, що включає заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений алкініл, заміщений або незаміщений циклоалкіл та заміщений або незаміщений циклоалкеніл; 9 R обраний з групи, що включає водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений алкініл, заміщений або незаміщений циклоалкіл та заміщений або незаміщений циклоалкеніл; n являє собою ціле число, обране з групи, що включає 0, 1 та 2; p являє собою ціле число, обране з 0 та 1; якщо алкільна група та алкенільна група є заміщеними, то алкільна група та алкенільна група заміщені 1-4 замісниками, незалежно обраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, 10b 10a ціано, пергалогеналкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -OR , -SO2R , 10a 10a 10 10a 10 10a 10 C(=O)OR , -OC(=O)R , -C(=O)N(H)R , -OR , -C(=O)N(алкіл)R , -N(H)C(=O)R , -N(H)R , 10 10 10 N(алкіл)R -N(H)C(=O)N(H)R , -N(H)C(=O)N(алкіл)R , -NH-SO2-алкіл та -NH-SO2-циклоалкіл; якщо циклоалкільна група та циклоалкенільна група є заміщеними, то циклоалкільна група та циклоалкенільна група заміщені 1-3 замісниками, незалежно обраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, алкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, 10b 10a 10a 10a 10a 10 10 OR , -SO2R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -OC(=O)R , -C(=O)N(H)R , -C(=O)N(алкіл)R , 10a 10 10 10 10 N(H)C(=O)R , -N(H)R , -N(алкіл)R , -N(H)C(=O)N(H)R та -N(H)C(=O)N(алкіл)R , -NH-SO2алкіл та -NH-SO2-циклоалкіл; якщо арильна група є заміщеною, то арильна група заміщена 1-3 замісниками, незалежно обраними з групи, що включає галоген, нітро, ціано, гідроксі, алкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикл, -O-алкіл, -O-пергалогеналкіл, -N(алкіл)алкіл, -N(H)алкіл, NH2, -SO2-алкіл, -SO2-пергалогеналкіл, -N(алкіл)C(=O)алкіл, -N(H)C(=O)алкіл, C(=O)N(алкіл)алкіл, -C(=O)N(H)алкіл, -C(=O)NH2, -SO2N(алкіл)алкіл, -SO2N(H)алкіл, -SO2NH2, NH-SO2-алкіл та -NH-SO2-циклоалкіл; якщо гетероарильна група є заміщеною, то гетероарильна група заміщена 1-3 замісниками, незалежно обраними з групи, що включає галоген, нітро, ціано, гідроксі, алкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикл, -O-алкіл, -O-пергалогеналкіл, N(алкіл)алкіл, -N(H)алкіл, -NH2, -SO2-алкіл, -SO2-пергалогеналкіл, -N(алкіл)C(=O)алкіл, N(H)C(=O)алкіл, -C(=O)N(алкіл)алкіл, -C(=O)N(H)алкіл, -C(=O)NH2, -SO2N(алкіл)алкіл, SO2N(H)алкіл, -SO2NH2, -NH-SO2-алкіл та -NH-SO2-циклоалкіл; якщо гетероциклільна група є заміщеною, то гетероциклільна група заміщена 1-3 замісниками. Якщо замісники розташовані на вуглецю кільця "гетероциклу", то замісники незалежно обрані з групи, що включає галоген, нітро, ціано, оксо, алкіл, алкеніл, 10b 10a пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -OR , -C(=O)OR , 10a 10 10 10a 10 10 -OC(=O)R , -C(=O)N(H)R , -C(=O)N(алкіл)R , -N(H)C(=O)R , -N(H)R , -N(алкіл)R , 10 10 N(H)C(=O)N(H)R , -N(H)C(=O)N(алкіл)R . Якщо гетероциклічна група заміщена за азотом кільця "гетероциклу", то замісники обрані з групи, що включає алкіл, алкеніл, циклоалкіл, 10a 10a 10a, 10 циклоалкеніл, арил, гетероарил, -SO2R , -C(=O)R , C(=O)OR -C(=O)N(H)R , 10 C(=O)N(алкіл)R , -NH-SO2-алкіл та -NH-SO2-циклоалкіл; 10 R обраний з групи, що включає водень, алкіл, алкеніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил та гетероцикліл; 10a R обраний з групи, що включає алкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил та гетероцикліл; 10b R обраний з групи, що включає водень, алкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил та гетероцикліл; 1 В певних варіантах здійснення R обраний з групи, що включає водень, заміщений або незаміщений алкіл та заміщений або незаміщений циклоалкіл. 1 В інших варіантах здійснення R обраний з групи, що включає водень, метил та циклопропіл. 3 В певних варіантах здійснення R являє собою заміщений або незаміщений алкіл. 3 UA 114906 C2 3 5 10 15 20 25 В інших варіантах здійснення R являє собою метил. 4 В певних варіантах здійснення R являє собою заміщений або незаміщений алкіл. 4 В інших варіантах здійснення R являє собою метил. 5 В певних варіантах здійснення R являє собою заміщений або незаміщений феніл, де a b замісники незалежно обрані з R та R . a b В певних варіантах здійснення R та R , зокрема, обрані з водню, галогену та галогеналкілу. a b В інших варіантах здійснення R та R незалежно являють собою фтор або йод. 6 В певних варіантах здійснення R обраний з групи, що включає прямий зв'язок, c d 9_ c d c d _ [C(R )R ]nNR , -[C(R )R ]nO- та -NHC(=O)[C(R )R ]p . 6 В інших варіантах здійснення R обраний з групи, що включає прямий зв'язок, –NH-, –O-, CH2O- та –NHC(=O)-. В певних варіантах здійснення E обраний з групи, що включає заміщений або незаміщений 3-оксетан, 1-азетидин, 1-азетидин-2-он та 3-азетидин; де замісники незалежно обрані з метилу, e e фтору, -C(=O)OR та -OR . e В певних варіантах здійснення R обраний з водню та заміщеного або незаміщеного алкілу. e В інших варіантах здійснення R обраний з водню, трет-бутилу та -CH2C(=O)NH2. 7 В певних варіантах здійснення R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл. 7 В інших варіантах здійснення R являє собою циклопропіл. 8 В певних варіантах здійснення R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл. 8 В інших варіантах здійснення R являє собою циклопропіл. 9 В певних варіантах здійснення R являє собою водень. В одному варіанті здійснення даний винахід являє собою сполуку формули Iа: , де 1 3 4 6 a b R , R , R , R , E, R та R визначені в формулі (I). В іншому варіанті здійснення даний винахід являє собою сполуку формули (Ib): 4 UA 114906 C2 , де 1 3 4 7 a b R , R , R , R , R та R визначені в формулі (I). В іншому варіанті здійснення даний винахід являє собою сполуку формули (Ic): 5 10 15 20 25 , де 1 3 4 8 a b R , R , R , R , R та R визначені в формулі (I). Загальні терміни, що використовуються в будь-якій формулі в даному документі, можна визначити наступним чином; однак, зазначене значення не слід тлумачити як таке, що обмежує обсяг терміна per se. Термін "алкіл", як використовується в даному документі, позначає вуглеводень з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю. Переважно алкільний ланцюг може містити від 1 до 10 атомів вуглецю. Більш переважно алкільний ланцюг може містити до 6 атомів вуглецю включно. Ілюстративні приклади алкілу включають без обмеження метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, втор-бутил, ізо-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил та н-гексил. Термін "алкеніл", як використовується в даному документі, позначає "алкільну" групу, як визначенно в даному документі вище, яка містить від 2 до 20 атомів вуглецю, та яка містить щонайменше один подвійний зв'язок. Ілюстративні приклади алкенілу включають без обмеження пент-2-еніл, гекс-3-еніл, аліл, вініл тощо. "Алкіл", "алкеніл", як визначено в даному документі вище, можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, обраними незалежно з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, 10b 10a 10a галогеналкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -OR , -SO2R , -C(=O)R , 10a 10a 10 10 10a 10 C(=O)OR , -OC(=O)R , -C(=O)N(H)R , -C(=O)N(алкіл)R , -N(H)C(=O)R , -N(H)R , 10 10 10 N(алкіл)R , -N(H)C(=O)N(H)R , -N(H)C(=O)N(алкіл)R , -NH-SO2-алкіл та -NH-SO2-циклоалкіл; 10 де R обраний з групи, що включає водень, алкіл, алкеніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, 10a гетероарил та гетероцикліл; R обраний з групи, що включає алкіл, алкеніл, галогеналкіл, 5 UA 114906 C2 10b 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл; R обраний з групи, що включає водень, алкіл, алкеніл, галогеналкіл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил та гетероцикліл. Термін "галогеналкіл" позначає алкіл, який в залежності від конкретного випадку заміщений одним або декількома атомами галогену, при цьому алкільні групи визначені вище. Термін "галоїд" використовується в даному документі взаємозамінно з терміном "галоген" та позначає F, Cl, Br або I. Приклади "галогеналкілу" включають без обмеження трифторметил, дифторметил, 2,2,2-трифторетил, пентафторетил, пентахлоретил, 4,4,4-трифторбутил, 4,4дифторциклогексил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, 1-брометил тощо. Термін "пергалогеналкільна" група визначений в даному документі вище, де всі атоми водню зазначеної алкільної групи заміщені галогеном, прикладом якого є трифторметил, пентафторетил тощо. Термін "циклоалкіл", як використовується в даному документі, позначає моноциклічну, біциклічну або трициклічну неароматичну кільцеву систему, яка містить від 3 до 14 атомів вуглецю, переважно моноциклічне циклоалкільне кільце, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю. Приклади моноциклічних кільцевих систем включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил та циклооктил. Прикладом біциклічних кільцевих систем також є місткова моноциклічна кільцева система, в якій два несуміжних атоми вуглецю моноциклічного кільця з'єднані за допомогою алкіленового містка. Ілюстративні приклади біциклічних кільцевих систем включають без обмеження біцикло[3.1.1]гептан, біцикло[2.2.1]гептан, біцикло[2.2.2]октан, біцикло[3.2.2]нонан, біцикло[3.3.1]нонан та біцикло[4.2.1]нонан, біцикло[3.3.2]декан, біцикло[3.1.0]гексан, біцикло[410]гептан, біцикло[3.2.0]гептани, октагідро-1H-інден. Прикладом трициклічних кільцевих систем також є біциклічна кільцева система, в якій два несуміжних атоми вуглецю з'єднані за допомогою зв'язку або алкіленового містка. Ілюстративні приклади 3.7 трициклічної кільцевої системи включають без обмеження трицикло[3.3.1.0 ]нонан та 3.7 трицикло[3.3.1.1 ]декан (адамантан). Термін "циклоалкіл" також включає спіросистеми, де одне з кілець анельоване з одним атомом вуглецю таких кільцевих систем, прикладами яких є спіро[2.5]октан, спіро[4.5]декан, спиро[біцикло[4.1.0]гептан-2,1'-циклопентан], гексагідро-2'Hспіро[циклопропан-1,1'-пентален]. Термін "циклоалкеніл", як використовується в даному документі, позначає циклоалкільну групу, яка визначена вище та містить щонайменше один подвійний зв'язок. "Циклоалкіл" та "циклоалкеніл", визначені в даному документі вище, можеть бути заміщені або не заміщені одним або декількома замісниками, незалежно обраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, гідроксил, гідроксіалкіл, алкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, арил, 10b 10a 10a 10a 10a гетероарил, гетероцикліл, --OR , -SO2R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -OC(=O)R , 10 10 10a 10 10 10 C(=O)N(H)R , -C(=O)N(алкіл)R , -N(H)C(=O)R , -N(H)R , -N(алкіл)R , -N(H)C(=O)N(H)R , 10 10 N(H)C(=O)N(алкіл)R , -NH-SO2-алкіл та -NH-SO2-циклоалкіл; де R обраний з групи, що включає водень, алкіл, алкеніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил та гетероцикліл; 10a R обраний з групи, що включає алкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, 10b арил, гетероарил, гетероцикліл; R обраний з групи, що включає водень, алкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил та гетероцикліл. Термін "арил" відноситься до моновалентної моноциклічної, біциклічної або трициклічної ароматичної вуглеводневої кільцевої системи. Приклади арильних груп включають феніл, нафтил, антраценіл, флуореніл, інденіл, азуленіл тощо. Арильна група також включає частково насичені біциклічні та трициклічні ароматичні воглеводні, такі як тетрагідронафталін. Зазначена арильна група також включає арильні кільця, конденсовані з гетероарильними або гетероциклічними кільцями, такими як 2,3-дигідро-бензо[1,4]діоксин-6-іл; 2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл; 2,3-дигідро-бензофуран-5-іл; 2,3-дигідро-бензофуран-4-іл; 2,3-дигідробензофуран-6-іл; 2,3-дигідро-бензофуран-6-іл; 2,3-дигідро-1H-індол-5-іл; 2,3-дигідро-1H-індол-4іл; 2,3-дигідро-1H-індол-6-іл; 2,3-дигідро-1H-індол-7-іл; бензо[1,3]діоксол-4-іл; бензо[1,3]діоксол5-іл; 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл; 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл; 2,3-дигідробензотієн-4-іл, 2оксоіндолін-5-іл. Арил, визначений в даному документі вище, може бути заміщений або не заміщений одним або декількома замісниками, незалежно обраними з групи, що включає галоген, нітро, ціано, гідроксі, алкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикл, -O-алкіл, -Oпергалогеналкіл, -N(алкіл)алкіл, -N(H)алкіл, -NH2, -SO2-алкіл, -SO2-пергалогеналкіл, N(алкіл)C(=O)алкіл, -N(H)C(=O)алкіл, -C(=O)N(алкіл)алкіл, -C(=O)N(H)алкіл, -C(=O)NH2, SO2N(алкіл)алкіл, -SO2N(H)алкіл, -SO2NH2, -NH-SO2-алкіл та -NH-SO2-циклоалкіл. Термін "гетероарил" відноситься до 5-14-членної моноциклічної, біциклічної або трициклічної кільцевої системи з 1-4 кільцевими гетероатомами, обраними з O, N або S, при 6 UA 114906 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 цьому атоми залишкового кільця являють собою вуглець (з відповідними атомами водню, якщо не зазначено інше), де щонайменше одне кільце в кільцевій системі є ароматичним. Гетероарильні групи можуть бути заміщеними або не заміщеними одним або декількома замісниками. В одному варіанті здійснення 0, 1, 2, 3 або 4 атоми з кожного кільця гетероарильної групи можуть бути заміщені замісником. Приклади гетероарильних груп включають піридил, 1-оксо-піридил, фураніл, тіеніл, піроліл, оксазоліл, оксадіазоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, хінолініл, піразоліл, ізотіазоліл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, триазоліл, тіадіазоліл, ізохінолініл, бензоксазоліл, бензофураніл, індолізиніл, імідазопіридил, тетразоліл, бензимідазоліл, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензоксадіазоліл, індоліл, азаіндоліл, імідазопіридил, хіназолініл, пуриніл, піроло[2,3]піримідиніл, піразоло[3,4]піримідиніл та бензо(b)тіеніл, 2,3-тіадіазоліл, 1H-піразоло[5,1-c]-1,2,4-триазоліл, піроло[3,4-d]-1,2,3-триазоліл, циклопентатриазоліл, 3H-піроло[3,4-c]ізоксазоліл тощо. Гетероарил, визначений в даному документі вище, може бути заміщений або не заміщений одним або декількома замісниками, незалежно обраними з групи, що включає галоген, нітро, ціано, гідроксі, алкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикл, -O-алкіл, O-пергалогеналкіл, -N(алкіл)алкіл, -N(H)алкіл, -NH2, -SO2-алкіл, -SO2-пергалогеналкіл, N(алкіл)C(=O)алкіл, -N(H)C(=O)алкіл, -C(=O)N(алкіл)алкіл, -C(=O)N(H)алкіл, -C(=O)NH2, SO2N(алкіл)алкіл, -SO2N(H)алкіл, -SO2NH2, -NH-SO2-алкіл та -NH-SO2-циклоалкіл; Термін "гетероцикл" або "гетероциклічний", як використовується в даному документі, позначає "циклоалкільну" групу, де один або декілька атомів вуглецю заміщені –O-, -S-, -S(O2)-, m m n m n S(O)-, -N(R )-, -Si(R )R -, де R та R незалежно обрані з групи, що включає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл та гетероцикліл. Гетероцикл може бути з'єднаний з вихідним молекулярним фрагментом шляхом будь-якого атома вуглецю або атома азоту, який міститься в гетероциклі. Ілюстративні приклади моноциклічного гетероциклу включають без обмеження азетидиніл, азепаніл, азиридиніл, діазепаніл, 1,3-діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, 1,3дитіоланіл, 1,3-дитіаніл, імідазолініл, імідазолідиніл, ізотіазолініл, ізотіазолідиніл, ізоксазолініл, ізоксазолідиніл, морфолініл, оксадіазолініл. оксадіазолідиніл, оксазолініл, оксазолідиніл, піперазиніл, піперидиніл, піраніл, піразолініл, піразолідиніл, піролініл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіеніл, тіадіазолініл, тіадіазолідиніл, тіазолініл, тіазолідиніл, тіоморфолініл, 1,1-діоксидотіоморфолініл (тіоморфоліну сульфон), тіопіраніл та тритіаніл. Ілюстративні приклади біциклічного гетероциклу включають без обмеження 1,3-бензодіоксоліл, 1,3-бензодитіоліл, 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксиніл, 2,3-дигідро-1-бензофураніл, 2,3-дигідро-1бензотіеніл, 2,3-дигідро-1H-індоліл та 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл. Термін "гетероцикл" також включає місткові гетероциклічні системи, такі як азабіцикло[3.2.1]октан, азабіцикло[3.3.1]нонан тощо. Гетероциклільна група може бути заміщеною або незаміщеною за атомами вуглецю на кільці одним або декількома замісниками, незалежно обраними з групи, що включає галоген, нітро, ціано, оксо, алкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, 10b 10a 10a 10 10 гетероцикліл, -OR , -C(=O)OR , -OC(=O)R , -C(=O)N(H)R , -C(=O)N(алкіл)R , 10a 10 10 10 10 N(H)C(=O)R , -N(H)R , -N(алкіл)R , -N(H)C(=O)N(H)R , -N(H)C(=O)N(алкіл)R ; замісники за атомом азоту на кільці "гетероциклу" обрані з алкілу, алкенілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, 10a 10a 10a, 10 10 арилу, гетероарилу, -SO2R , -C(=O)R , -C(=O)OR -C(=O)N(H)R , -C(=O)N(алкіл)R , -NH10a SO2-алкілу та -NH-SO2-циклоалкілу; R обраний з алкілу, алкенілу, пергалогеналкілу, 10b циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу; R обраний з водню, алкілу, алкенілу, пергалогеналкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу, гетероарилу та гетероциклілу. Термін "оксо" позначає двовалентний кисень (=O), приєднаний до вихідної групи. Наприклад, оксо, приєднаний до вуглецю, утворює карбоніл, оксо, заміщений в циклогексані, утворює циклогексанон тощо. Термін "анельований" позначає кільцеву систему, яка під час розгляду є або анельованою з іншим кільцем за атомом вуглецю циклічної системи, або через зв'язок циклічної системи, як у випадку з конденсованими або спіро-кільцевими системами. Термін "містковий" позначає кільцеву систему, яка під час розгляду містить алкіленовий місток з 1-4 метилeновими ланками, що з'єднують два несуміжних атоми кільця. Слід розуміти, що формули (I), (Ia), (Ib) та (Ic) за своєю структурою охоплюють всі таутомери та фармацевтично прийнятні солі, які можуть розглядатися на основі хімічних структур класів, описаних в даному документі. Сполука, її рацемати, таутомери та їх фармацевтично прийнятна сіль, описані в даному документі вище, де сполука загальної формули I, (Ia), (Ib) та (Ic) обрана з групи, що включає: 1-(3-(циклопропілсульфоніл)феніл)-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметилпіридо[4,3d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-трион (сполуку 1), 7 UA 114906 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3-циклопропіл-1-(2-фтор-4-йодфеніл)-5-((3-(3-гідроксіазетидин-1-іл)феніл)аміно)-6,8диметилпіридо[2,3-d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 8H)-трион (сполуку 2), 3-циклопропіл-1-(3-(циклопропілсульфоніл)феніл)-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8диметилпіридо[4,3-d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-трион (сполуку 3), 3-циклопропіл-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-1-(3-(2-оксоазетидин-1іл)феніл)піридо[4,3-d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-трион (сполуку 4), 3-циклопропіл-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-1-(3-(оксетан-3-іламіно) феніл)піридо[4,3-d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-трион (сполуку 5), трет-бутил 3-((3-(3-циклопропіл-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо3,4,6,7-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)карбамоїл) азетидин-1-карбоксилат (сполуку 6), 3-циклопропіл-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-1-(3-(оксетан-3-ілoкси) феніл)піридо[4,3-d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-трион (сполуку 7), 1-(3-(азетидин-1-іл)феніл)-3-циклопропіл-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8диметилпіридо[4,3-d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-трион (сполуку 8), 3-циклопропіл-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-1-(3-(3-гідроксіоксетан-3-ил)фенил)-6,8диметилпіридо[4,3-d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-трион (сполуку 9), N-(3-(3-циклопропіл-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)-3-метилоксетан-3-карбоксамід (сполуку 10), 1-(3-(циклопропанкарбоніл)феніл)-3-циклопропіл-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8диметилпіридо[4,3-d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-трион (сполуку 11), 1-(3-(циклопропілсульфоніл)феніл)-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-3,6,8-триметилпіридо[4,3d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-трион (сполуку 12), 5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-3,6,8-триметил-1-(3-((оксетан-3-ілoкси)метил) феніл)піридо[4,3-d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-трион (сполуку 13), 5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-1-(3-(3-гідроксіоксетан-3-іл)феніл)-3,6,8-триметилпіридо[4,3d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-трион (сполуку 14), 5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-3,6,8-триметил-1-(3-(оксетан-3-ілокси)феніл) піридо[4,3d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-трион (сполуку 15), 1-(3-(азетидин-1-іл)феніл)-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-3,6,8-триметилпіридо[4,3d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-трион (сполуку 16), 5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-3,6,8-триметил-1-(3-(оксетан-3-іламіно)феніл)піридо[4,3d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-трион (сполуку 17), N-(3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)-3-метилоксетан-3-карбоксамід (сполуку 18), 2-((1-(3-(5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)азетидин-3-іл)оксі)ацетамід (сполуку 19), 5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-1-(3-(3-фтороксетан-3-іл)феніл)-3,6,8-триметилпіридо[4,3d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-трион (сполуку 20), N-(3-(3-циклопропіл-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)азетидин-3-карбоксамід (сполуку 21). Дане розкриття забезпечує спосіб інгібування ферментів MEK, який передбачає приведення зазначеного ферменту MEK в контакт з композицією, яка містить сполуку формули I, Ia, Ib, Ic, її таутомерні форми або її фармацевтично прийнятні солі в кількості, достатній для інгібування зазначеного ферменту, де зазначений фермент інгібує MEK-кіназу, яка перебуває в клітині. Даний винахід також забезпечує спосіб лікування опосередкованого МЕК порушення у індивідуума, що страждає від зазначеного порушення, який передбачає введення зазначеному індивідууму ефективної кількості композиції, яка містить сполуку формули I, Ia, Ib, Ic, її таутомерні форми або її фармацевтично прийнятні солі. Зазначений спосіб лікування також можна поєднувати з додатковою терапією, такою як променева терапія, хіміотерапія або їх комбінація. Опосередковані MEK порушення, як зазначено вище, включають запальні захворювання, інфекції, аутоімунні порушення, удар, ішемію, порушення серцевої діяльності, неврологічні порушення, фіброгенетичні порушення, проліферативні порушення, гіперпроліферативні порушення, пухлини, лейкози, новоутворення, різновиди раку, карциноми, метаболічні захворювання та злоякісні захворювання. Даний винахід додатково забезпечує спосіб лікування або профілактики проліферативного захворювання у індивідуума, який передбачає введення зазначеному індивідууму ефективної кількості композиції, яка містить сполуку формули I, Ia, Ib, Ic, її таутомерні форми або її фармацевтично прийнятні солі. Проліферативне захворювання включає рак, псоріаз, рестеноз, 8 UA 114906 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 аутоімунне захворювання або атеросклероз. Даний винахід також забезпечує спосіб лікування або профілактики запального захворювання у індивідуума, що включає введення зазначеному індивідууму ефективної кількості композиції, яка містить сполуку формули I, Ia, Ib, Ic, її таутомерні форми або її фармацевтично прийнятні солі. Запальне захворювання включає ревматоїдний артрит або розсіяний склероз. Даний винахід також забезпечує спосіб руйнування, інгібування росту або знищення ракових клітин, який включає приведення клітин в контакт з кількістю композиції, ефективною для руйнування, інгібування росту або знищення ракових клітин, при цьому композиція містить сполуку формули I, Ia, Ib, Ic, її таутомерні форми або її фармацевтично прийнятні солі. Даний винахід також забезпечує спосіб інгібування збільшення пухлини за розміром, зменшення розміру пухлини, зменшення проліферації пухлини або попередження проліферації пухлини у індивідуума, який потребує цього, який включає введення зазначеному індивідууму ефективної кількості композиції для інгібування збільшення пухлини за розміром, зменшення розміру пухлини, зменшення проліферації пухлини або попередження проліферації пухлини, при цьому композиція містить сполуку формули I, Ia, Ib, Ic, її таутомерні форми або її фармацевтично прийнятні солі. Шлях MEK-ERK активується при багатьох запальних станах (Kyriakis and Avruch 1996, Vol. 271, No. 40, pp. 24313-24316; Hammaker et al., J Immunol 2004;172;1612-1618), включаючи ревматоїдний артрит, запальне захворювання кишечника та ХОЗЛ. MEK регулює біосинтез цитокінів запалення TNF, IL-6 та IL-1. Було показано, що інгібітори MEK порушують продукування/секрецію даних цитокінів. В даному винаході описані інгібітори MEK-кінази для лікування порушень, обумовлених гіперактивацією, атиповою активацією, постійною активацією, мутацією придбання функції в MEK-кіназі та/або її кіназних субстратах, які включають без обмеження ERK. Такі порушення охоплюють гіперпроліферативні порушення, які включають без обмеження псоріаз, келоїди, гіперплазію шкіри, доброякісну гіперплазію передміхурової залози (BPH), солідні пухлини, такі як види раку дихальних шляхів (в тому числі без обмеження дрібноклітинні та недрібноклітинні карциноми легенів), головного мозку (в тому числі без обмеження гліому, медуллобластому, епендимому, нейроектодермальні та шишкоподібні пухлини), молочної залози (в тому числі без обмеження інвазивний внутрипротоковий рак, інвазивний дольковий рак, внутрипротоковий та дольковий рак in situ), репродуктивних органів (в тому числі без обмеження рак передміхурової залози, рак яєчка, рак яєчників, рак ендометрію, рак шийки матки, рак піхви, рак вульви та саркома матки), травного тракту (в тому числі без обмеження види раку стравоходу, товстої кишки, ободової та прямої кишки, шлунку, жовчного міхура, підшлункової залози, прямої кишки, анального каналу, тонкого кишечника та слинної залози), сечовивідних шляхів (в тому числі без обмеження види раку сечового міхура, уретри, нирки, ренальний рак, уретральний рак та папілярний рак нирки), ока (у тому числі без обмеження інтраокулярну меланому та ретинобластому), печінки (у тому числі без обмеження гепатоцелюлярну карциному та холангіокарциному), шкіри (у тому числі без обмеження меланому, базальну плоскоклітинну карциному, саркому Капоші, рак шкіри з клітин Меркля, немеланоцитарний рак шкіри), голови та шиї (у тому числі без обмеження рак гортані, носоглотки, гіпофарингіальний рак, орофарингіальний рак, рак губи та ротової порожнини та плоскоклітинний рак), щитоподібної залози, паращитоподібної залози та їх метастази. Гіперпроліферативні порушення також включають лейкози (у тому числі без обмеження гострий лімфобластний лейкоз, гострий мієлоїдний лейкоз, хронічний мієлогенний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз та волосатоклітинний лейкоз), саркоми (у тому числі без обмеження саркому м'яких тканин, остеосаркому, лімфосаркому, рабдоміосаркому) та лімфоми (у тому числі без обмеження неходжкінську лімфому, СНІД-асоційовану лімфому, Т-клітинну лімфому шкіри, лімфому Беркита, хворобу Ходжкіна та лімфому центральної нервової системи). В даному винаході описуються інгібітори MEK-кінази для лікування певних порушень, які включають аномальну регуляцію активності мітоген-активованої позаклітинної кінази, яка включає без обмеження гепатомегалію, серцеву недостатність, кардіомегалію, діабет, удар, хворобу Альцгеймера, кістозний фіброз, септичний шок або астму. В даному винаході описуються інгібітори MEK-кінази для лікування захворювань та порушень, що асоціюються с аномальним, атиповим та/або надлишковим ангіогенезом. Такі порушення, що асоціюються с ангіогенезом, включають без обмеження пухлинний ріст та метастази, ішемічну оклюзію вени сітківки, діабетичну ретинопатію, дегенерацію жовтої плями, неоваскулярну глаукому, псоріаз, запалення, ревматоїдний артрит, рестеноз судинного трансплантата та внутрістентовий рестеноз. 9 UA 114906 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуки, згадані в даному винаході, можна застосовувати в якості однокомпонентного (моно) терапевтичного засобу або в комбінації з іншими активними засобами, включаючи хіміотерапевтичні засоби та протизапальні засоби. Такі комбінації включають без обмеження поєднання інгібіторів MEK-кінази з антимітотичними засобами, антиангіогенними засобами, алкілювальними засобами, антигіперпроліферативними засобами, антиметаболітами, ДНКінтеркалірувальними засобами, інгібіторами клітинного циклу, інгібіторами кіназ, інгібіторами факторів росту, інгібіторами ферментів, інгібіторами топоізомераз, модифікаторами біологічної відповіді або антигормонами. Термін "кімнатна температура" позначає будь-яку температуру в діапазоні від приблизно 20 °C до приблизно 40 °C, за винятком окремого зазначення в описі. Проміжні продукти та сполуки за даним винаходом можна отримувати в чистій формі за допомогою способу, відомого per se, наприклад, шляхом відгонки розчинника при зниженому тиску та рекристалізації отриманого осаду з відповідного розчинника, такого як пентан, діетиловий ефір, ізопропіловий ефір, хлороформ, дихлорметан, етилацетат, ацетон або їх комбінації, або піддаючи його одному зі способів очищення, такого як колонкова хроматографія (наприклад, флеш-хроматографія) на придатному матеріалі-підкладці, такому як глинозем або силікагель, використовуючи елюент, такий як дихлорметан, етилацетат, гексан, метанол, ацетон та їх комбінації. Для очищення молекул, описаних у даному документі, також використовують спосіб препаративної LC-MS. Солі сполуки формули I можуть бути отримані шляхом розчинення сполуки в придатному розчиннику, наприклад, в хлорованому вуглеводні, такому як метилхлорид або хлороформ, або низькомолекулярному аліфатичному спирті, наприклад, етанолі або ізопропанолі, який потім обробляють необхідною кислотою або лугом, як описано у Berge S.M. et al. "Pharmaceutical Salts, a review article in Journal of Pharmaceutical sciences volume 66, page 1-19 (1977)” та в Handbook of pharmaceutical salts properties, selection, and use by P.H.Einrich Stahland Camille G.wermuth, Wiley-VCH (2002). Список придатних солей також можна знайти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445, та Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977). Наприклад, сіль може бути сіллю лужного металу (наприклад, натрієва або калієва), лужноземельного металу (наприклад, кальцієва) або амонію. Сполуку за даним винаходом або її композицію потенційно можна вводити у вигляді фармацевтично прийнятної нейтралізованої основою солі приєднання кислоти, або солі приєднання, що утворюється шляхом реакції з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромисто-воднева кислота, хлорна кислота, азотна кислота, тіоціанова кислота, сірчана кислота та фосфорна кислота, та органічними кислотами, такими як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, малеїнова кислота та фумарова кислота, або шляхом реакції з неорганічною основою, такою як гідроксид натрію, гідроксид калію. Перетворення на сіль досягають шляхом обробки основної сполуки щонайменше стехіометричною кількістю відповідної кислоти. Як правило, вільну основу розчиняють в інертному органічному розчиннику, такому як діетиловий ефір, етилацетат, хлороформ, етанол, метанол тощо, а кислоту додають в подібний розчинник. Суміш підтримують при відповідній температурі (наприклад, від 0C до 50C). Отримані в результаті солі осідають мимовільно або можуть бути виділені з розчину за допомогою менш полярного розчинника. Сполуки формули I згідно з даним винаходом можуть існувати в таутомерних формах, таких як кето-енольні таутомери. Такі таутомерні форми розглядають як мету даного винаходу, та такі таутомери можуть бути в рівновазі або переважати в одній з форм. Проліки можна отримувати in situ під час виділення та очищення сполук, або за допомогою окремої реакції очищеної сполуки з придатним засобом, що використовується для отримання похідних. Наприклад, гідроксигрупи можна перетворювати в складні ефіри за допомогою обробки карбоновою кислотою в присутності каталізатора. Приклади фрагментів розщеплюваних до спирту проліків включають фрагменти складного ефіру заміщеного або незаміщеного, розгалуженого або нерозгалуженого нижчого алкілу, наприклад, складні етилові ефіри, складні ефіри нижчого алкенілу, ди-[нижчий алкіламіно][нижчий алкіл]складні ефіри, наприклад, складний диметиламіноетиловий ефір, ациламіно[нижчий алкіл]складні ефіри, ацилокси[нижчий алкіл]складні ефіри (наприклад, складний півалоїлоксиметиловий ефір), складні арилові ефіри, наприклад, складний феніловий ефір, арил-[нижчий алкіл]складні ефіри, наприклад, складний бензиловий ефір, заміщений або незаміщений, наприклад, метил-, галоген - або метокси-замісниками, арил - та арил-[нижчий алкіл]складні ефіри, аміди, [нижчий алкіл]аміди, ди-[нижчий алкіл]аміди та аміди оксикислот. 10 UA 114906 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "проліки" позначає похідну сполуки, при цьому похідна при введенні теплокровним тваринам, наприклад, людині, перетворюється на сполуку (лікарський засіб). Ферментативне та/або хімічне гідролітичне розщеплення сполук за даним винаходом відбувається таким чином, що перевірена лікарська форма (оригінальний лікарський засіб з карбоновою кислотою) вивільняється, та відщеплювальний фрагмент або фрагменти залишаються нетоксичними або метаболізуються таким чином, що утворюються нетоксичні продукти метаболізму. Наприклад, група карбонової кислоти може бути етерифікована, наприклад, метильною групою або етильною групою з утворенням складного ефіру. При введенні складного ефіру суб'єкту складний ефір розщеплюється ферментативно або неферментативно шляхом відновлення, окислення або гідролітичним шляхом для вивільнення аніонної групи. Аніонну групу можна етерифікувати фрагментами (наприклад, ацилоксиметиловими складними ефірами), які розщеплюються для вивільнення проміжної сполуки, яка в подальшому розпадається з утворенням активної сполуки. Інгібітори, зазначені у даному винаході, можна поєднувати з протизапальними засобами або засобами, які демонструють лікувальну дію стосовно станів, що включають без обмеження гепатомегалію, серцеву недостатність, кардіомегалію, діабет, удар, хворобу Альцгеймера, кістозний фіброз, септичний шок або астму, діабетичну ретинопатію, ішемічну оклюзію вен сітківки, дегенерацію жовтої плями, неоваскулярну глаукому, псоріаз, запалення, ревматоїдний артрит, внутристентовий рестеноз та рестеноз судинного трансплантата. Термін "порушена кіназна активність" відноситься до будь-якої атипової експресії або активності гена, що кодує кіназу, або кодованого ним поліпептиду. Приклади такої аномальної кіназної активності включають без обмеження надекспресію гена або поліпептиду, ампліфікацію гена, мутації, які призводять до постійно активної або гіперактивної кіназної активності, мутації генів, делеції, заміщення, приєднання тощо. Таким чином, даний винахід додатково пропонує фармацевтичну композицію, яка містить сполуки загальної формули (I), як визначено вище, її таутомерні форми, її фармацевтично прийнятні солі в комбінації з загальноприйнятими фармацевтично прийнятними носіями, розчинниками, допоміжними речовинами тощо. Фармацевтично прийнятний носій (або наповнювач) переважно являє собою такий, який є хімічно інертним по відношенню до сполуки за даним винаходом, та такий, який не має шкідливих побічних ефектів або не характеризується токсичністю в умовах застосування. Такі фармацевтично прийнятні носії або допоміжні речовини включають фізіологічний розчин (наприклад, 0,9 % сольовий розчин), Cremophor EL (що являє собою похідне рицинової олії та етиленоксиду, що постачається Sigma Chemical Co., Сент-Луїс, Міссурі) (наприклад, 5 % Cremophor EL/5 % етанолу/90 % фізіологічного розчину, 10 % Cremophor EL/90 % фізіологічного розчину або 50 % Cremophor EL/50 % етанолу), пропіленгліколь (наприклад, 40 % пропіленгліколю/10 % етанолу/50 % води), поліетиленгліколь (наприклад, 40 % PEG 400/60 % фізіологічного розчину) та спирт (наприклад, 40 % етанолу/60 % води). Переважним фармацевтичним носієм є поліетиленгліколь, такий як PEG 400, та, зокрема, композиція, яка містить 40 % PEG 400 та 60 % води або фізіологічного розчину. Вибір носія буде частково визначатися конкретною обраною сполукою, а також конкретним способом, що використовується для введення композиції. Відповідно, існує широкий спектр придатних складів фармацевтичної композиції за даним винаходом. Наступні склади для перорального, інгаляційного, парентерального, підшкірного, внутрішньовенного, внутріартеріального, внутрішньом'язового, інтраперитонеального, ректального та вагінального введення є лише ілюстративними та ніяким чином не обмежувальними. Фармацевтичні композиції можна вводити парентерально, наприклад, внутрішньовенно, внутрішньоартеріальний, підшкірно, внутрішньошкірно, інтратекально або внутрішньом'язово. Таким чином, даний винахід забезпечує композиції для парентерального введення, які містять розчин сполуки за даним винаходом, розчиненої або суспендованої у прийнятному носії, придатному для парентерального введення, в тому числі водні та неводні, ізотонічні стерильні ін'єкційні розчини. Загалом вимоги до ефективних фармацевтичних носіїв для парентеральних композицій добре відомі фахівцям в даній галузі. Див. Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker and Chalmers, eds., pages 238-250 (1982) та ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., pages 622-630 (1986). Такі композиції включають розчини, що містять антиоксиданти, буфери, бактеріостатичні засоби та розчинені речовини, які приводять склад в ізотонічний стан з кров'ю припустимого реципієнта, та водні та неводні стерильні суспензії, які можуть включати суспендувальні засоби, солюбілізатори, загусники, 11 UA 114906 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 стабілізатори та консерванти. Дану сполуку можна вводити у фізіологічно прийнятному розчиннику з фармацевтичним носієм, таким як стерильна рідина або сімуш рідин, включаючи воду, фізіологічний розчин, водні розчини декстрози та спорідненого цукру, спирт, такий як етиловий, ізопропіловий (наприклад, під час місцевого застосування) або гексадециловий спирт, гліколі, такі як пропіленгліколь або поліетиленгліколь, диметилсульфоксид, кеталі гліцерину, такі як 2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-метанол, прості ефіри, такі як полі(етилeнгліколь) 400, масло, жирну кислоту, складний ефір жирної кислоти, або гліцерид, або ацетильований гліцерид жирної кислоти, з додаванням або без додавання фармацевтично прийнятної поверхнево-активної речовини, такої як мило або детергент, суспендувального засобу, такого як пектин, карбомери, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза або карбоксиметилцелюлоза, або емульгувальний засіб та інші допоміжні речовини. Масла, що застосовуються в парентеральних складах, містять мінеральні масла, масла тваринного походження, рослинні та синтетичні масла. Конкретні приклади масел, що застосовуються в таких складах, включають арахісове, соєве, кунжутне, бавовняне, кукурудзяне, оливкове, вазелінове та мінеральне масло. Придатні для застосування в парентеральних складах жирні кислоти включають олеїнову кислоту, стеаринову кислоту та ізостеаринову кислоту. Етилолеат та ізопропілміристат являють собою приклади придатних складних ефірів жирних кислот. Придатні мила для застосування в парентеральних складах включають солі жирної кислоти та лужного металу, солі амонію та солі триетаноламіну, а придатні детергенти включають (a) катіонні детергенти, такі як, наприклад, галогеніди диметилдіалкіламонію та галогеніди алкілпіридинію, (b) аніонні детергенти, такі як, наприклад, алкіл-, арил - та олефінсульфонати, алкіл-, олефін - та моногліцеридсульфати, сульфати простих ефірів та сульфосукцинати, (с) неіонні детергенти, такі як, наприклад, оксиди амінів жирного ряду, алканоламіди жирних кислот та співполімери поліоксіетилену та поліпропілену, (d) амфотерні детергенти, такі як, наприклад, алкіл-β-амінопропіонати та четвертинні амонієві солі 2-алкіл-імідазоліну, а також (e) їх суміші. Парентеральні склади будуть, як правило, містити від приблизно 0,5 % або менше до приблизно 25 % або більше за вагою сполуки згідно з даним винаходом у розчині. Можна використовувати консерванти та буфери. Для мінімізації або усунення подразнення у місці ін'єкції такі композиції можуть містити одну або декілька неіонних поверхнево-активних речовин з гідрофільно-ліпофільним балансом (HLB) від приблизно 12 до приблизно 17. Кількість поверхнево-активної речовини в таких складах буде, як правило, складати від приблизно 5 % до приблизно 15 % за вагою. Придатні поверхнево-активні речовини включають складні ефіри поліетиленсорбіту та жирної кислоти, такі як сорбітанмоноолеат, та високомолекулярні продукти приєднання етиленоксиду до гідрофобної основи, утворені шляхом конденсації пропіленоксиду з пропіленгліколем. Вихідні склади можуть бути представлені в однодозових або багатодозових запаяних контейнерах, таких як ампули та флакони, та можуть зберігатися у висушеному заморожуванням (ліофілізованому) стані, що вимагає лише додавання стерильної рідкої допоміжної речовини, наприклад, води для ін'єкцій, безпосередньо перед застосуванням. Екстемпоральні ін'єкційні розчини та суспензії можна приготувати зі стерильних порошків, гранул та таблеток. Склади для локального застосування включають такі, які застосовуються для трансдермального вивільнення лікарського засобу, добре відомі фахівцям в даній галузі та в контексті даного винаходу підходять для нанесення на шкіру. Придатні для перорального введення склади можуть складатися з (a) рідких розчинів, таких як ефективна кількість сполуки за даним винаходом, розчинена у розріджувачах, таких як вода, фізіологічний розчин або апельсиновий сік; (b) капсул, пакетиків, таблеток, льодяників та пігулок, при цьому в кожному міститься заздалегідь певна кількість сполуки за даним винаходом у вигляді твердих речовин або гранул; (c) порошків; (d) суспензій у відповідній рідини; та (e) відповідних емульсій. Рідкі склади можуть включати розріджувачі, такі як вода та спирти, наприклад, етанол, бензиловий спирт та поліетиленові спирти, або з додаванням або без додавання фармацевтично прийнятної поверхнево-активної речовини, суспендувального засобу або емульгувального засобу. Капсульні форми можуть перебувати в стандартній желатиновій оболонці твердого або м'якого типу та при цьому містити, наприклад, поверхневоактивні речовини, ковзні речовини та інертні наповнювачі, такі як лактоза, сахароза, фосфат кальцію та кукурудзяний крохмаль. Таблетовані форми можуть включати одне або декілька з наступних: лактоза, сахароза, маніт, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, альгінова кислота, мікрокристалічна целюлоза, аравійська камедь, желатин, гуарова камедь, колоїдний діоксид кремнію, кроскармелоза натрію, тальк, стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарат цинку, стеаринова кислота та інші допоміжні речовини, барвники, розріджувачі, буферні речовини, 12 UA 114906 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розпушувальні засоби, зволожувальні засоби, консерванти, смакові речовини та сумісні в фармакологічному відношенні допоміжні речовини. Форми у вигляді льодяників можуть передбачати інгредієнти-сполуки зі смаком, як правило, сахарозу та аравійську камедь або трагакант, а також пастилки, що містять сполуки за даним винаходом в інертній основі, такій як желатин та гліцерин, або сахароза та аравійська камедь, емульсії, гелі тощо, на додаток до сполуки за даним винаходом, такі допоміжні засоби відомі в рівні техніки. Сполука за даним винаходом, окремо або в комбінації з іншими придатними компонентами, може бути перетворена в аерозольні склади, що підлягають введенню шляхом інгаляції. Сполука або епімер за даним винаходом переважно постачається в тонкодисперсній формі разом з поверхнево-активною речовиною та пропелентом. Типові відсоткові частки сполук за даним винаходом можуть становити від приблизно 0,01 % до приблизно 20 % за вагою, переважно приблизно від 1 % до приблизно 10 % за вагою. Зрозуміло, що поверхнево-активна речовина повинна бути нетоксичною та переважно розчинною у пропеленті. Прикладами таких поверхнево-активних речовин є складні ефіри або неповні складні ефіри жирних кислот, які містять від 6 до 22 атомів вуглецю, такі як капронова, октанова, лауринова, пальмітинова, стеаринова, лінолева, ліноленова, олестеринова та олеїнова кислоти з аліфатичним багатоатомним спиртом або його циклічним ангідридом. Можна використовувати змішані складні ефіри, такі як змішані або природні гліцериди. Поверхнево-активна речовина може становити від приблизно 0,1 % до приблизно 20 % за вагою композиції, переважно від приблизно 0,25 % до приблизно 5 %. Композиція врівноважується стандартним пропелентом. За необхідності можна також включати носій, наприклад, лецитин, для інтраназальної доставки. Дані аерозольні склади можна помістити в прийнятні пропеленти під тиском, такі як дихлордифторметан, пропан, азот тощо. Вони також можуть бути складені у вигляді лікарських форм для препаратів, що не перебувають під тиском, як, наприклад, в аерозольному інгаляторі або розпилювачі. Такі склади для розпилення можна використовувати для розпилення на слизову оболонку. Крім того, сполука за даним винаходом може бути перетворена в супозиторії шляхом змішування з низкою основ, таких як емульгувальні основи або водорозчинні основи. Склади, придатні для вагінального введення, можуть бути представлені у вигляді песаріїв, тампонів, кремів, гелів, паст, пін або складів для розпилення, що містять крім комплексного інгредієнта відповідні носії, відомі в даному рівні техніки. Концентрація даної сполуки в фармацевтичних складах може варіювати, наприклад, від менш ніж приблизно 1 % до приблизно 10 %, до 20 % - 50 % або більше за вагою та може бути переважно обрана за обсягами рідин та за в'язкостями у відповідності з вибраним конкретним способом введення. Наприклад, типова фармацевтична композиція для внутрішньовенного вливання може бути створена так, щоб утримувати 250 мл стерильного розчину Рінгера та 100 мг щонайменше однієї сполуки за даним винаходом. Сучасні способи отримання сполук для парентерального введення за даним винаходом будуть відомі або очевидні фахівцям в даній галузі техніки та th детально описані, наприклад, в Remington's Pharmaceutical Science (17 ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985). Фахівцю в даній галузі техніки буде зрозуміло, що на додаток до вищеописаних фармацевтичних композицій сполука за даним винаходом може бути складена у вигляді комплексів включення, таких як комплекси включення на основі циклодекстрину, або ліпосом. Ліпосоми можуть слугувати для націлювання сполуки за даним винаходом на конкретну тканину, таку як лімфоїдна тканина або ракові гепатоцити. Також ліпосоми можна використовувати для збільшення періоду напівжиття сполуки за даним винаходом. Існує безліч способів для отримання ліпосом, як описано, наприклад, в Szoka et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9, 467 (1980) та патентах США №№ 4235871, 4501728, 4837028 та 5019369. Сполуки за даним винаходом можна вводити в дозі, достатній для лікування захворювання, стану або порушення. Такі дози відомі в даному рівні техніки (див., наприклад, Physicians' Desk Reference (2004)). Дані сполуки також можна вводити, використовуючи такі методики, як описано, наприклад, в Wasserman et al., Cancer, 36, pp. 1258-1268 (1975) та Physicians' Desk Reference, 58th ed., Thomson PDR (2004). Придатні дози та схеми прийому можна визначити за допомогою загальноприйнятих методик визначення діапазону терапевтичних доз, відомих фахівцям у даній галузі техніки. Як правило, лікування починають з малих доз, які менше оптимальної дози сполуки за даним винаходом. Після чого дозу підвищують шляхом малих додавань до досягнення оптимального ефекту за даних умов. Даний спосіб може включати введення від приблизно 0,1 мкг до приблизно 50 мг щонайменше однієї сполуки за даним винаходом на кг ваги тіла індивідуума. 13 UA 114906 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Для пацієнта вагою 70 кг більш широко будуть використовувати дози від приблизно 10 мкг до приблизно 200 мг сполуки за даним винаходом, в залежності від фізіологічної відповіді пацієнта. У якості прикладу та не обмежуючи даний винахід, доза фармацевтично активного засобу (засобів), описаного в даному документі для способів лікування або попередження захворювання або стану, як описано вище, може становити від приблизно 0,001 до приблизно 1 мг/кг ваги тіла суб'єкта в день, наприклад, приблизно 0,001 мг, 0,002 мг, 0,005 мг, 0,010 мг, 0,015 мг, 0,020 мг, 0,025 мг, 0,050 мг, 0,075 мг, 0,1 мг, 0,15 мг, 0,2 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг або 1 мг/кг ваги тіла в день. Доза фармацевтично активного засобу (засобів), описаного в даному документі, для описаних способів може становити від приблизно 1 до приблизно 1000 мг/кг ваги тіла суб'єкта, що підлягає лікуванню, в день, наприклад, приблизно 1 мг, 2 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 0,020 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 500 мг, 750 мг або 1000 мг/кг ваги тіла суб'єкта в день. Використовувані в даному документі терміни "лікування", "попередження", "зменшення інтенсивності" та "інгібування", а також пов'язані з ними слова необов'язково на 100 % позначають або доповнюють лікування, попередження, зменшення інтенсивності або інгібування. Навпаки, існують різні ступені лікування, попередження, зменшення інтенсивності та інгібування, з яких будь-який фахівець в даній галузі розцінить як такі, що мають потенційну перевагу або лікувальну дію. У зв'язку з цим розкриті способи можуть забезпечувати будь-яку кількість будь-якого рівня лікування, попередження, зменшення інтенсивності або інгібування порушення у ссавця. Наприклад, порушення, включаючи його симптоми або стани, можна зменшити, наприклад, на 100 %, 90 %, 80 %, 70 %, 60 %, 50 %, 40 %, 30 %, 20 % або 10 %. Крім того, лікування, попередження, зменшення інтенсивності або інгібування, яке забезпечується способом за даним винаходом, може включати лікування, попередження, зменшення інтенсивності або інгібування одного або декількох станів або симптомів даного порушення, наприклад, раку. Також для цілей даного винаходу в даному документі, "лікування", "попередження", "зменшення інтенсивності" або "інгібування" може охоплювати затримку появи порушення або симптому або його стану. Згідно з даним винаходом термін "суб'єкт" включає "тварину", яка в свою чергу включає без обмеження ссавця, як, наприклад, ряду Rodentia, як, наприклад, миші, та ряду Lagomorpha, як, наприклад, кролики. В одному аспекті такі тварини походять з ряду Carnivora, в тому числі Felines (кішки) та Canines (собаки). В іншому аспекті ссавці походять з ряду Artiodactyla, в тому числі Bovines (корови) та Swine (свині), або з ряду Perssodactyla, в тому числі Equines (коні). У додатковому аспекті ссавці походять з ряду Primates, Ceboids або Simoids (мавпи), або з ряду Anthropoids (людина та примати). У ще одному аспекті ссавець являє собою людину. Загальні способи отримання Сполуки загальної формули (I), де всі символи визначені раніше, можна отримати за допомогою способів, наведених в схемах нижче, або прикладів, представлених в даному документі нижче. Однак, при отриманні сполуки формули (I), розкритої в даному документі вище, не слід тлумачити дане розкриття як таке, що обмежує обсяг даного винаходу. 1 Схема 1 (R являє собою H) 1 Сполуку формули (I), де R являє собою H, можна отримати так, як зображено на схемі 1, детальний опис якої наведений нижче. Етап 1 1 Сполуку формули (II), де R являє собою N-захисну групу, можна перетворити на сполуку формули (III) за допомогою реакції сполуки II (Z являє собою будь-яку придатну групу, що 2 відходить, таку як Cl, Br, I, -O(SO)2(4-MePh), –O(SO)2CH3, -O(SO)2CF3 тощо) з R NH2 в присутності придатної основи, такої як 2,6-лутидин, 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), K2CO3, Cs2CO3, NaH, KH, n-BuLi, біс(триметилсиліл)амід літію (LiHMDS) тощо, в розчиннику, такому як THF, DMF, DMSO тощо, при температурі в діапазоні від приблизно -78ºC до 14 UA 114906 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 приблизно 150ºC. Етап 2 1 Сполуку формули (III), де R являє собою N-захисну групу, можна перетворити в сполуку формули-(IV) за допомогою реакції сполуки формули (III) з придатною основою, такою як NaOMe, K2CO3 тощо, в розчиннику, такому як метанол, етанол, THF, DMF тощо, при температурі в діапазоні від приблизно -78ºC до приблизно 150ºC. Етап 3 1 Сполуку формули (IV), де R являє собою N-захисну групу, можна перетворити в сполуку формули (I) за допомогою реакції сполуки формули (IV) з придатним засобом для зняття Nзахисту, таким як AlCl3, Pd-C/H2 тощо, в розчиннику, такому як анізол, толуол, ксилол, THF, DMF DMSO тощо, при температурі в діапазоні від приблизно -78ºC до приблизно 150ºC. Схема-2 1 Сполуку формули (I), де R обраний з групи, що включає заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений алкініл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил та заміщений або незаміщений гетероцикліл, можно отримати таким способом, як зображено на схемі 2, деталі якого наведені нижче. Етап 1 1 Сполука формули (II), де R обраний з заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного алкінілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкенілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеногоабо незаміщеного гетероарилу та заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, може бути перетворена в сполуку формули (III) за допомогою реакції сполуки II (Z являє собою будь-яку придатну групу, що відходить, таку як Cl, Br, I, -O(SO)2(4-MePh), –O(SO)2CH3, 2 O(SO)2CF3 тощо) з R NH2 в присутності придатної основи, такої як 2,6-лутидин, 1,8діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), K2CO3, Cs2CO3, NaH, KH, n-BuLi, біс(триметилcиліл)амід літію (LiHMDS) тощо, в розчиннику, такому як THF, DMF, DMSO тощо, при температурі в діапазоні від приблизно -78ºC до приблизно 150ºC. Етап 2 1 Сполука формули-(III), де R обраний з заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного алкінілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкенілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу та заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, може бути перетворена в сполуку формули-(I) за допомогою реакції сполуки формули (III) з придатною основою, такою як NaOMe, K 2CO3 тощо, в розчиннику, такому як метанол, етанол, THF, DMF тощо, при температурі в діапазоні від приблизно -78ºC до приблизно150ºC. Проміжні продукти та сполуки за даним винаходом можна отримувати в чистій формі за допомогою способу, відомого per se, наприклад, шляхом відганяння розчинника під вакуумом та рекристалізації осаду з відповідного розчинника, такого як пентан, діетиловий ефір, ізопропіловий ефір, хлороформ, дихлорметан, етилацетат, ацетон або їх комбінації, або піддаючи його одному зі способів очищення, такому як колонкова хроматографія (наприклад, флеш-хроматографія) на придатному матеріалі-підкладці, такому як глинозем або силікагель, використовуючи елюент, такий як дихлорметан, етилацетат, гексан, метанол, ацетон та їх комбінації. Для очищення молекул, описаних в даному документі, також використовують спосіб препаративної LC-MS. Солі сполуки формули I отримують шляхом розчинення сполуки в придатному розчиннику, 15 UA 114906 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 наприклад, в хлорованому вуглеводні, такому як метилхлорид або хлороформ, або низькомолекулярному аліфатичному спирті, наприклад, етанолі або ізопропанолі, який потім обробляють необхідною кислотою або лугом, як описано в Berge S.M. et al. "Pharmaceutical Salts, a review article in Journal of Pharmaceutical sciences volume 66, page 1-19 (1977)” та в Handbook of pharmaceutical salts properties, selection, and use by P.H.Einrich Stahland Camille G.wermuth, Wiley-VCH (2002). Приклади Наступні приклади призначені для додаткової ілюстрації даного винаходу і, отже, не повинні 1 тлумачитися будь-яким чином як такі, що обмежують обсяг даного винаходу. Всі спектри H ЯМР визначали в зазначених розчинниках та хімічні зсуви приведені в δ-одиницях в сторону слабкого поля у внутрішньому стандарті тетраметилсилані (TMS), а константи міжпротонної взаємодії приведені в герцах (Гц). Якщо не зазначено інше, дослідження включає розподілення реакційної суміші між органічною та водною фазою, зазначеною в дужках, відділення шарів та висушування органічного шару над сульфатом натрію, фільтрацію та випарювання розчинника. Очищення, якщо не зазначено інше, включає очищення за допомогою хроматографічної методики з використанням силікагелю, використовуючи, в основному, рухливу фазу з придатною полярністю. В тексті використані наступні скорочення: DMSO-d6: гексадейтеродиметилсульфоксид; DMSO: диметилсульфоксид, DMF: N, N-диметилформамід, DMA: диметилацетамід, THF: тетрагідрофуран, TFA: трифтороцтова кислота, DAST: трифторид діетиламіносірки; DCM: дихлорметан, m-CPBA: мета-хлорпероксибензойна кислота, EDC: 1етил-3-(3-диметиламінопропіл)карбодіімід, J: константа взаємодії в одиницях Гц, RT або rt: кімнатна температура (22-26 °C), Aq.: водний, AcOEt: етилацетат, equiv. або eq.: еквіваленти та год.: година (години). Проміжні сполуки Проміжна сполука-i: синтез 3-(циклопропілсульфоніл)аніліну Етап 1: синтез (3-хлорпропіл)(3-нітрофеніл)сульфану До суспензії 3-нітробензолтіолу (2,3 г, 14,82 ммоля) та NaOH (1,186 г, 29,6 ммоля) в етанолі (40,0 мл) додавали 1-бром-3-хлорпропан (1,75 мл, 17,79 ммоля). Отриману в результаті суміш перемішували при RT в інертній атмосфері протягом 18 год. Розчинник випарювали під вакуумом та залишок розділяли між DCM (200 мл) та водою (100 мл). Органічний шар відділяли та промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над безводним сульфатом натрію та випарювали при пониженому тиску. Залишкове масло очищали колонковою хроматографією над силікагелем, використовуючи 15 % EtOAc в гексані в якості елюенту з отриманням (3хлорпропіл)(3-нітрофеніл)сульфану (2,92 г, 12,60 ммоля, вихід 85 %). 1 H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,14-8,16 (m, 1H), 8,05-8,00 (m, 1H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,49-7,43 (m, 1H), 3,70 (t, J=6,2 Гц, 2H), 3,2 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,18-2,12 (m, 2H). GCMS: 231,04 [M+] Етап 2: синтез 1-((3-хлорпропіл)сульфоніл)-3-нітробензолу m-CPBA (7,45 г, 32,4 ммоля) додавали в розчин (3-хлорпропіл)(3-нітрофеніл)сульфану (3 г, 12,95 ммоля) в CHCl3 (50 мл). Отриману в результаті суміш перемішували при RT протягом 18 год. та фільтрували для видалення більшої частини бензойної кислоти. Фільтрат розбавляли CHCl3 (100 мл) та промивали 10 % вод. NaOH (100 мл). Органічну фазу сушили над безводним сульфатом натрію та випарювали під вакуумом. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням за допомогою 30 % EtOAc:гексан з отриманням 1-((3хлорпропіл)сульфоніл)-3-нітробензолу (2,75 г). 1 H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,79 (brs, 1H), 8,55 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,28 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,887,84 (m, 1H), 3,68 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3,37 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,32-2,25 (m, 2H). GCMS: 262,96 [M+] Етап 3: синтез 1-(циклопропілсульфоніл)-3-нітробензолу Калію трет-бутоксид (2,13 г, 18,96 ммоля) додавали в розчин 1-((3-хлорпропіл)сульфоніл)-3нітробензолу (2 г, 7,58 ммоля) в t-BuOH (10 мл) при RT. Отриманий в результаті розчин перемішували при RT протягом 5 год. Розчинник випарювали під вакуумом. Залишок розділяли між EtOAc (150 мл) та водою (150 мл). Органічну фазу видаляли та сушили над сульфатом натрію. Розчинник випарювали у вакуумі під вакуумом з отриманням 1-(циклопропілсульфоніл)3-нітробензолу (1,206 г, 5,31 ммоля, вихід 70 %), який переносили на наступний етап без додаткового очищення. 1 H ЯМР(400 MГц, CDCl3) δ 8,78 (brs, 1H), 8,52 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,26 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,84 16 UA 114906 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 7,80 (m, 1H), 2,55-2,52 (m, 1H), 1,45-1,38 (m, 2H), 1,15-1,13 (m, 2H). GCMS: 227,01 [M+] Етап 4: синтез 3-(циклопропілсульфоніл)аніліну Триетилсилан (14 мл, 88 ммоль) додавали по краплях до суспензії 1(циклопропілсульфоніл)-3-нітробензолу (2 г, 8,80 ммоля) та Pd/C (10 %, 250 мг) в MeOH (25 мл). Отриману в результаті суспензію перемішували при RT протягом 20 хв та фільтрували через целіт. Фільтрат випарювали під вакуумом та подрібнювали в гексані з отриманням кристалів, які збирали шляхом фільтрації з отриманням 3-(циклопропілсульфоніл)аніліну (1,44 г). 1 H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ 7,24 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,03-7,02 (m, 1H), 6,95-6,92 (m, 1H), 6,846,81 (m, 1H), 5,66 (s, 2H), 2,74-2,70 (m, 1H), 1,05-0,95 (m, 4H). GCMS: 197,03 [M+]. Проміжна сполука-ii: синтез N-(3-амінофеніл)-3-метилоксетан-3-карбоксаміду Етап 1: синтез 3-метил-N-(3-нітрофеніл)оксетан-3-карбоксаміду До перемішуваного розчину 3-нітроаніліну (0,297 г, 2,153 ммоля) в піридині (1 мл) додавали 3-метилоксетан-3-карбонову кислоту (0,250 г, 2,153 ммоля) та EDC.HCl (0,619 г, 3,23 ммоля). Реакційну суміш перемішували при кімнатні температурі протягом 2 год., а потім концентрували під вакуумом, при цьому залишок розбавляли водою (10 мл) та екстрагували етилацетатом (3 × 7 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином та водою, сушили над сульфатом натрію та концентрували під вакуумом з отриманням титульної сполуки (400 мг). 1 H ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ 8,45 (t, 1H, J=2 Гц), 8,06 (bs, 1H), 8,02-7,99 (m, 2H), 7,54 (t, 1H, J=4 Гц), 4,95 (d, 2H, J=6,4 Гц), 4,65 (d, 2H, J=6,4 Гц), 1,68 (s, 3H). GCMS: 236 (M+) Етап 2: синтез N-(3-амінофеніл)-3-метилоксетан-3-карбоксаміду До перемішуваного розчину 3-метил-N-(3-нітрофеніл)оксетан-3-карбоксаміду (0,5 г, 2,117 ммоля) в етилацетаті (5 мл) додавали 10 % Pd/C (0,225 г) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 год. в атмосфері водню. Реакційну суміш фільтрували через целіт та концентрували під вакуумом з отриманням титульного продукту (0,400 г). GCMS: 206 (M+). Проміжна сполука-iii: синтез 3-(3-амінофеніл)оксетан-3-олу Етап 1: синтез 3-(3-бромфеніл)оксетан-3-олу До перемішуваного розчину 1-бром-3-йодбензолу (0,500 г, 1,767 ммоля) в THF (5 мл) при 78 °C додавали н-бутиллітій (1,1 мл, 1,767 ммоля). Реакційну суміш перемішували при тій же температурі протягом 1 год., потім додавали оксетан-3-он (0,127 г, 1,767 ммоля). Реакційну суміш перемішували при -40C протягом однієї години та додавали насичений розчин хлориду амонію. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом (3 × 5 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над сульфатом натрію та концентрували під вакуумом з отриманням неочищеного продукту, який очищали колонковою хроматографією над силікагелем, використовуючи 30 % етилацетат в гексані в якості елюенту, з отриманням титульного продукту (80 мг). 1 H ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ 7,80 (t, 1H, J=2 Гц), 7,51-7,48 (m, 1H), 7,32 (t, 1H, J=7,6 Гц), 5,605,57 (m, 1H), 4,93-4,87 (m, 4H), 2,52 (s, 1H). Етап 2: синтез 3-(3-амінофеніл)оксетан-3-олу До перемішуваної суміші 3-(3-бромфеніл)оксетан-3-олу (0,2 г, 0,873 ммоля) в вод. аміаку (1 мл) додавали оксид міді(II) (0,069 г, 0,873 ммоля) та суміш нагрівали при 90 °C протягом 24 год. в запаяній пробірці. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали етилацетат (10 мл), потім реакційну суміш фільтрували через целіт та фільтрат концентрували під вакуумом з отриманням титульного продукту (0,1 г). 1 H ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ 7,21 (t, 1H, J=7,6 Гц), 7,0-6,97 (m, 1H), 6,93-6,92 (m, 1H), 6,676,65 (m, 1H), 4,90 (s, 4H), 3,79 (bs, 2H), 3,02 (bs, 1H). GCMS: 165 (M+). Проміжна сполука-iv: синтез 3-(азетидин-1-іл)аніліну 17 UA 114906 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Етап 1: синтез 1-(3-нітрофеніл)азетидину Перемішувану суміш 1-фтор-3-нітробензолу (0,305 г, 2,161 ммоля), азетидину.HCl (0,2 г, 2,161 ммоля) та K2CO3 (0,747 г, 5,40 ммоля) в DMSO (5 мл) нагрівали при 86 °C протягом 24 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали воду (25 мл), потім суміш екстрагували етилацетатом (3 × 10 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над сульфатом натрію та концентрували під вакуумом з отриманням неочищеної сполуки, яку потім очищали колонковою хроматографією (40 мг). 1 H ЯМР (400 MГц, CDCl3): 7,55-7,52 (m, 1H), 7,31 (t, 1H, J=8 Гц), 7,20 (t, 1H, J=2,4 Гц), 6,706,67 (m, 1H), 3,97 (t, 4H, J=7,6 Гц), 2,48-2,41 (m, 2H). GCMS: 178 (M+). Етап 2: синтез 3-(азетидин-1-іл)аніліну До перемішуваного розчину 1-(3-нітрофеніл)азетидину (0,040 г, 0,224 ммоля) в етилацетаті (2 мл) додавали Pd/C (10 %, 0,01 мг) та нагрівали реакційну суміш при 55 °C протягом 12 год. в атмосфері водню. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, та розбавляли етилацетатом (10 мл), та дану суміш фільтрували через целіт, та фільтрат концентрували під вакуумом з отриманням титульної сполуки (30 мг, 90 %). 1 H ЯМР (400 MГц, CDCl3): 7,02 (t, 1H, J=8 Гц), 6,12-6,10 (m, 1H), 5,93-5,90 (m, 1H), 5,80-5,79 (m, 1H), 3,85 (t, 4H, J=7,2 Гц), 3,59 (bs, 2H), 2,37-2,30 (m, 2H). GCMS: 148 (M+) Проміжна сполука-v: синтез трет-бутил-3-((3-амінофеніл)карбамоїл)азетидин-1карбоксилату Етап 1: синтез трет-бутил-3-((3-нітрофеніл)карбамоїл)азетидин-1-карбоксилату До 3-нітроаніліну (0,137 г, 0,994 ммоля) в піридині (6 мл) додавали 1-(третбутоксикарбоніл)азетидин-3-карбонову кислоту(0,5 г, 2,485 ммоля) та EDC. HCl (0,715 г, 3,73 ммоля). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш концентрували тиску під вакуумом. Розбавляли вищезазначену реакційну суміш водою (10 мл), екстрагували 3 × 7 мл хлороформу: IPA (3:1). Органічний шар промивали сольовим розчином та водою, сушили над сульфатом натрію та концентрували з отриманням титульної сполуки (300 мг, 38 %). ESI-MS m/z: 322 (M+1). Етап 2: синтез трет-бутил-3-((3-амінофеніл)карбамоїл)азетидин-1-карбоксилату До перемішуваного розчину трет-бутил-3-((3-нітрофеніл)карбамоїл)азетидин-1-карбоксилату (0,3 г, 0,934 ммоля) в метанолі (10 мл) додавали форміат амонію (0,3 г, 4,76 ммоля) та Pd/C (10 %, 0,05 г) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 годин, оскільки реакція не була закінчена, то знову додавали Pd/C (0,05 г) та форміат амонію (0,3 г, 4,76 ммоля) та перемішування продовжували протягом 6 додаткових годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт та концентрували фільтрат. Залишок очищали колонковою хроматографією над силікагелем, використовуючи етилацетат в гексані в якості елюенту з отриманням титульної сполуки (200 мг). ESI-MS m/z: 292 (M+1). Проміжна сполука-vi: синтез 1-(3-амінофеніл)азетидин-3-олу Етап 1: синтез 1-(3-нітрофеніл)азетидин-3-олу Брали гідрохлорид азетидин-3-олу в DMSO (1,0 г, 9,13 ммоля) та додавали 1-фтор-3нітробензол (1,0 г, 7,09 ммоля) з наступним додаванням K2CO3 (2,449 г, 17,72 ммоля). Реакційну суміш нагрівали до 100 °C протягом 16 год. Після завершення реакції реакційну суміш охолоджували та виливали у воду, а потім її екстрагували етилацетатом (3 × 8 мл). Органічні 18 UA 114906 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 шари об'єднували, промивали водою та сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та концентрували під вакуумом. Отриманий в результаті неочищений продукт очищали колонковою хроматографією з отриманням титульної сполуки 1-(3-нітрофеніл)азетидин-3-олу (0,73 г). 1 H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 7,58 (dd, 1H, J=1,6 та 8 Гц), 7,33 (t, 1H, 8 Гц), 7,24 (t, 1H, J=2 Гц), 6,73-6,71 (m, 1H), 4,86-4,84 (m, 1H), 4,28-4,26 (m, 2H), 3,80-3,77 (m, 2H), 2,18 (d, 1H, J=6,4 Гц). ESI-MS [m/z=194 [M+1]]. Етап 2: синтез 1-(3-амінофеніл)азетидин-3-олу Брали 1-(3-нітрофеніл)азетидин-3-ол (0,43 г, 2,214 ммоля) в етилацетаті (10 мл), та додавали Pd/C (10 %, 0,04 г), та реакційну суміш перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 10 год. Після завершення реакції реакційну суміш фільтрували через целіт, залишок промивали етилацетатом (3 × 5 мл). Об'єднаний фільтрат концентрували під вакуумом з отриманням титульної сполуки (0,35 г). 1 H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 7,01 (t, 1H, J=8 Гц), 6,15-6,12 (m, 1H), 5,95-5,92 (m, 1H), 5,81 (t, 1H, J=2,4 Гц), 4,73-4,69 (m, 1H), 4,16-4,12 (m, 2H), 3,66-3,62 (m, 4H), 1,73 (brs, 1H). ESI-MS [m/z=164 [M+1]]. Проміжна сполука-vii: синтез 1-(3-амінофеніл)азетидин-2-ону До суміші 1-(3-нітрофеніл)азетидин-2-ону (600 мг, 3,12 ммоля), форміату амонію (591 мг, 9,37 ммоля) та метанолу (40 мл) при 0 °C додавали Pd/C (10 %, 0,17 г) та реакційну суміш перемішували при 50 °C протягом 3 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували через целіт, фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок поміщали в етилацетат, та фільтрували через целіт, та концентрували під вакуумом з отриманням жовтого твердого продукту (230 мг). 1 H ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ 7,11 (t, 1H, J=8 Гц), 6,92-6,91 (m, 1H), 6,59-6,57 (m, 1H), 6,44-6,41 (m, 1H), 3,75 (bs, 2H), 3,60 (t, 2H, J=4,4 Гц), 3,09 (t, 2H, J=4,4 Гц). Проміжна сполука-viii: синтез 3-(оксетан-3-ілоксі)аніліну Етап 1: синтез 3-(3-нітрофеноксі)оксетану Оксетан-3-ол (578 мг, 7,80 ммоля) поміщали в THF (8 мл) в атмосфері азоту, охолоджували до 0 °C, додавали KOtBu (962 мг, 8,58 ммоля) та перемішували суміш при тій же температурі протягом 30 хв, додавали 1-фтор-3-нітробензол (0,41 мл, 3,90 ммоля) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Реакційну суміш концентрували під вакуумом та додавали воду (50 мл), суміш екстрагували етилацетатом (3 × 20 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над сульфатом натрію та суміш концентрували під вакуумом з отриманням неочищенного продукту, який очищали колонковою хроматографією з отриманням жовтого твердого продукту (350 мг). GCMS: 195 (M+) Етап 2: синтез 3-(оксетан-3-ілоксі)аніліну До суміші 3-(3-нітрофеноксі)оксетану (0,350 г, 1,793 ммоля), форміату амонію (339 мг, 5,38 ммоля) та метанолу (40 мл) при 0 °C додавали Pd/C (10 %, 0,17 г) та реакційну суміш перемішували при 50 °C протягом 3 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували через целіт, фільтрат концентрували тиску під вакуумом. Залишок поміщали в етилацетат, та фільтрували через целіт, та концентрували тиску під вакуумом з отриманням жовтого твердого продукту (260 мг). Проміжна сполука-ix: синтез 2-((1-(3-амінофеніл)азетидин-3-іл)оксі)ацетаміду 19 UA 114906 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Етап 1: синтез 1-(3-нітрофенил)азетидин-3-ола Гідрохлорид азетидин-3-олу (1,863 г, 17,01 ммоля), 1-фтор-3-нітробензол (2,0 г, 14,17 ммоля) поміщали в DMSO (20 мл) та до суміші додавали K2CO3 (4,90 г, 35,4 ммоля) та реакційну суміш нагрівали при 110 °C протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали воду та суміш екстрагували етилацетатом (3 × 75 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над сульфатом натрію та концентрували під вакуумом з отриманням неочищеного продукту, який очищали колонковою хроматографією з елююванням 0-20 % етилацетату в гексані з отриманням титульного продукту (1,1 г). Етап 2: синтез 2-((1-(3-нітрофеніл)азетидин-3-іл)оксі)ацетаміду 1-(3-нітрофеніл)азетидин-3-ол (1,2 г, 6,18 ммоля), 2-бромацетамід (1,023 г, 7,42 ммоля) поміщали в DMF (20 мл) та додавали до суміші 60 % NaH (0,741 г, 18,5 ммоля) та суміш нагрівали при 40 °C протягом 16 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали воду та суміш екстрагували етилацетатом (3 × 75 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над сульфатом натрію та концентрували тиску під вакуумом з отриманням неочищеного продукту, який очищали колонковою хроматографією з елююванням 0-20 % етилацетату в гексані з отриманням титульного продукту (0,8 г). Етап 3: синтез 2-((1-(3-амінофеніл)азетидин-3-іл)оксі)ацетаміду 2-((1-(3-нітрофеніл)азетидин-3-іл)оксі)ацетамід (0,8 г, 3,18 ммоля) поміщали в метанол (20 мл) та при 0 °C додавали Pd-C (10 %, 0,07 г). Реакційну суміш перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 5 год. Реакційну суміш фільтрували через целіт та фільтрат концентрували тиску під вакуумом з отриманням титульного продукту (0,42 г). Проміжна сполука-x: синтез N1-(оксетан-3-іл)бензол-1,3-діаміну Етап 1: синтез N-(3-нітрофеніл)оксетан-3-аміну До розчину 3-нітроаніліну (2 г, 14,48 ммоля) в метанолі (30 мл) додавали оксетан-3-он (1,565 г, 21,72 ммоля) та хлорид цинку (7,89 г, 57,9 ммоля) та реакційну суміш охолоджували в крижаній бані. Ціаноборогідрид натрію (2,73 г, 43,4 ммоля) додавали до реакційної суміші та перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 5 год. Реакційну суміш заливали крижаним вод. нас. розчином хлориду амонію та екстрагували етилацетатом (3 × 75 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над сульфатом натрію та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок піддавали адсорбційному очищенню за допомогою колонкової хроматографії, використовуючи 0-50 % етилацетат в гексанах в якості елюенту з отриманням титульного продукту (1,2 г). Етап 2: синтез N1-(оксетан-3-іл)бензол-1,3-діаміну N-(3-Нітрофеніл)оксетан-3-амін (0,55 г, 2,83 ммоля) поміщали в метанол (10 мл) та при 0 °C додавали Pd-C (10 %, 0,1 г). Реакційну суміш перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 5 год. Реакційну суміш фільтрували через целіт та фільтрат концентрували під вакуумом з отриманням титульного продукту (0,4 г). 1 H ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ 6,98 (t, 1H, J=8 Гц), 6,16-6,13 (m, 1H), 5,98-5,95 (m, 1H), 5,84 (t, 1H, J=2,4 Гц), 4,99 (t, 2H, J=6,4 Гц), 4,65-4,57 (m, 1H), 5,27 (t, 2H, J=6 Гц), 4,05 (d, 1H, J=6,4 Гц), 3,50 (bs, 2H). Проміжна сполука-xi: синтез 3-((оксетан-3-ілокси)метил)аніліну Етап-1: синтез 1-(хлорметил)-3-нітробензолу (3-Нітрофеніл)метанол (1 г, 6,53 ммоля) розчиняли в DCM (8 мл) та охолоджували до 0 °C з 20 UA 114906 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 наступним додаванням тіонілхлориду (2,15 мл, 19,59 ммоля). Реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі та концентрували під вакуумом, насичений розчин бікарбонату натрію додавали до осаду. Суміш екстрагували етилацетатом (3 × 75 мл), об'єднаний органічний шар сушили над сульфатом натрію та концентрували тиску під вакуумом з отриманням титульної сполуки (0,9 г). Етап 2: синтез 3-((3-нітробензил)оксі)оксетану Суміш оксетан-3-олу (0,432 г, 5,83 ммоля), K2CO3 (1,611 г, 11,66 ммоля) та 1-(хлорметил)-3нітробензолу (1 г, 5,83 ммоля) в DMF (10 мл) нагрівали при 80 °C протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали воду та суміш екстрагували етилацетатом (3 × 75 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над сульфатом натрію та концентрували тиску під вакуумом з отриманням неочищеного продукту, який очищали колонковою хроматографією з отриманням титульного продукту (0,8 г). Етап 3: синтез 3-((оксетан-3-ілокси)метил)аніліну 3-((3-Нітробензил)оксі)оксетан (0,3 г, 1,434 ммоля) поміщали в метанол (10 мл) та при 0 °C додавали Pd-C (10 %, 0,07 г). Реакційну суміш перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 5 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт та фільтрат концентрували тиску під вакуумом з отриманням титульного продукту (0,2 г). 1 H ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ 7,12 (t, 1H, J=8 Гц) 6,70-6,52 (m, 3H), 4,60 (bs, 2H), 4,37-4,12 (m, 5H), 3,73 (brs, 2H). Проміжна сполука xii: (3-амінофеніл)(циклопропіл)метанон Проміжну сполуку xiv отримували з використанням процедури, описаної в посиланні "Journal of Medicinal Chemistry, 1995, Vol. 38, #18, page 3624-3637". ПРИКЛАДИ Наступні приклади демонструють отримання декількох типових сполук, представлених формулою (I), однак, вони не припускають обмеження обсягу даного винаходу. Приклад-1: Синтез 1-(3-(циклопропілсульфоніл)феніл)-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8диметилпіридо[4,3-d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-триону (сполуки 1) Етап 1: Синтез 1-(2-фтор-4-йодфеніл)-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо1,2,3,4,7,8-гексагідропіридо[2,3-d]піримідин-5-ілу 4-метилбензолсульфонату (1b) В атмосфері азоту до розчину 1-(2-фтор-4-йодфеніл)-5-гідрокси-3-(4-метоксибензил)-6,8диметилпіридо[2,3-d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 8H)-триону (1a) (41 г, 72,8 ммоля) (отриманий згідно з посиланням WO2005121142) в ацетонітрилі (300 мл), триетиламіні (30,4 мл, 218 ммолей) та гідрохлориду триметиламіні (3,48 г, 36,4 ммоля) додавали по краплях птолуолсульфонілхлорид (27,8 г, 146 ммоль) в ацетонітрилі (300 мл) при 0 °C та суміш перемішували в умовах охолодження льодом протягом 1 години та при кімнатній температурі протягом 24 годин. До реакційної суміші додавали метанол (220 мл) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Осаждені кристали збирали фільтрацією, висушивали під вакуумом з отриманням титульної сполуки (40,5 г, 78 %) 1 H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ: 7,95 (dd, J=1,6 та 9,6 Гц, 1H), 7,84 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,72 (dd, J=1,2 та 8,4 Гц, 2H), 7,46 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,35 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,23 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,86 (d, J=8,8 Гц, 2H), 4,92 (d, J=16 Гц, 1H), 4,77 (d, J=16 Гц, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,53 (s, 3H). Мас-спектрометрія: m/z: 717,9. Етап 2: синтез 5-((3-(циклопропілсульфоніл)феніл)аміно)-1-(2-фтор-4-йодфеніл)-3-(4метоксибензил)-6,8-диметилпіридо[2,3-d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 8H)-триону (1c) Суміш 1-(2-фтор-4-йодфеніл)-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8гексагідропіридо[2,3-d]піримідин-5-ілу 4-метилбензолсульфонату (1b) (1,0 г, 1,394 ммоля), 3 21 UA 114906 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 (циклопропілсульфоніл)аніліну (проміжна сполука-i) (1,237 г, 6,27 ммоля) та 2,6-лутидину (0,487 мл, 4,18 ммоля) в N, N-диметилацетаміді (0,5 мл) нагрівали при 140 °C протягом 18 годин в запаяному флаконі. Після охолодження до rt реакційну суміш заливали водою (100 мл) та отриману в результаті тверду речовину фільтрували. Залишок очищали за допомогою флешхроматографії на пристрої CombiFlash з отриманням продукту. 1 H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ (ppm): 10,22 (s, 1H), 7,97 (dd, J=9,2 та 1,6 Гц, 1H), 7,74 (dd, J=8 та 1,2 Гц, 1H), 7,56 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,47 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,38 (t, J=8 Гц, 1H), 7,27-7,33 (m, 4H), 6,83-6,87 (m, 2H), 4,94-5,04 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,84-2,87 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,021,04 (m, 2H), 1,05-1,09 (m, 2H) Мас-спектрометрія: m/z: 743,1 [M+1] Етап 3: Синтез 1-(3-(циклопропілсульфоніл)феніл)-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-3-(4метоксибензил)-6,8-диметилпіридо[4,3-d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-триону (1d) Метоксид натрію (25 % розчин в MeOH) (0,2 мл) додавали до розчину 5-((3(циклопропілсульфоніл)феніл)аміно)-1-(2-фтор-4-йодфеніл)-3-(4-метоксибензил)-6,8диметилпіридо[2,3-d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 8H)-триону (1c) (0,4 г, 0,539 ммоля) в THF (3,5 мл). Отриманий в результаті розчин перемішували в атмосфері N 2 протягом 1 години та гасили додаванням розб. HCl. Розчинники випарювали тиску під вакуумом та залишок подрібнювали в воді. Твердий продукт фільтрували та сушили під вакуумом, а потім використовували для наступного етапу. 1 H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ (ppm): 11,09 (s, 1H), 7,88 (brs, 2H), 7,71 (brs, 3H), 7,15 (brs, 3H), 6,81-6,83 (d, J=7,2 Гц, 3H), 4,87 (brs, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,32 (brs, 3H), 2,88-2,89 (m, 1H), 1,14 (s, 3H), 1,10-1,11 (m, 2H), 1,03-1,05 (d, J=7,4 Гц, 2H) Мас-спектрометрія: m/z: 743,1 [M+1]. Етап 4: Синтез 1-(3-(циклопропілсульфоніл)феніл)-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8диметилпіридо[4,3-d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-триону (1) Хлорид алюмінію (0,628 г, 4,71 ммоля) додавали до розчину 1-(3(циклопропілсульфоніл)феніл)-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-3-(4-метоксибензил)-6,8диметилпіридо[4,3-d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-триону (1d) (0,350 г, 0,471 ммоля) в анізолі (2 мл). Отриману в результаті суміш перемішували в атмосфері N 2 протягом 18 годин при RT. Реакцію гасили додаванням MeOH. Розчинники випарювали під вакуумом. Залишок підкисляли, використовуючи розб. HCl. Отриману в результаті тверду речовину фільтрували та нагрівали до конденсації в 2-пропанолі (20 мл) протягом 1 год. Реакційну суміш доводили до RT та фільтрували. Залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням чистого продукту. 1 H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6), δ 11,66 (s, 1H), 11,20 (s, 1H), 7,93-7,83 (m, 2H), 7,83-7,73 (m, 3H), 7,56 (dd, J=1,2 та 8,4 Гц, 1H), 6,97 (t, J=8,8 Гц, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,91-2,87 (m, 1H), 1,16 (s, 3H), 1,15-1,11 (m, 2H), 1,06-1,04 (m, 2H). Приклад-2: Синтез 3-циклопропіл-1-(2-фтор-4-йодфеніл)-5-((3-(3-гідроксіазетидин-1іл)феніл)аміно)-6,8-диметилпіридо[2,3-d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 8H)-триону (сполука 2) Етап 1: Синтез 3-циклопропіл-1-(2-фтор-4-йодфеніл)-5-((3-(3-гідроксіазетидин-1іл)феніл)аміно)-6,8-диметилпіридо[2,3-d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 8H)-триону (2b) 3-Циклопропіл-1-(2-фтор-4-йодфеніл)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8гексагідропіридо[2,3-d]піримідин-5-ілу 4-метилбензолсульфонат (2a) (0,5 г, 0,78 ммоля), 1-(3амінофеніл)азетидин-3-ол (vi) (0,13 г, 0,784 ммоля) в DMA (1,5 мл) та 2,6-лутидин (0,33 мл, 2,86 ммоля) додавали в запаяну пробірку та нагрівали при 130 °C протягом 10 годин в атмосфері 22 UA 114906 C2 5 10 15 20 азоту. Після завершення реакції реакційну суміш виливали в крижану воду та екстрагували етилацетатом (2 × 10 мл). Органічні шари об'єднували, промивали насиченим хлоридом амонію, водою та сушили над сульфатом натрію. Далі органічний шар концентрували під вакуумом з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії з отриманням титульної сполуки (2b) в вигляді білої твердої речовини (0,09 г, 18 %) [MS: m/z=630 (M+1)]. Етап 2: Синтез 3-циклопропіл-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-1-(3-(3-гідроксіазетидин-1іл)феніл)-6,8-диметилпіридо[4,3-d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-триону (2) 3-циклопропіл-1-(2-фтор-4-йодфеніл)-5-((3-(3-гідроксіазетидин-1-іл)феніл)аміно)-6,8диметилпіридо[2,3-d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 8H)-трион (2b) (0,03 г, 0,048 ммоля) поміщали в тетрагідрофуран (1 мл) при кімнатній температурі, додавали метоксид натрію (30 % в MeOH, 23 мкл) та реакційну суміш перемішували при такій же температурі протягом 2 годин в атмосфері азоту. Хід реакції контролювали за допомогою HPLC. Після завершення поглинання субстрату реакційну суміш концентрували та предоставляли в такому вигляді для LCMS та препаративної HPLC для отримання титульної сполуки (2) в вигляді білої твердої речовини (0,013 г). 1 H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6), δ 11,09 (s, 1H), 7,75 (bs, 1H), 7,53-7,51 (m, 1H), 7,20 (t, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,64 (d, 1H, J=8Гц), 6,43 (d, 2H, J=2Гц), 5,63 (d, 1H, J=6.4Гц), 4,56 (bs, 1H), 4,07-4,04 (m, 2H), 3,50-3,47 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,09 (t, 1H, J=6.8Гц), 1,0-0,9 (m, 2H), 0,64-0,62 (m, 2H). Мас-спектрометрія: m/z=630 (M+1). Сполуки, представлені нижче в таблиці 1, отримували за допомогою процедури, аналогічної описаній вище в прикладі 2, з зазначеними вище проміжними сполуками з відповідними змінами речовин, що беруть учать в реакції, умов реакції та кількостей реагентів. Таблиця 1 Проміжна сполука № Сполука № Назва за IUPAC Аналітичні дані 1 3 4 5 i vii x 3-циклопропіл-1-(3(циклопропілсульфоніл)феніл)5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)6,8-диметилпіридо[4,3d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)трион 3-циклопропіл-5-((2-фтор-4йодфеніл)аміно)-6,8-диметил1-(3-(2-оксоазетидин-1іл)феніл)піридо[4,3d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)трион 3-циклопропіл-5-((2-фтор-4йодфеніл)аміно)-6,8-диметил1-(3-(оксетан-3іламіно)феніл)піридо[4,3d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)трион 23 H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6), δ 11,06 (s, 1H), 7,91-7,90 (m, 2H), 7,817,73 (m, 3H), 7,57-7,54 (m, 1H), 6,96 (t, J=8,4 Гц, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,912,87 (m, 1H), 2,64-2,60 (m, 1H), 1,16 (s, 3H), 1,13-0,86 (m, 6H), 0,69-0,67 (m, 2H). Мас-спектрометрія: m/z 662,9 (M+1). 1 H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6), δ 11,10(s, 1H), 7,9 (dd, 1H, J=2 та 8,4 Гц), 7,50 (dd, 1H, J=2 та 8,4 Гц), 7,43-7,41 (m, 2H), 7,33 (d, 1H, J=6,0 Гц), 7,07 (d, 1H, J=6,0 Гц), 6,92 (t, 1H, J=8,6 Гц), 3,65 (t, 2H, J=4,4 Гц), 3,10-3,07 (m, 5H), 2,63-2,59 (m, 1H), 1,25 (s, 3H), 0,96-0,94 (m, 2H), 0,680,66 (m, 2H). Мас-спектрометрія: m/z 628 (M+1). 1 H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6), δ 11,09 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J=10,4 Гц), 7,55 (d, 1H, J=8,8 Гц), 7,24 (m, 1H), 6,90 (t, 1H, J=8,8 Гц), 6,58-6,56 (m, 2H), 6,51-6,50 (m, 1H), 6,47-6,45 (m, 1H), 4,82 (t, 2H, J=6,4 Гц), 4,55-4,50 (m, 1H), 4,38 (bs, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,63-2,55 (m, 1H), 1,3 (s, 3H), 0,950,94 (m, 2H), 0,66-0,64 (bs, 2H). Мас-спектрометрія: m/z 630 (M+1). UA 114906 C2 Продовження таблиці 1 Проміжна сполука № Сполука № 6 v 7 viii 8 iv 9 iii 10 ii 11 xii Назва за IUPAC Аналітичні дані трет-бутил 3-((3-(3циклопропіл-5-((2-фтор-4йодфеніл)аміно)-6,8-диметил2,4,7-триоксо-3,4,6,7Мас-спектрометрія: m/z 757 (M+1). тетрагідропіридо[4,3d]піримідин-1(2H)іл)феніл)карбамоїл)азетидин1-карбоксилат 1 H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6), δ 11,06 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J=10,8 Гц), 3-циклопропіл-5-((2-фтор-47.54 (d,1H, J=8,0 Гц), 7,36 (t, 1H, йодфеніл)аміно)-6,8-диметил- J=8,0 Гц), 7,99 (d, 1H, J=8,0 Гц), 1-(3-(оксетан-36,95-6,87 (m, 2H), 6,80 (dd, 1H, J=2,4 ілокси)феніл)піридо[4,3та 6,0 Гц), 5,30-5,27 (m, 1H), 4,91 (t, d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)- 2H, J=6,6 Гц), 4,52 (t, 2H, J=5,8 Гц), трион 3,08 (s, 3H), 2,61 (bs, 1H), 1,23 (s, 3H), 0,96-0,94 (m, 2H), 0,67-0,65 (m, 2H). Мас-спектрометрія: m/z 631 (M+1). 1-(3-(азетидин-1-іл)феніл)-3циклопропіл-5-((2-фтор-4йодфеніл)аміно)-6,8Мас-спектрометрія: m/z 614 (M+1). диметилпіридо[4,3d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)трион 1 H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6), δ 3-циклопропіл-5-((2-фтор-411,33 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J=8 Гц), йодфеніл)аміно)-1-(3-(37,55-7,46 (m, 3H), 7,31-7,30 (m, 1H), гідроксіоксетан-3-іл)феніл)-6,86,74-6,60 (m, 2H), 4,94-4,86 (m, 4H), диметилпіридо[4,33,21 (s, 3H), 2,78-2,72 (m, 2H), 1,36 d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)(s, 3H), 1,15-1,13 (m, 2H), 0,83-0,81 трион (m, 2H). Мас-спектрометрія: m/z 631 (M+1). 1 H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6), δ 11,05 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 7,78 (d, N-(3-(3-циклопропіл-5-((21H, J=9,6 Гц), 7,67 (d, 1H, J=8 Гц), фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,87,61 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J=8,4 Гц), диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7- 7,38 (t, 1H, J=7, 2Гц), 7,07 (d, 1H, тетрагідропіридо[4,3J=7,2 Гц), 6,91 (t, 1H, J=8,4 Гц), 4,82 d]піримідин-1(2H)-ил)феніл)-3- (d, 2H, J=6 Гц), 4,33 (d, 2H, J=6 Гц), метилоксетан-3-карбоксамід 3,07 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 0,97-0,94 (m, 2H), 0,66-0,64 (s, 2H). Мас-спектрометрія: m/z 672 (M+1). 1 H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6), δ 1-(311,08 (s, 1H), 8,12-8,09 (m, 1H), 8,01 (циклопропанкарбоніл)феніл)(bs, 1H), 7,79 (dd, 1H, J=2 Гц J=10,4 3-циклопропіл-5-((2-фтор-4Гц), 7,69-7,62 (m, 2H), 7,56-7,54 (m, йодфеніл)аміно)-6,81H), 6,94 (t, 1H J=8,4 Гц), 0,68 (bs, диметилпіридо[4,32H), 3,07 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,61d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)2,60 (m, 1H), 1,18 (s, 3H), 1,06-1,08 трион (m, 4H), 0,96-0,95 (m, 2H). Мас-спектрометрія: m/z 627,1 (M+1). 24 UA 114906 C2 Продовження таблиці 1 Проміжна сполука № Сполука № Назва за IUPAC Аналітичні дані 1 12 13 14 15 16 17 i xi iii viii iv x 1-(3(циклопропілсульфоніл)феніл)5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)3,6,8-триметилпіридо[4,3d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)трион 5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)3,6,8-триметил-1-(3-((оксетан3ілокси)метил)феніл)піридо[4,3d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)трион 5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)1-(3-(3-гідроксіоксетан-3іл)феніл)-3,6,8триметилпіридо[4,3d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)трион 5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)3,6,8-триметил-1-(3-(оксетан-3ілокси)феніл)піридо[4,3d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)трион 1-(3-(азетидин-1-іл)феніл)-5((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)3,6,8-триметилпіридо[4,3d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)трион 5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)3,6,8-триметил-1-(3-(оксетан-3іламіно)феніл)піридо[4,3d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)трион 25 H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6), δ 11,18 (s, 1H), 7,94-7,92 (m, 2H), 7,847,45 (m, 3H), 6,96 (t, J=8,8 Гц, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 1,78-1,74 (m, 1H), 1,18 (s, 3H), 1,13-1,12 (m, 2H), 1,07-1,05 (m, 2H). Мас-спектрометрія: m/z 637 (M+1). 1 H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6), δ 11,20 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H, J=2 та 8 Гц), 7,55 (d, 1H, J=8,4 Гц), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,39-7,33 (m, 3H), 6,93 (t, 1H, J=8,4 Гц), 4,63-4,60 (m, 3H), 4,69 (s, 2H), 4,42-4,41 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 1,19 (s, 3H). Мас-спектрометрія: m/z 619 (M+1). 1 H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6), δ 11,22 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H, J=10 та 1,6 Гц), 7,66 (d, 1H, J=8 Гц), 7,587,48 (m, 3H), 7,36 (dd, 1H, J=8,8 та 1,2 Гц), 6,93 (t, 1H, J=8,8 Гц), 4,78 (d, 2H, J=6,4 Гц), 4,65 (bs, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,60 (bs, 1H), 3,08 (s, 3H), 1,19 (s, 3H). Мас-спектрометрія: m/z 605 (M+1). 1 H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6), δ 11,19 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H, J=2 та 8,4 Гц), 7,55 (d, 1H, J=8,4 Гц), 7,37 (t, 1H, J=8,0 Гц), 7,02 (dd, 1H, J=1,2 та 6,8 Гц), 6,96-6,91 (m, 2H), 6,86 (dd, 1H, J=2 та 8,4 Гц), 5,32-5,27 (m, 1H), 4,91 (t, 2H, J=6,8 Гц), 4,52 (t, 2H, J=6,0 Гц), 3,21 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 1,24 (s, 3H). Мас-спектрометрія: m/z 604 (M+1). 1 H ЯМР (400 MГц, CDCl3), δ 11,45 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H, J=2 та 10 Гц), 7,45(d, 1H, J=8,4), 7,22 (t, 1H, J=8 Гц), 6,70-6,63 (m, 3H), 6,56-6,55 (m, 1H), 3,66 (t, 2H, J=6,4 Гц), 3,39 (s, 3H), 3,34 (t, 2H, J=6,8Гц), 3,23(s, 3H), 2,10-2,04 (m, 2H), 1,5 (s, 3H). Мас-спектрометрія: m/z 588 (M+1). 1 HЯМР (400 MГц, DMSO-d6), δ 11,22 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H, J=2 та 12 Гц), 7,55 (d, 1H, J=8,4), 7,15 (t, 1H, J=8 Гц), 6,91 (t, 1H, J=8,8 Гц), 6,59 (d, 2H, J=6,8), 6,49 (d, 2H, J=8Гц), 4,82 (t, 2H, J=6,4), 4,54-4,50 (m, 1H), 4,404,37 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,07(s, 3H), 1,32 (s, 3H). Мас-спектрометрія: m/z 604 (M+1). UA 114906 C2 Продовження таблиці 1 Проміжна сполука № Сполука № Назва за IUPAC Аналітичні дані 1 18 ii 19 ix H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6), δ 11,18 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 7,78 (d, N-(3-(5-((2-фтор-41H, J=8,8Гц) 7,67 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, йодфеніл)аміно)-3,6,8J=8 Гц), 7,54 (d, 1H, J=8,8 Гц), 7,40 триметил-2,4,7-триоксо(t, 1H, J=8 Гц), 7,11 (dd, 1H, J=1,2 та 3,4,6,7-тетрагідропіридо[4,38 Гц), 6,93 (t, 1H, J=8,8 Гц), 4,82 (d, d]піримідин-1(2H)-ил)феніл)-32H, J=6 Гц), 4,33 (d, 2H, J=6 Гц), 3,2 метилоксетан-3-карбоксамід (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,28 (s, 3H). Мас-спектрометрія: m/z 646 (M+1). 1 H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6), δ 2-((1-(3-(5-((2-фтор-411,24 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J=9,6 Гц), йодфеніл)аміно)-3,6,87,53 (d, 1H, J=8 Гц), 7,33 (s, 1H), триметил-2,4,7-триоксо7,26-7,21 (m, 2H), 6,91(t, 1H, J=8,4 3,4,6,7-тетрагідропіридо[4,3Гц), 6,68 (d, 1H, J=8,4), 6,48-6,46 (m, d]піримідин-1(2H)2H), 4,47 (m, 1H), 4,06-4,02 (m, 2H), ил)феніл)азетидин-33,82 (s, 2H), 3,68-3,65 (m, 2H), 3,19 іл)оксі)ацетамід (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 1,31 (s, 3H) Мас-спектрометрія: m/z 661 (M+1). Приклад 3: Синтез 5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-1-(3-(3-фтороксетан-3-іл)феніл)-3,6,8триметилпіридо[4,3-d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-триону (сполуки 20) 5 10 15 До розчину 5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-1-(3-(3-гідроксіоксетан-3-іл)феніл)-3,6,8триметилпіридо[4,3-d]піримідин-2,4,7(1H, 3H, 6H)-триону (сполука 14) (0,02 г, 0,033 ммоля) в DCM (7 мл) додавали при -78 °C DAST (0,017 мл, 0,132 ммоля), реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували та неочищену сполуку очищали за допомогою колонкової хроматографії над силікагелем, використовуючи в якості елюенту етилацетат (40 %) в гексані. Отриману тверду речовину подрібнювали в діетиловому ефірі з отриманням титульної сполуки (0,012 г). 1 H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6), δ 11,21 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H, J=2,0 та 8,4 Гц), 7,63-7,59 (m, 3H), 7,55 (d, 1H, J=10) 7,49 (d, 1H, J=7,6 Гц), 6,94 (t, 1H, J=8,8Гц), 5,02-4,87 (m, 4H), 3,21 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 1,19 (s, 3H). ESI-MS: [m/z=607 (M+1)]. Приклад 4: Синтез N-(3-(3-циклопропіл-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7триоксо-3,4,6,7-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)азетидин-3-карбоксаміду 26 UA 114906 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 До розчину трет-бутил 3-((3-(3-циклопропіл-5-((2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-6,8-диметил-2,4,7триоксо-3,4,6,7-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-1(2H)-іл)феніл)карбамоїл)азетидин-1карбоксилату (сполука 6) (0,75 г, 0,099 ммоля) в DCM (5,0 мл) додавали TFA (0,038 мл, 0,496 0 ммоля) при 0 C. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин, обробляли нас. вод. NaHCO3 та отриману в результаті суміш екстрагували DCM (3×10 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином та сушили над сульфатом натрію. Органічний шар концентрували при пониженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який подрібнювали в діетиловому ефірі з отриманням титульної сполуки (0,03 г). 1 H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6), δ 11,07 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,67 (bs, 1H), 7,81-7,80 (dd, 1H, J=10,4 та 1,6 Гц), 7,65-7,63 (m, 1H), 7,57-7,55 (d, 1H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,09-7,07 (d, 1H, J=6,4 Гц), 6,94-6,90 (t, 1H, J=8,8 Гц), 4,81-4,79 (d, 1H, J=8,8 Гц), 4,10-4,09 (m, 1H), 3,76-3,72 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,67-2,60 (m, 2H), 2,33-2,27 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 0,66 (bs, 2H), 0,96-0,94 (m, 2H). ESIMS: [m/z=657 (M+1)] Фармакологічна активність Протокол для експериментів In-Vitro Приклад А. Ідентифікація сполук, що інгібують активність MEK-кінази В реакційній суміші 25 мкл фермент MEK (кінцева концентрація 2-4 мкг/мл) та субстрат ERK (кінцева концентрація 50-100 мкг/мл) інкубували з різними концентраціями тестових сполук (розбавляли таким чином, що в реакційній суміші містився 1 % DMSO), при 25-30 °C протягом 20-120 хв. в термостаті з мішалкою. Реакції ініціювали шляхом додавання АТФ. Реакції зупиняли шляхом додавання рівного об'єму реагенту KinaseGlo (Promega), дотримуючись інструкцій виробника. Титраційні мікропланшети зчитували на люмінометрі. Розрахунки IC 50 проводили з використанням GraphPad Prism 5. Сполуки за даним винаходом демонстрували значення IC50 в діапазоні від 1 нм до 600 нм в аналізі з інгібуванням MEК. Сполуки №№ 1, 5, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18 та 19 демонстрували значення IC 50 в діапазоні від 1 до 600 нм. Приклад B. Аналіз фосфорилювання ERK Даний аналіз проводили з клітинами меланоми людини, клітинами раку товстої кишки людини та миші. Клітини обробляли протягом 1 години різними концентраціями тестових сполук. Аналіз фосфорилювання ERK виконували з використанням набору Alphascreen SureFire Phospho-ERK 1/2 (Perkin Elmer), дотримуючись інструкцій виробника, % інгібування фосфорилювання ERK визначали як: 100 – {(RFU обробленого тестовим зразком - RFU контрольного буфера для лізису)/(RFU обробленого інертною речовиною контролю - RFU контрольного буфера для лізису)} x 100. Отримані сполуки тестували, використовуючи процедуру аналізу, описану вище, та отримані результати наведено в таблиці 2. Встановлений відсоток інгібування при концентраціях pERK 100 нM, 10 нM, 1 нM для зазначених прикладів. Відсоток інгібування при зазначених вище концентраціях для зазначених сполук наведений в наступних групах. Група A: сполуки з 50-100 % інгібуванням при 1 нМ. Група B: сполуки з 50-100 % інгібуванням при 10 нM. Група C: сполуки з 50-100 % інгібуванням при 100 нМ. 27 UA 114906 C2 Таблиця 2 Група Сполуки 1, 8, 11, 12, 14, 15 та 17 2, 4, 5, 10, 13, 18, 19 та 20 3, 7, 9, 16 та 21 A B C ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 1. Сполука загальної формули І або її таутомерні форми, або її фармацевтично прийнятні солі: O R O HN 1 N N N R 15 20 25 30 35 40 5 R 3 O R 10 R 4 2 , (І) де 1 R вибраний з групи, що включає водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл та заміщений або незаміщений гетероцикліл; 2 6 7 8 R вибраний з групи, що включає -R -E, -SO2R та -C(O)R ; 3 R вибраний з групи, що включає водень, заміщений або незаміщений алкіл та заміщений або незаміщений циклоалкіл; 4 R вибраний з групи, що включає водень, галоген, заміщений або незаміщений алкіл та заміщений або незаміщений циклоалкіл; 5 a b R являє собою заміщений або незаміщений арил, де замісники вибрані з R тa R ; a b R тa R вибрані з групи, що включає водень, галоген та галогеналкіл; 6 c d 9 c d R вибраний з групи, що включає прямий зв'язок, -[C(R )R ]nNR -, -[C(R )R ]nO-, c d c d 9 c d NHC(=O)[C(R )R ]p-, -S(O)2NH-, -NHC(=O)[CR (R )]NR -, -NHC(=O)[CR (R )]O- та -NHS(O)2-; c d кожний з R та R незалежно вибраний з групи, що включає водень та заміщений або незаміщений алкіл; Е являє собою заміщене або незаміщене чотиричленне гетероциклічне кільце, де замісники e e вибрані з групи, що включає алкіл, галоген, -C(=O)OR та -OR ; e R вибраний з групи, що включає водень, заміщений або незаміщений алкіл та заміщений або незаміщений циклоалкіл; 7 R вибраний з групи, що включає заміщений або незаміщений циклоалкіл та заміщений або незаміщений циклоалкеніл; 8 R вибраний з групи, що включає заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений алкініл, заміщений або незаміщений циклоалкіл та заміщений або незаміщений циклоалкеніл; 9 R вибраний з групи, що включає водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений алкініл, заміщений або незаміщений циклоалкіл та заміщений або незаміщений циклоалкеніл; n являє собою ціле число, вибране з групи, що включає 0, 1 та 2; р являє собою ціле число, вибране з групи, що включає 0 та 1; якщо алкільна група та алкенільна група є заміщеними, то алкільна група та алкенільна група заміщені 1-4 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, 10b 10a 10a пергалогеналкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -OR , -SO2R , -C(=O)OR , 10a 10 10a 10 10a 10 10 OC(=O)R , -C(=O)N(H)R , -OR , -C(=O)N(алкіл)R , -N(H)C(=O)R , -N(H)R , -N(алкіл)R , 10 10 N(H)C(=O)N(H)R , -N(H)C(=O)N(алкіл)R , -NH-SO2-алкіл та -NН-SО2-циклоалкіл; якщо циклоалкільна група та циклоалкенільна група є заміщеними, то циклоалкільна група та циклоалкенільна група заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, алкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, 28